CN1501932A - 作为保胎用催产素受体拮抗剂的三环二氮杂� - Google Patents

作为保胎用催产素受体拮抗剂的三环二氮杂� Download PDF

Info

Publication number
CN1501932A
CN1501932A CNA028080394A CN02808039A CN1501932A CN 1501932 A CN1501932 A CN 1501932A CN A028080394 A CNA028080394 A CN A028080394A CN 02808039 A CN02808039 A CN 02808039A CN 1501932 A CN1501932 A CN 1501932A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrrolo
benzodiazepine
dihydro
carbonyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA028080394A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1273469C (zh
Inventor
¡
阿米德·阿图罗·法伊利
�޲��ء��߶�ķ˹��
杰伊·斯科特·舒姆斯基
���ŵ ��Լɪ�
托马斯·约瑟夫·卡贾诺
�˵á�������˹
约瑟夫·彼得·萨巴图奇
�����ᡤ÷Ī��
凯文·安东尼·梅莫利
Լ�������ײ���˹��
尤金·约翰·特雷布尔斯基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
Wyeth LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth LLC filed Critical Wyeth LLC
Publication of CN1501932A publication Critical patent/CN1501932A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1273469C publication Critical patent/CN1273469C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供了新颖的三环二氮杂䓬化合物以及用这些化合物治疗和/或预防和/或抑制疾病的方法和药物组合物，所述疾病可以由催产素拮抗剂活性补救或减轻，包括早产、痛经、子宫内膜炎，和用于在剖腹分娩之前抑制分娩。这些化合物也用于增强受精率，增强存活率和使农畜的动情期同步，和可用于中枢神经系统中催产素系统功能异常的预防和治疗，该功能异常包括强制性障碍(OCD)和神经精神病学障碍。

Description

作为保胎用催产素受体拮抗剂的三环二氮杂䓬
本发明涉及作为竞争性催产素受体拮抗剂的新颖三环二氮杂，以及它们的制备方法，用这些化合物的治疗方法和药物组合物。
本发明的化合物对哺乳动物中，特别是对人是有用的治疗剂。更具体地，它们可用于早产的预防和/或抑制，用于在剖腹分娩之前对足月分娩的抑制，有助于医疗设备的抗分娩输送，和用于痛经的治疗。这些化合物也用于提高受精率，提高存活率和农畜的同步动情期；和可用于中枢神经系统中催产素系统功能异常的预防和治疗，所述功能异常包括强制性障碍(OCD)和神经精神病学障碍。
发明背景
婴儿早产是出生时死亡和病态的主要原因。婴儿死亡率引人注目地随胎龄增加而降低。早产儿的存活率从24周的20％增加到30周的94％。此外，与早产儿护理有关的成本极高。尽管在近40年来已经开发出许多用于早产的治疗剂，未足月生产和低出生重量婴儿的发病率相对地保持不变。因此仍然需要开发用于早产的安全有效的治疗药。
当前使用的保胎(子宫松弛)药剂包括β2肾上腺素能受体激动剂如利托君，它适度地有效抑制早产，但与母亲血压过低、心动过速和代谢的副作用有关。几种其它药剂已经用于抑制早产，包括其它β2肾上腺素能激动剂(间羟叔丁肾上腺素，舒喘宁)、硫酸镁、NSAIDs(消炎痛)、和钙通道阻断剂。医务界一致认为这些药剂没有一种是非常有效的，也没有临床证据显示这些化合物可延长妊娠大于7天(Johnson，Drugs，45，684-692(1993))。此外，它们的安全情况是不理想的。副作用包括呼吸抑制和心动停止(硫酸镁)、血液动力学效应(钙通道阻断剂)、动脉导管的过早闭合和羊水过少(NSAIDs；前列腺素合成酶抑制剂)。因此，仍然需要用于治疗早产的更安全有效及具有更好的病人可耐受性的药剂。关于安全的具体要求包括该产品没有或只有低心动过速速率，很有限的焦虑，改进胎儿的安全性，和如果有的话，对心血管只有很少的副作用。
人们所关心的一个目标是子宫中的催产素受体，以及选择性催产素受体拮抗体已经被建议作为理想的保胎药剂。尽管还没有清楚地确定催产素(OT)在分娩中的确切作用，有证据充分说明它可在人分娩开始和进行中起决定性的作用(Fuchs等人，Science，215，1396-1398(1982)；Maggi等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，70，1142-1154(1990)；Akerlund，Reg.Pept.45，187-191(1993)；Akerlund，Int.Congr.Symp.Semin.Ser.，内分泌学的进展，3，657-660(1993)；Akerlund等人，催产素，R.Ivell和J.Russel编辑，Plenum Press，纽约，595-600页(1995))。用催产素受体拮抗体的初步临床试验支持以下概念：OT受体的阻断减少了子宫的子宫肌层活性和延迟分娩发作(Akerlund等人，Br.J.Obst.Gynaecol.，94，1040-1044，(1987)；Andersen等人，Am.J.Perinatal.，6，196-199(1989)；Melin，Reg.Pept.，45，285-288(1993))。因此，期望选择性催产素拮抗剂阻断在足月时主要施加在子宫催产素上的主要作用，和比现在用于早产治疗的疗法更有效。依靠在子宫中对受体的直接作用，也期待催产素拮抗剂具有较少的副作用和改进的安全性。
以下现有技术参考文献描述了肽类催产素拮抗剂：Hruby等人，Structure-Activity Relationships of Neurohypophyseal Peptides，in ThePeptides：Analysis，Synthesis and Biology，Udenfriend和Meienhofer编辑，Academic Press，纽约，Vol.8，77-207(1987)；Pettibone等人，Endocrinology，125，217(1989)；Manning等人，Synthesis and SomeUses of Receptor-Specific Agonists and Antagonists of Vasopressin andOxytocin，J.Recept.Res.，13，195-214(1993)；Goodwin等人，催产素拮抗剂阿托西班在早产治疗中的剂量定范围研究(Dose Ranging Study ofthe Oxytocin Antagonist Atosiban in the Treatment of PretermLabor)Obstet.Gynecol.，88，331-336(1996)。由于肽类催产素拮抗剂也显示加压素拮抗剂活性，因此它们没有口服活性和许多这类肽是非选择性拮抗剂。Bock等人[J.Med.Chem.，33，2321(1990)]，Pettibone等人.[J.Pharm.Exp.Ther.，256，304(1991)]，和Williams等人[J.Med.Chem.，35，3905(1992)]报导了有效的六肽催产素拮抗剂，它与V1和V2受体结合时也显示弱的加压素拮抗活性。
近来如下文献报导了各种非肽催产素拮抗剂和/或催产素/加压素(AVP)拮抗剂：Pettibone等人，Endocrinology，125，217(1989)；Yamamura等人，Science，252，572-574(1991)；Evans等人，J.Med.Chem.，35，3919-3927(1992)；Pettibone等人，J.Pharmacol.Exp.Ther，264，308-314(1992)；Ohnishi等人，J.Clin.Pharmacol.33，230-238，(1993)；Evans等人，J.Med.Chem.36，3993-4006(1993)；Pettibone等人，Drug Dev.Res.30，129-142(1993)；Freidinger等人，在肽模拟设计中的一般策略：催产素拮抗剂的应用(General Strategies in Peptidomimetic Design：Applications to Oxytocin Antagonists)，Perspect Med.Chem.，179-193(1993)，B.Testa编辑，Verlag，Basel，Switzerland；Serradeil-Legal，J.Clin.Invest.，92，224-231(1993)；Williams等人，J.Med.Chem.，37，565-571(1994)；Williams等人，Bioorg.Med.Chem.，2，971-985(1994)；Yamamura等人，Br.J.Pharmacol.，105，546-551(1995)；Pettibone等人，实验医学和生物学中的进展(Advances in Experimental Medicine andBiology)，395，601-612(1995)；Williams等人，J.Med.Chem.38，46344636(1995)；Hobbs等人，Biorg.Med.Chem.Lett.，5，119(1995)；Williams等人，Curr.Pharm.Des.，2，41-58(1996)；Freidinger等人，Medicinal ResearchReviews，17，1-16(1997)；Pettibone等人，Biochem.Soc.Trans.，25(3)，1051-1057(1997)；Bell等人，J.Med.Chem.，41，2146-2163(1998)；Kuo等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，3081-3086(1998)；Williams等人，Biorg.Med.Chem.Lett.，9，1311-1316(1999)。
某些喹诺酮衍生物和二环氮杂由Ogawa等人在WO94/01113(1994)中公开作为催产素和加压素拮抗剂；苯并噁嗪酮由Sparks等人在WO97/25992(1997)中公开为催产素和加压素受体拮抗剂；Williams等人在WO96/22775(1996)中公开了哌啶催产素和加压素受体拮抗剂；Bock等人在U.S.P5,665,719(1997)中公开了用作催产素和加压素受体拮抗剂的苯并噁嗪酮和苯并嘧啶酮；用作催产素和加压素受体拮抗剂的哌嗪和螺哌啶由Evans等人在U.S.专利5,670,509(1997)和由Bock等人在U.S.专利5,756,504(1998)中公开；Bell等人在UK专利申请，GB2 326 639A(1998)中公开了哌嗪催产素受体拮抗剂；Bell等人在UK专利申请，GB2 326 410A(1998)中公开了苯并噁嗪酮和喹啉酮催产素受体拮抗剂；Bell等人在U.S.专利5,756,497(1998)中公开了苯并噁嗪酮催产素和加压素受体拮抗剂；Matsuhisa等人在WO98/39325(1998)中公开了作为催产素拮抗剂的二氟四氢苯并氮杂衍生物；Ogawa等人在U.S.专利5,753,644(1998))中公开了具有加压素和催产素拮抗剂活性的杂环双酰胺；和Ogawa等人在WO 97/22591(1997)and U.S.专利6,096,736(2000)中公开用作加压素拮抗剂、加压素激动剂和催产素拮抗剂的，具有抗加压素活性、催产素拮抗活性和加压素激动剂活性的苯并氮杂衍生物。
Trybulski等人在U.S.专利5,880,122(1999)中公开了具有加压素拮抗剂活性的吡咯并苯并氮杂双酰胺的3-羧酰胺衍生物；具有加压素和催产素受体拮抗剂活性的双环噻吩并氮杂由Alright等人在WO96/22294(1996)和U.S.专利5,654,297(1997)中公开；和具有加压素和催产素受体拮抗剂活性的三环苯并氮杂由Alright等人U.S.专利5,849,735(1998)中公开。
Alright等人在WO 96/22282A1(1996)中概括地公开了三环苯并氮杂拮抗剂，它对V1和/或V2受体具有拮抗活性并显示出体内加压素拮抗活性，以及对催产素受体的拮抗活性。
Venkatesan等人在U.S.专利5,521,173(1996)，WO 96/22292(1996)，和在U.S.专利5,780,471(1998)中概括地公开了具有加压素和催产素拮抗活性的三环苯并氮杂，它对V1和/或V2受体具有拮抗活性并显示体内加压素拮抗活性，以及对催产素受体的拮抗活性。
通过用高亲合力和选择性结合到催产素受体，因此防止催产素结合到其受体上和在体内发挥它的生物和药物效应，而用作有效的催产素拮抗剂的化合物，可用于早产的治疗和/或预防和/或抑制，用于在剖腹分娩之前抑制足月分娩，和有助于医疗设备的抗分娩输送。它们也可使给定的哺乳动物避孕，现已知道催产素拮抗剂可抑制催产素刺激的黄体生成素(LH)从垂体细胞释放(Rettori等人，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.，94，2741-2744(1997)；Evans等人，J.Endocrinol.，122，107-116(1989)；Robinson等人，J.Endocrinol.，125，425-432(1990))。
催产素拮抗剂具有缓和由催产素在哺乳动物中诱导的子宫收缩的能力，因此也可用于痛经，以月经期间疼痛为特征的症状的治疗。(Akerlund，Int.Congr.Symp.Semin.Ser.，Progress in Endocrinology，3，657-660(1993)；Akerlund，Reg.Pept.，45，187-191(1993)；Melin，Reg.Pept.，45，285-288(1993))。原发性痛经与排卵周期数有关，它是妇科病人最通常的抱怨。现认为子宫肌层的高收缩性和子宫的血流降低是原发性痛经症状的病因(Akerlund，Acta Obstet.Gynecol.Scand.，66，459-461(1987)。特别是，认为由加压素和催产素引起的小子宫动脉的血管收缩产生组织缺血和疼痛(Jovanovic等人，Br.J.Pharmacol.，12，1468-1474(91997)；Chen等人，Eur.J.Pharmacol.，376，25-51(1999))。
已经发现在受精后催产素受体拮抗剂对农畜给药可通过阻断导致胚胎死亡的催产素诱导的溶黄体而增强受精率(Hickey等人，WO96/09824 A1(1996)，Sparks等人，WO 97/25992 A1(1997)；Sparks等人，U.S.专利5,726,172 A(1998))。因此，催产素受体拮抗剂可用于家畜管理以控制分娩的时间和初生仔畜的分娩，以提高存活率。也可通过防止催产素诱导的黄体退化和通过延迟动情期而使发情同步化(Okano，J.Reprod.Dev.，42(Suppl.)，67-70(1996))。此外，已经发现催产素受体拮抗剂在乳牛中抑制催产素诱导的乳汁排出具有有力的效果(Wellnitz等人，Journal ofDairy Research，66，1-8(1999))。
催产素也在脑中合成和在中枢神经系统中释放。近代研究已经确定了在认识、接纳、性和生殖行为中，和在动物中调节饲养、舐毛和对应力的响应中中枢催产素的重要性。催产素也可影响人的正常行为。在中枢神经系统中结合到其受体上的催产素的调节剂可用于催产素系统功能异常的预防和治疗，该功能异常包括强迫性障碍(OCD)和其它神经精神病学障碍。(Kovacs等人，Psychoneuroendocrinology，23，945-962(1998)；McCarthy等人，U.K.Mol.Med.Today，3，269-275(1997)；Bohus，Peptidergic Neuron，[Int.Symp.Neurosecretion]，12th(1996)，267-277，Publ.Birkhauser，Basel，Switz.；Leckman等人，Psychoneuroendocrinology，19，723-749(1994)]。
结合到其受体上的竞争性抑制剂用于涉及哺乳动物中加压素紊乱的疾病状态的治疗或预防，该疾病包括血管舒张和利尿(aquaresis)(无水利尿)，治疗高血压和抑制血小板凝聚。它们也用于治疗充血性心力衰竭，硬化与腹水，和抗利尿激素不适当分泌的综合症(SIADH)。此外，已经发现加压素受体拮抗剂用于治疗内耳的干扰和疾病，特别是涉及梅尼埃尔氏疾病的疾病(Zenner等人，WO 99/24051-A2(1999))；和用于预防和治疗眼睛循环障碍，特别是眼内高血压或青光眼和视觉障碍如近视(Ogawa等人，WO 99/38533-A1(1999))；Ohtake等人，WO99/65525(1999))。
发明概述
本发明包括具有如下通式的化合物，及其药用盐，或其前药形式：
其中：
Figure A0280803900462
是
Figure A0280803900463
或
Figure A0280803900464
R1和R2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷氧基羰基、-NHCO[(C1-C6)烷基]、羧基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]或-CON[(C1-C6)烷基]2；
R3是选自如下的取代基：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、-CO烷基(C1-C6)、或卤素；
R4由B-C部分组成；其中：
B选自：
或
Figure A0280803900466
和C选自：
Figure A0280803900467
或
Figure A0280803900468
其中：
A是CH或N；
R5，R6，R7，R8，R9，R10独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基、低烷氧基-(C1-C6)烷基、酰氧基-(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、甲酰基、(C3-C8)环烷基羰基、羧基、低级烷氧基-羰基、(C3-C8)环烷氧基羰基、芳基低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、-O-CH2-CH＝CH2、卤素、包括三氟甲基的卤代低级烷基、-OCF3、-S[(C1-C6)烷基]、-OC(O)N[(C1-C6)烷基]2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷基二-[(C1-C6)烷基]氨基、羟基、氰基、三氟甲硫基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、
Figure A0280803900472
苯基或萘基；
和R选自-OH、NHOR36，或任何如下基团：
Figure A0280803900481
其中：
R11和R12独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，被单或二[(C1-C6)烷基]选择性取代的(C3-C8)环烷基，具有2或3个环、有6-15个环碳原子和任意地具有环氮原子的多环烷基，所述的多环烷基通过低级烷基任意键合，包括但不限于金刚烷基、金刚烷(adamantine)-低级烷基、冰片基、降冰片基、或奎宁环基；
Figure A0280803900482
或 (C3-C8)环烷基低级烷基，卤代低级烷基，氰基低级烷基，低级烷硫基，低级烷氧基羰基低级烷基，低级烷硫基低级烷基，吲哚基低级烷基；可由选自如下的1-3个基团选择性取代的芳基：低级烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、芳基低级烷氧基、卤素、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、烷酰氨基低级烷基、二烷酰氨基低级烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、-SCF3、-SO2[低级烷基]、磺酰基环烷基、
Figure A0280803900491
或 或(C7-C12)芳烷基，其中芳基部分可由卤素或烷氧基选择取代；条件是R11和R12可以与其相连的氮一起形成包含2个氮原子的不饱和杂芳族环；
R13选自氢、(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳烷基，或-(CH2)p-N(低级烷基)2；
R14和R15独立地选自氢、(C1-C6)烷基、或(C7-C12)芳基烷基，条件是R14和R15可以与其相连的氮一起形成选择地包含一个另外的O或S原子的5-7元饱和杂环(上述所有环由1个或多个低级烷基取代)；或包含1-3个氮原子的5元不饱和杂环；
R16和R17独立地选自氢、(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2、(C7-C12)芳基烷基、低级烷氧基羰基、芳基低级烷氧基羰基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基，条件是R16和R17可以结合形成5-6元饱和环以提供任意包含一个或多个烷基的双环体系，该体系包括但不限于1，3，3-三甲基-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
R18是独立地选自氢或(C1-C6)烷基的1-3个取代基；
R19是当Y′＝CH2时选自氢、(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2或(C3-C8)环烷基胺；或当Y′＝X′时选自氢和(C1-C6)烷基；
R20选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、-CONH2、-CON[低级烷基]2、羰基低级烷基、低级烷基CONH[低级烷基]、低级烷基CON[低级烷基]2、(C3-C8)环烷基氨基羰基、(C3-C8)环烷基氨基羰基低级烷基、芳基氨基羰基低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基低级烷基、-(CH2)p-N[低级烷基]2、-(CH2)p-N[低级烯基]2、-CH[芳基]2，其中芳基可由(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素选择取代；
Figure A0280803900501
苯并间二氧杂环戊烯基，苯并间二氧杂环戊烯基低级烷基，苯并二氧戊环基，苯并二氧戊环基低级烷基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，呋喃羰基，-SO2[低级烷基]、可由独立地选自如下的1-3个取代基选择取代的芳基：氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、低级烷氧基、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-CO低级烷基、-CN、硝基、-SCH3、芳基低级烷氧基、芳基低级烷氧基羰基、吲哚基、吗啉代或硫代吗啉代基；或(C7-C12)芳烷基，其中芳基部分可由卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷氧基选择取代；
R21和R22独立地选自氢、(C1-C6)烷基、或(C7-C12)芳烷基；
R23选自氢、或(C1-C6)烷基；
R24选自(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳烷基、低级烷氧基羰基、或SO2[(C1-C6)烷基]；
R25选自(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳烷基、低级烷氧基羰基、芳基低级烷氧基羰基、-COOH、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CONH[(C7-C12)芳烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2、或-CON[(C7-C12)芳烷基]2；
R26选自氢、低级烷氧基羰基、芴基烷氧基羰基、芳基低级烷基、或芳基低级烷氧基羰基；
R27和R28独立地选自氢、低级烷基、芳基低级烷基(芳基部分可由羟基、烷氧基、或低级烷基选择取代)、或
Figure A0280803900502
条件是R27和R28可以与其所连接的碳一起形成3-6元饱和环；
R29和R30独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、或芳基[可由羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、-SO2[(C1-C6)低级烷基、或-S[(C1-C6)低级烷基]选择取代]；R31选自羟基、(C1-C6)烷氧基、芳基低级烷氧基、氨基、-NH[(C1-C6)烷基]、或-N[(C1-C6)烷基]2；
R32选自氢、或(C1-C6)烷基；
R33是1-3个选自氢或(C1-C6)烷基的取代基；
R34和R35独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳烷基，条件是R34和R35与其相连的氮原子一起可形成选择地包含一个另外的O、S或N[(C1-C6)烷基]的4-8元饱和杂环，所有上述环可由1个或多个(C1-C6)烷基选择取代；或是包含2-3个氮原子的5元不饱和杂环；
R36是氢或(C1-C6)烷基；
X′是O、S、SO、SO2；
Y′＝CH2或X′；
K＝Y′或N[(C1-C6)烷基]；
m是1-4的整数；
n是1-4的整数；
p是2-4的整数；
q是1-5的整数；
r是1-2的整数；
是0-1的整数。
在优选的本发明化合物中，是具有如下通式的化合物，及其药用盐，或其前药形式：
其中：
Figure A0280803900521
是 或
Figure A0280803900523
R1和R2独立地选自氢、、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷氧基羰基、-NHCO[(C1-C6)烷基]、羧基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]、或-CON[(C1-C6)烷基]2；
R3是选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、-CO(C1-C6)烷基或卤素的取代基；
R4由B-C部分组成；其中：
B选自：
或
和C选自：
或
其中：
A是CH或N；
R5，R6，R7，R8，R9，R10独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基、低级烷氧基(C1-C6)烷基、酰氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、甲酰基、(C3-C8环烷基)羰基、羧基、低级烷氧基羰基、(C3-C8)环烷氧基羰基、氨基甲酰基、-O-CH2-CH＝CH2、卤素、包括三氟甲基的卤代低级烷基、-OCF3、-S[(C1-C6)烷基]、-OC(O)N[(C1-C6)烷基]2、-CONH[(C1-C6)烷基、-CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷基二-[(C1-C6)烷基]氨基、羟基、氰基、三氟甲硫基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨基磺酰基、或(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R29和R30独立地选自H、C1-C6烷基、(C2-C6)烯基、C2-C6炔基、或环C3-C6烷基；
R选自低级烷基，-NHNH2，-NHOR31或-CH＝CH-N[R32]2；低级烷氧基；可由1-3个选自(C1-C6)烷基或卤素的取代基选择取代的苯基；或具有如下通式的部分：
Figure A0280803900531
Figure A0280803900541
R11和R12独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、单或二[(C1-C6)烷基]选择取代的(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基低级烷基、卤代低级烷基、氰基低级烷基、低级烷硫基、低级烷氧基羰基低级烷基或低级烷硫基低级烷基；或具有如下通式的部分：
Figure A0280803900542
或
R13选自氢、(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳烷基或-(CH2)p-N(烷基)2；
R14和R15独立地选自氢、(C1-C6)烷基，条件是R14和R15可以与其相连的氮原子一起形成下述基团：
a)可由1个或多个烷基选择取代的5-7元饱和杂环；或
b)包含1-3个氮原子的5元不饱和杂环；
R18是1-3个独立地选自氢或(C1-C6)烷基的取代基；
R19是当Y′＝CH2时选自氢、(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2或(C3-C8)环烷基胺，或当Y′＝X′时选自氢和(C1-C6)低级烷基；
R20选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、-CONH2、-CON[低级烷基]2、羰基低级烷基、低级烷基CONH[低级烷基]、低级烷基CON[低级烷基]2、低级烷氧基羰基、(CH2)p-N[低级烷基]2、-(CH2)p-N[低级烯基]2、-CH[苯基]2，其中苯基环可由(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素选择取代；或R20是具有如下通式的部分：
R21和R22独立地选自氢、(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳烷基；
R23选自氢、氰基或(C1-C6)烷基；
R24选自(C1-C6)烷基、低级烷氧基羰基或SO2[(C1-C6)烷基]；
R25选自(C1-C6)烷基、低级烷氧基羰基、-COOH、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基)]，或-CON[(C1-C6)烷基)]2；
R26选自氢、低级烷氧基羰基或芴基烷氧基羰基；
R27和R28独立地选自氢或低级烷基；条件是R27和R28可以与其相连的碳一起形成3-6元饱和环；
R31选自羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、-NH[(C1-C6)烷基]或-N[(C1-C6)烷基]2；
R32选自氢或(C1-C6)烷基；
R33是1-3个选自氢或(C1-C6)烷基的取代基；
R34和R35独立地选自氢或(C1-C6)烷基，条件是与其相连的氮原子一起形成包含2-3个氮原子的5元不饱和杂环；
X′是O；
Y′＝CH2或X′；
K＝Y′或N[(C1-C6)烷基]；
m是1-4的整数；
n是1-4的整数；
p是2-4的整数；
q是1-5的整数；
r是1-2的整数；
s是0-1的整数。
本文所述的每组化合物是具有如下通式的化合物的进一步子组：
其中R，R1，R2，R3和R4如在相关基团中定义，或其药用盐形式。上述每组的进一步的子组包括如下定义的化合物：其中R1，R2和R3各自是氢和所有其它变量如在相关基团中所述，或其药用盐。
作为基团或基团，如烷氧基或芳烷基一部分的烷基的例子是1-6个碳原子的碳链。
本文所用的与碳链，如烷氧基、烷基、炔基、烯基等相关的术语“低级”应理解为表示含有至多6个碳原子如1-6、2-6个碳原子的基团。卤素表示氟、氯、溴或碘。环烷基，不管单独使用或作为结合部分的一部分，表示3-8个碳原子，优选3-6个碳原子的环烷基。
作为基团或基团如芳烷基一部分的术语芳基，包括6-10个碳原子的碳环芳族基团，如苯基或萘基。术语酰基是包括2-7个碳原子的基团如(C1-C6烷基)羰基。
本领域技术人员可以理解的是根据R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R29和R30的定义，本发明的一些化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可产生对映体和非对映体。本发明包括所有的立体异构体，包括单个的非对映体和拆分的对映体纯的R和S立体异构体，以及外消旋体，和R和S立体异构体的所有其它混合物，及其药用盐，它们具有指示的活性。旋光异构体可以由本领域技术人员用已知的标准方法以纯形式获得。还应该理解的是，本发明包括所有可能的区域异构体，E/Z异构体，内型-外型异构体，及其混合物，它们具有指示的活性。这样的异构体可以由本领域技术人员用已知的标准分离方法以纯形式获得。本领域技术人员可以理解的是根据R5，R6，R8，R9，R10，R29和R30的定义，由于位阻旋转，本发明的一些化合物可以是手性的，和产生能够拆分的阻转异构体，以及由本领域技术人员由标准方法得到纯的形式。同样在本发明中包括本发明化合物的所有多形体和水合物。
发明详述
本发明包括上述化合物，以及包括本发明化合物与一种或多种药用载体或赋形剂结合或联合的药物组合物。具体地，本发明提供了药物组合物，该组合物包括治疗或药物有效量的一种或多种本发明化合物和药用载体或赋形剂。
本发明也包括治疗哺乳动物，优选人的疾病的方法，该疾病可由催产素拮抗剂活性补救或减轻，包括但不限于早产、痛经的治疗或预防，和在哺乳动物，优选人无论何时需要剖腹分娩之前抑制分娩。该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物给予药物或治疗有效量的一种或多种本发明化合物。
本发明也包括本发明化合物与一种或多种用于治疗如早产、痛经，和在剖腹分娩之前抑制分娩的药剂结合。更具体地说，本发明化合物可以与有效量的如下物质结合有效地用药：用于早产、痛经的治疗或预防和抑制在剖腹分娩之前抑制分娩的其它保胎药剂，包括p-肾上腺素能拮抗剂、钙通道阻断剂、前列腺素合成抑制剂、其它催产素拮抗剂(如阿托西班)、硫酸镁、乙醇、和用于该疾病治疗的其它药剂。本发明被理解为包括与如下物质的任何结合物的所有同时或交互治疗：本发明的化合物与其它保胎药剂，与用于哺乳动物早产、痛经的治疗，和抑制剖腹分娩之前分娩的任何药物组合物。
所述组合物优选适于静脉内(填充袋和输注两者)和口服给药。然而，它们可适于其它给药方法，该方法包括向需要保胎药剂的人或农畜的皮下、腹膜内、或肌内给药。
本发明的化合物可以衍生自非毒性药用酸或碱的盐的形式使用。这些盐包括，但不限于如下物质：与如下无机酸的盐：如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和，如视情况而定和如下有机酸的盐：如乙酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、苯甲酸、苯磺酸、富马酸、苹果酸、甲磺酸、双羟萘酸、和对甲苯磺酸。其它盐包括与碱金属或碱土金属，如钠、钾、钙或镁的盐，或与有机碱的盐，包括季铵盐。该化合物也可以酯、氨基甲酸酯和其它常规前药形式使用，该形式一般是本发明化合物的功能衍生物，它们容易在体内转化成活性部分。这意味着包括用本发明化合物或用没有具体公开，但在给药后在体内转化成本发明化合物的化合物来治疗上述各种病症。同样包括的是本发明化合物的代谢产物，该代谢产物定义为在将这些化合物引入生物系统时产生的活性产物。
当本发明的化合物用于以上用途时，它们可以与一种或多种药用赋形剂或载体，例如溶剂，稀释剂等结合，和可以用如片剂、胶囊(包括延时释放持续释放的制剂)、丸剂、可分散性粉剂、粒剂、或包含例如0.05-5％悬浮剂的悬浮液、包含例如约10-50％糖的糖浆、和酏剂等口服给药，或用无菌注射液、在等渗介质中包含约0.05-5％悬浮剂的悬浮液或乳液形式经胃肠外给药。这样的药物制剂可包含，例如，约25-约90wt％的活性成分与载体结合，更通常地约5wt％-60wt％。
用的活性成分的有效剂量依赖于用的特定化合物或盐，给药方式，患者的年龄、重量、性别和医疗状况，以及所治疗疾病的严重程度而变化。通常熟练的医师，兽医或临床医师可容易地确定和开处方给出预防、对抗或阻止病情进展的药剂的有效量。然而，一般情况下，当在约0.5-约500mg/Kg哺乳动物体重的日剂量下给予本发明的化合物，优选以一天两到四次分剂量给予，或以持续释放形式给予时，可获得令人满意的结果。对于大多数的哺乳动物，总的日剂量为约0.5-100mg，优选0.5-80mg/Kg。适于内用的剂型与固体或液体药用载体的充分混合物中包括约0.05-500mg活性化合物。可以调节此给药剂量以提供最佳的治疗响应。例如，可以每天给予几个分剂量或可根据治疗状况的指示按比例减少剂量。
这些活性化合物可以口服以及由静脉内、肌内、或皮下途径给予。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、甘油、非离子型表面活性剂和食用油如玉米油、花生油和芝麻油，只要对于活性成分的性质和所需的特定给药形式是适当的。可以有利地包括通常用于药物组合物制备的助剂，如调味剂、着色剂、防腐剂、和抗氧化剂，例如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
也可以胃肠外或腹膜内给予这些活性化合物。可以在与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合的水中，制备作为游离碱或药用盐的这些活性化合物的溶液或悬浮液。也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油的混合物中制备分散剂。在通常的贮存和使用状况下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散剂和用于无菌注射液或分散剂随时制备的无菌粉末。在任何场合，剂型必须是无菌的和必须是流体以达到容易注射能力的程度。它必须在制备和贮存条件下是稳定的和必须抗微生物如细菌和真菌的污染作用而保藏。载体可以是溶剂或分散介质，包含，例如水、醇(ethanol)(如甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇)、其合适的混合物，和植物油。
此外，可以使用适于鼻内输送的载体经鼻内给予，或使用本领域技术人员已知的经皮皮肤贴剂经皮给予本发明的活性化合物。当使用经皮输送系统时，给药剂量是连续的而不是以单一或分开的日剂量。也可以用脂质体输送系统的形式给予本发明的化合物，其中从各种磷脂形成脂质体脂双分子层。
也可以通过使用载体如将活性化合物连结到其上的单克隆抗体，输送本发明的化合物。本发明的化合物也可以偶合到作为药物载体的可溶性聚合物上或偶合到用于达到活性药剂受控释放的可生物降解聚合物上。
根据本发明还提供了本发明化合物的生产方法。
本发明的方法
根据以下列出的通用方法之一可制备本发明的化合物。
如方案I所示可以方便地制备通式(I)的化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B选自(a)或(b)和C选自以上定义的(c)、(d)、(e)和(f)。
方案I
根据以上优选的方法，在有机碱如N，N-二异丙基乙胺(Hünig碱)存在下，在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷中，在从-10℃到环境温度的温度下，将通式(1)的三环二氮杂，其中 R3和R4如上所定义，与全卤代烷酰卤，优选三氯乙酰氯反应，以提供通式(2)的所需三氯乙酰基中间体。接着，在有机溶剂如四氢呋喃或丙酮中，在从-10C到环境温度的温度下，用碱如氢氧化钠的水溶液使(2)水解，得到通式(3)的中间体酸。可以用几种方式完成用于与通式(5)的伯或仲胺、羟胺或肼偶合的羧酸(3)的活化。因此，(3)可以通过如下方式转化成酰卤，优选通式(4，J＝COCl或COBr)的氯化物或溴化物：在没有或在有无机碱如碳酸钾存在下，或在有机碱如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、或叔胺如三乙胺存在下，在质子惰性溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在从-5℃到50℃的温度下，与亚硫酰氯(亚硫酰溴)或草酰氯(草酰溴)或本领域已知的相似试剂反应，以得到中间体酰化衍生物(4)。在化学计量数量的Hünig碱存在下，在质子惰性溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在从环境温度到溶剂回流温度的温度下，将所述酰氯(酰溴)(4，J＝COCl或COBr)与通式(5)的适当取代伯或仲胺、羟胺或肼随后偶合，提供通式(I)的所需化合物，其中
Figure A0280803900612
R，R3和R4如上所定义。
或者，酰化物质可以是相应羧酸的混合酸酐，如根据Inanaga等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.，52，1989(1979)的方法，在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷中通过用2，4，6-三氯苯甲酰氯处理通式(3)的酸而制备。在质子惰性溶剂如二氯甲烷中，在从环境温度到溶剂回流温度的温度下，用通式(5)的适当取代伯或仲胺、羟胺或肼处理通式(4)混合酐可提供通式(I)的所需化合物，其中
Figure A0280803900613
R，R3和R4如上所定义。
或者，可以通过如下方式有效地进行通式(3)羧酸的酰胺化：在质子惰性溶剂如二氯甲烷中用三光气处理该酸，随后在有机碱如Hünig碱存在下，在-10℃-环境温度的温度下，活化的中间体与通式(5)的适当取代伯或仲胺、羟胺或肼反应。
通式(I)的本发明化合物的另一种优选制备方法，其中 R，R3和R4如上所定义，由如下操作组成：在1-羟基苯并三唑存在下，用活化试剂如N，N-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐处理通式(3)酸，随后优选在有机碱如Hünig碱和催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在质子惰性溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在-10℃-环境温度的温度下，将该活化中间体与通式(5)的适当取代伯或仲胺、羟胺或肼反应。
在另一种优选的方法中，可以在质子惰性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在-10℃-溶剂回流温度的温度下，通过用其它活化剂如N，N′-羰基二咪唑处理该活化酸(3)。中间体活化的咪唑化物与通式(5)的适当取代伯或仲胺、羟胺或肼随后反应，提供通式(I)的所需化合物，其中
Figure A0280803900622
R，R3和R4如上所定义。
或者，可以在有机碱如Hünig碱存在下，和在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在-10℃-环境温度的温度下通过使用羟基苯并三唑四甲基脲(uronium)六氟磷酸盐作为偶合剂，有效地进行通式(5)的适当取代伯或仲胺与该通式(3)酸的偶合，以良好的分离收率和纯度提供通式(I)的所需化合物，其中
Figure A0280803900623
R，R3和R4如上所定义。
相关的偶合剂如二苯基磷酰基叠氮化物、二乙基氰基膦酸酯、苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐和文献中已知已经用于肽合成中酰胺键形成的所有其它试剂，也可用于通式(I)化合物的制备，其中
Figure A0280803900631
R，R3和R4如上所定义。
作为替代方案，通式(2)的中间体3-三卤代甲基酮直接与通式(5)的适当取代伯或仲胺、羟胺或肼反应也可提供通式(I)的所需化合物，其中 R，R3和R4如上所定义。
根据中间体羧酸(3)与R，R3和R4基团的相容性，和它与通式(1)三环二氮杂的反应性，最终选择从该羧酸制备通式(I)化合物的方法。
另一种制备方案I中(I)的优选方法示于方案II。在质子惰性溶剂如二氯甲烷中，优选在有机碱如三乙胺存在下，将通式(1)的三环二氮杂与双光气反应，随后由获得的酰化中间体与通式(5)适当取代的伯或仲胺、羟胺或肼反应以提供通式(I)的所需化合物，其中R，R3和R4如上所定义。
方案II
Figure A0280803900634
方案(I)的通式(1)三环二氮杂，其中R4如上所定义，可以如方案III所示方便地制备。
方案III
Figure A0280803900641
因此，在无机碱如碳酸钾存在下，或在有机碱如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、或叔胺如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下，在质子隋性溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在-5℃-50℃的温度下，用适当取代的酰化剂如芳酰卤，优选通式(7，J＝COCl或COBr)的适当取代的酰氯(或酰溴)处理通式(6)的三环二氮杂，其中根据它与本反应方案的相容性而最终选择R4，得到通式(1)的中间体，其中R4如上所定义。
或者，通式(7)的酰化物质可以是相应羧酸的混合酸酐，如在质子惰性的有机溶剂如二氯甲烷中，根据Inanaga等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.，52，1989(1979)的方法，用2，4，6-三氯苯甲酰氯处理该酸而制备的酸酐。在溶剂如二氯甲烷中和在有机碱如4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在0℃-溶剂回流温度的温度下，用通式(6)三环二氮杂处理该通式(7)混合酸酐，得到方案III的中间体酰化衍生物(1)。
最终根据与R4基团的相容性，和与通式(6)三环二氮杂的反应性，选择通式(7)的酰化中间体。
方案III的通式(7)的所需中间体，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是(c)，可以方便地由方案IV中所示的方法制备。  因此，在Pd(0)催化剂存在下，在无机盐(如LiCI)存在或不存在下，通式(8，其中P是羧酸保护基团，优选P＝烷基或苄基，M＝I、Br、Cl、OTf)的适当取代芳基(杂芳基)碘化物(溴化物、氯化物、或三氟甲磺酸盐)，和A，R5，R6和R7如上所定义的化合物与通式(9，W＝Sn(三烷基)3，优选Sn(n-Bu)3)反应，其中A，R8，R9和R10如上所定义，以提供中间体酯(10)。由水解、氢解或本领域已知的相似方法将羧酸随后解保护，随后进行中间体酸(11)的活化，提供适于与通式(6)三环二氮杂偶合的通式(19)的所需中间体，其中A，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义。
方案IV
可以由类似于方案IV中例示的方法，通过用适当取代的萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基中间体替换通式(8和9)的中间体，制备方案III的通式(7)所需中间体，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是(d)、(e)或(f)，或B是(b)和C是(c)、(d)、(e)或(f)。
或者，可以在钯催化剂如乙酸钯(II)或四(三苯基膦)钯(O)和有机碱如三乙胺或无机碱如碳酸钠(钾或铯)存在下，有或者没有加入的溴化(碘化)四丁铵，在溶剂混合物如甲苯-乙醇-水、丙酮-水、水或水-乙腈中，在环境温度-溶剂回流温度的温度下，通过使所述碘化物(溴化物、氯化物、三氟甲磺酸盐)(8，M＝I、Br、Cl、或OTf)与通式(9，优选W＝B(OH)2)的适当取代芳基(杂芳基)硼衍生物偶合，制备方案IV的通式(10)的所需中间体，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是(c)(Suzuki，Pure& Appl Chem.，66，213222(1994)，Badone等人，J.Org.Chem.，62，7170-7173(1997)；Wolfe等人J.Am.Chem.Soc.，121，9559(1999)；Shen，Tetr.Letters，38，5575(1997))。根据基质和取代基的性质，选择用于卤化物和硼酸中间体的Suzuki偶合的准确条件。或者，可以通过使用二烷基硼烷，优选二乙基吡啶并硼烷，在无机碱如氢氧化钾和溴化(碘化)四丁铵存在下，在质子惰性溶剂如四氢呋喃中，根据Ishikura等人，Synthesis，936-938(1984)的方法进行(8，M＝I或Br)与(9，A＝N)的偶合。可以在溶剂如二噁烷中，在磷酸钾和Pd(O)催化剂存在下，从溴化物(8，M＝Br)和硼酸(9)相似地制备方案IV的通式(10)的所需中间体。
或者，使通式(9，W＝Br、I、OTf)的碘化物(溴化物、或三氟甲磺酸盐)与通式(8，M＝ B(OH)2、或SnBu3)的双频哪醇合(pinacolato)二硼[硼酸、或三烷基锡(IV)]衍生物交叉偶合反应，得到通式(10)的所需中间体，以方案IV的方式将该中间体转化成(I)。
用类似的方式，通过用适当取代的萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基中间体替换通式(8和9)的中间体，可制备方案IV的通式(10)所需中间体，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是(d)、(e)或(f)，或B是(b)和C是(c)、(d)、(e)或(f)。
方案IV所需通式(8，M＝Br或I)的适当取代芳基(杂芳基)卤化物是市售的，或是本领域已知的或可以容易地以定量的收率和高纯度通过如下方式得到：使相应取代苯胺(8，P＝H、烷基或苄基，M＝NH2)进行重氮化，随后在含水酸性介质中基本根据Street等人，J.Med.Chem.，36，1529(1993)和Coffen等人，J.Org.Chem.，49，296(1984)的方法，使中间体重氮盐分别与碘和碘化钾，或与溴化铜(I)反应(March，Advanced OrganicChemistry，第三版，p.647-648，John Wiley & Sons，New York(1985))。
或者，可以方便地如方案V所示，根据Ishiyama等人，Tetr.Lett.，38，3447-3450(1997)和Giroux等人，Tetr.，Lett.38，3841-3844(1997)的一般方法，通过通式(13，A＝CH)的适当取代频哪醇合硼烷，其中R8，R9和R10如上所定义，与通式(14，Y＝OTf)的芳基三氟甲磺酸盐或芳基卤化物(14，Y＝Br、I)交叉偶合反应，其中R5，R6和R7如上所定义，随后进行通式(15)中间体腈的碱性或酸性水解，制备方案IV中通式(11，A＝CH)的所需中间体，其中R4由B-C部分组成，其中B(a，A＝CH)和C是(c，A＝CH)(参见March，Advanced Organic Chemistry第三版，JohnWiley & Sons，New York，p.788(1985))。
方案V
或者，通式(12，W＝Br、Cl、I或OTf)的碘化物(溴化物、氯化物或三氟甲磺酸盐)与通式(14，Y＝
Figure A0280803900691
B(OH)2、或SnBu3)的双频哪醇合二硼[硼酸、或三烷基锡(IV)]衍生物反应，得到通式(15)的所需中间体，以方案V的方式将该中间体转化成(11)。
可以用类似的方式，通过用适当取代的萘基中间体替换通式(13和14)的中间体，制备方案IV的通式(11)的所需中间体。
可以根据Ishiyama等人，J.Org.Chem.，60，7508-7510(1995)和Giroux等人，Tetr.Lett.，38，3841-3844(1997)的所述方法，方便地由二硼酸(16)的频哪醇酯与适当取代的芳基卤化物，优选溴化物或碘化物(12，X＝Br、I)的钯催化交叉偶合反应，制备方案V的通式(13)所需苯基硼酸酯。
或者可以由方案VI中所示的方法制备方案IV的通式(1)所需化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是(c)。
方案VI
Figure A0280803900692
因此，使用任何上述方法，用适当取代的酰化剂如卤代芳酰(杂芳酰)卤，优选通式(17，J＝COCl或COBr，X＝I，Br)的碘(溴)芳酰(杂芳酰)氯(溴)，其中A，R5，R6和R7如上所定义，处理通式(6)的三环二氮杂，以提供方案VI的通式(18)的酰化中间体。
或者，通式(17)的酰化物可以是相应羧酸的混合酸酐。根据上述方法，用通式(6)的三环二氮杂处理通式(17)的混合酸酐，得到中间体酰化衍生物(18)。
基本上是根据通式(17)的酰化中间体与A和R5，R6和R7基团的相容性，和它与通式(6)三环二氮杂的反应性，选择通式(17)的酰化中间体。
在催化剂如四(三苯基膦)钯(O)存在下，在质子惰性有机溶剂如甲苯和N，N-二甲基甲酰胺中，在环境温度-150℃的温度下，使(18，X＝I)与适当取代的有机锡试剂如三烷基锡(IV)衍生物，优选通式(9，W＝SnBu3)的三正丁基锡(IV)衍生物，其中A，R8，R9和R10如上文定义，进行Stille偶合反应(参见Farina等人，J.Org.Chem.，59，5905(1994)和本文引用的参考文献)，得到通式(1)的所需化合物，其中
Figure A0280803900702
A，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义。
或者，在溶剂混合物如甲苯-乙醇-水中，和在Pd(O)催化剂和碱如碳酸钠存在下，在环境温度-溶剂回流温度的温度下，使通式(18，X＝Cl，Br或I)的化合物与通式(9，W＝B(OH)2)适当取代的芳基(杂芳基)硼酸反应，其中A，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义，得到通式(1)的所需化合物，其中
Figure A0280803900711
，A，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义。
方案VI(X＝I，Br；J＝COCl或COBr)的通式(17)优选的取代芳酰(杂芳酰)氯(溴)，其中A，R5，R6和R7如上所定义，是市售的，或是本领域已知的，或可以容易地由类似于已知化合物文献中那些的方法制备。
方案VI的通式(9，W＝Sn(烷基)3，烷基＝正丁基)的中间体是市售的，或可以方便地如方案VII所示，从通式(20)的相应溴代原料，其中A，R8，R9和R10如上所定义，通过首先将它们与正丁基锂反应，随后通过中间体锂化的物质与氯化三烷基(优选三甲基或三正丁基)锡(IV)的反应而制备。
方案VII
通式(9，W＝B(OH)2)的优选取代芳基(杂芳基)硼酸是市售的，或是本领域已知的，或可以容易地由类似于制备已知化合物的文献中的方法制备。
用类似的方式，通过用适当取代的萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基中间体替换通式(17和9)的中间体，可制备方案VI的通式(1)所需化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是(d)、(e)或(f)，或B是(b)和C是(c)、(d)、(e)或(f)。
或者，如方案VIII所示，适当取代的芳酰(杂芳酰)卤，优选通式(21，J＝COCl)的芳酰(杂芳酰)氯，其中A，R5，R6和R7如上所定义，与通式(6)的三环二氮杂反应，以提供通式(22)的中间体溴化物。接着在Pd(O)催化剂如四(三苯基膦)钯(O)和氯化锂存在下，使(22)与六烷基-二锡(优选六正丁基-二锡(IV))反应，以提供通式(23)的锡烷中间体。在Pd(O)催化剂如四(三苯基膦)钯(O)和氯化锂存在下，三正丁基锡(IV)衍生物(23)与通式(24，M＝溴或碘)适当取代的芳基(杂芳基)卤化物进一步反应，其中A，R8，R9，和R10如上所定义，得到通式(1)的所需化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是(c)，以及
Figure A0280803900721
A，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义。
方案VIII
Figure A0280803900722
用类似的方式，通过用适当取代的萘基、喹啉基、嘧啶基或吡嗪基中间体替换通式(21和24)的中间体，可制备方案VIII的通式(1)所需化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是(d)、(e)或(f)，或B是(b)和C是(c)、(d)、(e)或(f)。
或者，方案VIII的通式(1)的所需化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a，A＝CH)和C是(c，A＝CH)，可以方便地由方案LX所示而制备。
方案IX
Figure A0280803900731
因此，在通式(6)的三环二氮杂、钯(O)催化剂优选PdBr2(Ph3P)2和叔胺优选正三丁基胺存在下，在溶剂如苯甲醚或二噁烷中，在环境温度-溶剂回流温度的温度下，用一氧化碳处理通式(43)的适当取代联苯，其中R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义(参见Schoenberg等人，J.Org.Chem.，39，3327(1974))，以提供通式(1)的所需化合物，其中A是CH，和
Figure A0280803900732
R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义。
用类似的方式，可以制备方案IX的通式(1)化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(b)和C是(c，A＝CH)或(d，A＝CH)，条件是通式(43)的中间体由适当取代的苯基或萘基中间体替换。
方案I的通式(1)的化合物的优选制备方法见方案X，其中
Figure A0280803900741
A，R3，R5，R6和R7如上所定义，R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是如上定义的(g)。
方案X
Figure A0280803900742
为此，在碱如吡啶、或叔胺如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下，在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在-40℃-50℃的温度下，使适当取代的芳酰(杂芳酰)卤，优选通式(25，J＝COCl)的芳酰(杂芳酰)氯，与通式(6)的三环二氮杂反应，以提供通式(26)的酰化中间体。  或者，在上述反应条件下酰化的物质可以是混合酸酐。优选在催化还原(即，氢气，Pd-C)，转移氢化(即，在木炭上的肼/乙醇/Pd)的条件下，或在化学还原条件(即，用在质子有机溶剂如乙醇中用氯化锡(II)二水合物，或在乙酸中用锌)或本领域已知的相关还原条件下，随后进行(26)的还原以得到通式(27)的所需苯胺。根据分子中保留的其它官能团的相容性，选择硝基向氨基转化的确切条件。在质子惰性有机溶剂如苯或甲苯中，在乙酸或催化量的对甲苯磺酸存在下，在环境温度-溶剂回流温度的温度下，使(27)与(28)的1，4-二酮根据Bruekelman等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，2801-2807(1984)的通用方法，伴随水脱除进行缩合，提供通式(1)的所需化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是(g)，和 A，R3，R5，R6，R7，R29和R30如上所定义。
用类似的方式，通过用适当取代的萘基替换通式(25)的中间体，可制备方案X的通式(1)所需化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(b)和C是(g)。
或者，可以如方案XI所示制备方案X的通式(1)的所需化合物。
方案XI
Figure A0280803900752
Figure A0280803900761
依据这种方法，在质子惰性有机溶剂如苯或甲苯中，在乙酸或催化量的对甲苯磺酸存在下，及在环境温度-溶剂回流温度的温度下，通式(29)的芳基(杂芳基)腈与通式(28)的1，4-二酮缩合，同时除去水，该反应可根据Bruekelman等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.，2801-2807(1984)的通用方法进行，以得到通式(30)的中间体吡咯。随后通过用含水碱处理(30)，以有效地使腈(30)水解成通式(31)的羧酸(参见March，Advanced Organic Chemistry，第3版，John Wiley & Sons，NewYork，p.788(1985))。随后通过类似于上述那些的方法使酸(31)转化成酰化物，优选通式(32，J＝COCI或COBr)的酰氯或混合酸酐。酰化剂(32)用于酰化通式(6)的三环二氮杂，以提供通式(1)的所需化合物，其中
Figure A0280803900762
A和R3如上所定义，R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是以上定义的(g)部分。
用类似的方式，通过用适当取代的萘基替换通式(29)的中间体，可制备方案XI的通式(1)所需化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(b)和C是(g)。
方案XII中显示方案I的通式(I)化合物的优选制备方法，其中R4由B-C部分组成，其中B选自(a)和C选自以上定义的(g)。
方案XII
为此，在有机碱如N，N-二异丙基乙胺(Hünig碱)或叔胺如三乙胺存在下，没有或有催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷中，在-10℃-环境温度的温度下，使带有保护基如芴基烷氧基羰基，优选芴基甲氧基羰基(P＝Fmoc)，或烷氧基羰基保持基优选叔丁氧基羰基(P＝Boc)的通式(33)三环二氮杂，其中
Figure A0280803900772
和R3如上所定义，与全卤代烷酰卤优选三氯乙酰氯反应，以提供通式(34)的所需三氯乙酰基中间体。随后在有机溶剂如丙酮中，在从-10℃到环境温度的温度下，用含水碱如氢氧化钠水溶液对的三氯乙酰基团进行水解，同时脱除保护基和得到通式(35)的中间体酸。可以通过如下方式有效地完成羧酸(35)需要的酰胺化：在1-羟基苯并三唑存在下，用活化试剂如N，N-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐处理(35)，随后在Hünig碱或催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在质子惰性溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在-10℃-环境温度的温度下，进行活化中间体与通式(5)适当取代的伯或仲胺的反应。
已经在肽合成中用于酰胺键形成的文献中已知的其它偶合试剂也可用于通式(36)化合物的制备，其中 R和R3如上所定义。根据它与各种取代基的相容性，和它与通式(6)三环二氮杂的反应性，最终选择从中间体羧酸(35)制备通式(36)化合物的方法。随后三环二氮杂酰胺(36)与流程XI的通式(32)酰化剂(32)反应，提供通式(1)的所需化合物，其中
Figure A0280803900782
A和R3如上所定义，R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是以上定义的部分(g)。
用类似的方式，通过用适当取代的萘基中间体替换方案XII的通式(32)的中间体，制备方案I的通式(1)的优选化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(b)和C是以上定义的(g)。
方案I的通式(I)化合物的优选制备方法，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)或(b)和C是(d)、(e)或(f)，和 A，R，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义，也用方案IV的通式(19)的酰化剂酰化方案XII的酰胺中间体(36)。
方案XIII中显示方案I的通式(I)化合物的另一种优选制备方法，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是以上定义的(g)。
方案XIII
Figure A0280803900791
在有机碱如N，N-二异丙基乙胺(Hünig碱)或叔胺如三乙胺存在下，在质子惰性有机溶剂如二氯甲烷中，在-10℃-环境温度的温度下，使带有保护基如芴基烷氧基羰基，优选芴基甲氧基羰基(P＝Fmoc)的通式(37)的取代三环二氮杂，其中
Figure A0280803900801
A，R3，R5，R6和R7如上所定义，与全卤代烷酰卤优选三氯乙酰氯反应，以提供通式(38)的所需三氯乙酰基中间体。然后在有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在环境温度下用有机碱优选哌啶的溶液的处理，进行(38)的解保护，以提供所需的苯胺(44)。在没有溶剂或在质子惰性有机溶剂如苯或甲苯中，在催化量的羧酸优选对甲苯磺酸或乙酸存在下，在环境温度到100℃或到溶剂回流温度的温度下，(44)与通式(28)1，4-二酮的缩合，同时脱去水，使根据Bruekelman等人，J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I.，2801-2807(1984)的通用方法，得到通式(45)的所需中间体。接着在有机溶剂如丙酮或四氢呋喃中，在从-10℃到溶剂回流温度的温度下，用含水碱如氢氧化钠水溶液使三氯乙酰基水解，得到通式(46)的中间体羧酸。随后酰胺化，提供通式(1)的所需化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是(g)，和 A，R3，R5，R6，R7，R29和R30如上所定义。
可以通过如下方式有效地完成羧酸(46)需要的酰胺化：在1-羟基苯并三唑存在下，用活化试剂如N，N-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐处理(46)，随后在Hünig碱或催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在质子惰性溶剂如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在-10℃-环境温度的温度下，进行活化中间体与通式(5)适当取代的伯或仲胺的反应。已经在肽合成中用于酰胺键形成的文献中已知的其它偶合试剂也可用于通式(1)化合物的制备，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)和C是(g)，和 A，R3，R5，R6，R7，R29和R30如上所定义。根据它与 和R3基团的相容性，和它与通式(6)三环二氮杂的反应性，最终选择从中间体羧酸(46)制备通式(I)化合物的方法。
用类似的方式，通过用适当取代的萘基中间体替换通式(27)的中间体，可制备方案XIII的通式(1)所需化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(b)和C是(g)。
或者，可以通过如下方式获得方案XII的通式(35)的中间体酸，其中
Figure A0280803900812
和R3如上所定义：在无机碱如碳酸钾或有机碱如N，N-二异丙基乙胺存在下，在质子隋性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，使通式(6)的三环二氮杂与过量酰化剂，优选三氟乙酸酐或三氯乙酰氯反应，随后在质子有机溶剂如乙醇中，在环境温度-溶剂回流温度的温度下，进行通式(39，X＝F或Cl)中间体双三氟乙酰基(三氯乙酰基)中间体碱性水解，优选用氢氧化钠水溶液，如方案XIV所示。
方案XIV
Figure A0280803900813
方案I的通式(I)化合物的优选制备方法，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)或(b)和C是(d)、(e)或(f)，和 A，R，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义，也可用方案IV的通式(17)的酰化剂酰化方案XII的酰胺中间体(36)，如方案XV所示。
方案XV
Figure A0280803900822
或者，方案I的通式(I)化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)或(b)和C是(c)和
Figure A0280803900823
A，R，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义，也用方案VIII的通式(21)的酰化剂酰化方案XII的酰胺中间体(36)，如方案XVI所示。
方案XVI
Figure A0280803900831
或者，方案I的通式(I)化合物，其中R4由B-C部分组成，其中B是(a)或(b)和C是(c)和 A，R，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义，也用方案IV的通式(19)的酰化剂酰化方案XII的酰胺中间体(36)，其中J如上所定义，如方案XVII所示。
方案XVII
根据以下方法测试本发明主题化合物的生物活性。在表达人加压素V1a亚类受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中加压素的结合受体源：
由人加压素V1a亚类受体稳定转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)从BioSignal Inc.，1744 rue Williams，蒙特利尔，魁北克，加拿大获得或从M.Thibonnier，Case Western Reserve University School ofMedicine，Cleveland，OH获得。
A.细胞的传代和放大：
在T-150烧瓶中在无菌条件下，在F-12营养素混合物(HAM)与L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的细胞培养介质中，该介质包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mL F-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)、250μg/mL Zeocin(每500mL F-12加入1.25mL的100mg/mL Invitrogen R-250-01)和10％胎儿牛血清(合格的，热失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使从M.Thibonnier获得的由人加压素V1a亚类受体转染的CHO细胞(pZeoSV载体)生长到融合(大约＞90％)。由吸出而除去介质和将细胞用10mL Hank平衡盐液(GibcoCat.#14175-095)洗涤。将所述盐溶液吸出而除去和将细胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1分钟。将胰蛋白酶吸出而除去和将细胞由放液而取出。将细胞培养介质(如对于1∶30分裂的加30mL)立即加入和充分混合以使胰蛋白酶失活。将1mL分离的细胞加入到包含新鲜细胞培养介质的新培养瓶中(如每个T-150烧瓶加入25ml)，并温和地混合。将细胞在37℃下在5％CO2中培育。以3-4天间隔(或适当地)改变介质。细胞在7-8天内生长到融合(大约＞75％-95％)。所有步骤在无菌条件下进行。
B.膜制备：
将该细胞用Hank平衡盐液温和地洗涤两次(如每个T-150烧瓶使用10mL)。将过量溶液除去和将细胞在无酶细胞分解缓冲剂(如每个T-150烧瓶使用8mL Hank基，Gibco Cat.#13150-016)洗涤15-30分钟，直到细胞松散。将内容物转移到保持在冰浴中的离心管(50mL)中。所有随后的步骤在4℃下进行。将离心管在300xg下离心15min(在SORVAL，型号RT 6000 D，1380rpm，使用50ml离心管的转子)。将上清液抛弃和在均化缓冲剂(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mHTris-HCl，pH7.4)中悬浮细胞，保证缓冲剂的体积为细胞小球体积的约十倍。将该细胞倾入离心管(50mL)和用Poltron在第6档均化10秒。将匀浆转移至Potter-Elvjehm均化器和用3冲程均化。将匀浆在1500xg下在4℃离心10min(使用SORVAL，型号RT 6000 D，3100rpm，使用50mL离心管的转子)。抛弃小球。将上清液在100,000xg下在4℃离心60min(Beckman L 8-80M超速离心机；用50mL离心管，转子类型70Ti，37,500rpm；用15mL离心管，转子类型80Ti，38,000rpm；或用转子类型45Ti，35,800rpm旋转)。将上清液抛弃和将小球在3-4mL三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中悬浮。由Bradford或Lowry方法测定蛋白质含量。将膜悬浮液的体积用膜缓冲剂(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)调节，以得到3.0mg/mL(或适当的)蛋白质。将该膜在-70℃下等分和贮存。
C.放射性配体结合试验：
在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以组成200μL的最终体积)测定缓冲剂，该缓冲剂包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(热失活的，无蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％ 1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制剂和0.1mM PMSF。在实验日加入抑制剂。将各组分在室温下混合，然后保持在冰浴中，随后调节pH到7.4。
向每个孔中加入20μL未标记的Manning配体(以得到用于标准曲线的0.1-10nM和用于非特异性结合的1000nM的最终浓度)或在50％DMSO中的试验化合物(如0.1-1000nM的最终浓度或适当地)或作为载体对照物的50％DMSO。加入20μL的50％ DMSO用于Manning和其它肽配体和因此调节测试缓冲液的体积。
向每个孔中加入50μL冷冻的膜悬浮液，该悬浮液应在使用之前即刻解冻和在测定缓冲液中稀释到要求的浓度(如需要相当于25-50μg蛋白质/孔)。将在测定缓冲液中的20μL 8nM[3H]Manning配体加入，该配体在使用之前制备，和在室温下培育60min，在机械振动机上先摇动该板15min。通过板内容物的快速过滤使孵化停止，随后使用细胞收集器(Tomtek and Printed滤垫-B滤纸)，用冰冷缓冲剂(50mM Tris-HCl，pH7.4)洗涤。将滤纸彻底地干燥(7-12min，在微波炉中)和用MeltiLexB/H熔融闪烁蜡板浸渍，和在β-板闪烁计数器中对放射性计数。在表达人加压素V2亚类受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中加压素的结合受体源：
由人加压素V2亚类受体稳定转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)从M.Thibonnier，Case Western Reserve University School ofMedicine，Cleveland，OH获得。
A.细胞的传代和放大：
在T-150烧瓶中在无菌条件下，在F-12营养素混合物(HAM)与L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的细胞培养介质中，该介质包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mL F-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)、250μg/mL Zeocin(每500mL F-12加入1.25mL的100mg/mL Invitrogen R-250-01)和10％胎儿牛血清(合格的，热失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使从M.Thibonnier获得的由人加压素V2亚类受体转染的CHO细胞(pZeoSV载体)生长到融合(大约＞90％)。由吸出而除去介质和将细胞用10mL Hank平衡盐液(GibcoCat.#14175-095)洗涤。将该盐溶液吸出而除去和将细胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1min。将胰蛋白酶吸出而除去和将细胞由放液而取出。将细胞培养介质(如对于1∶30分裂的加入30mL)立即加入和充分混合以使胰蛋白酶失活。将1mL分离的细胞加入到包含新鲜细胞培养介质的新培养瓶中(如每个T-150烧瓶加入25ml)，并温和地混合。将细胞在37℃下在5％CO2中培育。以3-4天间隔(或适当地)更换介质。细胞在7-8天内生长到融合(大约＞75％-95％)。所有步骤在无菌条件下进行。
B.膜制备：
将所述细胞用Hank平衡盐液温和地洗涤两次(如每个T-150烧瓶使用10mL)。将过量溶液除去和将细胞在无酶细胞分解缓冲剂(如每个T-150烧瓶使用8mL Hank基，Gibco Cat.#13150-016)洗涤15-30分钟，直到细胞松散。将内容物转移到保持在冰浴中的离心管(50mL)中。所有随后的步骤在4℃下进行。将离心管在300xg下离心15min(SORVAL，型号RT 6000 D，1380rpm，使用50ml离心管的转子)。将上清液抛弃和在均化缓冲剂(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mH Tris-HCl，pH7.4)中悬浮细胞，以确保缓冲剂的体积为细胞小球体积的约十倍。将所述细胞倾入离心管(50mL)和用Poltron在第6档均化10sec。将匀浆转移至Potter-Elvjehm均化器和用3冲程均化。将匀浆在1500xg下在4℃离心10min(使用SORVAL，型号RT 6000 D，3100rpm，使用50mL离心管的转子)。抛弃小球。将上清液在100,000xg下在4℃离心60min(Beckman L 8-80M超速离心机；用50mL离心管，转子类型70Ti，37,500rpm；用15mL离心管，转子类型80Ti，38,000rpm，或用转子类型45Ti，35,800rpm下旋转)。将上清液抛弃和将小球在3-4ml Tris缓冲液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中悬浮。由Bradford或Lowry方法测定蛋白质含量。将膜悬浮液的体积用膜缓冲剂(包含0.1％BSA和0.1mMPMSF的50mM Tris-HCl)调节，以得到3.0mg/mL(或适当的)蛋白质。将该膜在-70℃下等分和贮存。
C.放射性配体结合试验：
在96孔格的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以组成200μL的最终体积)测定缓冲剂，该缓冲剂包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(热失效的，无蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％ 1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制剂和0.1mM PMSF。在实验日加入抑制剂。将各组分在室温下混合，和然后保持在冰浴中，随后调节pH到7.4。
向每个孔中加入20μL未标记的精氨酸加压素(AVP)(以得到用于标准曲线的0.1-10nM和用于非特异性结合的1000nM的最终浓度)或在50％ DMSO中的试验化合物(如0.1-1000nM的最终浓度或适当地)或作为载体对照物的50％ DMSO。对于加压素和其它肽配体，加入20μL的50％ DMSO和相应调节测试缓冲液的体积。
向每个孔中加入50μL冷冻的所述膜悬浮液，该悬浮液应在使用之前即刻解冻和在测定缓冲液中稀释到要求的浓度(如需要相当于25-50μg蛋白质/孔)。加入在测定缓冲液中的20μL 8nM[3H]精氨酸加压素配体，该配体在使用之前制备，和在室温下培育60min，在机械振动机上先摇动该板15min。通过该板内容物的快速过滤使孵化停止，随后使用细胞收集器(Tomtek and Printed滤垫-B滤纸)，用冰冷缓冲剂(50mM Tris-HCl，pH7.4)洗涤。将滤纸彻底地干燥(7-12min，在微波炉中)和用MeltiLex B/H熔融闪烁蜡板浸渍，和在β-板闪烁计数器上计数放射性。
在表达人催产素受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中催产素的结合受体源：
由人催产素受体稳定地转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)(参见Rohto Pharmaceutical Co.Ltd.，大阪，日本的Tanizawa等人，U.S.专利5,466,584(1995))从M.Thibonnier，Case Western Reserve UniversitySchool of Medicine，Cleveland，OH获得。
A.细胞的传代与放大：
在T-150烧瓶中在无菌条件下，在F-12营养素混合物(HAM)与L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的细胞培养介质中，该介质包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mL F-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)，400μg/mL Geneticin(每500mL F-12加入4mL的50mg/mL)和10％胎儿牛血清(合格的，热失活的，GibcoCat.#16140-063)，使从M.Thibonnier获得的由人催产素受体转染的CHO细胞(pcDNA3.1载体)生长到融合(大约＞90％)。吸出而除去介质和将所述细胞用10mL Hank平衡盐液(Gibco Cat.#14175-095)洗涤。将该盐溶液吸出而除去和将细胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1min。将胰蛋白酶吸出而除去和将所述细胞由放液而取出。立即加入细胞培养介质(如对于1∶30分裂的加30mL)并充分混合以使胰蛋白酶失活。将1mL分离的细胞加入到包含新鲜细胞培养介质的新培养瓶中(如每个T-150烧瓶加入25ml)，和温和地混合。将细胞在37℃在5％CO2中培育。以3-4天间隔(或适当地)更换介质。细胞在7-8天内生长到融合(大约＞75％-95％)。所有步骤在无菌条件下进行。
B.膜制备：
将所述细胞用Hank平衡盐液温和地洗涤两次(如每个T-150烧瓶使用10mL)。将过量溶液除去和将细胞在无酶细胞分解缓冲剂(如每个T-150烧瓶使用8mL Hank基，Gibco Cat.#13150-016)洗涤15-30分钟直到细胞松散。将内容物转移到保持在冰浴中的离心管(50mL)中。所有随后的步骤在4℃下进行。将离心管在300xg下离心15min(SORVAL，型号RT 6000 D，1380rpm，使用50ml离心管的转子)。将上清液抛弃和在均化缓冲剂(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mH Tris-HCl，pH7.4)中悬浮细胞，以确保缓冲剂的体积为细胞小球体积的约十倍。将该细胞倾入离心管(50mL)和用Poltron在设定第6档均化10sec。将匀浆转移至Potter-Elvjehm均化器和用3冲程均化。将匀浆在1500xg下在4℃离心10min(使用SORVAL，型号RT 6000 D，3100rpm，使用50mL离心管的转子)。抛弃小球。将上清液在100,000xg下在4℃下离心60min(Beckman L 8-80M超速离心机；用50mL离心管，转子类型70Ti，37,500rpm；用15mL离心管，转子类型80Ti，38,000rpm，或用转子类型45Ti，于35,800rpm旋转)。将上清液抛弃和将小球在3-4mL Tris缓冲液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中悬浮。由Bradford或Lowry方法预计蛋白质含量。将膜悬浮液的体积用膜缓冲剂(包含0.1％ BSA和0.1mMPMSF的50mM Tris-HCl)调节，以得到3.0mg/mL(或适当的)蛋白质。将膜在-70℃下等分和贮存。
C.放射性配体结合测定：
在96孔格式微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以组成200μL的最终体积)测定缓冲剂，该缓冲剂包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(热失活的，无蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％ 1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制剂和0.1mM PMSF。在实验日加入抑制剂。将各组分在室温下混合，然后保持在冰浴中，随后调节pH到7.4。
向每个孔中加入20μL未标记的催产素(以得到用于标准曲线的0.1-10nM和用于非特异性结合的1000nM的最终浓度)或在50％ DMSO中的试验化合物(如0.1-1000nM的最终浓度或适当地)或作为载体对照物的50％ DMSO。对于催产素和其它肽配体，加入20μL 50％ DMSO，和相应调节测试缓冲液的体积。
向每个孔中加入50μL冷冻的所述膜悬浮液，该悬浮液应在使用之前即刻解冻和在测定缓冲液中稀释到要求的浓度(如需要相当于25-50μg蛋白质/孔)。加入在测定缓冲液中的20μL 8nM[3H]催产素，该测定缓冲液在使用之前制备，和在室温下培育60min，在机械振动机上先摇动该板15min。通过该板内容物的快速过滤使孵化停止，随后使用细胞收集器(Tomtek and Printed滤垫-B滤纸)，用冰冷缓冲剂(50mMTris-HCl，pH7.4)洗涤。将滤纸彻底地干燥(7-12min，在微波炉中)和用MeltiLex B/H熔融闪烁蜡板浸渍，和在β-板闪烁计数器中计数放射性。
在一些浓度下结合数据报导为抑制百分比，或如果计算成IC50，则以纳摩尔浓度为单位。
本发明代表性化合物进行这些试验的结果见表1。
表1
对人加压素V1a受体亚类，人加压素V2受体亚类和人催产素受体稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系的结合
实施例     OT％抑制@100nM(IC50，nM)*     V1a％抑制@100nM(IC50，nM)*     V2％抑制@100nM(IC50，nM)*
 2     (12.46)     (2718.5)     (1759.2)
 3     37     -8     22
 4     (8.89)     14     24
 5     24     -6     3
 6     56     2     13
 7     (11.4)     (2481.3)     (2459.18)
 8     (6.37)     (1370)     (1475)
 9     32     10     42
 11     (3.44)     (70.41)     (1351)
 12     21     -10     -1
 13     33     4     -4
 14     9     -16     -3
 15     -4     -8     27
 17     28     -11     32
 18B     (14.5)     (386)     (189)
 19D     97     51     84
 20     (1.81)     (717)     (4355)
实施例     OT％抑制@100nM(IC50，nM)*     V1a％抑制@100nM(IC50，nM)*     V2％抑制@100nM(IC50，nM)*
21     (1.7)     (378)     (1163)
22     (1.74)     (225)     (1428)
24     (8.0)     (22.5)     (4.7)
25     (55.8)     (130.6)     (11.3)
26     17     -3     3
27     (18.1)     (45.6)     (148.9)
28     (29.51)     (66.56)     (58.82)
29     51     74     24
30     48     8     3
31     69     30     31
32     (185)     (＞3000)     (605)
33     101     68     11
43     (1.66)     (312)     (409)
47     (6.61)     (1004)     (722)
48     (6.7)     (484)     (700)
49     92     5     27
50     95     40     15
51     81     14     17
52     86     54     17
53     89     38     23
54     78     -4     7
55     67     4     30
56     68     2     27
57     76     15     11
58     24     5     18
59     (16.45)     (1886)     (2307)
60     (5.39)     (681)     (1203)
61     (4.5)     (316.4)     (744.6)
62     91     10     27
63     98     57     9
64     74     13     19
65     68     40     6
66     87     52     20
67     79     -4     4
68     64     9     29
69     71     8     22
70     75     19     11
71     25     4     13
72     74     8     26
73     85     46     21
74     45     12     14
75     66     27     14
76     65     58     17
77     65     44     28
实施例     OT％抑制@100nM(IC50，nM)*     V1a％抑制@100nM(IC50，nM)*     V2％抑制@100nM(IC50，nM)*
 78     62     -3     14
 79     35     0     7
 80     44     16     43
 81     43     4     21
 82     50     37     10
 83     10     8     18
 84     48     1     11
 85     (3.02)     (788)     (3126)
 86     (2.31)     (172)     (1698)
 87     (4.63)     (349)     (2176)
 88     98     44     30
 89     97     50     13
 90     100     63     19
 91     97     90     17
 92     99     78     20
 93     90     29     36
 94     94     28     26
 95     97     68     13
 96     54     10     24
 97     (7.14)     (1092)     (2004)
 98     (2.48)     (238)     (1026)
 99     (2.04)     (311)     (1333)
 100     98     27     26
 101     100     75     7
 102     95     45     18
 103     98     43     11
 104     96     85     20
 105     97     74     18
 106     88     22     34
 107     87     15     19
 108     96     52     8
 109     49     9     14
 110     (7.93)     (661)     (788)
 111     (6.7)     (458.7)     (772.3)
 112     89     8     32
 113     97     45     9
 114     76     11     22
 115     25     11     12
 116     84     42     22
 117     70     -3     14
 118     54     14     39
 119     58     9     15
 120     69     20     6
 121     0     0     13
实施例     OT％抑制@100nM(IC50，nM)*     V1a％抑制@100nM(IC50，nM)*     V2％抑制@100nM(IC50，nM)*
 122     77     8     8
 123     47     9     15
 124     60     16     21
 125     36     10     8
 126     43     9     18
 127     29     16     3
 128     43     18     17
 129     52     6     5
 130     46     4     5
 131     26     8     13
 132     31     2     16
 133     46     20     8
 134     15     5     16
 135     24     2     1
 136     (7.19)     (538)     (597)
 137     88     4     -4
 138     95     47     29
 139     76     9     12
 140     87     24     29
 141     -6     -3     8
 142     83     46     -5
 143     69     -3     7
 144     53     -1     3
 145     53     -4     -5
 146     78     37     12
 147     33     3     20
 148     78     -9     1
 149     75     17     20
 150     75     42     18
 151     47     17     6
 152     63     23     10
 153     60     50     11
 154     54     39     9
 155     56     0     15
 156     30     2     12
 157     38     5     23
 158     50     16     19
 159     50     44     16
 160     20     6     24
 161     53     8     4
 162     71     18     20
 163     82     43     13
 164     54     23     16
 165     64     24     25
实施例     OT％抑制@100nM(IC50，nM)*     V1a％抑制@100nM(IC50，nM)*     V2％抑制@100nM(IC50，nM)*
 166     27     29     3
 167     60     50     20
 168     52     8     10
 169     36     9     5
 170     47     21     27
 171     40     14     14
 172     47     43     11
 173     21     0     17
 174     59     8     7
 175     98     28     17
 176     88     27     18
 177     98     42     18
 178     93     79     15
 179     93     73     23
 180     98     26     14
 181     100     23     12
 182     70     14     35
 183     97     26     18
 184     83     0     9
 185     95     37     27
 186     97     53     8
 187     100     81     31
 188     96     89     10
 189     99     83     22
 190     99     40     9
 191     100     41     17
 192     91     31     28
 193     96     41     16
 194     96     23     0
 195     (3.84)     (367)     (298)
 196     (11.63)     (1243)     (855)
 197     (5.39)     (524)     (497)
 198     94     50     19
 199     84     23     6
 200     87     64     10
 201     86     43     19
 202     73     2     8
 203     62     4     28
 204     72     16     6
 205     24     -6     18
 206     (3.66)     (317)     (190)
 207     (9.5)     (488)     (601.1)
 208     81     20     12
实施例     OT％抑制@100nM(IC50，nM)*     V1a％抑制@100nM(IC50，nM)*     V2％抑制@100nM(IC50，nM)*
 209     81     64     10
 210     82     39     17
 211     87     45     23
 212     95     35     43
 213     70     12     33
 214     64     8     11
 215     26     5     22
 216     82     10     0
 217     98     21     34
 218     98     45     23
 219     (12.07)     (1807)     (1324)
 220     (7.2)     (387)     (1816)
 221     (11.1)     (818)     (832.7)
 222     84     15     1
 223     71     12     13
 224     -3     1     7
 225     87     35     -4
 226     71     3     10
 227     69     2     2
 228     77     22     20
 229     19     8     27
 230     67     3     4
 231     63     7     -5
 232     81     13     4
 233     86     31     23
 234     82     26     22
 235     64     9     17
 236     46     6     5
 237     79     39     -3
 238     79     3     27
 239     61     2     16
 240     62     1     9
 241     51     4     -17
 242     69     33     25
 243     17     5     21
 244     68     44     9
 245     (16.91)     (933)     (423)
 246     (17.8)     (373)     (508.2)
 247     97     62     21
 248     77     17     7
 249     18     12     9
 250     87     53     -10
 251     87     6     24
 252     72     8     21
实施例     OT％抑制@100nM(IC50，nM)*     V1a％抑制@100nM(IC50，nM)*     V2％抑制@100nM(IC50，nM)*
 253     71     16     -10
 254     66     7     -4
 255     80     53     27
 256     33     7     40
 257     85     10     16
 258     (2.85)     (913)     (5679)
 259     97     21     -3
 260     102     55     20
 261     52     13     18
 262     76     8     4
 263     (2.31)     (202)     (4124)
 264     94     67     12
 265     100     31     10
 266     97     49     -17
 267     93     12     24
 268     90     6     34
 269     88     -1     -19
 270     95     40     25
 271     (6.29)     (983)     (1915)
 272     (2.61)     (301)     (1302)
 273     (4.26)     (481.07)     (811.98)
 274     103     90     32
 275     89     9     21
 276     74     4     -3
 277     41     8     19
 278     (7.87)     (303)     (1679)
 279     100     39     17
 280     95     77     6
 281     93     58     -9
 282     84     1     -17
 283     91     40     29
 284     87     0     12
 285     93     38     32
 286     86     8     27
 287     88     0     26
 288     95     24     32
 289     45     6     7
 290     78     47     -6
 291     32     2     5
 292     69     6     -7
 293     53     2     3
 294     54     -3     -2
 295     79     6     22
 296     88     31     24
实施例     OT％抑制@100nM(IC50，nM)*     V1a％抑制@100nM(IC50，nM)*     V2％抑制@100nM(IC50，nM)*
 297     73     -2     13
 298     94     20     29
 299     86     14     22
 300     72     -2     19
 301     82     1     9
 302     64     -15     17
 303     66     -4     14
 304     74     -7     19
 306     34     0     0
 307     30     -7     8
 308     7     -12     1
 309     72     11     7
 310     58     4     12
 311     16     -5     7
 312     16     7     3
 313     32     2     2
 314     19     6     7
 315     10     7     -4
 316     24     0     -2
 317     32     10     15
 318     32     5     17
 319     22     9     13
 320     34     4     21
 321     62     5     23
 322     66     12     24
 323 F     33     2     5
*在表达人加压素V1a和V2亚类受体和人催产素受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中的结合
以下实施例用于说明而不是限制本发明的范围。
实施例1
10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸
步骤A.4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯
向4-溴-3-甲基苯甲酸(10.0g，46.5mmol)在甲醇(125mL)中的悬浮液中加入浓硫酸(1mL)。在回流下加热反应过夜及在几分钟加热之后获得均相溶液。在冷却之后，在真空下除去甲醇和将残余物溶于二氯甲烷和用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空下浓缩，得到10.2g为棕色固体，m.p.41-43℃的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.39(s，3H)，3.85(s，3H)，7.64-7.72(m，2H)，7.88-7.89(m，1H).
MS[EI，m/z]：228[M]+.
元素分析：C9H9BrO2的计算值：C 47.19，H 3.90.测定值：C 47.22，H3.80.
步骤B.(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)甲酸甲酯
将步骤A的4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(2.0g，8.7mmol)，2-三氟甲基-苯基硼酸(1.65g，8.7mmol)和碳酸钠(4.1g，38.7mmol)在甲苯∶乙醇∶水(50mL∶25mL∶25mL)的混合物中用氮气吹扫1小时。在加入四(三苯基膦)钯(O)催化剂(0.50g，0.43mmol)之后，将反应在100℃下加热过夜。将冷却的反应混合物通过硅藻土(Celite)过滤和用乙酸乙酯洗涤滤饼。有机层用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到棕色油。用25％-50％二氯甲烷在己烷中的溶剂梯度淋洗，由快速色谱精制得到2.0g为无色油的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.03(s，3H)，3.88(s，3H)，7.26(d，1H)，7.34(d，1H)，7.66(t，1H)，7.75(t，1H)，7.81-7.83(m，1H)，7.86-7.88(m，1H)，7.90-7.91(m，1H)。
MS[(+)ESI，m/z]：312[M+NH4]+。
元素分析：C16H13F3O2的计算值：C 65.31，H 4.45.测定值：C64.92，H 4.54.
步骤C.(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)甲酸
向步骤B的(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)甲酸甲酯(1.9g，6.5mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液加入1N氢氧化钠(13mL，13mmol)。将反应混合物回流加热过夜，然后冷却和用2N盐酸酸化。将水层用乙酸乙酯萃取和将结合的萃取物通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空下浓缩，得到为白色固体，m.p.为171-174℃的标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.02(s，3H)，7.23(d，1H)，7.34(d，1H)，7.65(t，1H)，7.75(t，1H)，7.79-7.81(m，1H)，7.86-7.89(m，2H)，13.00(brs，1H)。
MS[(-)ESI，m/z]：279[M-H]-。
元素分析：C15H11F3O2的计算值：C 64.29，H 3.96.测定值：C 64.26，H3.80.
步骤D.(10.11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[(2-甲 基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]甲酮
将步骤C的(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)甲酸(0.50g，1.78mmol)在亚硫酰氯(3mL)的悬浮液中回流加热90分钟。在冷却之后，将亚硫酰氯在真空下除去和将残余物溶于甲苯。将溶液在真空下浓缩以得到为棕色油的粗酰氯。将该酰氯溶于二氯甲烷(5mL)并缓慢加入到10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.49g，2.66mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.68mL，3.90mmol)在二氯甲烷(15mL)的溶液中。在搅拌2小时之后，加水使反应停止。将有机层顺序用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中干燥得到黄色泡沫。在硅胶上使用15-25％乙酸乙酯/己烷的溶剂梯度，通过快速色谱的精制得到白色泡沫，该泡沫在乙醇/己烷中皂化时结晶，得到白色固体，m.p.127-130℃的标题化合物(0.55g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.86(s，3H)，4.80-5.40(br，4H)，5.93-5.98(m，2H)，6.85(t，1H)，6.91-6.96(m，2H)，7.03-7.05(m，1H)，7.10-7.14(m，1H)，7.19-7.24(m，2H)，7.29(s，1H)，7.47-7.49(m，1H)，7.61(t，1H)，7.70(t，1H)，7.81(d，1H)。
MS[EI，m/z]：446[M]+。
元素分析：C27H21F3N2O的计算值：C 72.64，H 4.74，N 6.27.测定值：C 72.48，H 4.57，N 6.16。
步骤E.2，2，2-三氯-1-(10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]羰基}- 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)乙酮
向步骤D的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]甲酮(1.87g，4.19mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.46mL，8.38mmol)，随后缓慢加入三氯乙酰氯(1.45mL，13.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，和然后用水使反应停止。将有机相先用0.1N盐酸，随后由水洗涤，然后通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空下浓缩以得到绿色油。在硅胶上使用20％乙酸乙酯/己烷的溶剂体系，通过快速色谱精制得到淡黄色泡沫。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.84(s，3H)，5.25(br，2H)，5.97(br，2H)，6.37(d，1H)，6.89-6.92(m，2H)，7.02-7.04(m，1H)，7.06-7.10(m，1H)，7.15-7.22(m，2H)，7.28(s，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.58(t，1H)，7.67(t，1H)，7.79(d，1H)。
MS[(+)APCI，m/z]：591[M+H]+。
元素分析：C29H20Cl3F3N2O2+0.20 C4H8O2+0.80 H2O的计算值：C 57.37，H 3.75，N 4.49。测定值：C 57.06，H 3.39，N 4.50。
步骤F.10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H- 吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸
向步骤E的2，2，2-三氯-1-(10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)乙酮(2.3g，3.9mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中加入2.5N氢氧化钠(3.1mL，7.8mmol)。在搅拌过夜之后，将反应混合物用2N盐酸(4.3mL，8.6mmol)酸化和然后在真空中浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到棕色固体。用乙醚/己烷研磨得到白色固体，m.p.233-235℃的标题化合物(1.32g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.84(s，3H)，5.17(br，2H)，5.94(br，2H)，6.10-6.11(m，1H)，6.76(d，1H)，6.85-6.91(m，2H)，7.00-7.06(m，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.21(d，1H)，7.25(s，1H)，7.32-7.34(m，1H)，7.59(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H)，12.33(br，1H)。
MS[(+)ESI，m/z]：491[M+H]+。
元素分析：C28H21F3N2O3的计算值：C 68.57，H 4.32，N 5.71.测定值：C 68.39，H 4.25，N 5.64。
实施例2
(4-甲基-哌嗪-1-基)-[10-(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基-甲酮
在氮气中，用草酰氯(0.38mL，4.36mmol)滴加处理包含几滴N，N-二甲基甲酰胺的，二氯甲烷(15mL)中的实施例1，步骤F的10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(1.65g，3.36mmol)的悬浮液。在气体释放停止之后，将反应混合物回流另外15min。将冷却的溶液蒸发到干燥得到为棕色固体的粗酰氯。然后将该酰氯溶于二氯甲烷(10mL)和缓慢加入到1-甲基哌嗪(1.5mL，13.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.5mL，20.1mmol)在二氯甲烷(25mL)的溶液中。在搅拌过夜之后，加水使反应停止。将有机层顺序用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩得到棕色油。在硅胶上使用10％甲醇/乙酸乙酯的溶剂体系，由快速色谱的精制得到淡黄色泡沫，该泡沫在从乙醚结晶时提供为白色固体的所需标题化合物(1.17g)。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.83(s，3H)，2.20(s，3H)，2.31-2.33(m，4H)，3.61-3.63(m，4H)，5.15(br，2H)，5.40(s，2H)，6.06(d，1H)，6.23(d，1H)，6.85-6.90(m，2H)，6.997.06(m，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.20(d，1H)，7.25(s，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.58(t，1H)，7.67(t，1H)，7.79(d，1H)。
MS[(+)ESI，m/z]：573[M+H]+。
元素分析：C33H31F3N4O2的计算值：C 69.22，H 5.46，N 9.78.测定值：C 68.79，H 5.45，N 9.72。
实施例3
10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸双-(3-二甲基氨基-丙基)酰胺
在氮气下，用草酰氯(0.12mL，1.38mmol)滴加处理包含几滴N，N-二甲基甲酰胺的，于二氯甲烷(5mL)中的实施例1，步骤F的10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(0.50g，1.02mmol)的悬浮液。在气体释放停止之后，将反应混合物回流另外15分钟。将冷却的溶液蒸发到干燥以得到为棕色固体的粗酰氯。然后将该酰氯溶于二氯甲烷(5mL)和缓慢加入到双-(3-二甲基氨基-丙基)-胺(0.90mL，4.04mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.1mL，6.31mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。在搅拌2小时之后，加水使反应停止。将有机层顺序用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到棕色油。由制备HPLC在Primesphere 5 C18柱(0.21×15cm)上，使用60∶40∶0.1-80∶20∶0.1乙腈-水-三氟乙酸的溶剂梯度进行精制。在真空中脱除乙腈之后，将水溶液用2.5N氢氧化钠碱化，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩得到白色泡沫，m.p.55-64℃的标题化合物(0.24g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.68(br，4H)，1.83(s，3H)，2.00-2.23(br，16H)，3.43(t，4H)，5.10(br，2H)，5.34(s，2H)，6.04(d，1H)，6.21(d，1H)，6.87-6.90(m，2H)，6.99-7.04(m，2H)，7.13(t，1H)，7.21(d，1H)，7.24(s，1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.58(t，1H)，7.67(t，1H)，7.79(d，1H)。
MS[(+)ESI，m/z]：660[M+H]+.
元素分析：C38H44F3N5O2的计算值：C 69.18，H 6.72，N 10.61.测定值：C 68.26，H 6.68，N 10.43。
实施例4
[4-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪-1-基]-[10-(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-甲酮
将实施例1，步骤F的10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(0.50g，1.02mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]派嗪(0.21mL，1.23mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(0.15g，1.11mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)。然后向其中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.22g，1.15mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.27mL，1.55mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释和用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到黄色油。在硅胶上使用10％甲醇/氯仿中的溶剂体系，由快速色谱的精制得到为白色泡沫，m.p.85-95℃的标题化合物(0.19g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.52-1.60(m，2H)，1.83(s，3H)，2.13(s，6H)，2.25(t，2H)，2.31(t，2H)，2.37(br，4H)，3.61(br，4H)，5.15(br，2H)，5.40(s，2H)，6.05(d，1H)，6.22(d，1H)，6.84-6.90(m，2H)，6.98-7.06(m，2H)，7.14(t，1H)，7.21(d，1H)，7.25(s，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H)。
MS[(+)ESI，m/z]：644[M+H]+.
元素分析：C37H40F3N5O2+0.40H2O的计算值：C 68.26，H 6.32，N10.76.测定值：C 67.94，H 6.37，N 10.46。
实施例5
[3-甲基-4-(3-甲基苯基)-哌嗪-1-基]-[10-(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基-甲酮
将实施例1，步骤F的10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(0.50g，1.02mmol)、2-甲基-1-(3-甲基苯基)哌嗪(0.24mL，1.26mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(0.15g，1.11mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。然后加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.22g，1.15mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.27mL，1.55mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释和用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到棕色油。在硅胶上使用40％甲醇在乙酸乙酯中的溶剂体系，由快速色谱精制得到白色泡沫，将该泡沫再溶于二氯甲烷和在真空中蒸发到干燥以用于下一步骤。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ0.91(d，3H)，1.83(s，3H)，2.24(s，3H)，3.00-3.05(m，1H)，3.28-3.32(m，2H)，3.46-3.49(m，1H)，3.99-4.07(m，2H)，4.22-4.25(m，1H)，5.15(br，2H)，5.40-5.49(m，2H)，6.09(d，1H)，6.31(d，1H)，6.59(d，1H)，6.70-6.73(m，2H)，6.85-6.90(m，2H)，6.99-7.15(m，4H)，7.20(d，1H)，7.26(s，1H)，7.36(d，1H)，7.58(t，1H)，7.67(t，1H)，7.79(d，1H)。
MS[(+)ESI，m/z]：663[M+H]+.
元素分析：C40H37F3N4O2+0.13 CH2Cl2+0.17 C4H8O2的计算值：C 71.17，H 5.65，N 8.13.测定值：C 70.85，H 5.50，N 8.01。
实施例6
4-[[10，11-二氢-10-[[2-甲基-2′-三氟甲基[1，1′-联苯]-4-基]羰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基]-1-哌嗪-羧酸叔丁酯
将实施例1，步骤F的10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(1.0g，2.04mmol)、1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(0.46g，2.47mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(0.30g，2.22mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)。然后加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.43g，2.24mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.55mL，3.09mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释和用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到棕色油。使用30％-50％乙酸乙酯在乙烷中的溶剂体系，由快速色谱精制得到白色泡沫的标题化合物，将该化合物再溶于二氯甲烷和在真空中蒸发到干燥以用于下一步骤。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.41(s，9H)，1.83(s，3H)，3.38(br，4H)，3.59-3.61(m，4H)，5.15(br，2H)，5.41(s，2H)，6.07(d，1H)，6.28(d，1H)，6.85-6.90(m，2H)，6.99-7.06(m，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.21(d，1H)，7.25(s，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.58(t，1H)，7.67(t，1H)，7.79(d，1H)。
MS[(+)APCI，m/z]：659[M+H]+.
元素分析：C37H37F3N4O4+0.09 CH2Cl2+0.18 C4H8O2的计算值：C 66.56，H 5.71，N 8.21.测定值：C 66.27，H 5.40，N 8.00。
实施例7
10，11-二氢-10-[[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基]-3-(1-哌嗪基羰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂盐酸盐
在0℃下将实施例6的4-[[10，11-二氢-10-[[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基]-1-哌嗪-羧酸叔丁酯(0.85g，1.29mmol)一次加入由氯化氢饱和的搅拌乙酸乙酯(10mL)中。在几分钟之后形成沉淀物。在无水条件下搅拌反应混合物90分钟。然后将反应温热到室温和用乙醚稀释。将沉淀的产物通过过滤收集和在高真空下干燥以提供为黄白色泡沫的所需标题化合物的盐酸盐(0.65g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.84(s，3H)，3.16(br，4H)，3.83-3.85(m，4H)，5.15(br，2H)，5.43(s，2H)，6.09(d，1H)，6.38(d，1H)，6.87-6.91(m，2H)，6.99-7.01(m，1H)，7.06(t，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.21(d，1H)，7.26(s，1H)，7.44-7.46(m，1H)，7.59(t，1H)，7.68(t，1H)，7.79(d，1H)，9.28(br，2H)。
MS[(+)APCI，m/z]：559[M+H]+.
元素分析：C32H29F3N4O2+1.0 HCl+1.00 H2O+0.06 C4H10O的计算值：C 62.70，H 5.32，N 9.07.测定值：C 62.42，H 5.22，N 8.94.
实施例8
N-[(10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)羰基]胍
将实施例1，步骤F的10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(0.50g，1.02mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.17g，1.05mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。在搅拌30分钟之后，加入碳酸胍(0.19g，1.05mmol)，加热到100℃下反应4小时。在冷却之后，将反应混合物用水稀释和用乙酸乙酯萃取。将有机层合并和通过无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到橙色油。在Primesphere 5 C18(0.2×15cm)柱上，使用55∶45∶0.1-90∶10∶0.1乙腈-水-三氟乙酸的溶剂梯度由制备HPLC精制。真空脱除乙腈之后，该水溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，和然后用乙酸乙酯萃取。将结合的有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到为白色固体的0.25g标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.85(s，3H)，5.15(br，2H)，6.00(d，1H)，6.20(br，2H)，6.65(d，1H)，6.80(d，1H)，6.97(d，1H)，6.96-7.01(m，2H)，7.11(t，1H)，7.22-7.25(m，2H)，7.36-7.38(m，1H)，7.60(t，1H)，7.69(t，1H)，7.80(d，1H)。
MS[(+)APCI，m/z]：532[M+H]+.
元素分析：C29H24F3N5O2+0.15 C4H8O2的计算值：C 65.26，H 4.66，N12.86.测定值：C 64.53，H 4.45，N 12.77。
实施例9
10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸
步骤A.(2-甲基-2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)甲酸甲酯
将3-甲基-4-溴苯甲酸甲酯(2.0g，8.7mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(1.32g，8.7mmol)和碳酸钠(4.1g，38.7mmol)在甲苯∶乙醇∶水(50mL∶25mL∶25mL)中的混合物用氮气吹扫1小时。在加入四(三苯基膦)钯(O)催化剂(0.50g，0.43mmol)之后，将反应在100℃下加热过夜。在冷却之后，将反应混合物通过硅藻土过滤和用乙酸乙酯洗涤滤饼。将有机层用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到棕色油。用25％-50％二氯甲烷在己烷中的溶剂梯度由快速色谱精制得到2.0g为无色油的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.09(s，3H)，3.70(s，3H)，3.85(s，3H)，7.00-7.04(m，1H)，7.08-7.11(m，2H)，7.23(d，1H)，7.37-7.41(m，1H)，7.77-7.79(m，1H)，7.83-7.84(m，1H)。
MS[(+)APCI，m/z]：257[M+H]+.
元素分析：C16H16O3的计算值：C 74.98，H 6.29.测定值：C 74.06，H6.17.
步骤B.(2-甲基-2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)甲酸
将步骤A的(2-甲基-2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)甲酸甲酯(1.9g，7.4mmol)溶于四氢呋喃(30mL)和加入1N氢氧化钠(15mL，15mmol)。将反应混合物回流加热过夜，然后冷却和用2N盐酸酸化。将水层用乙酸乙酯萃取。将结合的有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空下浓缩得到1.6g为白色固体，m.p.为160-162℃的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.09(s，3H)，3.70(s，3H)，7.00-7.03(m，1H)，7.08-7.10(m，2H)，7.20(d，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.75-7.78(m，1H)，7.82(s，1H)，12.85(br，1H)。
MS[(-)APCI，m/z]：241[M-H]-.
元素分析：C15H14O3的计算值：C 74.36，H 5.82.测定值：C 73.93，H5.71.
步骤C.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2.1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(2′-甲 氧基-2-甲基-[1，1′-联苯-4-基)-甲酮
将步骤B的(2-甲基-2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)甲酸(0.50g，2.06mmol)在亚硫酰氯(3mL)中悬浮和将该混合物在回流下加热30分钟。冷却之后，真空除去亚硫酰氯。将残余物溶于甲苯和真空浓缩得到为棕色油的粗酰氯。然后将该酰氯溶于二氯甲烷(5mL)和缓慢加入到10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.57g，3.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.79mL，4.53mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中。在搅拌1小时之后，加水使反应骤停。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到黄色泡沫。使用5-15％乙酸乙酯在己烷中的溶剂梯度，由快速色谱精制得到白色泡沫，该泡沫在乙醇/己烷中皂化时结晶得到0.42g为白色固体，m.p.133-135℃的所需标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.93(s，3H)，3.65(s，3H)，4.80-5.40(br，4H)，5.92-5.96(m，2H)，6.81-6.82(m，1H)，6.89-6.91(m，1H)，6.95-7.05(m，5H)，7.16-7.25(m，3H)，7.31-7.35(m，1H)，7.47-7.49(m，1H)。
MS[(+)ESI，m/z]：409[M+H]+.
元素分析：C27H24N2O2的计算值：C 79.39，H 5.92，N 6.86.测定值：C 79.16，H 5.87，N 6.90.
步骤D.2，2，2-三氯-1-{10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1 ′-联苯]-4-基)羰基]- 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}乙酮
向步骤C的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-甲酮(1.5g，3.67mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.28mL，7.35mmol)，随后加入三氯乙酰氯(1.23mL，11.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水使反应停止。有机相先用0.1N盐酸再用水洗涤，然后通过无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到绿色油。在硅胶上使用20％乙酸乙酯在己烷中的溶剂体系，用快速色谱纯化得到2.1g标题化合物。将该材料再溶于二氯甲烷和蒸发到干燥得到用于下一步骤的黄色泡沫。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.94(s，3H)，3.65(s，3H)，5.25(br，2H)，5.97(br，2H)，6.36-6.37(m，1H)，6.90-6.92(m，1H)，6.96-7.06(m，5H)，7.15-7.23(m，2H)，7.26(s，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.44-7.47(m，2H)。
MS[(+)APCI，m/z]：553[M+H]+.
元素分析：C29H23Cl3N2O3+0.13 C4H8O2+0.13 CH2Cl2的计算值：C 61.79，H 4.25，N 4.86.测定值：C 60.43，H 4.50，N 4.80。
步骤E.10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡 咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸
向步骤D的2，2，2-三氯-1-{10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}乙酮(2.0g，3.6mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中加入2.5N氢氧化钠(2.9mL，7.25mmol)。在搅拌过夜之后，将反应混合物用2N盐酸(4.0mL，8.0mmol)酸化，然后在真空中浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤和在真空中浓缩以得到棕色油。用乙醚-己烷研磨得到1.4g为白色固体，m.p.174-184℃的所需产物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.93(s，3H)，3.65(s，3H)，5.17(br，2H)，5.94(br，2H)，6.09-6.10(m，1H)，6.77(d，1H)，6.89-7.06(m，6H)，7.10-7.19(m，2H)，7.23(s，1H)，7.317.38(m，2H)，12.31(br，1H)。
MS[(-)APCI，m/z]：451[M-H]-.
元素分析：C28H24N2O4+0.10 C4H10O的计算值：C 74.17，H 5.48，N6.09.测定值：C 73.63，H 5.68，N 5.94。
实施例10
10-[(3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸
步骤A.4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(3.0g，16.6mmol)悬浮在水(40mL)中和加入浓硫酸(10mL)。将悬浮液在冰/盐水浴中冷却，和滴加硝酸钠(1.26g，18.3mmol)的水溶液(10mL)，使得温度保持接近于0℃。在加完之后，获得均相的黄-绿色溶液。然后滴加碘化钾(3.02g，18.2mmol)和碘(2.31g，9.1mmol)的水溶液(60mL)，再搅拌反应1小时。然后用乙酸乙酯萃取反应混合物，将有机萃取物结合和用1N硫代硫酸钠、1N氢氧化钠和盐水洗涤。在无水硫酸钠干燥之后，将溶液过滤和在真空中浓缩得到2.7g为橙色油的标题产物，该产物用于下一步骤。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.76(s，3H)，3.82(s，3H)，7.39(s，2H)，7.48(s，1H)。
MS[EI，m/z]：292[M]+.
步骤B.4-碘-2-甲氧基苯甲酸
将步骤A的4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2.7g，9.24mmol)溶于四氢呋喃(40mL)和加入1N氢氧化钠(20mL，20mmol)。将反应混合物回流加热3小时，然后冷却和真空浓缩，得到橙色油，在乙酸乙酯和2N盐酸之间分配该油。将有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到2.5g为黄-橙色固体，m.p.144-146℃的标题产物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.81(s，3H)，7.37(s，2H)，7.44(s，1H)，12.72(br，1H)。
MS[EI，m/z]：278[M]+.
元素分析：C8H7IO3+0.10 C4H8O2的计算值：C 35.17，H 2.74.测定值：C 35.37，H 2.49.
步骤C.10-(4-碘-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]- 苯并二氮杂
将步骤B的4-碘-2-甲氧基苯甲酸(2.5g，9.0mmol)在亚硫酰氯(10mL)中的悬浮液回流加热1小时。在冷却之后，真空除去亚硫酰氯。将残余物溶于甲苯和在真空中浓缩得到为棕色固体的粗酰氯。然后将该酰氯溶于二氯甲烷(10mL)和缓慢加入到10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1.75g，9.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.4mL，19.5mmol)在二氯甲烷(20mL)的溶液中。在搅拌2小时之后，加水使反应骤停。将有机层用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥、过滤和在真空中浓缩以得到黄色泡沫。在硅胶上使用15-25％乙酸乙酯在己烷中的溶剂体系，用快速色谱纯化得到3.6g标题化合物。将该产物再溶于二氯甲烷和在用于下一步骤之前蒸发至干。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.55(br，3H)，4.80-5.32(br，4H)，5.88-5.90(m，1H)，5.94(s，1H)，6.79(s，1H)，6.94(s，1H)，7.03(t，1H)，7.09-7.13(m，3H)，7.20-7.22(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)。
MS[(+)ESI，m/z]：445[M+H]+.
元素分析：C20H17IN2O2+0.10 C4H8O2+0.13 CH2Cl2的计算值：C53.13，H 3.92，N 6.04.测定值：C 53.03，H 3.65，N 6.03。
步骤D.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲 氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基]-甲酮
将步骤C的10-(4-碘-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1.8g，4.1mmol)、2-甲基苯基硼酸(0.55g，4.1mmol)和碳酸钠(1.9g，17.9mmol)在甲苯∶乙醇∶水(20mL∶10mL∶10mL)中的混合物用氮气吹扫1小时。在加入四(三苯基膦)钯(O)催化剂(0.24g，0.21mmol)之后，将反应在100℃下加热过夜。在冷却之后，将反应通过硅藻土过滤和用乙酸乙酯洗涤滤饼。将有机层用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到棕色油。在硅胶上使用20％乙酸乙酯在己烷中的溶剂体系，由快速色谱精制得到1.5g为白色泡沫的标题产物，将该产物再溶于二氯甲烷和在用于下一步骤之前蒸发至干。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.08(s，3H)，3.54(s，3H)，4.80-5.30(br，4H)，5.89-5.91(m，1H)，5.97(s，1H)，6.66(s，1H)，6.77-6.80(m，2H)，6.93-7.01(m，2H)，7.09-7.10(m，2H)，7.19-7.24(m，3H)，7.36-7.38(m，2H)。
MS[(+)ESI，m/z]：409[M+H]+.
元素分析：C27H24N2O2+0.10 CH2O2的计算值：C 78.05，H 5.84，N6.72.测定值：C 78.12，H 5.13，N 6.69.
步骤E.2，2，2-三氯-1-{10-[(3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]- 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}乙酮
向步骤D的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基]-甲酮(1.36g，3.33mmol)在二氯甲烷(15mL)的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.2mL，6.89mmol)，随后缓慢加入三氯乙酰氯(1.1mL，9.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，和然后用水使反应停止。将有机相先用0.1N盐酸，随后用水洗涤，然后通过无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到绿色油。在硅胶上使用20％乙酸乙酯在己烷中的溶剂体系，通过快速色谱的精制得到1.7g为黄色泡沫的标题产物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.09(s，3H)，3.50(s，3H)，5.30(br，2H)，5.87(br，2H)，6.37-6.38(m，1H)，6.64(s，1H)，6.82-6.83(m，1H)，6.90-6.92(m，1H)，6.97-6.99(m，1H)，7.10-7.12(m，2H)，7.20-7.25(m，4H)，7.35-7.37(m，1H)，7.44-7.46(m，1H)。
MS[(+)APCI，m/z]：553[M+H]+.
元素分析：C29H23Cl3N2O3+0.20 C4H8O2+0.40 H2O的计算值：C61.85，H 4.42，N 4.84.测定值：C 61.50，H 4.07，N 4.72。
步骤F.10-[(3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡 咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸
向步骤E的2，2，2-三氯-1-{10-[(3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}乙酮(1.6g，2.9mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入2.5N氢氧化钠(2.3mL，5.8mmol)。在搅拌过夜之后，将反应用2N盐酸(3.2mL，6.4mmol)酸化，然后在真空中浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层，和将有机层通过无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到棕色油。用乙醚/己烷/研磨后得到为黄白色固体，m.p.201-204℃的所需产物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.09(s，3H)，3.48(s，3H)，5.20(br，2H)，5.85(br，2H)，6.12(s，1H)，6.62(s，1H)，6.73(d，1H)，6.79-6.87(m，2H)，6.91-6.95(m，1H)，6.99-7.03(m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，7.18-7.25(m，4H)，7.39(br，1H)，12.31(br，1H)。
MS[(+)ESI，m/z]：453[M+Na]+.
元素分析：C28H24N2O4+0.10 C4H10O+0.15 C4H8O2的计算值：C73.61，H 5.58，N 5.92.测定值：C 73.23，H 5.49，N 6.06。
实施例11
N-甲基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10-[(3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
向实施例10，步骤F的10-[(3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(0.40g，0.88mmol)、3-(二甲基氨基丙基)-1-甲胺(0.16mL，1.09mmol)和1-羟基苯并三唑(0.135g，0.96mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.19g，1.09mmol)，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.24mL，1.35mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，和用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机相通过无水硫酸钠干燥、过滤和真空浓缩得到黄色泡沫。在硅胶上使用5％甲醇在二氯甲烷中的溶剂体系，由快速色谱精制得到0.36g为白色泡沫的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.67-1.73(m，2H)，2.08-2.25(m，10H)，3.03(s，3H)，3.45-3.50(m，6H)，4.60-5.40(brm，4H)，6.05-6.06(m，1H)，6.25-6.26(m，1H)，6.62(s，1H)，6.79-6.81(m，1H)，6.85-6.87(m，1H)，6.91-6.95(m，1H)，7.03-7.06(m，1H)，7.097.11(m，1H)，7.19-7.30(m，4H)，7.38(br，1H)。
MS[(+)ESI，m/z]：551[M+H]+.
元素分析：C34H38N4O3+0.20 H2O的计算值C 73.67，H 6.98，N 10.11.测定值：C 73.50，H 7.08，N 9.96。
实施例12
7，8-二甲氧基-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基][2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]甲酮
步骤A.1-[(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)甲基]-1H-吡咯-2-甲醛
向氢化钠(0.724g，在油中60％悬浮液)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的悬浮液加入吡咯2-甲醛(1.7g，18.1mmol)，和将反应混合物搅拌30分钟。然后将它冷却到0℃和在20分钟内滴加4，5-二甲氧基-2-硝基苄基溴(5.0g，1当量)。在加完之后，该反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将它用乙酸乙酯(450mL)稀释，用水洗涤，通过无水硫酸镁干燥、过滤和蒸发到干。将粗产物用水研磨、过滤和用水洗涤。将此材料在真空中通过无水硫酸钠干燥得到为黄色结晶固体(4.97g)，m.p.109-112℃的标题化合物，该化合物用于下一步骤。
步骤B.7，8-二甲氧基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
将步骤A的1-[(4，5-二甲氧基-2-硝基苯基)甲基]-1H-吡咯-2-甲醛(4.97g)、乙酸(0.5mL)、硫酸镁(0.5g)和载于木炭上的10％钯(0.5g)在乙酸乙酯(50mL)中的混合物在大气压下氢化过夜。然后通过硅藻土过滤反应物和真空除去溶剂得到为琥珀色泡沫的标题化合物(3.2g)，该化合物用于下一步骤而不进行进一步的精制。
步骤C.7，8-二甲氧基-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-溴-3-甲基-苯基)-甲酮
向步骤B的7，8-二甲氧基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(3.20g)的二氯甲烷(20mL)溶液加入3-甲基苯甲酰氯(3.4g，1.1当量)和三乙胺(2.0g，1.5当量)，和将该混合物在室温下搅拌过夜。然后将真空除去溶剂和将残余物在硅胶上用5-50％乙酸乙酯/石油醚中的溶剂梯度洗脱而进行色谱分离，以提供为黄色结晶固体，m.p.165-168℃的标题化合物(3.5g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.30(s，3H)，3.55(br，3H)，3.85(s，3H)，5.1(br，4H)，6.05(br，1H)，6.1(t，1H)，6.3(br，1H)，6.65(t，1H)，6.8(s，2H)，7.3(s，2H)。
MS[(+)ESI，m/z]：442[M+H]+.
步骤D.7.8-二甲氧基-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10基][2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]甲酮
在回流的二噁烷(10mL)中，在氮气下将步骤C的7，8-二甲氧基-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)(4-溴-3-甲基-苯基)-甲酮(1.0g)与2-三氟甲基苯基硼酸(0.645g，1.5当量)、磷酸钾(0.964g，2.0当量)和催化量(0.050g)的四(三苯基膦)钯(O)反应24小时。然后将反应冷却到室温，通过硅藻土过滤，和在真空中除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷和将溶液用水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发到干燥。在硅胶上用5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱经色谱精制这样获得的粗产物，以提供为白色结晶固体m.p.187-188℃的标题产物(1.0g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.85(s，3H)，3.40(s，3H)，3.70(s，3H)，5.20(br，4H)，5.92(t，1H)，5.96(s，1H)，6.56(s，1H)，6.77(t，1H)，6.90(m，1H)，7.05(m，2H)，7.20(d，1H)，7.30(s，1H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.80(d，1H)。
MS[(+)APCI，m/z]：507[M+H]+.
元素分析：C29H25F3N2O3的计算值：C 68.77，H 4.97，N 5.53.测定值：C 68.85，H 5.05，N 5.43。
实施例13
N-甲基-[N-(3-二甲基氨基)丙基]-7，8-二甲氧基-10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂-3-羧酰胺盐酸盐
将实施例12，步骤D的7，8-二甲氧基-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基][2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]甲酮(0.31mmol)，双光气(1.1当量)和三乙胺(1.5当量)的二氯甲烷(5mL)溶液在室温下搅拌过夜。将真空除去溶剂和将残余物溶于二氯甲烷(5mL)。向该溶液中加入三乙胺(1.5当量)和3-(二甲基氨基丙基)-1-甲胺(1.5当量)。然后将反应混合物用水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发到干。将残余物首先在硅胶上，用2-5％甲醇/二氯甲烷的溶剂梯度色谱分离，然后再次用2-5％甲醇在乙酸乙酯溶剂梯度色谱分离，以提供为无色泡沫的标题化合物(0.100g)。在二噁烷中用无水氯化氢处理游离碱的乙醇溶液，随后脱除溶剂得到为棕色固体，m.p.118℃的盐酸盐。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.85(s，3H)，2.00(m，2H)，3.05(t，2H)，2.75(s，6H)，3.10(s，3H)，3.40(s，3H)，3.55(t，2H)，3.70(s，3H)，5.30(s，4H)，6.05(s，1H)，6.35(d，1H)，6.50(s，1H)，6.90(s，1H)，6.95(s，2H)，7.20(d，1H)，7.30(s，1H)，7.60(t，1H)，7.70(t，1H)，7.80(d，1H)，10.25(br，1H)。
MS[(+)ESI，m/z]：649[M+H]+.
元素分析：C36H39F3N4O4+HCl+2H2O的计算值：C 59.95，H 6.15，N 7.77.测定值：C 59.40，H 6.63，N 7.86.
实施例14
7，8-二甲氧基-10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}[(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)羰基]-4-哌啶酮
将实施例12，步骤D的7，8-二甲氧基-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基][2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]甲酮(0.31mmol)、双光气(1.1当量)和三乙胺(1.5当量)的二氯甲烷(5mL)溶液在室温下搅拌过夜。将在真空下除去溶剂和将残余物溶于二氯甲烷(5mL)，和然后加入三乙胺(1.5当量)和4-哌啶酮(1.5当量)。将反应混合物搅拌过夜，用水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发到干。将残余物首先在硅胶上，用2％甲醇/二氯甲烷的溶剂体系色谱分离，然后再次用2％甲醇/乙酸乙酯溶剂体系色谱分离，以提供为黄色固体，m.p.132-134℃的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.85(s，3H)，2.45(m，4H)，3.40(s，3H)，3.65(s，3H)，3.90(t，4H)，5.20(br，2H)，5.35(s，2H)，6.10(s，1H)，6.40(d，1H)，6.50(s，1H)，6.90(s，1H)，7.00(s，1H)，7.05(s，1H)，7.20(d，1H)，7.30(s，1H)，-7.60(t，1H)，7.65(t，1H)，7.80(d，1H)。
MS[(+)APCI，m/z]：632[M+H]+.
元素分析：C35H32F3N3O5+H2O的计算值：C 64.71，H 5.38，N 6.47.测定值：C 65.20，H 5.12，N，6.41。
实施例15
10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸
步骤A.4-碘-5-氯-2-甲氧基苯甲酸
在装配有顶部搅拌器的烧瓶中，将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(12.25g，60.8mmol)在水(136mL)和浓硫酸(34mL)中的溶液冷却到0℃。滴加亚硝酸钠(4.62g，66.9mmol)的水(26mL)溶液，同时保持内部温度为0℃。将碘化钾(11.11g，66.9mmol)和碘(4.246g，33.5mmol)溶于水(130mL)并滴加到搅拌的反应混合物中。在2小时之后，用乙酸乙酯萃取反应物。然后将有机萃取物用10％硫代硫酸钠和盐水洗涤，然后通过硫酸镁干燥，过滤和蒸发到干以得到11.32g标题化合物，m.p.150-151℃。此材料用于下一步骤而不进行进一步的精制。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.03(br，1H)，7.70(s，1H)，7.63(s，1H)，3.82(s，3H)。
MS[(-)-APCI，m/z]：311[M-H]-.
元素分析：C8H6ClIO3的计算值：C 30.75，H 1.94.测定值：C31.28，H 1.78.
步骤B.2-氯-2′-三氟甲基-5-甲氧基[1，1′-联苯]-4-甲酸
向步骤A的4-碘-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(3.12g，10mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入2-三氟甲基苯基硼酸(5.70g，30mmol)和碳酸钾(12.73g，92mmol)。将此混合物用氮气吹扫，然后用四(三苯基膦)钯(O)(0.58g，0.5mmol)处理。将反应加热回流过夜，冷却，用2N盐酸酸化和用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥、过滤和蒸发，几乎定量的得到标题酸，该酸用于下一步骤而不进行进一步的精制。
步骤C.10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11- 二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
用滴加亚硫酰氯(1.36g，11.51mmol)，处理包含催化量的N，N-二甲基甲酰胺的，搅拌的步骤B的2-氯-2′-三氟甲基-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-甲酸(3.46g，10.46mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。将反应混合物搅拌2小时，然后滴加到包含三乙胺(2.32g，23mmol)的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1.92g 10.46mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。将反应混合物搅拌2小时，用二氯甲烷稀释，和用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发到干。用丙酮研磨残余物得到标题化合物(3.14g)。从丙酮/己烷重结晶提供白色晶体，m.p.208-210℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.46(s，3H)，5.16-5.20(brd，3H)，5.89(t，1H)，5.97(s，1H)，6.70(s，1H)，6.80(t，1H)，7.80-7.00(m，10H)；
MS[(+)ESI，m/z]：497[M+H]+.
元素分析：C27H20ClF3N2O2+0.5 H2O的计算值：C 64.10，H 4.18，N 5.54.测定值：C 64.40，H 3.97，N 5.54.
步骤D.10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11- 二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸
将步骤C的10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(2.29g，4.6mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液用N，N-二异丙基乙胺(0.62g，4.84mmol)处理和搅拌10分钟。然后滴加三氯乙酰氯(0.92g，5.07mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机相通过无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发以得到未精制的粗三氯酮中间体，将其溶于丙酮和用过量1N氢氧化钠处理。将混合物搅拌过夜，然后用乙酸异丙酯稀释和用1N盐酸酸化。将有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发到干。固体残余物用甲醇研磨得到为白色固体，m.p.220-222℃(分解)的标题化合物(1.23g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.40(s，3H)，6.12(d，1H)，6.68(s，1H)，6.72(d，1H)，6.94(s，2H)，7.07(t，1H)，7.25(d，2H)，7.62(t，2H)，7.70(t，1H)，7.78(d，1H)，12.31(br，1H)。
MS[(+)APCI，m/z]：541[M+H]+.
元素分析：C28H20ClF3N2O4+0.25 H2O的计算值：C 61.66，H 3.79，N5.14.测定值：C 61.47，H 3.64，N 5.06。
实施例16
10-{[2′-氯-6-氯-3-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸
步骤A.2′-氯-2-氯-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-甲酸
向搅拌的4-碘-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(3.12g，10mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入2-氯苯基硼酸(5.07g，32.4mmol)和碳酸钾(12.73g，92mmol)。将此混合物用氮气净化和然后用四(三苯基膦)钯(O)(0.58g，0.5mmol)处理。将反应加热回流过夜，冷却，用2N盐酸酸化和用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤，和蒸发以提供几乎定量的标题酸，该酸用于下一步骤而不进行进一步的精制。
步骤B.10-{[2′-氯-6-氯-3-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢- 5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
用滴加亚硫酰氯(1.36g，11.51mmol)处理包含催化量的N，N-二甲基甲酰胺的、搅拌的步骤A 2′-氯-2-氯-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-羧酸(3.09g，10.46mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。将反应混合物搅拌2小时，然后滴加到包含三乙胺(2.32g，23mmol)的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1.92g 10.46mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。将反应混合物搅拌2小时，用二氯甲烷稀释和用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发到干。用乙酸乙酯将残余物研磨后得到标题化合物(1.93g)。从乙酸乙酯/己烷重结晶提供白色晶体，m.p.209-211℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.55(s，3H)，5.16-5.20(brm，3H)，5.89(t，1H)，5.97(s，1H)，6.71(s，1H)，6.80(s，1H)，7.04-7.60(m，10H)。
MS[(+)APCI，m/z]：463[M+H]+.
元素分析：C26H20Cl2N2O2+0.25 C4H8O2的计算值：C 66.81，H 4.57，N5.77.测定值：C 66.76，H 4.24，N 5.93。
步骤C.10-{[2′-氯-6-氯-3-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢- 5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸
将步骤B的10-([2′-氯-6-氯-3-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(2.1g，4.6mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液用N，N-二异丙基乙胺(0.62g，4.84mmol)处理和搅拌10分钟。然后滴加三氯乙酰氯(0.92g，5.07mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机相通过无水硫酸镁干燥、过滤和蒸发得到未进行进一步的精制的粗三氯酮中间体，将其溶于丙酮和用过量1N氢氧化钠处理。将混合物搅拌过夜，和然后用乙酸异丙酯稀释和用1N盐酸酸化。将有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发到干。将固体残余物用甲醇研磨得到为白色固体的标题化合物，使用该化合物而不进行进一步的精制。
实施例17
10-[6-氯-3-甲氧基-2′-乙氧基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
步骤A.2-氯-2′-乙氧基-5-甲氧基[1，1′-联苯]-4-甲酸
向实施例15，步骤A的4-碘-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.500g，1.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)搅拌溶液中加入2-乙氧基苯基硼酸(0.8g，4.8mmol)和碳酸钾(2.04g，14.7mmol)。将此混合物用氮气吹扫，然后用催化量的四(三苯基膦)钯(O)(0.093g，0.08mmol)处理。将反应加热回流过夜，冷却，用2N盐酸酸化和用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发得到标题酸，该酸用于下一步骤而不进行进一步的精制。
步骤B.10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-乙氧基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二 氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
向包含催化量的N，N-二甲基甲酰胺的，步骤A的2-氯-2′-乙氧基-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-甲酸(0.491g)的四氢呋喃(5mL)搅拌溶液中滴加亚硫酰氯(0.210g，1.76mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后滴加到包含三乙胺(0.357g，3.52mmol)的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.294g，1.60mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。将反应混合物搅拌2小时，用二氯甲烷稀释和用饱和碳酸氯钠水溶液和盐水洗涤。将有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发到干。用甲醇研磨残余物得到黄白色固体，由HPLC[Primesphere C-18柱(2.0×150mm)；流动相为含0.1％磷酸的70/30乙腈/水]分析为纯度99.24％，m.p.213-215℃的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.11(t，3H)，3.51(s，3H)，3.92(q，2H)，5.17-5.20(br，m，3H)，5.89(t，1H)，5.97(s，1H)，6.67-7.55(m，10H)。
MS[(+)APCI，m/z]：473[M+H]+.
元素分析：C28H25ClN2O3的计算值：C 71.11，H 5.33，N 5.92.测定值：C 70.31，H 5.27，N 5.79.
实施例18
10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-氟-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸
步骤A.2-氯-2′-氟-5-甲氧基[1，1′-联苯]-4-甲酸
向实施例15，步骤A的4-碘-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(3.72g，19.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)搅拌溶液中加入2-氟苯基硼酸(5.0g，35.7mmol)和碳酸钾(14.8g，107mmol)。将此混合物用氮气吹扫，用催化量的四(三苯基膦)钯(O)(0.688g，0.59mmol)处理。将反应加热回流过夜，冷却，用2N盐酸酸化和用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发到干。在酸洗的二氧化硅上使用乙醚在己烷中的10-50％梯度，将残余物进行快速色谱纯化得到为白色固体的所需标题化合物(3.8g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.83(s，3H)，7.15(s，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.42(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.74(s，1H)。
MS[(+)ESI，m/z]：298[M+NH4]+.
元素分析：C14H10CIFO3的计算值：C 59.91，H 3.59.测定值：C59.79，H 3.35。
步骤B.10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-氟-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢- 5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
向包含催化量的N，N-二甲基甲酰胺的，步骤A的2-氯-2′-氟-5-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-甲酸(3.80g，13.5mmol)的四氢呋喃(20mL)搅拌溶液中，滴加亚硫酰氯(1.77g，14.9mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后滴加到包含三乙胺(3.0g，29.8mmol)的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(2.49g，13.5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。将反应混合物搅拌2小时，用二氯甲烷稀释和用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发到干。残余物从乙酸乙酯/庚烷重结晶提供为淡黄色固体，m.p.192-194℃的标题化合物，该化合物由分析HPLC[Primesphere C-18柱(2.0×150mm)；流动相：包含0.1％磷酸的10-100％乙腈/水梯度，7分钟梯度]发现为99.99％纯度。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.55(s，3H)，5.19(brm，2H)，5.90(t，1H)，5.96(s，1H)，6.80(s，2H)，7.07-7.63(m，10H)。
MS[(+)ESI，m/z]：447[M+H]+.
元素分析：C26H20ClFN2O2+H2O的计算值：C 69.60，H 4.54，N 6.24.
测定值：C 69.39，H 4.41，N 6.20.
步骤C.10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-氟-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢- 5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸
将步骤B的10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-氟-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(3.02g，6.76mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液用N，N-二异丙基乙胺(0.960g，7.43mmol)处理和搅拌10分钟。然后滴加三氯乙酰氯(1.47g，8.10mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用二氯甲烷稀释，用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机相通过无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发得到未进一步精制的粗三氯酮中间体，将其溶于丙酮和用过量1N氢氧化钠处理。混合物搅拌过夜，然后用乙酸异丙酯稀释和用1N盐酸酸化。将有机层用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发到干。用甲醇研磨固体残余物以提供为淡棕色固体，m.p.207-208℃的标题化合物(2.95g)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.49(br，3H)，6.12(d，1H)，6.72(d，1H)，6.77(s，1H)，7.01(d，2H)，7.09(m，1H)，7.26(m，4H)，7.45(m，2H)，7.61(br，1H)，12.35(br，1H)。
MS[(+)APCI，m/z]：491[M+H]+.
元素分析：C27H20ClFN2O4的计算值：C 66.06，H 4.11，N 5.71.测定值：C 65.68，H 4.24，N 5.48。
实施例19
10-{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸
步骤A.三氟甲磺酸4-甲酰基-2-甲氧基-苯基酯
在0℃下，向香兰素(6.08g，40.0mmol)和三乙胺(6.70mL，48.0mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(12.4g，44.0mmol)二氯甲烷(100mL)溶液。在搅拌2小时之后，将溶液浓缩，将残余物用水洗涤和用乙酸乙酯萃取两次。在干燥和浓缩后，将残余的暗色油在硅胶上，用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱进行快速色谱纯化，提供为淡黄色油的标题产物(8.91g)，该产物用于下一步骤而不进行进一步的精制。
步骤B.2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1.1′-联苯]-4-甲醛
将步骤A的三氟甲磺酸4-甲酰基-2-甲氧基-苯基酯(6.9g，22.1mmol)、2-三氟甲基苯基硼酸(5.4g，28.6mmol)和磷酸钾(13.2g，62.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(120mL)搅拌溶液用氮气脱气，加入催化量(0.285g)的[1，4-双(二苯基膦)丁烷]二氯化钯(II)。将溶液在120℃下加热5小时，倾入水中和用乙酸乙酯萃取。将结合的萃取物用水洗涤，通过无水硫酸镁干燥和通过硅胶柱塞过滤。除去溶剂得到粗标题化合物油(4.54g)，该化合物用于下一步骤。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.03(s，1H)，8.14(d，1H)，7.31-7.56(m，6H)，3.91(s，3H)。
步骤C.2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1 ′-联苯]-4-甲酸
将步骤B的2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-甲醛(0.95g，3.41mmol)和氨基磺酸(0.43g，4.43mmol)溶于四氢呋喃和水的混合物(1∶1，v/v，30mL)。在搅拌下加入亚氯酸钠(0.31g，4.43mmol)，溶液变黄。在30分钟之后，加入另外的亚氯酸钠和氨基磺酸，再搅拌溶液一小时。然后浓缩溶液，在乙酸乙酯和水之间分配残余物。将乙酸乙酯层干燥和浓缩得到油，该油在用己烷研磨时固化以提供为黄色固体的标题化合物(0.84g)，该化合物用于下一步骤。
步骤D.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(2-甲 氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-甲酮
将步骤C的2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-甲酸(1.6g，5.40mmol)加入到包含甲苯(30mL)、亚硫酰氯(1.4mL)和一滴N，N-二甲基甲酰胺的烧瓶中。将该溶液在70℃下搅拌1小时和然后在真空中浓缩。残余物用二氯甲烷(40mL)稀释和向此溶液中加入10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.94g，5.16mmol)。在溶液变均相之后，在0℃下一次加入N，N-二异丙基乙胺(1.07mL，6.19mmol)。30分钟之后，将溶液浓缩，和在水和乙酸乙酯之间分配残余物。将乙酸乙酯干燥和浓缩得到粗油，在硅胶中用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱而将该油进行色谱纯化，提供1.2g产物。将该固体从乙酸乙酯/己烷重结晶以提供为无色晶体的所需标题产物(0.87 g)，m.p.146-148℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.72(d，1H)，7.62(t，1H)，7.53(t，1H)，7.46(d，1H)，7.19(m，2H)，7.11(t，1H)，6.92-7.01(m，4H)，6.83(s，1H)，5.95(bs，1H)，5.91(s，1H)，5.31(br，4H)，3.45(s，3H)。
MS[(+)ESI，m/z]：463[M+H]+.
元素分析：C27H21F3N2O2的计算值：C 70.12，H 4.58，N 6.06.测定值：C 70.53，H 4.72，N 5.89。
步骤E.10-{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢- 5H吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸
向步骤D的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-甲酮(2.34g，5.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.04mL，6.0mmol)的二氯甲烷(100mL)搅拌溶液中，滴加保持在0℃的三氯乙酰氯(1.09g，6.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。在加完之后，将溶液在室温下搅拌过夜，用10％碳酸钾水溶液洗涤。将有机相干燥和浓缩得到黑残余物。通过硅胶柱塞的过滤，用在己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，精制该残余物。将获得的黄褐色产物溶于丙酮和1N氢氧化钠(2∶1，v/v)和将混合物搅拌30分钟。然后将溶液浓缩和用乙酸乙酯萃取。将结合的有机相干燥和浓缩得到黄色油。该油用己烷研磨，和将获得的固体通过过滤除去得到为灰白色固体的标题化合物(1.86g)，使用该化合物而不进行进一步的精制。
实施例20
{[10-(2-甲氧基)-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-[(2S)-[(2-吡咯烷-1-基)甲基]-吡咯烷-1-基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基-甲酮
向实施例19的10-{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸(0.230g，0.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)搅拌溶液中，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.120g，0.625mmol)和1-羟基苯并三唑(0.087g，0.625mmol)。在溶液变均相之后，加入(S)-(+)-1-[(2-吡咯烷-1-基)甲基]-吡咯烷(0.100g，0.625mmol)，将该混合物在室温下搅拌过夜。然后将溶液倾入水中和用乙酸乙酯萃取。将结合的乙酸乙酯层用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥和浓缩到干。用在氯仿中的5％甲醇洗脱，将残余物进行硅胶色谱纯化。浓缩纯馏分和将残余物用己烷研磨数次得到为白色固体的标题产物(0.120g)，m.p.125-128℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.74(d，1H)，7.62(t，1H)，7.56(t，1H)，7.38(m，1H)，7.19(d，1H)，7.11(t，1H)，7.04(t，1H)，6.85-6.973(m，4H)，6.40(s，1H)，6.06(s，1H)，5.62(br，1H)，5.46(br，1H)，4.35(br，1H)，3.57(m，2H)，1.4-1.98(m，8H)。
MS[EI，m/z]：642[M]+.
元素分析：C37H37F3N4O3+0.5 H2O的计算值：C 68.19，H 5.88，N 8.60.测定值：C 68.38，H 6.15，N 8.20。
实施例21
N-甲基-[N-(3-二甲氨基)丙基]-10-{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
实施例19的10-{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸与3-(二甲氨基)-丙基-1-甲胺(1.25当量)以实施例20的方法偶合，制得标题化合物(白色固体，熔点140-142℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.65(m，2H)，2.05-2.21(m，8H)，3.06(s，3H)，3.42(s，3H)，3.44(t，2H)，5.20(br，2H)，5.44(br，2H)，6.06(s，1H)，6.23(s，1H)，6.85-6.97(m，4H)，7.04(t，1H)，7.11(t，1H)，7.19(d，1H)，7.38(d，1H)，7.56(t，1H)，7.62(t，1H)，7.74(d，1H).
MS[EI，m/z]：604[M]+.
元素分析：C34H35F3N4O3计算值：C 67.54，H 5.83，N 9.27.测定值：C 67.15，H 5.82，N 9.20.
实施例22
N-甲基-[N-(2-二甲氨基)乙基]-10-{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
实施例19的10-{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸与3-(二甲氨基)乙基-1-甲胺(1.25当量)以实施例20的方法偶合，制得标题化合物(白色固体，0.149克，熔点187-190℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.06(s，3H)，3.42(m，5H)，3.84(t，2H)，5.54(br，2H)，6.06(s，1H)，6.42(s，1H)，6.85-6.97(m，4H)，7.04(t，1H)，7.11(t，1H)，7.19(m，2H)，7.38(d，1H)，7.56(t，1H)，7.62(t，1H)，7.74(d，1H).
MS[EI，m/z]：590[M]+.
元素分析：C33H33F3N4O3计算值：C 63.21，H 5.46，N 8.93.测定值：C 62.15，H 5.59，N 8.28.
实施例23
[4-(萘-1-基)苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮
步骤A.4-萘-1-基-苯甲酸甲酯
将4-溴苯甲酸甲酯(0.96克，4.46毫摩尔)加入到1-萘硼酸((0.73克，4.25毫摩尔)和碳酸钠(0.075克，7.08毫摩尔)在甲苯(30毫升)、乙醇(6毫升)和水(12毫升)形成的混合物中。所得溶液用氮气吹扫10分钟，然后加入四(三苯膦)钯(O)(0.10克，0.09毫摩尔)。将反应混合物加热回流65小时。然后将溶液冷却至环境温度，用硅藻土滤垫过滤，然后用乙酸乙酯冲洗硅藻土滤垫。用水/乙酸乙酯(1∶1)将合并的滤液稀释至100毫升。水层用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤，蒸发至干，得到金色油状的标题化合物(1.09克)。该物质无需进一步纯化就可用于下一步。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.92(s，3H)，7.57(m，6H)，7.75(d，1H)，8.02(t，2H)，8.10(d，2H).
步骤B.4-萘-1-基-苯甲酸
在5℃、搅拌下、步骤A的4-萘-1-基-苯甲酸甲酯(1.09克，4.15毫摩尔)在甲醇(18毫升)和水(6毫升)的溶液中，加入氢氧化锂一水化物(0.42克，10.0毫摩尔)。将溶液温热至环境温度并连续搅拌20小时。然后，将反应混合物倒入水中，用乙酸酸化至pH等于4，所得沉淀物真空过滤分离，得到灰白色的固体状的目标化合物(0.92克)，熔点221-224℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.40-7.60(m，6H)，7.56(d，1H)，7.98(d，1H)，8.01(d，1H)，8.07(d，2H).
MS[EI，m/z]：248[M]+.
元素分析：C17H12O2计算值：C 82.24，H 4.87.测定值：C 81.90，H4.63.
步骤C.[4-(萘-1-基)苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮
将N，N-二甲基甲酰胺(2滴)加入到步骤B的4-萘-1-基-苯甲酸(0.60克，2.40毫摩尔)在无水四氢呋喃(15毫升)中的溶液，接着加入草酰氯(0.34克，2.64毫摩尔)，然后将混合物温热至回流。将所得溶液冷却至环境温度，然后蒸发至干，得到金色固体状的粗酰基氯，其无需进一步纯化就可使用。冰浴冷却下，在10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.37克，2.00毫摩尔)和三乙胺(0.24克，2.40毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的混合物中，滴加所述粗酰氯在二氯甲烷(5毫升)中的溶液。移去冷却浴，搅拌48小时，然后反应混合物依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液以及1N氢氧化钠洗涤。二氯甲烷溶液用无水硫酸镁进行干燥，过滤，蒸发至干得到棕色泡沫。用快速色谱法(硅胶，己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱)纯化，得到白色泡沫(0.47克)。白色泡沫用乙醚和声处理，得到白色固体(0.37克)，熔点169.5-171℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.32(br，4H)，5.93(m，1H)，5.97(s，1H)，6.83(m，1H)，7.01(d，1H)，7.18(m，2H)，7.32(t，2H)，7.41，(d，1H)，6.45-7.60(m，5H)，7.93(d，1H)，7.97(d，1H).
MS[EI，m/z]：414[M]+.
元素分析：C29H22N2O+0.4H2O：计算值：C 82.60，H 5.45，N 6.64.测定值：C 82.71，H 5.44，N 6.54.
实施例24
[2-氯-4-(萘-1-基)苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮
步骤A.(4-溴-2-氯-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二 氮杂
将N，N-二甲基甲酰胺(1滴)加入到4-溴-2-氯苯甲酸(2.20克，9.35毫摩尔)的无水四氢呋喃(20毫升)溶液中，接着加入草酰氯(1.46克，11.46毫摩尔)，然后将混合物温热至回流。将所得溶液冷却至环境温度，然后蒸发至干，得到金色粘性液体状的粗酰氯，其无需进一步纯化就可使用。在冰浴冷却的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1.44克，7.79毫摩尔)和三乙胺(0.95克，9.35毫摩尔)在二氯甲烷(40毫升)中形成的混合物中，滴加粗酰氯的二氯甲烷(20毫升)溶液。移去冷却浴，搅拌22小时，然后反应混合物依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、0.5N盐酸以及水洗涤。二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥，过滤，蒸发至干，得到灰白色纯白泡沫。用快速色谱法(硅胶，己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱)纯化，得到白色泡沫(3.02克)，熔点77-80℃。该物质被用于下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.45(br，4H)，7.02(t，1H)，7.07(td，1H)，7.14(td，1H)，7.32(br，1H)，7.38(d，2H)，7.68(br，1H).
MS[EI，m/z]：400[M]+.
元素分析：C19H14BrClO计算值：C 56.81，H 3.51，N 6.97.测定值：C 56.30，H 3.32，N 6.75.
步骤B.[2-氯-4-(萘-1-基)-苯基]-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并 二氮杂-10-基)-甲酮
将1-萘硼酸((0.52克，3.00毫摩尔)加入到步骤A的(4-溴-2-氯-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]和碳酸钠苯并二氮杂(0.53克，4.98毫摩尔)在甲苯(22.5毫升)、乙醇(4.5毫升)和水(9毫升)中形成的混合物中。所得溶液用氮气冲洗10分钟，然后加入四(三苯膦)钯(0.18克，0.06毫摩尔)。将反应混合物加热回流76小时。然后将溶液冷却至环境温度，用硅藻土滤垫过滤，随后用乙酸乙酯冲洗硅藻土滤垫。用水/乙酸乙酯(1∶1)将合并的滤液稀释至100毫升。水层用乙酸乙酯萃取，合并的萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤，蒸发至干，得到一棕色油。用快速色谱法(硅胶，己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脱)纯化，在真空中干燥后获得白色固体(0.62克)，熔点115-117.5℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.91(t，1H)，6.02(br，1H)，6.84(br，1H)，7.14(m，2H)，7.24(d，1H)，7.34，(d，1H)，7.95(d，1H)，7.98(d，1H).
MS[(+)ESI，m/z]：449[M+H]+.
元素分析：C29H21ClN2O+0.25H2O计算值：C 76.72，H 4.79，N 6.17.测定值C 76.72，H 4.53，N 5.95.
实施例25
[4-(4-甲基-萘-1-基)苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮
步骤A.4-(4-甲基)-萘-1-基-苯甲酸
将碳酸钠(2.37克，22.38毫摩尔)水(18.75毫升)溶液加入到1-溴-4-甲基萘(1.11克，5.00毫摩尔)和4-羧基苯基硼酸(1.00克，6.00毫摩尔)在乙二醇二甲醚(20毫升)中的混合物中，所得混合物用氮气冲洗20分钟，然后加入四(三苯膦)钯(O)(0.03克，0.02毫摩尔)。将反应混合物加热回流68小时。然后将溶液冷却至环境温度，在真空中除去溶剂，残余物用5N的盐酸酸化，真空过滤分离出橙棕色固体，该物质无需进一步纯化即可用于下一步。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.70(s，3H)，7.57(d，2H)，8.07(d，2H).
步骤B.[4-(4-甲基-萘-1-基)苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯 并二氮杂-10-基]甲酮
将N，N-二甲基甲酰胺(2滴)加入到步骤A的4-(4-甲基)-萘-1-基-苯甲酸(0.90克，3.43毫摩尔)的无水四氢呋喃(10毫升)溶液中，接着加入草酰氯(0.52克，4.12毫摩尔)，然后将混合物温热至回流。将所得溶液冷却至环境温度，然后蒸发至干，得到棕色残余物的粗酰氯，其无需进一步纯化就可使用。在用冰浴冷却的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.53克，2.86毫摩尔)和三乙胺(0.35克，3.43毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中形成的混合物中，滴加粗酰氯的二氯甲烷(10毫升)溶液。移去冷却浴，搅拌137小时，然后反应混合物依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。二氯甲烷溶液用无水硫酸镁进行干燥，过滤，蒸发至干，得到琥珀色油。用快速色谱法(硅胶，己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗提)纯化，得到褐色泡沫(0.49克)。该物质用乙醚处理并用声处理，得到灰白色的固体，熔点160-162℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.66(s，3H)，5.32(br，4H)，5.93(t，1H)，5.97(br，1H)，6.83(t，1H)，7.01(d，1H)，7.22(d，2H)，7.28(d，2H)，7.39(t，3H)，7.45(m，2H)，7.57(m，2H)，8.06(d，1H).
MS[(+)ESI，m/z]：429[M+H]+.
元素分析：C30H24N2O+0.13H2O计算值：C 83.63，H 5.67，N 6.50.测定值：C 83.63，H 5.64，N 6.43.
实施例26
10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-8-羧酸甲酯
步骤A.[4-(2-甲酰基-1H-吡咯-1-基)甲基]-3-硝基]-苯甲酸甲酯
在15分钟内，将吡咯-2-甲醛(9.1克，1当量)在N，N-二甲基甲酰胺(25毫升)中的溶液滴加到氢化钠(8.1克，60％在油中的悬浮液)在N，N-二甲基甲酰胺(25毫升)中的悬浮液中，滴加完毕后，将反应混合物搅拌30分钟，然后将其冷却至0℃，在20分钟内，向其中滴加4-溴甲基-2-硝基苯甲酸(25.0克，1当量)在N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)中的溶液。滴加完毕后，反应混合物在室温搅拌1小时，然后，向其中加入甲基碘(1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用水(200毫升)稀释。过滤固体，用水洗涤固体，并于50℃在真空中用无水碳酸钾干燥，得到棕色固体的粗标题化合物(26克)，它被用于下面一步反应。
步骤B.10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-8-羧酸甲酯
将步骤A的[4-(2-甲酰基-1H-吡咯-1-基)甲基]-3-硝基]-苯甲酸甲酯(8克)加入到氯化锡(II)二水合物(23克，3.5当量)在2N盐酸(106毫升)的搅拌溶液中，然后将甲醇(200毫升)加入到该溶液中，反应混合物在40℃搅拌2小时。然后将反应冷却至室温，通过加入饱和的碳酸钠水溶液(20毫升)停止反应，然后用硅藻土过滤，用甲醇和热的乙酸乙酯洗涤硅藻土滤垫，合并滤液和洗涤液，在真空中浓缩至300毫升的体积，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤，在真空中浓缩至体积200毫升。加入乙酸(1克)和10％钯/碳(1.5克)，然后混合物在大气压下氢化过夜。然后将反应用硅藻土过滤，在真空中除去溶剂，得到暗棕色结晶固体(16.4克)。将该结晶固体溶于二氯甲烷中，用石英衬垫过滤，并二氯甲烷洗涤石英衬垫，得到的标题化合物(11.7克)。用1，2-二氯乙烷重结晶，得到黄色结晶固体(5.7克)，熔点198-200℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ3.95(s，3H)，4.50(s，2H)，5.20(s，2H)，6.05(t，2H)，6.70(t，1H)，7.05(d，1H)，7.15(s，1H)，7.20(d，1H)，7.30(s，1H).
步骤C.10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H- 吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-8-羧酸甲酯
在步骤B的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-8-羧酸甲酯的1，2-二氯乙烷(25毫升)溶液中，加入以实施例1中步骤D中的方法制备的4-(2-三氟甲基苯基)-3-甲基苯甲酰氯(2.0克，1.1当量)和三乙胺(1.0克)，混合物在室温下搅拌过夜。然后在真空中除去溶剂，残余物用色谱分离(硅胶，用石油醚中含10％乙酸乙酯的洗脱液进行洗脱)，得到白色结晶固体的标题化合物，熔点180-182℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.80(s，3H)，3.70(s，3H)，5.0-5.5(br，4H)，5.80(t，1H)，6.00(s，1H)，6.85(t，1H)，6.90(s，1H)，7.00(br，1H)，7.20(d，1H)，7.35(s，1H)，7.60(t，2H)，7.70(t，2H)，7.75(d，1H)，7.80(d，1H).
MS[(+)ESI，m/z]：505[M+H]+.
元素分析：C29H23F3N2O3计算值：C，69.04；H，4.60；N，5.55.测定值：C，67.76；H，4.30；N，5.40.
实施例27
[4-(2，5-二甲基-1-H-吡咯-1-基)-3-甲氧基-苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮
用对甲苯磺酸的晶体处理(4-氨基-3-甲氧基-苯基)[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮(0.675克，2毫摩尔)(以Alright等人在E.P.636625A2中描述的方法制备)和己二酮(0.3毫升，2.5毫摩尔)的苯(100毫升)溶液。将搅拌下的溶液温热至回流温度，并用迪安-斯达克榻分水器回流46小时。将反应冷却至室温，用二氯甲烷(100毫升)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。残余物(油，0.900克)用快速色谱法(硅胶，用20％的乙酸乙酯在己烷中的洗脱液进行洗脱)，得到0.610克白色泡沫状的标题化合物。重结晶该物质的样品，得到黄色晶体，熔点141-144℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.72(s，6H)，3.52(s，3H)，5.33(br，4H)，5.69(s，3H)，5.93(t，1H)，5.97(br，1H)，6.82(t，1H)，6.96(q，3H)，7.06(t，1H)，7.17(t，1H)，7.45(d，1H)，
MS[(+)ESI m/zl：412[M+H]+.
元素分析：C26H25N3O2计算值：C 75.89，H 6.12，N 10.12.测定值：C75.89，H 5.95，N 10.15.
实施例28
[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基]-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮
步骤A.(6-氯-吡啶-3-基)-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮
将10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(100毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(130毫摩尔)在二氯甲烷(500毫升)中的溶液冷却至0℃。然后在氮气保护下，将6-氯烟酰氯(130毫摩尔)滴加入其中。溶液搅拌1小时，然后回到室温。反应混合物通过硅胶垫过滤，用0.5N氢氧化钠和水洗涤，在无水硫酸镁上干燥。溶液再次通过硅胶垫过滤，并在真空中蒸发至干。残余油用乙醚结晶，得到无色结晶固体的标题化合物，熔点165-167℃。
1H NMR 9400Mhz，DMSO-d6)：δ5.35(br，4H)，5.91(t，1H)，5.97(s，1H)，6.83(t，1H)，7.0(brd，1H)，7.18(t，1H)，7.19(t，1H)，7.39(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.71(d，1H)，8.26(s，1H).
MS[EI，m/z]：323[M]+.
元素分析：C18H14ClN3O计算值：C 66.77，H 4.36，N 12.98.测定值：C 65.91，H 4.18，N 12.69.
步骤B.[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基]-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并 二氮杂-10-基]甲酮
将步骤A的(6-氯-吡啶-3-基)-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮(0.645克，1.9毫摩尔)和萘硼酸(0.372克，2.1毫摩尔)在甲苯(1.2毫升)、乙醇(2毫升)和1M碳酸钠水溶液(0.4毫升)的混合物中形成的悬浮液用氮气吹扫10分钟。向该悬浮液中加入乙酸钯(I)(0.026克，0.1毫摩尔)。混合物在氮气的静压下加热回流48小时。反应用乙酸乙酯和水稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，然后用水洗涤有机层，样品在无水硫酸镁上干燥，过滤，在真空中浓缩至棕色油，用快速色谱法分离残余物(硅胶，用20-50％的乙酸乙酯在己烷中的洗脱液洗脱)，得到0.180g固体，然后用氯仿重结晶，得到灰白色晶体形式的标题化合物，熔点155-158℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.40(br，4H)，5.93(m，1H)，5.99(s，1H)，6.84(s，1H)，7.08(brd，1H)，7.16(t，1H)，7.23(t，1H)，7.52(m，6H)，7.84(d，2H)，7.98(dd，2H)，8.55(s，1H).
MS[(+)ESI，m/z]：416[M+H]+.
元素分析：C28H21N3O+0.5H2O计算值：C 79.22，H 5.23，N 9.90，测定值：C 79.08，H 4.94，N 9.73.
实施例29
[6-苯基-吡啶-3-基]-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮
使用苯基硼酸(0.269克)、实施例28中步骤A的(6-氯-吡啶-3-基)-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮(0.645克)和乙酸钯(I)(0.017克)在甲苯(12毫升)、1M的碳酸钠水溶液(4毫升)和乙醇(2毫升)的混合物中形成的悬浮液，以实施例28的方法制得标题化合物。最初得到的泡沫(0.387克)用HPLC(PrimesphereC18，5×25cm柱，用在含0.1％甲酸的水中含55％的乙腈的洗脱液进行洗脱)纯化，得到黄色固体的标题产品(0.200克)，该样品用丙酮/己烷溶剂重结晶，得到黄色针状晶体，熔点171-174℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.37(br，4H)，5.92(t，1H)，5.97(s，1H)，6.83(t，1H)，7.03(d，1H)，7.10(t，1H)，7.18(t，1H)，7.46(m，4H)，7.73(d，1H)，7.85(d，1H)，8.03(dd，2H)，8.44(s，1H).
MS[(+)ESI，m/z]：366[M+H]+.
元素分析：C24H19N3O+0.25H2O计算值：C 77.92，H 5.31，N 11.36.测定值：C 77.70，H，5.23，N 11.39.
实施例30
[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3，5-二甲基-苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮
步骤A.4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3，5-二甲基苯甲酸甲酯
用实施例27的方法，将4-氨基-3，5-二甲基-苯甲酸甲酯[以Chang等人在专利WO 9631492 A1中公开的方法制备](1.24克，6.9毫摩尔)转化为标题化合物(1.55克)，用含水甲醇重结晶，得到白色固体，熔点104-106℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.95(s，6H)，2.00(s，6H)，3.95(s，3H)，5.95(br，2H)，7.85(s，2H).
步骤B.4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3，5-二甲基苯甲酸
将步骤A的4-(2，5-二甲基-1-H-吡咯-1-基)-3，5-二甲基苯甲酸甲酯(1.55克，6毫摩尔)溶解在乙醇(100毫升)中，然后用1M的氢氧化钠(9毫升)处理。溶液回流过夜，然后将其冷却至室温，用1N盐酸酸化，用水和乙酸乙酯稀释。有机层用水洗至中性，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发除去溶剂，得到奶油色固体的标题化合物(1.36克)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.87(s，6H)，2.00(s，6H)，5.95(s，2H)，7.90(s，2H).
步骤C.[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3，5-二甲基-苯基][10，11-二氢-5H- 吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮
将步骤B的4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3，5-二甲基苯甲酸溶液(0.495克，2毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)中，用N，N-二甲基甲酰胺(10微升)处理，接着滴加入草酰氯(250微升，2.85毫摩尔)以控制气体放出。当气体放出平息后，溶液温热回流5分钟。然后，将溶液在真空中浓缩，将残余物溶解在四氢呋喃中，然后蒸发至干。残余物再溶解于二氯甲烷中，然后将该溶液滴加至10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.372毫克，2毫摩尔)和Hünig碱(0.5毫升)在二氯甲烷的冷溶液(0℃)中。溶液在室温下搅拌过夜，然后依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后将样品在无水硫酸钠中干燥，过滤，在真空中蒸发得到黄色泡沫(0.75克)。用快速色谱法纯化该物质(硅胶，用10-20％的乙酸乙酯在己烷中的溶剂梯度洗脱)，得到白色固体0.130g，然后将该物质用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到片状晶体形式的标题化合物，熔点197-199℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.75(s，3H)，1.77(s，3H)，5.18(br，4H)，5.89(s，2H)，6.05(br，1H)，6.08(t，1H)，6.69(t，1H)，6.85(br，1H)，7.03(br，3H)，7.16(t，1H)，7.35(d，1H).
MS[(+)APCI，m/z]：410[M+H]+.
元素分析：C27H27N3O+0.25H2O计算值：C 78.33，H 6.69，N 10.15.测定值：C 78.04，H 6.53，N 10.08.
实施例31
[3-甲基-4-(4-吡啶基)苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮
步骤A.[4-溴-3-甲基苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮 杂-10-基]甲酮
在氮气保护下，将4-溴-3-甲基苯甲酸(4.3克，2毫摩尔)在干燥四氢呋喃(100毫升)中的溶液冷却至0℃。向该溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(50微升)，接着滴加入草酰氯(2.2毫升，25毫摩尔)以控制气体放出。当气体放出平息后，将混合物温热回流5分钟，然后，冷却至室温并在真空中浓缩。样品用四氢呋喃处理，然后蒸发至干(两次)，得到橙色油形式的粗酰氯。将10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(3.60克，20毫摩尔)和Hünig碱(4.35毫升，25毫摩尔)在二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，然后向其中滴加入粗酰氯在二氯甲烷(25毫升)中的溶液。混合物在室温下搅拌过夜，然后依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后将溶液在无水硫酸钠中干燥，过滤，在真空中蒸发得到固体(8.01克)。用快速色谱法纯化该物质(硅胶，用20％的乙酸乙酯在己烷中的洗脱液洗脱)，得到白色固体形式的标题化合物(6.03克)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.30(s，3H)，5.20(br，4H)，6.05(d，2H)，6.70(s，1H)，6.85(br，2H)，7.17(m，2H)，7.30(m，2H)，7.37(d，1H).
步骤B.[3-甲基-4-(4-吡啶基)苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯 并二氮杂-10-基]甲酮
将步骤A的[4-溴-3-甲基苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮(1.14克，2.9毫摩尔)、吡啶-4-硼酸(0.368毫克，2.9毫摩尔)和碳酸钠(0.760克，7.2毫摩尔)在甲苯(30毫升)、水(10毫升)和乙醇(5毫升)的混合物中形成的悬浮液用氮气冲洗15分钟。向该悬浮液中加入四(三苯基膦)钯(O)(0.027克)，然后在氮气的静压下，将混合物加热回流。回流24小时后，向其中加入硼酸(0.128毫克，1毫摩尔)和碳酸钠(0.116克)，然后继续再加热回流24小时，加入附加催化剂(0.012克)，然后继续加热回流24小时。混合物在乙酸乙酯和己烷之间分配，水层用乙酸乙酯洗涤两次，合并有机层，并将其在无水硫酸镁上进行干燥，汽提得到固体，用快速色谱法纯化该残余物(硅胶，用30％的乙酸乙酯在己烷中的洗脱液洗脱)，得到固体，然后将该固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到褐色片状的标题化合物(0.254克)，熔点208-210℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.75(s，3H)，1.77(s，3H)，5.18(br，4H)，5.89(s，2H)，6.05(br，1H)，6.08(t，1H)，6.69(t，1H)，6.85(br，1H)，7.03(br，3H)，7.16(t，1H)，7.35(d，1H).
MS[EI，m/z]：379[M]+.
元素分析：C25H21N3O+0.5H2O计算值：C 77.30，H 5.71，N 10.82.测定值：C 77.01，H 5.37，N 10.68.
实施例32
10-{[3，6-二甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
步骤A.2，5-二甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-羧酸
将4-溴-2，5-二甲氧基苯甲酸[以Bortnik等人在Zh.Org.Khim.8，340(1972)中描述的方法制备](2.43克，9毫摩尔)、2-三氟甲基苯基硼酸(5.3克，28毫摩尔)和碳酸钾(6.21克，60毫摩尔)在二噁烷(40毫升)中的悬浮液用氮气冲洗，然后用四(三苯基膦)钯(O)(0.328克，0.2毫摩尔)处理。将混合物加热回流48小时，冷却，用1N盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物在无水硫酸镁上干燥，过滤，汽提，得到固体，其用于下一步反应中。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.90(s，3H)，4.05(s，3H)，7.30(d，1H)，7.70(s，1H).
步骤B.10-{[3，6-二甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二 氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
使用步骤A的2，5-二甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-羧酸(1.63克，5毫摩尔)、草酰氯(700微升，8毫摩尔)、N，N-二甲基甲酰胺(10微升)、10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.93克，5毫摩尔)和Hünig碱(1.78毫升，10毫摩尔)，以实施例31中步骤A的方法制备标题化合物。用快速色谱法纯化(硅胶，用溶剂梯度从30％至100％的乙酸乙酯在己烷中的洗脱液进行洗脱)，得到固体形式的标题化合物(0.900克)，然后将该固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色针状晶体，熔点210-213℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.41(s，3H)，3.56(s，3H)，5.21(br，4H)，5.90(t，1H)，5.96(s，1H)，6.50(s，1H)，6.80(s，1H)，7.00(s，2H)，7.07(s，1H)，7.10(t，1H)，7.18(d，1H)，7.37(d，1H)，7.53(t，1H)，7.62(t，1H)，7.73(d，1H).
MS[(+)ESI，m/z]：493[M+H]+.
元素分析：C28H23F3N2O3计算值：C 68.29，H 4.71，N 5.69.测定值：C 67.98，H 4.66，N 5.61.
实施例33
{[10-(2-甲氧基)-2′-氯-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-[(2S)-[(2-吡咯烷-1-基)甲基]吡咯烷-1-基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基-甲酮
将10-{[2-甲氧基-2′-氯[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(0.230克，0.54毫摩尔)[由实施例19，步骤A的三氟甲烷磺酸4-甲酰-2-甲氧基-苯基酯与2-氯苯基硼酸以实施例19中步骤B-E的方法制得]、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.120克，0.625毫摩尔)和1-羟基苯并三唑(0.087克，0.625毫摩尔)加入到含N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)的烧瓶中。然后向该均匀溶液中加入(S)-(+)-1-[(2-吡咯烷-1-基)甲基]-吡咯烷(0.100克，0.625毫摩尔)并在室温下搅拌过夜，然后将该溶液倒入水中，用乙酸乙酯进行萃取。将合并的萃取物用水进行洗涤，干燥，浓缩，残余物用色谱法进行提纯(硅胶，用95∶5的氯仿∶甲醇进行洗脱)，将纯馏分进行浓缩，残余物进行共沸蒸馏，然后用己烷研制几次，得到标题化合物，熔点109℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.4-1.98(m，8H)，3.57(m，2H)，4.35(br，1H)，5.46(br，1H)，5.62(br，1H)，6.06(s，1H)，6.40(s，1H)，6.84-7.49(m 7H).
MS[(+)APCI，m/z]：609[M+H]+.
实施例34
10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-乙氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
步骤A：10-{[6-氯-3-甲氧基-2’-乙氧基[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二 氢-5H-吡咯并[2，1][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸
通过用三氯乙酰氯处理实施例17的10-{[6-氯-3-甲氧基-2’-乙氧基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂，接着按实施例15，步骤D的方法将中间体三氯乙酸酯碱性水解来制备。
步骤B：10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-乙氧基[1，1’-联苯-4-基)羰基-N-甲基-N- (1-甲基哌啶-4-基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲 酰胺
通过将步骤A的10-{[6-氯-3-甲氧基-2’-乙氧基[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸与1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(1.25当量)按实施例16的方法偶合制备。
实施例35
N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基-10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-氟[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
通过将实施例18的[(6-氯-3-甲氧基-2’-氟-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸与3-(二甲氨基丙基)-1-甲胺(1.25当量)，按实施例11的方法偶合制备。
实施例36
[4-(3-二甲氨基丙基)-哌嗪-1-基]-{10-[4-(萘-1-基)-苯基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基-甲酮
步骤A：10-[4-(萘-1-基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯 并二氮杂-3-羧酸
通过用三氯乙酰氯处理实施例23的[4-(萘-1-基)苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]-甲酮，接着按实施例15，步骤D的方法碱性水解中间体三氯乙酸酯加以制备。
步骤B：[4-(3-二甲氨基丙基)-哌嗪-1-基]-{10-[4-(萘-1-基)-苯基]-羰 基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基-甲酮
标题化合物是通过将步骤A的10-[4-(萘-1-基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸与1-(3-二甲氨基-丙基)-哌嗪(1.25当量)按实施例的方法4偶合制备的。
实施例37
(4-甲基-哌嗪-1-基)-{10-[2-氯-[4-(萘-1-基)]苯基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基-甲酮
步骤A：10-{[2-氯-4-(萘-1-基)苯基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1- c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸
通过用三氯乙酰氯处理实施例24的[2-氯-4-(萘-1-基)-苯基]-(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-甲酮，接着按实施例15，步骤D的方法碱性水解中间体三氯乙酸酯来制备。
步骤B：(4-甲基-哌嗪-1-基)-{10-[2-氯-[4-(萘-1-基)]苯基]羰基}-10，11- 二氢-5H-吡咯并[2，1][1，4]苯并二氮杂-3-基-甲酮
标题化合物是通过将步骤A的10-[2-氯-4-(萘-1-基)苯基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸与1-甲基-哌嗪(1.25当量)按实施例2的方法偶合制备的。
实施例38
10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-8-(哌啶-1-羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺盐酸盐
步骤A：10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢- 5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-8-羧酸钠盐
向搅拌的实施例26的10-{[2-甲基-2’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯]4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-8-羧酸甲酯(0.200克)的乙醇(5毫升)溶液中加入2.5N氢氧化钠(4毫升)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜，并真空除去溶剂。将残余物用2N盐酸酸化，并用乙醚提取。将合并的提取液用无水硫酸镁干燥并过滤，并将滤液蒸干。将残余物溶于无水乙醇，用2.5N氢氧化钠(1.0当量)处理。在室温下搅拌30分钟后，真空除去溶剂，提供标题化合物钠盐的白色固体，熔点：210℃
第110页19-21行数据(3行)
元素分析：C28H21F3N2O3Na+H2O计算值：C，63.27；H，4.36；N，5.27.测定值：C，63.04；H，4.21；N，4.99.
步骤B：8-[(哌啶-1-基)羰基]-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰 基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
通过将步骤A的10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]-羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-8-羧酸与哌啶按实施例2的方法偶合制备。
步骤C：10-{[2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-8-(哌啶-1-羰 基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸-甲基-(1-甲 基-哌啶-4-基)-酰胺盐酸盐
通过用双光气(1.1当量)和三乙胺(1.5当量)，接着用1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(1.5当量)按实施例13的方法处理8-[(哌啶-1-基)羰基]-{[2-甲基-2’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂来制备。
实施例39
[3-甲基-4-(吡啶-4-基)-苯基]-{[(2S)-3-[(2-吡咯烷-1-基)甲基]吡咯烷-1-基]-羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基-甲酮
步骤A：10-[3-甲基-4-(4-吡啶基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1- c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸
将搅拌的实施例31步骤B中的[3-甲基-4-(吡啶-4-基)苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮(5毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(12毫摩尔)的二氯甲烷(200毫升)溶液冷却到0℃，向其中滴加三氯乙酰氯(12毫摩尔)的二氯甲烷溶液。将温度保持在0℃直至加完料。将反应混合物搅拌过夜，同时温热至室温。然后用10％碳酸氢钠水溶液洗涤溶液，干燥有机层，浓缩，并用包含0.1％乙酸的1∶1乙酸乙酯/己烷通过硅胶衬垫过滤。真空浓缩滤液，将残余物溶于丙酮和1N氢氧化钠(2∶1，v/v)，在室温下搅拌1小时，而后用冰醋酸调节pH值至pH为4。将溶液真空浓缩至一半体积，并用乙酸乙酯提取残余物。合并的有机层干燥并蒸发得到油，用己烷研制，得到固体(0.98克)。
步骤B：[3-甲基-4-(吡啶-4-基)-苯基]-{[(2S)-3-[(2-吡咯烷-1-基)甲基]吡 咯烷-1-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1][1，4]苯并二氮杂-10-基- 甲酮
标题化合物由步骤A的羧酸和(S)-(+)-1-[(2-吡咯烷基)甲基]-吡咯烷((1.2当量)，按实施例20的方法获得。
实施例40
10-[(6-苯基-吡啶-3-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
步骤A：10-(甲氧羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1][1，4]苯并二氮杂- 3-羧酸
将10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(5毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(12毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液冷却到0℃，滴加三氯乙酰氯(12毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液加以处理。将溶液保持在0℃2小时，而后升温到室温过夜。将溶液用甲醇(25毫升)处理，并继续搅拌2小时。将溶液用0.1N盐酸、水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物白色固体，熔点153-154℃(分解)。
元素分析：C15H14N2O4+0.06 C4H8O2+0.07 C3H6O计算值：C62.77，H 5.08，N 9.48，测定值：62.26，H 5.22，N 9.37。
步骤B：10-(甲氧羰基)-[N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)]-10，11-二氢-5H- 吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
标题化合物是由步骤A的10-(甲氧羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸与1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(1.2当量)按实施例38的方法偶合制备的。
步骤C：N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-10，1 1-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4] 苯并二氮杂-3-甲酰胺
用碳酸钾处理步骤B中的10-(甲氧羰基)-[N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺(5毫摩尔)的甲醇(50毫升)溶液，并在室温下搅拌过夜。然后向溶液中加入水，并用6N盐酸调节其pH值为6。用乙酸乙酯提取溶液，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，并蒸干。将残余油用乙酸乙酯和己烷研制，得到标题化合物粉末。
步骤D：10-[(6-苯基-吡啶-3-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)- 10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
将6-苯基-烟酰氯(6毫摩尔)(按照Ogawa等人WO 9534540中的方法制备)的二氯甲烷(20毫升)溶液中滴加入冷的(0℃)步骤C中的N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺(5毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(6毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液。将溶液在0℃下搅拌2小时，而后允许升温到室温。将溶液用pH值为6的缓冲液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶柱上用含有0.5％氢氧化铵的5％甲醇的氯仿溶液色谱分离，提供标题化合物。
实施例41
[4-(3-二甲氨基丙基)-哌嗪-1-基]-[10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂-3-基]甲酮
通过用1-[(3-二甲氨基)丙基]-哌嗪(1.2当量)按实施例4的方法处理实施例9的10-[(2’-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸来制备。
实施例42
N-[2-(二甲氨基)乙基]-10-{[6-氯-3-甲氧基-2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
通过用3-(二甲氨基)乙基-1-甲胺(1.2当量)，按实施例22的方法处理实施例15中的10-{[6-氯-3-甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸来制备。
实施例43
10-[(2’-氯-6-氯-3-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
向搅拌的实施例16步骤C的10-{[2’-氯-6-氯-3-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(0.250克，0.49毫摩尔)溶液中加入1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(0.076克，0.59毫摩尔)，接着加入1-羟基苯并三唑(0.073克，0.54毫摩尔)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.093克，0.54毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(0.096克，0.74毫摩尔)。搅拌过夜后，将反应混合物用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸干。将残余物在硅胶上用含有0.5％氢氧化铵的5％甲醇的氯仿溶液快速色谱分离，提供标题化合物的白色粉末(0.100克)，通过HPLC分析纯度为92.95％[Primesphere C-18柱(2.0 X150毫米)；流动相：梯度为10到90％的乙腈/含有0.1％磷酸的水，梯度淋洗时间为2到20分钟]。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.22(s，1H)，1.77(br，2H)，1.97(br，2H)，2.89(s，3H)，3.44(br，3H)，5.29(s，2H)，6.08(d，1H)，6.26(d，1H)，6.68(s，1H)，6.97-7.61(m，10H).MS[(+)ESI，m/z]：617[M+H]+.
元素分析：C34H34Cl2N4O3+0.25 C4H8O2计算值：C 65.73，H 5.67，N 8.76.
测定值：C 65.95，H 5.82，N 8.49。
实施例44
{3-[4-(3-二甲氨基-丙基)-哌嗪-1-基]羰基}-[4-(4-甲基-萘-1-基)苯基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基-甲酮
步骤A：10-{[4-(4-甲基-萘-1-基)苯基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并 [2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸
由实施例25的[4-(4-甲基-萘-1-基)-苯基]-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮通过用三氯乙酰氯处理，接着按实施例1，步骤E和F的方法碱性水解中间体三氯乙酸酯制备。
步骤B.{3-[4-(3-二甲氨基-丙基)-哌嗪-1-基]羰基}-[4-(4-甲基-萘-1-基)苯 基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基-甲酮
通过将步骤A的10-{[4-(4-甲基-萘-1-基)苯基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸与1-[3-(二甲氨基)丙基]-哌嗪(1.2当量)按实施例4的方法偶合制备。
实施例45
10-[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基]羰基}-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
步骤A.10-{[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1- c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸
由实施例28的[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基]-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮通过用三氯乙酰氯处理，接着按实施例40，步骤A的方法碱性水解中间体三氯乙酸酯制备。
步骤B.10-{[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基]羰基}-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4- 基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
通过将步骤A的10-{[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1.4]苯并二氮杂-3-羧酸与1-甲基-4-(甲基氨基)-哌啶(1.25当量)按实施例40，步骤B方法偶合制备。
实施例46
{[10-(3，6-二甲氧基)-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-[(2S)-[(2-吡咯烷-1-基)甲基]-吡咯烷-1-基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂-3-基-甲酮
步骤A.10-{[3，6-二甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]-羰基}-10，11- 二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸
由实施例32的10-{[3，6-二甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂和三氯乙酰氯，接着按实施例1步骤E和F的方法碱性水解中间体三氯乙酸酯来制备。
步骤B.{[10-(3，6-二甲氧基)-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}- [(2S)-[(2-吡咯烷-1-基)甲基]-吡咯烷-1-基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1- c][1，4]苯并二氮杂-3-基-甲酮
由步骤A的10-[(3，6-二甲氧基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]-羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸和(S)-(+)-1-[(2-吡咯烷-1-基)甲基]-吡咯烷(1当量)按实施例33的方法制备。
下面的实施例是根据如下所述的一般方法A-K制备的。
一般方法A
步骤A.使用草酰氯(1.5毫摩尔)和催化剂量的N，N-二甲基甲酰胺在二氯甲烷中将适当取代的卤代芳基羧酸(1.1摩尔)转变为酰氯。在通过HPLC分析测定酸的消耗情况下，真空除去所有挥发物。将得到的残余物溶于二氯甲烷，滴加到搅拌并冷却(0℃)的适当取代的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(1毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(1.2毫摩尔)的二氯甲烷溶液中。1-16小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，并用10％碳酸氢钠水溶液洗涤。将合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
步骤B.向残余物中加入适当取代的硼酸(1.2毫摩尔)，碳酸钾(2.5毫摩尔)，四丁基溴化铵(1毫摩尔)，乙酸钯(II)(3％摩尔)和水/乙腈(1∶1.2毫升)。将混合物加热到70℃，1.5小时，然后加入乙酸乙酯，并用水洗涤有机相。将溶液用少量的硅藻土填料过滤，浓缩至干。
步骤C.将残余物溶于二氯甲烷，加入N，N-二异丙基乙基胺(2毫摩尔)。将烧瓶用氮气吹扫，并向搅拌的反应混合物中滴加三氯乙酰氯。16小时后，将反应用加入碳酸钾水溶液(100克/300毫升)的方法猝灭，除去有机相。将水层用另外的二氯甲烷提取，然后将合并的提取液用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。
步骤D.将步骤C的粗产品溶于四氢呋喃(1毫升)，并加入2N氢氧化钠(1.5毫升)。将混合物加热(70℃)1.5小时，然后加入2N盐酸，并用乙酸乙酯提取产物。干燥有机相，过滤并浓缩，将残余物用柱色谱梯度纯化，用乙酸乙酯/含有1％冰醋酸的己烷作为洗脱剂。
步骤E.向搅拌的上述步骤D的羧酸(1.85毫摩尔)的无水四氢呋喃(14毫升)溶液中一次加入1，1’-羰基二咪唑。将混合物在室温下搅拌(6-8小时)。反应进程用HPLC监测，当起始的羧酸耗尽时，将混合物后处理得到中间体咪唑烷。
步骤F.将步骤E的含有咪唑烷(0.05毫摩尔)的四氢呋喃溶液(400微升，0.05毫摩尔)的等分样品用0.25M合适的胺(0.1毫摩尔)的溶液处理。在60℃加热混合物，反应进程通过HPLC监测。除去溶剂，并将残余物二氯甲烷(1毫升)。将有机相用盐水-水(1∶1，v/v，1毫升)洗涤，将水层用另外的二氯甲烷提取。干燥合并的提取液，蒸干，将残余物用快速色谱法在硅胶上纯化。将柱(用2.5％的甲醇/含有1％三乙胺的二氯甲烷预装)以梯度为2.5到5％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂洗脱，得到所需要的标题化合物。所需要的标题化合物或者是通过暴露于乙醚中以结晶固体的形式得到，或者是通过用任何下面的方法进一步转变为它们的盐。
步骤G.将溶于乙醚的根据步骤E制备的化合物用化学计量的1N盐酸的乙醚液处理，由此沉淀出白色固体状的盐酸盐。将不同于以上种类的化合物溶于最小量的四氢呋喃中，然后用乙醚稀释。在搅拌的同时加入1N盐酸的乙醚液的情况下形成盐酸盐。将没有立即从溶液中沉淀出的化合物搅拌12-16小时，由此沉淀出白色固体。
一般方法B
向搅拌的一般方法A步骤D中的适当取代的羧酸(2毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳二亚胺(0.229克，2.2毫摩尔)和催化剂量的4-(二甲氨基)吡啶的二氯甲烷(6毫升)溶液中加入适当取代的胺(2.2毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液。将反应在室温下搅拌16小时，然后用二氯甲烷稀释。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并蒸干。将残余物在硅胶上(用含2.5％的甲醇和1％三乙胺的二氯甲烷预装，并用梯度为2.5到5％的甲醇/二氯甲烷的溶剂洗脱)用快速色谱法纯化，提供所需要的标题化合物。
一般方法C
向搅拌的一般方法A步骤D的羧酸(5.0毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入三光气(742毫克，2.5毫摩尔)。将澄清溶液在室温下搅拌(14小时)，而后溶液转为红色。向反应混合物中加入所需胺(10.0毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(10.0毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液。将混合物用二氯甲烷稀释，然后用水和盐水洗涤。干燥有机相，过滤并浓缩，得到残余物，将其用快速色谱法在硅胶上纯化。该柱(用2.5％的甲醇/含有1％三乙胺的二氯甲烷预装)以梯度为2.5到5％的甲醇/二氯甲烷的溶剂洗脱，得到标题化合物。
一般方法D
将搅拌的一般方法A步骤D的羧酸(3.54毫摩尔)和适当取代的胺(3.72毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液冷却到0℃，加入N，N-二异丙基乙基胺(3.89毫摩尔)，将混合物搅拌五分钟。将O-(1-苯并三唑基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(1.42克，3.72毫摩尔)一次加入到混合物中。HPLC分析显示反应在五分钟之内完成。将溶剂减压除去。将残余物用水稀释，用乙酸乙酯提取。干燥合并的提取液，浓缩至干。将残余物在硅胶上(在含有2％三乙胺的乙酸乙酯中预装，并用100％乙酸乙酯洗脱)用快速色谱法纯化，提供所需要的标题化合物。
一般方法E
向0.25M一般方法A步骤D的羧酸(200微升)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中依次加入0.5M N，N-二异丙基乙基胺(200微升)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，和0.25M O-(7-氮杂-1-苯并三唑基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(210微升)的N，N-二甲基甲酰胺溶液。将混合物在室温下剧烈搅拌，而后加入0.25M适当取代的胺(200微升)的N，N-二甲基甲酰胺溶液。在室温下继续搅拌24小时，然后将混合物用乙酸乙酯稀释，并用1∶1水/盐水洗涤。将有机层干燥并浓缩至干。将残余物在硅胶上(在含有2％三乙胺的乙酸乙酯中预装并用100％乙酸乙酯洗脱)用快速色谱法纯化，提供所需要的标题化合物。
一般方法F
步骤A.向适当取代的苯胺基羧酸的甲醇溶液中加入亚硫酰氯。将混合物加热16小时。减压除去挥发物，用甲醇/乙醚研制后回收羧酸甲酯的盐酸盐。将固体溶于浓盐酸并冷却。加入亚硝酸钠水溶液并将混合物在0℃搅拌一小时。制备KI/I2的水溶液，并加入到上述冷却的混合物中，以使反应温度不超过0℃。1-2小时后通过TLC/HPLC分析证实反应已完成。通过用乙酸乙酯萃取取得产物。合并的提取液干燥、过滤并浓缩，得到该所需要的取代的芳基碘，可以将其通过重结晶进一步纯化。
步骤B.向步骤A的适当取代的芳基卤甲酯(2毫摩尔)和适当取代的硼酸(2毫摩尔)的20％丙酮水溶液的溶液中加入碳酸铯(3毫摩尔)，接着加入乙酸钯(II)(60微摩尔)。将混合物搅拌加热(70℃)8-16小时。在TLC/HPLC分析表示反应已经完成后浓缩反应物以除去丙酮。用乙酸乙酯提取水相，然后将合并的提取液用硅藻土衬垫过滤。将滤液用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸干。将得到的残余物用在硅胶上通过快速色谱法纯化。
步骤C.将步骤B的产物溶于四氢呋喃(1毫升)，并加入2N氢氧化钠(1.5毫升)。将混合物加热(70℃)1.5小时，然后加入2N盐酸，并用乙酸乙酯提取产物。干燥有机相，过滤并浓缩，将残余物用柱色谱纯化，用含有1％冰醋酸的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。
步骤D.向步骤C的羧酸(60微摩尔)的二氯甲烷(100微升)悬浮液中加入0.45M草酰氯(200微升)的二氯甲烷溶液，接着加入含有催化量的N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷(100微升)。将混合物在室温下放置16小时，然后真空除去挥发物，得到粗品酰基氯。根据一般方法A步骤A，用酰氯的四氢呋喃(0.3M，200微升)溶液，酰化适当取代的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂的四氢呋喃溶液(0.3M，200微升)。
一般方法G
将适当取代的芳基溴甲酯(或一般方法F，步骤A的芳基碘甲酯)(8.3毫摩尔)，适当取代的硼酸(9.1毫摩尔)，碳酸钾(20.8毫摩尔)，四丁基溴化铵(或碘化物)(8.3毫摩尔)，乙酸钯(II)和水(8-9毫升)的混合物搅拌加热(70℃)1.5小时，直至通过HPLC分析反应被认为已经完成。将含油的上层用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，干燥并浓缩至干。将残余物通过硅胶柱过滤，提供所需要的一般方法F，步骤B的偶合产物。
一般方法H
使适当取代的芳基溴甲酯(或一般方法F，步骤A的芳基碘甲酯)(8.3毫摩尔)与适当取代的吡啶基甲硼烷偶合，是使用氢氧化钾作为碱，在四丁基溴化铵(或碘化物)和四(三苯基鏻)钯(O)催化剂的存在下，基本上根据M.Ishikura，Synthesis，936-938(1994)所公开的方法进行，提供所需要的一般方法F，步骤B的偶合产物。
一般方法I
使适当取代的芳基溴甲酯(或一般方法F，步骤A的碘化物甲酯)(8.3毫摩尔)与适当取代的硼酸偶合，基本上是根据一般方法F步骤B进行的，除了溶剂是乙腈。
一般方法J
所需要的一般方法F步骤A的取代的芳基碘是通过将适当取代的氨基羧酸在浓盐酸中，在0℃下与亚硝酸钠水溶液反应，接着在0℃下加入KI/I2的水溶液，而后将得到的碘代芳基羧酸用甲醇化的盐酸酯化制备得到的。
一般方法K
使方法H的活化的适当取代的芳基吡啶羧酸酰化是通过将该酸(0.06毫摩尔)溶解在草酰氯的二氯甲烷(12毫克/200微升)溶液中，而后溶解在催化剂量的N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷(100微升)溶液中进行的。在室温下搅拌16小时后，除去挥发物，加入四氢呋喃，而后加入适当取代的10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂和N，N-二异丙基乙基胺(1∶2摩尔比)的四氢呋喃溶液。搅拌20小时后，将反应基本上如一般方法A，步骤A中所描述的进行后处理。
实施例47
{10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：569.23190[M+H]+。C33H34ClN4O3计算值：569.23140
实施例48
{10-[(2’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：521.25443[M+H]+。C32H33N4O3计算值：521.25472。
实施例49
{10-[(2’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：535.26907[M+H]+。C33H35N4O3计算值：535.27037
实施例50
{10-[(2，2’-二甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：519.27490[M+H]+。C33H35N4O2计算值：519.27546。
实施例51
{10-[(3’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：535.26968[M+H]+。C33H35N4O3计算值：535.27037
实施例52
{10-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：505.25870[M+H]+。C32H33N4O2计算值：505.25981
实施例53
{10-[(2-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：535.26942[M+H]+。C33H35N4O3计算值：535.27037
实施例54
{10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：585.22598[M+H]+.C33H34ClN4O4计算值：585.22631.
实施例55
{10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：571.26974[M+H]+。C36H35N4O3计算值：571.27037.
实施例56
{10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：551.26482[M+H]+。C33H35N4O4计算值：551.26529
实施例57
{10-[(2，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：551.26514[M+H]+。C33H35N4O4计算值：551.26529
实施例58
{10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：575.22071[M+H]+。C35H32ClN4O2计算值：575.22083
实施例59
(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)(10-{[2-甲基-2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]-羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：587.26266[M+H]+。C34H34F3N4O2计算值：587.26284
实施例60
{10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：583.24744[M+H]+。C34H36ClN4O3计算值：583.24705
实施例61
{10-[(2’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：535.26998[M+H]+。C33H35N4O3计算值：535.27037
实施例62
{10-[(2’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：549.28533[M+H]+。C34H37N4O3计算值：549.28602
实施例63
{10-[(2，2’-二甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：533.29054[M+H]+。C34H37N4O2计算值：533.29111
实施例64
{10-[(3’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：549.28413[M+H]+。C34H37N4O3计算值：549.28602
实施例65
{10-[(2’-甲基[1，1，-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：519.27474[M+H]+。C33H35N4O2计算值：519.27546
实施例66
{10-[(2-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：549.28529[M+H]+。C34H37N4O3计算值：549.28602
实施例67
{10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：599.24153[M+H]+。C34H36ClN4O4计算值：599.24196
实施例68
{10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
HRMS[ESI(+)，m/z]：585.28342[M+H]+。C37H37N4O3计算值：585.28602
实施例69
{10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：565.28058[M+H]+。C37H37N4O3计算值：565.28094
实施例70
{10-[(2，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：565.28111[M+H]+。C34H37N4O4计算值：565.28094
实施例71
{10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：589.23633[M+H]+。C36H34ClN4O2计算值：589.23648
实施例72
N-[3-(二甲氨基)丙基]-10-[(2’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：537.28687[M+H]+。C33H37N4O3计算值：537.28602
实施例73
N-[3-(二甲氨基)丙基]-10-[(2，2’-二甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：521.29049[M+H]+。C33H37N4O2计算值：521.29111
实施例74
N-[3-(二甲氨基)丙基]-10-[(3’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[ESI(+)，m/zl：537.28588[M+H]+。C33H37N4O3计算值：537.28602
实施例75
N-[3-(二甲氨基)丙基]-10-[(2’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：523.26977[M+H]+。C32H35N4O3计算值：523.27037
实施例76
N-[3-(二甲氨基)丙基]-10-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：507.27437[M+H]+。C32H35N4O2计算值：507.27546
实施例77
N-[3-(二甲氨基)丙基]-10-[(2-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：537.28577[M+H]+。C33H37N4O3计算值：537.28602
实施例78
10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(二甲氨基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：571.24731[M+H]+。C33H36ClN4O3计算值：571.24705
实施例79
10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(二甲氨基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：587.24161[M+H]+。C33H36ClN4O4计算值：587.24196
实施例80
N-[3-(二甲氨基)丙基]-10-[3-甲氧基4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：573.28422[M+H]+。C36H37N4O3计算值：573.28602
实施例81
10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(二甲氨基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：553.27855[M+H]+。C33H37N4O4计算值：553.28094
实施例82
10-[(2，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(二甲氨基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：553.28083[M+H]+。C33H37N4O4计算值：553.28094
实施例83
10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-[3-(二甲氨基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：577.23637[M+H]+。C35H34ClN4O2计算值：577.23648
实施例84
N-[3-(二甲氨基)丙基]-10-{[2-甲基-2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)，ESI m/z]：575.26427[M+H]+。C33H33F3N4O2计算值：575.26284
实施例85
N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-10-{[2-甲基-2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：575.26180[M+H]+。C33H34F3N4O2计算值：575.26284
实施例86
10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：571.24735[M+H]+。C33H36ClN4O3计算值：571.24705
实施例87
10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：587.24165[M+H]+。C35H36ClN4O4计算值：587.24196
实施例88
N-[2-(二甲氨基)乙基]-10-[(2’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：537.28481[M+H]+。C33H37N4O3计算值：537.28602
实施例89
N-[2-(二甲氨基)乙基]-10-[(3’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：537.28523[M+H]+。C33H37N4O3计算值：537.28602
实施例90
N-[2-(二甲氨基)乙基]-10-[(2’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：523.26992[M+H]+。C32H35N4O3计算值：523.27037
实施例91
N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-10-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：507.27458[M+H]+。C32H35N4O2计算值：507.27546
实施例92
N-[2-(二甲氨基)乙基]-10-[(2-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：537.28550[M+H]+。C33H37N4O3计算值：537.28602
实施例93
N-[2-(二甲氨基)乙基]-10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：573.28467[M+H]+。C36H37N4O3计算值：573.28602
实施例94
10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：553.28019[M+H]+。C34H37N4O4计算值：553.28094
实施例95
10-[(2，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：553.28093[M+H]+。C33H37N4O4计算值：553.28094
实施例96
10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：577.23624[M+H]+。C35H34ClN4O2计算值：577.23648
实施例97
N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基-10-([2-甲基-2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：589.27641[M+H]+。C34H36F3N4O2计算值：589.27849
实施例98
10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：585.26286[M+H]+。C34H38ClN4O3计算值：585.26270
实施例99
10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(二甲氨基)-丙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[ESI(+)，m/z]：601.25755[M+H]+。C34H38ClN4O4计算值：601.25761
实施例100
N-[3-(二甲氨基)丙基]-10-[(2’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：551.30068[M+H]+。C34H39N4O3计算值：551.30167
实施例101
N-[3-(二甲氨基)丙基]-10-[(2，2’-二甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：535.30614[M+H]+。C34H39N4O2计算值：535.30676
实施例102
N-[3-(二甲氨基)丙基]-10-[(3’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：551.30006[M+H]+。C34H39N4O3计算值：551.30167
实施例103
N-[3-(二甲氨基)丙基]-10-[(2-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：537.28544[M+H]+。C33H37N4O3计算值：537.28602
实施例104
N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基-10-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI m/z]：521.28955[M+H]+。C33H37N4O2计算值：521.29111
实施例105
N-[3-(二甲氨基)丙基]-10-[(2-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：551.30117[M+H]+。C34H39N4O3计算值：551.30167
实施例106
N-[3-(二甲氨基)丙基]-10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：587.30108[M+H]+。C37H39N4O3计算值：587.30167
实施例107
10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：567.29434[M+H]+。C34H39N4O4计算值：567.29659
实施例108
10-[(2，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：567.29641[M+H]+。C34H39N4O4计算值：567.29659
实施例109
10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：591.25210[M+H]+。C36H36ClN4O2计算值：591.25213
实施例110
{10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：637.29447[M+H]+。C38H42ClN4O3计算值：637.29400
实施例111
{10-[(2’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：589.31729[M+H]+。C37H41N4O3计算值：589.31732
实施例112
{10-[(2-甲基-2’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：603.33228[M+H]+。C38H43N4O3计算值：603.33297
实施例113
{10-[(2-甲基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：587.33759[M+H]+。C38H43N4O2计算值：587.33806
实施例114
{10-[(2-甲基-3’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：603.33180[M+H]+。C38H43N4O3计算值：603.33297
实施例115
{10-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：573.32176[M+H]+。C37H41N4O2计算值：573.32241
实施例116
{10-[(2-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：603.33259[M+H]+。C38H43N4O3计算值：603.33297
实施例117
{10-[(6-氯-3-甲氧基-3’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：653.28981[M+H]+。C38H42ClN4O4计算值：653.28891
实施例118
{10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：639.33115[M+H]+。C41H43N4O3计算值：639.33297
实施例119
{10-[(2，2’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：619.32688[M+H]+。C38H43N4O4计算值：619.32789
实施例120
{10-[(2，3’-二甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：619.32835[M+H]+。C38H43N4O4计算值：619.32789
实施例121
{10-[(2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，mlz]：643.28413[M+H]+。C40H40ClN4O2计算值：643.28343
实施例122
{10-[(2-甲基-2’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：641.30863[M+H]+。C38H40F3N4O2计算值：641.30979
实施例123
N-[4-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10-[2’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：560.26553[M+H]+。C34H34N5O3计算值：560.26562
实施例124
10-[(2，2’-二甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：544.26958[M+H]+。C34H34N5O2计算值：544.27071
实施例125
N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10-[(3’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：560.26510[M+H]+。C34H34N5O3计算值：560.26562
实施例126
N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10-[(2’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：546.24888[M+H]+。C33H32N5O3计算值：546.24997
实施例127
N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，ml：530.25497[M+H]+。C33H32N5O2计算值：530.25506
实施例128
N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10-[(2-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：560.26575[M+H]+。C34H34N5O3计算值：560.26562
实施例129
10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：594.22579[M+H]+。C34H33ClN5O3计算值：594.22665
实施例130
10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)-丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：610.22084[M+H]+。C34H32ClN5O4计算值：610.22156
实施例131
N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：596.26527[M+H]+。C37H34N5O3计算值：596.26562
实施例132
10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：576.26044[M+H]+。C34H34N5O4计算值：576.26054
实施例133
10-[(2，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：576.26011[M+H]+。C34H34N5O4计算值：576.26054
实施例134
10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：600.21491[M+H]+。C36H31ClN5O2计算值：600.21608
实施例135
N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10-{[2-甲基-2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：598.24213[M+H]+。C34H31F3N5O2计算值：598.24244
实施例136
{10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：623.27800[M+H]+。C37H40ClN4O3计算值：623.27835
实施例137
{10-[(2’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：589.31713[M+H]+。C37H41N4O3计算值：589.31732
实施例138
{10-[(2，2’-二甲基[1，1’-联苯-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：573.32179[M+H]+。C37H41N4O2计算值：573.32241
实施例139
{10-[(3’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：589.31726[M+H]+。C37H41N4O3计算值：589.31732
实施例140
{10-[(2’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：575.30111[M+H]+。C36H39N4O3计算值：575.30167
实施例141
{10-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：559.30724[M+H]+。C36H39N4O2计算值：559.30676
实施例142
{10-[(2-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H--吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：589.31781[M+H]+。C37H41N4O3计算值：589.31732
实施例143
{10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：639.27294[M+H]+。C37H40ClN4O4计算值：639.27326
实施例144
{10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：625.31794[M+H]+。C40H41N4O3计算值：625.31732
实施例145
{10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：605.31251[M+H]+。C37H41N4O4计算值：605.31224
实施例146
{10-[(2，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z：605.31137[M+H]+。C37H41N4O4计算值：605.31224
实施例147
{10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：629.26756[M+H]+。C39H38ClN4O2计算值：629.26778
实施例148
(10-{[2-甲基-2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：627.29365[M+H]+。C37H38F3N4O2计算值：627.29414
实施例149
10-[(2’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：563.30179[M+H]+。C35H39N4O3计算值：563.30167
实施例150
10-[(2，2’-二甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：547.30585[M+H]+。C35H39N4O2计算值：547.30676
实施例151
10-[(3’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：563.30189[M+H]+。C35H39N4O3计算值：563.30167
实施例152
10-[(2’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：549.28510[M+H]+。C34H37N4O3计算值：549.28602
实施例153
10-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：533.29111[M+H]+。C34H37N4O2计算值：533.29111
实施例154
10-[(2-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯-4-基)羰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：563.30195[M+H]+。C35H39N4O3计算值：563.30167
实施例155
10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：597.26203[M+H]+。C35H38ClN4O3计算值：597.26270
实施例156
10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS{(+)ESI，m/z]：613.25706[M+H]+。C35H38ClN4O4计算值：613.25761
实施例157
10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：599.30190[M+H]+。C38H39N4O3计算值：599.30167
实施例158
10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：579.29668[M+H]+。C35H39N4O4计算值：579.29659
实施例159
10-[(2，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：579.29558[M+H]+。C35H39N4O4计算值：579.29659
实施例160
10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：603.25172[M+H]+。C37H36ClN4O2计算值：603.25213
实施例161
10-[2-甲基-2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：601.27838[M+H]+。C35H36F3N4O2计算值：601.27849
实施例162
10-[(2’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：563.30191[M+H]+。C35H39N4O3计算值：563.30167
实施例163
10-[(2，2’-二甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：547.30573[M+H]+。C35H39N4O2计算值：547.30676
实施例164
10-[(3’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：563.30176[M+H]+。C35H39N4O3计算值：563.30167
实施例165
10-[(2’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：549.28483[M+H]+。C34H37N4O3计算值：549.28602
实施例166
10-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：533.29125[M+H]+。C34H37N4O2计算值：533.29111
实施例167
10-[(2-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：563.30226[M+H]+。C35H39N4O3计算值：563.30167
实施例168
10-[(6-氯-2-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯-4-基)羰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：597.26179[M+H]+。C35H38ClN4O3计算值：597.26270
实施例169
10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：613.25723[M+H]+。C35H38ClN4O4计算值：613.25761
实施例170
10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：599.30196[M+H]+。C38H39N4O3计算值：599.30167
实施例171
10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：579.29682[M+H]+。C35H39N4O4计算值：579.29659
实施例172
10-[(2，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：579.29546[M+H]+。C35H39N4O4计算值：579.29659
实施例173
10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：603.25172[M+H]+。C37H36ClN4O2计算值：603.25213
实施例174
N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10-{[2-甲基-2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：601.27811[M+H]+。C35H36F3N4O2计算值：601.27849
实施例175
10-[(2’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：563.30205[M+H]+。C35H39N4O3计算值：563.30167
实施例176
10-[(3’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：563.30249[M+H]+。C35H39N4O3计算值：563.30167
实施例177
10-[(2’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：549.28510[M+H]+。C34H37N4O3计算值：549.28602
实施例178
N-甲基-10-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：533.29178[M+H]+。C34H37N4O2计算值：533.29111
实施例179
10-[(2-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：563.30250[M+H]+。C35H39N4O3计算值：563.30167
实施例180
10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：597.26325[M+H]+。C35H38ClN4O3计算值：597.26270
实施例181
10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：613.25636[M+H]+。C35H38ClN4O4计算值：613.25761
实施例182
10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：599.30260[M+H]+。C38H39N4O3计算值：599.30167
实施例183
10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：579.29711[M+H]+。C35H39N4O4计算值：579.29659
实施例184
N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10-{[2-甲基-2’-(三氟甲基)[1，1’联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：601.27917[M+H]+。C35H36F3N4O2计算值：601.27849
实施例185
10-[(2’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：549.28649[M+H]+。C34H37N4O3计算值：549.28602
实施例186
10-[(3’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：549.28621[M+H]+。C34H37N4O3计算值：549.28602
实施例187
10-[(2’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：535.26930[M+H]+。C33H35N4O3计算值：535.27037
实施例188
N-甲基-10-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：519.27588[M+H]+。C33H35N4O2计算值：519.27546
实施例189
10-[(2-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，/m/z]：549.28615[M+H]+。C34H7N4O3计算值：549.28602
实施例190
10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，mlz]：583.24598[M+H]+。C34H36ClN4O3计算值：583.24705
实施例191
10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：599.24156[M+H]+。C34H36ClN4O4计算值：599.24196
实施例192
10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：585.28612[M+H]+。C37H37N4O3计算值：585.28602
实施例193
10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：565.28108[M+H]+。C34H37N4O4计算值：565.28094
实施例194
N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10-{[2-甲基-2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[ESI(+)，m/z]：587.26289[M+H]+。C34H34F3N4O2计算值：587.26284
实施例195
{4-[2-(二甲氨基)乙基]-1-哌嗪基}{10-[(2’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：592.32843[M+H]+。C36H42N5O3计算值：592.32822
实施例196
{4-[2-(二甲氨基)乙基]-1-哌嗪基}(10-{[2-甲基-2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：630.30472[M+H]+。C36H39F3N5O2计算值：630.30504
实施例197
{10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(二甲氨基)乙基]-1-哌嗪基}-甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：626.28869[M+H]+。C36H41ClN5O3计算值：626.28925
实施例198
{4-[2-(二甲氨基)乙基]-1-哌嗪基}{10-[(2，2’-二甲基[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：576.33266[M+H]+。C36H42N5O2计算值：576.33331
实施例199
{4-[2-(二甲氨基)乙基]-1-哌嗪基}{10-[(2’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：592.32832[M+H]+。C36H42N5O3计算值：592.32822
实施例200
{4-[2-(二甲氨基)乙基]-1-哌嗪基}{10-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：562.31789[M+H]+。C35H40N5O2计算值：562.31766
实施例201
{4-[2-(二甲氨基)乙基]-1-哌嗪基}{10-[(2’-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：592.32869[M+H]+。C36H42N5O3计算值：592.32822
实施例202
{10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(二甲氨基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：642.28388[M+H]+。C36H41ClN5O4计算值：642.28416
实施例203
{4-[2-(二甲氨基)乙基]-1-哌嗪基}{10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：628.32892[M+H]+。C39H42N5O3计算值：628.32822
实施例204
{10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(二甲氨基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：608.32361[M+H]+。C36H42N5O4计算值：608.32314
实施例205
(10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(二甲氨基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：632.27795[M+H]+。C38H39ClN5O2计算值：632.27868
实施例206
{10-[(2’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：634.33902[M+H]+。C38H44N5O4计算值：634.33879
实施例207
{10-[(2’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：620.32261[M+H]+。C37H42N5O4计算值：620.32314
实施例208
{10-[(3’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：634.33860[M+H]+。C38H44N5O4计算值：634.33879
实施例209
{10-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：604.32832[M+H]+。C37H42N5O3计算值：604.32822
实施例210
{10-[(2-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，mlzl：634.33915[M+H]+。C38H44N5O4计算值：634.33879
实施例211
{10-[(2，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：650.33299[M+H]+。C38H44N5O5计算值：650.33370
实施例212
{10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}-甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：684.29459[M+H]+。C38H43ClN5O5计算值：684.29473
实施例213
{10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：670.33934[M+H]+。C41H44N5O4计算值：670.33879
实施例214
{10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：650.33399[M+H]+。C38H44N5O5计算值：650.33370
实施例215
{10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：674.28820[M+H]+。C40H41ClN5O3计算值：674.28925
实施例216
(10-{[2-甲基-2’-(三氟甲基)[1，1-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基){4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：672.31528[M+H]+。C38H41F3N5O3计算值：672.31560
实施例217
{10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：668.29857[M+H]+。C38H43ClN5O4计算值：668.29981
实施例218
{10-[(2，2’-二甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：618.34297[M+H]+。C38H44N5O3计算值：618.34387
实施例219
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：595.24716[M+H]+。C35H36ClN4O3计算值：595.24705
实施例220
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[(2，2’-二甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：545.29099[M+H]+。C35H37N4O2计算值：545.29111
实施例221
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[(2’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：547.27057[M+H]+。C34H35N4O3计算值：547.27037
实施例222
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[(2’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基)]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：561.28578[M+H]+。C35H37N4O3计算值：561.28602
实施例223
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[(3’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：561.28603[M+H]+。C35H37N4O3计算值：561.28602
实施例224
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：531.27586[M+H]+。C34H35N4O2计算值：531.27546
实施例225
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[(2-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：561.28574[M+H]+。C35H37N4O3计算值：561.28602
实施例226
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：611.24297[M+H]+。C35H36ClN4O4计算值：611.24196
实施例227
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：577.28073[M+H]+。C35H37N4O4计算值：577.28094
实施例228
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：577.28057[M+H]+。C35H37N4O4计算值：577.28094
实施例229
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[(2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：601.23590[M+H]+。C37H34ClN4O2计算值：601.23648
实施例230
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[(2-甲基-2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：599.26246[M+H]+。C35H34F3N4O2计算值：599.26284
实施例231
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：597.28585[M+H]+。C38H37N4O3计算值：597.28602
实施例232
(4-异丙基-1-哌嗪基){10-[(2’-甲氧基-2-甲基[1，1-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：563.30161[M+H]+。C35H39N4O3计算值：563.30167
实施例233
{10-[(2，2’-二甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-C][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-异丙基-1-哌嗪基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：547.30657[M+H]+。C35H39N4O2计算值：547.30676
实施例234
(4-异丙基-1-哌嗪基){10-[(2’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：549.28582[M+H]+。C34H37N4O3计算值：549.28602
实施例235
(4-异丙基-1-哌嗪基){10-[(3’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：563.30191[M+H]+。C35H39N4O3计算值：563.30167
实施例236
(4-异丙基-1-哌嗪基){10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：599.30222[M+H]+。C38H39N4O3计算值：599.30167
实施例237
(4-异丙基-1-哌嗪基){10-[(2-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：563.30167[M+H]+。C35H39N4O3计算值：563.30167
实施例238
{10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-异丙基-1-哌嗪基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：597.26324[M+H]+。C35H38ClN4O3计算值：597.26270
实施例239
{10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-异丙基-1-哌嗪基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：613.25831[M+H]+。C35H38ClN4O4计算值：613.25761
实施例240
(4-异丙基-1-哌嗪基)(10-{[2-甲基-2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：601.27873[M+H]+。C35H36F3N4O2计算值：601.27849
实施例241
{10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-异丙基-1-哌嗪基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：579.29699[M+H]+。C35H39N4O4计算值：579.29659
实施例242
{10-[(2，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-异丙基-1-哌嗪基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：579.29628[M+H]+。C35H39N4O4计算值：579.29659
实施例243
{10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-异丙基-1-哌嗪基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：603.25170[M+H]+。C37H36ClN4O2计算值：603.25213
实施例244
{10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-异丙基-1-哌嗪基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：533.29134[M+H]+。C34H37N4O2计算值：533.29111
实施例245
{4-[3-(二甲氨基)丙基]-1-哌嗪基}{10-[(2’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：606.34402[M+H]+。C37H44N5O3计算值：606.34387
实施例246
{4-[3-(二甲氨基)丙基]-1-哌嗪基}{10-[(2’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：592.32795[M+H]+。C36H42N5O3计算值：592.32822
实施例247
{4-[3-(二甲氨基)丙基]-1-哌嗪基}{10-[(2，2’-二甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：590.34875[M+H]+。C37H44N5O2计算值：590.34896
实施例248
{4-[3-(二甲氨基)丙基]-1-哌嗪基}{10-[(3’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：606.34364[M+H]+。C37H44N5O3计算值：606.34387
实施例249
{4-[3-(二甲氨基)丙基]-1-哌嗪基}{10-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：576.33344[M+H]+。C36H42N5O2计算值：576.33331
实施例250
{4-[3-(二甲氨基)丙基]-1-哌嗪基}{10-[(2-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：606.34409[M+H]+。C37H44N5O3计算值：606.34387
实施例251
{10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[3-(二甲氨基)丙基]-1-哌嗪基}-甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：640.30437[M+H]+。C37H43ClN5O3计算值：640.30490
实施例252
{10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}4-[3-(二甲氨基)丙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：656.29921[M+H]+。C37H43ClN5O4计算值：656.29981
实施例253
{4-[3-(二甲氨基)丙基]-1-哌嗪基}{10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：642.34363[M+H]+。C4oH44N5O3计算值：642.34387
实施例254
{10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[3-(二甲氨基)丙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：622.33914[M+H]+。C37H44N5O4计算值：622.33879
实施例255
{10-[(2，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[3-(二甲氨基)丙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：622.33845[M+H]+。C37H44N5O4计算值：622.33879
实施例256
{10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[3-(二甲氨基)丙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：646.29385[M+H]+。C39H41ClN5O2计算值：646.29433
实施例257
{10-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[3-(二甲氨基)丙基]-1-哌嗪基}-甲酮
HRMS[ESI(+)，m/z：644.32017[M+H]+。C37H41F3N5O2计算值：644.32069
实施例258
(10-[2-甲基-2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：627.29381[M+H]+。C37H38F3N4O2计算值：627.29414
实施例259
{10-[(2’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：589.31760[M+H]+。C37H41N4O3计算值：589.31732
实施例260
{10-[(2，2’-二甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：573.32214[M+H]+。C37H41N4O2计算值：573.32241
实施例261
{10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：629.26794[M+H]+。C39H38ClN4O2计算值：629.26778
实施例262
{10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：625.31761[M+H]+。C40H41N4O3计算值：625.31732
实施例263
{10-[(3’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：589.31770[M+H]+。C37H41N4O3计算值：589.31732
实施例264
{10-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：559.30704[M+H]+。C36H39N4O2计算值：559.30676
实施例265
{10-[(2’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：575.30152[M+H]+。C36H39N4O3计算值：575.30167
实施例266
{10-[(2-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：589.31773[M+H]+。C37H41N4O3计算值：589.31732
实施例267
{10-[(6-氯-3-甲氧基-2-甲基[1，1’联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：623.27896[M+H]+。C37H40ClN4O3计算值：623.27835
实施例268
{10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：639.27238[M+H]+。C37H40ClN4O4计算值：639.27326
实施例269
{10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：605.31257[M+H]+。C37H41N4O4计算值：605.31224
实施例270
{10-[(2，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：605.31209[M+H]+。C37H41N4O4计算值：605.31224
实施例271
[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷基](10-{[2-甲基-2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：587.26200[M+H]+。C34H34F3N4O2计算值：587.26284
实施例272
[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷基]{10-[(2’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：549.28581[M+H]+。C34H37N4O3计算值：549.28602
实施例273
{10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷基]甲酮
HRMS[(+)ESI，mlz]：583.24837[M+H]+。C34H36ClN4O3计算值：583.24705
实施例274
[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷基]{10-[(2，2’-二甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：533.29105[M+H]+。C34H37N4O2计算值：533.29111
实施例275
{10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：599.24184[M+H]+。C34H36ClN4O4计算值：599.24196
实施例276
[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷基]{10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：585.28535[M+H]+。C37H37N4O3计算值：585.28602
实施例277
{10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：589.23703[M+H]+。C36H34ClN4O2计算值：589.23648
实施例278
[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷基]{10-[(3’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：549.28594[M+H]+。C34H37N4O3计算值：549.28602
实施例279
[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷基]{10-[(2’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：535.27042[M+H]+。C33H35N4O3计算值：535.27037
实施例280
[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷基]{10-[(2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：519.27502[M+H]+。C33H35N4O2计算值：519.27546
实施例281
[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷基]{10-[(2-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：549.28607[M+H]+。C34H37N4O3计算值：549.28602
实施例282
{10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：565.2807 1[M+H]+。C34H37N4O4计算值：565.28094
实施例283
{10-[(2，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：565.28058[M+H]+。C34H37N4O4计算值：565.28094
实施例284
N-[(1S)-2-氨基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代乙基]-10-{[2-甲基-2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：627.23303[M+H]+。C34H30F3N6O3计算值：627.23260
实施例285
N-[(1S)-2-氨基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代乙基]-10-[(2’-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：575.23897[M+H]+。C33H31N6O4计算值：575.24013
实施例286
N-[(1S)-2-氨基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代乙基]-10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，1 1-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：605.24974[M+H]+。C34H33N6O5计算值：605.25070
实施例287
N-[(1S)-2-氨基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代乙基]-10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：639.21102[M+H]+。C34H32ClN6O5计算值：639.21173
实施例288
N-[(1S)-2-氨基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代乙基]-10-[(2’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：589.25637[M+H]+。C34H33N6O4计算值：589.25578
实施例289
1H-咪唑-1-基{10-[(3’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：503.20731[M+H]+。C31H27N4O3计算值：503.20777
实施例290
1H-咪唑-1-基{10-[(2-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：503.20834[M+H]+。C31H27N4O3计算值：503.20777
实施例291
1H-咪唑-1-基{10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：539.20754[M+H]+。C34H27N4O3计算值：539.20777
实施例292
1H-咪唑-1-基{10-[(2’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：503.20760[M+H]+。C31H27N4O3计算值：503.20777
实施例293
{10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(1H-咪唑-1-基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：519.20285[M+H]+。C31H27N4O4计算值：519.20269
实施例294
1H-咪唑-1-基(10-{[2-甲基-2’-(三氟甲基)-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：541.18438[M+H]+。C31H24F3N4O2计算值：541.18459
实施例295
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-10-[(2’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：561.28517[M+H]+。C35H37N4O3计算值：561.28602
实施例296
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-10-[(2′-甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：547.26933[M+H]+。C34H35N4O3计算值：547.27037
实施例297
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：595.24661[M+H]+。C35H36ClN4O3计算值：595.24705
实施例298
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-10-[(2’-甲氧基-2-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：561.28489[M+H]+。C35H37N4O3计算值：561.28602
实施例299
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：577.28113[M+H]+。C35H37N4O4计算值：577.28094
实施例300
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：577.28101[M+H]+。C35H37N4O4计算值：577.28094
实施例301
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-10-{[2-甲基-2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：599.26211[M+H]+。C35H34F3N4O2计算值：599.26284
实施例302
(5S)-6-氨基-5-[({10-[(6-氯-3，3’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}羰基)氨基]-6-氧代-己基氨基甲酸叔丁酯
HRMS[(+)ESI，m/z]：730.29945[M+H]+。C39H45ClN5O7计算值：730.30021
实施例303
(5S)-6-氨基-5-[({10-[(2，2’-二甲氧基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}羰基)氨基]-6-氧代-己基氨基甲酸叔丁酯
HRMS[(+)ESI，m/z]：696.33935[M+H]+。C39H46N5O7计算值：696.33918
实施例304
(5S)-6-氨基-5-[({10-[(6-氯-3-甲氧基-2’-甲基[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}羰基)氨基]6-氧代-己基氨基甲酸叔丁酯
HRMS[(+)ESI，m/z]：714.30505[M+H]+。C39H45ClN5O6计算值：714.30529
实施例305
{10-(3-甲氧基-4-吡啶-3-基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]-甲酮
MS[(+)ESI，m/z]：590[M+H]+。C36H40N5O3计算值：590.313
下面的实施例是根据如下所述的一般方法L制备的。
一般方法L
步骤A.向搅拌着的冷却(0℃)的适当取代的10-(4-氨基)苯甲酰基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(10毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(2.09毫升，12毫摩尔)，而后一次加入9-芴基甲基氯甲酸酯(2.85克，11毫摩尔)。使反应升温至室温。用TLC分析监测反应的进程，8小时后，显示形成了单一的产物。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。将得到的残余物用快速柱色谱法纯化(Biotage Flash 40S，用10到20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，提供所需要的适当取代的4-(芴基甲氧羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂。
步骤B.将三氯乙酰氯(3.35毫升，30毫摩尔)加入到步骤A中的适当取代的4-(芴基甲氧羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(10毫摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(3.48毫升，20毫摩尔)的二氯甲烷溶液中，并将溶液在环境温度下搅拌2小时。向混合物中加入碳酸氢钠(0.5m)水溶液，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物溶于哌啶的N，N-二甲基甲酰胺(20％，v/v)溶液，搅拌直到通过HPLC/TLC分析观察不到原料。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。通过快速色谱法分离所需要的适当取代的2，2，2-三氯-1-[10-(4-氨基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-乙酮(Biotage，Flash 40M，用20到30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)。
步骤C.将适当取代的1，4-二酮(25毫摩尔)加入到含有步骤B的适当取代的苯胺(4.4毫摩尔)的小瓶中，而后加入乙酸(1毫升)。搅拌小瓶中的物料，在小瓶不封口的情况下加热(80℃)(以便除去水)。1小时后用乙酸乙酯(20毫升)稀释溶液。将有机相用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩。将得到的残余物用快速柱色谱法纯化，得到所需要的适当取代的2，2，2-三氯-1-{10-{4(1H-吡咯-1-基)-苯甲酰基]-10，11-二氢[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-乙酮。
步骤D.将步骤C的物质(3.85毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)，并用氢氧化钠水溶液(2N，3毫升)处理。搅拌加热(80℃)混合物过夜。冷却到室温后，加入盐酸水溶液(2N，3.2毫升)，通过用乙酸乙酯萃取回收产物。将合并的提取液蒸干，并将残余物用快速柱色谱法纯化，用梯度为20到50％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供所需要的适当取代的标题化合物。
实施例306
{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：538.28136[M+H]+。C32H36N5O3计算值：38.28127
实施例307
{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：552.29613[M+H]+。C33H38N5O3计算值：552.29692
实施例308
N-[3-(二甲氨基)丙基]-10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：540.29503[M+H]+。C32H38N5O3计算值：540.29692
实施例309
N-[2-(二甲氨基)乙基]-10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：540.29642[M+H]+。C32H38N5O3计算值：540.29692
实施例310
N-[3-(二甲氨基)丙基]-10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：554.31172[M+H]+。C33H40N5O3计算值：554.31257
实施例311
{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]-甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：606.34354[M+H]+。C37H44N5O3计算值：606.34387
实施例312
10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：563.27492[M+H]+。C33H35N6O3计算值：563.27652
实施例313
{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z：592.32816[M+H]+。C36H42N5O3计算值：592.32822
实施例314
10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z]：566.31192[M+H]+。C34H40N5O3计算值：566.31257
实施例315
10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并氮杂-3-甲酰胺
HRMS[(+)ESI，m/z：566.31226[M+H]+。C34H40N5O3计算值：566.31257
实施例316
{4-[2-(二甲氨基)乙基]-1-哌嗪基}{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：595.33898[M+H]+。C35H43N6O3计算值：595.33912
实施例317
{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：637.34914[M+H]+。C37H45N6O4计算值：637.34968
实施例318
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：564.29788[M+H]+。C34H38N5O3计算值：564.29692
实施例319
{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-异丙基-1-哌嗪基)甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：566.31184[M+H]+。C34H40N4O3计算值：566.31257
实施例320
{4-[3-(二甲氨基)丙基]-1-哌嗪基}{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：609.35380[M+H]+。C36H45N6O3计算值：609.35477
实施例321
{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：592.32768[M+H]+。C36H42N5O3计算值：592.32822
实施例322
[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷基]{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮
HRMS[(+)ESI，m/z]：552.29598[M+H]+。C33H38N5O3计算值：552.29692
实施例323
[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-4H-10H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁-9-基]-(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-甲酮
步骤A：2-氯甲基-吡啶-3-羧酸甲酯
将2-甲基烟酸甲酯(20.0克，0.132摩尔)和三氯异氰尿酸(46.0克，0.198摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并将溶剂真空蒸发，提供标题化合物的黄色液体(11.2克)，将其直接用于下一步。
步骤B：2-(2-甲酰基吡咯-1-基甲基)-吡啶-3-羧酸甲酯
在氮气氛下，向氢化钠(5.8克，0.12摩尔)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(25毫升)中的悬浮液之中慢慢地加入吡咯-2-甲醛(10.5克，0.11摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后冷却反应物到5℃，并慢慢地加入步骤A的2-氯甲基-吡啶-3-羧酸甲酯，温度保持在20℃或低于20℃。加入完毕后，将反应在室温下搅拌30分钟。将混合物蒸干，并将残余物溶于乙酸乙酯(250毫升)。用水洗涤此溶液，并用无水硫酸镁干燥。然后真空除去溶剂，剩余深色结晶固体(23.4克)，将其通过色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，提供标题化合物的褐色结晶固体(13.75克)，熔点：91-93℃。
步骤C：1-(3-苯乙酰基-吡啶-2-基甲基)氨基甲酸苄基酯
向搅拌的步骤B的2-(2-甲酰基吡咯-1-基甲基)-吡啶-3-羧酸甲酯(13.65克，55.9毫摩尔)的甲醇(50毫升)溶液中加入氢氧化钠(2.2克，55.9毫摩尔)。将反应混合物在氮气氛下回流2小时，而后真空除去溶剂。将一部分残余的黄色固体(5克)悬浮在苯甲醇(20毫升)和苯(30毫升)的混合物中。加入二苯基磷酰基叠氮化物(6.54克，1.2当量)，并将反应慢慢地加热到回流。回流1小时后，冷却混合物并用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸干，提供标题化合物的褐色结晶固体(4.4克)。熔点：109-111℃。
步骤D：9，10-二氢-4H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁
将搅拌的步骤C的1-(3-苯乙酰基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸苄基酯(1.0克)与含有10％钯/炭(10毫克)、硫酸镁(0.010克)和5滴乙酸的乙酸乙酯(10毫升)的混合物在大气压下氢化，直到氢吸收停止。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，并真空除去溶剂。将粗产品(黄色结晶固体，0.530克)在硅胶上色谱分离纯化，用乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱，提供标题产品的黄色结晶固体，熔点：171-172℃。
步骤E.(4-溴-3-甲基-苯基)-(4H，10H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮
向搅拌的步骤D的9，10-二氢-4H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁(1.0克)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入3-甲基-4-溴苯甲酰氯(1.39克)和三乙胺(1.1毫升)。搅拌2.5小时后，将反应混合物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂，提供标题产品的褐色结晶固体(2.3克)，将其在没有进一步地纯化的情况下使用。
步骤F.(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-(4H，10H-3a，5，9-三氮杂 -苯并[f]-薁-9-基)-甲酮
将搅拌的步骤E的(4-溴-3-甲基-苯基)-(4H，10H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]-薁-9-基)-甲酮(1.0克)、2-三氟甲基-硼酸(1.49克，3.0当量)与磷酸钾(2.2克)和催化量(0.050克)的四(三苯基膦)钯(O)在二噁烷(10毫升)的混合物回流2小时。然后真空除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷。然后用水洗涤溶液，用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸干。然后将残余物在硅胶上色谱分离，用5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到无色胶质，加入少量乙醚将其结晶，提供该标题化合物的米色结晶固体(0.500克)，熔点：153-155℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.85(s，3H)，5.10(s，2H)，5.40(s，2H)，5.90(t，1H)，6.00(s，1H)，6.90(t，1H)，6.94(d，1H)，7.03(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.28(s，1H)，7.37(d，1H)，7.58(t，1H)，7.68(t，1H)，7.80(d，1H)，8.27(d，1H)MS[(+)ESI，m/z]：448[M+H]+.
元素分析：C26H20F3N3O的计算值：C 69.79，H 4.51，N 9.39.测定值：C 69.91，H 4.30，N 9.26)
步骤G.2，2，2-三氯-1-{[9-(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]- 9，10-二氢-4H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁-3-基}-乙酮
向(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-(4H，10H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁-9-基)-甲酮的二氯甲烷溶液中加入三氯乙酰氯(1.1当量)和三乙胺(1.5当量，)。在室温下搅拌过夜后，将反应物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并蒸干，提供标题化合物粗品，可将其直接用于下一步。
步骤H.9-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-9，10-二氢- 3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁-3-羧酸
向步骤G的2，2，2-三氯-1-{[9-(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-9，10-二氢-4H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁-3-基}-乙酮的丙酮溶液中加入2.5N氢氧化钠(1.0当量)。搅拌过夜后，真空除去溶剂，得到该羧酸的钠盐粗品。将其溶于无水乙醇，并用2N盐酸(1.0当量)处理。真空除去溶剂，将残余物再溶解于无水乙醇中，并再次真空除去溶剂。然后将标题化合物粗品用五氧化二磷在真空中干燥。
步骤I.[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-4H-10H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁-9- 基](2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)-甲酮
向步骤H中的9-[(2-甲基-2’-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-9，10-二氢-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁-3-羧酸(3.38毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)溶液中，加入1-羟基苯并三唑(1.1当量)和[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2当量)，接着加入4-甲基-哌嗪(1.2当量)和N，N-二异丙基乙基胺(1.5当量)。将反应混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释，并用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在硅胶上用色谱法纯化，用甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱，提供标题化合物的白色泡沫。

Claims (24)

1.具有如下通式的化合物，和其药用盐或前药形式：
Figure A0280803900021
其中：
是 或
Figure A0280803900024
R1和R2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷氧基羰基、-NHCO[(C1-C6)烷基]、羰基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]或-CON[(C1-C6)烷基]2；
R3是选自如下的取代基：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、-CO烷基(C1-C6)或卤素；
R4由B-C部分组成；其中：
B选自：
Figure A0280803900025
或
和C选自：
Figure A0280803900031
或
Figure A0280803900033
其中：
A是CH或N；
R5，R6，R7，R8，R9，R10独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、酰氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、甲酰基、(C3-C8环烷基)羰基、羰基、(低级烷氧基)羰基、(C3-C8环烷基)-氧羰基、芳基(C1-C6烷基)氧羰基、氨基甲酰基、-O-CH2-CH＝CH2、卤素、卤代低级烷基、三氟甲基、-OCF3、-S[(C1-C6)烷基]、-OC(O)N[(C1-C6)烷基]2、-CONH[(C1-C6)烷基、-CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6烷基)、羟基、氰基、三氟甲硫基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、
Figure A0280803900034
苯基或萘基；
和R选自-OH、NHOR36或任何如下基团：
其中：
R11和R12独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、单或二[(C1-C6)烷基]选择取代的(C3-C8)环烷基、包括但不限于金刚烷基、金刚烷低级烷基、冰片基、降冰片基、或奎宁环基的多环烷基；
或
Figure A0280803900052
(C3-C8环烷基)低级烷基、卤代低级烷基、氰基低级烷基、低级烷硫基、低级烷氧基羰基低级烷基、低级烷硫基低级烷基、吲哚基低级烷基；由选自如下的1-3个基团选择取代的芳基：低级烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、芳基低级烷氧基、卤素、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、低级烷酰氨基低级烷基、二低级烷基酰氨基低级烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、-SCF3、-SO2[低级烷基]、磺酰基(C3-C8)环烷基、
Figure A0280803900053
或
Figure A0280803900054
或(C7-C12)芳烷基，其中芳基部分由卤素或烷氧基选择取代；条件是R11和R12可以与其相连的氮一起形成包含2个氮原子的不饱和杂芳族环；
R13选自氢、(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳烷基或-(CH2)p-N(低级烷基)2；
R14和R15独立地选自氢、(C1-C6)烷基、或(C7-C12)芳基低级烷基，条件是R14和R15可以与其相连的氮原子一起形成选择性包含一个另外的O或S原子的5-7元饱和杂环(所有的以上环由1个或多个(C1-C6)烷基选择取代)；或包含1-3个碳原子的5元不饱和杂环；
R16和R17独立地选自氢、(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2、(C7-C12)芳基低级烷基、低级烷氧基羰基、芳基低级烷氧基羰基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)低级烷基]2、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基，条件是R16和R17可以结合形成5-6元饱和环以形成选择地包含一个或多个烷基的双环体系，该体系包括但不限于1，3，3-三甲基-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；
R18是独立地选自氢或(C1-C6)烷基的1-3个取代基；
R19是当Y′＝CH2时选自氢、(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2或(C3-C8)环烷基胺；或当Y′＝X′时选自氢和(C1-C6)烷基；
R20选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、-CONH2、-CON[低级烷基]2、羰基低级烷基、低级烷基CONH[低级烷基]、低级烷基CON[低级烷基]2、(C3-C8)环烷基氨基羰基、(C3-C8)环烷基氨基羰基低级烷基、芳基氨基羰基低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基低级烷基、-(CH2)p-N[低级烷基]2、-(CH2)p-N[低级烯基]2、-CH[芳基]2，其中芳基可由(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素选择取代；
苯并间二氧杂环戊烯基，苯并间二氧杂环戊烯基低级烷基，苯并二氧戊环基，苯并二氧戊环基低级烷基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，呋喃羰基，-SO2[低级烷基]，可由独立地选自如下的1-3个取代基选择取代的芳基：氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、低级烷氧基、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-CO低级烷基、-CN、硝基、-SCH3、芳基低级烷氧基、芳基低级烷氧基羰基、吲哚基、吗啉代或硫代吗啉代；或(C7-C12)芳烷基，其中芳基部分可由卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基选择取代；
R21和R22独立地选自氢、(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳烷基；
R23选自氢或(C1-C6)烷基；
R24选自(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳烷基、低级烷氧基羰基或SO2[(C1-C6)烷基]；
R25选自(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳烷基、低级烷氧基羰基、芳基低级烷氧基羰基、-COOH、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CONH[(C7-C12)芳烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2或-CON[(C7-C12)芳烷基]2；
R26选自氢、低级烷氧基羰基、芴基烷氧基羰基、芳基低级烷基或芳基低级烷氧基羰基；
R27和R28独立地选自氢、低级烷基、芳基低级烷基(芳基部分可由羟基、烷氧基或卤素任意取代)或
Figure A0280803900062
条件是R27和R28可以与其相连的碳一起形成3-6元饱和环；
R29和R30独立地选自氢、(C1-C6)低级烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环低级烷基、或芳基[可由羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、-SO2[(C1-C6)烷基]、或-S[(C1-C6)烷基]选择取代]；
R31选自羟基、(C1-C6)烷氧基、芳基低级烷氧基、氨基、-NH[(C1-C6)烷基]、或-N[(C1-C6)烷基]2；
R32选自氢或(C1-C6)烷基；
R33是选自氢或(C1-C6)烷基的1-3个取代基；
R34和R35独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳烷基，条件是可与其相连的氮原子结合在一起形成选择地包含一个另外的O、S或N[(C1-C6)烷基]的4-8元饱和杂环，所有的以上环由1个或多个(C1-C6)烷基选择取代；或包含2-3个氮原子的5元不饱和杂环；
R36选自氢或(C1-C6)烷基；
X′是O、S、SO、SO2；
Y′＝CH2或X′；
K＝Y′或N[(C1-C6)烷基]；
m是1-4的整数；
n是1-4的整数；
p是2-4的整数；
q是1-5的整数；
r是1-2的整数；
是0-1的整数。
2.具有如下通式的化合物，和其药用盐或前药形式：
其中：
是
Figure A0280803900082
或
Figure A0280803900083
R1和R2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷氧基羰基、-NHCO[(C1-C6)烷基]、羰基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]、或-CON[(C1-C6)烷基]2；
R3是选自：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、-CO(C1-C6)烷基或卤素的取代基；
R4由B-C部分组成；其中：
B选自：
Figure A0280803900084
或
Figure A0280803900085
和C选自：
Figure A0280803900086
或
Figure A0280803900087
其中：
A是CH或N；
R5，R6，R7，R8，R9，R10独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基、低级烷氧基(C1-C6)烷基、C2-C7酰氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、甲酰基、(C3-C8环烷基)羰基、羰基、低级烷氧基羰基、(C3-C8)环烷基氧基羰基、氨基甲酰基、-O-CH2-CH＝CH2、卤素、包括三氟甲基的卤代低级烷基、-OCF3、-S[(C1-C6)烷基]、-OC(O)N[(C1-C6)烷基]2、-CONH[(C1-C6)烷基、-CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C1-C6)烷基二-[(C1-C6)烷基]氨基、羟基、氰基、三氟甲硫基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨基磺酰基、或(C1-C6)烷基氨基磺酰基；
R29和R30独立地选自H、C1-C6烷基、(C2-C6)低级烯基、C2-C6炔基、或环C3-C6烷基；
R选自低级烷基、-NHNH2、-NHOR31；或-CH＝CH-N[R32]2；低级烷氧基；由1-3个选自(C1-C6)烷基或卤素的取代基选择取代的苯基；或具有如下通式的部分：
Figure A0280803900091
其中：
R11和R12独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、单或二[(C1-C6)烷基]选择取代的(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基低级烷基、卤代低级烷基、氰基低级烷基、低级烷硫基、低级烷氧基羰基低级烷基或低级烷硫基低级烷基；或具有如下通式的部分：
或
R13选自氢、(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳烷基或-(CH2)p-N(烷基)2；
R14和R15独立地选自氢、(C1-C6)烷基，条件是R14和R15可以与其相连的氮原子一起形成下述基团：
a)由1个或多个烷基选择取代的5-7元饱和杂环；或
b)包含1-3个氮原子的5元不饱和杂环；
R18是1-3个独立地选自氢或(C1-C6)烷基的取代基；
R19是当Y′＝CH2时选自氢、(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2或(C3-C8)环烷基胺；或当Y′＝X′时选自氢和(C1-C6)低级烷基；
R20选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、-CONH2、-CON[低级烷基]2、羰基低级烷基、低级烷基CONH[低级烷基]、低级烷基CON[低级烷基]2、低级烷氧基羰基、(CH2)p-N[低级烷基]2、-(CH2)p-N[低级烯基]2、-CH[苯基]2，其中苯基环由(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素选择取代；或R20是具有如下通式的部分：
R21和R22独立地选自氢、(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳烷基；
R23选自氢、氰基或(C1-C6)烷基；
R24选自(C1-C6)烷基、低级烷氧基羰基或SO2[(C1-C6)烷基]；
R25选自(C1-C6)烷基、低级烷氧基羰基、-COOH、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基)]或-CON[(C1-C6)烷基)]2；
R26选自氢、低级烷氧基羰基或芴基烷氧基羰基；
R27和R28独立地选自氢或低级烷基；条件是R27和R28可以它们连接到其上的碳一起形成3-6元饱和环；
R31选自羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、-NH[(C1-C6)烷基]或-N[(C1-C6)烷基]2；
R32选自氢或(C1-C6)烷基；
R33是1-3个选自氢、或(C1-C6)烷基的取代基；
R34和R35独立地选自氢或(C1-C6)烷基，条件是可与其相连的氮原子结合在一起形成包含2-3个氮原子的5元不饱和杂环；
X′是O；
Y′＝CH2或X′；
K＝Y′或N[(C1-C6)烷基]；
m是1-4的整数；
n是1-4的整数；
p是2-4的整数；
q是1-5的整数；
r是1-2的整数；
t是0-1的整数。
3.权利要求2的化合物或其药用盐，具有如下通式：
Figure A0280803900121
其中R和R4如权利要求2所定义。
4.权利要求2的化合物或其药用盐，具有如下通式：
Figure A0280803900122
其中R和R4如权利要求2所定义。
5.权利要求1的化合物或其药用盐形式，该化合物选自：
a)10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸；
b)(4-甲基-哌嗪-1-基)-[10-(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基-甲酮；
c)10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸双-(3-二甲基氨基丙基)-酰胺；
d)[4-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪-1-基]-[10-(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1-联苯]-4-基)羰基]-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-甲酮；
e)[3-甲基-4-(3-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-(10-(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基-甲酮；
f)4-[[10，11-二氢-10-[[2-甲基-2′-三氟甲基[1，1′-联苯]-4-基]羰基]-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基]-1-哌嗪羧酸，叔丁酯；
g)10，11-二氢-10-[[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基]-3-(1-哌嗪基羰基)-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂；
h)N-[(10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)羰基]胍；
i)10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸，或
j)10-[(3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸。
6.权利要求1的化合物或其药用盐形式，该化合物选自：
N-甲基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10-[(3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
7，8-二甲氧基-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基][2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]甲酮；
N-甲基-[N-(3-二甲基氨基)丙基]-7，8-二甲氧基-10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
7，8-二甲氧基-10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}[(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)羰基]-4-哌啶酮；
10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸；
10-{[2′-氯-6-氯-3-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸；
10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-乙氧基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂；
10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-氟-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸；
10-{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸；
{[10-(2-甲氧基)-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-[(2S)-[(2-吡咯烷-1-基)甲基]-吡咯烷-1-基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基-甲酮；
N-甲基-[N-(3-二甲基氨基)丙基]-10-{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-甲基-[N-(2-二甲基氨基)乙基]-10{[2-甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
[2-氯-4-(萘-1-基)苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮；
[4-(4-甲基-萘-1-基)苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮；
10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1.4]苯并二氮杂-8-羧酸甲酯；
[4-(2，5-二甲基-1-H-吡咯-1-基)-3-甲氧基-苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮；
[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基]-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮；
(6-苯基-吡啶-3-基)-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮；
[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3，5-二甲基-苯基][10，11-二氢-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮；
[3-甲基-4-(4-吡啶基)苯基-[10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基]甲酮；
10-{[3，6-二甲氧基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂；
{[10-(2-甲氧基)-2′-氯-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-[(2S)-[(2-吡咯烷-1-基)甲基]-吡咯烷-1-基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基-甲酮；
10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-乙氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-氟-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
[4-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪-1-基]-{10-[4-(萘-1-基)-苯基]-羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基-甲酮；
(4-甲基-哌嗪-1-基)-{10-[2-氯-[4-(萘-1-基)]苯基]羰基}10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基-甲酮；
10-{[2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-8-(哌啶-1-羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-甲酸-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；
[3-甲基-4-(吡啶-4-基)-苯基]-{[(2S)-3-[(2-吡咯烷-1-基)甲基]吡咯烷-1-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基-甲酮；
10-[(6-苯基-吡啶-3-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺。
7.权利要求1的化合物，该化合物选自：
[4-(3-二甲基氨基丙基)-哌嗪-1-基]-[10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂-3-基]甲酮；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-10-{[6-氯-3-甲氧基-2′-(三氟甲基)][1，1’-联苯]-4-基]羰基}-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2′-氯-6-氯-3-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
{3-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]羰基)-[4-(4-甲基-萘-1-基)苯基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基-甲酮；
10-{[6-(萘-1-基)-吡啶-3-基]羰基}-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
{[10-(3，6-二甲氧基)-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-[(2S)-[(2-吡咯烷-1-基)甲基]-吡咯烷-1-基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基-甲酮；
{10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮；
{10-[(2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮；
{10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮；
{10-[(2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮；
{10-[(3′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮；
{10-[(2′-甲基-[1，1′-联苯-4-基]羰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮；
{10-[(2-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮；
{10-[(6-氯-3，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮；
{10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c]-[1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮；
{10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮；
{10-[(2，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮；
{10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮；
(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)(10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)甲酮。
8.权利要求1的化合物或其药用盐形式，该化合物选自：
{10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮；
{10-[(2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮；
{10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮；
{10-[(2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮；
{10-[(3′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮；
{10-[(2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮；
{10-[(2-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮；
{10-[(6-氯-3，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮；
{10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮；
{10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮；
{10-[(2，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮；
{10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10-[(2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10-[(3′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10-[(2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10-[(2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10-[(2-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(二甲基-氨基)丙基]-1 0，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(6-氯-3，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(二甲基氨基)-丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺。
9.权利要求1的化合物或其药用盐形式，该化合物选自：
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1.4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(6-氯-3，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(二甲基氨基)-乙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-10-[(3′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-10-[(2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-10-[(2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-10-[(2-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(二甲基-氨基)丙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(6-氯-3，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺。
10.权利要求1的化合物或其药用盐形式，该化合物选自：
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10-[(2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10-[(3′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10-[(2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-10-[(2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10-[(2-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-羰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
{10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮；
{10-[(2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮；
{10-[(2-甲基-2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮；
{10-[(2-甲基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮；
{10-[(2-甲基-3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮；
{10-[(2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮；
{10-[(2-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮；
{10-[(6-氯-3-甲氧基-3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮；
{10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮；
{10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮。
11.权利要求1的化合物或其药用盐形式，该化合物选自：
{10-[(2，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮；
{10-[(2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮；
{10-[(2-甲基-2′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]甲酮；
N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10-[(3′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10-[(2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10-[(2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10-[(2-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(6-氯-3，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)-丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[3-(1 H-咪唑-1-基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
{10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮；
{10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮；
{10-[(2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮；
{10-[(3′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮；
{10-[(2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c]-[1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮。
12.权利要求1的化合物或其药用盐形式，该化合物选自：
{10-[(2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮；
{10-[(2-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮；
{10-[(6-氯-3，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮；
{10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮；
{10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮；
{10-[(2，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮；
{10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮；
(10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮；
10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(3′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-[吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-(2-(1-哌啶基)乙基]10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(6-氯-3，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-哌啶基)-乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺。
13.权利要求1的化合物或其药用盐形式，该化合物选自：
10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)-乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(3′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯-4-基]羰基)-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2′-甲基-[1，1′-联苯-4-基)羰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(6-氯-3，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)-乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(3′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-甲基-10-[(2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺。
14.权利要求1的化合物或其药用盐形式，该化合物选自：
10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(6-氯-3，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(3′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-甲基-10-[(2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(6-氯-3，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯-4-基)羰基]-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
{4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基}{10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-甲酮；
{4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基}(10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)-甲酮；
{10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；
4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基}{10-[(2，2′-二甲基-[1，1′-联苯-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基}{10-[(3-′甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-甲酮。
15.权利要求1的化合物或其药用盐形式，该化合物选自：
4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基}{10-[(2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基}{10-[(2-甲氧基-2′-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-甲酮；
{10-[(6-氯-3，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基)-甲酮；
{4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基}{10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
{10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；
{10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；
{10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；
{10-[(2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；
{10-[(3′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；
{10-[(2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；
{10-[(2-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；
{10-[(2，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；
{10-[(6-氯-3，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基)-甲酮；
{10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；
{10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；
{10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；
(10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基){4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}-甲酮；
{10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；
{10-[(2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基)甲酮；
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮。
16.权利要求1的化合物或其药用盐形式，该化合物选自：
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[(2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[(2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[(3′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[(2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[(2-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[(6-氯-3，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[(2，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
(4-烯丙基-1-哌嗪基)(10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)甲酮；
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
(4-异丙基-1-哌嗪基){10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
{10-[(2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-异丙基-1-哌嗪基)甲酮；
(4-异丙基-1-哌嗪基){10-[(2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
(4-异丙基-1-哌嗪基){10-[(3′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
(4-异丙基-1-哌嗪基){10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
(4-异丙基-1-哌嗪基){10-[(2-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
{10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-异丙基-1-哌嗪基)甲酮；
{10-[(6-氯-3，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-异丙基-1-哌嗪基)甲酮。
17.权利要求1的化合物或其药用盐形式，该化合物选自：
(4-异丙基-1-哌嗪基)(10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)甲酮；
{10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-异丙基-1-哌嗪基)甲酮；
{10-[(2，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-异丙基-1-哌嗪基)甲酮；
{10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-异丙基-1-哌嗪基)甲酮；
{10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-异丙基-1-哌嗪基)甲酮；
{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-哌嗪基}{10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-甲酮；
{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-哌嗪基}{10-[(2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-哌嗪基}{10-[(2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-哌嗪基}{10-[(3′-甲氧基-2-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-甲酮；
{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-哌嗪基}{10-[(2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-哌嗪基}{10-[(2-甲氧基-2′-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-甲酮；
{10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-哌嗪基}甲酮；
{10-[(6-氯-3，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-哌嗪基}甲酮；
{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-哌嗪基}{10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
{10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-哌嗪基}甲酮；
{10-[(2，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-哌嗪基}甲酮；
{10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-哌嗪基}甲酮；
{10-[(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-哌嗪基}甲酮；
(10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]-甲酮；
{10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮。
18.权利要求1的化合物或其药用盐形式，该化合物选自：
{10-[(2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮；
{10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮；
{10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮；
{10-[(3′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮；
{10-[(2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮；
{10-[(2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮；
{10-[(2-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮；
{10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]-甲酮；
{10-[(6-氯-3，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]-甲酮；
{10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮；
{10-[(2，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮；
[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基](10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)-甲酮；
[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基]{10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
{10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基]甲酮；
[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基]{10-[(2，2′-二甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
{10-[(6-氯-3，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基]甲酮；
[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基]{10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
{10-[2-氯-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基]甲酮；
[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基]{10-[(3′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基]{10-[(2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮。
19.权利要求1的化合物或其药用盐形式，该化合物选自：
[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基]{10-[(2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基]{10-[(2-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
{10-[(2，2′--二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基]甲酮；
{10-[(2，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基]甲酮；
N-[(1 S)-2-氨基-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-2-氧代乙基]-10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-2-氧代乙基]-10-[(2′-甲氧基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-2-氧代乙基]-10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-2-氧代乙基]-10-[(6-氯-3，3′-二甲氧基[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[(1S)-2-氨基-1-(1H-咪唑-4-基-甲基)-2-氧代乙基]-10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
1H-咪唑-1-基{10-[(3′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
1H-咪唑-1-基{10-[(2-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
1H-咪唑-1-基{10-[3-甲氧基-4-(1-萘基)苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
1H-咪唑-1-基{10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
{10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(1H-咪唑-1-基)甲酮；
1H-咪唑-1-基(10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1′-联苯]-4-基]羰基}10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基)甲酮；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-10-[(2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-10[(6-氯-3-甲氧基-2′-甲基-[1，1’-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-10-[(2′-甲氧基-2-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺。
20.权利要求1的化合物或其药用盐形式，该化合物选自：
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)-羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-10-{[2-甲基-2′-(三氟甲基)[1，1’-联苯]-4-基]羰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
(5S)-6-氨基-5-[({10-[(6-氯-3，3′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}羰基)氨基]-6-氧代己基氨基甲酸叔丁基酯；
(5S)-6-氨基-5-[({10-[(2，2′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}羰基)氨基]-6-氧代己基氨基甲酸叔丁基酯；
(5S)-6-氨基-5-[({10-[(6-氯-3-甲氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-4-基)羰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}羰基)氨基]-6-氧代己基氨基甲酸叔丁基酯；
{10-(3-甲氧基-4-吡啶-3-基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]-甲酮；
{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1-哌嗪基)甲酮；
{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]-甲酮；
10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮；
10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
{4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基}{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}{4-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；
(4-烯丙基-1-哌嗪基){10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}(4-异丙基-1-哌嗪基)甲酮；
{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-哌嗪基}{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮；
[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基]{10-[4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}甲酮；
[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-4H-10H-3a，5，9-三氮杂-苯并[f]薁-9-基]-(2-甲基-2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-4-基)-甲酮。
21.治疗由哺乳动物催产素拮抗剂活性补救或减轻的疾病的方法，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物给予药用有效量权利要求1-20任意一项的化合物，或其药用前药形式。
22.权利要求21的方法，其中由催产素拮抗剂活性补救或减轻的疾病选自早产、痛经或子宫内膜炎。
23.抑制哺乳动物在剖腹分娩之前分娩的方法，该方法包括向需要这种治疗的哺乳动物给予药用有效量权利要求1-20任意一项的化合物，或其药用盐形式。
24.药物组合物，其中包括权利要求1-20任意一项的化合物，或其药用前药形式，或其药用盐形式，和药用载体或赋形剂。
CNB028080394A 2001-04-12 2002-04-11 作为保胎用催产素受体拮抗剂的三环二氮杂䓬 Expired - Fee Related CN1273469C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28326401P 2001-04-12 2001-04-12
US60/283,264 2001-04-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1501932A true CN1501932A (zh) 2004-06-02
CN1273469C CN1273469C (zh) 2006-09-06

Family

ID=23085252

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028080394A Expired - Fee Related CN1273469C (zh) 2001-04-12 2002-04-11 作为保胎用催产素受体拮抗剂的三环二氮杂䓬

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7109193B2 (zh)
EP (1) EP1377586B1 (zh)
JP (1) JP2004526768A (zh)
CN (1) CN1273469C (zh)
AT (1) ATE321047T1 (zh)
BR (1) BR0209014A (zh)
CA (1) CA2443490A1 (zh)
DE (1) DE60210067T2 (zh)
DK (1) DK1377586T3 (zh)
ES (1) ES2260434T3 (zh)
MX (1) MXPA03009331A (zh)
WO (1) WO2002083678A1 (zh)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6903087B2 (en) 2001-04-12 2005-06-07 Wyeth Pyrido cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7326700B2 (en) * 2001-04-12 2008-02-05 Wyeth Cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7022699B2 (en) * 2001-04-12 2006-04-04 Wyeth Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators
US7202239B2 (en) * 2001-04-12 2007-04-10 Wyeth Cyclohexylphenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6900200B2 (en) * 2001-04-12 2005-05-31 Wyeth Tricyclic hydroxy carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6977254B2 (en) * 2001-04-12 2005-12-20 Wyeth Hydroxy cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7064120B2 (en) * 2001-04-12 2006-06-20 Wyeth Tricyclic pyridyl carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7241803B2 (en) * 2002-11-21 2007-07-10 New York Blood Center Compounds for inhibition of HIV infection by blocking HIV entry
GB0303852D0 (en) * 2003-02-19 2003-03-26 Pfizer Ltd Triazole compounds useful in therapy
EP1597260B1 (en) * 2003-02-19 2006-12-27 Pfizer Limited Triazole compounds useful in therapy
US7119088B2 (en) 2003-02-19 2006-10-10 Pfizer Inc. Triazole compounds useful in therapy
MXPA06006837A (es) * 2003-12-15 2006-09-04 Theramex Derivados de 1-n-fenil-amino-ih-imidazol y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ZA200705744B (en) * 2005-01-13 2009-01-28 Univ Wollongong Peptidic compounds
US7691848B2 (en) 2005-03-02 2010-04-06 Wyeth Pyrrolobenzodiazepine arylcarboxamides and derivatives thereof as follicle-stimulating hormone receptor antagonists
US20060258644A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-16 Wyeth Pyrrolobenzodiazepines and heteroaryl, aryl and cycloalkylamino ketone derivatives as follicle stimulating hormone receptor (FSH-R) antagonists
CA2607882A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Wyeth Pyrrolobenzodiazepines and heterocyclic carboxamide derivatives as follicle stimulating hormone receptor (fsh-r) antagonists
AU2006258007A1 (en) 2005-06-09 2006-12-21 Wyeth Pyrrolobenzodiazepine pyridine carboxamides and derivatives as follicle-stimulating hormone receptor antagonists
WO2008109027A2 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 University Of Tennessee Research Foundation, The Tri-aryl/heteroaroaromatic cannabinoids and use thereof
US7858666B2 (en) 2007-06-08 2010-12-28 Mannkind Corporation IRE-1α inhibitors
US8420633B2 (en) * 2010-03-31 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8481528B2 (en) * 2010-04-26 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Heterobiaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8513238B2 (en) * 2010-05-10 2013-08-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[E]azulenes
CN105849086B (zh) 2012-11-24 2018-07-31 杭州多禧生物科技有限公司 亲水性链接体及其在药物分子和细胞结合分子共轭反应上的应用
US10464955B2 (en) 2014-02-28 2019-11-05 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Charged linkers and their uses for conjugation
AU2015242213A1 (en) 2015-07-12 2018-03-08 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
US20210308277A1 (en) 2016-11-14 2021-10-07 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Conjugation linkers, cell binding molecule-drug conjugates containing the linkers, methods of making and uses such conjugates with the linkers

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4766108A (en) 1986-12-04 1988-08-23 Smith Kline Beckman Corporation Tyr-Arg-vasopressin antagonists
US5055448A (en) 1987-06-25 1991-10-08 Medical College Of Ohio Linear derivatives of arginine vasopressin antagonists
DE69009785T2 (de) 1989-02-10 1994-11-03 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivate.
US5258510A (en) 1989-10-20 1993-11-02 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclic compounds
EP0450097B1 (en) 1989-10-20 1996-04-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
US5070187A (en) 1989-11-03 1991-12-03 Trustees Of Boston University Pharmacologically effective antagonists of arginine-vasopressin
TW199153B (zh) 1990-08-07 1993-02-01 Dtsuka Seiyaku Kk
US5459131A (en) 1991-03-15 1995-10-17 American Cyanamid Company Renin inhibitors
TW198715B (zh) 1991-04-19 1993-01-21 Dtsuka Seiyaku Kk
EP0533242A3 (en) 1991-09-16 1993-09-15 Merck & Co. Inc. Substituted derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
US5204349A (en) 1991-09-16 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
DE69223573D1 (de) 1991-09-16 1998-01-29 Merck & Co Inc Hydantoin und Succinimid-substituierte Spiroindanylcamphorsulfonyl als Oxytocin-Antagonisten
EP0533240A3 (en) 1991-09-16 1993-09-29 Merck & Co. Inc. Substituted amine derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
JP2904993B2 (ja) 1991-10-09 1999-06-14 ロート製薬株式会社 オキシトシン受容体およびこれをコードするｄｎａ
FR2687669B1 (fr) 1992-02-24 1997-12-19 Guerbet Sa Composes utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie.
WO1994001113A1 (en) 1992-07-02 1994-01-20 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Oxytocin antagonist
EP0612319A1 (en) 1992-08-20 1994-08-31 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds as oxytocin and vasopressin antagonists
TW270927B (zh) 1992-10-16 1996-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd
WO1994012476A1 (en) 1992-11-25 1994-06-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Benzanilide derivative
AU5692094A (en) 1992-12-21 1994-07-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel n-(pyridylcarbonyl)benzazepine derivative and intermediate therefor
AU6219994A (en) 1993-03-11 1994-09-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compound with vasopressin antagonism
GB9307527D0 (en) 1993-04-13 1993-06-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New venzamide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO1995002405A1 (en) 1993-07-16 1995-01-26 Merck & Co., Inc. Benzoxazinone and benzopyrimidinone piperidinyl tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5968930A (en) 1993-07-29 1999-10-19 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5736540A (en) 1993-07-29 1998-04-07 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5516774A (en) 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5512563A (en) 1993-07-29 1996-04-30 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5670509A (en) 1993-09-27 1997-09-23 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5436333A (en) 1994-08-08 1995-07-25 American Cyanamid Company Process for the preparation of tricyclic-heterocycles
US5599809A (en) 1994-09-29 1997-02-04 Merck & Co., Inc. Method for improving reproductive efficiency in farm animals
US5521173A (en) 1995-01-17 1996-05-28 American Home Products Corporation Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5849735A (en) 1995-01-17 1998-12-15 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
AR002459A1 (es) 1995-01-17 1998-03-25 American Cyanamid Co Antagonistas de vasopresina de benzacepina triciclicos, una composicion farmaceutica que los contiene, un metodo para tratar enfermedades y unprocedimiento para su preparacion.
US5532235A (en) 1995-01-17 1996-07-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5536718A (en) 1995-01-17 1996-07-16 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5696112A (en) 1995-01-17 1997-12-09 American Cyanamid Company Fused heterocyclic azepines as vasopressin antagonists
EP0805681A4 (en) 1995-01-24 1998-05-06 Merck & Co Inc TOCOLYTIC ANTAGONISTS OF OXYTOCIN RECEPTORS
US5726172A (en) 1996-01-16 1998-03-10 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
AU1698997A (en) 1996-01-16 1997-08-11 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
US5756497A (en) 1996-03-01 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
HUP9904514A3 (en) 1996-11-01 2000-10-30 Wyeth Corp 5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazepin 3-carboxamide derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
US5880122A (en) 1996-11-01 1999-03-09 American Home Products Corporation 3-Carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo 2,1-c! 1,4!-benzodiazepines
AR011913A1 (es) 1997-03-06 2000-09-13 Yamano Masaki Derivados de 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1h-1-benzoazepina y composiciones farmaceuticas de los mismos.
GB2326639A (en) 1997-06-18 1998-12-30 Merck & Co Inc Piperazine Oxytocin Receptor Antagonists
GB2326410A (en) 1997-06-18 1998-12-23 Merck & Co Inc Tocolytic Oxytocin Receptor Antagonists
KR100580805B1 (ko) 1997-07-30 2006-05-17 와이어쓰 바소프레신 효능제 활성을 갖는 트리사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
DE19748763A1 (de) 1997-11-05 1999-05-06 Hans Peter Zenner Verwendung von Vasopressin-Antagonisten
KR20010034461A (ko) 1998-01-28 2001-04-25 요시다 쇼지 시기능 장해의 예방 또는 치료제
US6900200B2 (en) 2001-04-12 2005-05-31 Wyeth Tricyclic hydroxy carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7202239B2 (en) 2001-04-12 2007-04-10 Wyeth Cyclohexylphenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7064120B2 (en) 2001-04-12 2006-06-20 Wyeth Tricyclic pyridyl carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6903087B2 (en) 2001-04-12 2005-06-07 Wyeth Pyrido cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6977254B2 (en) 2001-04-12 2005-12-20 Wyeth Hydroxy cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7022699B2 (en) 2001-04-12 2006-04-04 Wyeth Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators
US7326700B2 (en) 2001-04-12 2008-02-05 Wyeth Cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
DK1377586T3 (da) 2006-07-10
WO2002083678A1 (en) 2002-10-24
MXPA03009331A (es) 2004-11-12
US20030008863A1 (en) 2003-01-09
CN1273469C (zh) 2006-09-06
US7109193B2 (en) 2006-09-19
ES2260434T3 (es) 2006-11-01
ATE321047T1 (de) 2006-04-15
EP1377586B1 (en) 2006-03-22
DE60210067D1 (en) 2006-05-11
EP1377586A1 (en) 2004-01-07
CA2443490A1 (en) 2002-10-24
DE60210067T2 (de) 2006-10-19
BR0209014A (pt) 2005-01-11
JP2004526768A (ja) 2004-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1501932A (zh) 作为保胎用催产素受体拮抗剂的三环二氮杂�
CN1065244C (zh) 三环苯并氮杂䓬加压素拮抗剂
CN1067054C (zh) 1H-吲哚-3-乙醛酰胺sPLA2抑制剂
CN1117569C (zh) 双环纤维蛋白原拮抗剂
CN1656075A (zh) 喹啉衍生物和其作为5－ht6配体的用途
CN1531537A (zh) 用作保胎催产素受体拮抗剂的新型三环吡啶基苯并氮杂�羧酰胺及其衍生物
CN1084747C (zh) 作为神经活性剂的吡咯并苯并氮杂䓬衍生物
CN1882591A (zh) 具有PDE－5抑制活性的5,7－二氨基吡唑并[4,3－d]嘧啶
CN1703401A (zh) 黑色素浓集激素受体的配体:取代的1－苄基－4－芳基哌嗪类似物
CN1976916A (zh) 选择的cgrp－拮抗剂，其制备方法以及它们作为药物的用途
CN1501935A (zh) 新型环己烯基苯基二氮杂�加压素和催产素受体调节剂
CN1061658C (zh) 三环苯并吖庚因加压素拮抗剂
CN1288464A (zh) 作为orl－1受体激动剂的4－(2－酮－1－苯并咪唑啉基)哌啶化合物
CN1113236A (zh) 非肽基速激肽受体拮抗剂
CN1585749A (zh) 类大麻苷受体配体
CN1278819A (zh) 作为促肾上腺皮质素释放激素拮抗剂、可用于治疗cns障碍和紧张相关性疾病的杂环基取代的环稠合吡啶和嘧啶
CN1620294A (zh) 嘧啶a2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
CN1527827A (zh) 治疗性杂环化合物
CN1094718A (zh) 双环血纤维蛋白原拮抗剂
CN1894234A (zh) 二肽基肽酶抑制剂
CN1205335A (zh) 三环二氮杂䓬加压素拮抗剂和催产素拮抗剂
CN1501934A (zh) 新型的3-c(o)r取代的10-环己基苯甲酰基吡咯并苯并二氮杂�;保胎催产素受体拮抗剂
CN1230110A (zh) 细胞粘连抑制剂
CN1072219C (zh) 二氮杂䓬酮、其生产和用途
CN1059141A (zh) 苯并二氮杂衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060906