ES2219750T3 - Nuevos compuestos de imidazol sustituidos. - Google Patents

Nuevos compuestos de imidazol sustituidos.

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ES2219750T3 ES97902013T ES97902013T ES2219750T3 ES 2219750 T3 ES2219750 T3 ES 2219750T3 ES 97902013 T ES97902013 T ES 97902013T ES 97902013 T ES97902013 T ES 97902013T ES 2219750 T3 ES2219750 T3 ES 2219750T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNAS COMPOSICIONES Y A UNOS NUEVOS COMPUESTOS DE IMIDAZOL 1,4,5 - SUSTITUIDOS PARA SU USO EN TERAPIA COMO INHIBIDORES DE CITOCINA.

Description

Nuevos compuestos de imidazol sustituidos.
Esta invención se refiere a un nuevo grupo de compuestos de imidazol, a procedimientos para su preparación, a su uso para tratar enfermedades mediadas por citoquinas y a composiciones farmacéuticas para uso en tal terapia.
La Interleuquina-1 (IL-1) y el Factor de Necrosis Tumoral (TNF) son substancias biológicas producidas por varias células, tales como monocitos o macrófagos. Se ha demostrado que la IL-1 media en varias actividades biológicas que se cree que son importantes en la inmunoregulación y otros estados fisiológicos tales como la inflamación [Véase, por ejemplo, Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. La miríada de actividades biológicas conocidas de la IL-1 incluyen la activación de las células T colaboradoras, inducción de fiebre, estimulación de la producción de prostaglandina o colagenasa, quimiotaxis de neutrófilos, inducción de proteínas de fase aguda y la supresión de los niveles de hierro en plasma.
Hay muchos estados de enfermedad en los que la producción excesiva o no regulada de IL-1 está implicada en exacerbar y/o causar la enfermedad. Estas incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, otros estados de enfermedad inflamatoria aguda o crónica tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o enfermedad inflamatoria intestinal; tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquesia, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis en rubéola, y sinovitis aguda. La evidencia reciente también relaciona la actividad de la IL-1 con la diabetes y las células \beta pancreáticas.
Dinarello, J. Clinical Immunology, 5(5), 287-297 (1985), revisa las actividades biológicas que han sido atribuidas a la IL-1. Se debe advertir que algunos de estos efectos han sido descritos por otros como efectos indirectos de la IL-1.
La producción excesiva o no regulada de TNF ha sido implicada en mediar o exacerbar varias enfermedades que incluyen artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteroartritis, artritis gotosa y otros estados artríticos; sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram-negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, daño por reperfusión, reacción del injerto contra el hospedante, rechazo alogénico, fiebre y mialgias debidas a la infección, tales como gripe, caquesia a consecuencia de infección o malignidad, caquesia a consecuencia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC (complejo relacionado con el SIDA), formación queloide, formación de tejido cicatrizado, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, o piresis.
El SIDA es el resultado de la infección de los linfocitos T con el virus de inmunodeficiencia humano (VIH). Se han identificado por lo menos tres tipos de cepas de VIH, es decir, VIH-1, VIH-2 y VIH-3. Como consecuencia de la infección con el VIH, la inmunidad mediada por las células T está debilitada y los individuos infectados manifiestan severas infecciones oportunistas y/o neoplasmas inusuales. La entrada del HIV dentro del linfocito T requiere la activación del linfocito T. Otros virus, tales como VIH-1, VIH-2 infectan los linfocitos T después de que la activación de las células T y tal expresión de la proteína del virus y/o replicación está mediada o mantenida por tal activación de la célula T. Una vez que un linfocito T activado está infectado con el VIH, el linfocito T debe continuar mantenido en un estado activado para permitir la expresión del gen del VIH y/o la replicación del VIH. Las monoquinas, específicamente el TNF, están implicadas en la expresión de la proteína del VIH mediada por la célula T activada y/o en la replicación del virus jugando un papel en el mantenimiento de la activación del linfocito T. Por lo tanto, la interferencia con la actividad de la monoquina tal como por la inhibición de la producción de monoquina, notablemente de TNF, en un individuo infectado con VIH ayuda a limitar el mantenimiento de la activación de la célula T, reduciendo con ello la progresión de la infectividad del VIH a células previamente no infectadas, que da como resultado un retraso o eliminación de la progresión de la disfunción inmune causada por la infección del VIH. Los monocitos, macrófagos, y células relacionadas, tales como células de kupffer y gliales, han sido también implicadas en el mantenimiento de la infección del VIH. Estas células, como las células T, son blancos para la replicación vírica y el nivel de replicación vírica depende del estado de activación de las células. Se ha mostrado que las monoquinas, tales como el TNF, activan la replicación del VIH en monocitos y/o macrófagos [Véase Poli, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87:782-784 (1990)], por lo tanto, la inhibición de la producción o la actividad de la monoquina ayuda a limitar la progresión del VIH como se afirma anteriormente para las células T.
El TNF ha sido también implicado en varios papeles con otras infecciones víricas, tales como el citomegalovirus (CMV), virus de la gripe, y el virus del herpes por razones similares a las citadas.
La interleuquina-8 (IL-8) es un factor quimiotáctico identificado y caracterizado por primera vez en 1987. La IL-8 es producida por varios tipos de células que incluyen las células mononucleares, fibroblastos, células endoteliales, y queratinocitos. Su producción de las células endoteliales está inducida por IL-1, TNF, o lipopolisacárido (LPS). Se ha mostrado que la IL-8 humana actúa en neutrófilos de ratones, conejillos de indias, ratas y conejos. Se le han aplicado muchos nombres diferentes a la IL-8, tales como proteína-1 de activación/atracción de neutrófilos (NAP-1), factor quimiotáctico de neutrófilo derivado de monocito (MDNCF), factor activador de neutrófilo (NAF), y factor quimiotáctico de linfocitos células T.
La IL-8 estimula varias funciones in vitro. Se ha demostrado que tiene propiedades quimioatractoras para neutrófilos, linfocitos T, y basófilos. Además, induce el desprendimiento de histamina de los basófilos de individuos tanto normales como atópicos, además del desprendimiento de la enzima lisosomal y el estallido respiratorio de los neutrófilos. También se ha mostrado que la IL-8 incrementa la expresión en la superficie de Mac-1 (CD1 1b/CD 18) sobre neutrófilos sin la síntesis de novo de proteínas, esto puede contribuir a una adhesión incrementada de los neutrófilos a las células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades están caracterizadas por la infiltración masiva de neutrófilos. Los estados asociados con una producción incrementada de IL-8 (que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos en el lugar inflamatorio) beneficiarían a los compuestos que suprimen la producción de IL-8.
La IL-1 y el TNF afectan a una amplia variedad de células y tejidos y estas citoquinas además de otras citoquinas derivadas de leucocitos son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de estados y de estados de enfermedad. La inhibición de estas citoquinas es beneficiosa para controlar, reducir o aliviar muchos de estos estados de enfermedad.
Queda una necesidad de un tratamiento, en este campo, para compuestos que son fármacos antiinflamatorios supresores de citoquinas, es decir, compuestos que son capaces de inhibir las citoquinas, tales como IL-1, IL-6, IL-8 y TNF.
Sumario de la invención
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (I) y a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta memoria descriptiva describe un método de tratar una enfermedad mediada por una CSBP/RK/p38 quinasa, en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I).
Esta memoria descriptiva también describe un método para inhibir citoquinas y el tratamiento de una enfermedad mediada por citoquinas, en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I).
Esta memoria descriptiva describe más específicamente un método para inhibir la producción de IL-1 en un mamífero que lo necesite que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I).
Esta memoria descriptiva describe más específicamente un método para inhibir la producción de IL-8 en un mamífero que lo necesite que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I).
Esta memoria descriptiva describe más específicamente un método para inhibir la producción de TNF en un mamífero que lo necesite que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I).
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I):
1
R_{1} es un anillo 4-piridilo o 4-pirimidinilo que tiene un alcoxi de C_{1-4} substituido en 2;
R_{4} es fenilo, naft-1-ilo o naft-2-ilo, que está opcionalmente substituido una o dos veces con halógeno;
R_{2} es un heterociclilo opcionalmente substituido, o un resto heterociclil-alquilo de C_{1-10} opcionalmente substituido;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
Los nuevos compuestos de Fórmula (I) se pueden usar también en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, distinto de seres humanos, que necesiten la inhibición de la producción de citoquina. En particular, las enfermedades mediadas por citoquinas para el tratamiento, terapéutica o profilácticamente, en animales incluyen estados de enfermedad tales como los citados aquí en la sección de Métodos de Tratamiento, excepto en particulares infecciones víricas. Los ejemplos de tales virus incluyen, infecciones de lentivirus tales como, virus de la anemia infecciosa equina, virus de artritis caprina, virus visna, o virus maedi o infecciones de retrovirus, tales como, pero no limitadas a, virus de inmunodeficiencia felina (VIF), virus de inmunodeficiencia bovina, o virus de inmunodeficiencia canina u otras infecciones retrovirales.
Apropiadamente, R_{4} es fenilo, naft-1-ilo o naft-2-ilo, que están opcionalmente substituidos una o dos veces con halógeno. Cuando el anillo fenilo es disubstituido preferentemente son dos restos halógeno independientes, tales como fluoro y cloro, preferentemente dicloro y más preferentemente en las posiciones 3 y 4.
Preferentemente, el resto R_{4} es un resto fenilo substituido o sin substituir. Más preferentemente, R_{4} es fenilo o fenilo substituido en la posición 4 con fluoro y/o substituido en la posición 3 con fluoro, cloro, o R_{4} es un fenilo disubstituido en las posiciones 3 y 4 independientemente con cloro o fluoro, más preferentemente cloro. Lo más preferentemente, R_{4} es 4-fluorofenilo.
Apropiadamente, R_{2} es un heterociclilo opcionalmente substituido, o un resto heterociclil-alquilo de C_{1-10}.
Cuando R_{2} es un heterociclilo opcionalmente substituido, el anillo es preferentemente un morfolino, pirrolidinilo, o un grupo piperidinilo. Cuando el anillo está opcionalmente substituido los substituyentes pueden estar unidos directamente al nitrógeno libre, tal como en el grupo piperidinilo o anillo pirrol, o en al anillo mismo. Preferentemente el anillo es un piperidino o pirrol, más preferentemente piperidino. El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente substituido de una a cuatro veces independientemente con halógeno; alquilo de C_{1-4}; arilo, tal como fenilo; arilalquilo, tal como bencilo, en el que el arilo o los restos arilalquilo mismos pueden estar opcionalmente substituidos (como en la sección de definiciones a continuación); C(O)OR_{11}, tal como el C(O)-alquilo de C_{1-4} o los restos C(O)OH; C(O)H; C(O)-alquilo de C_{1-4}, alquilo de C_{1-4} substituido con hidroxi, alcoxi de C_{1-4}, S(O)_{m}-alquilo de C_{1-4} (en la que m es 0, 1 o 2), NR_{10}R_{20}(en la que R_{10} y R_{20} son independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1-4}).
Preferentemente, si el anillo es una piperidina, el anillo está unido al imidazol en la posición 4, y los substituyentes están directamente en el nitrógeno disponible, es decir, una 1-formil-4-piperidina, 1-bencil-4-piperidina, 1-metil-4-piperidina, 1-etoxicarbonil-4-piperidina. Si el anillo está substituido con un grupo alquilo y el anillo está unido en la posición 4, está preferentemente substituido en la posición 2 o 6 o en ambas, tal como 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidina. Similarmente, si el anillo es un pirrol, el anillo está unido al imidazol en la posición 3, y los substituyentes están todos directamente en el nitrógeno disponible.
Cuando R_{2} es un grupo heterociclil-alquilo de C_{1-10} opcionalmente substituido, el anillo es preferentemente un morfolino, pirrolidinilo o un grupo piperidinilo. Preferentemente el resto alquilo es de 1 a 4 carbonos, más preferentemente 3 o 4, y lo más preferentemente 3, tal como en un grupo propilo. Los grupos heterociclo-alquilo preferidos incluyen morfolinoetil, morfolinopropil, pirrolidinilpropil, y restos piperidinilpropil. El anillo heterocíclico aquí está también opcionalmente substituido de una manera similar a la indicada anteriormente para la unión directa del heterociclilo.
En todos los presentes casos en los que hay un resto alquenilo o alquinilo como grupo substituyente, la unión insaturada, es decir, la unión vinileno o acetileno no está preferentemente unida directamente a los restos nitrógeno, oxígeno o azufre, por ejemplo en ciertos restos R_{2}.
Tal como se usa aquí, "opcionalmente substituido" a menos que se defina específicamente significará tales grupos como halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo; hidroxi; alquilo de C_{1-10} substituido con hidroxi; alcoxi de C_{1-10}, tal como metoxi o etoxi; S(O)_{m}-alquilo, en la que m es 0, 1 o 2, tal como metiltio, metilsulfinilo o metilsulfonilo; amino, amino mono- y di-substituido, tal como en el grupo NR_{7}R_{17}; o en el que R_{7}R_{17} pueden ciclarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente incluye un heteroátomo adicional seleccionado de O/N/S; alquilo de C_{1-10}, cicloalquilo o grupo cicloalquil-alquilo, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, etc., o ciclopropil-metilo; alquilo de C_{1-10} halosubstituido, tal como CF_{2}CF_{2}H, o CF_{3}; alcoxi de C_{1-10} halosubstituido, tal como OCF_{2}CF_{2}H; un arilo opcionalmente substituido, tal como fenilo, o un arilalquilo opcionalmente substituido, tal como bencilo o fenetilo, en el que estos restos arilo pueden también estar substituidos una o dos veces con halógeno; hidroxi; alquilo substituido con hidroxi; alcoxi de C_{1-10}; S(O)_{m}-alquilo; amino, amino mono- o di-subtituido, tal como en el grupo NR_{7}R_{17}; alquilo o CF_{3}.
En un subgénero preferido de compuestos de Fórmula (I), R_{2} es morfolinil-propilo, piperidinilo, N-bencil-4-piperidinilo, o N-metil-4-piperidinilo; y R_{4} es fenilo o fenilo substituido una o dos veces con fluoro o cloro.
Las sales farmacéuticamente aceptables apropiadas son bien conocidas por los expertos en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) se pueden formar también con un catión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, si un grupo substituyente comprende un resto carboxi. Los cationes farmacéuticamente aceptables apropiados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, amonio y amonio cuaternario.
Los siguientes términos, tal como se usan aquí se refieren a:
\bullet"halo" o "halógenos", incluyen los halógenos: cloro, fluoro, bromo y yodo.
\bullet"alquilo de C_{1-10}" o "alquilo" los radicales de cadena tanto lineal como ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena esté limitada de otro modo, que incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo.
\bullet El término "cicloalquilo" se usa aquí para querer decir radicales cíclicos, preferentemente de 3 a 8 carbonos, que incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
\bullet El término "cicloalquenilo" se usa aquí para querer decir radicales cíclicos, preferentemente de 5 a 8 carbonos, que tienen por lo menos un enlace, que incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo.
\bullet El término "alquenilo" se usa aquí en todos los casos para querer decir radical de cadena lineal o ramificada de 2-10 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena esté limitada para él, que incluyen 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo.
\bullet"arilo" - fenilo y naftilo;
\bullet"heteroarilo" (por si mismo o en cualquiera de sus combinaciones, tal como "heteroariloxi", o "heteroaril-alquilo") - un sistema de anillo aromático de 5-10 miembros en el que uno o más anillos contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O u S, tal como pirrol, pirazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, quinazolinilo, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol, o benzimidazol.
\bullet"heterocíclico" (por si mismo o en cualquier combinación, tal como "heterocicloalquilo") - un sistema de anillo saturado o parcialmente insaturado de 4-10 miembros en el que uno o más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, o S; tal como pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano, o imidazolidina.
\bullet El término "aralquilo" o "heteroarilalquilo" o "heterociclico-alquilo" se usa aquí para que signifique alquilo de C_{1-4} tal como se define anteriormente unido a un arilo, heteroarilo o resto heterocíclico también como se define aquí a menos que se indique lo contrario.
\bullet"sulfinilo" - el óxido S(O) del sulfuro correspondiente, el término "tio" se refiere al sulfuro, y el término "sulfonilo" se refiere al resto S(O)_{2} totalmente oxidado.
\bullet"aroilo" - un C(O)Ar, en el que Ar es fenilo, naftilo, o derivado aril-alquilo tal como se define anteriormente, tal grupo incluye bencilo y fenetilo.
\bullet"alcanoilo" - un C(O)-alquilo de C_{1-10} en el que el alquilo es como se define anteriormente.
Para los presentes propósitos al "núcleo" resto 4-pirimidinilo para R_{1} o R_{2} nos referimos con la fórmula
2
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétrico y pueden existir en formas racémica y ópticamente activa. Todos estos compuestos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos ejemplificados de Fórmula (I) incluyen:
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-isopropoxi-4-pirimidinil)imidazol
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-metoxi-4-pirimidinil)imidazol
5-(2-Metoxi-4-piridinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-piperidinil)imidazol
5-(2-iso-Propoxi-4-piridinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-piperidinil)imidazol
5-(2-etoxi-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-piperidinil)imidazol
Una agrupación preferida de compuestos de Fórmula (I) tiene la estructura:
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en la que
R_{1} es 4-primidinilo substituido con un alcoxi de C_{1-4} substituido en 2;
R_{2} es un heterociclilo opcionalmente substituido, o resto heterociclil-alquilo de C_{1-10} opcionalmente substituido;
R_{4} es fenilo, que está opcionalmente substituido con halógeno;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente, R_{2} es piperidina, 1-formil-4-piperidina, 1-bencil-4-piperidina, 1-metil-4-piperidina, 1-etoxicarbonil-4-piperidina, 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidina, morfolinoetil, morfolinopropil, pirrolidinilpropil, o piperidinilpropil.
Otra agrupación preferida de compuestos de Fórmula (I) tiene la estructura:
4
en la que
R_{1} es 4-piridilo substituido con un alcoxi de C_{1-4} substituido en 2;
R_{2} es un heterociclilo opcionalmente substituido, o un resto heterociclil-alquilo de C_{1-10} opcionalmente substituido;
R_{4} es fenilo, que está opcionalmente substituido con halógeno;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente, R_{2} es piperidina, 1-formil-4-piperidina, 1-bencil-4-piperidina, 1-metil-4-piperidina, 1-etoxicarbonil-4-piperidina, 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidina, morfolinoetil, morfolinopropil, pirrolidinilpropil o piperidinilpropil.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden obtener aplicando procedimientos de síntesis, algunos de los que están ilustrados en los presentes Esquemas I a XI. La síntesis proporcionada en estos Esquemas es aplicable para producir compuestos de Fórmula (I) que tienen una variedad de diferentes grupos R_{1}, R_{2} y R_{4} que se hacen reaccionar empleando substituyentes opcionales que están apropiadamente protegidos, para conseguir la compatibilidad con las reacciones descritas aquí. La desprotección subsecuente, en esos casos, da a continuación compuestos de la naturaleza generalmente descrita. Una vez que se ha establecido el núcleo de imidazol, se pueden preparar compuestos adicionales de Fórmula (I) aplicando técnicas estándar para la interconversión de grupos funcionales, bien conocidas en la técnica.
Los precursores de los grupos R_{1}, R_{2} y R_{4} pueden ser otros grupos R_{1}, R_{2} y R_{4} que se pueden interconvertir aplicando técnicas estándar para la interconversión de grupos funcionales. Por ejemplo un compuesto de la fórmula (I) en el que R_{2} es alquilo de C_{1-10} halo-substituido se puede convertir en el correspondiente derivado alquilo de C_{1-10}-N_{3} haciéndolo reaccionar con una sal de azida apropiada, y a continuación si se desea, se puede reducir al correspondiente compuesto alquilo de C_{1-10}-NH_{2},que a su vez se puede hacer reaccionar con R_{18}S(O)_{2}X en la que X es halo (por ejemplo, cloro) para dar el correspondiente compuesto alquil de C_{1-10}-NHS(O)_{2}R_{18}.
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Esquema I
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Refiriéndonos al Esquema I, los compuestos de Fórmula (I) se preparan apropiadamente haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (II) con un compuesto de la Fórmula (III) en la que p es 0 o 2, R_{1}, R_{2} y R_{4} son como se define aquí, para la Fórmula (I), o son precursores de los grupos R_{1}, R_{2} y R_{4} , y Ar es un grupo fenilo opcionalmente substituido, y a continuación si es necesario convirtiendo un precursor de R_{1}, R_{2} y R_{4} en un grupo R_{1}, R_{2} y R_{4}.
Apropiadamente, la reacción se realiza a temperatura ambiente o con enfriamiento (por ejemplo, -50ºC a 10ºC) o calentamiento en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, DMF, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, o dimetoxietano en presencia de una base apropiada tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o una base de guanidina tal como 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (TBD). Se ha encontrado que los intermedios de fórmula (II) son muy estables y capaces de se almacenados durante mucho tiempo. Preferentemente, p es 2. PTC se define como catalizador de transferencia de fase.
Los compuestos de la Fórmula (II) tienen la estructura:
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en la que p es 0, o 2; R_{4} es como se define para la Fórmula (I) y Ar es un arilo opcionalmente substituido como se define aquí. Apropiadamente, Ar es fenilo opcionalmente substituido con alquilo de C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4} o halo. Preferentemente Ar es fenilo o 4-metilfenilo, es decir, un derivado tosilo.
La reacción de un compuesto de Fórmula (II) en la que p=2, con un compuesto de Fórmula (III) en el Esquema I da consistentemente rendimientos más altos de los compuestos Fórmula (I) que cuando p=0. Además, la reacción de los compuestos de Fórmula (II) en los que p=2 es mas económica y medioambientalmente atractiva. Cuando p=0, el disolvente usado preferido es cloruro de metileno, que no es medioambientalmente atractivo para un procesado a gran escala, y la base preferida, TBD, es también cara, y produce algunos subproductos e impurezas, que cuando se usa la síntesis comercialmente atractiva (p=2) tal como se describe aquí adicionalmente.
Como se advierte, el Esquema I utiliza las cicloadiciones 1,3-dipolar de un anión de un aril-tiometilisocianuro (cuando p=0) a una imina. Más específicamente, esta reacción requiere que se use una base fuerte, tal como una base de imina, para la etapa de desprotonación. Se prefiere la TBD comercialmente disponible aunque se puede usar también t-butóxido, hexametildisilazida de Li+ o Na+ o K+. Aunque el cloruro de metileno es el disolvente preferido, se pueden utilizar otros disolventes halogenados, tales como cloroformo o tetracloruro de carbono; éteres, tales como THF, DME, DMF, éter dietílico, t-butil-metil-éter; además de acetonitrilo, tolueno o sus mezclas. La reacción puede tener lugar de -20ºC a 40ºC, preferentemente de 0ºC a 23ºC, más preferentemente de 0ºC a 10ºC, y lo más preferentemente 4ºC para reacciones que implican un grupo R_{1} de pirimidina. Para los compuestos en los que R_{1} es piridina, se reconoce que puede ser necesario variar las condiciones de reacción tanto de temperatura como de disolvente, tal como disminuir las temperaturas a -50ºC o cambiar el disolvente por THF.
En un procedimiento adicional, se pueden preparar compuestos de Fórmula (I) copulando un derivado apropiado de un compuesto de Fórmula (IX):
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en la que T_{1} es hidrógeno y T_{4} es R_{4}, o alternativamente T_{1} es R_{1} y T_{4} es H en la que R_{1}, R_{2} y R_{4} son como se definen aquí anteriormente; con: (i) cuando T_{1} es hidrógeno, un derivado apropiado del anillo heteroarilo R_{1}H, en condiciones de copulación del anillo, para efectuar la copulación del anillo heteroarilo R_{1} con el núcleo de imidazol en la posición 5; (ii) cuando T_{4} es hidrógeno, un derivado apropiado del anillo arilo R_{4}H, en condiciones de copulación del anillo, para efectuar la copulación del anillo arilo R_{4} con el núcleo imidazol en la posición 4.
Tales reacciones de copulación arilo/heteroarilo son bien conocidas por los expertos en la técnica. En general, un equivalente sintético organometálico de un anión de un componente se copula con un derivado reactivo del segundo componente, en presencia de un catalizador apropiado. El anión equivalente se puede formar a partir del imidazol de la Fórmula (IX), en tal caso el compuesto arilo/heteroarilo proporciona el derivado reactivo, o el compuesto arilo/heteroarilo en tal caso el imidazol proporciona el derivado reactivo. Por consiguiente, los derivados apropiados del compuesto de Fórmula (IX) o los anillos arilo/heteroarilo incluyen derivados organometálicos tales como organomagnesio, organocinc, organoestaño y derivados de ácido borónico y los derivados reactivos apropiados incluyen los derivados de bromo, yodo, fluorosulfonato y trifluorometanosulfonato. Los procedimientos apropiados se describen en el documento WO 91/19497.
Los derivados de organomagnesio y organocinc apropiados de un compuesto de Fórmula (IX) se pueden hacer reaccionar con un derivado de halógeno, fluorosulfonato o triflato del anillo heteroarilo o arilo, en presencia de un catalizador de copulación con el anillo, tal como un catalizador de paladio (0) o paladio (II), siguiendo el procedimiento de Kumada et al., Tetrahedron Letters, 22, 5319 (1981). Tales catalizadores apropiados incluyen tetraquis-(trifenilfosfina)paladio y PdCl_{2}[1,4-bis-(difenilfosfino)-butano], opcionalmente en presencia de cloruro de litio y una base, tal como trietilamina. Además, un catalizador de níquel (II), tal como Ni(II)Cl_{2}(1,2-bifenilfosfino)-etano se puede usar también para copular con un anillo arilo, siguiendo el procedimiento de Pridgen et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 4319. Los disolventes de reacción apropiados incluyen hexametilfosforamida. Cuando el anillo heteroarilo es 4-piridilo, los derivados apropiados incluyen 4-bromo- y 4-yodo-piridina y los ésteres fluorosulfonato y triflato de 4-hidroxi-piridina. Similarmente, los derivados apropiados para cuando el anillo arilo es fenilo incluyen los derivados de bromo, fluorosulfonato, triflato, y preferentemente de yodo. Los derivados de organomagnesio y organocinc apropiados se pueden obtener tratando un compuesto de Fórmula (IX) o su bromoderivado con un compuesto de alquillitio para dar el correspondiente reactivo de litio por desprotonación o transmetalación, respectivamente. Este intermedio de litio se puede tratar a continuación con un exceso de un haluro de magnesio o haluro de cinc para dar el correspondiente reactivo organometálico.
Un derivado de trialquilcinc del compuesto de Fórmula (IX) se puede tratar con un derivado de bromuro, fluorosulfonato, triflato, o preferentemente, o yoduro de un compuesto de anillo arilo o heteroarilo, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, que contiene preferentemente hexametilfosforamida al 10%, en presencia de un catalizador apropiado de copulación, tal como un catalizador de paladio (0), por ejemplo, tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio, por el método descrito por Stille, J. Amer. Chem. Soc. 1987, 109, 5478, patentes de EE.UU. 4.719.218 y 5.002.942, o usando un catalizador de paladio (II) en presencia de cloruro de litio opcionalmente con una base añadida tal como trietilamina, en un disolvente inerte tal como dimetilformamida. Los derivados de trialquilcinc se pueden obtener convenientemente por metalación del correspondiente compuesto de Fórmula (IX) con un agente litiante, tal como s-butil-litio o n-butil-litio, en un disolvente éter, tal como tetrahidrofurano, o por tratamiento del bromoderivado del correspondiente compuesto de Fórmula (IX) con un alquil-litio, seguido en cada caso, de tratamiento con un haluro de trialquilcinc: Alternativamente, el bromoderivado de un compuesto de Fórmula (IX) se puede tratar con un compuesto de heteroaril- o aril-trialquil-cinc en presencia de un catalizador tal como tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio, en condiciones similares a las descritas anteriormente.
También son útiles los derivados de ácido borónico. Por lo tanto, un derivado apropiado de un compuesto de Fórmula (IX), tal como el derivado de bromo, yodo, triflato o fluorosulfonato, se puede hacer reaccionar con un ácido heteroaril- o aril-borónico, en presencia de un catalizador de paladio tal como tetraquis-(trifenilfosfina)paladio o PdCl_{2}[1,4-bis-(difenil-fosfino)-butano] en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio, en condiciones de reflujo, en un disolvente tal como dimetoxietano (véase Fischer and Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays. Bas, 84, 439, 1965. Snieckus, V., Tetrahedron Lett., 29, 2135, 1988 y Terashimina, M., Chem. Pharm. Bull., 11, 4755, 1985). También se pueden emplear condiciones no acuosas, por ejemplo, un disolvente tal como DMF, a una temperatura de 100ºC, en presencia de un catalizador de Pd(II) (véase Thompson W.J: et al, J. Org. Chem., 49, 5237, 1984). Se pueden preparar derivados de ácido borónico apropiados tratando el derivado de magnesio o litio con un éster de trialquilborato, tal como trietil- tri-iso-propil- o tributil-borato, según procedimientos estándar.
En tales reacciones de copulación, se apreciará fácilmente que se debe tomar la debida precaución con respecto a los grupos funcionales presentes en los compuestos de Fórmula (IX). De este modo, en general, los substituyentes amino y de azufre deben ser protegidos y no oxidados.
Los compuestos de Fórmula (IX) son imidazoles y se puede obtener por cualquiera de los procedimientos descritos aquí anteriormente para preparar compuestos de Fórmula (I). En particular, una \alpha-halo-cetona u otras cetonas apropiadamente activadas R_{4}COCH_{2}Hal (para los compuestos de Fórmula (IX) en la que T_{1} es hidrógeno) o R_{1}COCH_{2}Hal (para compuestos de Fórmula (IX) en la que T_{4} es hidrógeno) se puede hacer reaccionar con una amidina de la fórmula R_{2}NH-C=NH, en al que R_{2} es como se define en la Fórmula (I), o una de sus sales, en un disolvente inerte tal como un disolvente hidrocarbonado halogenado, por ejemplo, cloroformo, a una temperatura moderadamente elevada, y si es necesario, en presencia de un agente de condensación apropiado tal como una base. La preparación de \alpha-halo-cetonas apropiadas se describe en el documento WO 91/19497. Los ésteres reactivos apropiados incluyen ésteres de ácidos orgánicos fuertes tales como ácido (alcano inferior)-sulfónico o aril-sulfónico, por ejemplo, ácido metano- o p-tolueno-sulfónico. La amidina se usa preferentemente como sal, apropiadamente la sal hidrocloruro, que se puede convertir a continuación en la amidina libre in situ, empleando un sistema de dos fases en el que el éster reactivo está en un disolvente orgánico inerte tal como cloroformo, y la sal está en una fase acuosa a la que se añade lentamente una disolución de una base acuosa, en cantidad dimolar, con agitación vigorosa. Las amidinas apropiadas se pueden obtener por métodos estándar, véase por ejemplo, Garigipati R, Tetrahedron Letters, 190, 31, 1989.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar también por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IX), en la que T_{1} es hidrógeno, con una sal de N-acil-heteroarilo, según el método descrito en la patente de EE.UU: 4.803.279, patente de EE.UU: 4.719.218 y patente de EE.UU. 5.002.942, para dar un intermedio en el que el anillo heteroarilo está unido al núcleo de imidazol y está presente como su 1,4-dihidroderivado, intermedio que se puede someter a continuación a condiciones de desacilación oxidativa (Esquema II). La sal de heteroarilo, por ejemplo, una sal de piridinio, se puede formar previamente o, más preferentemente, preparar in situ añadiendo un haluro de carbonilo substituido (tal como un haluro de acilo, un haluro de aroilo, un éster haloformiato de arilalquilo, o preferentemente, un éster haloformiato de alquilo, tal como bromuro de acetilo, cloruro de benzoilo, cloroformiato de bencilo, o preferentemente, cloroformiato de etilo) a una disolución del compuesto de Fórmula (IX) en el compuesto heteroarilo R_{1}H o en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno al que se ha añadido el compuesto heteroarilo. Las condiciones oxidantes y desacilantes se describen en las patentes de EE.UU. Nos. 4.803.279, 4.719.218 y 5.002.942. Los sistemas oxidantes apropiados incluyen azufre en un disolvente o mezcla disolvente inerte, tal como decalina, decalina y diglima, p-cimeno, xileno o mesitileno, en condiciones de reflujo, o preferentemente, t-butóxido de potasio en t-butanol con aire seco u oxígeno.
Esquema II
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En un procedimiento adicional, ilustrado en el Esquema III a continuación, los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar tratando un compuesto de Fórmula (X) térmicamente o con la ayuda de un agente de ciclación tal como oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo (véase Engel y Steglich, Liebigs Ann Chem. 1978, 1916 y Strzybny et al., J. Org. Chem. 1963, 28, 3381). Los compuestos de Fórmula (X) se pueden obtener, por ejemplo, acilando la correspondiente \alpha-ceto-amina con un derivado de formiato activado tal como el anhídrido correspondiente, bajo condiciones acilantes estándar seguido de la formación de la imina con R_{2}NH_{2}. La aminocetona se puede derivar de la cetona padre por oxaminación y reducción y la cetona requerida puede a su vez ser preparada por descarboxilación del beta-cetoéster obtenido de la condensación de un éster aril(heteroaroil)acético con el componente R_{1}COX.
Esquema III
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En el Esquema IV ilustrado a continuación, hay dos (2) rutas diferentes que usan cetona (fórmula XI) para preparar un compuesto de Fórmula (I). Una cetona heterocíclica (XI) se prepara añadiendo el anión del alquil-heterociclo tal como 4-metil-quinolina (preparada por su tratamiento con un alquil-litio, tal como n-butil-litio) a una N-alquil-O-alcoxibenzamida, éster, o cualquier otro derivado apropiadamente activado del mismo estado de oxidación. Alternativamente, el anión se puede condensar con un benzaldehído, para dar un alcohol que se oxida a continuación a la cetona (XI)
Esquema IV
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En un procedimiento adicional, los compuestos N-substituidos de Fórmula (I) se pueden preparar tratando el anión de una amida de Fórmula (XII):
(XII)R_{1}CH_{2}NR_{2}COH
en la que R_{1} y R_{2} son como se definen aquí anteriormente, con:
(a) un nitrilo de la Fórmula (XIII):
(XIII)R_{4}CN
en la que R_{4} es como se define aquí anteriormente, o
(b) un exceso de un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo, de la Fórmula (XIV):
(XIV)R_{4}COHal
en la que R_{4} es como se define aquí anteriormente y Hal es halógeno, o un correspondiente anhídrido, para dar un intermedio bis-acilado que se trata a continuación con una fuente de amoníaco, tal como acetato de amonio.
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Esquema V
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Una variación de este planteamiento se ilustra en el Esquema V anterior. Una amina primaria (R_{2}NH_{2}) se trata con un halometil-heterociclo de Fórmula R_{1}CH_{2}X para dar la amina secundaria que se convierte a continuación en la amida por técnicas estándar.
Alternativamente la amida se puede preparar como se ilustra en el esquema V por alquilación de la formamida con R_{1}CH_{2}X. La desprotonación de esta amida con una base de amida fuerte, tal como di-isopropilamida de litio o bis-(trimetilsilil)amida de sodio, seguido de la adición de un exceso de un cloruro de aroilo da el compuesto bis-acilado que se cierra a continuación hasta un compuesto de imidazol de Fórmula (I), calentando en ácido acético que contiene acetato de amonio. Alternativamente, el anión de la amida se puede hacer reaccionar con un aril-nitrilo substituido para producir el imidazol de Fórmula (I) directamente.
La siguiente descripción y esquemas son un ejemplo adicional del procedimiento tal como previamente se describe anteriormente en el Esquema I. Se pueden preparar varios derivados 6 y 7 de pirimidina-aldehído tal como se representan en el Esquema VI a continuación por modificación de los procedimientos de Bredereck et al. (Chem. Ber. 1964, 97, 3407). Estos pirimidina-aldehidos se utilizan a continuación como intermedios en la síntesis como se describe adicionalmente.
Esquema VI
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La reacción de iminas con tosilmetil-isonitrilos ser publico primero por van Leusen (van Leusen et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 1153). Se publicaron las siguientes condiciones: terc-butilamina (t-BuNH_{2}) en dimetoxietano (DME), K_{2}CO_{3} en MeOH, y NaH en DME. Al re-examinar estos estados se encontró que cada una producía bajos rendimientos. También estaba funcionando un segundo camino que implica el intercambio de amina para producir la t-butilimina seguido de reacción con el isocianuro para producir un t-Bu-imidazol. Esto ocurrirá probablemente usando cualquier amina primaria como base. Las aminas secundarias, se pueden usar aunque no son preferidas, pero pueden descomponer también el isonitrilo lentamente. Las reacciones requerirán probablemente alrededor de 3 equivalentes de amina para llegar hasta el final, dando como resultado aproximadamente el 50% de rendimientos aislados. Las aminas secundarias impedidas (diisopropilamina) aunque utilizables son muy lentas y generalmente no demasiado efectivas. El uso de aminas terciarias y aromáticas, tal como piridina, y trietilamina no dio reacción en ciertas condiciones de ensayo, pero los tipos más básicos tales como DBU y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) aunque lentas, produjeron algunos rendimientos y por lo tanto pueden ser utilizables para su uso aquí.
Como se representa en los Esquemas VII y VIII a continuación, los pirimidina-aldehídos del Esquema VI, se pueden condensar con una amina primaria, para generar una imina, que se puede aislar apropiadamente o hacer reaccionar in situ, con el isonitrilo deseado en presencia de varias bases apropiadas, y disolventes como se describe aquí para dar los imidazoles substituidos con 5(4-pirimidilo), en los que R_{2} y R_{4} son como se definen aquí para los compuestos de Fórmula (I).
Un método preferido para preparar compuestos de Fórmula (I) se muestra a continuación en el Esquema VII. Las iminas, preparadas y aisladas en una etapa separada eran a menudo alquitranes, que eran difíciles de manejar. El color negro fue también a menudo transferido hasta el producto final. El rendimiento para fabricar las iminas varió, y se usaron a menudo en su preparación disolventes medioambientalmente menos aceptables, tales como CH_{2}Cl_{2}.
Esta reacción, en la que p=2, requiere una base apropiada para que la reacción prosiga. La reacción requiere una base suficientemente fuerte para desprotonar el isonitrilo. Las bases apropiadas incluyen una amina, un carbonato, un anhídrido, o un reactivo alquil- o aril-litio; o sus mezclas. Las bases incluyen, pero no están limitadas a, carbonato de potasio, carbonato de sodio, aminas primarias y secundarias, tales como morfolina, piperidina, pirrolidina, y otras bases no nucleófilas.
Los disolventes apropiados para su uso aquí, incluyen N,N-dimetilformamida (DMF), MeCN, disolventes halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfóxido (DMSO), alcoholes, tales como metanol o etanol, benceno o tolueno, o DME. Preferentemente el disolvente es DMF, DME, THF, o MeCN, más preferentemente DMF. El aislamiento del producto generalmente se puede conseguir añadiendo agua y filtrando el producto en forma de producto transparente.
Esquema VII
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Aunque no es conveniente para el trabajo a gran escala, es probablemente necesaria la adición de NaOH al isonitrilo, quizás con temperaturas más bajas de 25ºC (en THF). Adicionalmente, se ha publicado también que el BuLi es una base efectiva para desprotonar tosil-bencilisonitrilos a -50ºC (DiSanto et al., Synth. Commun. 1995, 25, 795).
Se pueden utilizar varias condiciones de temperatura dependiendo de la base preferida. Por ejemplo, t-BuNH_{2}/
DME, K_{2}CO_{3}/MeOH, K_{2}CO_{3} en DMF, a temperaturas por encima de 40ºC, los rendimientos pueden caer hasta alrededor del 20% pero se espera poca diferencia entre 0ºC y 25ºC. Consecuentemente, también se contempla que están dentro del alcance de esta invención los intervalos de temperatura por debajo de 0ºC, y por encima de 80ºC. Preferentemente, el intervalo de temperatura es de 0ºC a 25ºC.
Tal como se muestra en el Esquema VIII a continuación, la imina se forma preferentemente in situ en un disolvente. Esta síntesis preferida, es un procedimiento que ocurre en forma de síntesis en un recipiente. Apropiadamente, cuando la amina primaria se utiliza en forma de sal, la reacción puede incluir adicionalmente una base, tal como carbonato de potasio previamente a la adición del isonitrilo. Alternativamente, el nitrógeno de la piperidina se requiere que esté protegido como se muestra a continuación. Las condiciones de reacción, tales como disolventes, bases, temperaturas, etc., son similares a las ilustradas y discutidas anteriormente para la imina aislada como se muestra en el Esquema VII. Un experto en la técnica reconocería fácilmente que en ciertas circunstancias, la formación in situ de la imina puede requerir condiciones deshidratantes, o puede requerir catálisis ácida.
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Esquema VIII
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El esquema IX describe un procedimiento alternativo para fabricar compuestos de fórmula (I). En este caso particular, el resto alquiltio se oxida al resto alquilsulfinilo o sulfonilo que se hace reaccionar con un resto alcoxi apropiado.
Esquema IX
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Aunque estos esquemas aquí se presentan, por ejemplo, con un resto piperidina opcionalmente substituida para la posición R_{2} resultante, o un 4-fluorofenilo para R_{4}, se puede añadir de esta manera cualquier resto R_{2} o resto R_{4} apropiado si se puede preparar en la amina primaria. Similarmente, se puede añadir cualquier R_{4} apropiado vía la ruta del isonitrilo.
Los compuestos de Fórmula (II), en el Esquema I, se pueden preparar por los métodos de van Leusen et al. supra. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (II) se puede preparar deshidratando un compuesto de Fórmula (IV)-Esquema I, en el que Ar, R_{4} y p son como se define aquí.
Los agentes deshidratantes apropiados incluyen oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, fosgeno, o cloruro de tosilo en presencia de una base apropiada tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o bases similares, etc., tales como piridina. Los disolventes apropiados son dimetoxi-éter, tetrahidrofurano, o disolventes halogenados, preferentemente THF. La reacción es lo más eficiente cuando las temperaturas de reacción se mantienen entre -10ºC y 0ºC. A temperaturas más bajas ocurre la reacción incompleta y a temperaturas más altas, la disolución se vuelve oscura y baja el rendimiento del producto.
Los compuestos de fórmula (IV)-Esquema I se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (V)-Esquema I, R_{4}-CHO en la que R_{4} es como se define aquí, con ArS(O)_{p}H y formamida con o sin retirada de agua, preferentemente en condiciones deshidratantes, a temperatura ambiente o a elevada temperatura, por ejemplo, de 30ºC a 150ºC, convenientemente a reflujo, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido. Alternativamente se puede usar cloruro de trimetilsililo en lugar del catalizador ácido. Los ejemplos de catalizadores ácidos incluyen ácido alcanfor-10-sulfónico, ácido fórmico, ácido p-toluenosulfónico, cloruro de hidrógeno o ácido sulfúrico.
Un método óptimo de fabricar un isonitrilo de Fórmula (II) se ilustra a continuación en el Esquema XI
Esquema XI
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La conversión del aldehído substituido a la tosilbencil-formamida se puede conseguir calentando el aldehído, 1-Esquema XI, con un ácido, tal como ácido toluenosulfónico, ácido fórmico o ácido alcanforsulfónico; con formamida y ácido p-tolueno-sulfínico [en condiciones de reacción de alrededor de 60ºC durante alrededor de 24 horas]. Preferentemente, no se usa disolvente. La reacción, puede dar pobres rendimientos (<30º) cuando se usan disolventes tales como DMF, DMSO, tolueno, acetonitrilo, o formamida en exceso. Las temperaturas menores de 60ºC son generalmente pobres para producir el producto deseado, y las temperaturas en exceso de 60ºC pueden producir un producto que se descompone, o se obtiene una bis-formamida bencílica, 2-Esquema XI.
Otra realización de la presente invención es la síntesis del compuesto tosilbencilformamida, conseguida haciendo reaccionar el intermedio de bisformamida 2-Esquema XI con ácido p-toluenosulfínico. En esta ruta preferida, la preparación de la bis-formamida a partir del aldehído se consigue calentando el aldehído con formamida, en un disolvente apropiado con catálisis ácida. Los disolventes apropiados son tolueno, acetonitrilo, DMF y DMSO o sus mezclas. Los catalizadores ácidos son aquellos bien conocidos en la técnica, e incluyen pero no están limitados a cloruro de hidrógeno, ácido p-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, y otros ácidos anhidros. La reacción se puede realizar a temperaturas que varían de 25ºC a 110ºC, preferentemente 50ºC, apropiadamente durante 5 horas, también son aceptables periodos mas largos de reacción. Se puede observar descomposición del producto y rendimientos más bajos a temperaturas más altas (>70ºC) con tiempos de reacción prolongados. La conversión completa del producto generalmente requiere la retirada de agua de la mezcla de reacción.
Las condiciones preferidas para convertir un derivado de bis-formamida en la tosilbencilformamida se consiguen calentando la bisformamida en un disolvente apropiado con un catalizador ácido y ácido p-toluenosulfónico. Los disolventes para su uso en esta reacción incluyen pero no están limitados a tolueno, y acetonitrilo o sus mezclas. Se pueden usar también mezclas adicionales de estos disolventes con DMF o DMSO pero pueden dar como resultado rendimientos más bajos. Las temperaturas pueden variar de 30ºC a 100ºC. Las temperaturas más bajas de 40ºC y más altas de 60ºC no son preferidas, ya que disminuye el rendimiento y la velocidad. Preferentemente el intervalo es de 40 a 60ºC, lo más preferentemente 50ºC. El tiempo óptimo es de alrededor de 4 a 5 horas, aunque puede ser más largo. Preferentemente, los ácidos usados incluyen ácido toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico y cloruro de hidrógeno y otros ácidos anhidros. Lo más preferentemente la bisformamida se calienta en tolueno:acetonitrilo en una relación 1:1, con ácido p-toluenosulfónico y cloruro de hidrógeno.
Otra realización de la presente invención es la ruta sintética preferida para la síntesis del compuesto tosilbencilformamida, que se consigue usando un procedimiento en un solo recipiente. Este procedimiento convierte primero el aldehído en el derivado de bis-formamida y subsecuentemente hacer reaccionar el derivado de bis-formamida con ácido toluenosulfínico. Este procedimiento combina las condiciones optimizadas en un procedimiento eficiente único. De tal manera se pueden obtener altos rendimientos >90% de la arilbencilformamida.
Las condiciones de reacción preferidas emplean un catalizador, tal como cloruro de trimetilsililo (TMSCl) en un disolvente preferido, tolueno:acetonitrilo, preferentemente en una relación 1:1. Se prefiere un reactivo, tal como TMSCl, que reaccione con el agua producida allí y al mismo tiempo produzca cloruro de hidrógeno para catalizar la reacción. También es preferido el uso de cloruro de hidrógeno y ácido p-toluenosulfónico. Por lo tanto, tres condiciones de reacción apropiadas para su uso aquí incluyen 1) el uso de un agente deshidratante que también proporciona cloruro de hidrógeno, tal como TMSCl; o 2) el uso de un agente deshidratante apropiado y una apropiada fuente de ácido, tal como ácido alcanforsulfónico, cloruro de hidrógeno o ácido toluenosulfónico; y 3) condiciones de deshidratación alternativas, tales como la retirada azeotrópica de agua, y usar un catalizador ácido y ácido p-toluenosulfónico.
Los compuestos de la fórmula (II) en la que p es 2 se pueden preparar también haciendo reaccionar en presencia de una base fuerte un compuesto de la fórmula (VI)-Esquema I, R_{4}CH_{2}NC con un compuesto de la fórmula (VII)-Esquema I, ArSO_{2}L_{1} en la que R_{4} y Ar son como se definen aquí y L_{1}es un grupo saliente tal como halo, por ejemplo, fluoro. Las bases fuertes apropiadas incluyen alquil-litio tal como butil-litio o diisopropilamida de litio (Van Leusen et al., Tetrahedron Letters No. 23, 2367-2368 (1972)).
Los compuestos de fórmula (VI)-Esquema I se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)-Esquema I, R_{4}CH_{2}NH_{2} con un formiato de alquilo (por ejemplo formiato de etilo) para dar una amida intermedia que se puede convertir en el isonitrilo deseado haciéndola reaccionar con un agente deshidratante bien conocido, tal como cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo o cloruro de tosilo en presencia de una base apropiada tal como trietilamina.
Alternativamente, un compuesto de la fórmula (VIII)-Esquema I se puede convertir en un compuesto de la fórmula (VI)-Esquema I por reacción con cloroformo e hidróxido de sodio en diclorometano acuoso con catálisis de transferencia de fase.
Los compuestos de la fórmula (III)-Esquema I se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula R_{1}CHO con una amina primaria R_{2}NH_{2}.
Los aminocompuestos de la fórmula (VIII)-Esquema I son conocidos o se pueden preparar a partir de los correspondientes alcoholes, oximas o amidas usando interconversiones de grupo funcional estándar.
Los grupos protectores apropiados para su uso con los grupos hidroxilo y el nitrógeno del imidazol son bien conocidos en la técnica y se describen en muchas referencias, por ejemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T. W., Willey-Interscience, New York, 1981. Los ejemplos apropiados de grupos protectores de hidroxilo incluyen éteres silílicos, tales como t-bulil-dimetil- o t-butil-difenil-éter y alquil-éter, tal como metilo conectado por una cadena de alquilo de unión variable, (CR_{10}R_{20})_{n}. Los ejemplos apropiados de grupos protectores de nitrógeno de imidazol incluyen tetrahidropiranilo.
Las sales de adición de ácido farmacéuticas de compuestos de Fórmula (I) se pueden obtener de manera conocida, por ejemplo por su tratamiento con una cantidad apropiada de ácido en presencia de un disolvente apropiado.
Métodos de tratamiento
Los compuestos de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable se pueden usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier estado de enfermedad en un ser humano, u otro mamífero, que está causado o exacerbado por la producción excesiva o no regulada de citoquina por las células de tal mamífero, tales como monocitos y/o macrófagos.
Los compuestos de Fórmula (I) son capaces de inhibir las citoquinas proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6, IL-8 y TNF y por lo tanto son de uso en terapia. Las IL-1, IL-6, IL-8 y TNF afectan a una amplia variedad de células y tejidos y estas citoquinas, además de otras citoquinas derivadas de leucocitos, son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de estados y de estados de enfermedad. La inhibición de estas citoquinas proinflamatorias es de beneficio para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados de enferme-
dad.
Por consiguiente, la presente memoria descriptiva describe un método para tratar una enfermedad mediada por citoquinas que comprende administrar una cantidad efectiva que interfiere con la citoquina de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de Fórmula (I) son capaces de inhibir las proteínas proinflamatorias inducibles, tales como COX-2, denominada también por muchos otros nombres tales como prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2) y son por lo tanto de uso en terapia. Estos mediadores proinflamatorios de lípido del camino de la ciclooxigenasa (CO) son producidos por la enzima COX-2 inducible. La regulación, por lo tanto, de la COX-2 que es responsable de estos productos derivados de ácido araquidónico, tal como prostaglandinas afecta a una amplia variedad de células y tejidos son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de estados y estados de enfermedad. La expresión de la COX-1 no es afectada por los compuestos de Fórmula (I). Esta inhibición selectiva de la COX-2 puede aliviar o evitar la posibilidad ulcerativa asociada a la inhibición de la COX-1, inhibiendo con ello las prostaglandinas esenciales para el efecto citoprotector. De este modo la inhibición de estos mediadores pro-inflamatorios es beneficiosa para controlar, reducir o aliviar muchos de estos estados de enfermedad. Lo más notablemente estos estados mediadores inflamatorios, en particular las prostaglandinas, han sido implicados en el dolor, tal como en la sensibilización de los receptores del dolor, o edema. Este aspecto de la gestión del dolor por lo tanto incluye el tratamiento del dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor de cáncer, y dolor de artritis. Los compuestos de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, son de uso en la profilaxis o terapia en un ser humano, u otro mamífero, por inhibición de la síntesis de la enzima COX-2.
Por consiguiente, la presente memoria descriptiva describe un método para inhibir la síntesis de COX-2 que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente efectiva. La presente invención proporciona también un método de tratamiento de profilaxis en un ser humano, u otro mamífero, por inhibición de la síntesis de la enzima COX-2.
En particular, los compuestos de la Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable por lo tanto son de uso en la profilaxis o terapia de cualquier estado de enfermedad en un ser humano, u otro mamífero, que está exacerbado o causado por la producción excesiva o no regulada de IL-1, IL-8 o TNF por las células de tal mamífero, tales como, pero no limitadas a monocitos y/o macrófagos.
Por consiguiente, en otro aspecto, esta memoria descriptiva describe un método para inhibir la producción de IL-1 en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente efectiva.
Hay muchos estados de enfermedad en los que la producción excesiva o no regulada de IL-1 está implicada en exacerbar y/o causar la enfermedad. Estos incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, apoplejía, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, otros estados de enfermedad inflamatoria aguda o crónica tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o la enfermedad inflamatoria intestinal, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, esclerosis múltiple, caquesia , resorción ósea, artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis en rubéola y sinovitis aguda. La evidencia reciente también relaciona la actividad de la IL-1 con la diabetes, células \beta pancreáticas y enfermedad de Alzheimer.
En un aspecto adicional, esta memoria descriptiva describe un método para inhibir la producción de TNF en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
La producción excesiva o no regulada de TNF ha sido implicada en mediar o exacerbar varias enfermedades que incluyen artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otros estados artríticos, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram-negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, apoplejía, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria cerebral crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis, daño por reperfusión, reacción de injerto contra el hospedante, rechazos alogénicos, fiebre y mialgias debidas a la infección, tales como gripe, caquesia a consecuencia de infección o malignidad, caquesia a consecuencia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), SIDA, ARC, (complejo relacionado con el SIDA), formación queloide, formación de tejido cicatrizado, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante y piresis.
Los compuestos de Fórmula (I) son también útiles en el tratamiento de infecciones víricas, en las que tales virus son sensibles al aumento por TNF u originarán la producción de TNF in vivo. Estos virus que se contemplan para el tratamiento aquí son aquellos que producen TNF como resultado de la infección, o aquellos que son sensibles a la inhibición, tal como por la replicación disminuida, directa o indirectamente, por los compuestos de Fórmula (I) que inhiben el TNF. Tales virus incluyen VIH-1, VIH-2 y VIH-3, citomegalovirus (CMV), gripe, adenovirus y los virus del grupo de los herpes, tales como herpes zoster y herpes simplex. Por consiguiente, en un aspecto adicional, esta invención se refiere a un método para tratar un mamífero afectado por un virus de inmunodeficiencia humana (VIH), que comprende administrar a tal mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) que inhibe el TNF, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden usar también en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, distinto de en seres humanos, que necesitan la inhibición de la producción de TNF. Las enfermedades mediadas por el TNF para el tratamiento, terapéuticamente o profilácticamente, de animales incluyen estados de enfermedad tales como los citados anteriormente, pero en particular las infecciones víricas. Los ejemplos de tales virus incluyen infecciones de lentivirus tales como, virus de la anemia infecciosa equina, virus de artritis caprina, virus visna, o virus maedi o infecciones por retrovirus tales como virus de inmunodeficiencia felina (FIV), virus de inmunodeficiencia bovina, o virus de inmunodeficiencia canina u otras infecciones retrovíricas.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden usar también tópicamente en el tratamiento o profilaxis de estados de enfermedad tópica mediados o exacerbados por la excesiva producción de citoquinas, tales como IL-1 o TNF, respectivamente, tales como articulaciones inflamadas, eczema, psoriasis y otros estados inflamatorios de la piel, tales como las quemaduras del sol, estados inflamatorios del ojo que incluyen conjuntivitis; piresis, dolor y otros estados asociados a la inflamación.
También se ha mostrado que los compuestos de Fórmula (I) inhiben la producción de IL-8 (interleuquina-8, NAP). Por consiguiente, esta memoria descriptiva describe un método para inhibir la producción de IL-8 en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Hay muchos estados de enfermedad en los que la producción excesiva o no regulada de IL-8 está implicada en exacerbar y/o causar la enfermedad. Estas enfermedades están caracterizadas por la masiva infiltración de neutrófilos tales como, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, asma, daño por reperfusión renal y cardíaca, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, trombosis y glomerulonefritis. Todas estas enfermedades están asociadas con la producción incrementada de IL-8 que es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos en el sitio inflamatorio. En contraste con otras citoquinas inflamatorias (IL-1, TNF, y IL-6), la IL-8 tiene la propiedad única de promover la quimiotaxis y activación de neutrófilos. Por lo tanto, la inhibición de la producción de IL-8 conduciría a una reducción directa de la infiltración de neutrófilos.
Los compuestos de Fórmula (I) se administran en una cantidad suficiente para inhibir la producción de citoquina, en particular la IL-1, IL-6, IL-8 o TNF, de tal modo que se disminuye hasta niveles normales, o en algún caso hasta niveles por debajo de la normal, para mejorar o prevenir el estado de enfermedad. Los niveles anormales de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF, por ejemplo en el contexto de la presente invención, constituyen: (i) niveles de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF libres (no unidos a células) mayores o iguales a 1 picogramo por ml; (ii) cualquier IL-1, IL-6, IL-8 o TNF asociado a células; o (iii) la presencia de mRNA de IL-1, IL-6, IL-8 o TNF por encima de los niveles básicos en células o tejidos en los que se produce IL-1, IL-6, IL-8 o TNF, respectivamente.
El descubrimiento de que los compuestos de Fórmula (I) son inhibidores de citoquinas, específicamente IL-1, IL-6, IL-8 y TNF está basado en los efectos de los compuestos de Fórmulas (I) en la producción de IL-1, IL-6, IL-8 y TNF en ensayos in vitro que se describen aquí.
Tal como se usa aquí, la expresión "que inhibe la producción de IL-1, (IL-6, IL-8 o TNF)" se refiere a:
a) una disminución de los excesivos niveles in vivo de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano hasta niveles normales o por debajo de lo normal por la inhibición del desprendimiento in vivo de la citoquina por todas las células, que incluyen monocitos o macrófagos;
b) una disminución, al nivel genómico, de los niveles excesivos in vivo de las citoquinas (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano hasta niveles normales o por debajo de los normales;
c) una disminución, por inhibición de la síntesis directa de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) como suceso postranslacional; o
d) una disminución, al nivel translacional, de los niveles excesivos in vivo de la citoquina (IL-1, IL-6, IL-8 o TNF) en un ser humano hasta niveles normales o por debajo de lo normal.
Tal como se usa aquí, la expresión "enfermedad o estado de enfermedad mediado por TNF" se refiere a cualquiera de todos los estados de enfermedad en los que el TNF juega un papel, por producción del TNF mismo, o porque el TNF cause que se desprenda otra monoquina, tal como IL-1, IL-6, IL-8. Un estado de enfermedad en el que, por ejemplo, la IL-1 es un componente principal, y cuya producción o acción, está exacerbada o secretada en respuesta al TNF, sería considerado por lo tanto un estado de enfermedad mediado por el TNF.
Tal como se usa aquí, el término "citoquina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta a las funciones de las células y es una molécula que modula las interacciones entre las células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética. Una citoquina incluye, monoquinas y linfoquinas, independientemente de qué células las producen. Por ejemplo, se denomina monoquina a la que generalmente es producida y secretada por una célula mononuclear, tal como un macrófago y/o monocito. Sin embargo muchas otras células también producen monoquinas, tales como las células asesinas naturales, fibroblastos, basófilos, neutrófilos, células endoteliales, astrocitos cerebrales, células estromales de la médula ósea, queratinocitos epidurales y b-linfocitos. Se denominan linfoquinas a las que generalmente son producidas por células linfocitos. Los ejemplos de citoquinas incluyen Interleuquina-1 (IL-1), Interleuquina-6 (IL-6), Interleuquina-8 (IL-8), Factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-\alpha) y Factor de necrosis tumoral-beta (TNF-\beta).
Tal como se usa aquí, la expresión "que interfiere la citoquina" o "cantidad que suprime la citoquina" se refiere a una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) que causará una disminución de los niveles in vivo de la citoquina hasta niveles normales o por debajo de lo normal, cuando se administra a un paciente para la profilaxis o tratamiento de un estado de enfermedad que está exacerbado o causado por la producción excesiva o no regulada de citoquina.
Tal como se usa aquí, la citoquina a la que nos referimos en la frase "inhibición de una citoquina, para su uso en el tratamiento de un ser humano infectado con VIH" es una citoquina que está implicada en (a) el inicio y/o el mantenimiento de la activación de la célula T y/o expresión y/o replicación del gen del VIH mediada por la célula T activada y/o (b) cualquier problema asociado a una enfermedad mediada por citoquinas tal como caquesia o degeneración muscular.
Como el TNF-\beta (también conocido como linfotoxina) tiene una homología estructural cercana al TNF-\alpha (también conocido como caquectina) y dado que cada uno induce similares respuestas biológicas y se une al mismo receptor celular, tanto el TNF-\alpha como el TNF-\beta son inhibidos por los compuestos de la presente invención y de este modo se les denomina aquí colectivamente "TNF" a menos que se describa específicamente de otro modo.
Un nuevo miembro de la familia MAP quinasa, denominado alternativamente CSBP, p38 o RK, ha sido identificado independientemente por varios laboratorios recientemente [véase, Lee et al., Nature, vol. 300 n(72), 739-746 (1994)]. La activación de esta nueva proteína quinasa vía fosforilación dual ha sido observada en diferentes sistemas celulares al estimular con un amplio espectro de estímulos, tales como estrés quimicofísico y tratamiento con lipopolisacárido o citoquinas proinflamatorias tales como interleuquina-1 y factor de necrosis tumoral. Se ha determinado que los inhibidores de la biosíntesis de citoquina, de la presente invención, compuestos de Fórmula (I) son potentes y selectivos inhibidores de la actividad de CSBP/p38/RK quinasa. Estos inhibidores son de ayuda para determinar la implicación de los caminos de la señal en las respuestas inflamatorias. En particular, por primera vez se puede prescribir un camino definitivo de transducción de la señal para la acción del lipopolisacárido en la producción de citoquina en macrófagos. Además de estas enfermedades ya citadas también están incluidos el tratamiento de la apoplejía, neurotrauma, daño por reperfusión renal y cardiaca, trombosis, glomerulonefritis, diabetes y células pancreáticas \beta, esclerosis múltiple, degeneración muscular, eczema, psoriasis, quemaduras del sol y conjuntivitis.
Los inhibidores de citoquinas se ensayaron subsecuentemente en varios modelos animales para ver su actividad antiinflamatoria. Se eligieron sistemas modelo que eran relativamente insensibles a los inhibidores de la ciclooxigenasa para revelar las actividades únicas de los agentes supresores de citoquinas. Los inhibidores exhibían actividad significativa en muchos de tales estudios in vivo. Las más notables son sus efectividades en el modelo de artritis inducida por colágeno y la inhibición de la producción de TNF en el modelo de choque endotóxico. En el último se estudia la reducción del nivel en plasma de TNF correlacionada con la supervivencia y protección de la mortalidad relacionada con el choque endotóxico. También son de gran importancia las efectividades de los compuestos para inhibir la resorción ósea en un sistema de cultivo de órganos de hueso largo fetal de rata. Griswold et al., (1988) Arthritis Rheum. 31:1406-1412; Badger et al., (1989) Circ. Shock 27, 51-61; Votta et al. (1994) in vitro. Bone 15, 533-538; Lee et al., (1993). B. Ann. N.Y. Acad. Sci. 696, 149-170.
Para usar un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en terapia, se formulará normalmente en forma de una composición farmacéutica según la práctica farmacéutica estándar. Esta invención, por lo tanto, también se refiere a una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva no tóxica de un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de Fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que los incorporan se pueden administrar convenientemente por cualquiera de las rutas convencionalmente usadas para la administración de fármacos, por ejemplo, oralmente, tópicamente, parenteralmente o por inhalación. Los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar en formas de dosificación convencional preparadas combinando un compuesto de Fórmula (I) con vehículos farmacéuticos estándar según procedimientos convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar también en dosis convencionales en combinación con un segundo compuesto terapéuticamente activo conocido. Estos procedimientos pueden implicar mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes según sea apropiado para la preparación deseada. Será apreciado que la forma y carácter del carácter o diluyente farmacéuticamente aceptable es dictada por la cantidad de ingrediente activo con el que se va a combinar, la ruta de administración y otras variables bien conocidas. El (los) vehículo(s) debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudicial par su receptor.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido o un líquido. Los ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico. Los ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua. Similarmente, el vehículo o diluyente puede incluir un material de retardo bien conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Se pueden emplear una amplia variedad de formas farmacéuticas. De este modo, si se usa un vehículo sólido, la preparación puede ser en forma de comprimidos, se puede colocar en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o en forma de pelet o en forma de un trocisco o pastilla romboédrica. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente pero preferentemente será de 25 mg a 1 g. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una ampolla o suspensión de líquido no acuoso.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar tópicamente, esto es, por administración no sistémica. Esta incluye la aplicación de un compuesto de la Fórmula (I) externamente a la epidermis o a la cavidad bucal y la instilación de tal compuesto en el oído, ojo y nariz, de tal modo que el compuesto no entre significativamente en la corriente sanguínea. En contraste, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las formulaciones apropiadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas apropiadas para la penetración a través de la piel en el lugar de la inflamación tales como linimentos, lociones, cremas, pomadas, o empastes, y gotas apropiadas para la administración en el ojo, oído o nariz. El ingrediente activo puede comprender, para la administración tópica, de 0,001% a 10% peso/peso, por ejemplo de 1% a 2% en peso de la formulación. Puede comprender sin embargo tanto como el 10% peso/peso pero preferentemente comprenderá menos del 5% peso/peso, más preferentemente de 0,1% a 1% peso/peso de la formulación.
Las lociones según la presente invención incluyen aquellas apropiadas para la piel o el ojo. Una loción ocular puede comprender una disolución acuosa estéril que contiene opcionalmente un bactericida y se puede preparar por métodos similares a los de la preparación de gotas. Las lociones o linimentos para su aplicación a la piel pueden incluir también un agente para acelerar el secado y para enfriar la piel, tal como un alcohol o acetona y/o un humectante tal como glicerol o un aceite tal como aceite de ricino o aceite de cacahuete.
Las cremas, pomadas o pastas según la presente invención son formulaciones semisólidas del ingrediente activo para aplicación externa. Se pueden hacer mezclando el ingrediente activo en forma de finamente dividida o en polvo, solos o en disolución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de maquinaria apropiada, con una base aceitosa o no aceitosa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abeja, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural tal como aceite de almendras, maíz, cacahuete, ricino u oliva; grasa de lana o sus derivados o un ácido graso como ácido esteárico u oléico junto con un alcohol tal como propilenglicol o un macrogel. La formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo apropiado tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tal como un éster de sorbitán o uno de sus derivados de polioxietileno. También se pueden incluir agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices y otros ingredientes tales como lanolina.
Las gotas según la presente invención pueden comprender disoluciones acuosas o aceitosas estériles o suspensiones y se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo en una disolución acuosa apropiada de un agente bactericida y/o fungicida y/o cualquier otro conservante apropiado, y que incluye preferentemente un agente tensioactivo. La disolución resultante se puede clarificar a continuación por filtración, transferir a un recipiente apropiado que se cierra a continuación y esteriliza en un autoclave o manteniéndola a 98-100ºC durante media hora. Alternativamente, la disolución se puede esterilizar por filtración y transferir al recipiente por medio de una técnica aséptica. Los ejemplos de agentes bactericidas y fungicidas apropiados para la inclusión en las gotas son nitrato o acetato de fenilmercurio (0,002%), cloruro de benzalconio (0,01%) y acetato de clorhexidina (0,01%). Los disolventes apropiados para la preparación de una disolución aceitosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar parenteralmente, esto es, por administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarectal, intravaginal o intraperitoneal. Son preferidas generalmente las formas de administración parenteral subcutánea e intramuscular. Las formas de dosificación apropiadas para tal administración se pueden preparar por técnicas convencionales. Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden administrar también por inhalación, esto es, por administración de inhalación intranasal y oral. Las formas de dosificación apropiada para tal administración, tales como una formulación de aerosol o un inhalador de dosis medida, se pueden prepara por técnicas convencionales.
Para todos los métodos de uso descritos aquí para los compuestos de Fórmula (I), el régimen de dosificación oral diaria será preferentemente de 0,1 a 80 mg/kg de peso corporal total, preferentemente de 0,2 a 30 mg/kg, más preferentemente de 0,5 a 15 mg. El régimen de dosificación parenteral diario de 0,1 a 80 mg/kg de peso corporal total, preferentemente de 0,2 a 30 mg/kg, y más preferentemente de 0,5 mg a 15 mg/kg. El régimen de dosificación tópica diaria será preferentemente de 0,1 mg a 150 mg/kg, administrado de una a cuatro, preferentemente dos o tres veces diarias. El régimen de dosificación de inhalación diaria será preferentemente de 0,01 mg/kg a 1 mg/kg por día. Se reconocerá también por un experto en la técnica que la cantidad óptima y la separación de las dosis individuales de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable será determinada por la naturaleza y extensión del estado que se está tratando, la forma, ruta y lugar de administración, y del paciente particular que se está tratando, y que tales óptimos se pueden determinar por técnicas convencionales. También será apreciado por un experto en la técnica que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el número de dosis de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable dado por día durante un número definido de días, se puede verificar por los expertos en la técnica usando ensayos convencionales de determinación del curso de tratamiento.
Los nuevos compuestos de Fórmula (I) se pueden usar también en asociación con el tratamiento veterinario de mamíferos, distintos del ser humano, que necesiten la inhibición de la inhibición o producción de citoquina. En particular, las enfermedades mediadas por citoquinas para el tratamiento, terapéuticamente o profilácticamente, de animales incluyen estados de enfermedad tales como los citados aquí en la sección de Métodos de tratamiento, pero en particular las infecciones víricas. Los ejemplos de tales virus incluyen, pero no están limitados a, infecciones de lentivirus tales como, virus de anemia infecciosa equina, virus de artritis caprina, virus visna, o virus maedi o infecciones de retrovirus, tales pero no limitados a virus de inmunodeficiencia felina (FIV), virus de inmunodeficiencia bovina, o virus de inmunodeficiencia canina u otras infecciones retrovirales.
Ejemplos biológicos
Los efectos de inhibición de la citoquina de los compuestos de la presente invención se determinaron por los siguientes ensayos in vitro:
Interleuquina-1 (IL-1)
Se aíslan y purifican monocitos de sangre periférica humana de preparaciones de sangre reciente de donantes voluntarios, o de células mononucleares de cultivo de banco de sangre, según el procedimiento de Colotta et al., J. Immunol, 132, 936 (1984). Estos monocitos (1 x 10^{6}) se depositan en placas de 24 pocillos con una concentración de 1-2 millones/ml por pocillo. Las células se dejan adherir durante 2 horas, tiempo después del cual se retiran las células no adhesivas por lavado suave. A continuación se añaden los compuestos de ensayo a las células durante 1 h antes de la adición de lipopolisacárido (50 ng/ml), y los cultivos se incuban a 37ºC durante unas 24 h adicionales. Al final de este período, se retiran los sobrenadantes de los cultivos y se clarifican de células y todo detritus. Los sobrenadantes del cultivo se ensayan inmediatamente para ver la actividad biológica de la IL-1, por el método de Simon et al., J. Immunol. Methods, 84, 85, (1985) (basado en la capacidad de la IL-1 para estimular una línea celular que produce Interleuquina 2 (EL-4) para secretar IL-2, junto con los ionoforos A23187) o el método de Lee et al., J. ImmunoTherapy 6(1), 1-12 (1990) (ensayo ELISA).
Un compuesto representativo de la Fórmula (I), Ejemplo 1, demostró una inhibición positiva en este ensayo.
Factor de necrosis tumoral (TNF)
Se aíslan y purifican monocitos de sangre periférica humana de células mononucleares de cultivo de banco de sangre o de residuos de plaquetoféresis, según el procedimiento de Colotta et al., J. Immunol, 132(2), 936 (1984). Los monocitos se depositan en placas con una densidad de 1 x 10^{6} células/ml de medio/pocillo en multiplacas de 24 pocillos. Las células se dejan adherir durante 1 hora, tiempo después del cual se aspira el sobrenadante y se añade medio de nueva aportación (1 ml, RPMI-1640, Whitaker Biomedical Products, Whitaker, CA) que contiene suero fetal de ternera al 1% más penicilina y estreptomicina (10 unidades/ml). Las células se incuban durante 45 minutos en presencia o ausencia de un compuesto de ensayo a intervalos de dosificación de 1 nM-10 mM (los compuestos están solubilizados en dimetilsulfóxido/etanol, de tal modo que la concentración de disolvente final en el medio de cultivo es dimetilsulfóxido al 0,5%/etanol al 0,5%). Se añade a continuación lipopolisacárido bacteriano (E. coli 055:B5 [LPS] de Sigma Chemicals Co.) (100 ng/ml en 10 ml de disolución salina tamponada con fosfato) y los cultivos se incuban durante 16-18 horas a 37ºC en un incubador con 5% de CO_{2}. Al final del período de incubación, se retiran de las células los sobrenadantes de los cultivos y se centrifugan a 3000 rpm para retirar los detritus celulares. El sobrenadante se ensaya a continuación para ver la actividad del TNF usando un radioinmunoensayo o un ensayo ELISA, como se describe en el documento WO 92/10190 y por Becker et al., J. Immunol, 1991, 147, 4307.
La actividad inhibitoria de IL-1 y TNF no parece correlacionarse con la propiedad de los compuestos de Fórmula (I) para mediar la inhibición del metabolismo del ácido araquidónico. Adicionalmente la capacidad para inhibir la producción de la síntesis de prostaglandina y/o leucotrieno, por fármacos antiinflamatorios no esteroideos con potente actividad inhibitoria de ciclooxigenasa y/o lipoxigenasa no quiere decir que el compuesto necesariamente inhibirá también la producción de TNF o IL-1, con dosis no tóxicas.
Ensayo de TNF in vivo
Aunque el ensayo anteriormente indicado es un ensayo in vitro, los compuestos de Fórmula (I) se pueden ensayar también en un sistema in vivo tal como se describe en:
(1) Griswold et al., Drugs Under Exp. and Clinical Res. XIX (6), 243-248 (1993); o
(2) Boehm, et al. Journal of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996),
cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia en su totalidad.
Interleuquina-8 (IL-8)
Células endoteliales primarias de cordón umbilical humano (HUVEC) (Cell Systems, Kirland, Wa) se mantienen en un medio de cultivo enriquecido con suero fetal bovino al 15% y CS-HBGF al 1% que consiste en aFGF y heparina. Las células se diluyen a continuación 20 veces antes de ser depositadas (250 \mul) en placas de 96 pocillos revestidas de gelatina. Previamente a su uso, el medio de cultivo se reemplaza con medio de nueva aportación (200 \mul). A continuación se añade a cada pocillo tampón o compuesto de ensayo (25 \mul, a concentraciones entre 1 y 10 \muM) en pocillos por cuadriplicado y las placas se incuban durante 6 h en un incubador humidificado a 37ºC en una atmósfera de 5% de CO_{2}. Al final del período de incubación, se retira el sobrenadante y se ensaya para ver la concentración de IL-8 usando un kit de ELISA de IL-8 obtenido de R&D Systems (Minneapolis, MN). Todos los datos se presentan como valor medio (ng/ml) de muestras múltiples basados en la curva estándar. Los IC_{50} cuando sea apropiado se generan por análisis de regresión no lineal.
Ensayo de la proteína de unión específica de la citoquina
Se desarrolló un ensayo de unión radiocompetitivo para proporcionar una investigación primaria altamente reproducible para estudios de estructura-actividad. Este ensayo proporciona muchas ventajas frente a los bioensayos convencionales que utilizan monocitos humanos recientemente aislados como fuente de citoquinas y ensayos ELISA para cuantificarlos. Además de ser un ensayo mucho más fácil, ha sido extensamente validado que el ensayo de unión se correlaciona muy bien con los resultados del bioensayo. Se desarrolló un ensayo de unión específico y reproducible del inhibidor de citoquina usando fracción cistosólica soluble de células THP.1 y un compuesto radiomarcado. La solicitud de patente USSN 08/123175 de Lee et al, presentada en septiembre de 1993, USSN; Lee et al., PCT 94/10529 presentada el 16 de septiembre de 1994 y Lee et al. Nature 300 n(72), 739-746 (Dec: 1994) describen el anteriormente citado método para investigar fármacos para identificar compuestos que interaccionan con y se unen a la proteína de unión específica de la citoquina (de aquí en adelante CSBP). Sin embargo, para los presentes propósitos la proteína de unión puede estar en forma aislada en disolución, o en forma inmovilizada, o se puede obtener por ingeniería genética para que sea expresada sobre la superficie de las células hospedantes recombinantes tal como en el sistema de muestra de fagos o como proteína de fusión. Alternativamente, se pueden emplear células enteras o fracciones citosólicas que comprenden la CSBP en el protocolo de investigación. Independientemente de la forma de la proteína de unión, se ponen en contacto una pluralidad de compuestos con la proteína de unión en condiciones suficientes para formar un complejo de compuesto/proteína de unión y se detectan compuestos capaces de formar, mejorar o interferir con dichos complejos.
Los compuestos finales representativos de Fórmula (I), Ejemplos 1 a 4, y 6 han demostrado todos actividad inhibitoria positiva con un IC_{50} < 50 \muM en este ensayo de unión.
Ensayo de CSBP quinasa
Este ensayo mide la transferencia catalizada por la CSBP de ^{32}P de [a-^{32}P]ATP al resto de treonina en un péptido derivado del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (T669) con la siguiente secuencia: KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (restos 661-681) (véase Gallagher et al., "Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSPB Kinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, publicado en 1996).
Las reacciones de quinasa (volumen total 30 \mul) contienen: tampón Hepes 25 mM, pH 7,5; MgCl_{2}10 mM; ATP^{(1)} 170 \muM; ortovanadato de Na 10 \muM; péptido T669 0,54 mM y 20-80 ng de CBSP2 purificada expresada en levadura (véase Lee et al., Nature 300 n(72), 739-746 (Dec. 1994)). Los compuestos (5 \mul de [6x]patrón^{(2)}) se pre-incuban con la enzima y péptido durante 20 min en hielo previamente a comenzar las reacciones con 32P/MgATP. Las reacciones se incuban a 30ºC durante 10 min y se detienen añadiendo 10 \mul de ácido fosfórico 0,3 M. El péptido marcado con ^{32}P se separa en filtros de fosfocelulosa (Wattman, p81) salpicando 30 \mul de mezcla de reacción. Los filtros se lavan 3 veces con ácido fosfórico 75 mM seguido de 2 lavados con H_{2}O, y se cuenta el ^{32}P.
^{(1)} Se determinó que el Km de CSBP para ATP era 170 \muM. Por lo tanto, se investigaron compuestos del valor de Km de ATP.
^{(2)} Los compuestos se disuelven usualmente en DMSO y se diluyen en tampón Hepes 25 mM para conseguir una concentración final de DMSO de 0,17%.
Los compuestos finales representativos de Fórmula (I), Ejemplos 1, 5, 8 y 9 han demostrado todos ellos actividad inhibitoria positiva con un IC_{50} <50 \muM en este ensayo de unión. El Ejemplo 10 demostró un IC_{50} > 50 \muM en este ensayo.
Ensayo de prostaglandina endoperóxido sintasa-2 (PGHS-2)
El siguiente ensayo describe un método para determinar los efectos inhibitorios de compuestos de Fórmula (I) en la expresión de la proteína PGHS-2 humana en monocitos humanos estimulados con LPS.
Método: Se aislaron monocitos sanguíneos periféricos humanos de células mononucleares de cultivo por centrifugación por medio de gradientes de Ficoll y Percoll. Se sembraron células, 2 x 10^{6}/pocillo, en placas de 24 pocillos y se dejaron adherir durante 1 hora en RPMI enriquecido con suero AB humano al 1%, L-glutamina 20 mM , Penicilina-Estreptomicina y HEPES 10 mM. Los compuestos se añadieron a varias concentraciones y se incubaron a 37ºC durante 10 minutos. Se añadió LPS a 50 ng/pocillo (para inducir la expresión de la enzima) y se incubaron durante la noche a 37ºC. El sobrenadante se retiró y las células se lavaron una vez en PBS frío. Las células se sometieron a lisis en 100 \mul de tampón de lisis frío (Tris/HCl 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, NP40 al 1%, desoxicolato de sodio al 0,5%, SDS al 0,1%, 300 \mug/nl de ADNasa, TRITON X-100 al 0,1%, PMSF 1 mM, leupeptina 1mM, pepstatina 1mM). El lisato se centrifugó (10.000 x g durante 10 min a 4ºC) para retirar el detritus y la fracción soluble se sometió a análisis SDS PAGE (12% de gel). Las proteínas separadas sobre el gel se transfirieron sobre una membrana de nitrocelulosa por medios electroforéticos durante 2 horas a 60 voltios. La membrana se pretrató durante una hora en PBS/Tween 20 al 0,1% con leche en polvo no grasa al 5%. Después de lavar 3 veces en PBS/tampón de Tween, la membrana se incubó con una dilución 1:2000 de un antisuero monoespecífico de PGHS-2 o una dilución 1:1000 de un antisuero de PGHS-1 en PBS/Tween con BSA al 1% durante una hora con agitación continua. La membrana se lavó 3 veces en PBS/Tween y a continuación se incubó con una dilución 1:3000 de antisuero de burro para Ig de conejo conjugado con peroxidasa de rábano (Amersham) en PBS/Tween con BSA al 1% durante una hora con agitación continua. La membrana se lavó a continuación tres veces en PBS/Tween y se usó el sistema de inmunodetección ECL (Amersham) para detectar el nivel de expresión de la prostaglandina endoperóxido sintasas-2.
Resultados: Se ensayaron los siguientes compuestos y se encontró que eran activos en este ensayo (es decir, inhibieron la expresión de la proteína PGHS-2 inducida por LPS con una potencia de orden de rango similar a aquella para inhibir la producción de citoquina como se cita en los ensayos indicados):
4-(4-Fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridil)imidazol
6-(4-Fluorofenil)-2,3-dihidro-5-(4-piridinil)imidazol[2,1-b]tiazol; y Dexametasona.
Se ensayaron varios compuestos y se encontró que eran inactivos (hasta 10 \muM): 2-(4-metilsulfinilfenil)-3-(4-piridil)-6,7-dihidro-(5H)-pirrolo[1,2-a]imidazol; rolipram; fenidona y NDGA.
\newpage
Se encontró que ninguno de los compuestos ensayados inhibía los niveles de proteína PGHS-1 o cPLA_{2} en experimentos similares.
TNF-\alpha en el ensayo del daño cerebral traumático
El presente ensayo proporciona el examen de la expresión del mRNA del factor de necrosis tumoral en regiones cerebrales específicas después del daño cerebral traumático lateral experimentalmente inducido por percusión de fluido (TBI) en ratas. Se anestesian ratas Sprague-Dawley adultas (n=42) con pentobarbital sódico 60 mg/kg, i.p.) y se someten a daño cerebral lateral de severidad moderada por percusión de fluido (2,4 atm.) centrado sobre el córtex tempoparietal izquierdo (n=18), o a tratamiento "simulado" (anestesia y cirugía sin daño, n=18). Los animales se sacrifican por decapitación 1, 6, y 24 h después del daño, se retiran los cerebros y se preparan muestras de tejido del córtex parietal izquierdo (dañado) (LC), área correspondiente en el córtex contralateral derecho (RC), córtex adyacente al córtex parietal dañado (LA), área adyacente correspondiente en el córtex derecho (RA), hipocampo izquierdo (LH) e hipocampo derecho (RH). El ARN total se aísla y se realiza la hibridación por transferencia Northern "Northern blot" y se cuantifica con relación a un ARN de control positivo de TNF-\alpha (macrófago=100%). Se observa un marcado incremento de la expresión del mRNA de TNF-\alpha en LH (104 \pm 17% de control positivo, p<0,05 comparado con el simulado), LC (105 \pm 21%, p<0,05), y LA (69 \pm 8%, p<0,01) en el hemisferio traumatizado 1 h después del daño. También se observa un incremento de la expresión del mARN de TNF-\alpha en LH (46 \pm 8%, p<0,05), LC (30 \pm 3%, p<0,01), y LA (32 \pm 3%, p<0,01) a las 6 h que se resuelve 24 h después del daño. En el hemisferio contralateral, la expresión del mARN de TNF-\alpha se incrementa en RH (46 \pm 2%, p<0,01), RC (4 \pm 3%), y RA (22 \pm 8%) en 1 h y en RH (28 \pm 11%), RC (7 \pm 5%), y RA (22 \pm 6%, p<0,05) a las 6 h, pero no 24 horas después del daño. En los animales con tratamiento simulado (cirugía sin daño) o no sometidos a experimentación previa, no se observan cambios consistentes en la expresión del mARN de TNF-\alpha en cualquiera de las 6 áreas del cerebro en cualquier hemisferio en cualquier momento. Estos resultados indican que después del daño cerebral parasagital por percusión de fluido, la expresión temporal del mRNA de TNF-\alpha está alterada en regiones cerebrales específicas, que incluyen las de la hemiesfera no traumatizada. Dado que el TNF-\alpha es capaz de inducir el factor de crecimiento nervioso (NGF) y de estimular el desprendimiento de otras citoquinas de astrocitos activados, esta alteración postraumática en la expresión génica del TNF-\alpha juega un papel importante en la respuesta tanto aguda como regenerativa al trauma del SNC.
Modelo de daño al SNC para el mARN de IL-\beta
Este ensayo caracteriza la expresión regional del mRNA de interleuquina-1\beta (IL-1\beta) en regiones cerebrales específicas después del daño cerebral lateral traumático experimental por percusión de fluido (TBI) en ratas. Se anestesian ratas Sprague-Dawley adultas (n=42) con pentobarbital sódico 60 mg/kg, i.p.) y se someten a daño cerebral lateral de severidad moderada por percusión de fluido (2,4 atm.) centrado sobre el córtex tempoparietal izquierdo (n=18), o a tratamiento "simulado" (anestesia y cirugía sin daño, n=18). Los animales se sacrifican 1, 6, y 24 h después del daño, se retiran los cerebros y se preparan muestras de tejido de córtex parietal izquierdo (dañado) (LC), área correspondiente en el córtex derecho contralateral (RC), córtex adyacente al córtex parietal dañado (LA), área adyacente correspondiente en el córtex derecho (RA), hipocampo izquierdo (LH) e hipocampo derecho (RH). El ARN total se aísla y se realiza la hibridación por transferencia Northern y la cantidad de mRNA de IL-1\beta se presenta como porcentaje de radiactividad relativa de ARN de macrófago positivo con IL-1\beta que está cargado en el mismo gel. Una hora después del daño cerebral, se observa un incremento marcado y significativo de la expresión del mARN de TNF-\alpha en LC (20,0 \pm 0,7% de control positivo, n=6, p<0,05 comparado con los animales de tratamiento simulado), LH (24,5 \pm 0,9%, p<0,05), y LA (21,5 \pm3,1%, p<0,05) en el hemisferio dañado, que permaneció elevada hasta 6 h después del daño en el LH (4,0 \pm0,4%, n=6, p<0,05) y LH (5,0 \pm 1,3%, p<0,05). En los animales con tratamiento simulado o sin tratamiento previo, no se observa expresión del mARN de TNF-\alpha en cualquiera de las áreas cerebrales respectivas. Estos resultados indican que después del TBI, la expresión temporal del mRNA de TNF-\alpha está regionalmente estimulada en regiones cerebrales específicas. Estos cambios regionales en citoquinas, tales como IL-1-\beta juegan un papel en las secuelas postraumáticas, patológicas o regenerativas del daño cerebral.
Ejemplos sintéticos
Todas las temperaturas se dan en grados centígrados, todos lo disolventes son de la más alta pureza disponible y todas las reacciones se efectúan en condiciones anhidras en una atmósfera de argón a menos que se indique lo contrario. Los espectros de masas se realizaron en un espectrómetro de masas VG Zab usando bombardeo con átomos rápidos, a menos que se indique lo contrario. Los espectros ^{1}H RMN (de aquí en adelante "RMN") se registraron a 250 Mhz usando un espectrómetro Bruker AM250 o AM 400. Las multiplicidades indicadas son: s=singlete, d=doblete, t=triplete, 1=quadruplete, m=multiplete y br indica una señal ancha. Sat. indica una disolución saturada, eq indica la proporción de un equivalente molar de reactivo con relación al reactivo principal.
Se realiza cromatografía flash sobre gel de sílice Merck 60 (230-400 de malla).
Ejemplo 1 5-(2-Metoxi-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-piperidinil)imidazol a) 2-N-metiltiopirimidina-4-carboxaldehído dimetil acetal
Aldehído pirúvico dimetil acetal (60 ml, 459 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (60 ml, 459 mmol) se agitaron conjuntamente a 100ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió.
Se añadieron metanol (300 ml), tiourea (69,6 g) y metóxido de sodio (231 ml, 25% en peso en MeOH) a la mezcla anterior y se agitaron a 70ºC durante 2 h. Después de enfriar, se añadió gota a gota yodometano (144 ml) y la mezcla se agitó 3 h a temperatura ambiente. Después de diluir con EtOAc y H_{2}O, la fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (75,5 g, 82% de rendimiento). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 8,17 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,40 (s, 6H)
b) 2-Metoxipirimidina-4-carboxaldehído dimetil acetal
El producto del ejemplo precedente (5,0 g, 25 mmol) se disolvió en metanol (100 ml), se enfrió a 4ºC y se añadió gota a gota una disolución de oxona (9,21 g), en H_{2}O (100 ml) (T<15ºC). Se calentó a 23ºC, se agitó 2 h, se vertió en NaOH ac. al 10% (250 ml) y se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con NaOH ac. al 10%, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron, y se sometieron a cromatografía flash (70% hexano/EtOAc) para dar 1,66 g (36%) del compuesto del título. ESP+ (espectro de masas) m/z 185 (MH^{+}).
c) 2-Metoxipirimidina-4-carboxaldehído
El producto del ejemplo precedente (0,54 g, 2,93 mmol) se disolvió en HCl 3 M (2,17 ml, 6,5 mmol) y se agitó a 23ºC durante 3 días, se enfrió a 4ºC, se depositó una capa con EtOAc y se hizo ligeramente básico con la adición de Na_{2}CO_{3} sólido. La extracción con EtOAc (5 x 40 ml) dio 0,309 g (76%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 9,96 (s, 1), 8,78 (d, 1), 7,46 (d, 1), 4,10 (s, 3)
d) 1-t-Butoxicarbonil-4-aminopiperidina
Se disolvieron conjuntamente 1-t-butoxicarbonilpiperidina-4-ona (comercialmente disponible de Lancaster Chem) (39,9 g, 0,20 mol), THF (150 ml), H_{2}O (300 ml) y H_{2}NOH HCl (55,2 , 0,80 mol) y se añadió en pequeñas porciones Na_{2}CO_{3} (55,2 g, 0,53 mol). La mezcla se agitó a 23ºC durante 14 h, la mayor parte del THF se evaporó a vacío, se ajustó a pH>10 con NaOH ac. al 50%, se extrajo con EtOAc (5 x 50 ml) y se concentró hasta dar una espuma blanca. Se trituró con hexano, se filtró y el sólido se secó a vacío para dar 40,31 g del compuesto del título.
El residuo anterior se disolvió en EtOH (absoluto, 1 l) y se añadió Ni Raney (50 ml de una suspensión en EtOH) y la mezcla se redujo con H_{2}(344,5 kPa) durante 3,5 h. El catalizador se separó por filtración y se lavó con EtOH para dar 38,44 g (96% total) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro que se solidificó hasta dar un sólido blanco al reposar a -20ºC.
e) 4-fluorofenil-tolilsulfonometilformamida
A una suspensión de sal de sodio de ácido p-toluenosulfínico (30 g) en H_{2}O (100 ml) se añadió metil-(t-butil)-éter (50 ml) seguido de adición gota a gota de HCl con. (15 ml). Después de agitar 5 min, la fase orgánica se retiró y la fase acuosa se extrajo con metil-(t-butil)-éter. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró casi hasta sequedad. Se añadió hexano y el precipitado resultante se recogió para dar ácido p-toluenosulfínico; rendimiento 22 g.
Ácido p-toluenosulfínico (22 g, 140,6 mmol), p-fluorobenzaldehído (22 ml, 206 mmol), formamida (20 ml, 503 mmol) y ácido alcanforsulfónico (4 g, 17,3 mmol) se combinaron y agitaron a 60ºC 18 h. El sólido resultante se disgregó y agitó con una mezcla de MeOH (35 ml) y hexano (82 ml) y a continuación se filtró. El sólido se re-suspendió en MeOH/hexanos (1:3, 200 ml) y se agitó vigorosamente para disgregar los trozos restantes. La filtración dio el compuesto del título (27 g, 62% de rendimiento): ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): d 8,13 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,43 (dd, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,08 (t, 2H), 6,34 (d, 1H), 2,45 (s, 3H)
f) 4-flurofenil-tolilsulfonometilisocianuro
4-Fluorofenil-tolilsulfonometilformamida (2,01 g, 6,25 mmol) en DME (32 ml) se enfrió hasta -20ºC. Se añadió POCl_{3} (1,52 ml, 16,3 mmol) seguido de la adición gota a gota de trietilamina (4,6 ml, 32,6 mmol) en DME (3 ml) manteniendo la temperatura interna por debajo de -5ºC. La mezcla se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente durante 1 h, se vertió en H_{2}O y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} ac. sat., se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró. El residuo resultante se trituró con éter de petróleo y se filtró para dar el compuesto del título (1,7 g, 90% de rendimiento): ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,63(d, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,10 (t, 2H), 5,60 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
g) 2-metoxipirimidino-4-carboxaldehído[1-t-butoxicarbonil-4-aminopiperidino]imina.
El producto del ejemplo 1(d) (0,308 g, 2,23 mmol) y el producto del ejemplo 1(c) (0,468 g, 2,34 mmol) se combinaron en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se agitaron a 23ºC durante 16 h. La concentración dio el compuesto del título en forma de una espuma naranja claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 8,56 (d, 1), 8,26 (s, 1), 7,57 (d, 1), 4,05 (s y m, 4), 3,5 (m, 2), 3,0 (m, 2), 1,75 (m, 4), 1,46 (s, 9).
h) 5-(2-Metoxi-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]imidazol
El producto del ejemplo precedente, DMF (5 ml), el producto del ejemplo 1(f) (0,708 g, 2,23 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,308 g, 2,23 mmol) se combinaron y agitaron durante 2 días, se diluyeron con Et_{2}O y se filtraron. El filtrado se concentró a alto vacío hasta dar un sólido marrón. La trituración con Et_{2}O y hexano (1:1, 200 ml) dio el compuesto de título en forma de un sólido marrón. La cristalización en acetona/hexano dio 0,505 g (64% del producto del ejemplo 4(c). ESP+ (espectro de masas) m/z 453 (MH^{+}).
i) 5-(2-Metoxi-4-pirimidinil)-4-(4-flurofenil)-1-(4-piperidinil)imidazol
El producto del ejemplo precedente (0,505 g, 1,43 mmol), se añadió a TFA enfriado con hielo, en Ar. La disolución resultante se calentó a 23ºC y se agitó 1,5 h. El TFA se retiró a vacío, el residuo se disolvió en EtOAc y se extrajo en H_{2}O (2 x 20 ml). Las fases acuosas combinadas se depositaron con EtOAc y se enfriaron a 4ºC, se hicieron básicas por la adición de NaOH acuoso al 10% y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 25 ml). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron hasta dar un sólido blanco cristalino. La trituración del sólido con hexano dio 165 mg del sólido blanco. La evaporación del filtrado anterior dio unos 133 mg adicionales de cristales ligeramente amarillos. Rendimiento total 298 mg (59%). Para la primera cosecha de cristales: p.f. 159-160ºC
Ejemplo 2 5-(2-iso-Propoxi-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-piperidinil)imidazol a) 2-Metiltiopirimidina-4-carboxaldehído
El producto del ejemplo 1(a) (9,96 g, 50 mmol) y HCl 3 N (42 ml, 126 mmol), se combinaron y agitaron a 48ºC durante 16 h, se enfriaron a 23ºC, se combinaron con EtOAc (200 ml) y se hicieron básicos por la adición de Na_{2}CO_{3} sólido (12,6 g, 150 mmol). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 150 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y el residuo se filtró a través de un filtro de sílice (casi 150 ml) con CH_{2}Cl_{2} para dar 7,49 g (97%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,96 (s 1), 8,77 (d, 1), 7,44 (d, 1), 2,62 (s, 3).
b) 2-Metiltiopirimidina-4-carboxaldehido-1-t-butoxicarbonil-4-aminopiperidinimina
El producto de la etapa previa (4,84 g, 31,4 mmol), MgSO_{4} (casi 2 g), el producto del ejemplo 1(d) (6,51 g, 32,6 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se combinaron y agitaron a 23ºC durante 16 h. La filtración y concentración del filtrado dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,57 (d 1), 8,27 (s, 1), 7,58 (d, 1), 4,05 (m, 2), 3,55 (m, 1), 3,00 (m, 2), 2,60 (s, 3), 1,75 (m, 4), 1,48 (s, 9).
c) 5-(2-Metiltio-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]imidazol
El producto del ejemplo previo y el producto del ejemplo 1(f) (9,41 g, 32,6 mmol), DMF (64 ml) y K_{2}CO_{3} (4,43 g, 32,4 mmol) se hicieron reaccionar por el procedimiento del ejemplo 1(h) para dar 9,07 g del producto (62% del producto del ejemplo 1(a). EM ES+ m/z=470 (MH^{+}).
d) 5-(2-Metilsulfinil-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]imidazol
El producto del ejemplo previo (4,69 g, 10 mmol) se disolvió en THF, se enfrió hasta -10ºC y se añadió oxona (6,14 g, 10 mmol) en H_{2}O (50 ml) gota a gota (T<5ºC). La mezcla resultante se calentó a 20ºC durante casi 50 min, se vertió en una mezcla vigorosamente agitada de NaOH ac. al 10% (300 ml), hielo (100 ml), y EtOAc (300 ml). El EtOAc se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró hasta dar un aceite amarillo. La cromatografía flash (0-2% MeOH en CH_{2}Cl_{2}) dio 3,58 g (74%). ESP+ (espectro de masas) m/z 486 (MH^{+}).
e) 5-(2-iso-Propoxi-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]imidazol
Se lavó NaH (al 60% en aceite mineral) con THF seco y se cubrió con capas de más THF (5 ml) y se añadió isopropanol anhidro (1,15 ml). Cuando cesó el burbujeo la disolución resultante se volvió a enfriar hasta 23ºC y se añadió gota a gota el producto del ejemplo previo (0,58 g, 1,19 mmol) en THF (5 ml). Después de 5 min la reacción se agitó con EtOAc (casi 100 ml) y H_{2}O (50 ml) y las fases se separaron y el EtOAc se secó y concentró. El residuo se cristalizó en acetona/hexano para dar 335 mg del compuesto del título (58%). EM ES+ m/z=482 (MH^{+}).
f) 5-(2-iso-Propoxi-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-piperidinil)imidazol
El producto del ejemplo precedente (325 mg, 0,68 mmol) se trató con TFA por el procedimiento del ejemplo 1(i). El producto en bruto se cristalizó en Et_{2}O/hexano para dar 106 mg (41%) de cristales blancos. p.f.= 121-122ºC.
Ejemplo 4 5-(2-Metoxi-4-piridinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-piperidinil)imidazol a) 2-cloropiridina-4-carboxaldehído-1-t-butoxicarbonil-4-aminopiperidinimina
Se preparó 2-cloropiridina-carboxaldehído como se describe en la bibliografía de patentes (WPI Acc. No. 88-258820/37) cuya descripción se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Este aldehído se hizo reaccionar con el producto del ejemplo 1(d) por el procedimiento del ejemplo 1(g) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, aparentemente una mezcla de isómeros de imina, basado en RMN. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,49, 8,35 (2d, 1H), 8,22, 8,21 (2s 1), 7,57,7,29 (2s, 1H), 7,45, 7,12 (2d, 1H), 2,93 (m, 1), 2,70 (m, 3), 1,64 (m, 3), 1,42, 1,40 (2s, 9), 1,17 (m, 2).
b) 5-(2-Cloro-4-piridinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)imidazol
El producto del ejemplo 4(a) se hizo reaccionar con el producto del ejemplo 1(f) por el procedimiento del ejemplo 1(h). El producto en bruto se filtró a través de sílice eluyendo con 0-2% MeOH en CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. EM ES+ m/z=457,459 (MH^{+}).
c) 5-(2-Metoxi-4-piridinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-il)imidazol
El producto del ejemplo precedente (1,0 g, 2,19 mmol) se disolvió en NaOMe al 25% en MeOH (20 ml) y se calentó a reflujo durante 1 h, se enfrió y combinó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc (x 2). Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía flash (0-30% EtOAc en hexano) y dio 300 mg (32%) del compuesto del título en forma de un sólido marrón. Cristales en acetona/hexano. EM ES+ m/z=453 (MH^{+}).
d) 5-(2-Metoxi-4-piridinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-piperidinil)imidazol
El producto del ejemplo previo se hizo reaccionar por el procedimiento del ejemplo 1(i). El producto en bruto se trituró con Et_{2}O/hexano 1:10, se filtró y secó a vacío para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f.= 136-137ºC.
Ejemplo 5 5-(2-iso-Propoxi-4-piridinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-piperidinil)imidazol
El producto se preparó por el procedimiento del Ejemplo 4 substituyendo el metóxido de sodio y metanol. por el isopropóxido de sodio y el isopropanol. EM ES+ m/z = 381 (MH^{+}).
Ejemplo 8 5-(2-Etoxi-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-piperidinil)imidazol a) 5-(2-Etoxi-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-1-[(1-t-butoxicarbonil)-4-piperidinil]imidazol
El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 2(e) excepto que se usó EtOH anhidro en lugar de 2-propanol.
b) 5-(2-Etoxi-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-piperidinil)imidazol
El producto del ejemplo precedente se trató con TFA por el procedimiento del ejemplo 1(i) para dar el compuesto del título en forma de cristales blancos. p.f. = 128-129.ºC.

Claims (22)

1. Un compuesto representado por la fórmula:
17
en la que
R_{1} es un anillo 4-piridilo o 4-pirimidilo que tiene un alcoxi de C_{1-4} substituido en 2;
R_{4} es fenilo, naft-1-ilo o naft-2-ilo, que está opcionalmente substituido una o dos veces con halógeno;
R_{2} es un heterociclilo opcionalmente substituido, o un resto heterociclil-alquilo de C_{1-10} opcionalmente substituido;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} está substituido con un grupo isopropoxi, etoxi o metoxi.
3 El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R_{1} es un grupo 4-pirimidinilo.
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R_{4} es fenilo o un fenilo opcionalmente substituido.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que el fenilo está substituido una o más veces independientemente con flúor.
6. El compuesto según la reivindicación 5, en el que el fenilo está substituido en la posición 4.
7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R_{2} es morfolinopropil, piperidina, N-metilpiperidina, N-bencilpiperidina o 2,2,6,6-tetrametilpiperidina.
8. El compuesto según la reivindicación 1 que es:
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-isopropoxi-4-pirimidinil)imidazol;
1-(4-Piperidinil)-4-(4-fluorofenil)-5-(2-metoxi-4-pirimidinil)imidazol;
5-(2-Etoxi-4-pirimidinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-piperidinil)imidazol;
5-(2-Metoxi-4-piridinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-piperidinil)imidazol; o
5-(2-iso-Propoxi-4-piridinil)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-piperidinil)imidazol;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un compuesto de Fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación en un mamífero.
11. El uso de un compuesto de Fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la CSBP/RK/p38 quinasa en un mamífero.
12. El uso según la reivindicación 11, en el que la enfermedad mediada por la CSBP/RK/p38 quinasa es artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, gota, artritis gotosa, artritis traumática, artritis en rubéola y sinovitis aguda, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otros estados artríticos, sepsis, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque séptico, apoplejía, neurotrauma, asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, malaria cerebral, enfermedad respiratoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, osteoporosis, restenosis, daño de reperfusión cardiaca y renal, trombosis, nefritis glomerular, diabetes, reacción del injerto contra el hospedante, rechazo alogénico, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, eczema, dermatitis de contacto, psoriasis, quemaduras solares, o conjuntivitis.
13. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (II):
18
con un compuesto de la Fórmula (III):
19
en la que p es 0 o 2; y una base suficientemente fuerte para desprotonar el resto de isonitrilo de Fórmula (II); y R_{1}, R_{2} y R_{4} son como se definen en la reivindicación 1 o son precursores de los grupos R_{1}, R_{2} y R_{4} y Ar es un grupo fenilo opcionalmente substituido, y a continuación si es necesario, convertir un precursor de R_{1}, R_{2} y R_{4} en un grupo R_{1}, R_{2} y R_{4}.
14. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que p=0.
15. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que p=2.
16. El procedimiento según la reivindicación 15, en el que la base es una amina, un carbonato, un hidruro, o un reactivo alquil- o aril-litio.
17. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que la imina de Fórmula (III), se aísla previamente a la reacción con la Fórmula (II).
18. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que la imina de Fórmula (III), se forma in situ previamente a la reacción con la Fórmula (II).
19. El procedimiento según la reivindicación 18, en el que la imina se forma in situ haciendo reaccionar un aldehído de la fórmula R_{1}CHO, en la que R_{1} es como se define para la Fórmula (I), con una amina primaria de la fórmula R_{2}NH_{2}, en la que R_{2} es como se define para la Fórmula (I).
20. El procedimiento según la reivindicación 18 o 19, en el que la formación de la imina in situ utiliza condiciones deshidratantes.
21. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20, que se realiza en un disolvente seleccionado de N,N-dimetilformamida (DMF), un disolvente halogenado, tetrahidrofurano (THF), dimetilsulfóxido (DMSO), un alcohol, benceno, tolueno y DME.
22. El procedimiento según la reivindicación 19, en el que el aldehído R_{1}CHO es una piridina- o pirimidina-aldehído de la fórmula:
20
en la que
X es alcoxi de C_{1-4}, para dar un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
23. El procedimiento según la reivindicación 19, en el que el resto R_{2} en la amina primaria R_{2}NH_{2} es piperidina, 1-formil-4-piperidina, 1-bencil-4-piperidina, 1-metil-4-piperidina, 1-etoxicarbonil-4-piperidina, 1-t-butoxicarbonil-4-piperidina, 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidina, morfolinoetil, morfolinopropil, pirrolidinilpropil o piperidinilpropil.
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