DE69429078T2 - Pharmacologisch wirksame pyridinderivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Pharmacologisch wirksame pyridinderivate und verfahren zu deren herstellung

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DE69429078T2
DE69429078T2 DE69429078T DE69429078T DE69429078T2 DE 69429078 T2 DE69429078 T2 DE 69429078T2 DE 69429078 T DE69429078 T DE 69429078T DE 69429078 T DE69429078 T DE 69429078T DE 69429078 T2 DE69429078 T2 DE 69429078T2
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Description

  • Die Erfindung betrifft N-Phenyl-4-(4-pyridyl)-2-pyrimidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten und die Verwendung hiervon zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur therapeutischen Behandlung von Warmblütern.
  • Die Erfindung betrifft N-Phenyl-2-pyrimidinaminderivate der Formel I
  • worin
  • R&sub0; für Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy oder Niederalkyl steht,
  • R&sub1; steht für
  • a) N-(Aminoniederalkyl)carbamoyl,
  • b) N-(Hydroxyniederalkyl)carbamoyl,
  • c) Hydrazino,
  • d) Cyclohexylamino, das unsubstituiert oder mit Amino substituiert ist,
  • e) Piperazinyl, das unsubstituiert oder mit Aminoniederalkyl substituiert ist,
  • f) Morpholinyl, oder
  • g) Niederalkylamino, das substituiert ist durch Morpholinyl, Hydroxyniederalkylamino, Cyano, Imidazolyl, Guanidyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylaminocarbonylamino, Amidino, Di(niederalkyl)aminocyclohexyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Dihydroxyphosphoryloxy, Piperazinyl, Niederalkanoylpiperazinyl, Formylpiperazinyl, Prolylamido oder durch einen Rest der Formel H&sub2;N-CH(R)-C(=O)-NH-, worin R für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Mercaptomethyl, 2-Methylthioethyl, Indol-3-ylmethyl, Phenylmethyl, 4-Hydroxyphenylmethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 4-Aminobutyl, 3-Guanidylpropyl oder R für 1H-Imidazol-4-ylmethyl steht und
  • R&sub2; steht für C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Hydroxy, Phenyl, Amino, Mono(C&sub1;-C&sub3; alkyl)amino, Di(C&sub1;-C&sub3; alkyl)amino, C&sub2;-C&sub4; Alkanoyl, Propenyloxy, Carboxy, Carboxymethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Sulfanilamido, N,N-Di(C&sub1;-C&sub3; alkyl)sulfanilamido, N-Methylpiperazinyl, Piperidinyl, 1H-Imidazol-1-yl, 1H-Triazol-1-yl, 1H-Benzimidazol-2-yl, 1-Naphthyl, Cyclopentyl, 3,4-Dimethylbenzyl oder einen Rest einer der Formeln
  • -CO&sub2;R&sub3;, -NH-C(=O)-R&sub3;, -N(R&sub3;)-C(= O)-R&sub4;, -O-(CH&sub2;)n-N(R&sub3;)-R&sub4;, -C(=O)-NH-(CH&sub2;)n-R&sub4;a, -C(=O)-NH-(CH&sub2;)n-N(R&sub3;)-R&sub4;, -CH(CH&sub3;)-NH-CHO, -C(CH&sub3;)=N-OH, -C(CH&sub3;)=N-O-CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)-NH&sub2;, -NH-CH&sub2;-C(=O)-N(R&sub3;)-R&sub4;,
  • -(CH&sub2;)m-R&sub6;, -X-(CH&sub2;)m-R&sub6; und
  • worin R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander für C&sub1;-C&sub3; Alkyl stehen. R&sub4;a für Hydroxy, Amino oder Imidazolyl steht, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, m für 1, 2 oder 3 steht, n für 2 oder 3 steht, R&sub5; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3; Alkyl, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, Chlor, Brom, Iod oder Trifluormethyl steht. R&sub6; für 1H-Imidazol-1-yl oder Morpholinyl steht und R&sub7;, für C&sub1;-C&sub3; Alkyl oder Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert ist durch C&sub1;-C&sub3; Alkyl, Halogen oder durch Trifluormethyl,
  • und die Salze hiervon.
  • Halogen steht für Fluor, Brom, Iod oder vorzugsweise Chlor.
  • Niederalkoxy R&sub0; steht vorzugsweise für Methoxy.
  • Niederalkyl R&sub0; steht vorzugsweise für Methyl.
  • Aminoniederalkyl steht in einem Rest R&sub1; vorzugsweise für ω-Amino-C&sub2;-C&sub3;-alkyl.
  • Hydroxyniederalkyl steht in einem Rest R&sub1; vorzugsweise für ω-Hydroxy-C&sub2;-C&sub3;-alkyl.
  • Cyclohexylamino R&sub1;, das durch Amino substituiert ist, steht vorzugsweise für 4-Aminocyclohexylamino. Diniederalkylaminocyclohexyl steht als Teil eines substituierten Niederalkylrests R&sub1; vorzugsweise für 4-Diniederalkylaminocyclohexyl, vorzugsweise 4-Dimethylaminocyclohexyl.
  • Piperaziny R&sub1; steht vorzugsweise für 1-Piperazinyl. Piperazinyl R&sub1;, das durch Aminoniederalkyl substituiert ist, steht vorzugsweise für 4-(2-Aminoethyl)-piperazin-1-yl.
  • Morpholinyl R&sub1; und Morpholinyl steht in einem Rest R&sub1; vorzugsweise für 4-Morpholinyl, worin die freie Valenz vom Stickstoff ausgeht. Niederalkylamino R&sub1;, das durch Morpholinyl substituiert ist, steht vorzugsweise für 2-Morpholin-4-ylethylamino.
  • Hydroxyniederalkylamino steht in einem Rest R&sub1; vorzugsweise für 2-Hydroxyethylamino, Niederalkylamino, das durch Hydroxyniederalkylamino substituiert ist, steht vorzugsweise für 3-(2-Hydroxyethylamino)prop-1- ylamino.
  • Imidazolyl R&sub4;a steht in einem Rest R&sub2; vorzugsweise für 1H-Imidazol-4-yl.
  • Niederalkanoylamino steht in einem Rest R&sub1; vorzugsweise für Acetylamino. Niederalkylaminocarbonylamino steht in einem Rest R&sub1; vorzugsweise für Methylaminocarbonylamino.
  • Diniederalkylamino steht in einem Rest R&sub1; vorzugsweise für Dimethylamino.
  • Formylpiperazinyl steht in einem Rest R&sub1; vorzugsweise für 4-Formylpiperazinyl.
  • Niederalkylamino R&sub1;, das durch Cyano, Imidazolyl, Guanidyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylaminocarbonylamino, Amidino, Di(niederalkyl)aminocyclohexyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Dihydroxyphosphoryloxy, Piperazinyl, Niederalkanoylpiperazinyl, Formylpiperazinyl, Prolylamido oder durch einen Rest der Formel H&sub2;N-CH(R)-C(=O)-NH- substituiert ist, steht vorzugsweise für Di- oder Trimethylamino, das mit diesen Substituenten substituiert ist, wobei die Substituenten vorzugsweise in der ω-Position sind. Niederalkyl R&sub1;, das durch Hydroxy substituiert ist, kann vorzugsweise auch für 2-Hydroxypropyl stehen.
  • Ein Rest der Formel H&sub2;-N-CH(R)-C(=O)-, worin R wie oben defineirt ist, steht vorzugsweise für den Acylrest einer der folgenden Aminosäuren, die gewöhnlich in Proteinen vorkommen: Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin. Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Tryptophan, Tyrosin, Asparagin, Glutamin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin, Arginin und Histidin, speziell in ihrer natürlich vorkommenden Konfiguration, vorzugsweise der (L)-Konfiguration.
  • Innerhalb des Textes bezeichnet der Ausdruck "Nieder" Reste mit bis zu und einschließlich 7, vorzugsweise bis zu und einschließlich 4 Kohlenstoffatomen.
  • Falls nichts anderes im betreffenden Zusammenhang angegeben ist, steht Niederalkyl vorzugsweise für Methyl oder Ethyl.
  • Die Verbindungen der Formel I können Säureadditionssalze bilden, beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder einer Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, beispielsweise aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren, wie Trifluoressigsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Hydroxymaleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure oder Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin, aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, aromatisch aliphatischen Carbonsäuren, wie Mandelsäure oder Zimtsäure, heteroaromatischen Carbonsäuren, wie Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, aliphatischen Sulfonsäuren, wie Methan-, Ethan- oder 2-Hydroyethansulfonsäure, oder aromatischen Sulfonsäuren, beispielsweise Benzol-, p-Toluol- oder Naphalin-2-sulfonsäure. Es können Mono-, Di-, oder falls andere basische Gruppen, wie Amino- oder Guanidylgruppen im Rest R&sub1; vorkommen, Polysäureadditionssalze gebildet werden.
  • Verbindungen der Formel I mit sauren Gruppen, beispielsweise einer freien Carboxygruppe im Rest R&sub1;, können Metall- oder Ammoniumsalze bilden, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze oder Ammonimsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wie tertiären Monoaminen, beispielsweise Triethylamin oder Tri(2-hydroxyethylamin) oder heterocyclischen Basen, beispielsweise N-Ethylpiperidin oder N,N'-Dimethylpiperazin.
  • Die Verbindungen der Formel I, die sowohl saure als auch basische Gruppen besitzen, können innere Salze bilden.
  • Zum Zweck der Isolierung oder Reinigung und auch in dem Fall, in dem die Verbindungen als Zwischenprodukte weiterverwendet werden, ist es auch möglich, pharmazeutisch nicht annehmbare Salze zu verwenden. Es werden jedoch nur die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze therapeutisch verwendet und sind daher bevorzugt.
  • In Anbetracht der nahen Verwandtschaft zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze, auch einschließlich der Salze, die als Zwischenprodukte verwendet werden können, beispielsweise zur Reinigung der neuen Verbindungen, um diese Verbindungen zu identifizieren, soll jeder Bezug vorher und nachher auf die freien Verbindungen auch die entsprechenden Salze umfassen, wo dies geeignet und zweckmäßig ist.
  • Der relevante Stand der Technik umfaßt die EP 0 233 46I A und die EP 0 564 409 A, die beide N- (substituiertes Phenyl)-2-Pyrimidinaminderivate beschrieben, welche strukturell verwandt sind, sich aber von den erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden. Die in EP 0 233 46I A beschriebenen Verbindungen haben eine unterschiedliche Brauchbarkeit. Die EP 0 564 409 A beschreibt Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Tumoren, die sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen in Bezug auf die Definition von zwei Substituenten unterscheiden, das heißt sowohl R&sub1; als auch R&sub2; werden unterschiedlich definiert.
  • Die Verbindungen der Formel I zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften: Beispielsweise hemmen sie die Enzymproteinkinase C mit einem hohen Maß an Selektivität. Die Phosphorlipid- und Calcium-abhängige Proteinkinase C kommt in Zellen in mehreren Formen vor und nimmt an verschiedenen grundlegenden Prozessen Teil, wie Signalübertragung, Proliferation und Differenzierung, und auch an der Freisetzung von Hormonen und Neurotransmittern. Die Aktivierung dieses Enzyms wird entweder durch eine Rezeptor-vermittelte Hydrolyse von Phospholipiden der Zellmembran oder durch die direkte Wechselwirkung mit bestimmten Tumor-fördernden Wirkstoffen bewirkt. Die Empfindlichkeit der Zelle gegenüber Rezeptor-vermittelter Signalübermittlung kann wesentlich durch die Modifizierung der Aktivität der Proteinkinase C (als Signalübermittler) beeinflußt werden. Verbindungen die zur Beeinflussung der Aktivität der Proteinkinase C fähig sind, können als Tumor-hemmende, antientzündliche, immunmodulierende und antibakterielle Wirkstoffe verwendet werden und können sogar als Mittel gegen Artheriosklerose und Störungen des kardiovaskulären Systems und des zentralen Nervensystems verwendet werden.
  • Früher wurde Proteinkinase C aus dem Schweinehirn, die gemäß dem Verfahren gereinigt wurde, das von T. Uchida und C. R. Filburn in J. Biol. Chem. 259, 12311-12314 (1984) beschrieben wurde, zur Bestimmung der hemmenden Wirkung auf die Proteinkinase C verwendet und die hemmende Wirkung auf die Proteinkinase C wurde gemäß dem Verfahren von D. Fabro et al., Arch. Biochem. Biophys. 239, 102-111 (1985) bestimmt.
  • Die Proteinkinase C aus dem Schweinehirn wurde früher als Gemisch von verschiedenen Subtypen (Isotypen) der Proteinkinase C verwendet. Falls reine rekombinante Isotypen anstelle der Proteinkinase C aus dem Schweinehirn im obigen Test verwendet werden, stellt man fest, daß die Verbindungen der Formel I vorzugsweise den "herkömmlichen" Isotyp a hemmen, während die anderen "herkömmlichen" Isotypen β-1, β-2 und γ und speziell die "nicht-herkömmlichen" Isotypen δ, ε und π und die "atypische" Isoform im allgemeinen zu einem geringeren Ausmaß und in einigen Fällen fast überhaupt nicht gehemmt werden.
  • Rekombinante PKC Isoenzyme werden auf die folgende Weise kloniert, exprimiert und gereinigt: Die Herstellung verschiedener Proteine mit Hilfe von Baculoviren und ihre Klonierung und Isolierung aus Sf9 Insektenzellen wird ausgeführt, wie dies von M. D. Summers und G. E. Smith, " A manual method for baculovirus vectors and insect cell culture procedure", Texas Agricul. Exptl. Station Bull. (1987), 1555 beschrieben wird. Die Konstruktion und Isolierung der rekombinanten Viren für die Expression von PKC-α (Rind), PKC-β1 (Mensch), PKC-β2 (Mensch) und PKC-y (Mensch/Rind-Hybrid) in Sf9 Zellen wird auf die Weise ausgeführt, wie sie von Stabel et al [S. Stabel, M. Liyanage und D. Frith, "Expression of protein kinase C isoenzymes in insect cells and isolation of rekombinant proteins", Meth. Neurose. (1993)1 beschrieben wurde. Die Herstellung der PKC Isotypen in Sf9 Zellen wird auf die Weise ausgeführt, wie sie von Stabel et al. (siehe oben) angegeben ist und die Reinigung der Enzyme wird gemäß dem Verfahren ausgeführt, das in der Veröffentlichung von McGlynn et al. [E. McGlynn, J. Liebetanz, S. Reutener, J. Wood, N. B. Lydon, H. Hofstetter. M. Vanek, T. Meyer und D. Fabbro "Expression and partial characterization of rat protein kinase C-δ and protein kinase C- in insect cells unsing recombinant baculovirus", J. Cell. Biochem. 49, 239-250 (1992)] beschrieben wurde. Für die Herstellung der rekombinanten PKC-δ (Ratte), PKC-ε (Ratte), PKC- (Ratte du PKC-η (Maus) und ihre Expression und Reinigung wird jeweils das von Liyange et al ["Protein kinase C group B members PKC-δ,-ε - , und PKC-λ: Comparison of properties of recombinant proteins in vitro and in vivo", Biochem. J. 283, 781-787 (1992)] und McGlynn et al (siehe oben) beschriebene Verfahren befolgt, mit dem Zusatz, daß der Transfervektor pAc360 für die Expression von PKC-η verwendet wird [V. Luckow und M. D. Summers, "Trends in the development of baculovirus expression", Biotechnology 6, 47-55 (1988)).
  • Das Messen der Aktivität der rekombinanten PKC Isotypen, die durch das obige Verfahren erhalten wurden, wird in Abwesenheit von Lipid und Calcium (Cofaktoren) ausgeführt. Das in Abwesenheit von Cofaktoren phosphorylierte Protaminsulfat wird als Substrat verwendet. Die Aktivität der Enzyme spiegelt den Transfer von aus γ[³²P]-ATP zu Protaminsulfat wider. Protaminsulfat ist ein Gemisch aus Polypeptiden, die jeweils vier C- terminale Argininreste umfassen. Der Phosphateinbau wird unter den folgenden Bedingungen gemessen: 100 ul des Reaktionsgemisches enthalten in Endkonzentrationen 20 mM Tris-HCl pH 7,4, 10 mM Mg[NO&sub3;]&sub2;, 0,5 mg/ml Protaminsulfat, 10 uM ATP (0,1 uCi γ-[³²P]-ATP, 10 Cl/mol, Amersham Little Chalfont, United Kingdom), unterschiedliche Konzentrationen der hemmenden Verbindungen und 0,5-2,5 E (Einheiten: Eine Einheit ist die Enzymmenge, die in einer Minute und pro Milligramm Protein ein Nanomol ³²P vom obigen γ[³²P]-ATP zu Histon H1 [Sigma, Typ V-S] transferiert) der Enzyme. Die Reaktion wird durch die Zugabe der Enzyme und einen Transfer auf 32ºC gestartet. Die Reaktionszeit beträgt 20 Minuten. Die Reaktion wird dann durch Eintropfen von Aliquots mit 50 ul auf P81 Chromatographiepapier (Whatman, Maidstone, United Kingdom) gestoppt. Nach der Entfernung des ungebundenen γ-[³²P]-ATP und der Nukleotidfragmente durch Waschschritte, wie sie von J. J. Witt und R. Roskoski, "Rapid protein kinase assay using phospho-cellulose-paper absorption", Anal. Biochem. 66, 253-258 (1975) beschrieben wurde, wird die Substratphosphorylierung durch Scintillationsmessung bestimmt. In diesem Test hemmen die Verbindungen der Formel I den α-Isotyp der Proteinkinase C (PKC) mit einer HK&sub5;&sub0;, die so niedrig ist wie etwa 0,1 bis 5,0 umol/l, im allgemeinen etwa 0,1 bis 1,0 umol/l. Im Gegensatz dazu werden die anderen Isotypen der PKC im allgemeinen nur bei deutlich höheren Konzentrationen gehemmt (das heißt bei Konzentrationen die bis zu 300 fach höher liegen).
  • Wie rein aufgrund der oben erwähnten hemmenden Wirkung auf die Proteinkinase C erwartet werden kann, zeigen die Verbindungen der Formel I antiproliferative Eigenschaften, die direkt in einem weiteren Test gezeigt werden können, worin die hemmende Wirkung der Verbindungen der Formel I auf das Wachstum von humanen T24 Blasencarzinomzellen bestimmt wird. Diese Zellen werden in Eagle's Minimal Essential Medium, wozu 5% (V/V) fetales Kälberserum zugegeben wurden, in einem befeuchteten Inkubator bei 37ºC und mit 5 Volumenprozent CO&sub2; in der Luft inkubiert. Die Carzinomzellen (1000-1500) werden in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen eingebracht und über Nacht unter den oben angegebenen Bedingungen inkubiert. Die Testverbindung wird in seriellen Verdünnungen am Tag 1 zugegeben. Die Platten werden für 5 Tage unter den oben erwähnten Bedingungen inkubiert. Während dieser Periode machen die Kontrollkulturen mindestens vier Zellteilungen durch. Nach der Inkubation werden die Zellen mit 3,3% (G/V) wäßriger Glutaraldehydlösung fixiert, mit Wasser gewaschen und mit 0,05% (Gewicht/Volumen) wäßriger Methylenblaulösung gefärbt. Nach dem Waschen wird der Farbstoff mit 3% (G/V) wäßriger Chlorwasserstoffsäure eluiert. Die optische Dichte (OD) pro Vertiefung, die direkt proportional zur Anzahl der Zellen ist, wird dann bei 665 nm mittels eines Photometers gemessen (Titertek Multiskan). Die HK&sub5;&sub0; Werte werden mit einem Computersystem mittels der folgenden Formel berechnet
  • OD&sub6;&sub6;&sub5; (Test) minus OD&sub6;&sub6;&sub5; (Beginn)/OD&sub6;&sub6;&sub5; (Kontrolle) minus OD&sub6;&sub6;&sub5; (Beginn) · 100
  • Die HK&sub5;&sub0; Werte werden als die Konzentration des Wirkstoffs definiert, bei der die Anzahl an Zellen pro Vertiefung am Ende der Inkubationsperiode nur 50% der Anzahl an Zellen in den Kontrollkulturen beträgt. Im Fall der Verbindungen der Formel I liegen die so ermittelten HK&sub5;&sub0; Werte bei etwa 0,01 bis 10 umol/l, im allgemeinen bei 0,01 bis 1 umol/l.
  • Die Antitumoraktivität der Verbindungen der Formel I kann auch in vivo demonstriert werden:
  • Weibliche Balb/c Nacktmäuse mit s.c. transplantierten humanen T24 Blasentumoren werden zur Bestimmung der Antitumoraktivität verwendet. Am Tag 0, wenn die Tiere unter einer peroralen forenen Narkose sind, werden etwa 25 mg eines soliden Tumors unter der Haut der linken Flanke der Tiere plaziert und die kleine Schnittwunde wird durch Nahtclips verschlossen. Am Tag 6 nach der Transplantation werden die Mäuse zufällig in Gruppen von 6 Tieren eingeteilt und die Behandlung beginnt. Die Behandlung wird für 15 Tage mit peroraler oder intraperitonealer Verabreichung einmal am Tag einer Verbindung der Formel I in Dimethylsulfoxid I Tween 80/ Natriumchlorid-Lösung in den verschiedenen Dosen ausgeführt. Die Tumoren werden zweimal pro Woche mit einer Schublehre gemessen und das Volumen der Tumoren wird berechnet. In diesem Test bringt die perorale oder intraperitoneale Verabreichung einer Verbindung der Formel I eine deutliche Verringerung des durchschnittlichen Tumorvolumens im Vergleich mit den unbehandelten Kontrolltieren.
  • Auf der Grundlage der beschriebenen Eigenschaften können die Verbindungen der Formel I speziell als Tumor-hemmende Wirkstoffe dienen, beispielsweise zur Behandlung von Tumoren der Blase und der Haut. Wenn die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Krebs in Kombination mit anderen ehemotherapeutischen Arzneimitteln verwendet werden, verhindern sie die Entwicklung einer Resistenz (Multiarzneimittelresistenz) oder eliminieren eine breite existierende Resistenz gegenüber den anderen chemotherapeutischen Arzneimitteln. Sie sind auch für die anderen Verwendungen geeignet, die oben für die Proteinkinase C Modulatoren erwähnt werden und können speziell bei der Behandlung von Störungen verwendet werden, die auf die Hemmung der Proteinkinase C ansprechen.
  • Einige Verbindungen der Formel I hemmen auch die Tyrosinkinaseaktivität des Rezeptors für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF). Diese Rezeptor-spezifische Enzymaktivität spielt eine Schlüsselrolle bei der Signalübertragung bei einer großen Anzahl an Säugerzellen, einschließlich humanen Zellen, speziell Epithelzellen, Zellen des Immunsystems und Zellen des zentralen und peripheren Nervensystems. Im Fall von verschiedenen Zelltypen ist die durch EGF induzierte Aktiviernng der Rezeptor-assoziierten Tyrosinproteinkinase (EGF-R-TPK) eine Voraussetzung für eine Zellteilung und demnach für die Proliferation einer Zellpopulation. Die Zugabe von EGF- Rezeptor-spezifischen Tyrosinkinaseinhibitoren hemmt daher die Replikation dieser Zellen.
  • Die Hemmung der EGF-Rezeptor-spezifischen Tyrosinproteinkinase (EGF-R-TPK) kann beispielsweise mittels des Verfahrens von E. McGlynn et al., Europ. J. Biochem. 207, 265-275 (1992) demonstriert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Enzymaktivität um 50% (HK&sub5;&sub0;) beispielsweise bei einer Konzentration von 0,1 bis 10 uM.
  • Die Verbindungen der Formel I, die die Tyrosinkinaseaktivität des Rezeptors für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) hemmen, können demnach beispielsweise zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren verwendet werden. Sie sind fähig, eine Tumorregression herbeizuführen und eine metastatische Verbreitung und das Wachstum von Mikrometastasen zu hemm en. Sie können speziell im Fall der epidermalen Hyperproliferation (Psoriasis), bei der Behandlung der Neoplasie mit epithelialem Charakter, beispielsweise Mastocarzinom, und im Fall von Leukämie verwendet werden. Die Verbindungen können auch zur Behandlung von Störungen des Immunsystems und der Entzündung verwendet werden, wenn Proteinkinasen beteiligt sind. Darüberhinaus können die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung von Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems verwendet werden, falls die Signalübertragung durch Proteinkinasen beteiligt ist.
  • Die Verbindungen der Formel I und die Salze hiervon hemmen auch das Enzym p34cdc2/Cyclin Bcdc13 Kinase. Diese Kinase kontrolliert zusätzlich zu anderen cdc2-verwandten Kinasen, spezifische Phasen der Zellteilung, speziell den Übergang von der G&sub1;-Phase in die S-Phase und spezieller den Übergang von der G&sub2; Phase in die M-Phase.
  • In chronologischer Reihenfolge besteht der Zyklus einer eukaryontischen Zelle aus der Interphase und der M-Phase. Die Interphase wird von einer Zunahme der Größe der Zelle begleitet. In chronologischer Reihenfolge besteht die Interphase für sich aus der G&sub1;-Phase, der S-Phase und der G&sub2;-Phase. In der G&sub1;-Phase (G=Lücke) finden in der Zelle biosynthetische Prozesse statt. In der S-Phase (Synthesephase) verdoppelt sich die DNA. Die Zelle tritt dann in die G&sub2;-Phase ein, die mit dem Beginn der Mitose endet.
  • In chronologischer Reihenfolge besteht die M-Phase für sich aus der Teilung des Zellkerns (Mitose) und der Teilung des Cytoplasmas (Cytokinese).
  • Die oben erwähnte Hemmung der Enzym p34cdc²/Cyclin Bcdc¹³ Kinase kann durch den folgenden Test gezeigt werden:
  • 10 uM 1-Methyladenin werden verwendet, um Stör-Oocyten zum Eintritt in die M-Phase zu induzieren. Die Oocyten werden dann in flüssigen Stickstoff gefroren und bei -80ºC gelagert. Falls erforderlich werden die Oocyten homogenisiert und zentrifugiert, wie dies in D. Arion et al., Cell 55, 371-378 (1988) und V. Rialet und L- Meijer, Anticancer Res. 11, 1581-1590 (1991) beschrieben ist. Um die p34cdc2/Cyclin Bcdc13 Kinase zu reinigen, wird der Überstand der Oocyten auf p9CKShs Sepharosekörner gegeben, die aus rekombinantem humanem Protein p9CKShs hergestellt wurden, wie dies in L. Azzi et al., Eur. J. Biochem. 203, 353-360 (1992) beschrieben ist. Nach 30 Minuten bei 4ºC werden die Körner, nachdem sie konstant gedreht wurden, sorgfältig gewaschen und die aktive p34cdc2/Cyclin Bcdc¹³ HInase wird mit dem freien Protein p9CKShs eluiert (3 mg/ml). Die eluierte Kinase wird mittels Histon H1 als Substrat getestet, wie dies von L. Meijer et al., EMBO J. 8, 2275-2282 (1989) und EMBO J. 10, 1545- 1554 (1991) beschrieben ist. In diesem Test zeigen die Verbindungen der Formel I und ihre Salze eine Hemmkonzentration HK&sub5;&sub0; [umol/l] von etwa 0,0005 bis 2, in den meisten Fällen von 0,001 bis 0,4.
  • Diese Feststellung würde auch zu der Annahme führen, daß die Verbindungen der Formel I und die Salze hiervon zur Behandlung von hyperproliferativen Störungen verwendet werden können, wie Tumoren und Psoriasis.
  • Die Verbindungen der Formel I hemmen auch die Bildung von HIV Viren, wie dies im folgenden Test gezeigt wird, und können daher als Mittel gegen die Immundefizienzerkrankung AIDS verwendet werden. Die anfänglichen Symptome, die nach einer HIV Infektion beim Menschen beobachtet werden, werden von einer klinischen Latenzzeit gefolgt, die mehrere Jahre dauern kann. Nach dieser Periode tritt das als AIDS bekannte Stadium ein und führt gewöhnlich zum Tod. Die Latenzperiode kommt durch mehrere Faktoren zustande: Immunreaktion, Einschluß des Virus in Lymphknoten oder anderem Gewebe und Eintritt in ein Stadium molekularer und viraler Latenz, worin die infizierten Zellen den viralen Zellzyklus nicht vollenden, wodurch keine infektiösen Viren gebildet werden können und sich die Infektion nicht ausbreiten kann. Dieses Stadium molekularer Latenz wurde mittels der Zellmodelle, wie der ACH-2 Zellinie [K. Clouse et al., J. Immunol. 142, 431 (1989)] und der U1 Zellinie [T. Folks et al., J. Immunol. 140, 117 (1988)] untersucht. Diese Zellen werden mit dem HIV-1 Virus infiziert, haben aber nur einen geringen Gehalt an infektösen Viren. Wenn jedoch diese Zellen mit physiologisch relevanten Faktoren stimuliert werden, von denen bekannt ist, daß sie bei AJDS Patienten erhöht sind, wie Tumornekrosefaktor, Interleukin-6 usw., oder mit chemischen Induktoren, wie Phorboldiestern, beispielsweise 13-O-Acetyl-12-O-ntetradecanoylphorbol folgt eine massive Bildung von Viren. Die ACH-2 und U1 Zellen sind Vertreter von zwei unterschiedlichen Zellfamilien, die Ziele für die HIV Infektion sind, nämlich Lymphocyten und Makrophagen.
  • Bisher war eine wirksame Prävention des Fortschreitens der HIV Infektion zum Ausbruch von ASS nicht möglich. Es wurden viele Versuche unternommen, die Virusreplikation nach dem Ausbruch von AIDS zu verhindern, das heißt in einem Stadium, in dem die Viren in einem massiven Ausmaß gebildet werden. Im Gegensatz dazu wechsehvirken die Verbindungen der Formel I mit Zellprozesen, die zur Aktivierung von latent infizierten HIV Zellen führen ohne normale Zellprozesse zu stören, wie die Zellteilung.
  • Falls die oben erwähnten U1 oder ACH-2 Zellen als Modell für die virale Latenz verwendet werden, kann gezeigt werden, daß die durch 13-O-Acetyl-12-O-n-tetradecanoylphorbol oder den Tumornekrosefaktor a induzierte Virusbildung effektiv durch die Verbindungen der Formel I in einer Konzentration von etwa 0,001 bis 1 umol/l, beispielsweise 0,03 umol/l gehemmt werden.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia
  • worin R&sub1; steht für
  • a) N-(Aminoniederalkyl)carbamoyl,
  • b) N-(Hydroayniederalkyl)carbamoyl,
  • c) Hydrazino,
  • d) Cyclohexylamino, das unsubstituiert oder mit Amino substituiert ist, oder
  • e) Niederalkylamino, das substituiert ist durch Cyano, Imidazolyl, Guanidyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylaminocarbonylamino, Amidino, Di(niederalkyl)aminocyclohexyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Dihydroxyphosphoryloxy, Piperazinyl, Niederalkanoylpiperazinyl, Formylpiperazinyl, Prolylamido oder durch einen Rest der Formel H&sub2;N-CH(R)-C(=O)-NH-, worin R für Wasserstoff C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Mercaptomethyl, 2-Methylthioethyl, Indol-3-ylmethyl, Phenylmethyl, 4-Hydroxyphenylmethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 4-Aminobutyl, 3-Guanidylpropyl oder R für 1H-Imidazol-4-ylmethyl steht und
  • R&sub2; steht für C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Hydroxy, Phenyl, Amino, Mono(C&sub1;-C&sub3; alkyl)amino, Di(C&sub1;-C&sub3; alkyl)amino. C&sub2;-C&sub4; Alkanoyl, Propenyloxy, Carboxy, Carboxymethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Sulfanilamido, N,N-Di(C&sub1;-C&sub3; alkyl)sulfanilamido, N-Methylpiperazinyl, Piperidinyl, LH-Imidazol-1-yl, 1H-Triazol-1-yl, LH-Benzimidazol-2-yl, 1-Naphthyl, Cyclopentyl, 3,4-Dimethylbenzyl oder einen Rest einer der Formeln
  • -CO&sub2;R&sub3;, -NH-C(=O)-R&sub3;, -N(R&sub3;)-C(=O)-R&sub4;, -O-(CH&sub2;)n-N(R&sub3;)-R&sub4;, -C(=O)-NH-(CH&sub2;)n-N(R&sub3;)-R&sub4; - CH(CH&sub3;)-NH-CHO, -C(CH&sub3;)=N-OH, -C(CH&sub3;)=N-O-CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)-NH&sub2;, -NH-CH&sub2;-C(=O)-N(R&sub3;)-R&sub4;,
  • worin R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander für C&sub1;-C&sub3; Alkyl stehen, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, m für 1, 2 oder 3 steht, n für 2 oder 3 steht, R&sub5; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3; Alkyl, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, Chlor, Brom, Iod oder Trifluormethyl steht, R&sub6; für 1H-Imidazol-1-yl oder Morpholinyl steht und R&sub7; für C&sub1;-C&sub3; Alkyl oder Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert ist durch C&sub1;-C&sub3; Alkyl, Halogen oder durch Trifluormethyl, und die Salze hiervon.
  • Eine bevorzugte Gruppe umfaßt Verbindungen der Formel I, worin
  • R&sub0; für Wasserstoff Halogen, Niederalkoxy oder Niederalkyl steht,
  • R&sub1; steht für
  • a) N-(Aminoniederalkyl)carbamoyl,
  • b) N-(Hydroxyniederalkyl)carbamoyl,
  • c) Hydrazino,
  • d) Piperazinyl, das unsubstituiert oder durch Aminoniederalkyl substituiert ist,
  • e) Morpholinyl, oder
  • f) Niederalkylamino, das substituiert ist durch Morpholinyl, Hydroxyniederalkylamino, Imidazolyl, Guanidyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylaminocarbonylamino, Amidino, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy, Dihydroxyphosphoryloxy, oder durch einen Rest der Formel H&sub2;N-CH(R)- C(=O)-NH-, worin R für Wasserstoff steht und
  • R&sub2; steht für Chlor, Trifluormethyl, Carboxy, einen Rest der Formel -CO&sub2;R&sub3;, worin R&sub3; für C&sub1;-C&sub3; Alkyl oder einen Rest der Formel -C(=O)-NH-(CH&sub2;)n-R&sub4;a steht, worin n für 2 oder 3 steht und R&sub4;a für Hydroxy, Amino oder Imidazolyl steht,
  • und die Salze hiervon.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe umfaßt die Verbindungen der Formel I, worin
  • R&sub0; für Wasserstoff steht,
  • R&sub1; steht für
  • a) N-(Aminoniederalkyl)carbamoyl,
  • b) N-(Hydroxyniederalkyl)carbamoyl,
  • c) Hydrazino, oder
  • d) Niederalkylamino, das substituiert ist durch Imidazolyl, Guanidyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylaminocarbonylamino, Amidino, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy, Dihydroxyphosphoryloxy, oder durch einen Rest der Formel H&sub2;N-CH(R)-C(=O)-NH-, worin R für Wasserstoff steht und
  • R&sub2; für Chlor oder Trifluormethyl steht,
  • und die Salze hiervon.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
  • R&sub0; für Wasserstoff, Chlor, Niederalkyl oder Niederalkoxy steht,
  • R&sub1; steht für N-(co-Amino-C&sub2;-C&sub3;-alkyl)carbamoyl, N-(ω-Hydroxy-C&sub2;-C&sub3;-alkyl)carbamoyl, Hydrazino, 2-Hydroxypropylamino oder lineares C&sub2;-C&sub3; Alkylamino, das an der Position ω substituiert ist durch Morpholinyl, ω-Hydroxyniederalkylamino, Imidazolyl, Guanidyl, Amino, Niederalkanoylamino, Amidino, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy oder durch Dihydroxyphosphoryloxy, und
  • R&sub2; steht für Chlor, Trifluormethyl, Carboxy, einen Rest der Formel -CO&sub2;R&sub3;, worin R&sub3; für C&sub1;-C&sub3; Alkyl oder einen Rest der Formel -C(=O)-NH-(CH&sub2;)n-R&sub4;a steht, worin n für 2 oder 3 steht und R&sub4;a für Hydroxy, Amino oder Imidazolyl steht,
  • und die Salze hiervon.
  • Bevorzugt sind speziell Verbindungen der Formel I, worin
  • R&sub0; für Wasserstoff steht,
  • R&sub1; steht für N-(ω-Amino-C&sub2;-C&sub3;-alkyl)carbamoyl, N-(ω-Hydroxy-C&sub2;-C&sub3;-alkyl)carbamoyl, Hydrazino, 2-Hydroxypropylamino oder lineares C&sub2;-C&sub3; Alkylamino, das an der Position ω substituiert ist durch Imidazolyl, Guanidyl, Amino, Niederalkanoylamino, Amidino, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy oder durch Dihydroxyphosphoryloxy, und
  • R&sub2; für Chlor oder Trifluormethyl steht,
  • und die Salze hiervon.
  • Speziell bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
  • R&sub0; für Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy steht,
  • R&sub1; steht für N-(ω-Amino-C&sub2;-C&sub3;-alkyl)carbamoyl, N-(ω-Hydroxy-C&sub2;-C&sub3;-alkyl)carbamoyl, Hydrazino, 2-Hydroxypropylamino oder lineares C&sub2;-C&sub3; Alkylamino, das an der Position ω substituiert ist durch 4-Morpholinyl, ω-Hydroxyethylamino, 1H-Imidazol-1-yl, 1H-Imidazol-4-yl, Guanidyl, Amino, Acetylamino, Amidino, Carboxy, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy oder Dihydroxyphosphoryloxy, und
  • R&sub2; steht für Chlor, Trifluormethyl, Carboxy, einen Rest der Formel -CO&sub2;R&sub3;, worin R&sub3; für Methyl oder einen Rest der Formel -C(=O)-NH-(CH&sub2;)n-R&sub4;a steht, worin n für 2 oder 3 steht und R&sub4;a für Hydroxy, Amino oder 1H-Imidazol-4-yl steht,
  • und die Salze hiervon.
  • Noch spezieller bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, die in den Beispielen beschrieben sind
  • Die Verbindungen der Formel I und die Salze hiervon werden gemäß den an sich bekannten Verfahren hergestellt. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines N-Phenyl-2-pyrimidinaminderivats der Formel I wird folgendermaßen ausgeführt
  • a) eine Verbindung der Formel II
  • worin R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander für Niederalkyl stehen und R&sub1; wie oben definiert ist, funktionelle Gruppen, die in einer Verbindung der Formel II vorhanden sind, mit der Ausnahme der Gruppen, die an der Umsetzung beteiligt sind, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt wird
  • worin R&sub0; und R&sub2; wie oben definiert sind, funktionelle Gruppen, die in einer Verbindung der Formel III vorkommen, mit Ausnahme der Guanidinogruppe, die an der Reaktion teilnimmt, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, oder mit einem Salz einer solchen Verbindung umgesetzt wird, und alle vorkommenden Schutzgruppen entfernt werden, oder
  • b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; die oben angegebene Bedeutung c), d) oder g) hat und R&sub0; und R&sub2; jeweils eine der oben angegebenen Bedeutungen haben, eine Verbindung der Formel IV
  • worin Y für eine Abgangsgruppe steht und R&sub0; und R&sub2; wie oben definiert sind, funktionelle Gruppen, die in einer Verbindung der Formel IV vorhanden sind, mit Ausnahme der an der Reaktion beteiligten Abgangsgruppe erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einem Amin der Formel umgesetzt wird
  • H&sub2;N-R&sub1;&sub2; (V)
  • worin R&sub1;&sub2; für Amino oder unsubstituiertes oder aminosubstitiertes Cyclohexyl steht oder für Niederalkyl steht, das substituiert ist mit Morpholinyl, Hydroxyniederalkylamino, Cyano, Imidazolyl, Guanidyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylaminocarbonylamino, Amidino, Di(niederalkyl)aminocyclohexyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Dihydroxyphosphoryloxy, Piperazinyl, Niederalkanoylpiperazinyl, Formylpiperazinyl, Prolylamido oder durch einen Rest der Formel H&sub2;N-CH(R)-C(=O)-NH-, worin R für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Benzyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Mercaptomethyl, 2- Methylthioethyl, Indol-3-ylmethyl, Phenylmethyl, 4-Hydroayphenylmethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 4-Aminobutyl, 3-Guanidylpropyl oder R für 1H-Imidazol-4-ylmethyl, funktionelle Gruppen, die in R&sub1;&sub2; vorhanden sind, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen und alle vorkommenden Schutzgruppen entfernt werden, oder
  • c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für N-(Aminoniederalkyl)carbamoyl oder N-(Hydroxyniederalkyl)carbamoyl steht und R&sub0; und R&sub2; jeweils die obigen Bedeutungen aufweisen, eine Carbonsäure der Formel IX
  • worin R&sub0; und R&sub2; jeweils die obigen Bedeutungen aufweisen, funktionelle Gruppen, die in R&sub2; vorhanden sind, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, oder ein reaktives Säurederivat hiervon mit einem Amin der Formel X umgesetzt wird
  • H&sub2;N-R&sub1;&sub3; (X)
  • worin R&sub1;&sub3; für Aminoniederalkyl oder Hydroxyniederalkyl steht, die Amino- oder Hydroxygruppe erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegt und alle vorkommenden Schutzgruppen entfernt werden, oder
  • d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für Morpholinyl steht oder für Piperazinyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Aminoniederalkyl und R&sub0; und R&sub2; jeweils die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, eine Verbindung der Formel IV
  • worin Y für eine Abgangsgruppe steht und R&sub0; und R&sub2; wie oben definiert sind, funktionelle Gruppen, die in einer Verbindung der Formel IV vorkommen, mit der Ausnahme der Abgangsgruppe, die an der Reaktion teilnimmt, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit Morpholin oder mit Piperazin umgesetzt wird, das unsubstituiert oder durch Aminoniederalkyl substituiert ist und alle vorkommenden Schutzgruppen entfernt werden, oder
  • e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub2; für -CO&sub2;R&sub3;, -C(=O)-NH-(CH&sub2;)n-R&sub4;a oder -C(=O)-NH-(CH&sub2;)n-N(R&sub3;)-R&sub4; steht, worin die Symbole und Substituenten jeweils wie oben definiert sind, eine Carbonsäure der Formel XI
  • worin R&sub0; und R&sub1; wie oben definiert sind und hierin vorkommende funktionelle Gruppen erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, oder ein reaktives Carbonsäurederivat hiervon auf geeignete Weise verestert oder amidiert wird und alle vorhandenen Schutzgruppen entfernt werden, und erforderlichenfalls eine Verbindung der Formel I, die gemäß einem der Verfahren a-e erhalten wurde, in ihr Salz umgewandelt wird, oder ein erhaltenes Salz einer Verbindung der Formel I in die freie Verbindung umgewandelt wird.
  • Die Art, auf die die obigen Prozessvarianten ausgeführt werden können, ist hierin später im Detail beschrieben.
  • Allgemein:
  • Die Endprodukte der Formel I können Substituenten enthalten, die auch als Schutzgruppen in Ausgangsmaterialen zur Herstellung anderer Endprodukte der Formel I verwendet werden können. Innerhalb des Umfangs dieses Textes wird daher, falls der Zusammenhang nichts anderes angibt, nur eine leicht entfernbare Gruppe, die kein Bestandteil des bestimmten gewünschten Endprodukts der Formel I ist, als "Schutzgruppe" bezeichnet.
  • Schutzgruppen und die Weise auf die sie eingeführt und entfernt werden, sind beispielsweise beschrieben in "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, in "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl. 4. Ausgabe, Band 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 und in Theodora. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1981. Es ist für Schutzgruppen charakteristisch, daß sie leicht entfernt werden können, das heißt ohne daß unerwünschte Sekundärreaktionen stattfinden, beispielsweise durch Solvolyse, Reduktion, Photolyse oder auch unter physiologischen Bedingungen.
  • Hydroxyschutzgruppen sind beispielsweise Acylreste, wie unsubstituiertes oder substituiertes, beispielsweise halogensubstituiertes niederes Alkanoyl, wie 2,2-Dichloracetyl, oder Acylreste von Kohlensäurehalbestern, insbesondere tert-Butoxycarbonyl, unsubstituiertes oder substituiertes Benzyloxycarbonyl, beispielsweise 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder Diphenylmethoxycarbonyl oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl und auch Trityl, oder organische Silyl- oder Stannylreste, und auch leicht entfernbare veresternde Gruppen, wie tert-Niederalkyl, beispielsweise tert-Butyl, 2-Oxa- oder 2-Thia-aliphatische oder -cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere 1-Niederalkoxyniederalkyl oder 1-Niederalkylthioruederalkyl, beispielsweise Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 1-Ethoxyethyl, Methylthiomethyl, 1-Methylthioethyl oder 1-Ethylthioethyl oder 2-Oxa- oder 2-Thiacycloalkyl mit 5 oder 6 Ringatomen, beispielsweise Tetrahydrofuryl oder 2-Tetrahydropyranyl oder entsprechende Thiaanaloga und auch unsubstituiertes oder substituiertes 1-Phenylniederalkyl, wie unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl oder Diphenylmethyl, wobei als Substituenten für Phenylreste beispielsweise Halogen, wie Chlor, niederes Alkoxy, wie Methoxy und/oder Nitro geeignet sind.
  • Eine geschützte Aminogruppe kann beispielsweise vorliegen in Form einer leicht abspaltbaren Acylamino-, Arylmethylamino-, veresterten Mercaptoamino-, 2-Acylniederalk-1-enylamino-, Silylamino- oder Stannylaminogruppe oder in Form einer Azidogruppe.
  • In einer entsprechenden Acylaminogruppe steht Acyl beispielsweise für den entsprechenden Acylrest einer organischen Carbonsäure mit beispielsweise bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere einer Alkancarbonsäure, die unsubstituiert oder substituiert ist, beispielsweise durch Halogen oder Aryl, oder einer Benzoesäure, die unsubstituiert oder substituiert ist, beispielsweise durch Halogen, niederes Alkoxy, oder durch Nitro oder einen Kohlensäurehalbester. Solche Acylgruppen sind beispielsweise niederes Alkanoyl, wie Formyl, Acetyl oder Propionyl, Halogenniederalkanoyl, wie 2-Halogenacetyl, insbesondere 2-Chlor-, 2-Brom-, 2-Iod-, 2,2,2-Trifluor- oder 2,2,2- Trichloracetyl, Benzoyl, das unsubstituiert oder substituiert ist, beispielsweise durch Halogen, niederes Alkoxy oder durch Nitro, beispielsweise Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Methoxybenzoyl oder 4-Nitrobenzoyl, oder niederes Alkoxycarbonyl, das an der Position 1 des niederen Alkylrests verzweigt ist oder an der Position 1 oder 2 geeignet substituiert ist, insbesondere tert-Niederalkoxycarbonyl, beispielsweise tert-Butoxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl mit ein oder zwei Arylresten, die vorzugsweise für Phenyl stehen, das unsubstituiert oder mono- oder polysubstituiert ist, beispielsweise durch niederes Alkyl, insbesondere tert-Niederalkyl, wie tert-Butyl, niederes Alkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, beispielsweise Chlor und/oder durch Nitro, wie unsubstituiertes oder substituiertes Benzyloxycarbonyl beispielsweise 4-Nitrobenzyloaycarbonyl, oder substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, beispielsweise Benzhydryloxycarbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl)methoxycarbonyl, Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise Benzoyl ist, das unsubstituiert oder substituiert ist beispielsweise durch Halogen, wie Brom, beispielsweise Phenacyloxycarbonyl, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, beispielsweise 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2-Bromethoxycarbonyl, oder 2-Iodethoxycarbonyl, 2-(Tri-substituiertes Silyl)ethoxycarbonyl, worin jeder der Substituenten unabhängig von den anderen ein aliphatischer, araliphatischer, cycloaliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist, der bis zu 15 Kohlenstoffatome aufweist und unsubstituiert oder substituiert ist durch beispielsweise niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Aryl, Halogen oder durch Nitro, wie entsprechend unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkyl, Phenylniederalkyl, Cycloalky1 oder Phenyl, beispielsweise 2- Triniederalkylsilylethoxycarbonyl, wie 2-Trimethylsilylethoxycarbonyl oder 2-(Di-n-butylmethylsilyl)ethoxycarbonyl oder 2-Triarylsilylethoxycarbonyl, wie 2-Triphenylsilylethoxycarbonyl.
  • Weitere Acylreste, die als Aminoschutzgruppen geeignet sind, sind auch die entsprechenden Reste der organischen Phosphor-, Phosphon- oder Phosphinsäuren, wie Diniederalkylphosphoryl, beispielsweise Dimethylphosphoryl, Diethylphosphoryl, Di-n-Propylphosphoryl oder Diisopropylphosphoryl, Dicycloalkylphosphoryl, beispielsweise Dicyclohexylphosphoryl, unsubstituiertes oder substituiertes, beispielsweise Nitro-substituiertes Diphenylniederphosphoryl, beispielsweise Dibenzylphosphoryl oder Di-(4-nitrobenzyl)phosphoryl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenoxyphenylphosphonyl, beispielsweise Phenoxyphenylphosphonyl, Diniederalkylphosphinyl, beispielsweise Diethylphosphinyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Diphenylphosphinyl, beispielsweise Diphenylphosphinyl.
  • In einer Arylmethylaminogruppe, die eine Mono-, Di- oder insbesondere Triarylmethylaminogruppe sein kann, sind die Arylreste insbesondere unsubstituierte oder substituierte Phenylreste. Solche Gruppen sind beispielsweise Benzylamino, Diphenylmethylamino und insbesondere Tritylamino.
  • Eine veresterte Mercaptogruppe in einer Aminogruppe, die durch einen solchen Rest geschützt ist, ist insbesondere Arylthio oder Arylniederalkylthio, worin Aryl insbesondere Phenyl ist, das unsubstituiert oder substituiert ist, beispielsweise durch niederes Alkyl, wie Methyl oder tert-Butyl, niederes Alkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor und/oder durch Nitro. Eine entsprechende Aminoschutzgruppe ist beispielsweise 4-Nitrophenylthio.
  • In einem 2-Acylniederalk-1-en-1-yl Rest, der als Aminoschutzgruppe verwendet werden kann, steht Acyl beispielsweise für den entsprechenden Rest einer niederen Alkancarbonsäure, einer Benzoesäure, die unsubstituiert oder substituiert ist, beispielsweise durch niederes Alkyl, wie Methyl oder tert-Butyl, niederes Alkoxy, wie Methoxy, Halogen wie Chlor und/oder durch Nitro, oder insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, wie einem Carbonsäureniederalkylhalbester. Entsprechende Schutzgruppen sind insbesondere 1-Niederalkanoylprop-1-en-2-yl, beispielsweise 1-Acetylprop-1-en-2-yl oder 1-Niederalkoxycarbonylprop-1-en-2-yl, beispielsweise 1-Ethoxycarbonylprop-1-en-2-yl.
  • Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind die Acylreste der Kohlensäurehalbester, insbesondere tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, das unsubstituiert oder substituiert ist, beispielsweise wie erwähnt, beispielsweise 4- Nitrobenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl und auch Trityl oder Formyl. Die Entfernung der Schutzgruppen, die keine Bestandteile des gewünschten Endprodukts der Formel I sind, wird auf eine an sich bekannte Weise ausgeführt, beispielsweise durch Solvolyse, speziell Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse oder durch Reduktion, speziell Hydrogenolyse oder chemische Reduktion, geeigneterweise schrittweise oder glechzeitig.
  • Eine geschützte Aminogruppe wird auf eine an sich bekannte Weise in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppen durch verschiedene Verfahren freigesetzt, aber vorzugsweise durch Solvolyse oder Reduktion. 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino (wahlweise nach der Umwandlung einer 2-Bromniederalkoxycarbonylaminogruppe in eine 2-Iodniederalkoxycarbonylaminogruppe), Aroylmethoxycarbonylamino oder 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino kann beispielsweise durch die Behandlung mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel gespalten werden, wie Zink in Gegenwart einer geeigneten Carbonsäure, wie wäßriger Essigsäure. Aroylmethoxycarbonylamino kann auch durch die Behandlung mit einem nukleophilen vorzugsweise salzbildenden Reagenz gespalten werden, wie Natriumthiophenolat, und 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino ebenfalls durch die Behandlung mit einem Alkalimetalldithionit, beispielsweise Natriumdithionit. Unsubstituiertes oder substituiertes Diphenylmethoxycarbonylamino, tert-Niederalkoxycarbonylamino oder 2-trisubstituiertes Silylethoxycarbonylamino kann durch die Behandlung mit einer geeigneten Säure gespalten werden, wie beispielsweise Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, unsubstituiertes oder substituiertes Benzyloxycarbonylamino beispielsweise durch Hydrogenolyse, das heißt durch die Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators, wie einem Palladiumkatalysator, aus unsubstituiertem oder substituiertem Triarylmethylamino oder Formylamino beispielsweise durch die Behandlung mit einer Säure, wie einer Mineralsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, beispielsweise Ameisen-, Essig- oder Trifluoressigsäure gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, und eine durch eine organische Silylgruppe geschützte Aminogruppe kann freigesetzt werden, beispielsweise durch Hydrolyse oder Alkoholyse. Eine Aminogruppe, die durch 2-Halogenacetyl geschützt ist, beispielsweise 2-Chloracetyl, kann beispielsweise durch die Behandlung mit Thioharnstoff in Gegenwart einer Base oder mit einem Thiolatsalz, wie einem Alkalimetallthiolat von Thioharnstoff und einer anschließenden Solvolyse, wie Alkoholyse oder Hydrolyse des entstehenden Kondensationsprodukts freigesetzt werden. Eine Aminogruppe, die durch 2-substituiertes Silylethoxycarbonyl geschützt ist kann auch durch die Behandlung mit einem Salz der Fluorwasserstoffsäure unter Bildung von Fluoridanionen in die freie Aminogruppe umgewandelt werden.
  • Eine Hydroxygruppe die geschützt ist durch eine geeignete Acylgruppe, eine organische Silylgruppe oder durch unsubstituiertes oder substituiertes 1-Phenylniederalkyl kann analog zur entsprechend geschützten Aminogruppe freigesetzt werden. Hydroxy, das durch unsubstituiertes oder substituiertes 1-Phenylniederalkyl, beispielsweise Benzyl geschützt ist wird vorzugsweise durch katalytische Hydrierung freigesetzt, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle Katalysators. Eine Hydroxygruppe, die durch 2,2-Dichloracetyl geschützt ist, kann beispielsweise durch basische Hydrolyse freigesetzt werden und eine durch tert-Niederalkyl, oder durch einen 2- Oxa- oder 2-Thia-aliphatischen oder -cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest veresterte Hydroxygruppe, kann durch Acidolyse freigesetzt werden, beispielsweise durch die Behandlung mit einer Mineralsäure oder einer starken Carbonsäure, beispielsweise Trifluoressigsäure. Hydroxy das durch einen organischen Silylrest verethert ist, beispielsweise Trimethylsilyl, kann auch durch ein Fluorwasserstoffsäuresalz unter Bildung von Fluoridanionen freigesetzt werden. beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid.
    • Verfahren a:
  • Vorzugsweise stehen R&sub8; und R&sub9; jeweils für Methyl.
  • Freie funktionelle Gruppen in einer Verbindung der Formel II, die vorteilhafterweise durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt werden, sind speziell Aminogruppen im Rest R&sub1; und die Iminogruppe von 1H- Indolyl. Die Iminogruppe kann beispielsweise durch Benzyl geschützt werden.
  • Freie funktionelle Gruppen in einer Verbindung der Formel III, die vorteilhafterweise durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt werden, sind speziell Aminogruppen, aber auch Hydroxy- und Carboxygruppen.
  • Ein Salz der Verbindung der Formel II oder III ist vorzugsweise ein Säureadditionssalz, beispielsweise ein Nitrat oder eines der Säureadditionssalze, wie dies für die Endprodukte der Formel I erwähnt ist.
  • Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösemittel oder Dispersionsmittel ausgeführt, beispielsweise einem geeigneten Alkohol, wie 2-Methoxyethanol oder einem geeigneten Niederalkanol, beispielsweise Isopropanol oder Isobutanol, bei einer Temperatur von Raumtemperatur (etwa 20ºC) bis zu 150ºC, beispielsweise unter Rückfluß. Insbesondere wenn einer Verbindung der Formel II oder speziell der Formel III als Salz verwendet wird, wird das Salz in die freie Verbindung, vorzugsweise in situ, durch die Zugabe einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid, in die freie Verbindung umgewandelt.
  • Das Ausgangsmaterial der Formel II erhält man durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VI
  • worin R&sub1; wie oben definiert ist, wobei vorkommende funktionelle Gruppen erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, oder eines Salzes einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der Formel VII
  • worin R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; jeweils für Niederalkyl stehen und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, analog zum Verfahren, das in EP 0 233 461 A beschrieben ist. Typische Vertreter einer Verbindung der Formel VII sind N,N- Dimethylformamiddimethylacetal und N,N-Dimethylformamiddiethylacetal. Die Umsetzung wird unter Erhitzen der Reaktanden der Formeln VI und Vii beispielsweise für 1-24 Stunden in Abwesenheit oder erforderlichenfalls in Anwesenheit eines Lösemittels bei einer Temperatur von etwa 50ºC bis 150ºC, beispielsweise bei etwa 110ºC ausgeführt.
  • Alternativ dazu kann das Ausgangsmaterial der Formel II auch durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit Ameisensäureethylester der Formel H-C(=O)-O-CH&sub2;-CH&sub3; und der Umsetzung des entstehenden Produkts mit einem Amin der Formel H-N(R&sub8;)-R&sub9; erhalten werden, worin die Substituenten wie oben definiert sind.
  • Das Ausgangsmaterial der Formel III erhält man in Form eines Säureadditionssalzes durch Umsetzung eines Anilinderivats der Formel VIII
  • worin R&sub0; und R&sub2; wie oben definiert sind, mit einem Cyanamid (NC-NH&sub2;). Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösemittel oder Dispersionsmittel, beispielsweise einem geeigneten Alkohol, beispielsweise in einem geeigneten Niederalkanol wie Ethanol, ausgeführt beispielsweise
  • α) in Gegenwart von äquimolaren Mengen der salzbildenden Säure, beispielsweise Salpetersäure, oder
  • β) in Gegenwart eines deutlichen, beispielsweise 60% Überschusses einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure und einem Ammoniumsalz der gewünschten salzbildenden Säure, beispielsweise Ammoniumnitrat, das zugegeben wird, wenn die Umsetzung vollständig ist,
  • bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150ºC, beispielsweise unter Rückfluß.
    • Verfahren b:
  • Eine Abgangsgruppe Y in einer Verbindung der Formel IV ist reaktiv verestertes Hydroxy, beispielsweise Hydroxy, das verestert ist durch eine starke anorganische oder organische Säure, wie durch eine Mineralsäure, beispielsweise Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff oder Iodwasserstoffsäure, auch Schwefelsäure oder ein Sulfurylchlorid, beispielsweise Sulfurylfluorid, oder durch eine starke organische Sulfonsäure, wie eine Niederalkansulfonsäure, die unsubstituiert oder substituiert ist, beispielsweise durch Halogen, wie Fluor, oder eine aromatische Sulfonsäure, beispielsweise eine Benzolsulfonsäure, die unsubstituiert oder substituiert ist durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom und/oder durch Nitro, beispielsweise eine Methansulfon-, Trifluormethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Y steht vorzugsweise für Halogen, wie speziell für Chlor.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses eines Amins der Formel V ausgeführt, das geeignetenfalls auch als Lösemittel verwendet werden kann, und erforderlichenfalls in Gegenwart eines inerten Lösemittels wie Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis +150ºC, beispielsweise bei 100ºC.
  • Das Ausgangsmaterial der Formel IV kann beispielsweise analog zu Verfahren a hergestellt werden. Beispielsweise kann zuerst 4-Acetylpyridin mit m-Chlorperbenzoesäure in einem geeigneten Lösemittel, wie Methylenchlorid, beispielsweise unter Rückfluß, zu 4-Acetylpyridin-N-oxid oxidiert werden. 4-Acetylpyridin-N-oxid wird dann mit Phosphoroxychlorid in einem geeigneten inerten Lösemittel, wie Toluol, beispielsweise bei etwa 100ºC, in 4-Acetyl-2-chlorpyridin umgewandelt. Das erhaltene 4-Acetyl-2-chlorpyridin wird dann mit einer in Verfahren a gezeigten Verbindung der Formel VII unter einer Verbindung umgesetzt, die analog zur oben unter Verfahren a gezeigten Verbindung der Formel II ist, worin R&sub1; für Chlor steht. Die so erhaltene Verbindung wird dann analog zu Verfahren a mit einer Verbindung der Formel III unter Bildung des Ausgangsmaterials von Formel IV umgesetzt.
  • Alternativ dazu kann das Ausgangsmaterial der Formel IV erhalten werden, indem man 4-Acetylpyridin-N- oxid mit Dimethylformamiddiethylacetal der Formel VII, das beispielsweise gleichzeitig als Lösemittel dient, beispielsweise bei etwa 110ºC, zu 3-Dimethylamino-1-(N-oxidopyridyl)-2-propen-1-on, wie 3-Dimethylamino-1-(N- oxido-4-pyridyl)-2-propen-1-on umgewandelt, das dann mit einem R&sub2;-Phenylguanidin der Formel III, worin R&sub2; wie oben definiert ist oder vorzugsweise mit einem geeigneten Salz, beispielsweise einem Nitrat hiervon in einem geeigneten Lösemittel, wie Isopropanol, und in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid, beispielsweise unter Rückfluß unter Bildung einer zur Formel IV analogen N-Oxidopyridylverbindung umgesetzt wird, worin Y für Oxido steht. Die so erhaltene N-Oxidopyridylverbindung wird dann mit Phosphoroxychlorid in eine Verbindung der Formel IV umgewandelt, worin Y für Chlor steht. Die Umsetzung mit Phosphoroxychlorid kann beispielsweise in Abwesenheit eines Lösemittels bei 100ºC ausgeführt werden. Alternativ dazu ist es möglich, Phosphoroxychlorid zusammen mit einem geeigneten Amin, wie Diisopropylamin, in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, etwa bei Raumtemperatur zu verwenden. Eine weitere Möglichkeit ist es Phosphoroxychlorid in einem geeigneten Lösemittel, wie Chloroform, Toluol oder Xylol bei einer erhöhten Temperatur zu verwenden, beispielsweise unter Rückfluß.
    • Verfahren c:
  • Freie funktionelle Gruppen im Rest R&sub2; einer Verbindung der Formel IX, die vorteilhafterweise durch leicht entfernbare Schutzgruppen geschützt werden, sind speziell Carboxygruppen, aber auch Aminogruppen.
  • Ein reaktives Derivat einer Verbindung der Formel IX ist speziell ein reaktiver (aktivierter) Ester, ein reaktives Anhydrid oder ein reaktives cyclisches Amid.
  • Reaktive (aktivierte) Ester einer Säure der Formel IX sind insbesondere Ester, die am verbindenden Kohlenstoffatom des veresternden Rests ungesättigt sind, beispielsweise die vom Vinylestertyp, wie Vinylester selbst (die beispielsweise durch die Umesterung eines entsprechenden Esters mit Vinylacetat, dem aktivierten Vinylesterverfahren erhalten werden können), Carbamoylvinylester (die beispielsweise durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit einem Isoxazolreagenz, 1,2-Oxazol oder dem Woodwardverfahren, erhalten werden können), oder 1-Niederalkoxyvinylester (die beispielsweise durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit einem niederen Alkoxyacetylen, erhalten werden können, dem Ethoxyacetylenverfahren), oder Ester des Amidinotyps, wie N,N'-disubstituierte Amidinoester (die beispielsweise durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit einem geeigneten N,N'-disubstituierten Carbodiimid erhalten werden können. beispielsweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, dem Carbodiimidverfahren) oder N,N-disubstituierte Amidinoester (die beispielsweise durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit einem N,N-disubstituierten Cyanamid erhalten werden können, dem Cyanamidverfahren), geeignete Arylester, insbesondere Phenylester, die durch elektronenziehende Substituenten geeignet substituiert sind (wobei die Ester beispielsweise durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit einem geeignet substituierten Phenol erhalten werden können, beispielsweise 4-Nitrophenol, 4-Methylsulfonylphenol, 2,4,5-Trichlorphenol, 2,3,4,5,6-Pentachlorphenol oder 4-Phenyldiazophenol in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, dem Verfahren der aktivierten Arylester), Cyanomethylester (die beispielsweise durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit Chloracetonitril in Gegenwart einer Base erhalten werden können, dem Cyanomethylesterverfahren), Thioester, insbesondere unsubstituiert oder substituiert, beispielsweise Nitrosubstituiert, Phenylthioester (die beispielsweise durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit einem Thiophenol erhalten werden können, das unsubstituiert oder substituiert ist, beispielsweise durch Nitro, unter anderem mit Hilfe des Anhydrid- oder Carbodiimidverfahrens, dem Verfahren der aktivierten Thiolester), Amino- oder Amidoester (die beispielsweise durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit einer N-Hydroxyamino- oder N- Hydroxyamidoverbindung erhalten werden können, beispielsweise N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxypiperidin, N- Hydroxyphthalimid oder 1-Hydroxybenzotriazol, beispielsweise gemäß dem Anhydrid- oder Carbodiimidverfahren, dem Verfahren der aktivierten N-Hydroxyester) oder Silylester (die beispielsweise durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit einem Silylierungsmittel erhalten werden können, beispielsweise Hexamethyldisilazan, und die leicht mit Hydroxygruppen, aber nicht mit Aminogruppen reagieren).
  • Anhydride einer Säure der Formel IX können symmetrische oder vorzugsweise gemischte Anhydride dieser Säuren sein, beispielsweise Anhydride mit anorganischen Säuren, wie Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride (die beispielsweise erhalten werden können durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Oxalylchlorid, dem Säurechloridverfahren), Azide (die beispielsweise erhalten werden aus einem entsprechenden Säureester durch das entsprechende Hydrazid und dessen Behandlung mit salpetriger Säure, dem Azidverfahren), Anhydride mit Kohlensäurehalbderivaten, wie mit den entsprechenden Estern, beispielsweise Kohlensäureniederalkylhalbester (die beispielsweise erhalten werden können durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit Halogenameisensäureniederalkylestern, beispielsweise Chlorameisensäureniederalkylester oder mit einem 1-Niederalkoxycarbonyl-2-niederalkoxy-1,2-dihydrochinolin, beispielsweise 1-Niederalkoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin, dem gemischten O-Alkylkohlensäureanhydridverfahren), oder Anhydride mit dihalogenierter, insbesondere dichlorierter Phosphorsäure (die beispielsweise durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit Phosphoroxychlorid erhalten werden kann, dem Phosphoroxychloridverfahren), oder Anhydride mit organischen Säuren, wie gemischten Anhydriden mit organischen Carbonsäuren (die beispielsweise durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit einem unsubstituierten oder substituierten Niederalkancarbon- oder Phenylniederalkancarbonsäurehalogenid erhalten werden können, beispielsweise Phenylessigsäure-, Pivalinsäure- oder Trifluoressigsäurechlorid, dem gemischten Carbonsäureanhydridverfahren) oder mit organischen Sulfonsäuren (die beispielsweise durch die Behandlung eines Salzes, wie eines Alkalimetallsalzes der entsprechenden Säure mit einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenid erhalten werden können, wie einem niederen Alkansulfonsäure- oder Arylsulfonsäurechlorid, beispielsweise Methan- oder p-Toluolsulfonsäurechlorid, dem gemischten Sulfonsäureanhydridverfahren) und symmetrische Anlrydride (die beispielsweise durch die Kondensation der entsprechenden Säure in Gegenwart eines Carbodiimids oder von 1-Diethylaminopropin erhalten werden können, dem Verfahren der symmetrischen Anhydride).
  • Geeignete cyclische Amide sind insbesondere Amide mit fünfgliedrigen Diazacyclen aromatischen Charakters, wie Amide mit Imidazolen, beispielsweise Imidazol (die beispielsweise durch die Behandlung der entsprechenden Säure mit N,N'-Carbonyldiimidazol erhalten werden können, dem Imidazolidverfahren) oder Pyrazole, beispielsweise 3,5-Dimethylpyrazol (das beispielsweise durch das Säurehydrazid durch die Behandlung mit Acetylaceton erhalten werden kann, dem Pyrazolidverfahren).
  • Derivate der Säuren der Formel IX die als Acylierungsmittel verwendet werden, können auch in situ gebildet werden. Beispielsweise können N,N'-disubstituierte Amidinoester in situ durch die Umsetzung eines Gemisches des Ausgangsmaterials der Formel X und der als Acylierungsmittel verwendeten Säure in Gegenwart eines geeigneten N,N-disubstituierten Carbodiimids, beispielsweise N,N' Dicyclohexylcarbodiimid gebildet werden. Ferner können Amino- oder Amidoester der als Acylierungsmittel verwendeten Säuren in Gegenwart des zu acylierenden Ausgangsmaterials der Formel X gebildet werden durch die Umsetzung eines Gemisches der entsprechenden Säure und Aminoausgangsmaterialien in Gegenwart eines N,N'-disubstituierten Carbodiimids, beispielsweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und eines N-Hydroxyamins oder N-Hydroxyamids, beispielsweise N-Hydroxysuccinimid, wahlweise in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise durch die Umsetzung eines reaktiven Carbonsäurederivats der Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel X ausgeführt, wobei die bei der Reaktion teilnehmende Aminogruppe in geschützer Form vorliegt. In einer bevorzugten Form der Reaktion wird eine Lösung des Ausgangsmaterials der Formel DC in Dimethylformamid zusammen mit N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und N-Hydroxysuccinimid für wenige Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das so erhaltene Reaktionsgemisch wird dann tropfenweise zu einer Lösung des Amins der Formel X in Dimethylformamid gegeben.
  • Die Umsetzung kann auf eine Weise ausgeführt werden, die an sich bekannt ist, wobei die Reaktionsbedingungen insbesondere davon abhängen, ob und wie die an der Umsetzung beteiligte Carboxygruppe aktiviert wurde, gewöhnlich in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels oder Gemisches hiervon, und erforderlichenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, das beispielsweise, falls die an der Umsetzung beteiligte Carboxygruppe in Form eines Anhydrids vorkommt, auch ein geeignetes Säurebindemittel sein kann, unter Kühlen oder Erhitzen, beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa -30ºC bis etwa +150ºC, insbesondere von 0ºC bis +100ºC, vorzugsweise von Raumtemperatur (etwa +20ºC) bis +70ºC, in einem offenen oder geschlossenen Reaktionsgefäß und/oder in einer inerten Gasatmosphäre, beispielsweise Stickstoff. Herkömmliche Kondensationsmittel sind beispielsweise Carbodiimide, wie N,N'-Diethyl-, N,N'-dipropyl-, N,N'-Dicyclohexyl- oder N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimid, geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen, beispielsweise 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3'-sulfonat und 2-tert-Butyl-5-methylisoxazoliumperchlorat, eine geeignete Acylaminoverbindung, beispielsweise 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin. Herkömmliche Säurebindemittel sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat (herkömmlich zusammen mit einem Sulfat), oder organische Basen, wie herkömmlich Pyridin oder sterisch gehinderte niedere Trialkylamine, beispielsweise N,N-Diisopropyl-N- ethylamin.
  • Das Ausgangsmaterial der Formel IX erhält man beispielsweise durch die Hydrolyse der entsprechenden 3- Cyanopyridylverbindung. Die Hydrolyse von Cyano zu Carboxy wird in einem geeigneten Lösemittel, wie einem Alkohol, wie Ethanol, beispielsweise in Gegenwart einer geeigneten Base, wie wäßriger Natriumhydroxidlösung, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis +150ºC, beispielsweise 60ºC ausgeführt. Die 3-Cyanopyridylverbindung wird aus der entsprechenden N-Oxidopyridylverbindung erhalten. Für diesen Zweck wird die N-Oxidogruppe zuerst in eine Abgangsgruppe umgewandelt, beispielsweise durch die Umsetzung mit einem geeigneten reaktiven Carbonsäurederivat oder Sulfonsäurederivat, beispielsweise mit einem geeigneten Niederalkansäurechlorid, Niederalkansäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, N,N-Dimethylcarbamoylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid oder Trifluormethansulfonylchlorid. Die Cyanogruppe wird dann mit einem geeigneten Nukleophil eingeführt, das in der ortho-Position in Bezug auf den Pyridinstickstoff wirkt. Ein Nukleophil, das Cyano einführt, ist beispielsweise ein geeignetes Silylcyanid, wie Triniederalkylsilylcyanid, beispielsweise Trimethylsilylcyanid. Die Einführung von Cyano wird in einem geeigneten Lösemittel, wie Acetonitril, bei Temperaturen von etwa 0ºC bis 150ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 100ºC ausgeführt.
  • Die N-Oxidopyridylverbindung erhält man durch die Oxidation einer entsprechenden Pyridylverbindung mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie einer geeigneten Persäure, beispielsweise einer geeigneten Perbenzoesäure, wie speziell m-Chlorperbenzoesäure in einem inerten Lösemittel, wie Methylenchlorid bei Raumtemperatur.
    • Verfahren d:
  • Das Verfahren d wird analog zu Verfahren b ausgeführt.
    • Verfahren e:
  • Das Verfahren e wird analog zu Verfahren c ausgeführt. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel XI in Gegenwart einer starken Säure, wie konzentrierter Schwefelsäure, wobei die letztere gleichzeitig als Mittel zur Bindung von Wasser wirkt, mit dem gewünschten Alkohol R&sub3;-OH verestert werden, der gleichzeitig als Lösemittel dienen kann. Alternativ dazu kann ein reaktives Carbonsäurederivat einer Verbindung der Formel XI, beispielsweise ein geeigneter Ester, wie ein Methylester, mit einem Amin der Formel H&sub2;N-(CH&sub2;)n-R&sub4;a oder H&sub2;N-(CH&sub2;)n-N(R&sub3;)-R&sub4; amidiert werden.
  • Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I werden auf herkömmliche Weise erhalten, beispielsweise durch die Behandlung mit Säure oder einem geeigneten Anionenaustauscherreagenz.
  • Säureadditionssalze können auf herkömmliche Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, beispielsweise durch die Behandlung mit einem geeigneten basischen Mittel.
  • Gemische von Isomeren können in die einzelnen Isomere auf an sich bekannte Weise getrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie, usw.
  • Die oben beschriebenen Verfahren einschließlich der Verfahren zur Entfernung der Schutzgruppen und die zusätzlichen Verfahrenseinstellungen werden, falls nichts anderes angegeben ist, in einer an sich bekannten Weise ausgeführt, beispielsweise in Gegenwart oder Abwesenheit von vorzugsweise inerten Lösemitteln oder Verdünnungsmitteln, erforderlichenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln oder Katalysatoren, bei verringerter oder erhöhter Temperatur, beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa -20ºC bis etwa 150ºC, speziell von etwa 0ºC bis etwa +70ºC, vorzugsweise von etwa +10ºC bis etwa +50ºC, prinzipiell bei Raumtemperatur in einem geeigneten Gefäß und erforderlichenfalls in einer inerten Gasatmosphäre, beispielsweise einer Stickstoffatmosphäre.
  • Wenn alle Substituenten des Moleküls in Betracht gezogen werden müssen erforderlichenfalls, falls beispielsweise hydrolysierbare Reste vorkommen, besonders milde Reaktionsbedingungen verwendet werden, wie kurze Reaktionszeiten, die Verwendung von milden sauren oder basischen Mitteln in geringer Konzentration, stöchiometrsiche Verhältnisse und die Auswahl geeigneter Katalysatoren, Lösemittel, Temperaturbedingungen und/oder Druckbedingungen.
  • Die Erfindung betrifft auch die Formen des Verfahrens, worin eine Verbindung, die an jeder Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhalten werden kann, als Ausgangsmaterial verwendet werden kann, und die verbleibenden Prozessschritte ausgeführt werden, oder das Verfahren auf jeder beliebigen Stufe abgebrochen wird oder ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird oder in Form eines reaktiven Derivats oder Salzes verwendet wird. Die verwendeten Ausgangsmaterialien sind vorzugsweise die, die gemäß dem Vrfharen zu den oben als wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.
  • Die Erfindung betrifft vorzugsweise Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia
  • worin
  • worin R&sub1; steht für
  • a) N-(Aminoniederalkyl)carbamoyl,
  • b) N-(Hydroxyniederalkyl)carbamoyl,
  • c) Hydrazino,
  • d) Cyclohexylamino, das unsubstituiert oder mit Amino substituiert ist, oder
  • e) Niederalkylamino, das substituiert ist durch Cyano, Imidazolyl, Guanidyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylaminocarbonylamino, Amidino, Di(niederalkyl)aminocyclohexyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Dihydroxyphosphoryloxy, Piperazinyl, Niederalkanoylpiperazinyl, Formylpiperazinyl, Prolylamido oder durch einen Rest der Formel H&sub2;N-CH(R)-C(=O)-NH-, worin R für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Mercaptomethyl, 2-Methylthioethyl, Indol-3-ylmethyl, Phenylmethyl, 4-Hydroxyphenylmethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 4-Aminobutyl, 3-Guanidylpropyl oder R für 1H-Imidazol-4-ylmethyl steht und
  • R&sub2; steht für C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Hydroxy, Phenyl, Amino, Mono(C&sub1;-C&sub3; alkyl)amino, Di(C&sub1;-C&sub3; alkyl)amino, C&sub2;-C&sub4; Alkanoyl, Propenyloxy, Carboxy, Carboxymethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Sulfanilamido, N,N-Di(C&sub1;-C&sub3; alkyl)sulfanilamido, N-Methylpiperazinyl, Piperidinyl, 1H-Imidazol-1-yl, 1H-Triazol-1-yl, 1H-Benzimidazol-2-yl, 1-Naphthyl, Cyclopentyl, 3,4-Dimethylbenzyl oder einen Rest einer der Formeln
  • -CO&sub2;R&sub3;, -NH-C(=O)-R&sub3;, -N(R&sub3;)-C(=O)-R&sub4;, -O-(CH&sub2;)n-N(R&sub3;)-R&sub4;, -C(=O)-NH-(CH&sub2;)n-N(R&sub3;)-R&sub4; -CH(CH&sub3;)-NH-CHO, -C(CH&sub3;)=N-OH, -C(CH&sub3;)=N-O-CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)-NH&sub2;, -NH-CH&sub2;-C(=O)-N(R&sub3;)-R&sub4;,
  • (CH&sub2;)m-R&sub6;, -X-(CH&sub2;)m-R&sub6; und
  • worin R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander für C&sub1;-C&sub3; Alkyl stehen, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, m für 1, 2 oder 3 steht, n für 2 oder 3 steht, R&sub5; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3; Alkyl, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, Chlor, Brom, Iod oder Trifluormethyl steht, R&sub6; für 1H-Imidazol-1-yl oder Morpholinyl steht und R&sub7; für C&sub1;-C&sub3; Alkyl oder Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert ist durch C&sub1;-C&sub3; Alkyl, Halogen oder durch Trifluormethyl, oder eines Salzes hiervon, worin
  • a) eine Verbindung der Formel II
  • worin R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander für Niederalkyl stehen und R&sub1; wie oben definiert ist, funktionelle Gruppen, die in einer Verbindung der Formel II vorhanden sind, mit der Ausnahme der Gruppen, die an der Umsetzung beteiligt sind, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der Formel IIIa
  • worin R&sub2; wie oben definiert ist, funktionelle Gruppen, die in einer Verbindung der Formel IIIa vorkommen, mit Ausnahme der Guanidinogruppe, die an der Reaktion teilnimmt, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, oder mit einem Salz einer solchen Verbindung umgesetzt wird, und alle vorkommenden Schutzgruppen entfernt werden, oder
  • b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, worin R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen c) bis e) hat und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen hat, eine Verbindung der Formel IVa
  • worin Y für eine Abgangsgruppe steht und R&sub2; wie oben definiert ist, funktionelle Gruppen, die in einer Verbindung der Formel IVa vorhanden sind, mit Ausnahme der an der Reaktion beteiligten Abgangsgruppe erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einem Amin der Formel (V) umgesetzt wird
  • H&sub2;N-R&sub1;&sub2; (IVa)
  • worin R&sub1;&sub2; fur Amino oder unsubstituiertes oder aminosubstitiertes Cyclohexyl steht oder für Niederalkyl steht, das substituiert ist mit Cyano, Imidazolyl, Guanidyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylaminocarbonylamino, Amidino, Di(niederalkyl)aminocyclohexyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Dihydroayphosphoryloxy, Piperazinyl, Niederalkanoylpiperazinyl, Formylpiperazinyl, Prolylamido oder durch einen Rest der Formel H&sub2;N-CH(R)-C(=O)-NH-, worin R für Wasserstoff C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Benzyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Mercaptomethyl, 2-Methylthioethyl, Indol-3-ylmethyl, Phenylmethyl, 4-Hydroxyphenylmethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 4-Aminobutyl, 3- Guanidylpropyl oder R für 1H-Imidazol-4-ylmethyl steht, funktionelle Gruppen, die in R&sub1;&sub2; vorhanden sind, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen und alle vorkommenden Schutzgruppen entfernt werden, oder
  • c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, worin R&sub1; für N-(Aminoniederalkyl)carbamoyl oder N- (Hydroxyniederalkyl)carbamoyl steht und R&sub2; die obigen Bedeutungen aufweist, eine Carbonsäure der Formel IXa
  • worin R&sub2; die obigen Bedeutungen aufweist oder ein reaktives Säurederivat hiervon mit einem Amin der Formel X umgesetzt wird
  • H&sub2;N-R&sub1;&sub3; (X)
  • worin R&sub1;&sub3; für Aminoniederalkyl oder Hydroxyniederalkyl steht, die Amino- oder Hydroxygruppe erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegt und alle vorkommenden Schutzgruppen entfernt werden, und erforderlichenfalls eine Verbindung der Formel I, die gemäß einem der Verfahren a-e erhalten wurde, in ihr Salz umgewandelt wird, oder ein erhaltenes Salz einer Verbindung der Formel I in die freie Verbindung umgewandelt wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue Ausgangsmaterialien und/oder Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung. Die verwendeten Ausgangsmaterialien und die ausgewählten Reaktionsbedingungen sind vorzugsweise so, daß die in dieser Anmeldung als besonders bevorzugt beschriebenen Verbindungen erhalten werden.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung eines Warmblüters, der an einer Tumorerkrankung leidet, wobei das Verfahren die Verabreichung einer Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon. Die zur Hemmung von Tumoren wirksam ist, an Warmblüter umfaßt, die einer solchen Behandlung bedürfen. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Hemmung der Proteinkinase C bei Warmblütern oder zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verwendung bei der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers. In Abhängigkeit der Art, des Alters, des einzelnen Zustands, des Verabreichungswegs und des einzelnen klinischen Bilds werden wirksame Dosen, beispielsweise Tagesdosen mit etwa 1- 1000 mg, speziell 50-500 mg, einem Warmblüter mit etwa 70 kg Körpergewicht verabreicht.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Menge, speziell eine Menge, die bei der Prophylaxe oder Behandlung von einer der oben erwähnten Störungen wirksam ist, des Wirkstoffs zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern enthalten, die für eine topische, enterale, beispielsweise orale oder rektale oder parenterale Verabreichung geeignet sind und die anorganisch oder organisch, fest oder flüssig sein können. Es werden zur oralen Verabreichung speziell Tabletten oder Gelatinekapseln verwendet, die den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln enthalten, beispielsweise Lactose, Dextrose, Sacharose, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Glycerin und/oder Gleitmittel, beispielsweise Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure und Salze hiervon, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycol. Die Tabletten können auch Bindemittel enthalten, beispielsweise Magnesiumaluminiumsilicat, Stärkearten, wie Mais-, Weizen- oder Reisstärke, Gelatine, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und falls erwünscht Zerfallshilfsstoffe, beispielsweise Stärkearten, Agar, Alginsäure oder ein Salz hiervon, wie Natriumalginat und/oder sprudelnde Gemische oder Adsorbtionsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süßstoffe. Es ist auch möglich, die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Erfindung in Form von parenteral verabreichbaren Zusammensetzungen oder in Form von Infusionslösungen zu verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, die vor der Verwendung zubereitet werden, beispielsweise im Fall von lyophilisierten Zusammensetzungen, die den Wirkstoff alleine oder zusammen mit einem Träger enthalten, wie Mannit. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können sterilisiert werden und/oder können Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Netzmittel und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffer. Die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, die erforderlichenfalls andere pharmakologisch wirksame Substanzen, wie Antibiotika enthalten, werden auf an sich bekannte Weise hergestellt, beispielsweise durch herkömmliche Misch-, Granulier-, Konfektionier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren und enthalten etwa 1% bis 100%, speziell etwa 1% bis etwa 20% Wikstoff(e).
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Rf Werte werden auf Silicageldünnschichtplatten (Merck, Darmstadt, Germany) bestimmt. Das Verhältnis der Eluenten in den verwendeten Eluentengemischen wird in Teile per Volumen (V/V) angegeben und die Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben.
    • Abkürzungen
  • konz.: Konzentriert
  • HV: Hochvakuum
  • RF: Rückfluß
  • RT: Raumtemperatur
  • h: Stunde(n)
  • Die Abkürzungen in Bezug auf die NMR Spektren haben die folgenden Bedeutungen
  • br: Breit
  • d: Duplett
  • H: Wasserstoff
  • m: Multiplett
  • s: Singulett
    • Beispiel 1:
  • 50 mg (0,143 mmol) N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin werden für 44 h bei 100ºC in 1 ml 3-Amino-1-propanol gerührt. Ein Konzentrierung durch Eindampfung und Chromatographie (Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) ergeben N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]- 2-pyrimidinamin, Rf = 0,1 (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5), FAB-MS: 390, Smp. 158-163ºC.
  • Das Ausgangsmaterial wird auf die folgende Weise erhalten:
    • Stufe 1.1:
  • 24,61 g (177,62 mmol) 2-Chlor-4-cyanopyridin werden in 1,25 l Diethylether unter Stickstoff gegeben und 120 ml (22% in Tetrahydrofuran, 353 mmol) Methylmagnesiumchlorid werden zugegeben. Die rote Suspension wird für 40 h bei RT gerührt, auf 1,25 l Eis/Wasser und 250 ml 6 N HCl gegossen und für 14 h bei RT gerührt. Eine Extraktion mit Diethylether und Methylenchlorid, eine Trocknung mit MgSO&sub4; und eine Konzentrierung ergeben 4- Acetyl-2-chlorpyridin, Rf = 0,5 (Methylenchlorid: Methanol = 9 : 1).
  • Alternativ dazu kann 4-Acetyl-2-chlorpyridin auf die folgende Weise erhalten werden:
  • 5,0 g (36,5 mmol) 4-Acetylpyridin-N-oxid und 6,64 ml (73 mmol) Phosphoroxychlorid werden in 50 ml Toluol für 2 h bei 100ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 50ºC in 500 ml 10 N Natriumhydroxidlösung eingerührt, mit Ethylacetat extrahiert und mit Tonsil (Fluka, Bentonit - kolloidales wäßriges Aluminiumsilicat) extrahiert. Ein Konzentrierung und Kristallisation (Diethylether I n-Hexan) ergibt 4-Acetyl-2-chlorpyridin, Smp. 35ºC, FAB-MS: 156 (M&spplus; + H).
  • Das verwendete 4-Acetylpyridin-N-oxid wird auf die folgende Weise hergestellt: 11,0 ml (100 mmol) 4- Acetylpyridin und 31,3 g (100 mmol) 55% m-Chlorperbenzoesäure werden unter RF für 16 h in 200 ml Methylenchlorid gekocht. Eine Fällung mit 200 ml Diethylether ergibt 4-Acetylpyridin-N-oxid, Smp. 132-133ºC.
    • Stufe 1.2:
  • 16,2 g (104,2 mmol) 4-Acetyl-2-chlorpyridin werden bei 110ºC mit 116 ml Dimethylformamiddiethylacetal für 1 h gerührt. Eine Kühlung auf 0ºC, Filration und Trocknung bei 60ºC und HV ergibt 3-Dimethylamino-1-(2- clilor-4-pyridyl)-2-propen-1-on,¹H-NMR (Dimethylsulfoxid): 2.98 (311. s), 5,9 (1H, d), 7,8 (3H, m), 8,5 (1H, d).
    • Stufe 1.3:
  • 6,3 g (150 mmol) Cyanamid (50% in Wasser) werden zu einer Suspension aus 16,1 g (100 mmol) 3- Trifluormethylanilin in 35 ml Ethanol gegeben. 7.0 ml Salpetersäure (65%, 0,1 mol) werden dann zur braunen Lösung gegeben und das Reaktionsgemisch wird für 20 h unter RF erhitzt. Es wird dann auf 0ºC abgekühlt und filtriert und das auf dem Filter zurückgehaltene Material wird mit Ethanol gewaschen und bei 60ºC unter HV unter Bildung von 3-Trifluormethylphenylguanidinnitrat getrocknet, ¹H-NMR (Dimethylsulfoxid): 7,6 (7H, m), 9,9 (1H, br s).
    • Stufe 1.4:
  • 150 mg (0,71 mmol) 3-Dimethylamino-1-(2-chlor-4-pyridyl)-2-propen-1-on werden in 1,5 ml 2-Propanol suspendiert. 190 mg (0,712 mmol) 3-Trifluormethylphenylguanidinnitrat und 31 mg (0,783 mmol) Natriumhydroxid werden zum Reaktionsgemisch gegeben und für 18 h unter RF gerührt. Es wird dann auf RT abgekühlt und filtriert und das auf dem Filter zurückgehaltene Material wird mit 2-Propanol und Wasser gewaschen und bei 50ºC unter HV unter Bildung von N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin getrocknet, Smp. 169- 171ºC, Rf = 0,67 (Methylenchlorid: Methanol = 95 : 5), FAB-MS: 351 (M&spplus; + H).
    • Beispiel 2:
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 20 mg (0,063 mmol) N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2- pyrimidinamin und 1 ml 3-Amino-1-propanol N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2- pyrimidinamin, Smp. 144-147ºC, Rf = 0,12 (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5), FAB-MS: 356 (M&spplus; + H).
  • Das Ausgangsmaterial wird auf die folgende Weise erhalten:
    • Stufe 2.1:
  • Analog zu Stufe 1.4 erhält man aus 150 mg (0,7 mmol) 3-Dimethylamino-1-(2-chlor-4-pyridyl)-2-propen- 1-on und 165 mg (0,71 mmol) 3-Chlorphenylguanidinnitrat N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2- pyrimidinamin, Smp. 196-198ºC, Rf = 0,7 (Methylenchlorid: Methanol = 95 : 5).
  • Alternativ dazu kann N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin auf die folgende Weise erhalten werden:
  • 10,0 g (32 mmol) N-(3-Chlorphenyl)-4-(N-oxido-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin werden für 24 h in 100 ml Phosphoroxychlorid bei 110ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 50ºC in 2 N Natriumhydroxidlösung gerührt und mit Tetrahydrofuran extrahiert. Eine Konzentrierung und Kristallisation (Tetrahydrofuran/Ethanol) des Rückstands ergibt N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin, Smp. 196-198ºC, Rf = 0,7 (Methylenchlorid : Methanol = 95 : 5).
  • Das verwendete N-(3-Chlorphenyl)-4-(N-oxido-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin wird auf die folgende Weise hergestellt:
  • 10 g (35,4 mmol) N-(3-Chlorphenyl)-4-(4-pyridyl)-2-pyrimidinamin und 11,1 g (35,4 mmol) m- Chlorperbenzoesäure werden für 5 h bei RT in 500 ml Methylenchlorid gerührt. Eine Konzentrierung und Kristallisation (Essigsäure) des Rückstands ergibt N-(3-Chlorphenyl)-4-(N-oxido-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin, Smp. 274- 275ºC, Rf = 0,6 (Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1).
    • Stufe 2.2:
  • Analog zu Stufe 1.3 erhält man aus 4.1 ml (0,04 mmol) 3-Chloranilin und 3,3 g (0,078 mol) Cyanamid (50 % in Wasser) 3-Chlorphenylguanidinnitrat, ¹H-NMR (Dimethylsulfoxid): 7,2-7,7 (7H, m), 9,5 (1H, br s).
    • Beispiel 3:
  • Die folgenden Verbindungen werden auf eine Weise, die analog zu der oben beschriebenen ist, und durch einfache an sich bekannte Konversionsreaktionen der Produkte hergestellt:
  • a) N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(2-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin
  • b) N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(2-carboxyethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin
  • c) N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(2-carbamoylethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin
  • d) N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(2-ethoxycarbonylethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin
  • e) N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-[2-(2-hydroxypropylamino)-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin
  • f) N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(2-(2-carboxyethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin
  • g) N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-[2-(2-carbamoylethylamino)-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin
  • h) N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-[2-(2-ethoaycarbonylethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin
  • i) N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(2-imidazol-1-ylethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin
  • j) N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(2-acetamidoethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin
  • k) N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-hydrazino-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin
  • l) N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(2-guanidylethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinainin
  • m) N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-{2-(methylaminocarbonylamino)ethylamino}-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin
  • n) N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(2-amidinoethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin
  • o) N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(2-glycylaminoethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin
  • p) N-(3-Chlorphenyl)-4-j2-(N-{2-aminoethyl}aminocarbonyl)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin (siehe auch Beispiel 6)
  • q) N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(N-(N-{2-hydroxyethyl}aminocarbonyl)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin (siehe auch Beispiel 7)
  • r) N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(N-{3-aminoprop-1-yl}aminocarbonyl)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin (siehe auch Beispiel 9).
  • s) N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(N-{3-hydroxypropyl}aminocarbonyl)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin (siehe auch Beispiel 8).
  • t) N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-{2-(N-hydroxycarbamoyl)ethylamino}-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin
  • u) N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-{3-(N-hydroxycarbamoyl)propylamino}-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin
  • v) N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-{2-(dihydroxyphosphoryloxy)ethylamino}-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin
  • w) N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-{3-(dihydroxyphosphoryloxy)propylamino}-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin
  • x) N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-[2-(2-{N-hydroxycarbamoyl}ethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin
  • y) N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-[2-(3-{N-hydroxycarbamoyl}propylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin
  • z) N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-[2-(2-{dihydroxyphosphoryloxy}ethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin und
  • zα) N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-[2-(3-{dihydroxyphosphoryloxy}propylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin
    • Beispiel 4:
  • 20 mg (0,063 mmol) N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin werden für 26 h bei 110ºC mit 1 ml Ethylendiamin gerührt. Eine Konzentration und Chromatographie (Methylenchlorid : Methanol : konz. Ammoniaklösung = 80 : 20 : 1) ergibt N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(2-aminoethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, Rf = 0,15 (Methylenchlorid : Methanol : konz. Ammoniaklösung = 80 : 20 : 1), FAB-MS: 341 (M&spplus; + 1).
    • Beispiel 5:
  • Analog zu Beispiel = 1 erhält man aus 50 mg (0,157 mmol) N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(2-chlor-4- pyridyl)-2-pyrimidinamin und 1 ml Ethylendiamin N-(3-trifluormethylphenyl)-4-[2-(2-aminoethylamino)-4- pyridyl]-2-pyrimidinamin, Rf = 0,15 (Methylenchlorid : Methanol : konz. Ammoniaklösung = 80 : 20 : 1), FAB-MS: 375 (N&spplus; + H).
    • Beispiel 6:
  • 80 mg (0,24 mmol) N-[3-Chlorphenyl]-4-(2-carboxy-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin, 70,8 mg (0,36 mmol) N- Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimidhydrochlorid und 42 mg (0,36 mmol) N-Hydroxysuccinimid werden in 3 ml Dimethylformamid gelöst und für 2,5 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann tropfenweise bei 0ºC innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten zu einer Lösung aus 0,77 ml (11,8 mmol) Ethylendiamin in 2 ml DMF gegeben. Nach dem Rühren für 14 h bei RT wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Ethylacetat gegossen und mit 30 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Natriumsulfat) und konzentriert. Eine Kristallisation aus Isopropanol/ethanolischem Chlorwasserstoffsäure ergibt N-[3-Chlorphenyl]-4-[2-(N-{2-aminoethyl}aminocarbonyl)-4-pyridyl]-2-pyrimidinaminhydrochlorid, Smp. 161-163ºC, FAB-MS: 369 (M&spplus; + H).
  • Das Ausgangsmaterial wird auf die folgende Weise erhalten:
    • Stufe 6.1:
  • 50 mg (0, 16 mmol) N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-cyano-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin werden in 5 ml Ethanol und 5 ml 2 N Natriumhydroxidlösung für 2 h bei 60ºC gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT und einer Filtration wird das auf dem Filter zurückgehaltene Material mit Ethanol/Wasser (9 : 1) gewaschen und bei 50ºC unter HV unter Bildung des Natriumsalzes von N-(3-Chlorphenyl)-4-(2-carboxy-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin getrocknet, Smp. > 250ºC, Rf = < 0,1 (Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1).
    • Beispiel 7:
  • Analog zu Beispiel 6 erhält man aus 100 mg (0,3 mmol) N-[3-Chlorphenyl]-4-(2-carboxy-4-pyridyl)-2- pyrimidinamin, 88,5 mg (0,46 mmol) N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, 53 mg (0,46 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 0,9 ml (14 mmol) Ethanolamin N-[3-chlorphenyl]-4-[2-(N-{2-hydroxyethyl}- aminocarbonyl)4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, Smp. 206ºC. FAB-MS: 370 (M&spplus; + H).
    • Beispiel 8:
  • Analog zu Beispiel 6 erhält man aus 80 mg (0,24 mmol) N-[3-Chlorphenyl]-4-(2-carboxy-4-pyridyl)-2- pyrimidinamin, 70 mg (0,36 mmol) N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, 42 mg (0,36 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 0,7 ml (11,8 mmol) Aminopropanol N-[3-Chlorphenyl]-4-[2-(N-{3-hydroxypropyl}aminocarbonyl)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, Smp. 152-153ºC, FAB-MS: 384 (M&spplus; + H).
    • Beispiel 9:
  • Analog zu Beispiel 6 erhält man aus 50 mg (0,15 mmol) N-[3-Chlorphenyl]-4-(2-carboxy-4-pyridyl)-2- pyrimidinamin, 44 mg (0,22 mmol) N-Ethyl-N'-(3-dimethytaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, 26 mg (0,22 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 0,48 ml (73 mmol) Diaminopropan N-[3-Chlorphenyl]-4-[2-(N-{3-aminoprop-1- yl}aminocarbonyl)-4-pyridyl]-2-pyrimidinaminhydrochlorid, Smp. 173-178ºC, FAB-MS: 383 (M&spplus; + H).
    • Beispiel 10:
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 500 mg (1,5 mmol) N-[3-Chlorphenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2- pyrimidinamin und 1 ml (16,3 mmol) Aminoethanol N-[3-Chlorphenyl]-4-[2-(2-hydroxyethylamino)-4-pyridyl]-2- pyrimidinamin, Smp. 180-181ºC, FAB-MS: 342 (M&spplus; H).
    • Beispiel 11:
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 6,4 g (19,6 mmol) N-[3-Carboxyphenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2- pyrimidinamin und 12 ml (160 mmol) 3-Aminopropanol nach einer Kristallisation aus Ethanol/1 N Chlorwasserstoffsäure N-[3-Carboxyphenyl]-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, Smp. 258-259ºC, FAB- MS: 366 (M&spplus; + H).
  • Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen erhalten:
    • Stufe 11.1:
  • Analog zu Stufe 1.3 erhält man aus 24,4 g (148 mmol) Aminobenzoesäureethylester, 10,25 ml (150 mmol) 65% Salpetersäure und 9,66 g (230 mmol) 98% Cyanamid 3-Ethoxycarbonylphenylguanidinnitrat. ¹H NMR (DMSO, D&sub2;O): 1,3 (t, 3H), 4,3 (q, 2H), 7,4-7,9 (m, 4H).
    • Stufe 11.2:
  • Analog zu Stufe 1.4 erhält man aus 14,5 g (53,7 mmol) 3-Ethoxycarbonylphenylguanidinnitrat, 11,3 g (53,7 mmol) 3-Dimethylamino-1-(2-chlor-4-pyridyl)-2-propen-1-on und 2,4 g (60 mmol) Natriumhydroxid N-[3- Ethoxycarbonylphenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin, Smp. 149-150ºC, FAB-MS: 355 (M&spplus; + H).
    • Stufe 11.3:
  • 9,4 g (26,5 mmol) N-[3-Ethoxyearbonylphenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin und 50 ml 2 N Natriumhydroxidlösung werden unter RF in 300 ml Ethanol für 1 h gekocht. Nach dem Abkühlen auf RT wird das Reaktionsgemisch angesäuert (4N Chlorwasserstoffsäure und filtriert. Nach dem Trocknen bei 50ºC unter HV erhält man zitronengelbe Kristalle von N-[3-Carboxyphenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin, Smp. 267-268ºC, FAB-MS: 327 (M&spplus; + H).
    • Beispiel 12:
  • 2,0 g (5,4 mmol) N-[3-Carboxyphenyl]-4-(2-(3-hydroypropylamino)-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin und 0,28 ml (5,4 mmol) konzentrierte Schwefelsäure werden unter RF in 150 ml Methanol für 24 h gekocht. Nach dem Abkühlen auf RT wird das Reaktionsgemisch auf das halbe Volumen konzentriert, mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und zweimal jeweils mit 50 ml Puffer (pH 7) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert. Eine Kristallisation (Methylenchlorid/Methanol) ergibt N-[3-Methoxycarbonylphenyl]-4-[2-(3- hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, Smp. 162-163ºC, FAB-MS: 380 (M&spplus; + H).
    • Beispiel 13:
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 300 mg (0,95 mmol) N-[3-Chlorphenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2- pyrimidinamin und 3 ml (32,3 mmol) Aminobutanol N-[3-Chlorphenyl]-4-[2-(4-hydroxybutylamino-4-pyridyl]-2- pyrimidinamin, Smp. 136-139ºC, FAB-MS: 370 (M&spplus; + H).
    • Beispiel 14:
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man in der Schmelze aus 50 mg (0,16 mmol) N-[3-Chlorphenyl]-4-(2-chlor-4- pyridyl)-2-pyrimidinamin und 350 mg (3,15 mmol) Histamin, das heißt 2-(Imidazol-4-yl)ethylamin, N-[3- Chlorphenyl]-4-{2-[2-(imidazol-4-yl)ethylamino]-4-pyridyl}-2-pyrimidinamin, Smp. 140-146ºC, FAB-MS: 392 (M&spplus; + H)
    • Beispiel 15:
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 1,16 g (3,91 mmol) N-[3-Methylphenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2- pyrimidinamin und 23 ml (304,9 mmol) 3-Aminopropanol N-[3-Methylphenyl]-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4- pyridyl]-2-pyrimidinamin, Smp. 138-139ºC, FAB-MS: 336 (M&spplus; + H).
  • Das Ausgangsmaterial erhält man auf die folgende Weise:
    • Stufe 15.1:
  • Analog zu Stufe 1.3 erhält man aus 2,02 ml (18,7 mmol) m-Toluidin, 1,95 ml (29,9 mmol) konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 0,89 g (37,3 mmol) 98% Cyanamid nach einer Fällung mit 0,47 g (37,3 mmol) Ammoniumnitrat 3-Methylphenylguanidinnitrat,¹H NMR (DMSO): 2,3 (s, 3H), 7,0-7,5 (m, 8H), 9,5 (br s, 1H).
    • Stufe 15.2:
  • Analog zu Stufe 1.4 erhält man aus 1,09 g (5,17 mmol) 3-Methylphenylguanidinnitrat, 1,09 g (5,17 mmol) 3-Dimethylamino-1-(2-chlor-4-pyridyl)-2-propen-1-on und 0,23 g (5,68 mmol) Natriumhydroxid N-[3- Methylphenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin, ¹H NMR (DMSO): 2,3 (s, 3H), 6,8 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,8 (s, 1H).
    • Beispiel 16:
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 168,8 mg (0,53 mmol) N-[3-Chlorphenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2- pyrimidinamin und 113,2 mg (1,06 mmol) 5-Aminopentanol N-[3-Chlorphenyl]-4-[2-(5-hydroxypentylamino)-4- pyridyl]-2-pyrimidinamin, FAB-MS: 384 (M&spplus; + H), 298.
    • Beispiel 17:
  • 500 mg (1,4 mmol) N-[3-Ethoxycarbonylphenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin werden 1 ml 3- Aminopropanol für 15 h bei 140ºC gerührt. Eine Chromatographie (Silicagel, Methylenchlorid : Methanol = 9 : 1) ergibt N-[3-{N-(3-Hydroxypropyl)aminocarbonyl}phenyl]-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, Smp. 153-154ºC, FAB-MS: 423 (M&spplus; + H).
    • Beispiel 18:
  • 100 mg (0,26 mmol) N-[3-Methoxycarbonylphenyl)-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2- pyrimidinamin und 0,5 ml 1,3-Diaminopropan werden für 24 h bei 90ºC gerührt und dann mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und mit 2 · 10 ml Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, konzentriert und aus Methylenchlorid/Diethylether unter Bildung von N-[3-{N-(3-aminopropyl)aminocarbonyl}phenyl]-4-[2- (3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin kristallisiert, Smp. 169-170ºC, FAB-MS: 422 (M&spplus; + H).
    • Beispiel 19:
  • Analog zu Beispiel 18 erhält man aus 100 mg (0,26 mmol) N-[3-Methoxycarbonylphenyl]-4-[2-(3- hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin und 150 mg (1,35 mmol) Histamin, nämlich 2-(Imidazol-4- yl)ethylamin, N-[3-{N-(2-imidazol-4-ylethyl)-aminocarbonyl}phenyl]-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2- pyrimidinamin, Smp. 181-186ºC, FAB-MS: 459 (M&spplus; + H).
    • Beispiel 20:
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 300 mg (0,9 mmol) N-[3-Chlor-6-methylphenyl]-4-(2-chlor-4- pyridyl)-2-pyrimidinamin und 5,3 ml (70,65 mmol) 3-Aminopropanol N-[3-Chlor-6-methylphenyl]-4-[2-(3- hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, Smp. 117-119ºC, FAB-MS: 370 (M&spplus; + H).
  • Die Ausgangsmaterialien werden folgendermaßen erhalten:
    • Stufe 20.1:
  • Analog zu Stufe 1.3 erhält man aus 10,0 g (60,62 mmol) 5-Chlor-2-methylanilin, 9,45 ml (113 mmol) konz. Chlorwasserstoffsäure und 5,94 g (141,2 mmol) 98% Cyanamid nach einer Fällung mit 11,3 g (141,2 mmol) Ammoniumnitrat 5-Chlor-2-methylphenylguanidinnitrat, ¹H NMR (DMSO): 2,2 (s, 3H), 7,2-7,4 (m, 7H).
    • Stufe 20.2:
  • Analog zu Stufe 1.4 erhält man aus 1,75 g (7,12 mmol) 3-Chlor-6-methylphenylguanidinnitrat, 1,5 g (7,12 mmol) 3-Dimethylamino-1-(2-chlor-4-pyridyl)-2-propen-1-on und 0,31 g (7,83 mmol) Natriumhydroxid N-[3- Chlor-6-methylphenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin. ¹H NMR (DMSO): 2, 2 (s, 3H), 7,1 (d x d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7, 8 (d, 1H), 8,05 (d x d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,6 (m, 2H), 9,2 (s, 1H).
    • Beispiel 21:
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 300 mg (0,85 mmol) N-[3,6-Dichlorphenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2- pyrimidinamin und 5,0 ml (66,55 mmol) 3-Aminopropanol N-[3,6-Dichlorphenyl]-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4- pyridyl]-2-pyrimidinamin, Smp. 130-132ºC, FAB-MS: 390 (M&spplus; + H).
  • Die Ausgangsmaterial wird folgendermaßen erhalten:
    • Stufe 21.1:
  • Analog zu Stufe 1.3 erhält man aus 10,0 g (61,72 mmol) 2,5-Dichloranilin, 8,25 ml (98,7 mmol) konz. Chlorwasserstoffsäure und 5,19 g (123,4 mmol) 98% Cyanamid nach einer Fällung mit 9,88 g (123,4 mmol) Ammoniumnitrat 2,5-Dichlorphenylguanidinnitrat, ¹-NMR (DMSO): 7,4-7, 7 (m, 7H).
    • Stufe 21.2:
  • Analog zu Sufe 1.4 erhält man aus 1,9 g (7,12 mmol) 3,6-Dichlorphenylguanidinnitrat, 1,5 g (7,12 mmol) 3-Dimethylamino-1-(2-chlor-4-pyridy1)-2-propen-1-on und 0,31 g (7,83 mmol) Natriumhydroxid N-[3,6- Dichlorphenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin, ¹H NMR (DMSO): 7,25 (d x d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,25 (s, 1H).
    • Beispiel 22:
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 300 mg (0,86 mmol) N-[3-Chlor-6-methoxyphenyl]-4-(2-chlor-4- pyridyl)-2-pyrimidinamin und 5,1 ml (67,4 mmol) 3-Aminopropanol N-[3-Chlor-6-methoxyphenyl]-4-[2-(3- hydroxypropylamin)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, Smp. 131-133ºC, FAB-MS: 386 (M&spplus; +8).
  • Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen erhalten:
    • Stufe 22.1:
  • Analog zu Stufe 1.3 erhält man aus 10,0 g (63,45 mmol) 5-Chlor-2-methoxyanilin, 8,5 ml (101,5 mmol) konz. Chlorwasserstoffsäure und 5,3 g (126,9 mmol) 98% Cyanamid nach einer Fällung mit 10,2 g (126,9 mmol) Ammoniumnitrat, 5-Chlor-2-methoxyphenylguanidinnitrat, ¹H NMR (DMSO): 3,9 (s, 3H), 7,2-7,4 (m, 7H).
    • Stufe 22.2:
  • Analog zu Stufe 1.4 erhält man aus 1,87 g (7,12 mmol) 3-Chlor-6-methoxyphenylguanidinnitrat, 1,5 g (7,12 mmol) 3-Dimethylamino-1-(2-chlor-4-pyridyl)-2-propen-1-an und 0,31 g (7,83 mmol) Natriumhydroxid N-[3- Chlor-6-methoxyphenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin, ¹H NMR (DMSO): 3,9 (s, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8.1 (d x d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,75 (d, 1H).
    • Beispiel 23:
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 100 mg (0,31 mmol) N-[3-Chlorphenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2- pyrimidinamin und 500 mg (5,63 mmol) Piperazin aus der Schmelze nach der Chromatographie (Methylenchlorid: Methanol = 95 : 5) N-[3-Chlorphenyl]-4-[2-(/1-piperazinyl)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, Smp. 175-180ºC, FAB-MS: 367 (M&spplus; + H).
    • Beispiel 24:
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 100 mg (0,31 mmol) N-[3-Chlorphenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2- pyrimidinamin und 1,0 ml (7,5 mmol) 4-(2-Aminoethyl)morpholin N-[3-Chlorphenyl]-4-(2-[2-{4-morpholinyl}- ethylamino]-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin, Smp. 176-186ºC, FAB-MS: 411 (M&spplus; + H).
    • Beispiel 25:
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 100 mg (0,32 mmol) N-[3-Chlorphenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2- pyrimidinamin und 1,0 ml (7,4 mmol) 1-(2-Aminoethyl)piperazin N-[3-Chlorphenyl]-4-{2-[4-(2-aminoethyl)piperazin-1-yl)]-4-pyridyl}-2-pyrimidinamin, Smp. 250ºC, FAB-MS: 410 (M&spplus; + H).
    • Beispiel 26:
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man aus 100 mg (0,32 mmol) N-[3-Chlorphenyl]-4-(2-chlor-4-pyridyl)-2- pyrimidinamin und 1,0 ml (8,35 mmol) 2-(3-Aminopropylamino)ethanol N-[3-Chlorphenyl]-4-{2-[3-(2-hydroxyethylamino)propylamino]-4-pyridyl}-2-pyrimidinamin, Smp. 143-150ºC, FAB-MS: 399 (M&spplus; + H).
    • Beispiel 27:
  • Analog zu Beispiel 1 erhält man unerwarteterweise aus 100 mg (0,315 mmol) N-[3-Chlorphenyl]-4-(2- chlor-4-pyridyl)-2-pyrimidinamin und 1,0 ml (9,97 mmol) 4-Aminomorpholin N-[3-Chlorphenyl]-4-[2-(4- morpholinyl-4-pyridyl}-2-pyrimidinamin, Smp. 163-169ºC, FAB-MS: 368 (N&spplus; + H).
    • Beispiel 28:
  • Tabletten, die jeweils 20 mg Wirkstoff enthalten, beispielsweise eine der in den Beispielen 1-27 beschriebenen Verbindungen, werden mit der folgenden Zusammensetzung auf herkömmliche Weise hergestellt:
    • Zusammensetzung
  • Wirkstoff 20 mg
  • Weizenstärke 60 mg
  • Lactose 50 mg
  • kolloidales Siliciumdioxid 5 mg
  • Talkum 9 mg
  • Magnesiumstearat 1 mg
  • 145 mg
  • Herstellung: Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Lactose und mit dem kolloidalen Siliciumdioxid gemischt und das Gemisch wird durch ein Sieb gepreßt. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser in einem Wasserbad in eine Paste verwandelt und das Pulvergemisch wird mit der Paste geknetet, bis eine leicht plastische Masse gebildet wird.
  • Die plastische Masse wird durch ein Sieb mit etwa 3 mm Maschenweite gepreßt und getrocknet und die entstehenden trockenen Granula werden erneut durch ein Sieb gepreßt. Der Rest der Weizenstärke, das Talkum und das Magnesiumstearat werden gemischt und das Gemisch wird unter Bildung von Tabletten verpreßt, die jeweils 145 mg wiegen und eine Sollbruchstelle aufweisen.
    • Beispiel 29:
  • Kapseln, die jeweils 10 mg Wirkstoff enthalten, beispielsweise eine der der in den Beispielen 1-27 beschriebenen Verbindungen der Formel I, werden auf herkömmliche Weise wie folgt hergestellt:
    • Zusammensetzung
  • Wirkstoff 2500 mg
  • Talkum 200 mg
  • Kolloidales Siliciumdioxid 50 mg
  • Herstellung: Der Wirkstoff wird innig mit dem Talkum und dem kolloidalen Siliciumdioxid vermischt und das Gemisch wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 mm gepreßt und in 11 mg Portionen in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt.

Claims (15)

1. N-Phenyl-2-pyrimidinaminderivat der Formel I
worin
R&sub0; für Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy oder Niederalkyl steht,
R&sub1; steht für
a) N-(Aminoniederalkyl)carbamoyl,
b) N-(Hydroxyniederalkyl)carbamoyl,
c) Hydrazino,
d) Cyclohexylamino, das unsubstituiert oder mit Amino substituiert ist,
e) Piperazinyl, das unsubstituiert oder mit Aminoniederalkyl substituiert ist,
f) Morpholinyl, oder
g) Niederalkylamino, das substituiert ist durch Morpholinyl, Hydroxyniederalkylamino, Cyano, Imidazolyl, Guanidyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylaminocarbonylamino, Amidino, Di(niederalkyl)aminocyclohexyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Dihydroxyphosphoryloxy, Piperazinyl, Niederalkanoylpiperazinyl, Formylpiperazinyl, Prolylamido oder durch einen Rest der Formel H&sub2;N-CH(R)-C(=O)-NH-, worin R für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Mercaptomethyl, 2-Methylthioethyl, Indol-3-ylmethyl, Phenylmethyl, 4-Hydroxyphenylmethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 4-Aminobutyl, 3-Guanidylpropyl oder R für 1H-Imidazol-4-ylmethyl steht und
R&sub2; steht für C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Hydroxy, Phenyl, Amino, Mono(C&sub1;-C&sub3; alkyl)amino, Di(C&sub1;-C&sub3; alkyl)amino, C&sub2;-C&sub4; Alkanoyl, Propenyloxy, Carboxy, Carboxymethoxy, Ethoxycarbonyl- methoxy, Sulfanilamido, N,N-Di(Cl -C&sub3; alkyl)sulfanilamido, N-Methylpiperazinyl, Piperidinyl, 1H-Imidazol-1-yl, 1H-Triazol-1-yl, 1H-Benzimidazol-2-yl, 1-Naphthyl, Cyclopentyl, 3,4-Dimethylbenzyl oder einen Rest einer der Formeln
-CO&sub2;R&sub3;, -NH-C(=O)-R&sub3;, -N(R&sub3;)-C(=O)-R&sub4;, -O-(CH&sub2;)n-N(R&sub3;)-R&sub4; -C(=O)-NH-(CH&sub2;)n-R&sub4;a, -C(=O)-NH-(CH&sub2;)n-N(R&sub3;)-R&sub4;, -CH(CH&sub3;)-NH-CHO, -C(CH&sub3;)=N-OH, -C(CH&sub3;)=N-O-CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)-NH&sub2;, -NH-CH&sub2;-C(=O)-N(R&sub3;)-R&sub4;,
-(CH&sub2;),-R&sub6;, -X-(CH&sub2;)m-R&sub6; und
worin R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander für C&sub1;-C&sub3; Alkyl stehen, R&sub4;a für Hydroxy, Amino oder Imidazolyl steht, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, m für 1, 2 oder 3 steht, n für 2 oder 3 steht, R&sub5; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3; Alkyl, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, Chlor, Brom, Iod oder Trifluormethyl steht, R&sub6; für 1H-Imidazol-1-yl oder Morpholinyl steht und R&sub7; für C&sub1;-C&sub3; Alkyl oder Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert ist durch C&sub1;-C&sub3; Alkyl, Halogen oder durch Trifluormethyl, worin der oben erwähnte Ausdruck "Nieder" für Reste mit bis zu und einschließlich 7 Kohlenstoffatomen steht,
oder ein Salz hiervon.
2. N-Phenyl-2-pyrimidinaminderivat nach Anspruch 1 der Formel Ia
worin R&sub1; steht für
a) N-(Aminoniederalkyl)carbamoyl,
b) N-(Hydroxyniederalkyl)carbamoyl,
c) Hydrazino,
d) Cyclohexylamino, das unsubstituiert oder mit Amino substituiert ist, oder
e) Niederalkylamino, das substituiert ist durch Cyano, Imidazolyl, Guanidyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylaminocarbonylamino, Amidino, Di(niederalkyl)aminocyclohexyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Dihydroxyphosphoryloxy, Piperazinyl, Niederalkanoylpiperazinyl, Formylpiperazinyl, Prolylamido oder durch einen Rest der Formel H&sub2;N-CH(R)-C(=O)-NH-, worin R für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Mercaptomethyl, 2-Methylthioethyl, Indol-3-ylmethyl, Phenylmethyl, 4-Hydroxyphenylmethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 4-Aminobutyl, 3-Guanidylpropyl oder R für 1H-Imidazol-4-ylmethyl steht und
R&sub2; steht für C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Hydroxy, Phenyl, Amino, Mono(C&sub1;-C&sub3; alkyl)amino, Di(C&sub1;-C&sub3; alkyl)amino, C&sub2;-C&sub4; Alkanoyl, Propenyloxy, Carboxy, Carboxymethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Sulfanilamido, N,N-Di(C&sub1;-C&sub3; alkyl)sulfanilamido, N-Methylpiperazinyl, Piperidinyl, 1H-Imidazol-1-yl, 1H-Triazol-1-yl, 1H-Benzimidazol-2-yl, 1-Naphthyl, Cyclopentyl, 3,4-Dimethylbenzyl oder einen Rest einer der Formeln
-CO&sub2;R&sub3;, -NH-C(=O)-R&sub3;, -N(R&sub3;)-C(=O)-R&sub4;, -O-(CH&sub2;)n-N(R&sub3;)-R&sub4;, -C(=O)-NH-(CH&sub2;)n- N(R&sub3;)-R&sub4; -CH(CH&sub3;)-NH-CHO, -C(CH&sub3;)=N-OH, -C(CH&sub3;)=N-O-CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)-NH&sub2;, -NH-CH&sub2;-C(=O)-N(R&sub3;)-R&sub4;,
-(CH&sub2;)m-R&sub6;, -X(CH&sub2;)m-R&sub6; und
worin R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander für C&sub1;-C&sub3; Alkyl stehen, X für Sauerstoff oder Schwefel steht, m für 1, 2 oder 3 steht, n für 2 oder 3 steht, R&sub5; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub3; Alkyl, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy, Chlor, Brom, Iod oder Trifluormethyl steht, R&sub6; für 1H-Imidazol-1-yl oder Morpholinyl steht und R, für C&sub1;-C&sub3; Alkyl oder Phenyl steht, das unsubstituiert oder monosubstituiert ist durch C&sub1;-C&sub3; Alkyl, Halogen oder durch Trifluormethyl,
oder ein Salz hiervon.
3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, worin
R&sub0; für Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy oder Niederalkyl steht,
R&sub1; steht für
a) N-(Aminoniederalkyl)carbamoyl,
b) N-(Hydroxyniederalkyl)carbamoyl,
c) Hydrazino,
d) Piperazinyl, das unsubstituiert oder durch Aminoniederalkyl substituiert ist,
e) Morpholinyl, oder
f) Niederalkylamino, das substituiert ist durch Morpholinyl, Hydroxyniederalkylamino, Imidazolyl, Guanidyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylaminocarbonylamino, Amidino, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy, Dihydroxyphosphoryloxy, oder durch einen Rest der Formel H&sub2;N-CH(R)-C(=O)-NH-, worin R für Wasserstoff steht und
R&sub2; steht für Chlor, Trifluormethyl, Carboxy, einen Rest der Formel -CO&sub2;R&sub3;, worin R&sub3; für C&sub1;-C&sub3; Alkyl oder einen Rest der Formel -C(=O)-NH-(CH&sub2;)n-R4a steht, worin n für 2 oder 3 steht und R&sub4;a für Hydroxy, Amino oder Imidazolyl steht,
oder ein Salz hiervon.
4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, worin
R&sub0; für Wasserstoff steht,
R&sub1; steht für
a) N-(Aminoniederalkyl)carbamoyl,
b) N-(Hydroxyniederalkyl)carbamoyl,
c) Hydrazino, oder
d) Niederalkylamino, das substituiert ist durch Imidazolyl, Guanidyl Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylaminocarbonylamino, Amidino, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy, Dihydroxyphosphoryloxy, oder durch einen Rest der Formel H&sub2;N-CH(R)-C(=O)-NH-, worin R für Wasserstoff steht und
R&sub2; für Chlor oder Trifluormethyl steht,
oder ein Salz hiervon.
5. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, worin
R&sub0; für Wasserstoff, Chlor, Niederalkyl oder Niederalkoxy steht,
R&sub1; steht für N-(&omega;-Amino-C&sub2;-C&sub3;-alkyl)carbamoyl, N-(&omega;-Hydroxy-C&sub2;-C&sub3;-alkyl)carbamoyl, Hydrazino, 2-Hydroxypropylamino oder lineares C&sub2;-C&sub3; Alkylamino, das an der Position &omega; substituiert ist durch Morpholinyl, &omega;-Hydroxyniederalkylamino, Imidazolyl, Guanidyl, Amino, Niederalkanoylamino, Amidino, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy oder durch Dihydroxyphosphoryloxy, und
R&sub2; steht für Chlor, Trifluormethyl, Carboxy, einen Rest der Formel -CO&sub2;R&sub3;, worin R&sub3; für C&sub1;-C&sub3; Alkyl oder einen Rest der Formel -C(=O)-NH-(CH&sub2;)n-R&sub4;a steht, worin für 2 oder 3 steht und R&sub4;a für Hydroxy, Amino oder Imidazolyl steht,
oder ein Salz hiervon.
6. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, worin
R&sub0; für Wasserstoff steht,
R&sub1; steht für N-(&omega;-Amino-C&sub2;-C&sub3;-alkyl)carbamoyl, N-(&omega;-Hydroxy-C&sub2;-C&sub3;-alkyl)carbamoyl, Hydrazino, 2-Hydroxypropylamino oder lineares C&sub2;-C&sub3; Alkylamino, das an der Position o' substituiert ist durch Imidazolyl, Guanidyl, Amino, Niederalkanoylamino, Amidino, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy oder durch Dihydroxyphosphoryloxy, und
R&sub2; für Chlor oder Trifluormethyl steht,
oder ein Salz hiervon.
7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, worin
R&sub0; für Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy steht,
R&sub1; steht für N-(&omega;-Amino-C&sub2;-C&sub3;-alkyl)carbamoyl, N-(&omega;-Hydroxy-C&sub2;-C&sub3;-alkyl)carbamoyl, Hydrazino, 2-Hydroxypropylamino oder lineares C&sub2;-C&sub3; Alkylamino, das an der Position &omega; substituiert ist durch 4-Morpholinyl, &omega;-Hydroxyethylamino, 1H-Imidazol-1-yl, 1H-Imidazol-4-yl, Guanidyl, Amino, Acetylamino, Amidino, Carboxy, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy oder Dihydroxyphosphoryloxy, und
R&sub2; steht für Chlor, Trifluormethyl, Carboxy, einen Rest der Formel -CO&sub2;R&sub3;, worin R&sub3; für Methyl oder einen Rest der Formel -C(=O)-NH-(CH&sub2;)n-R&sub4;a steht, worin n für 2 oder 3 steht und R&sub4;a für Hydroxy, Amino oder 1H-Imidazol-4-yl steht,
oder ein Salz hiervon.
8. N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(3-hydroxypropylamino)4-pyridyl]-2-pyrimidinamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon nach Anspruch 1.
9. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, ausgewählt aus
N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrymidinamin,
N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(2-hydroxyethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,
N-(3-Trifluormethylphenyl)-4-[2-(2-aminoethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,
N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(N-{2-aminoethyl}aminocarbonyl-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,
N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(N-{2-hydroxyethyl}aminocarbonyl-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,
N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(N-{3-hydroxypropyl}aminocarbonyl-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,
N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(N-{3-aminoprop-1-yl}aminocarbonyl-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,
N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(2-hydroxyethylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,
N-(3-Carboxyphenyl)-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,
N-(3-Methoxycarbonylphenyl)-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,
N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(4-hydroxybutylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,
N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(2-imidazol-4-yl)ethylamino-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,
N-(3-Methylphenyl)-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,
N-(3-Chlorphenyl)-4-[2-(5-hydroxypentylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,
N-[3-{N-(3-Hydroxypropyl)aminocarbonyl}phenyl]-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,
N-[3-{N-(3-Aminopropyl)aminocarbonyl }phenyl]-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,
N-[3-{N-(2-Imidazol-4-ylethyl)aminocarbonyl}phenyl]-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,
N-[3-Chlor-6-methylphenyll-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,
N-[3,6-Dichlorphenyl]-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,
N-[3-Chlor-6-methoxyphenyl]-4-[2-(3-hydroxypropylamino)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,
N-[3-Chlorphenyl]-4-[2-(1-piperazinyl)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,
N-[3-Chlorphenyl]-4-(2-[2-{4-morpholinyl}ethylamino]-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,
N-[3-Chlorphenyl]-4-{2-[4-(2-aminoethyl)piperazin-1-yl)]-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,
N-[3-Chlorphenyll-4-{2-[3-(2-hydroxyethylamino)propylamino]-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin, und
N-[3-Chlorphenyl]-4-[2-(4-morpholinyl)-4-pyridyl]-2-pyrimidinamin,
und aus den pharmazeutisch annehmbaren Salzen hiervon.
10. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung mit mindestens einer salzbildenden Gruppe zur Verwendung bei der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung mit zumindest einer salzbildenden Gruppe zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthält.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Tumoren in Warmblütern einschließlich Menschen, die eine gegen Tumoren wirksame Dosis einer Verbindung der Formei I nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung mit mindestens einer salzbildenden Gruppe zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthält.
13. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen Verbindung mit zumindest einer salzbildenden Gruppe zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der Chemotherapie von Tumoren.
14. Verfahren zur Herstellung eines N-Phenyl-2-pyrimidinaminderivats der Formel I
worin
R&sub0;, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben,
oder ein Salz hiervon, worin
a) eine Verbindung der Formel II
worin R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander für Niederalkyl stehen und R&sub1; wie oben definiert ist, funktionelle Gruppen, die in einer Verbindung der Formel II vorhanden sind, mit der Ausnahme der Gruppen, die an der Umsetzung beteiligt sind, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt wird
worin R&sub0; und R&sub2; wie oben definiert sind, funktionelle Gruppen, die in einer Verbindung der Formel III vorkommen, mit Ausnahme der Guanidinogruppe, die an der Reaktion teilnimmt, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, oder mit einem Salz einer solchen Verbindung umgesetzt wird, und alle vorkommenden Schutzgruppen entfernt werden, oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; die oben angegebene Bedeutung c), d) oder g) hat und R&sub0; und R&sub2; jeweils eine der oben angegebenen Bedeutungen haben, eine Verbindung der Formel IV
worin Y für eine Abgangsgruppe steht und R&sub0; und R&sub2; wie oben definiert sind, funktionelle Gruppen, die in einer Verbindung der Formel IV vorhanden sind, mit Ausnahme der an der Reaktion beteiligten Abgangsgruppe erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einem Amin der Formel umgesetzt wird
H&sub2;N-R&sub1;&sub2; (IV),
worin R&sub1;&sub2; für Amino oder unsubstituiertes oder aminosubstitiertes Cyclohexyl steht oder für Niederalkyl steht, das substituiert ist mit Morpholinyl, Hydroxyniederalkylamino, Cyano, Imidazolyl, Guanidyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylaminocarbonylamino, Amidino, Di(niederalkyl)aminocyclohexyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Dihydroxyphosphoryloxy, Piperazinyl, Niederalkanoylpiperazinyl, Formylpiperazinyl, Prolylamido oder durch einen Rest der Formel H&sub2;N-CH(R)-C(=O)-NH-, worin R für Wasserstoff C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Benzyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Mercaptomethyl, 2- Methylthioethyl, Indol-3-ylmethyl, Phenylmethyl, 4-Hydroxyphenylmethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 4-Aminobutyl, 3-Guanidylpropyl oder R für 1H-Imidazol-4-ylmethyl, funktionelle Gruppen, die in R&sub1;&sub2; vorhanden sind, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen und alle vorkommenden Schutzgruppen entfernt werden, oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für N-(Aminoniederalkyl)carbamoyl oder N-(Hydroxyniederalkyl)carbamoyl steht und R&sub0; und R&sub2; jeweils die obigen Bedeutungen aufweisen, eine Carbonsäure der Formel IX
worin R&sub0; und R&sub2; jeweils die obigen Bedeutungen aufweisen, funktionelle Gruppen, die in R&sub2; vorhanden sind, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, oder ein reaktives Säurederivat hiervon mit einem Amin der Formel X umgesetzt wird
H&sub2;N-R&sub1;&sub3; (X)
worin R&sub1;&sub3; für Aminoniederalkyl oder Hydroxyniederalkyl steht, die Amino- oder Hydroxygruppe erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegt und alle vorkommenden Schutzgruppen entfernt werden, oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für Morpholinyl steht oder für Piperazinyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Aminoniederalkyl und R&sub0; und R&sub2; jeweils die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, eine Verbindung der Formel IV
worin Y für eine Abgangsgruppe steht und R&sub0; und R&sub2; wie oben definiert sind, funktionelle Gruppen, die in einer Verbindung der Formel IV vorkommen, mit der Ausnahme der Abgangsgruppe, die an der Reaktion teilnimmt, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit Morpholin oder mit Piperazin umgesetzt wird, das unsubstituiert oder durch Aminoniederalkyl substituiert ist und alle vorkommenden Schutzgruppen entfernt werden, oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R&sub2; für -CO&sub2;R&sub3;, -C(=O)-NH-(CH&sub2;)n-R&sub4;a oder -C(=O)-NH-(CH&sub2;)n-N(R&sub3;)-R&sub4; steht, worin die Symbole und Substituenten jeweils wie oben definiert sind, eine Carbonsäure der Formel XI
worin R&sub0; und R&sub1; wie oben definiert sind und hierin vorkommende funktionelle Gruppen erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, oder ein reaktives Carbonsäurederivat hiervon auf geeignete Weise verestert oder amidiert wird und alle vorhandenen Schutzgruppen entfernt werden, und erforderlichenfalls eine Verbindung der Formel I, die gemäß einem der Verfahren a-e erhalten wurde, in ihr Salz umgewandelt wird, oder ein erhaltenes Salz einer Verbindung der Formel I in die freie Verbindung umgewandelt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14 zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia
worin R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 2 definierten Bedeutungen haben, oder eines Salzes hiervon, worin
a) eine Verbindung der Formel II
worin R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander für Niederalkyl stehen und R&sub1; wie oben definiert ist, funktionelle Gruppen, die in einer Verbindung der Formel II vorhanden sind, mit der Ausnahme der Gruppen, die an der Umsetzung beteiligt sind, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der Formel IIIa
worin R&sub2; wie oben definiert ist, funktionelle Gruppen, die in einer Verbindung der Formel IIIa vorkommen, mit Ausnahme der Guanidinogruppe, die an der Reaktion teilnimmt, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, oder mit einem Salz einer solchen Verbindung umgesetzt wird, und alle vorkommenden Schutzgruppen entfernt werden, oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, worin R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen c) bis e) hat und R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen hat, eine Verbindung der Formel IVa
worin Y für eine Abgangsgruppe steht und R&sub2; wie oben definiert ist, funktionelle Gruppen, die in einer Verbindung der Formel IVa vorhanden sind, mit Ausnahme der an der Reaktion beteiligten Abgangsgruppe erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen, oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einem Amin der Formel (V) umgesetzt wird
H&sub2;N-R&sub1;&sub2; (V)
worin R&sub1;&sub2; für Amino oder unsubstituiertes oder aminosubstitiertes Cyclohexyl steht oder für Niederalkyl steht, das substituiert ist mit Cyano, Imidazolyl, Guanidyl, Amino, Niederalkanoylamino, Niederalkylaminocarbonylamino, Amidino, Di(niederalkyl)aminocyclohexyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Hydroxycarbamoyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Dihydroxyphosphoryloxy, Piperazinyl, Niederalkanoylpiperazinyl, Formylpiperazinyl, Prolylamido oder durch einen Rest der Formel H&sub2;N-CH(R)-C(=O)-NH-, worin R für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Benzyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Mercaptomethyl, 2-Methylthioethyl, Indol-3-ylmethyl, Phenylmethyl, 4-Hydroxyphenylmethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 4-Aminobutyl, 3- Guanidylpropyl oder R für 1H-Imidazol-4-ylmethyl steht, funktionelle Gruppen, die in R&sub1;&sub2; vorhanden sind, erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegen und alle vorkommenden Schutzgruppen entfernt werden, oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, worin R&sub1; für N-(Aminoniederalkyl)carbamoyl oder N- (Hydroxyniederalkyl)carbamoyl steht und R&sub2; die obigen Bedeutungen aufweist, eine Carbonsäure der Formel IXa
worin R&sub2; die obigen Bedeutungen aufweist oder ein reaktives Säuederivat hiervon mit einem Amin der Formel X umgesetzt wird
H&sub2;N-R&sub1;&sub3; (X)
worin R&sub1;&sub3; für Aminoniederalkyl oder Hydroxyniederalkyl steht, die Amino- oder Hydroxygruppe erforderlichenfalls in geschützter Form vorliegt und alle vorkommenden Schutzgruppen entfernt werden, und erforderlichenfalls eine Verbindung der Formel I, die gemäß einem der Verfahren a-e erhalten wurde, in ihr Salz umgewandelt wird, oder ein erhaltenes Salz einer Verbindung der Formel I in die freie Verbindung umgewandelt wird.
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