CN1047776C - 具有药理学活性的吡啶类衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

式Ⅰ的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物
其中取代基如所述权利要求1中定义。这些化合物可以用于，例如，治疗肿瘤疾病。

Description

具有药理学活性的吡啶类衍生物及其制备方法
本发明涉及N-苯基-4-(4-吡啶基)-2-嘧啶胺类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药物以及它们的制备治疗温血动物疾病的药物组合物中的应用。
EP-A-233461公开了具有抗气喘活性的4，5，6-取代的2-嘧啶胺类。
本发明涉及下列式I的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物及其盐：其中R0是氢、卤素、低级烷氧基或低级烷基；R1是
a)N-(氨基-低级烷基)-氨基甲酰基，
b)N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基，
c)肼基，
d)未被取代的或者被氨基取代的环己基-氨基，
e)未被取代的或者被氨基-低级烷基取代的哌嗪基，
f)吗啉基，或
g)被下列基团取代的低级烷基氨基：吗啉基、羟基-低级烷基氨基、氰基、咪唑基、胍基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷氨基-羰基氨基、脒基、二-低级烷氨基-环己基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-羟基-氨基甲酰基、羟基、低级烷氧基、二羟基磷酰氧基、哌嗪基、低级链烷酰基-哌嗪基、甲酰基哌嗪基、脯氨酰基酰氨基或下式基团
             H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-
其中R是氢、C1-C4烷基、苄基、羟甲基、1-羟基-乙基、巯基甲基、2-甲硫基-乙基、吲哚-3-基-甲基、苯基-甲基、4-羟基-苯基-甲基、氨基甲酰基-甲基、2-氨基甲酰基-乙基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、4-氨基-丁基、3-胍基-丙基或者R是1H-咪唑-4-基-甲基；以及R2是C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、氯、溴、碘、三氟甲基、羟基、苯基、氨基、(C1-C3烷基)氨基、二(C1-C3烷基)氨基、C2-C4链烷酰基、丙烯氧基、羧基、羧基-甲氧基、乙氧羰基-甲氧基、对氨基苯磺酰氨基、N，N-二-(C1-C3烷基)对氨基苯磺酰氨基、N-甲基-哌嗪基、哌啶基、1H-咪唑-1-基、1H-三唑-1-基、1H-苯并咪唑-2-基、1-萘基、环戊基、3，4-二甲基-苄基或下列基团之一：-CO2R3、-NH-C(＝O)-R3、-N(R3)-C(＝O)-R4、-O-(CH2)n-N(R3)-R4、-C(＝O)-NH-(CH2)n-R4 a、-C(＝O)-NH-(CH2)n-N(R3)-R4、-CH(CH3)-NH-CHO、-C(CH3)＝N-OH、-C(CH3)＝N-O-CH3、-C(CH3)-NH2、-NH-CH2-C(＝O)-N(R3)-R4、-(CH2)m-R6、-X-(CH2)m-R6和
Figure C9419075300182
其中R3和R4各自独立地是C1-C3烷基，R4 a是羟基、氨基或咪唑基，X是氧或硫、m是1、2或3，n是2或3、R5是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯、溴、碘或三氟甲基，R6是1H-咪唑-1-基或吗啉基，和R7是C1-C3烷基或者是未被取代的或被C1-C3烷基、卤素或三氟甲基-取代的苯基。
卤素R0是氟、溴、碘或者优选氰。
低级烷氧基R0优选是甲氧基。
低级烷基R0优选是甲基。
基团R1中氨基-低级烷基优选是ω-氨基-C2-C3烷基。
基团R1中羟基-低级烷基优选是ω-羟基-C2-C3烷基。
被氨基取代的环己基-氨基R1优选是4-氨基-环己基-氨基。作为取代的低级烷基基团R1的一部分的二-低级烷氨基-环己基优选是4-二-低级烷氨基-环己基，最好是4-二甲氨基-环己基。
哌嗪基R1优选是1-哌嗪基。被氨基-低级烷基取代的哌嗪基R1优选是4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基。
吗啉基R1和基团R1中的吗啉基优选是4-吗啉基，其中自由价在氮原子上。被吗啉基取代的低级烷基氨基R1优选是2-吗啉-4-基-乙氨基。
基团R1中羟基-低级烷氨基优选是2-羟基-乙氨基。被羟基-低级烷氨基取代的低级烷氨基优选是3-(2-羟基-乙氨基)-丙-1-基氨基。
基团R2中咪唑基R4 a优选是1H-咪唑-4-基。
基团R1中低级链烷酰氨基优选是乙酰氨基。
基团R1中低级烷氨基-羰基氨基优选是甲氨基-羰基氨基。
基团R1中二-低级烷氨基优选是二甲氨基。
基团R1中甲酰基-哌嗪基优选是4-甲酰基-哌嗪基。
被氰基、咪唑基、胍基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷氨基-羰基氨基、脒基、二-低级烷氨基-环己基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-羟基-氨基甲酰基、羟基、低级烷氧基、二羟基磷酰氧基、哌嗪基、低级链烷酰基-哌嗪基、甲酰基哌嗪基、脯氨酰基酰氨基或者被式H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基团取代的低级烷氨基R1优选是被这些取代基取代的二-或三-甲氨基，所述取代基优选是在ω-位上。被羟基取代的低级烷基R1也可以优选是2-羟基-丙基。
其中R如上定义的式H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基团优选是通常存在于蛋白质中的下列任意一种氨基酸的酰基：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸，特别是它们天然存在的构型，优选(L)-构型。
本文中，术语“低级”表示含有至多7个并且包括7个，优选至多4个并且包括4个碳原子的基团。
除非上下文中另有说明，低级烷基优选甲基或乙基。
式I化合物可以与例如下列的酸形成酸加成盐，例如无机酸如盐酸、硫酸或磷酸，或者适宜的有机羧酸或磺酸如脂肪族一元-或二元-羧酸，例如三氟乙酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、草酸，或者氨基酸例如精氨酸或赖氨酸，芳族羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸，芳-脂族羧酸如扁桃酸或肉佳酸，杂芳族羧酸如烟酸或异烟酸，脂肪族磺酸如甲磺酸、乙磺酸或2-羟基-乙磺酸，或芳族磺酸如苯磺酸、对甲苯磺酸或萘-2-磺酸。如果基团R1中存在其它碱性基团如氨基或胍基，则可以形成单、双或多酸加成盐。
含有酸性基团的式I化合物，例如基团R1中含有游离羧基，可以形成金属盐或铵盐，例如碱金属盐或碱土金属盐如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，或者与氨或适宜的有机胺如叔单胺，例如三乙胺或三(2-羟乙基)胺，或者与杂环碱如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基-哌嗪形成铵盐。
具有酸性和碱性两种基团的式I化合物可以形成内盐。
为了分离或纯化目的或者也可以是在所述化合物进一步用作中间体的情况下，可以使用非药物上可接受的盐，而只有药物上可接受的无毒盐才可以用于治疗目的，因而它们是较优选的。
考虑到游离形式的新化合物与它们的盐之间关系密切、其中所述的盐还包括可以用作中间体的盐例如在新化合物纯化中或者为了鉴定这些化合物所用的盐，如果适宜并且有益的话，在上下文中任何所述的游离化合物都应理解成其中还包括相应的盐。
式I化合物具有有价值的药理学特性：例如它们可以抑制具有高特异性的蛋白激酶C。依赖于磷脂和钙离子的蛋白激酶C以多种形式存在于细胞中并且参与各种基础过程，例如信息传递，增殖过程和分化过程，以及激素和神经介质的释放。酶的活化或者受到细胞膜中受体介导的磷脂水解作用的影响或者受与某些肿瘤启动活性物质直接相互作用的影响。通过修饰蛋白激酶C(作为信息介质)的活性基本上可以影响细胞对受体介导的信息传递的敏感性。因此，能够影响蛋白激酶C活性的化合物可以用作抑制肿瘤、抗炎、免疫调节以及抗菌活性成分，甚至可以是有价值的抗动脉粥样硬化以及心血管系统疾病和中枢神经系统疾病的药剂。
以前，使用T.Uchida和C.R.Filburn在J.Biol.Chem.259，12311-4(1984)中所述方法提纯的猪脑蛋白激酶C测定蛋白激酶C的抑制作用，而蛋白激酶C的抑制作用可以通过D.Fabbro等人所著Arch.Biochem.Biophys，239，102-111(1985)中的方法测定。
以前，所用猪脑蛋白激酶C是各种蛋白激酶C的亚型(同型物)的混合物。在上述试验中如果用纯重组体同型物代替猪脑蛋白激酶C，则会发现式1化合物可优先抑制“常规”同型物α，然而对于其它“常规”同型物β-1、β-2和γ以及特别是对于“非常规”同型物δ、ε和η和“非典型”同型物ζ通常抑制作用较弱，并且在有些情况下几乎没有抑制作用。
按照下列方法将重组体PKC同型物进行克隆、表达并纯化：
在杆状病毒的辅助下制备各种蛋白质，并如M.D.Summers和G.E.Smith.“A manual method for baculovirus vectors and insert cell cultu reprocedure”Iexas Agricul.Exptl.Station Bull.(1987)，1555所述将它们进行克隆并由Sf9昆虫细胞中分离出来。在Sf9细胞中PKKC-α(牛)、PKC-β1(人)、PKC-β2(人)和PKC-γ(人/牛杂交)表达重组体病毒的构建和分离可按照Stabel等人[S，Stabel，M.Liyanage和D.Frith，″Expression ofprotein kinase C isozymers in insect cell and isolation ofrecombinant proteins″，Met h.Neurosc(1993)]所述方法进行。Sf9细胞中PKC同型物的制备可按照Stabel等人所述方法进行，而酶的纯化可根据Mcglynn等人的出版物[E.Mcglynn，J.Liebetanz，S.Reutener，J.Wood，N.B.Lydon，H.Hofsetetter，M.Vanek，T.Meyer和D.Fabbro、″Expression andpartial characterization of rat protein kinase C-δand proteinkirnase C-ζ in insect cells using recombinant baculovirus″，J.Cell.Biochem.49，239-250(1992)]中所述方法进行。为了制备重组件PKC-δ(大鼠)、PKC-ε(大鼠)、PKC-ζ(大鼠)和PKC-n(小鼠)，并且将它们表达和纯化，可分别采用Liyanage等人[″protein kinase C group Bmembers PKC-δ，-ε，-ζ和PKC-λ：Comparison of properties ofrecombinant proteins in vitro and in vivo″，Biochem J.283、781-787(1992)]和McGlynn等人(见上文)所述方法，特点在于用转移载体pAc360进行PKC-n的表达[V.Luckow Biotechnology 6，47-55(1988)]。
由上述方法获得的重组体PKC同型物活性的测定是在不存在脂质和钙(辅助因子)的条件下进行的。在不存在辅助因子的条件下用磷酸化的硫酸鱼精蛋白作底物。酶的活性通过由γ-[32P]向硫酸鱼精蛋白中32p的转移反映出来。硫酸鱼情蛋白是一种每一种均含有四个C-末端精氨酸残基的多肽混合物，在下列条件下测定磷酸盐结合物：100μl反应混合物含有最终浓度为20mM TRIS-HCl pH7.4.10mM Mg[NO3]2，0.5mg/ml硫酸鱼精蛋白，10μMATP(0.1μCiγ-[32P]-ATP、10Ci/mol、Amersham，Little Chalfont.United Kingdom)，各种浓度的抑制化合物和0.5-2.5U酶(单位：一个单位表示一分钟内并且是每一毫克蛋白质中，由上述γ-[32P]-ATP向组蛋白H1[Sigma，type V-S]中转移一毫微摩尔32P的酶的量)。反应通过在32℃加入酶和转移物开始，反应时间为20分钟。然后通过向P81色谱纸(Whatman，Maidstone，United Kingdom)上滴注50μl的等分试样停止反应。如J.J.Witt和R.Roskoski，″Rapid protein kinase assay using phospho-cellulose-paper absorption″.Anal.Biochem.66，253-258(1975)所述，在用清洗器除去未结合的γ-[32P]-ATP和核苷酸片段后，用闪烁检测法测定底物的磷酰化作用。试验中，式I化合物抑制蛋白激酶C(PKC)α-同型物的IC50值低于约0.1-5.0μmol/l，通常约为0.1-1.0μmol/l，相反，对于其它PKC同型物通常只有在很高的浓度(即在高于300倍浓度)下才可抑制。
完全可以理解的是，基于上述对蛋白激酶C的抑制作用，式I化合物具有抗增生的特性，这一点可以在下列所述另一个试验中直接得以证明，其中测定了式I化合物对人T24膀胱癌细胞的生长抑制作用。在37℃增湿恒温箱中和通有5％体积比的CO2的气体条件下，将这些细胞在加有5％(v/v)胎牛血清的Eagle最低基础培养基中培养。将癌细胞1000-1500接种在96-井微滴定板中并在上述条件下培养过夜。第1天加入连续稀释的试验化合物，在上述条件下将微滴定板培养5天，在此期间，对照培养物至少进行四次细胞分裂。培养后，细胞用3.3％(w/v)戊二醛水溶液固定，用水洗涤并用0.05％(w/v)亚甲蓝水溶液染色。清洗后，染料用3％(w/v)盐酸水溶液洗脱，然后用光度计(Titertek multiskan)在665nm波长处测定每井的光密度(OD)，OD与细胞数成正比。利用下述公式用计算机系统计算得IC50值：
IC50值的定义为在培养过程结束时每井内的细胞数只为对照培养物中细胞数的50％时的活性组分的浓度。对于式I化合物、如此测得的IC50值约为0.01-10μmol/l，一般约为0.01-1μmol/l。
式I化合物的抗肿瘤活性也可以通过体内试验得以证明：
将皮下移植了人膀胱癌T24的雌性Balb/c无毛小鼠用于测定抗肿瘤活性。在第0天，在经口服forene麻醉小鼠的条件下，将约25mg实体肿瘤移植到小鼠的左肋腹部皮下并用缝线钳缝合小切口。移植后第6天，将小鼠随机分成每6只一组并开始治疗，经口服或膜膜内以不同剂量每日一次施用式I化合物的二甲亚砜/吐温80/氯化钠溶液，治疗15天。每周两次用游尺测量肿瘤并计算出肿瘤的体积，试验中，经口服或腹膜内施用式I化合物后、与未进行治疗的对照动物相比，肿瘤的平均体积明显减小。
基于所述的特性，式I化合物尤其是在例如治疗膀胱癌和皮肤癌中可以用作抑制肿瘤的活性成分。当式I化合物与其它化学治疗药物结合用于治疗肿瘤时、它们可以防止耐药性(多重药物耐药性)的发展或者可以消除已经存在的对其它化学治疗药物产生的耐药性。它们还适合于上述蛋白激酶C调节剂的其它用途，特别是可以用于治疗与蛋白激酶C抑制作用有关的疾病。
某些式I化合物还可抑制表皮生长因子(EGF)受体的酪氨酸激酶活性。所述受体-特异性酶的活性在大多数哺乳动物细胞(包括人细胞)，尤其是表皮细胞、免疫系统细胞及中枢和外周神经系统细胞中的信息传递过程中起着关键性作用。对于各种不同类型的细胞，由EGF-诱导的与受体相关的酪氨酸蛋白激酶(EGF-R-TPK)的激括反应是细胞分裂以及因此引起的细胞数量的增生的先决条件。这样，加入EGF-受体-特异性酪氨酸激酶抑制剂可抑制这些细胞的复制。
EGF-受体-特异性酪氨酸蛋白激酶(EGF-R-TPK)的抑制作用可以用例如E.McGlynn等人在Eerop.J.Biochem.207，265-275(1992)中所述方法证明。例如，本发明化合物50％抑制酶活性的浓度(IC50值)为0.1-10μM。
因此，可抑制表皮生长因子(EGF)受体的酪氨酸激酶活性的式I化合物可以用于治疗例如良性或恶性肿瘤。它们能够引起肿瘤退化以及阻止病灶扩散和微转移瘤的生长。尤其是它们可以用于表皮高度增生疾病(牛皮癣)的治疗，表皮肿瘤例如乳房癌的治疗，以及白血病的治疗。所述化合物还可用于治疗与蛋白激酶有关的免疫系统疾病和炎症疾病。另外，所述式I化合物还可以用于治疗与蛋白激酶控制的信息传递有关的中枢或外周神经系统疾病。
式I化合物及其盐还可以抑制酶p34cdc2/环化素Bodc13激酶。除了其它与cdc2-有关的激酶以外，所述激酶控制着细胞分裂的特定期，特别是由G1-期向S-期的过渡，尤其是由G2-期向M-期的过渡。
按照依次顺序，真核细胞的分裂周期包括细胞分裂间期和M-期。细胞分裂间期伴随着细胞规模的增大，而按照依次顺序，细胞分裂间期又包括G1-期、S-期和G2-期几个部分。在G1-期(G＝间隙)细胞中进行生物合成。在S-期(合成期)DNA增加一倍。然后细胞进入G2-期，其以有丝分裂开始而结束。
按照依次顺序。M-期包括细胞核分裂(有丝分裂)和细包质分裂(胞质变动)。
上述对酶p34cdc2/环化素Bcdc13激酶的抑制作用可以通过下述试验得以证明：
用10μM1-甲基-腺瞟呤诱导海星卵母细胞进入M-期。然后将卵母细胞于液氮中冷冻并于-80℃下贮存。如果必要、可如D.Arion等人在Cell 55，371-378(1988)和V.Rial et和L.Mijer在Anticancer Res.11，1581-1590(1991)中所述将卵母细胞均化并离心分离，为了纯化出p34cdc2/环化素Bcdc13激酶，如L.Azzi等人在Eur.J.Biochem.203.353-360(1992)中所述，将卵母细胞的上清液加到由重组体人蛋白p9CKShs制得的p9CKShs-琼脂糖凝胶颗粒中。于4℃并不断转动下30分钟后，充分洗涤该颗粒并用游离蛋白p9CKShs(3mg/ml)洗脱活化的p34cdc2/环化素Bcdc13激酶。如L.Meijer等人在EMBO J.8，2275-2282(1989)和EMBO J.10,1545-1554(1991)中所述，用组蛋白H1作底物将洗脱的激酶进行试验。试验中，式I化合物及其盐具有的抑制浓度IC50值[μmol/l]约为0.0005-2，多数情况下约为0.001-0.4。
由上述发现可以预见到，式I化合物可以用于治疗高增生性疾病，例如肿瘤和牛皮癣。
如下列试验所示，式I化合物还可以抑制HIV病毒的产生并因此可以用作抗获得性免疫缺陷综合症AIDS的药物。人感染了HIV后，将会伴随一个潜伏期，此潜伏期可以持续几年，此后才会观察到初期症状。潜伏期后，进入公知的AIDS阶段并且经常会导致死亡。潜伏期会出现下列几种情况：免疫应答，淋巴结或其它组织中病毒闭合并且进入分子和病毒阶段潜伏阶段，在病毒潜伏阶段被感染的细胞不能完成病毒细胞循环，这就是为什么感染病毒不能产生并且感染不能扩散的原因。利用细胞模型，如ACH-2细胞系[K.Clouse等人，J.Immunol.142,431(1989)]和U1细胞系[T.Folks等人，J.Immunol.140,117(1988)]对分子潜伏期阶段进行了研究。这些细胞用HIV-1病毒进行感染，但是只发现有少量的感染病毒。然而，如果这些细胞用已知的AIDS患者体内增高的与生理有关的因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素-6等刺激，或者用化学诱导剂如佛波醇二酯例如13-O-乙酰基-12-O-正十四烷酰基-佛波醇刺激，则会有大量病毒产生。ACH-2和U1细胞分别表示两类不同的HIV感染的靶细胞，即淋巴细胞和巨噬细胞。
迄今为止，有效地阻止HIV感染发展直至产生AIDS已经成为可能。在产生了AIDS以后，也就是说，在病毒大规模产生阶段，阻止病毒复制的工作已经作了许多尝试。相反地，式I化合物是干扰可导致潜伏的被感染HIV细胞激活的细胞生长进程，而不损害正常细胞的生长进程，例如细胞分裂。
如果用上述U1或ACH-2细胞作病毒潜伏期试验模型，可以发现，在浓度约为0.001-1μmol/l，例如在0.03μmol/l情况下，式I化合物能有效抑制由13-O-乙酰基-12-O-正十四烷酰基-佛波醇或肿瘤坏死因子-α诱导的HIV病毒的产生。
优选的是下式Ia化合物及其盐：
Figure C9419075300281
其中R1是
a)N-(氨基-低级烷基)-氨基甲酰基，
b)N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基，
c)肼基，
d)未被取代的或者被氨基取代的环己基-氨基，或
e)被氰基、咪唑基、胍基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷氨基-羰基氨基、脒基、二-低级烷氨基-环己基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-羟基-氨基甲酰基、羟基、低级烷氧基、二羟基磷酰氧基、哌嗪基、低级链烷酰基-哌嗪基、甲酰基哌嗪基、脯氨酰基酰氨基或被式H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基团取代的低级烷氨基，式中R是氢、C1-C4烷基、苄基、羟甲基、1-羟基-乙基、硫基甲基、2-甲硫基-乙基、吲哚-3-基-甲基、苯基-甲基、4-羟基-苯基-甲基、氨基甲酰基-甲基、2-氨基甲酰基-乙基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、4-氨基-丁基、3-胍基-丙基，或者R是1H-咪唑-4-基-甲基；和R2是C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、氯、溴、碘、三氟甲基、羟基、苯基、氨基、(C1-C3烷基)氨基、二(C1-C3烷基)氨基、C2-C4链烷酰基、丙烯氧基、羧基、羧基-甲氧基、乙氧羰基-甲氧基、对氨基苯磺酰氨基、N，N-二-(C1-C3烷基)对氨基苯磺酰氨基、N-甲基-哌嗪基、哌啶基、1H-咪唑-1-基、1H-三唑-1-基、1H-苯并咪唑-2-基、1-萘基、环戊基、3，4-二甲基-苄基，或下列各式的基团：-CO2R3、-NH-C(＝O)-R3、-N(R3)-C(＝O)-R4、-O-(CH2)n-N(R3)-R4、-C(＝O)-NH-(CH2)n-N(R3)-R4、-(H((H3)-NH-CHO、-C(CH3)＝N-OH、-C(CH3)＝N-O-CH3、-C(CH3)-NH2、-NH-CH2-C(＝O)-N(R3)-R4、
Figure C9419075300291
-(CH2)m-R6、-X-(CH2)m-R6和
Figure C9419075300292
其中R3和R4各自独立地是C1-C3烷基，X是氧或硫，m是1、2或3，n是2或3，R5是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯、溴、碘或三氟甲基，R6是1H-咪唑-1-基或吗啉基，和R7是C1-C3烷基或者是未被取代的或被C1-C3烷基、卤素或三氟甲基单取代的苯基。
优选的一组化合物包括下述的式I化合物及其盐：其中R0是氢、卤素、低级烷氧基或低级烷基：R1是
a)N-(氨基-低级烷基)-氨基甲酰基，
b)N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基，
c)肼基，
d)未被取代的或者被氨基-低级烷基取代的哌嗪基，
e)吗啉基，或
f)被吗啉基、羟基-低级烷基氨基、咪唑基、胍基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷氨基-羰基氨基、脒基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-羟基-氨基甲酰基、羟基、二羟基磷酰氧基、或者被其中R是氢的式H2N-CH(R)-C(＝O)-NN-基团取代的低级烷氨基；和R2是氯、三氟甲基、羧基、其中R3是C1-C3烷基的式-CO2R3基团、或式-C(＝O)-NH-(CH2)n-R4 a基团，其中R4 a是羟基、氨基或咪唑基。
进一步代选的一组化合物包括下述的式I化合物及其盐：其中R0是氢；R1是
a)N-(氨基-低级烷基)-氨基甲酰基，
b)N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基，
c)肼基，或
d)被咪唑基、胍基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷氨基-装基氨基、脒基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-羟基-氨基甲酰基、羟基、二羟基磷酰氧基或者被其中R是氢的式H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基团取代的低级烷氨基；和R2是氯或三氟甲基
优选下列式I化合物及其盐：其中R0是氢、氯、低级烷基或低级烷氧基；R1是N-(ω-氨基-C2-C3烷基)-氨基甲酰基、N-(ω-羟基-C2-C3烷基)-氨基甲酰基、肼基、2-羟基-丙氨基，或是在ω-位上被吗啉基、ω-羟基-低级烷氨基、咪唑基、胍基、氨基、低级链烷酰氨基、脒基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-羟基-氨基甲酰基、羟基或二羟基磷酰氧基取代的C2-C3直链烷氨基：和R2是氯、三氟甲基、羧基、其中R3是C1-C3烷基的式-CO2R3基团、或式-C(＝O)-NH-(CH2)n-R4 a基团，其中n是2或3而R4 a是羟基、氨基或咪唑基。
优选的特别是下列式I化合物及其盐：其中R0是氢；R1是N-(ω-氨基-C2-C3烷基)-氨基甲酰基、N-(ω-羟基-C2-C3烷基)-氨基甲酰基、肼基、2-羟基-丙氨基、或是在ω-位上被咪唑基、胍基、氨基、低级链烷酰氨基、脒基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-羟基-氨基甲酰基、羟基或二羟基磷酰氧基取代的C2-C3直链烷氨基：和R2是氯或三氟甲基。
特别优选下列式I化合物及其盐：其中R0是氢、氯、甲基或甲氧基；R1是N-(ω-氨基-C2-C3烷基)-氨基甲酰基、N-(ω-羟基-C2-C3烷基)-氨基甲酰基，肼基、2-羟基-丙氨基，或是在ω-位上被4-吗啉基、ω-羟基-乙氨基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、胍基、氨基、乙酰氨基、咪基、羧基、乙氧羰基、氨基甲酰基、N-羟基-氨基甲酰基、羟基或二羟基磷酰氧基取代的C2-C3直链烷氨基；和R2是氯、三氟甲基、羧基、其中R3是甲基的式-CO2R3基团、或式-C(＝O)-NH-(CH2)n-R4 a基团，其中n是2或3而R4 a是羟基、氨基或1H-咪唑-4-基。
更特别优选的是实施例中所述的式I化合物。
式I化合物及其盐可以根据本已公知的方法制备，本发明制备式I的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物的方法如下：a)将式II化合物或其盐与式III化合物或其盐反应，并除去存在的所有保护基，
Figure C9419075300321
其中R8和R9自独立地是低级烷基和R1如上定义，式II化合物中存在的功能基，除了参加反应的基团以外，如果必要，均是被保护的形式，
Figure C9419075300322
其中R0和R2如上定义，式III化合物中存在的功能基，除了参加反应的基团以外，如果必要，均是被保护的形式；或者b)为了制备其中R1为如上定义的c)、d)或g)而R0和R2分别是上述定义的任意一种含义的式I化合物，将式IV化合物或其盐与式V的胺反应，并除去存在的所有保护基，
Figure C9419075300323
其中Y是离去基团而R0和R2如上定义，式IV化合物中存在的功能基，除了参加反应的离去基团以外，如果必要，均是被保护的形式，
    H2N-R12                                 (V)其中R12是氨基、或未被取代的或被氨基取代的环己基、或者是被吗啉基、羟基-低级烷基氟基、氰基、咪唑基、胍基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷氨基-羰基氨基、脒基、二-低级烷氨基-环己基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-羟基-氨基甲酰基、羟基、低级烷氧基、二羟基磷酰氧基、哌嗪基、低级链烷酰基-哌嗪基、甲酰基哌嗪基、脯氨酰基酰氨基或式H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基团取代的低级烷基，式中R是氢、C1-C4烷基、苄基、羟甲基、1-羟基-乙基、巯甲基、2-甲硫基-乙基、引哚-3-基-甲基、苯基-甲基、4-羟基-苯基-甲基、氨基甲酰基-甲基、2-氨基甲酰基-乙基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、4-氨基-丁基、3-胍基-丙基或者R是1H-咪唑-4-基-甲基，如果必要，R12中存在的功能基是被保护的形式；或c)为了制备其中R1是N-(氨基-低级烷基)-氨基甲酰或N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基而R0和R2分别是上述定义的任意一种含义的式I化合物，将IX的羧酸或其活化的酸衍生物与式X的胺反应，并除去存在的所有保护基，
Figure C9419075300331
其中R0和R2分别是上述定义的任意一种含义，如果必要，R2中存在的功能基是被保护的形式，
    H2N-R13                                  (X)其中R13是氨基-低级烷基或羟基-低级烷基，如果必要、所述氨基或羟基可以是被保护的形式；或d)为了制备其中R1是吗啉基或是未被取代的或被氨基-低级烷基取代的哌嗪基而R0和R2分别是上述定义的任意一种含义的式I化合物，可将式IV化合物或其盐与吗啉或者与未被取代的或被氨基-低级烷基取代的哌嗪反应，并除去存在的所有保护基。
Figure C9419075300341
其中Y是离去基团而R0和R2如上定义，式IV化合物中存在的功能基，除了参加反应的离去基团以外，如果必要，可以是被保护的形式；或e)为了制备其中R2是-CO2R3、-C(＝O)-NH-(CH2)n-R4 a或-C(＝O)-NH-(CH2)n-N(R3)-R4(其中所述符号和取代基分别如上定义)的式I化合物，用适宜的方法将式XI的羧酸或其活化的酸衍生物酯化或者酰胺化，并除去存在的所有保护基，其中R0和R1如上定义，如果必要，其中存在的功能基可以是被保护的形式；并且，如果需要，可将按照方法a-e中任意一种方法获得的式I化合物转变成其盐，或者将所得式I化合物的盐转变成游离化合物，
进行上述方法的各种方式详细说明如下：总则：
式I最终产物可以含有在制备式I其它最终产物的原料中也可以用作保护基的取代基。因此，在本发明中，除非另有说明，只有不包括在所需式I最终产物中的易于离去的基团才被称作“保护基”。
保护基以及引入和脱除它们的方法例如下列文献中所述，″ProtectiveGroups in Organic Chemistry″，Plenum Press，London，New York 1973，和″Methoden der organischen Chemie″，Houben-Weyl，第4版，Vol.15/1，Gerog-Thieme-Verlag，Stuttgart 1974和Theodora W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″.John Wiley & Sons，NewYork 1981.保护基的特点是它们可以例如通过溶剂分解、还原反应、光解或者也可以是在生理条件下易于除去，也就是说，无需进行第二种反应。
羟基-保护基是例如酰基，如未被取代的或被取代的例如卤素-取代的低级链烷酰基，例如2，2-二氯乙酰基或碳酸半酯的酰基，尤其是叔丁氧羰基，未被取代的或被取代的苄氧羰基，例如4-硝基苄氧羰基或二苯基甲氧羰基，或者是2-卤代-低级烷氧羰基，例如2，2，2-三氯乙氧羰基；还可以是三苯甲基或甲酰基，或有机甲硅烷基和甲锡烷基；还可以是易于脱除的醚化基团，例如叔-低级烷基如叔丁基，2-氧杂-或2-硫杂-脂族或环脂族烃基，特别是1-低级烷氧基-低级烷基或1-低级烷硫基-低级烷基，例如甲氧基甲基，1-甲氧基-乙基，1-乙氧基-乙基，甲硫基甲基，1-甲硫基乙基或1-乙硫基乙基，或者含有5或6个环原于的2-氧杂-或2-硫杂-环烷基，例如四氢呋喃基或2-四氢吡喃基或者相应的硫杂类似物；还可以是未被取代的或被取代的1-苯基-低级烷基，例如未被取代的或被取代的苄基或二苯甲基。适宜的苯基取代基例如是卤素，例如氯，低级烷氧基如甲氧基，和/或硝基。
被保护的氨基基团可以是：例如易于脱除的酰氨基，芳甲基氨基，醚化的巯基氨基，2-酰基-低级链-1-烯基-氨基，甲硅烷基氨基或甲锡烷基氨基基团或者是叠氮基基团。
在相应的酰氨基基团中，酰基是：例如含有例如至多18个碳原子的有机羧酸酰基，特别是未被取代的或被例如卤素或芳基取代的链烷羧酸的酰基，或者未被取代的或被例如卤素、低级烷氧基或硝基取代的苯甲酸的酰基，或者碳酸半酯的酰基，此类酰基实例是：低级链烷酰基，如甲酰基、乙酰基或丙酰基；卤代-低级链烷酰基，如2-卤代-乙酰基，特别是2-氯代-、2-溴代-、2-碘代-、2，2，2-三氟代-、2，2，2-三氯代-乙酰基；未被取代的或被例如卤素、低级烷氧基或硝基取代的苯甲酰基，如苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基或4-硝基苯甲酰基；或者低级烷基基团的1-位有分支的或在1-位或2-位有适宜取代基的低级烷氧羰基，特别是叔-低级烷氧羰基，如叔丁氧羰基；含有一个或两个芳基基团，优选是未被取代的或被例如低级烷基、特别是叔-低级烷基如叔丁基、低级烷氧基如甲氧基、羟基、卤素如氯和/或硝基一或多取代的苯基的芳基甲氧羰基，例如未被取代的或被取代的苄氧羰基，如4-硝基苄氧羰基，或者被取代的二苯基甲氧羰基，如二苯基甲氧羰基或二(4-甲氧基苯基)甲氧羰基，其中芳酰基优选是未被取代的或破例如卤素如溴取代的苯甲酰基的芳酰基甲氧羰基，例如苯甲酰甲氧羰基；2-卤代-低级烷氧羰基，如2，2，2-三氯代乙氧羰基、2-溴代乙氧羰基或2-碘代乙氧羰基；或者2-(三取代的甲硅烷基)乙氧羰基，其中取代基各自独立地是未被取代的或被例如低级烷基、低级烷氧基、芳基、卤素或硝基取代的并且含有至多15个碳原子的脂族、芳脂族、环脂族或芳族烃基，如相应的未被取代的或被取代的低级烷基、苯基-低级烷基、环烷基或苯基，例如2-三-低级烷基甲硅烷基乙氧羰基，如2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基或2-(二-正丁基-甲基-甲硅烷基)-乙氧羰基，或2-三芳基甲硅烷基乙氧羰基，如2-三苯基甲硅烷基乙氧羰基。
适宜用作氨基保护基的其它酰基基团还可以是有机磷酸、膦酸或次膦酸的相应酰基，如二-低级烷基磷酰基，例如二甲基磷酰基、二乙基磷酰基、二-正丙基磷酰基或二-异丙基磷酰基，二环烷基磷酰基，例如二环己基磷酰基，未被取代的或被取代的二苯基磷酰基，例如二苯基磷酰基，未被取代的或被取代的，例如被硝基取代的二(苯基-低级烷基)磷酰基，例如二苄基磷酰基或二(4-硝基苄基)磷酰基、未被取代的或被取代的苯氧基苯基磷酰基，例如苯氧苯基磷酰基，二-低级烷基氧膦基，例如二乙基氧膦基，或未被取代的或被取代的二苯基氧膦基，例如二苯基氧膦基。
在一-、二-或者，特别是三-芳甲基氨基的芳甲基氨基基团中，芳基优选是未被取代的或被取代的苯基基团。所述基团例如是苄基-氨基、二苯甲基-氨基以及特别是三苯甲基-氨基。
被所述基团保护的氨基中，醚化巯基优选是芳硫基或芳基-低级烷硫基，其中芳基优选是未被取代的或被例如低级烷基如甲基或叔丁基，低级烷氧基如甲氧基，卤素如氯，和/或硝基取代的苯基，相应的氨基保护基是例如4-硝基苯硫基。
在可以用作氨基保护基的2-酰基-低级链-1-烯-1-基基团中，酰基例如是相应的低级链烷羧酸的酰基，未被取代的或破例如低级烷基如甲基或叔丁基，低级烷氧基如甲氧基，卤素如氯，和/或硝基取代的苯甲酸的酰基，或者特别是碳酸半酯如碳酸低级烷基半酯的酰基。相应的保护基优选是1-低级链烷酰基-丙-1-烯-2-基、例如1-乙酰基-丙-1-烯-2-基，或1-低级烷氧羰基-丙-1-烯-2-基，例如1-乙氧羰基-丙-1-烯-2-基。
优选的氨基-保护基是碳酸半酯的酰基基团，特别是叔丁氧羰基，未被取代的或被例如所述取代基取代的苄氧羰基，例如4-硝基-苄氧羰基，或二苯基甲氧羰基，或2-卤代-低级烷氧羰基，例如2，2，2-三氯代乙氧羰基，以及还可以是三苯甲基或甲酰基。所需式I产物中不需要的保护基的脱除可以用本已公知的方法进行，例如在适宜的步骤或者同时，通过溶剂分解，特别是水解，醇解或酸解，或者通过还原方式，特别是氢解或化学还原反应进行。
通过本已公知的方法同时根据保护基的种类，以各种方法，优选通过溶剂分解或还原反应，可以将保护的氨基基团游离出来。例如，通过在适宜的羧酸如乙酸水溶液存在下，用适宜的化学还原剂如锌处理，可以脱除2-卤代-低级烷氧羰基氨基(其中适宜地是在将2-溴代-低级烷氧羰基氨基转变成2-碘代-低级烷氧羰基氨基基团后)、芳酰基甲氧羰基氨基或4-硝基苄氧羰基氨基。用亲核试剂，优选成盐试剂如硫代苯酚钠处理，还可以脱除芳酰基甲氧羰基氨基，而4-硝基-苄氧羰基氨基也可以用碱金属连二亚硫酸盐例如连二亚硫酸钠处理，未被取代的或被取代的二苯基甲氧羰基氨基，叔-低级烷氧羰基氨基或2-三取代的甲硅烷基乙氧羰基氨基可以通过用适宜的酸，例如甲酸或三氟乙酸处理脱除；未被取代的或被取代的苄氧羰基氨基可以通过例如氢解，也就是说在适宜的氢化催化剂如钯存在下通过用氢处理脱除；未被取代的或被取代的三芳甲基氨基或甲酰基氨基可以通过例如用酸，如无机酸例如盐酸，或有机酸例如甲酸、乙酸或三氟乙酸，适宜地是在水的存在下处理脱除；而被有机甲硅烷基基团保护的氨基基团可以通过例如水解或醇解游离出来。被2-卤代乙酰基如2-氯乙酰基保护的氨基基团可以通过例如在碱存在下用硫脲处理，或者用硫脲的硫醇盐如碱金属硫醇盐处理，随后经溶剂分解例如醇解或水解所得缩合产物脱除。被2-取代的甲硅烷基乙氧羰基保护的氨基也可以通过用氢氟酸盐产生的氟阴离子处理转变成游离氨基。
被适宜的酰基、有机甲硅烷基或未取代的或取代的1-苯基-低级烷基保护的羟基可以通过与相应的被保护的氨基相似方法游离出来。未取代的或取代的1-苯基-低级烷基例如苄基保护的羟基优选可以通过例如在钯/炭催化剂存在下经催化氢化游离出。被2，2-二氯代乙酰基保护的羟基可以通过例如碱性水解游离出；而被叔-低级烷基或2-氧杂-或2-硫杂-脂族或环脂族烃基醚化的羟基可以通过酸解，例如用无机酸或强羧酸如三氟乙酸处理游离出。被有机甲硅烷基基团例如三甲基甲硅烷基醚化的羟基也可以通过产生氟阴离子的氢氟酸盐例如氟化四丁基铵处理游离出。
方法a：R8和R9各优选为甲基。
被易于除去的有利保护基保护的式II化合物中的游离官能基特别是基团R1中的氨基及1H-吲哚基中的亚氨基。亚氨基例如可用苄基保护。
被易于除去的保护基有利保护的式III化合物中的游离功能基特别是氨基以及羟基和羰基。
式II或III化合物的盐优选酸加成盐，例如硝酸盐或上述对于式1最终产物提到的酸加成盐之一。
该反应在合适的溶剂或分散剂例如合适的醇如2-甲氧基乙醇或合适的低级链烷醇如异丙醇或异丁醇中，在从室温(约20℃)到150℃，例如在回流温度下来完成。特别是当式II化合物或式III化合物是作为盐被使用时，该盐优选在原地通过加入合适的碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化钠使其转化成游离化合物。
原料式II化合物可以用和公开号为233461的EPA所述类似方法，通过使式(VI)化合物或其盐
Figure C9419075300401
其中R1定义如上，如果必要其中的功能基是被保护的形式，与式(VII)化合物反应而得到，其中R10和R11各为低级烷基并且其它取代基定义如上。式VII化合物的典型代表是N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛和N，N-二甲基甲酰胺二乙缩醛。例如在无溶剂或者必要的话在有溶剂存在下，于约50-150℃，例如约110℃加热式VI和式VII的反应物，可使上述反应有效地完成。
另外，原料式II化合物也能通过使式VI化合物和甲酸乙酯H-C(＝O)-O-CH2CH3反应并且再使所得产物和其中取代基定义如上的式H-N(R8)-R9的胺反应来得到。
原料式III化合物可通过使式VIII的苯胺衍生物
Figure C9419075300411
其中R0和R2定义同上，和氨基氰(NC-NH2)反应。以其加成盐的形式而制得。该反应在下述情况下进行：在合适的溶剂或分散剂如合适的醇例如合适的低级链烷醇如乙醇中；例如α)在等摩尔量的能形成盐的酸如硝酸存在下或β)在澄清的如60％过量的无机酸例如盐酸存在下。当反应完成时加入形成所需的成盐酸的铵盐例如硝酸铵；并且在室温至150℃例如回流温度作为进行。
方法b：
式IV化合物中的离去基Y是被酯化的活性羟基。酯化该羟基的酸的实例是：例如强无机酸或有机酸，无机酸例如是氢卤酸如盐酸、氢溴酸或氢碘酸、以及硫酸或磺酰卤如磺酰氟；强有机磺酸如低级链烷磺酸，它们可以是未取代的或被卤素如氟取代；也可以是芳磺酸如苯磺酸，它们可以是未取代的或者被低级烷基如甲基，卤素如溴和/或被硝基取代，例如甲磺酸，三氟甲磺酸或对甲苯磺酸。Y优选卤素，特别是氯。
反应优选在式V的过量的胺存在下进行，当适当的时候，式V还可以作为溶剂，并且若必要的话，反应在惰性溶剂例如二甲亚砜存在下，在室温至+150℃之间，例如100℃下进行。
原料式IV化合物例如还可通过类似于方法a的方法制备。例如首先将4-乙酰基吡啶用间氯过苯甲酸在溶剂如二氯甲烷存在下，在回流温度下氧化成4-乙酰基吡啶-N-氧化物，然后将4-乙酰基吡啶N-氧化物用三氯氧磷在合适溶剂如甲苯中，于约100℃下转化成4-乙酰基-2-氯吡啶。所得4-乙酰基-2-氯吡啶然后再与方法a中的式VII化合物反应，得到和上述方法a中的式II化合物类似的化合物，其中R1是氯。如此得到的化合物再类似于方法a和式III化合物反应，形成原料式IV化合物。
另外，原料式IV化合物可用下述方法制得：用式VII的二甲基甲酰胺二乙缩醛，它可同时用作溶剂，例如在约110℃下，先将4-乙酰基吡啶N-氧化物转化成3-二甲氨基-1-(N-氧化-吡啶基)-2-丙烯-1-酮，例如3-二甲氨基-1-(N-氧化-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮，然后将其和其中R2定义如上的式III的R2-苯基-胍，优选和其适当的盐例如硝酸盐在适当的溶剂例如异丙醇中，在合适的碱例如氢氧化钠存在下，例如于回流温度下进行反应，从而得到其中Y是氧的类似于式IV的N-氧化吡啶化合物。如此制得的N-氧化-吡啶化合物再用三氯氧磷转化成其中Y是氯的式IV化合物。和三氯氧磷的反应例如可以在无溶剂情况下，于约100℃下进行，另外，和合适的胺例如二异丙基胺一起使用三氯氧磷，于合适的溶剂例如氯化烃类如氯仿，在接近室温条件下进行反应也是可以的。另外在合适的溶剂例如回流温度下使用三氯氧磷也是可以的。
方法c：
在被易于除去的有利保护基保护的式IX化合物中，基团R2中的游离功能基优选是羧基，但也可是氨基。
式IX化合物的活性衍生物特别指活性酯、活性酸酐或活性的环酰胺。
式IX酸的活性酯特别是那些在酯化基团的连接碳原子上不饱和的酯，例如乙烯类型的酯如乙烯酯本身，(它们例如可以用醋酸乙烯酯和相应的酯进行酯交换而得到；活性乙烯酯法)，氨基甲酰基乙烯酯(例如它可通过用异噁唑鎓试剂处理相应的酸而制得；1，2-噁唑鎓或Woodward法)，或低级烷氧乙烯基酯(例如它可以用低级烷氧基乙炔处理相应的酸而制得；乙氧基乙炔法)，或者是脒基类型的酯。例如N，N′-二取代脒基酯(例如它可以用合适的N，N′-二取代碳化二亚胺如N，N′-二环己基碳化二亚胺处理相应的酸而得到；碳化二亚胺法)，或N，N-二取代脒基酯(例如它可用N，N-二取代氨基腈处理相应的酸制得；氨基腈法)，适当的芳基酯，特别是适当地被吸电子取代基取代的苯基酯(例如它可通过合适的取代酚如4-硝基苯酚，4-甲磺酰基苯酚，2，4，5-三氯苯酚，2，3，4，5，6-五氯苯酚，4-苯基氢氧化重氮苯酚在缩合剂如N，N′-二环己基碳化二亚胺存在下处理相应的酸而制得；活性芳酯法)，氰甲基酯(例如它可用氯乙腈在碱存在下处理相应的酸而制得；氰甲基酯法)，硫代酯，特别是未被取代的或取代的如硝基取代的苯硫酯(例如它用未取代或取代的如硝基取代的苯硫酚，尤其是通过酸酐法或碳化二亚胺法处理相应的酸而制得；活性硫代酯法)，氨基或酰氨基酯(例如它可用N-羟基-氨基或N-羟基-酰氨基化合物如N-羟基-琥珀酰亚胺，N-羟基-哌啶；N-羟基-邻苯二甲酰亚胺或1-羟基苯并三唑通过酸酐或碳化二亚胺法处理相应的酸而制得；活性N-羟基酯法)，甲硅烷基酯(例如它可用甲硅烷基试剂如六甲基二硅氮烷处理相应的酸制得，并且它很容易和羟基而不易和氨基反应)。
式IX酸的酸酐可以是对称的或优选混合酸酐，例如和无机酸如酰卤特别是酰氯形成的酐(例如酰氯可用亚硫酰氯，五氯化磷或草酰氯处理相应的酸制得；酰氯法)，和叠氮化物形成的酐(例如可用相应的肼，再用亚硝酸处理，从相应酸的酯制得；叠氮化物法)和碳酸半衍生物如相应的酯例如碳酸低级烷基半酯形成的酸酐(例如可用卤代甲酸低级烷基酯如氯代甲酸低级烷基酯或用1-低级烷氧羰基-2-低级烷氧基-1，2-二氢喹啉，例如1-低级烷氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉处理相应的酸制得；混合O-烷基碳酸酐法)，或是和二卤代的特别是二氯代磷酸形成的酐(例如二氯代磷可用三氯氧磷处理相应的酸制得；三氯氧磷法)，或是和有机酸形成的酐如和有机羧酸形成的混合酐(例如可用未取代的或取代的低级烷基或苯基烷基-羧酸酰卤例如苯乙酰氯，新戊酰氯或三氟乙酰氯处理相应的酸制得；混合羧酸酐法)，或是和有机磺酸形成的酸酐(例如可用合适的有机磺酰卤和低级烷基或芳基磺酰氯如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯处理相应酸的盐例如碱金属盐制得：混合磺酸酐法)，以及对称的酸酐(例如可在碳化二亚胺或1-二乙氨基丙炔存在下通过缩合相应的酸制得；对称酸酐法)。
合适的环状酰胺化合物特别是带有芳香性的五元二氮杂环的酰胺化合物，如和咪唑类例如咪唑形成的酰胺(例如可用N，N′-羰基二咪唑处理相应的酸制得，咪唑法)，或是吡唑，例如3，5-二甲基吡唑(例如可用乙酰丙酮处理酰肼的方法制得，吡唑法)。
用作酰化剂的式IX酸衍生物也能直接在当场形成，例如，N， N′-二取代脒基酯可使式X的原料和用作酰化剂的酸的混合物在合适的N，N-二取代碳化二亚胺例如N，N′-二环己基碳化二亚胺存在下进行反应在当场制备。另外，用作酰化剂的酸的氨基或酰氨基酯能在被酰化的式X原料存在下，通过在N，N′-二取代碳化二亚胺例如N，N′-二环己基碳化二亚胺和N-羟基胺或N-羟基酰胺如N-羟基琥珀酰亚胺存在下，使相应的酸和氨基原料的混合物进行反应来制备，此时有合适的碱例如4-二甲氨基吡啶存在是合适的。
反应优选通过使式IX化合物的活性羧酸衍生物和式X化合物反应来完成，参与反应的氨基是处在被保护的形式。在一代选的反应中，式IX的原料在二甲酰胺中的溶液和N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐及N-羟基琥珀酰亚胺一起于室温下搅拌几小时，再将如此得到的反应混合物滴加到式X的胺的二甲基甲酰胺溶液中。
反应以本身已知的方式完成。反应条件特别依赖于酰化剂的羧基是否以及是怎样被活化的。通常在合适的溶剂或稀释剂或其混合物存在下，例如需要的话，在缩合剂存在下，当参与反应的羧基是以酸酐形式存在时，缩合剂也可以是酸结合剂，反应在冷却或加热，例如从约-30℃至+150℃温度范围内，特别是0℃至+100℃，优选室温(约20℃)至+70℃范围内，在敞开的或封闭的反应容器中和/或在惰性气体例如氮气氛中进行。常规的缩合剂例如是碳化二亚胺如N，N′-二乙基、N，N′-二丙基、N，N′-二环己基、或N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺，或是合适的羰基化合物如羰基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物如2-乙基-5-苯基-1，2噁唑鎓-3′-磺酸盐以及2-叔丁基-5-甲基-5-甲基-异噁唑鎓高氯酸盐。或是合适的酰氨基化合物如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉。常规的酸结合剂例如是碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钠或钾及碳酸氢钠或钾(通常和硫酸盐在一起)，或是有机碱，通常是吡啶或是空间位阻的三低级烷基胺如N，N-二异丙基-N-乙基胺。
式IX的原料化合物例如可通过水解相应的3-氰基-吡啶化合物制得。将氰基水解为羧基是在合适的溶剂如醇类例如乙醇中，例如在合适的碱如氢氧化钠水溶液存在下，于室温至+150℃范围例如60℃条件下完成。3-氰基-吡啶基化合物由相应的N-氧化吡啶基化合物得到，为此目的，N-氧化基例如通过与合适的活性羧基衍生物或磺酸衍生物例如合适的低级链烷酸酰氯、低级链烷酸酐，如乙酸酐，N，N-二甲基-氨基甲酰氯，甲苯磺酰氯，甲磺酰氯或三氟甲磺酰氯进行反应将其转化成离去基团，然后用合适的亲核试剂引入氰基，亲核试剂在吡啶氮原子的邻位进行反应，引入氰基的亲核试剂是例如合适的甲硅烷基氰化物，如三低级烷基甲硅烷基氰化物，例如三甲基甲硅烷基氰化物，引入氰基的反应在合适的溶剂如乙腈中，在约0℃-150℃优选约室温至100℃温度下进行。
N-氧化吡啶基化合物通过用合适的氧化剂如合适的过酸例如过苯甲酸，特别是间氯过苯甲酸，在惰性溶剂如二氯甲烷中，于室温下氧化相应的吡啶基化合物制得。
方法d：
方法d以类似于方法b的方式进行。
方法e：
方法e按类似于方法c的方式进行。例如式XI化合物能在强酸如浓硫酸存在下用所需的醇R3OH进行酯化，强酸同时作为水的结合剂，醇同时可用作溶剂。另外，式XI的活性羧酸衍生物例如合适的酯如甲酯可用式H2N-(CH)n-R4 a或H2N-(CH2)n-N(R3)-R4的胺进行酰胺化反应。
式I化合物的酸加成盐以常规方法制备，例如用酸或合适的阴离子交换树脂处理。
酸加成盐能用常规方法转化成游离化合物，例如用合适的碱处理。
异构体混合物可用本身已知方法分离为单个的异构体，例如通过分步结晶、层析等方法。
除另有说明之外，包括除去保护基以及其它加工方法的上述方法以本身公知的方式进行，例如在有或无优选的惰性溶剂或稀释剂存在下；如果需要在缩合剂或催化剂存在下、在减低或升高温度下例如温度范围从-20℃至约150℃，特别是约0℃-70℃，优选约+10℃至+50℃，原则上是在室温条件下，在一合适的容器中，如果需要在惰性气体如氮气氛中进行。
考虑到分子中的所有取代基，例如必要的话，例如若有易于被水解的取代基存在，应采用特殊的温和的反应条件，如较短的反应时间，使用低浓度的中等强度的酸或碱试剂、化学计量的比侧、选择合适的催化剂、溶剂、温度条件和/或压力条件。
本发明还涉及该方法的各种形式，其中包括在反应的任何阶段作为中间体得到的化合物被用作原料并且完成其余加工步骤，或者在任何阶段间断本反应方法，或者原料在反应条件下被形成或以其活性衍生物或盐的形式被使用。按照本方法，所用的原料最好是能导致上述的特别有价值的化合物的那些原料。
本发明优选涉及制备式Ia化合物及其盐的方法：
Figure C9419075300471
其中R1是
a)N-(氨基-低级烷基)-氨基甲酰基，
b)N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基，
c)肼基，
d)未被取代的或者被氨基取代的环己基-氨基，或
e)被氰基、咪唑基、胍基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷氨基-羰基氨基、脒基、二-低级烷氨基-环己基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-羟基-氨基甲酰基、羟基、低级烷氧基、二羟基磷酰氧基、哌嗪基、低级链烷酰基-哌嗪基、甲酰基哌嗪基、脯氨酰基酰氨基或被式H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基团取代的低级烷氨基，式中R是氢、C1-C4烷基、苄基、羟甲基、1-羟基-乙基、巯基甲基、2-甲硫基-乙基、吲哚-3-基-甲基、苯基-甲基、4-羟基-苯基-甲基，氨基甲酰基-甲基、2-氨基甲酰基-乙基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、4-氨基-丁基、3-胍基-丙基，或者R是1H-咪唑-4-基-甲基；和R2是C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、氯、溴、碘、三氟甲基、羟基、苯基、氨基、(C1-C3烷基)氨基、二(C1-C3烷基)氨基、C2-C4链烷酰基、丙烯氧基、羧基、羧基-甲氧基、乙氧羰基-甲氧基、对氨基苯磺酰氢基、N，N-二-(C1-C3烷基)对氨基苯磺酰氨基，N-甲基-哌嗪基、哌啶基、1H-咪唑-1-基、1H-三唑-1-基、1H-苯并咪唑-2-基、1-萘基、环戊基、3，4-二甲基-苄基，或下列各式的基团：-CO2R3、-NH-C(＝O)-R3，-N(R3)-C(＝O)-R4、-O-(CH2)n-N(R3)-R4、-C(＝O)-NH-(CH2)n-N(R3)-R4、-CH(CH3)-NH-CHO、-C(CH3)＝N-OH、-C(CH3)＝N-O-CH3、-C(CH3)-NH2、-NH-CH2-C(＝O)-N(R3)-R4、
Figure C9419075300481
-(CH2)m-R6、-X-(CH2)m-R6和其中R3和R4各自独立地是C1-C3烷基、X是氧或硫，m是1、2或3，n是2或3，R5是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯、溴、碘或三氟甲基，R6是1H-咪唑-1-基或吗啉基，和R7是C1-C3烷基或者是未被取代的或被C1-C3烷基、卤素或三氟甲基单取代的苯基，
该方法包括：a)将式II化合物或其盐与式IIIa化合物或其盐反应，并除去存在的所有保护基，
Figure C9419075300491
其中R8和R9自独立地是低级烷基且R1如上定义，式II化合物中存在的功能基，除了参加反应的基团以外，如果必要，可以是被保护的形式，其中R2如上定义，式IIIa化合物中存在的功能基，除了参加反应的胍基以外，如果必要，可以是被保护的形式；或b)为了制备其中R1是上述定义的c)-e)中任意一种含义而R2是上述定义的任意一种含义的式Ia化合物，将式IVa化合物或其盐与式V的胺反应，并除去存在的所有保护基，
Figure C9419075300493
其中Y是离去基团而R2如上定义，式IVa化合物中存在的功能基，除了参加反应的离去基团以外，如果必要，可以是被保护的形式，
    H2N-R12                                (V)其中R12是氨基或未取代的或者被氨基取代的环己基，或是被氰基、咪唑基、胍基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷氨基-羰基氨基、脒基、二-低级烷氨基-环己基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-羟基-氨基甲酰基、羟基、低级烷氧基、二羟基磷酰氧基、哌嗪基、低级链烷酰基-哌嗪基、甲酰基哌嗪基、脯氨酰基酰氨基或式H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基团取代的低级烷基，式中R是氢、C1-C4烷基、苄基、羟甲基、1-羟基-乙基、巯甲基、2-甲硫基-乙基、吲哚-3-基-甲基、苯基-甲基、4-羟基-苯基-甲基、氨基甲酰基-甲基、2-氨基甲酰基-乙基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、4-氨基-丁基、3-胍基-丙基或者R是1H-咪唑-4-基-甲基，如果必要，R12中存在的功能基可以是被保护的形式；或c)为了制备其中R1是N-(氨基-低级烷基)-氨基甲酰或N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基而R2分别是上述定义的任意一种含义的式Ia化合物，可将IXa的羧酸或其活化的酸衍生物与式X的胺反应，并除去存在的所有保护基，
Figure C9419075300501
其中R2是上述定义的任意一种含义，
    H2N-R13                                 (X)其中R13是氨基-低级烷基或羟基-低级烷基，如果必要，所述氨基或羟基可以是被保护的形式；和如果需要，可将按照方法a-c中任意一种方法获得的式I化合物转变成它的盐，或者将所得式I化合物的盐转变成游离化合物，
本发明还涉及新的原料和/或中间体以及它们的制备方法。所用原料及所选择的反应条件最好是在本申请中得到的作为特别优选的那些化合物及其，反应条件。
本发明还涉及治疗温血动物肿瘤的方法，该方法包括给需要这种治疗的温血动物施用抑制肿瘤有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及式I化合物或其药学上可接受的盐在抑制温血动物蛋白激酶C中和在制备用于治疗人或动物体的药物组合物中的应用。根据动物的种类、年令、个体条件、给药方式以及具体的临床情况，对于约70kg体重的温血动物，给药的有效剂量为例如日剂量约为1-1000mg，尤其是50-500mg。
本发明还涉及药物组合物，它含有效量的，特别是预防和治疗上述疾病之一有效量的活性成份及药学上可接受的载体，它适用于局部、肠道例如口服、或直肠、或非肠道给药，并且可以是无机的或有机的，固体的或液体的。用于口服给药的特别是片剂或胶囊剂，它们除含有效成份外还含有：稀释剂如乳糖，葡萄糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨糖醇，纤维素和/或甘油；和/或润滑剂如硅石、滑石，硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇。片剂还可含粘合剂如硅酸镁铝、淀粉如玉米、小麦或稻米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维察钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；以及若需要的话还可合崩解剂如淀粉，琼脂，藻酸或其盐如藻酸钠；和/或起泡剂混合物或吸附剂、染料、调味剂及甜味剂。还可以非肠道给药组合物及浸渍溶液的形式使用本发明的药理活性化合物。这种溶液尤其是等渗水溶液或悬浮液。例如在只含有活性成份或者还含有载体如甘露糖醇的冻干组合物情况下，上述溶液或悬浮液可在使用之前配制。该药物组合物可被灭菌和/或可含有乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐类和/或缓冲剂。假如需要，本发明组合物还可含有其它药理学活性物如抗菌剂，本发明药物组合物可以以本身公知的方法制备。例如通过常规的混合、制粒、药剂混合、溶解、冻干加工等方法制备、并且其中含约1％-100％，优选约1-20％的活性成份。
下述实施例用以阐明本发明，但不以任何方式限制本发明。Rf值是在硅胶薄板(Merck Darmstadt，germany)上测定的。所用洗脱液混合物中各洗脱剂的比例用体积比(V/V)表示，温度为摄氏度。
缩写字的意义如下：Conc：浓的HV：高真空RF：回流RT：室温h：小时
NMR谱图中的缩写字有如下含意：br：宽d：双重峰H：氢m：多重峰s：单峰
实施例1
将50mg(0.143mmol)N-(3-三氟甲基-苯基)-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺于1ml 3-氨基-1-丙醇中于100℃下搅拌44h。蒸发浓缩并层析(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)，得N-(3-三氟甲基-苯基)-4-[2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；Rf＝0.1(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)，FAB-NMS：390；m.p.158-163℃。
原料用下述方法制备：步骤1.1
于氮气氛下将24.661g(177.62mmol)2-氯-4-氰基吡啶加入到1.25升乙醚中，再加入120ml(22％四氢呋喃溶液、353mmol)甲基氯化镁，于RT将红色悬浮物搅拌40h。倾入1.25升冰/水及250ml 6N HCl中，并于RT下搅拌14h，用乙醚及二氰甲烷萃取，用MgSO4干燥并浓缩，得到4-乙酰基2-氯-吡啶；Rf＝0.5(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。
另外，4-乙酰基-2-氯-吡啶能用下述方法制备：
将5.0g(36.5mmol)4-乙酰基-吡啶N-氧化物和6.64ml(73mmol)三氯氧磷于50ml甲苯中于100℃下搅拌2h。将反应混合物搅拌到500ml 10N氢氧化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，用Tonsil处理(Fluka；膨润土--胶体含水硅酸铝)。浓缩并结晶(乙醚/正己烷)，得到4-乙酰基2-氯-吡啶；m.p.35℃，FAB-MS：156(M++H)。
所用的4-乙酰基吡啶N-氧化物用下述方法制备：
11.0ml(100mmol)4-乙酰基吡啶和31.3g(100mmol)55％间氯过苯甲酸于200ml二氯甲烷中于RT下沸腾16h，用200ml乙醚沉淀，得4-乙酰基-吡啶N-氧化物；m.p＞132-137℃。步骤1.2
将16.2g(104.2mmol)4-乙酰基-2-氯-吡啶于110℃和116ml二甲基甲酰胺二乙缩醛一起搅拌1小时。冷至0℃，过滤并于60℃，HV下干燥，得3-二甲氨基-1-(2-氰-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；1H-NMR(二甲亚砜)：2.98(3H，s)，3.2(3H，s)，5.9(1H，d)、7.8(3H，m)，8.5(1H，d)。步骤1.3
将6.3g(150mmol)氨基氰(50％水溶液)加入到1.61g(100mmol)3-三氟甲基-苯胺在35ml乙醇的悬浮液中，然后将7.0ml硝酸(65％，0.1mol)加到上述棕色溶液中，并于RF下将反应混合物加热20小时。冷至0℃并过滤，留在滤器上的物质用乙醇洗涤并于60℃HV下干燥，得3-三氟甲基-苯基-胍硝酸盐；1H-NMR(二甲亚砜)：7.6(7H，m)、9.9(1H，br，s)。步骤1.4
将150mg(0.71mmol)3-二甲氨基-1-(2-氯-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮悬浮于1.5ml 2-丙醇中，加入190mg(0.783mmol)氢氧化钠，于RF下将反应混合物搅拌18小时。冷却至RT并且过滤，留于滤器上的物质用2-丙醇及水洗涤，于HV下50℃干燥，得N-(3-三氟甲基-苯基)-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺；m.p.169-171℃，R＝0.67(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)，FAB-MS：351(M++H)。实施例2
类似于实施例1，从20mg(0.063mmol)N-(3-氯-苯基)-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和1ml 3-氨基-1-丙醇得到N-(3-氯-苯基)-4-[2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.144-147℃，Rf＝0.12(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)，FAB-MS：356(M++H)。
原料按下述方法制备：步骤2.1
类似于步骤1.4，从150mg(0.7mmol)3-二甲氨基-1-(2-氯-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮和165mg(0.71mmol)3-氯-苯基胍硝酸盐，得到N-(3-氯-苯基)-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺；m.p.196-198℃，Rf＝0.7(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)。
另外，N-(3-氯-苯基)-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺也可用下述方法制备：
将10.0g(32mmol)N-(3-氯-苯基)-4-(N-氧化-4-吡啶基)-2-嘧啶胺于100ML三氯氧磷中于110℃下搅拌24小时。将反应混合物于50℃在2N氢氧化钠溶液中搅拌并用四氢呋喃萃取。浓缩并结晶残留物(四氢呋哺/乙醇)。得到N-(3-氯-苯基)-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺；m.p.196-198℃，Rf＝0.7(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)。
所用的N-(3-氯-苯基)-4-(N-氧化-4-吡啶基)-2-嘧啶胺用下述方法制备：
将10g(35.4mmol)N-(3-氯-苯基)-4-(4-吡啶基)-2-嘧啶胺和11.1g(35.4mmol)间氯过苯甲酸于500ml二氯甲烷中于RT下搅拌5小时，浓缩并结晶残留物(乙酸)，得到N-(3-氯-苯基)-4-(N-氧化-4-吡啶基)-2-嘧啶胺；m.p.274-275℃，Rf＝0.6(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1 )。步骤2.2
类似于步骤13，从4.1ml (0.04mol)3-氯-苯胺和3.3g(0.078mol)氨基腈(50％水溶液)，得到3-氯-苯基-胍硝酸盐；1H-NMR(二甲亚砜)：7.2-7.7(7H，m)，9.5(1H，br，s)实施例3
以类似于上述的方法及本身公知的产品的简单转化反应制备了下述化合物：a)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，b)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-羧基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，c)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-氨基甲酰基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，d)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-乙氧羰基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，e)N-(3-三氟甲基-苯基)-4-[2-(2-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，f)N-(3-三氟甲基-苯基)-4-[2-(2-羧基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，g)N-(3-三氟甲基-苯基)-4-[2-(2-氨基甲酰基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，h)N-(3-三氟甲基-苯基)-4-[2-(2-乙氧羰基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，i)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-咪唑-1-基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胶，j)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-乙酰氨基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，k)N-(3-氯-苯基)-4-(2-肼基-4-吡啶基)-2-嘧啶胺，l)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-胍基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，m)N-(3-氯-苯基)-4-[2-{2-(甲基氨基-羰基氨基)-乙基-氨基}-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，n)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-脒基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，o)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-甘氨酰氨基-乙基-氨基)-4-吡啶基)2-嘧啶胺，p)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(N-{2-氨基-乙基}氨基羰基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺(也见实施例6)，q)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(N-{2-羟基-乙基}氨基羰基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺(也见实施例7)，r)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(N-{3-氨基-丙-1-基}氨基羰基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺(也见实施例9)，s)N-(3-氯-苯基)-4-[2-(N-{3-羟基-丙基}氨基羰基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺(也见实施例8)，1)N-(3-氯-苯基)-4-[ 2-{2-(N-羟基-氨基甲酰基)-乙基-氨基}-4-吡啶基]2-嘧啶胺，u)N-(3-氯-苯基)-4-[2-{3-(N-羟基-氨基甲酰基)-丙基-氨基}-4-吡啶基}-2-嘧啶胺，v)N-(3-氯-苯基)-4-[2-{2-(二羟基-磷酰氧基)-乙基-氨基}4-吡啶基]-2-嘧啶胺，w)N-(3-氯-苯基)-4-[2-{3-(二羟基-磷酰氧基)-丙基-氨基}-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，x)N-(3-三氟甲基-苯基)-4-[2-{2-(N-羟基-氨基甲酰基)-乙基-氨基}-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，y)N-(3-三氟甲基-苯基)-4-[2-{3-(N-羟基-氨基甲酰基)-丙基-氨基}-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，z)N-(3-三氟甲基-苯基)-4-[2-{2-(二羟基-磷酰氧基)-乙基-氨基}-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，及Za)N-(3-三氟甲基-苯基)4-[2-{3-(二羟基-磷酰氧基)-丙基-氨基}4-吡啶基]-2-嘧啶胺。实施例4
将20mg(0.063mmol)N-(3-氯-苯基)-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和1ml乙二胺一起于110℃搅拌26小时。浓缩并层析(二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝80∶20∶1)，得N-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-氨基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；Rf＝0.15(二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝80∶20∶1)，FAB-MS：341(M++H)实施例5
类似于实施例4，从50mg(0.157mmol)N(3-三氟甲基-苯基)-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和1ml乙二胺，得到N-(3-三氟甲基-苯基)-4-[2-(2-氨基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，Rf＝0.15(二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝80∶20∶1)，FAB-MS：375(M++H)。实施例6
将80mg(0.24mmol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-羧基-4-吡啶基)-2-嘧啶胺，70.8mg(0.36mmol)N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐和42mg(0.36mmol)N-羟基琥珀酰亚胺溶在3ml二甲基甲酰胺中，并于RT下搅拌2.5小时，然后将反应混合物于0℃，30分钟内滴加到0.77ml(11.8mmol)乙二胺在2mlDMF的溶液中，于RT搅拌14小时后，将反应混合物倒入50ml乙酸乙酯中并用30ml水萃取，干燥有机相(硫酸钠)并浓缩，从异丙醇/含氯化氢的乙醇中重结晶，得N-[3-氯-苯基]-4-[2-(N-[2-氨基-乙基]-氨基羰基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺盐酸盐；m.p.161-163℃，FAB-MS：369(M++H)。
原料用下述方法得到：步骤6.1
将50mg(0.16mmol)N-(3-氯-苯基)-4-(2-氰基-4-吡啶基)-2-嘧啶胺在5ml乙醇及5ml 2N氢氧化钠溶液中于60℃搅拌2小时，冷至室温后过滤，滤器中的物质用乙醇/水(9∶1)洗涤，于HV及50℃下干燥，得N-(3-氯-苯基)-4-(2-羧基-4-吡啶基)-2-嘧啶胺的钠盐；m.p.＞250℃，Rf＝＜0.1(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例7
类似于实施例6，从100mg(0.3mmol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-羧基-4-吡啶基)-2-嘧啶胺，88.5mg(0.46mmol)N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，53mg(0.46mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和0.9ml(14mmol)乙醇胺，得到N-[3-氯-苯基]-4-[2-(N-{2-羟基-乙基}-氨基羰基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.206℃，FAB-MS：370(M++H)。实施例8
类似于实施例6，从80mg(0.24mmol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-羧基-4-吡啶基)-2-嘧啶胺，70mg(0.36mmol)N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，42mg(0.36mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和0.7ml(11.8mmol)氨基丙醇，得到N-[3-氯-苯基]-4-[2-(N-{3-羟基-丙基}-氨基羰基)4-吡啶基]2-嘧啶胺；m.p.152-153℃，FAB-MS：384(M++H)。实施例9
类似于实施例6，从50mg(0.15mmol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-羰基-4-吡啶基)-2-嘧啶胺，44mg(0.22mmol)N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，26mg(0.22mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和0.48ml(7.3mmol)二氨基丙烷，得到N-[3-氯-苯基]-4-[2-(N-{3-氨基-丙-1-基}-氨基羰基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺盐酸盐；m.p.173-178℃.FAB-MS：383(M++H)。实施例10
类似于实施例1，从500mg(1.5mmol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和1ml(16.3mmol)氨基乙醇，得N-[3-氯-苯基]-4-[2-(2-羟基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.180-181℃，FAB-MS：342(M++H)。实施例11
类似于实施例1，从6.4g(19.6mmol)N-[3-羰基-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和12ml(169mmol)3-氨基丙醇，从乙醇/1N盐酸中结晶之后得到N-[3-羧酸-苯基]-4-[2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.258-259℃，FAB-MS：366(M++H)。
原料依下述方法制备：步骤11.1
类似于步骤1.3.从24.4h(148mmol)氨基苯甲酸乙酯，10.25(150mmol)65％硝酸和9.66g(230mmol)98％氨基腈，得到3-乙氧羰基-苯基胍硝酸盐；1H-NMR(DMSO，D2O)：1.3(t，3H)，4.3(q，2H)，7.4-7.9(m.4H)。步骤11.2
类似于步骤1.4，从14.5h(53.7mmol)3-乙氧羰基-苯基胍硝酸盐，11.3h(53.7mmol)3-二甲氨基-1-(2-氯-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮和2.4g(60mmol)氢氧化钠，得到N-[3-乙氧羰基-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺；m.p.149-150℃，FAB-MS：355(M++H)。步骤11.3
将9.4g(26.5mmol)N-[3-乙氧羰基-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和50ml 2N氢氧化钠溶液于300ml乙醇中于RF下沸腾1小时。冷却至RT，反应混合物被酸化(4N盐酸).过滤，于50℃HV干燥，得柠檬黄色结晶，N-[3-羧基-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺，m.p.267-268℃，FAB-MS：327(M++H)。实施例12
将2.0g(5.4mmol)N-[3-羧基-苯基]-4-(2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和0.28ml(5.4mmol)浓硫酸于150ml甲醇中RF下沸腾24小时，冷至RT，将反应混合物浓缩至一半体积，用100ml乙酸乙酯稀释并每次用50ml缓冲液(pH7)萃取两次，干燥有机相(Na2SO4)并浓缩，结晶(二氯甲烷/甲醇)，得N-[3-甲氧羰基-苯基]-4-[2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.162-163℃，FAB-MS：380(M++H)。实施例13
类似于实施例1，从300mg(0.95mol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和3ml(32.3mmol)氨基丁醇，得N-[3-氯-苯基]-4-[2-(4-羟基-丁基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.136-139℃，FAB-MS：370(M++H)。实施例14
类似于实施例1，从50mg(0.16mol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和350mg(3.15mmol)组胺即2-(咪唑-4-基)乙基胺，以熔融态得到N-[3-氯-苯基]-4-[2-(2-咪唑-4-基)-乙基-氨基]-4-吡啶基]2-嘧啶胺；m.p.140-146℃，FAB-MS：392(M++H)。实施例15
类似于实施例1，从1.16g(3.91mmol)N-[3-甲基-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和23ml(304.9mmol)3-氨基丙醇，得N-[3-甲基-苯基]-4-[2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.138-139℃，FAB-MS：336(M++H )。
原料用下述方法制备：步骤15.1
类似于步骤1.3，从2.02ml(18.7mmol)间甲苯胺，1.95ml(29.9mmol)浓盐酸和0.89g(37.3mmol)98％氨基腈，用0.47g(37.3mmol)硝酸胺沉淀后，得3-甲基-苯基-胍硝酸盐：1H-NMR(DMSO)：2.3(s，3H)，7.0-7.5(m，8H)，9.5(br，s，1H)。步骤15.2
类似于步骤1.4，从1.09g(5.17mmol)3-甲基-苯基-胍硝酸盐，1.09g(5.17mmol)3-二甲氨基-1-(2-氯-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮和0.23g(5.68mmol)氢氧化钠，得N-[3-甲基-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺；1H-NMR(DMSO)：2.3(s，3H)，6.8(d，1H)，7.2(t，1H)，7.6(m，2H)，7.7(s，1H)，8.1(m，1H)，8.2(s，1H)，8.6(d，1H)，8.7(d，1H)，9.8(s，1H)。实施例16
类似于实施例1，从168.8mg(0.53mmol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和113.2mg(1.06mmol)5-氨基戊醇，得N-[3-氯-苯基]-4-[2-(5-羟基-戊基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；FAB-MS：384(M++H).298。实施例17
将500mg(1.4mmol)N-[ 3-乙氧羰基-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺于140℃在1ml 3-氨基丙醇中搅拌15小时，层析(硅胶、二氯乙烷∶甲醇＝9∶1)，得N-[3-[N-(3-羟基-丙基)-氨基-羰基)-苯基]-4-[2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.153-154℃，FAB-MS：423(M++H)。实施例18
将100mg(0.26mmol)N-[3-甲氧羰基-苯基]-4-[2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺和0.5ml 1，3-二氨基丙烷于90℃搅拌24小时，然后用20ml乙酸乙酯稀释，用2×10ml氯化钠溶液萃取，将有机相干燥，浓缩，从二氯甲烷/乙醚中结晶，得N-[3-{N-(3-氨基-丙基)-氨基羰基}-苯基]-4-[2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.169-170℃，FAB-MS：422(M++H)。实施例19
类似于实施例18，从100mg(0.26mmol)N-[3-甲氧羰基-苯基]-4-[2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺和150mg(1.35mmol)组胺即2-(咪唑-4-基)乙胺，得到N-[3-{N-(2-咪唑-4-基-乙基)-氨基羰基}-苯基]-4-[2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.181-186℃，FAB-MS：459(M++H)。实施例20
类似于实施例1，从300mg(0.9mmol)N-[3-氯-6-甲基-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和5.3ml(70.56mmol)3-氨基丙醇，得N-[3-氯-6-甲基-苯基]-4-)2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.117-119℃，FAB-MS：370(M++H)。
原料按下述方法制备：步骤20.1
类似于步骤1.3，从10.0g(60.62mmol)5-氯-2-甲基苯胺，9.45ml(113mol)浓盐酸和5.94g(141.2mmol)98％氨基腈，用11.3g(141.2mmol)硝酸胺沉淀后，得5-氯-2-甲基-苯基-胍硝酸盐；1H-NMR(DMSO)：2.2(s，3H)，7.2-7.4(m，7H)。步骤20.2
类似于步骤1.4，从1.75g(7.12mmol)3-氯-6-甲基-苯基-胍硝酸盐，1.5g(7.12mmol)3-二乙氨基-1-(2-氯-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮和0.31g(7.83mmol)氢氧化钠，得N-[3-氯-6-甲基-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺；1H-NMR(DMSO)：2.2(s，3H)，7.1(d×d，1H)，7.3(d，1H)，7.6(d，1H)，7.8(d，1H).8.05(d×d，1H)，8.15(s，1H)，8.6(m，2H)，9.2(s，1H)。实施例21
类似于实施例1。从300mg(0.85mmol)N[3，6-二氯-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和5.0ml(66.55mmol)3-氨基丙醇.得N-[3，6-二氯-苯基]-4-[2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.130-132℃.FAB-MS：390(M++H)。
原料用下述方法制备：步骤21.1
类似于步骤1.3，从10.0g(61.72mmol)2，5-二氯苯胺，8.25ml(98.7mmol)浓盐酸和5.19g(123.4mmol)98％氨基腈，用9.88g(123.4mmol)硝酸铵沉淀后，得2，5-二氯-苯基-胍硝酸盐；1H-NMR(DMSO)：7.4-7.7(m，7H)。步骤21.2
类似于步骤1.4，从1.9g(7.12mmol)3，6-二氯-苯基-胍硝酸盐，1.5g(7.12mmol)3-二甲氨基-1-(2-氯-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮和0.31g(7.93mmol)氢氧化钠，得N-[3，6-二氯苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺；1H-NMR(DMSO)：7.25(d×d，1H)，7.6(d，1H)，7.7(d，1H)，8.05(m，2H)，8.2(s，1H)，8.6(d，1H).8 7(d，1H)，9.25(s，1H)。实施例22
类似于实施例1，从300mg(0.86mmol)N-[3-氯-6-甲氧基-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和5.1ml(67.4mmol)3-氨基丙醇，得N-[3-氯-6-甲氧基-苯基]-4-[2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.131-133℃，FAB-MS：386(M++H)。
原料按下述方法制备：步骤22.1
类似于步骤1.3，从10.0g(63.45mmol)5-氯-2-甲氧基-苯胺，8.5ml(101.5mmol)浓盐酸和5.3g(126.9mmol)98％氨基腈，用10.2g(126.9mmol)硝酸铵沉淀后，得5-氯-2-甲氧基-苯基-胍硝酸盐；1H-NMR(DMSO)：3.9(s，3H)，7.2-7.4(m，7H)。步骤22.2
类似于步骤1.4，从1.87g(7.12mmol)3-氯-6-甲氧基-苯基-胍硝酸盐，1.5g(7.12mmol)3-二甲氨基-1-(2-氯-4-吡啶基)-2-丙烯-1-酮和0.31g(7.83mmol)氢氧化钠，得N-[3-氯-6-甲氧基-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺；1H-NMR(DMSO)：3.9(s，3H)，7.1(d，1H).7.7(d，1H)，8.1(d×d，1H)，8.2(s，1H)，8.3(s，1H)，8.5(s，1H)，8.6(d，1H)，8.75(d，1H)。实施例23
类似于实施例1，从100mg(0.31mmol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和500mg(5.63mmol)哌嗪，层析后(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)，从熔融状得N-[3-氯-苯基]-4-[2-(1-哌嗪基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.175-180℃，FAB4MS：367(M++H)。实施例24
类似于实施例1，从100mg(0.31mmol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和1.0ml(7.5mmol)4-(2-氨基-乙基)-吗啉，得到N-[3-氯-苯基]-4-(2-[2-{4-吗啉基}乙基氨基]-4-吡啶基)-2-嘧啶胺；m.p.176-186℃，FAB-MS：411(M++H)。实施例25
类似于实施例1，从100mg(0.32mmol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和1.0ml(7.4mmol)1-(2-氨基-乙基)-哌嗪，得到N-[3-氯-苯基]-4-[2-[4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基)]-4-吡啶基}-2-嘧啶胺；m.p.250℃，FAB-MS：410(M++H)。实施例26
类似于实施例1.从100mg(0.32mmol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和1.0ml(8.35mmol)2-(3-氨基-丙基氨基)-乙醇，得N-[ 3-氯-苯基]-4-[2-[3-(2-羟基-乙基-氯基)丙基氨基]-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.143-150℃，FAB-MS：399(M++H)。实施例27
类似于实施例1，从100mg(0.32mmol)N-[3-氯-苯基]-4-(2-氯-4-吡啶基)-2-嘧啶胺和1.0ml(9.97mmol)4-氨基吗啉，意想不到地得到N-[3-氯-苯基]-4-[2-(4-吗啉基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺；m.p.163-169℃，FAB-MS：368(M++H)。实施例28
含20mg活性成分(例如实施例1-27中所述的一个式I化合物)的片剂，用下述组成通过常规方法制备：
组成
活性成分                20mg
小麦淀粉                60mg
乳糖                50mg
胶体二氧化硅        5mg
滑石                9mg
硬脂酸镁            1mg
                    145mg
制备：将活性成分和一部分小麦淀粉、乳糖、胶体二氧化硅混合，将混合物过筛，将另一部分淀粉在盆中用5倍量的水制成糊，将粉状混合物与该糊捏合，直到形成可塑的固体。
将上述固体通过约3mm的筛孔并干燥，再将所得的干颗粒过筛，将其余的小麦淀粉、滑石和硬脂酸镁混合并将混合物压成每片重145mg并有切痕的片剂。实施例29
含10mg活性成分(例如实施例1-27所述的一种式I化合物)的胶囊，用常规方法制备如下：
组成
活性成分               2500mg
滑石粉                 200mg
胶体二氧化硅           50mg
制备：将活性成分和滑石粉及胶体二氧化硅紧密地混合，将混合物通过约0.5mm的筛孔，并以每份11mg的量装进适宜的硬明胶胶囊中。

Claims (14)

1、式I的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物或其可药用盐：
Figure C9419075300021
其中R0是氢、卤素、低级烷氧基或低级烷基；R1是
a)N-(氨基-低级烷基)-氨基甲酰基，
b)N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基，
c)肼基，
d)未被取代的或者被氨基-低级烷基取代的哌嗪基，
e)吗啉基，或
f)被下列基团取代的低级烷基氨基：吗啉基、羟基-低级烷基氨基、氰基、咪唑基、胍基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷氨基-羰基氨基、脒基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-羟基-氨基甲酰基、羟基、低级烷氧基、脯氨酰基酰氨基或下式
          H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基团，其中R是氢、C1-C4烷基、苄基、羟甲基、1-羟基-乙基、巯基甲基、2-甲硫基-乙基、吲哚-3-基-甲基、苯基-甲基、4-羟基-苯基-甲基、氨基甲酰基-甲基、2-氨基甲酰基-乙基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、4-氨基-丁基、3-胍基-丙基或者R是1H-咪唑-4-基-甲基；以及R2是C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、氯、三氟甲基、羧基、或下列基团之一：CO2R3、-C(＝O)-NH-(CH2)n-R4 a，其中R3是C1-C3烷基，R4 a是羟基、氨基或咪唑基，n是2或3；其中，词首缀“低级”表示含有至多7个并且包括7个碳原子的基团。
2、根据权利要求1的式Ia的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物或其可药用其中R1是
a)N-(氨基-低级烷基)-氨基甲酰基，
b)N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基，
c)肼基，
d)被氯基、咪唑基、胍基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷氨基-羰基氨基、脒基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-羟基-氨基甲酰基、羟基、低级烷氧基、脯氨酰基酰氨基或被式H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基团取代的低级烷氨基，式中R是氢、C1-C4烷基、苄基、羟甲基、1-羟基-乙基、巯基甲基、2-甲硫基-乙基、吲哚-3-基-甲基、苯基-甲基、4-羟基-苯基-甲基、氨基甲酰基-甲基、2-氨基甲酰基-乙基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、4-氨基-丁基、3-胍基-丙基，或者R是1H-咪唑-4-基-甲基；和R2是C1-C6烷基、C2-C3烷氧基、氯、三氟甲基、羧基、或下式的基团：-CO2R3，其中R3是C1-C3烷基。
3、根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中：R0是氢、卤素、低级烷氧基或低级烷基；R1是
a)N-(氨基-低级烷基)-氨基甲酰基，
b)N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基，
c)肼基，
d)未被取代的或者被氨基-低级烷基取代的哌嗪基，
e)吗啉基，或
f)被吗啉基、羟基-低级烷基氨基、咪唑基、胍基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷氨基-羰基氨基、脒基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-羟基-氨基甲酰基、羟基、或者被其中R是氢的式H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基团取代的低级烷氨基；和R2是氯、三氟甲基、羧基、其中R3是C1-C3烷基的式-CO2R3基团、或式-C(＝O)-NH-(CH2)n-R4 a基团，其中R4 a是羟基、氨基或咪唑基，
4、根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中：R0是氢；R1是
a)N-(氨基-低级烷基)-氨基甲酰基，
b)N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基，
c)肼基，或
d)被咪唑基、胍基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷氨基-羰基氨基、脒基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-羟基-氨基甲酰基、羟基、或者被其中R是氢的式H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基团取代的低级烷氨基；和R2是氯或三氟甲基。
5、根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中：R0是氢、氯、低级烷基或低级烷氧基；R1是N-(ω-氨基-C2-C3烷基)-氨基甲酰基、N-(ω-羟基-C2-C3烷基)-氨基甲酰基、肼基、2-羟基-丙氨基，或是在ω-位上被吗啉基、ω-羟基-低级烷氨基、咪唑基、胍基、氨基、低级链烷酰氨基、脒基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-羟基-氨基甲酰基、或羟基取代的C2-C3直链烷氨基；和R2是氯、三氟甲基、羧基、其中R3是C1-C3烷基的式-CO2R3基团、或式-C(＝O)-NH-(CH2)n-R4 a基团，其中n是2或3而R4 a是羟基、氨基或咪唑基。
6、根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中：R0是氢；R1是N-(ω-氨基-C2-C3烷基)-氨基甲酰基、N-(ω-羟基-C2-C3烷基)-氨基甲酰基、肼基，2-羟基-丙氨基，或是在ω-位上被咪唑基、胍基、氨基、低级链烷酰氨基、脒基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-羟基-氨基甲酰基、或羟基取代的C2-C3直链烷氨基；和R2是氯或三氟甲基。
7、根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中：R0是氢、氯、甲基或甲氧基；R1是N-(ω-氨基-C2-C3烷基)-氨基甲酰基、N-(ω-羟基-C2-C3烷基)-氨基甲酰基、肼基、2-羟基-丙氨基或是在ω-位上被4-吗啉基、ω-羟基-乙氨基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-4-基、胍基、氨基、乙酰氨基、脒基、羧基、乙氧羰基、氨基甲酰基、N-羟基-氨基甲酰基、或羟基取代的C2-C3直链烷氨基；和R2是氯、三氟甲基、羧基、其中R3是甲基的式-CO2R3基团、或式-C(＝O)-NH-(CH2)n-R4 a基团，其中n是2或3而R4 a是羟基、氨基或1H-咪唑-4-基。
8、根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中的化合物是N-(3-氯-苯基)-4-[2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺。
 9、根据权利要求1的式I化合物或其可药用的盐，它们选自下列化合物及其可药用的盐：N-(3-三氟甲基-苯基)-4-[2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基}-2-嘧啶胺，N-(3-氯-苯基)-4-[2-(2-氨基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-(3-三氟甲基-苯基)-4-[2-(2-氨基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-氯-苯基]-4-[2-(N-{2-氨基-乙基}-氨基羰基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-氯-苯基]-4-[2-(N-{2-羟基-乙基}-氨基羰基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-氯-苯基]-4-[2-(N-{3-羟基-丙基}-氨基羰基)-4-吡啶基}-2-嘧啶胺，N-[3-氯-苯基]-4-[2-(N-{3-氨基-丙-1-基}-氨基羰基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-氯-苯基]-4-[2-(2-羟基-乙基-氨基)-4-吡啶基]-]-2-嘧啶胺，N-[3-羧基-苯基]-4-[2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-甲氧羰基-苯基]-4-[2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-氯-苯基]-4-[2-(4-羟基-丁基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-氯-苯基]-4-{2-[2-(咪唑-4-基)-乙基-氨基]-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-甲基-苯基]-4-[ 2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-氨-苯基]-4-[2-(5-羟基-戊基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-[N-(3-羟基-丙基)氨基-羰基}-苯基]-4-[2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基}-2-嘧啶胺，N-[3-{N-(3-氨基-丙基)氨基羰基]-苯基]-4-[2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基}-2-嘧啶胺，N-[3-[N-(2-咪唑-4-基-乙基)-氨基羰基)-苯基]-4-[2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-氯-6-甲基-苯基]-4-[2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3，6-二氯-苯基]-4-[2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-氯-6-甲氧基-苯基]-4-[2-(3-羟基-丙基-氨基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-氯-苯基]-4-[2-(1-哌嗪基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺，N-[3-氯-苯基]-4-(2-[2-{4-吗啉基]乙基-氨基]-4-吡啶基)-2-嘧啶胺，N-[3-氯-苯基]-4-[2-[4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-4-吡啶基}-2-嘧啶胺，N-[3-氯-苯基]-4-{2-[3-(2-羟基-乙基-氨基)-丙氨基]-4-吡啶基}2-嘧啶胺，和N-[3-氯-苯基]-4-[2-(4-吗啉基)-4-吡啶基]-2-嘧啶胺。
10、一种药物组合物，其含有权利要求1-9中任一权利要求的式I化合物或至少有一个成盐基团的此类化合物的可药用的盐和可药用的载体。
11、根据权利要求10的一种药物组合物，用于治疗温血动物包括人的肿瘤，其含有治疗肿瘤有效量的式I化合物或至少有一个成盐基团的此类化合物的可药用的盐和可药用的载体。
12、权利要求1-9中任一权利要求的式I化合物或至少有一个成盐基团的此类化合物的可药用的盐在制备用于肿瘤化疗的药物组合物中的应用。
13、式I的N-苯基-2-嘧啶胺衍生物或其可药用盐的制备方法：其中R0是氢、卤素、低级烷氧基或低级烷基；R1是
a)N-(氨基-低级烷基)-氨基甲酰基，
b)N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基，
c)肼基，
d)未被取代的或者被氨基-低级烷基取代的哌嗪基，
e)吗啉基，或
f)被下列基团取代的低级烷基氨基：吗啉基、羟基-低级烷基氨基、氰基、咪唑基、胍基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷氨基-羰基氨基、脒基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-羟基-氨基甲酰基、羟基、低级烷氧基、脯氨酰基酰氨基或下式
          H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基团，其中R是氢、C1-C4烷基、苄基、羟甲基、1-羟基-乙基、巯基甲基、2-甲硫基-乙基、吲哚-3-基-甲基、苯基-甲基、4-羟基-苯基-甲基、氨基甲酰基-甲基、2-氨基甲酰基-乙基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、4-氨基-丁基、3-胍基-丙基或者R是1H-咪唑-4-基-甲基；以及R2是C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、氯、三氟甲基、羧基、或下列基团之一：CO2R3、-C(＝O)-NH-(CH2)n-R4 a，其中R3是C1-C3烷基，R4 a是羟基、氨基或咪唑基，n是2或3；其中，词首缀“低级”表示含有至多7个并且包括7个碳原子的基团；
该方法包括：a)将式II化合物或其盐与式III化合物或其盐反应，并除去存在的所有保护基，
Figure C9419075300111
其中R8和R9自独立地是低级烷基和R1如上定义，式II化合物中存在的功能基，除了参加反应的基团以外，如果必要，均是被保护的形式，其中R0和R2如上定义，式III化合物中存在的功能基，除了参加反应的基团以外，如果必要，均是被保护的形式；或者b)为了制备其中R1为如上定义的c)或f)而R0和R2如上述定义的式I化合物，将式I化合物或其盐与式V的胺反应，并除去存在的所有保护基，
Figure C9419075300113
其中Y是离去基团而R0和R2如上定义，式IV化合物中存在的功能基，除了参加反应的离去基团以外，如果必要，均是被保护的形式，
    H2N-R12                                 (V)其中R12是氨基，或者是被吗啉基、羟基-低级烷基氨基、氰基、咪唑基、胍基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷氨基-羰基氨基、脒基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-羟基-氨基甲酰基、羟基、低级烷氧基、脯氨酰基酰氨基或式H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基团取代的低级烷基，式中R是氢、C1-C4烷基、苄基、羟甲基、1-羟基-乙基、巯甲基、2-甲硫基-乙基、吲哚--3-基-甲基、苯基-甲基、4-羟基-苯基-甲基、氨基甲酰基-甲基、2-氨基甲酰基-乙基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、4-氨基-丁基、3-胍基-丙基或者R是1H-咪唑-4-基-甲基，如果必要，R12中存在的功能基是被保护的形式；或c)为了制备其中R1是N-(氨基-低级烷基)-氨基甲酰或N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基而R0和R2如上述定义的式I化合物，将IX的羧酸或其活化的酸衍生物与式X的胺反应，并除去存在的所有保护基，
Figure C9419075300121
其中R0和R2如上述定义，如果必要，R2中存在的功能基是被保护的形式，
    H2N-R13                               (X)其中R13是氨基-低级烷基或羟基-低级烷基，如果必要，所述氨基或羟基可以是被保护的形式；或d)为了制备其中R1是吗啉基或是未被取代的或被氨基-低级烷基取代的哌嗪基而R0和R2如上述定义的式I化合物，可将式IV化合物或其盐与吗啉或者与未被取代的或被氨基-低级烷基取代的哌嗪反应，并除去存在的所有保护基，
Figure C9419075300131
其中Y是离去基团而R0和R2如上定义，式IV化合物中存在的功能基，除了参加反应的离去基团以外，如果必要，可以是被保护的形式；或e)为了制备其中R2是-CO2R3、-C(＝O)-NH-(CH2)n-R4 a的式I化合物，其中所述符号和取代基分别如上定义，用适宜的方法将式XI的羧酸或其活化的酸衍生物酯化或者酰胺化，并除去存在的所有保护基，
Figure C9419075300132
其中R0和R1如上定义，如果必要，其中存在的功能基可以是被保护的形式；并且，如果需要，可将按照方法a-e中任意一种方法获得的式I化合物转变成其盐，或者将所得式I化合物的盐转变成游离化合物。
14、根据权利要求13的方法，所制备的化合物是式Ia的化合物或其可药用盐：
Figure C9419075300141
其中R1是
a)N-(氨基-低级烷基)-氨基甲酰基，
b)N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基，
c)肼基，
d)被氰基、咪唑基、胍基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷氨基-羰基氨基、脒基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-羟基-氨基甲酰基、羟基、低级烷氧基、脯氨酰基酰氨基或被式H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基团取代的低级烷氨基，式中R是氢、C1-C4烷基、苄基、羟甲基、1-羟基-乙基、巯基甲基、2-甲硫基-乙基、吲哚-3-基-甲基、苯基-甲基、4-羟基-苯基-甲基、氨基甲酰基-甲基、2-氨基甲酰基-乙基、羟基-甲基、2-羧基-乙基、4-氨基-丁基、3-胍基-丙基，或者R是1H-咪唑-4-基-甲基；和R2是C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、氯、三氟甲基、羧基、或下式的基团：-CO2R3，其中R3是C1-C3烷基；
该方法包括：
a)将式II化台物或其盐与式IIIa化合物或其盐反应，并除去存在的所有保护基，
Figure C9419075300142
其中R8和R9自独立地是低级烷基且R1如上定义，式II化合物中存在的功能基，除了参加反应的基团以外，如果必要，可以是被保护的形式，其中R2如上定义，式IIIa化合物中存在的功能基，除了参加反应的胍基以外，如果必要，可以是被保护的形式；或b)为了制备其中R1是上述定义的c)-d)中任意一种含义而R2如上述定义的式Ia化合物，将式IVa化合物或其盐与式V的胺反应，并除去存在的所有保护基，其中Y是离去基团而R2如上定义，式IVa化合物中存在的功能基，除了参加反应的离去基团以外，如果必要，可以是被保护的形式，
    H2N-R12                                  (V)其中R12是氨基，或是被氰基、咪唑基、胍基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷氨基-羰基氨基、脒基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、N-羟基-氨基甲酰基、羟基、低级烷氧基、脯氨酰基酰氨基或式H2N-CH(R)-C(＝O)-NH-基团取代的低级烷基，式中R是氢、C1-C4烷基、苄基、羟甲基、1-羟基-乙基、巯甲基、2-甲硫基-乙基、吲哚-3-基-甲基、苯基-甲基、4-羟基-苯基-甲基、氨基甲酰基-甲基、2-氨基甲酰基-乙基、羧基-甲基、2-羧基-乙基、4-氨基-丁基、3-胍基-丙基或者R是1H-咪唑-4-基-甲基，如果必要，R12中存在的功能基可以是被保护的形式；或c)为了制备其中R1是N-(氨基-低级烷基)-氨基甲酰或N-(羟基-低级烷基)-氨基甲酰基而R2如上述定义的式Ia化合物，可将IXa的羧酸或其活化的酸衍生物与式X的：胺反应，并除去存在的所有保护基，其中R2如上述定义，
    H2N-R13                              (X)其中R13是氨基-低级烷基或羟基-低级烷基，如果必要，所述氨基或羟基可以是被保护的形式；和如果需要，可将按照方法a-c中任意-种方法获得的式I化合物转变成它的盐，或者将所得式I化合物的盐转变成游离化合物。
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