CN1067054C - 1H-吲哚-3-乙醛酰胺sPLA2抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类新的1H-吲哚-3-乙醛酰胺及其在抑制sPLA2中介的脂肪酸的释放以治疗诸如脓毒性休克之类的疾病方面的用途。
Description
本发明涉及可用于抑制例如脓毒性休克等疾病的sPLA2中介的脂肪酸释放的新的1H-吲哚-3-乙醛酰胺类化合物。
人非胰分泌的磷脂酶A2(以下称“sPLA2”)的结构和物理性质已在下述的两篇文章中做了详细描述，即“存于类风湿性关节炎的滑液中的磷脂酶A2的无性繁殖和重组表达”作者：Seilhamer,JeffreyJ.；Pruzanski,Waldemar；Vadas Peter；Plant,Shelley；Miller,Judy A.；Kloss.Jean；和Johnson,Lorin K.；TheJournal of Biological Chemistry,264卷，第10期，4月5日出版，第5335-5338页，1989；和“人非胰的磷脂酶A2的结构和性质”，作者：Kramer,Ruth M.；Hession,Catherine；Johansen,Berit；Hayes,Gretchen；McGray,Paula；Chow,E.Pingchang；Tizard,Rich-ard；和Pepinsky,R.Blake；The Journal of BiologicalChemistry,264卷，第10期，4月5日出版，第5768-5775页，1989；本文参照引用了这两篇文献。
据认为sPLA2是水解膜磷脂的花生四烯酸级联中的限速酶。因此，开发抑制sPLA2中介的脂肪酸(例如花生四烯酸)的释放的化合物是重要的。这样的化合物一般可用于治疗由sPLA2过度产生所诱发和/或维持的疾病，例如脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合症、胰腺炎，外伤、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎等。
“Recherches en serie indolique.Ⅵ sur tryptaminessubstituees”(作者：Marc Jnlia,Jean lgolen和Hanne lgolen,Bull.Soc.Chim.France,1962，第1060-1068页)一文中描述了一些吲哚-3-乙醛酰胺及其向色胺衍生物的转化。
“2-芳基-3-吲哚乙醛酰胺(FGIN-1)：一类新的线粒体DBI受体(MDR)和强力特异性配体”(作者：E.Romeo，等，TheJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，第262卷，第3期(pp.971-978)一文描述了某些在哺乳类中枢神经系统具有研究用途的2-芳基-3-吲哚乙醛酰胺。
文摘“N-苄基吲哚的裂解质谱(Chemical Abstracts，第67卷，1967,73028h)报道了包括在吲哚核的3位有乙醛酰胺基团的多种苄基取代的酚。
欧洲专利490263公开了具有血清素受体活性的吲哚的氧代乙酰胺衍生物。
美国专利第3449363描述了在吲哚核的3位具有乙醛酰胺基团的三氟甲基吲哚。这些化合物据称在对抗苯基-对醌的“writhing syn-drome”时是止痛剂。
美国专利第3351630描述了α-取代的3-吲哚基乙酸化合物及其包括乙醛酰胺中间体的制备方法。
美国专利第2825734描述了用3-吲哚乙醛酰胺中间体例如1-苯乙基-2-乙基-6-羧基-N-丙基-3-吲哚乙醛酰胺(见实施例30)制备3-(2-氨基-1-羟基乙基)吲哚的方法。
美国专利第4397850用乙醛酰胺吲哚类作中间体制备异噁唑基吲哚胺类。
美国专利第3801594描述了3-吲哚乙醛酰胺中间体制得的镇痛剂。
“No.565.-Inhibiteurs d′enzymes.Ⅻ .-Preparation de(Propargyamino-2 ethyl)-3 indoles”(作者：A.Alemanhy,E.Fernandez Alvarez,O.Niteo Lopey和M.E.Rubio Herraez；Bulletin Do La Societe Chimiqque De France,1974,No.12.pgs.2883-2888)一文描述了在吲哚核的6元环上被氢取代的多种吲哚基-3-乙醛酰胺(glyoxamides)。
“Indol-Umlagerung von 1-Diphenylamion-2,3-dihydro-2,3-pyrrorldionen”(作者：Gertkollenz和Christa Labes；Liebigs Ann.Chem.,1975,pgs.1979-1983)一文描述了苯基取代的3-乙醛酰胺。
最好能开发出用于治疗sPLA2诱导的疾病的新化合物。
本发明是已知的1H-吲哚-3-乙醛酰胺类化合物抑制哺乳动物sPLA2中介的脂肪酸的释放的新用途。
本发明还提供具有强力和选择性效用的作为哺乳动物sPLA2的抑制剂的新的1H-吲哚-3-乙醛酰胺类化合物。
本发明还提供含本发明的1H-吲哚-3-乙醛酰胺类化合物的药用组合物。
本发明还提供通过给予治疗有效量的本发明的1H-吲哚-3-乙醛酰胺类化合物来预防和治疗哺乳动物的下列疾病的方法：脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合症、胰腺炎、外伤、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎和有关疾病。定义：
本发明的1H-吲哚-3-乙醛酰胺类化合物使用了某些如下定义的术语：
“烷基”，独自或作为另一取代基的一部分，除另作定义外，均指直链的或支链的一价烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基和正己基。
术语“链烯基”，单独使用或与其它术语合用，均指具有给定碳原子数范围的直链的或支链的一价烷基，代表诸如乙烯基、丙烯基、巴豆基、异戊烯基和各种丁烯基异构体之类的基团。
术语“烃基”(hydrocarbyl)指仅含碳和氢的有机基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘，
术语“杂环基”是指衍生自具有5至14个环原子并含有1至3个选自氮、氧或硫的杂原子的单环或多环、饱和或不饱和、取代或未取代的杂环核的基团。典型的杂环基团是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、异噁唑基、噁烷基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、咔唑基、降哈尔满基(norharmanly)、吖吲哚基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、二苯并噻唑基、吲唑基、咪唑并(1.2-A)吡啶基、苯并三唑基、anthranilyl、1,2-苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、吡啶基、联吡啶基、苯基吡啶基、苄基吡啶基、嘧啶基、苯基嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基和喹喔啉基。
术语“碳环基”是指衍生自成环原子(除氢外)均为碳原子的饱和或不饱和、取代或未取代的5至14元有机核的基团。典型的碳环基是环烷基、环烯基、苯基、萘基、降菠烷基、二环庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基，芪基，三联苯基，二苯基乙烯基，苯基-环己烯基，苊基和蒽基，联苯基，由式(bb)代表的联苄基和有关的联苄基同系物：
式中n是数1至8。
术语“无干扰取代基”是指适宜在吲哚核(见下文式(Ⅰ)所述)的4、5、6和/或7位取代的基团和适宜在如上定义的杂环基和碳环基上取代的基团。无干扰基团的实例有C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8环烷基、C3-8环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C2-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H、氯、氰基、氰基胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基(hydrazido)、羟基、羟氨基、碘、硝基、膦酰基、-SO3H、硫缩醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中R为氢或C1-C10烷基，n为1至8。术语“酸性基团”指当通过合适的连接原子(以下称作“酸连接子”(acid linker))与吲哚核相连时能作为质子给体可以氢键键合的有机基团。酸性基团的实例如下：-5-四唑基，-SO3H， 式中n为1至8,R89是金属或C1-C10烷基，R99是氢或C1-C10烷基。
“酸连接子”一词指用-(La)-代表的二价连接基团，它具有使吲哚核的4或5位与酸性基团相连成为以下关系的作用：
“酸连接子长度”一词是指连接吲哚核的4或5位与酸性基团的连接基团-(La)-的最短链中原子(氢除外)的数目。-(La)-中存在碳环按约等于该碳环的计算直径的原子数来计。因此，酸连接子中的苯或环己烷环在计算-(La)-的长度时按2个原子计。酸连接子基团的实例如下：
式中，基团(a)、(b)和(c)的连接子长度分别为5、7和2。
术语“胺”包括伯、仲和叔胺。
术语“哺乳动物”和哺乳类”包括人。
术语“1或2个碳原子的亚烷基链”指二价基团，-CH2-CH2-和-CH2-。本发明的1H-吲哚-3-乙醛酰胺类化合物：
本发明化合物具有通式(Ⅰ)：
式中：各X独立地为氧或硫；R1选自基团(a)、(b)和(c)，其中
(a)为C7-C20烷基，C7-C20链烯基，C7-C20炔基，碳环基，或杂环基，或
(b)为被1个或多个独立选择的无干扰取代基取代的(a)，或
(c)为基团-(L)-R80，式中-(L)-为1至12个选自碳、氢、氧、氮和硫的原子的二价连接基团，基中-(L)-中的原子的组合选自(ⅰ)仅碳和氢，(ⅱ)仅硫，(ⅲ)仅氧，(ⅳ)仅氮和氢，(ⅴ)仅碳、氢和硫，和(ⅵ)仅碳、氢和氧；以及R80是选自(a)或(b)的基团；R2是氢，卤素，C1-C3烷基，C3-C4环烷基，C3-C4环烯基、-O-(C1-C2烷基)，-S(C1-C2烷基)，或除氢外总共具有1至3个原子的无干扰取代基；(即，R2基团可以含有氢原子，但所含的其余原子总计有1至3个不是氢原子)；
R4和R5独立地选自氢、无干扰取代基或基团-(La)-(酸性基团)，其中-(La)-为酸连接子长度为1至4(对于R4)或1至8(对于R5)的酸接连子，但条件是：至少一个R4和R5必须是基团-(La)-(酸性基团)；R6和R7各自独立地选自氢、无干扰取代基、碳环基、被无干扰取代基取代的碳环基、杂环基和被无干扰取代基取代的杂环基。几类优选的式(Ⅰ)化合物：
一类优选的式(Ⅰ)化合物是式中的两个X均为氧的式(Ⅰ)化合物。
另一类优选的式(Ⅰ)化合物是式中R2选自下列基团的式(Ⅰ)化合物：卤素、环丙基、甲基、乙基、丙基、-O-甲基和-S-甲基。
另一类优选的式(Ⅰ)化合物是式中R1的-(L)-是1或2个碳原子的亚烷基链的式(Ⅰ)化合物。
另一类优选的式(Ⅰ)化合物是式中R1的基团R80是选自下列基团的取代的或未取代的基团：环烷基、环烯基、苯基、萘基、降菠烷基、二环庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基，芪基，三联苯基，二苯基乙烯基，苯基-环己烯基，苊基和蒽基，联苯基，由式(bb)代表的联苄基和有关的联苄基同系物：
式中n是数1至8。R80的取代基是无干扰基团。基团R80的优选的取代基独立地选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10卤代烷基。特别优选的化合物是其中R1选自下列基团的式(Ⅰ)化合物：
式中R10是独立地选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10卤代烷基的基团，t是0至5的数。
另一类优选的式(Ⅰ)化合物是式中R4是具有酸连接子长度为2或3的酸连接子的取代基的式(Ⅰ)化合物。更优选的是其中酸性基团选自下列基团的化合物：-5-四唑基，-SO3H-，
式中n是1至8，R89是金属或C1-C10烷基，以及R99是氢或C1-C10烷基。特别优选的是其中R4的酸性基团选自下列基团的化合物：-CO2H,-SO3H,-P(O)(OH)2，或其盐和药物前体(例如酯)衍生物。
另-类优选的式(Ⅰ)化合物是式中R4是具有酸连接子长度为2或3的酸连接子的取代基并且R4的酸连接子基团-(La)-选自下式代表的基团的式(Ⅰ)化合物：
式中Q选自基团-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-,R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羧基、烷氧羰基和卤素。更优选的是其中R4的酸连接子-(La)-选自下列特定基团的化合物： 式中R是烷基。
另一类优选的式(Ⅰ)化合物是式中R5是具有酸连接子长度为3至8个原子的酸连接子的取代基的式(Ⅰ)化合物。更优选的是其中酸性基团选自下列基团的化合物：-5-四唑基，-SO3H-，
式中n是1至8，R89是金属或C1-C10烷基，R99是氢或C1-C10烷基。特别优选的是其中R4的酸性基团选自下列基团的化合物：-CO2H,-SO3H,-P(O)(OH)2，或其盐和药物前体(例如酯)衍生物。
另一类优选的式(Ⅰ)化合物是式中R5是具有酸连接子长度为3至8个原子的酸连接子的取代基并且R5的酸连接子基团-(La)-选自下式基团的式(Ⅰ)化合物：
式中r是1至7的数，s是0或1，Q选自-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羧基、烷氧羰基和卤素。更优选的是其中R5的酸连接子-(La)-选自下列特定基团的化合物：
式中R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羧基、烷氧羰基和卤素。
另一类优选的式(Ⅰ)化合物是式中R6和R7各自独立地选自氢和无干扰取代基的式(Ⅰ)化合物；所述无干扰取代基选自：C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C2-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H、氯、氰基、氰基胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟基、羟氨基、碘、硝基、膦酰基、-SO3H、硫缩醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中R为氢或C1-C10烷基，n为1至8。
本发明的优选化物的是具有通式(Ⅱ)的化合物：式中：各X独立地为氧或硫；R11选自基团(a)、(b)和(c)，其中
(a)为C7-C20烷基，C7-C20链烯基，C7-C20炔基，或碳环基，所述碳环基选自：环烷基、环烯基、苯基、萘基、降菠烷基、二环庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基，芪基，三联苯基，二苯基乙烯基，苯基-环己烯基，苊基和蒽基，联苯基，由式(bb)代表的联苄基和有关的联苄基同系物：
式中n是数1至8；或
(b)是被一个或多个独立选择的无干扰取代基取代的(a)，所述无干扰取代基选自：C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C2-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C2-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H、氯、氰基、氰基胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟基、羟氨基、碘、硝基、膦酰基、-SO3H、硫缩醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中R为氢或C1-C10烷基，n为1至8；或
(c)是基团-(L1)-R81，其中-(L1)-是具有下式的二价连接基团：
式中
R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷芳基、
C1-C10芳烷基、羧基、烷氧碳基和卤素，
p是1至5，
Z是一个键、-(CH2)-、-O-、-N(C1-C10烷基)-、-NH-或-S-；
以及R81是选自(a)或(b)的基团；R12是氢，卤素，C1-C3烷基、C3-C4环烷基，C3-C4环烯基，-O-(C1-C2烷基)或-S-(C1-C2烷基)；R14选自氢、无干扰取代基或基团-(La)-(酸性基团)，其中酸连接子-(La)-具有2或3个原子的酸连接子长度并由下式表示：式中Q选自基团-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羟基和卤素，以及所述酸性基团选自-5-四唑基，-SO3H，
式中n是1至8，R89是金属或C1-C10烷基，和R99是氢或C1-C10烷基；R15选自氢、无干扰取代基或基团-(La)-(酸性基团)，其中酸连接子-(La)-具有3至8个原子的酸连接子长度而且酸连接子-(La)-是
式中r是1至7的数，s是0或1，Q选自基团-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，以及R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羧基、烷氧羰基和卤素、以及所述酸性基团选自-5-四唑基，-SO3H， 
式中n是1至8，R89是金属或C1-C10烷基、和R99是氢或C1-C10烷基；但条件是：R14或R15中至少一个一定是基团-(La)-(酸性基团)；
R16和R17各自独立地选自氢、无干扰取代基，所述无干扰取代基选自：C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C2-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H、氯、氰基、氰基胍基、氟、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟基、羟氨基、碘、硝基、膦酰基、-SO3H、硫缩醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中R为氢或C1-C10烷基，n为1至8。
按照本发明的优选类化合物是式(Ⅱ)中两个X均为氧的式(Ⅱ)化合物。
按照本发明的另一类优选的化合物是式(Ⅱ)中R15的酸连接子-(La)-选自下列基团的式(Ⅱ)化合物：
式中R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羧基、烷氧羰基和卤素。
具有通式(Ⅲ)的化合物也是本发明优选的化合物：
式中：R21是基团-(L2)-R81，其中-(L2)-是具有下式的二价连接基团：
p是1至5，
以及R81是选自(a)或(b)的基团，其中
(a)选自基团
式中R10为独立地选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10卤代烷基的基团，以及t是0至5的数；和
(b)为被一个或多个独立选择的无干扰取代基取代的(a)，所述无干扰取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6卤代烷氧基、C2-C6卤代烷基、溴、氯、氟或在碘；
R22是氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C3-C4环烯基、-O-(C1-C2烷基)或-S-(C1-C2烷基)；
R24选自氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6卤代烷氧基，C2-C6卤代烷基，溴，氯、氟或碘，或基团-(La)-(酸性基团)，其中酸连接子-(La)-的酸连接子长度为2至3个原子并由下式表示：
式中Q选自基团-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羟基和卤素，以及所述酸性基团选自：
-CO2H,
-SO3H,
-P(O)(OH)2；
R25选自氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6卤代烷氧基，C2-C6卤代烷基，溴，氯，氟或碘，或基团-(La)-(酸性基团)，其中酸连接子-(La)-的酸连接子长度为3至8个原子以及该酸连接子基团-(La)-是：
式中r是1至7的数，s是0或1，Q选自基团-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，以及R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷芳基、C1-C10芳烷基、羧基、烷氧羰基和卤素；以及所述酸性基团选自：-CO2H,-SO3H, -P(O)(OH)2；但条件是：至少一个R24或R25一定是基团-(La)-(酸性基团)；
R26和R27各自独立地选自氢或C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6卤代烷氧基、C2-C6卤代烷基、溴、氯、氟或碘。
更优选的是式(Ⅲ)中仅一个R24或R25是-(La)-(酸性基团)、R26和/或R27是氢且酸性基团是羧基的化合物。
本发明的具体的优选化合物及其所有药学上可接受的盐、溶剂化物和药物前体衍生物的实例如下：(A)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，(B)d1-2-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]丙酸，(C)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，(D)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，(E)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-4-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，(F)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，(G)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(4(氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，(H)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-[(1-萘基)甲基]-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，(I)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，(J)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，(K)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，(L)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，(M)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-环丙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，(N)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-环丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，(O)4-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，和(P)(A)至(O)按任何组合的混合物。
更优选的是选自下式的1H-吲哚-3-乙醛酰胺：或
由上述式(Ⅰ)和(Ⅱ)代表的1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物和化合物(A)至(P)的盐是本发明的另一个方面。当本发明的化合物具有酸性或碱性官能团的情况下，可以形成比母体化合物水溶性强且生理更适宜的各种盐。有代表性的药学上可接受的盐包括碱金属和碱土金属例如锂、钠、钾、钙、镁、铝等的盐。但不限于这些。宜由游离酸通过将该在溶液中的酸用碱处理或通过该酸受离子交换树脂的作用来制备盐。
在药学上可接受的盐的定义范围内的盐包括本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐，例如衍生自具有足够碱性的含氮碱的铵、季铵和胺阳离子与本发明化合物生成的盐(参见例如S.M.Berge等人，“药用盐”J.Phar.Sci.,66；1-19(1977))。此外，本发明化合物的碱基可与适宜的有机或无机酸反应生成盐。例如乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，溴化物，camsylate，碳酸盐，氯化物，clavulanate，柠檬酸盐，乙二胺四乙酸盐，edisylate,estolate,esylate，氟化物，富马酸盐，gluceptate，葡糖酸盐，谷氨酸盐，乙醇酰阿散酸盐，hexyl-resorcinate，溴化物，羟基萘甲酸盐，碘化物，异硫代硫酸盐(isothionate)，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，malse-ate，扁桃酸盐，甲磺酸盐，甲基溴化物(methylbromide)，甲基硝酸盐(methylnitrate)，甲基硫酸盐(methylsulfate)，粘酸盐，napsylate，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸盐，聚半乳糖醛酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，单宁酸盐，酒石酸盐，甲苯磺酸盐，三氟乙酸盐，三氟甲磺酸盐和戊酸盐。
本发明的某些化合物可能具有一个或多个手性中心，因而可能以旋光体形式存在。同样，当化合物含链烯基或亚链烯基时，有可能会存在化合物的顺式和反式异构体形式。本发明考虑R-和S-异构体及其混合物，包括外消旋混合物以及顺式和反式异构体的混合物。在取代基例如烷基中还可以存在不对称碳原子。所有这样的异构体及其混合物均包括在本发明内。若需要持殊的立体异构体，可用本领域熟知的方法按下述来制备：与含不对称中心并已经拆分的原料进行立体有择反应，或者，先制成立体异构体的混合物，然后用已知方法拆分。
药物前体是本发明化合物的衍生物，它们具有可化学或代谢裂解的基团而且经溶剂分解或在生理条件下能变成在体内是药理活性的本发明化合物。本发明化合物的衍生物无论是其酸衍生物形式还是其碱衍生物形式，均具有活性，但酸衍生物形式常能提供有利的溶解性、组织相容性或在哺乳动物体内缓释(参见Bundgard,H.,Design ofProdrugs，第7-9,21-24页,Elsevier,Amsterdam,1985)。药物前体包括本领域专业人员熟知的酸衍生物，例如通过母体酸化合物与适宜的醇反应制得的酯类，或通过母体酸化合物与适宜的胺反应制得的酰胺类。衍生自本发明化合物带的酸性侧基的简单的脂族或芳族酯是优选的药物前体。在某些情况下最好制备双酯型药物前体例如(酰氧基)烷基酯类或((烷氧羰基)氧基)烷基酯类。
本发明的1H-吲哚-3-乙醛酰胺(例如式(Ⅰ))的合成可以采用化学文献中所报道的熟知的方法来完成。这里举例说明可用于合成本发明化合物的方法并概述于以下反应路径1至6中。
反应路径1 
为获得在4位用通过氧原子连接的酸性官能团取代的乙醛酰胺类化合物，使用反应路径1所示的反应(对于转化1至5，参见，RobinD.Clark,Joseph M.Muchowski,Lawrence E.Fisher,Lee A,Flippin,Eavid B.Repke,Michel Souchet,Synthesis,1991,871-878，本文参考引用了这篇文献)。邻硝基甲苯1用Pd/C作催化剂易被还原成2-甲基苯胺2。该还原反应可在乙醇或四氢呋喃(THF)或二者的混合物中用低压力的氢来完成。苯胺2当与二碳酸二叔丁酯(di-tert-butly dicarbonate)一起在THF中于回流温度加热时被转化成N-叔丁基羰基衍生物3，收率良好。在THF中于-40℃--20℃使用仲丁基锂生成3的二价阴离子的二锂盐并与适当取代的N-甲氧基-N-甲基链烷酰胺反应。产物4可通过用己烷结晶纯化，或直接与三氟乙酸在二氯甲烷中反应，得到1,3-未取代的吲哚5。1,3-未取代的吲哚5与氢化钠在二甲基甲酰胺中于室温(20-25℃)反应0.5-1.0小时。将得到的5的钠盐用当量的芳基甲基卤处理，将该混合物于0-100℃的温度范围通常在环境室温下搅拌4-36小时，得到1-芳基甲基吲哚6。将吲哚6通过与三溴化硼在二氯甲烷中一起搅拌约5小时而O-去甲基化(参见Tsung-Ying Shem和Charles A Win-ter,Adv,DrugRes.,1977,12,176，本文参考引用了此文献)。4-羟基吲哚7用α溴链烷酸酯在二甲基甲酰胺(DMF)中以氢化钠作碱烷基化，反应条件与所述的5向6的转化的条件相同。α-[(吲哚-4-基)氧基]链烷酸酯8与草酰氯在二氯甲烷中反应生成9，不经纯化直接与氨反应得到乙醛酰胺10。将该产物用1N氢氧化钠在MeOH中水解。将最终的乙醛酰胺11或者以游离羧酸形式或者以其钠盐形式或以这两种形式分离。
反应路径2
为合成在吲哚环的5位为氧基丁酸取代并在2位为烷基取代的乙醛酰胺类化合物，采用反应路径2。1,3-未取代的吲哚12用反应路径1中所述的制备5的同样方法来制备。当将12在DMF和THF中的混合物先用NaH/矿物油处理，先后用芳基甲基卤处理，得到1-芳基甲基吲哚13，收率良好。使吲哚13在二氯甲烷中与草酰氯反应，并将该混合物直接加至氨饱和的THF中，得到5-甲氧基乙醛酰胺15。该5-甲氧基衍生物通过与三溴化硼在二氯甲烷中一起搅拌而被O-去甲基化成为5-羟基化合物。将该产物与NaH/矿物油和γ-溴丁酸叔丁酯按上述反应得到中间产物17，通过将其与三氟乙酸在二氯甲烷中一起搅拌可容易地将其转化成羧酸产物18。
反应路径3
对于5位被氧基丁酸取代且2位被氢取代的乙醛酰胺类化合物，将可商购得的吲哚19经反应路径3所示的系列反应用与反应路径1中所述的相似的反应条件转化成乙醛酰胺24。
反应路径4
为获得4位通过氧原子为酸性官能团取代且2位为氯、甲氧基或甲硫基取代的乙醛酰胺类化合物，可采用反应路径4所示的反应。2-氧代吲哚25可采用反应路径1所述的方法转化成4-氧基酯27。该中间产物在依次用草酰氯和氨处理后得到乙醛酰胺29。用苄基溴和氢化钠烷基化后水解将得到2-氯酸衍生物31。使用中间产物30，该2-氯取代基可被甲硫醇或甲醇置换得到2-甲硫基和2-甲氧基衍生物34和35。
反应路径5
为获得4位羧基通过氮原子相连的乙醛酰胺类化合物，可采用反应路径5中所示的反应程序。硝基吲哚36(采用Jan Bergman和PeterSand在Tetrahedron.46(17)6085-6112(1990)中所述的方法制得，本文参考引用了该篇文献)可用芳基甲基溴以NaH为碱烷基化得到37。将37依次用草酰氯和氨处理得到乙醛酰胺38。用氢以Pt/BaSO4作催化剂将38的硝基还原，随后用2-溴乙酸酯以碳酸氢钠为碱烷基化得到40，用稀NaOH碱性水解得到产物41。
反应路径6
为获得4位羧基通过全碳链相连的乙醛酰胺类化合物，可采用反应路径6所示的反应。使苯甲酸53与亚硫酰氯反应，得到相应的苯甲酰氯，它与2-氨基-2-甲基-1-丙醇反应，然后与亚硫酰氯反应得到保护的酸54。将该噁唑啉的硝基用氢以Pd/C作催化剂还原，并将苯胺55与二碳酸二叔丁酯一同加热，得到N-叔丁氧基羰基衍生物56。将其按反应路径1所述转化成吲哚57，并将该吲哚用苄基溴以NaH和碱烷基化得到58。该噁唑啉基团经用甲基碘处理、硼氢化钠还原和用酸水解而转化成醛。用(乙氧羰基亚甲基)三苯正膦处理，得到丙烯酸衍生物60。将其按前述与草酰氯和氨反应，然后用Pd/C催化还原得到乙醛酰胺62。将该酯水解成羧酸衍生物63。用类似的化学方法，也可以制得增加一个碳原子的羧酸衍生物64。
本文所述的1H-吲哚-3-乙醛酰胺类化合物据认为能达到其有益的治疗作用主要是通过直接抑制哺乳动物(包括人)sPLA2而不是通过作为花生四烯酸的拮抗剂起作用，也不是在花生四烯酸级联中花生四烯酸之下的其它活性剂例如5-脂氧合酶、环氧合酶(cyclooxy-genases)等。
本发明抑制sPLA2中介的脂肪酸释放的方法包括使哺乳动物的sPLA2与治疗有效量的4位或5位为酸衍生物取代的1H-吲哚-3-乙醛酰胺、其盐或其药物前体衍生物接触。
本发明的优选的方法包括使sPLA2与治疗有效量的前述由式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)代表的1H-吲哚-3-乙醛酰胺或化合物(A)至(O)接触。
本发明的优选的方法还包括使人sPLA2与治疗有效量的在4位为酸性基团取代的由式(Ⅲ)代表的1H-吲哚-3-乙醛酰胺(或其盐或药物前体衍生物)接触。本发明的另一个方面是治疗脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合症、胰腺炎、外伤、支气管哮喘，过敏性鼻炎、类风湿性关节炎和有关疾病的方法。它包括给哺乳动物(包括人)使用治疗有效剂量的本发明的1H-吲哚-3-乙醛酰胺类化合物(见前述式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)或化合物(A)至(O))或其药学上可接受的盐或药物前体衍生物。更优选的治疗人脓毒性休克的方法是给予选自下式的1H-吲哚-3-乙醛酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药物前体衍生物：
如上所述，本发明化合物可用于抑制sPLA2中介的脂肪酸例如花生四烯酸的释放。“抑制”一词是指用本发明化合物预防或治疗明显降低sPLA2引起的脂肪酸的释放。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须能与制剂中的其它成分配伍并对其受者无毒害。
当然能获得治疗或预防效果的按照本发明使用的化合物的具体剂量由该病例周围的特定环境包括例如所给予的化合物、给予途径及待治疗的疾病来决定。典型的日剂量应含约0.01-50m/kg体重的无毒剂量水平的本发明活性化合物。
药用制剂最好为单位剂量形式。所述单位剂量形式可以是胶囊或片剂本身或为适当数目的胶囊或片。单位剂量的组合物中的活性成分的量可以根据所涉及的特定治疗在约0.1-1000毫克或更多之间变动或调节。可能需要根据病人的年龄和情况对剂量进行常规变动，这可能是适宜的。剂量还取决于给药途径。
所述化合物可经多种途径包括口、气雾剂吸入、直肠、经皮肤、皮下、静脉内、肌内和鼻内使用。
本发明的药用制剂通过将本发明的治疗有效量的1H-吲哚-3-乙醛酰胺类衍生物与药学上可接受的载体或稀释剂结合(例如混合)来制备。本药用制剂用熟知且易得的成份以公知的方法来制备。
在制备本发明的组合物时，通常应将活性成份与载体混合或用载体稀释，或包装入可以是胶囊、小袋、纸或其它容器形式的载体内。当载体用作释释剂时，它可以是起赋形剂作用的固体、半固体或液体材料，或者可以是含有例如不超过10％(重量)的所述活性化合物的片剂、丸剂、粉剂、锭剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)或油膏剂形式。本发明化合物最好在使用前配制。
对于药用制剂，可使用本领域公知的任何适宜的载体。在这样的制剂中，载体可以是固体、液体或固体和液体的混合物。例如对于静脉注射，可将本发明化合物以2mg/ml的浓度溶于4％葡萄糖/0.5％柠檬酸钠水溶液中。固体形式的制剂包括粉剂、片剂和胶囊剂。固体载体可以是还可起下述作用的一种或多种物质：矫味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、粘合剂、片剂崩解剂和包囊材料。
口服用片剂可以含适宜的赋形剂例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙、连同崩解剂例如玉米淀粉、淀粉或藻酸，和/或粘合剂例如明胶或阿拉伯胶，和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。
在粉剂中，载体是磨细的固体，它与磨细的活性成分混合。在片剂中，所述活性成分与适当比例的具有所需的粘合性质的载体混合并被压制成所需的形状和大小。粉剂和片剂最好含约1-99％(重量)的本发明的新化合物作活性成分。适宜的固体载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄著胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡类和可可脂。
灭菌液态制剂包括悬浮剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。
可将所述活性成分溶解于或悬浮于药学上可接受的载体例如灭菌水、灭菌有机溶剂或这两者的混合物中。所述活性成分常可溶于适当的有机溶剂例如含水丙二醇中。其它的组合物可以通过将磨细的活性成分分散在淀粉或羧甲基纤维素钠水溶液中或适当的油中来制得。
下列药用制剂1至8仅为举例说明，无论如何不是用来限制本发明的范围的。“活性成分”指按照式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或药物前体。制剂1
用下列成分制备硬胶囊：
量
(mg/胶囊)
活性成分 250
干淀粉 200
硬脂酸镁 10
总计 460mg制剂2
用下列成分制备片剂：
量
(mg/片)
活性成分 250
微品纤维素 400
煅制二氧化硅 10
硬脂酸 5
总计 665mg
将以上成分混合，并压制成每片重665mg的片剂。制剂3
制备含下列成分的气雾剂溶液：
重量
活性成分 0.25
乙醇 25.75
推进剂22(一氯二氟甲烷) 74.00
总计 100.00
将活性化合物与乙醇混合，并将混合物加入到一部分推进剂22中，冷却到-30℃，并转移到装灌机中。然后将所需的量送入不锈钢容器中，并用剩余的推进剂稀释。然后把阀元件装配到容器上。制剂4
如下制备每片含60mg活性成分的片剂：
活性成分 60mg
淀粉 45mg
微晶纤维素 35mg
聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4mg
羧甲基淀粉钠 4.5mg
硬脂酸镁 0.5mg
滑石粉 1mg
总计 150mg
使所述活性成分、淀粉和纤维素通过美国第45号筛，并充分混合。将含聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与所得粉末充分混合，然后将混合物通过美国第14号筛。将这样制得的颗粒在50℃干燥，并通过美国第18号筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉先通过美国第60号筛，然后加入到颗粒中，混合后，在压片机上压制得到各重150mg的片剂。制剂5
如下制备每粒含80mg活性成分的胶囊：
活性成分 80mg
淀粉 59mg
微晶纤维素 59mg
硬脂酸镁 2mg
总计 200mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过美国第45号筛，并以200mg的量装填到硬胶囊中。制剂6
如下制备单位制剂含225mg活性成分的栓剂：
活性成分 225mg
饱和脂肪酸甘油酯 2000mg
总计 2225mg
使活性成分通过美国第60号筛，并悬浮在用最小量的热事先熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾入标称2g容量的栓剂模中，放冷。制剂7
如下制备每5ml含50mg活性成分的悬浮剂：
活性成分 50mg
羧甲基纤维素纳 50mg
糖浆 1.25ml
苯甲酸溶液 0.10ml
矫味剂 适量
着色剂 适量
加净化水至总量 5ml
使活性成分通过美国第45号筛，并与羧甲基纤维素纳和糠浆混合以形成调匀的浆糊。将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用一部分水稀释后加入其中，同时搅拌。然后加入足够的水以达到所需的体积。制备8
如下制备静脉注射剂：
活性成分 100mg
等渗盐水 1000ml
上述成分的溶液通常以1ml/分钟的速度经静脉内注射给予患者。
下述实施例的所有产物以及用于下述方法的中间产物均显示出令人满意的nmr和ir谱。它们同样也具有正确的质谱数据。
实施例1
[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸
部分A：N-叔丁氧羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺的制备
将44.4g(344mmol)3-甲氧基-2-甲基苯胺和75g(344mmol)二碳酸二叔丁酯在400ml THF中的溶液加热以保持回流4小时。减压浓缩后，将残余物溶于乙酸乙酯中，用1N柠檬酸、水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂后，将残余物自己烷中结晶，得到64.5g(84％收率)N-叔丁氧羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺，mp56-57℃。
元素分析：C13H19NO3
理论值： C,65.80；H,8.07；N,5.90
实测值： C,63.32；H,7.83；N,5.56.
部分B：4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的制备
在用干冰-乙醇浴保持温度低于-40℃的条件下，将280ml(0.36mol)1.3M仲丁基锂在环己烷中的溶液缓慢加入到在300ml THF中的N-叔丁氧羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺(43g,0.18mol)中。除去冷却浴，将温度自然升至-20℃，然后再放置冷却浴。在温度降至-60℃后，滴加在等体积THF中的18.5g(0.18mol)N-甲氧基-N-甲基乙醛酰胺。将反应混合物搅拌1小时。除去冷却浴，并再搅拌1小时。然后将其倾入600ml乙醚和600ml 1NHCl的混合物中。分离有机层，用水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩得到39.5g 1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基苯基]-2-丙酮和起始N-酰苯胺的混合物。将混合物溶于100ml二氯甲烷和40ml三氟乙酸中，并总共搅拌26小时。将混合物用水洗涤，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。将残余物在硅胶上用20％Et OAc/己烷洗脱进行层析分离，自二氯甲烷/己烷中结晶得到13.9g 4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚，mp：80-86℃。
元素分析：C10H11NO
理论值：C,74.51；H,6.88；N,8.69
实测值： C,74.41；H,7.08；N,8.47.
部分C：4-甲氧基-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚的制备
将4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(1g,6.2mmol)加入到在15mlDMF中的248mg(6.2mmol)的60％氢化钠/矿物油(加入DMF前用己烷洗涤)中，搅拌0.5小时后，加入0.74ml(6.2mmol)苄基溴。将混合物在室温搅拌18小时，用水稀释并用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并在减压浓缩后将残余物在硅胶上用20％Et OAc/己烷洗脱进行层析纯化，得到1.3g(收率84％)4-甲氧基-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚，熔点96-116℃。
元素分析：C17H17NO
理论值：C,81.24；H,6.82；N,5.57
实测值： C,81.33；H,6.74；N,5.29.
部分D：4-羟基-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚的制备
将1.25g(5mmol)4-甲氧基-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚和20ml 1M BBr3/CH2Cl2在50ml二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌5小时，并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。减压浓缩后，将残余物在硅胶上用20％Et OAc/己烷洗脱进行层析纯化，得到577mg(收率49％)4-羟基-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚，125-127℃。
元素分析：C16H15NO
理论值：C,80.98；H,6.37；N,5.90
实测值： C,80.76；H,6.26；N,5.80.
部分E：[[2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
将4-羟基-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚(530mg,2.2mmol)加入到在20ml DMF中的88mg(2.2mmol)60％NaH/矿物油中，并将混合物搅拌0.67小时。然后加入0.21ml(2.2mmol)溴乙酸甲酯并持续搅拌17小时。将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。将残余物在硅胶上用20％Et OAc/己烷洗脱进行层析纯化，得到597mg(收率88％)[[2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯，140-143℃。
元素分析：C19H19NO3
理论值：C,73.77；H,6.19；N,4.53
实测值： C,74.01；H,6.23；N,4.32.
部分F：[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
将草酰氯(0.16ml,1.9mmol)加入到在10ml二氯甲烷中的582mg(1.9mmol)[[2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯中，并将混合物搅拌1.5小时。将混合物减压浓缩，并将残余物溶于10ml二氯甲烷中。鼓泡通入无水氨0.25小时，将混合物搅拌1.5小时并减压蒸发。将残余物与20ml乙酸乙酯一同搅拌，并将混合物过滤。将滤液浓缩得到672mg[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯和氯化铵的混合物，mp202-215℃。
部分G：[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备
将660mg(1.7mmol)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯和10ml 1N NaOH在30ml甲醇中的混合物加热至保持回流1小时，冷却至室温并搅拌0.5小时。将混合物减压浓缩并将残余物溶于Et OAc/水中。分离水层，用1NHCl酸化至pH2-3，并用Et OAc提取。将Et OAc溶液浓缩，结晶出431mg(收率69％)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，熔点218-220℃。
元素分析：C20H18N2O5
理论值：C,65.57；H,4.95；N,7.65
实测值： C,63.31；H,4.79；N,6.91.
实施例2
d1-2-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]丙酸
部分A：d1-2-[[2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]丙酸甲酯的制备
按实施例1部分E所述，使4-羟基-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚(483mg,2.0mmol)与在20ml DMF中的82mg(2.0mmol)60％NaH/矿物油反应，然后与0.22ml(2.0mmol)d1-2-溴代丙酸甲酯反应，在硅胶上用20％Et OAc/己烷洗脱进行层析纯化后得到480mg(收率74％)d1-2-[[2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]丙酸甲酯。
部分B：d1-2-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代甲基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]丙酸甲酯
象实施例1的部分F那样，使草酰氯(0.16ml,1.9mmol)与480mg(1.5mmol)d1-2-[[2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]丙酸甲酯反应，然后与无水氨反应，将反应产物溶于Et OAc中，用水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。将残余物在硅胶上(用Et-OAC洗脱)层析纯化，得到531mg(收率90％)的d1-2-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]丙酸甲酯，熔点约175℃。
元素分析：C22H22N2O5
理论值：C,66.99；H,5.62；N,7.10
实测值： C,67.28；H,5.59；N,7.03.
部分C：d1-2-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]丙酸的制备
将521mg(1.3mmol)d1-2-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]丙酸甲酯和10ml 1N NaOH在30ml甲醇中的混合物加热以保持回流0.17小时，冷却至室温并搅拌0.5小时。将混合物减压浓缩，并将残余物溶于Et OAc/水中。分离水层，用1N HCl酸化至pH2-3，并用Et OAc提取。减压浓缩Et OAc溶液，并将残余物与Et OAc-乙醚混合物一同搅拌。过滤不溶物，得到246mg(收率50％)d1-2-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]丙酸，mp：201-204℃。
元素分析：C21H20N2O5
理论值：C,66.31；H,5.30；N,7.36
实测值： C,65.63；H,5.61；N,7.03.
实施例3
[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸
部分A：1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的制备
使用实施例1部分C所述的方法，使1g(6.2mmol)4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚与248mg(6.2mmol)60％NaH/矿物油反应，然后与1.1ml(6.2mmol)2-(溴甲基)联苯反应，经二氧化硅层析(用17％Et OAc/己烷洗脱)纯化后，得到1.63g(收率80％)1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚，为油状物。
元素分析：C23H21NO
理论值：C,84.37；H,6.46；N,4.28
实测值： C,84.11；H,5.66；N,3.83.
部分B：1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备
使用实施例1部分D所用的方法，通过用20ml 1M BBr3/CH2Cl2处理1.6g(4.9mmol)1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚，使之O-去甲基化。将粗产物用硅胶层析(20％Et OAc/己烷洗脱)纯化得到841mg(收率55％)1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚。
元素分析：C22H19NO
理论值：C,84.32；H,6.11；N,4.47
实测值： C,84.59；H,6.33；N,4.75.
部分C：[[1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
按实施例1部分E所述的方法，通过用0.23ml(2.45mmol)溴乙酸甲酯和98mg(2.45mmol)在DMF中的60％NaH/矿物油处理1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚(767mg，2.45mmol)而使之烷基化。将产物用硅胶层析(以20％Et OAc/己烷洗脱)纯化，得到730mg(收率77％)[[1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯，99-101℃。
元素分析：C25H23NO3
理论值：C,77.90；H,6.01；N,3.63
实测值： C,78.11；H,6.17；N,3.74.
部分D：[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
使用实施例1部分F的方法，使715mg(1.9mmol)[[1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯首先与0.16ml(1.9mmol)草酰氯反应，然后与过量氨反应得到白色固体。将其与乙酸乙酯一同搅拌，分离不溶物，并干燥，得到660mg[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯和氯化铵的混合物。该混合物在144-148℃熔融。
部分E：[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备
将648mg(1.4mmol)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯在10ml 1N NaOH和20ml甲醇中的混合物加热至保持回流1小时，冷却至室温并搅拌0.5小时。将混合物浓缩，将残余物与Et OAc/水的混合物一同搅拌，过滤不溶固体物质并干燥得到227mg(收率35％)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，钠盐，mp＞265℃。
元素分析：C26H21N2O5Na
理论值：C,67.24；H,4.56；N,6.03
实测值： C,69.30；H,4.88；N,5.42.
部分F：从上面的滤液中分出水层，并用1N HCl酸化至pH2-3。沉淀用Et OAc/提取，将提取液浓缩，得到128mg(收率20％)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸沉淀，mp 228-231℃。
元素分析：C26H22N2O5
理论值：C,70.58；H,5.01；N,6.33
实测值： C,73.12；H,5.37；N,5.81.
实施例4
[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸
部分A：1-([1,1′-联苯]-3-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的制备
使用实施例1部分C所述的方法，使805g(5mmol)4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚在DMF中与200mg(5mmol)60％NaH/矿物油反应，然后与1.0g(5mmol)3-(氯甲基)联苯反应，经硅胶层析(用20％Et OAc/己烷洗脱)纯化后，得到1.25g(收率76％)1-([1,1′-联苯]-3-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚。
元素分析：C23H21NO：
理论值：C,84.37；H,6.46；N,4.27
实测值： C,83.30；H,6.55；N,4.07.
部分B：1-([1,1′-联苯]-3-基甲基)-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备
使用实施例1部分D所用的方法，通过用15.2ml 1M BBr3/CH2Cl2处理1.25g(3.8mmol)1-([1,1′-联苯]-3-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚，使之O-去甲基化，得到1.03mg(收率87％)1-([1,1′-联苯]-3-基甲基)-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚粗品。
部分C：[[1-([1,1′-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
按实施例1部分E所述的方法，通过在DMF中用0.31ml(3.3mmol)溴乙酸甲酯和132mg(3.3mmol)60％NaH/矿物油处理1-([1,1′-联苯]-3-基甲基)-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚(1.03g,3.3mmol)而使之烷基化。将产物用硅胶层析(以20％Et OAc/己烷洗脱)纯化，得到1.0g(收率79％)[[1-([1,1′-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯，99-102℃。
元素分析：C25H23NO3
理论值：C,77.90；H,6.01；N,3.63
实测值： C,77.61；H,6.09；N,3.62.
部分D：[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
将草酰氯(0.23ml,2.6mmol)加入到在15ml二氯甲烷中的1.0g(2.6mmol)[[1-([1,1′-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯中，将混合物搅拌1.3小时。将混合物物减压浓缩，将残余物再溶于15ml二氯甲烷中，鼓泡通氨气0.25小时，搅拌0.25小时并浓缩。将残余物与Et OAc/水一同搅拌，过滤不溶物，得到300mg[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。从滤液中分离Et OAc层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物在硅胶上用Et OAc洗脱而层析纯化，又得到671mg[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯，mp：175-179℃，合并产物的总收率为82％。
元素分析：C27H24N2O5
理论值：C,71.04；H,5.30；N,6.14
实测值： C,71.30；H,5.41；N,6.35.
部分E：[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备
使用实施例2部分E所述的方法，使956mg(2.1mmol)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯在10ml 1N NaOH和20ml甲醇中水解得到403mg(收率41％)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，钠盐，mp＞265℃。
元素分析：C26H21N2O5Na
理论值：C,67.24；H,4.56；N,6.03
实测值： C,67.20；H,4.58；N,6.03.
还得到346mg(收率37％)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，mp:236-238℃。
元素分析：C26H22N2O5
理论值：C,70.58；H,5.01；N,6.33
实测值： C,70.58；H,5.25；N,6.11.实施例5
[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-4-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸
部分A：1-([1,1′-联苯]-4-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的制备
使用实施例1部分C所述的方法，使805g(5mmol)4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚在DMF中与200mg(5mmol)60％NaH/矿物油反应，然后与1.0g(5mmol)4-(氯甲基)联苯反应，经硅胶层析(用20％Et OAc/己烷洗脱)纯化后，得到1.3g(收率80％)1-([1,1′联苯]-4-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚，mp:118-123℃。
元素分析：C23H21NO
理论值：C,84.37；H,6.46；N,4.27
实测值： C,84.66；H,6.62；N,4.00.
部分B：1-([1，1′-联苯]-4-基甲基)-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备
使用实施例1部分D所用的方法，通过用16ml 1M BBr3/CH2Cl2处理1.3g(4.0mmol)1-([1,1′-联苯]-4-基甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚，使之O-去甲基化，得到970mg(收率77％)1-([1,1′-联苯]-4-基甲基)-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚粗品。
部分C：[[1-([1,1′-联苯]-4-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
按实施例1部分E所述的方法，用124mg(3.1mmol)60％NaH/矿物油处理1-([1,1′-联苯]-3-基甲基)-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚(970mg,3.1mmol)，然后用溴乙酸甲酯0.29ml(3.1mmol)处理。将产物用硅胶层析(以20％Et OAc/己烷洗脱)纯化，得到747mg(收率63％)[[1-([1,1′-联苯]-4-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯，164-167℃。
元素分析；C25H23NO3
理论值：C,77.90；H,6.01；N,3.63
实测值：C,78.83；H,6.10；N,3.56.
部分D：[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-4-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
将草酰氯(0.17ml,1.9mmol)加入到在15ml二氯甲烷中的747mg(2.6mmol)[[1-([1,1′-联苯]-4-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯中，并将混合物搅拌1.3小时。将混合物减压浓缩，将残余物再溶于15ml二氯甲烷中，鼓泡通氨气0.25小时，搅拌0.25小时并浓缩。将残余物与Et OAc/水一同搅拌，过滤不溶物，得到818mg(收率94％)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-4-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯，215-217℃。
元素分析：C27H24N2O5
理论值：C,71.04；H,5.30；N,6.14
实测值：C,71.32；H,5.43；N,6.33.
部分E：[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-4-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备
使用实施例2部分E所述的方法，使803mg(1.8mmol)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-4-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯在10ml 1N NaOH和20ml甲醇中水解得到614mg(收率74％)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-4-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，钠盐，mp＞265℃。
元素分析：C26H21N2O5Na
理论值：C,67.24；H,4.56；N,6.03
实测值：C,67.48；H,4.62；N,6.14.
还得到35mg(收率4％)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-4-基甲基)-2-甲基-1H[-吲哚-4-基]氧基]乙酸，mp:228-232℃。
元素分析：C26H22N2O5
理论值：C,70.58；H,5.01；N,6.33
实测值：C,70.54；H,5.08；N,6.14.
实施例6
[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸
部分A：1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的制备
将4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(805mg,5mmol)加入到在10ml DMF中的160mg(4mmol)60％氢化钠/矿物油(加DMF前已用己烷洗涤)的混合物中，搅拌0.67小时后，加入783mg(4mmol)α,2,6-三氯甲苯。将混合物于室温搅拌5小时，用水稀释并用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，减压浓缩后，将残余物在硅胶上用20％Et OAc/己烷洗脱进行层析纯化，得到1.08g(收率84％)1-[(2，6-二氯苯基]甲基)-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚，mp 154-157℃。
元素分析：C17H15Cl2NO
理论值：C,63.77；H,4.72；N,4.37
实测值：C,67.16；H,5.14；N,4.19.
部分B：1-[(2.6-二氯苯基)甲基]-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备
使用实施例1部分D所用的方法，通过用13.5ml 1M BBr3/CH2Cl2处理1.08g(3.38mmol)1-[(2，6-二氧苯基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚，使之O-去甲基化，用硅脱层折(20％Et OAc/己烷洗脱)纯化后得到862mg(收率83％)1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚。
元素分析：C16H13Cl2NO
理论值：C,62.76；H,4.28；N,4.57
实测值：C,63.03；H,4.45；N,4.56.
部分C：[[1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
按实施例1的部分E所述的方法，将1-[(2,6-二氯苯基]甲基)-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚(862mg,2.8mmol)依次用112mg(2.8mmol)60％NaH/矿物油和0.27ml(2.8mmol)溴乙酸甲酯处理。将产物用硅胶层析(以20％Et OAc/己烷洗脱)纯化，得到411mg(收率39％)[[1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯，mp:168-169℃。
元素分析：C19H17Cl2NO3
理论值：C,60.33；H,4.53；N,3.70
实测值：C,60.55；H,4.70；N,3.75.
部分D：[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
将草酰氯(0.09ml,1.07mmol)加入到在10ml二氯甲烷中的405mg(1.07mmol)[[1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯中，并将混合物搅拌3.0小时。将混合物减压浓缩，将残余物再溶于15ml二氯甲烷中，鼓泡通氨气0.25小时，搅拌0.25小时并浓缩。将残余物与Et OAc/水一同搅拌，分离Et OAc层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物在硅胶上用Et OAc洗脱而层析纯化，得到426mg(收率88％)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯，mp:200-202℃。
元素分析：C21H18Cl2N2O5
理论值：C,56.14；H,4.04；N,6.24
实测值：C,56.39；H,4.15；N,6.45.
部分E：[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备
将420mg(0.94mmol)[[3-(2-氨基-1，2-二氧代乙基)-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯、5ml 1N NaOH和15ml MeOH的混合物加热保持回流0.17小时，冷却至室温并搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯和水，分离水层，用1N HCl酸化至pH2-3，并将混合物用乙酸乙酯提取两次。过滤不溶部分。将滤液干燥(硫酸镁)并浓缩。将剩下的固体用少量乙醚/二氯甲烷洗涤，并过滤不溶物。与上面过滤的物料合并，得到351mg(收率86％)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，mp:236-239℃。
元素分析：C20H16Cl2N2O5
理论值：C,55.19；H,3.70；N,6.44
实测值：C,55.34；H,3.72；N,6.35.
实施例7
[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[4-(氟苯基)甲基-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸
部分A：1-[(4-氟苯基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚的制备
将4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(805mg,5mmol)加入到200mg(5mmol)60％氢化钠/矿物油(加入DMF前已先用己烷洗涤)在10ml DMF中的混合物中，搅拌0.5小时后，加入0.6ml(5mmol)4-氟苄基氯。将混合物在室温搅拌18小时，用水稀释并用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并减压浓缩后，将残余物在硅胶上用20％Et OAc/己烷进行层析纯化，得到1.1g(收率84％)1-[(4-氟苯基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚，熔点:104-108℃。
元素分析：C17H16FNO
理论值：C,75.82；H,5.99；N,5.20
实测值：C,73.82；H,5.95；N,5.01.
部分B：1-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚的制备
使用实施例1部分D的方法，通过用16.4ml 1M BBr3/CH2Cl2处理1.1g(4.1mmol)1-[(4-氟苯基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚使之O-去甲基化，得到881mg(收率84％)1-[(4-氟苯基)甲基]-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚粗品。
部分C：[[1-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
使用实施例1部分E所述的方法，将1-[(4-氧苯基)甲基]-4-羟基-2-甲基-1H-吲哚(881mg,3.45mmol)用138mg(3.45mmol)60％NaH/矿物油处理，然后用0.33ml(3.45mmol)溴乙酸甲酯处理。将产物在硅胶上用20％Et OAc/己烷进行层析纯化，得到914mg(收率81％)[[1-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯，mp:92-98℃
元素分析：C19H18FNO3
理论值：C,69.71；H,5.54；N,4.28
实测值：C,70.83；H,6.00；N,4.08.
部分D：[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
将草酰氯(0.24ml,2.6mmol)加入到在15ml二氯甲烷中的914mg(2.8mmol)[[1-[(4-氟苯基)甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯中，并将混合物搅拌1.3小时。将混合物减压浓缩，将残余物再溶于15ml二氯甲烷中，鼓泡通氨气0.25小时，搅拌0.25小时并浓缩。将残余物与Et OAc/水一同搅拌，过滤不溶物，得到25mg(收率4％)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。从滤液中分离Et OAc层，并用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。将残余物在硅胶上用Et OAc洗脱层析纯化，又得到7.57mg[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯，mp:178-180℃，合并的产物的总收率为70％。
元素分析：C21H19FN2O5
理论值：C,63.31；H,4.81；N,7.03
实测值：C,62.31；H,4.78；N,6.85.
部分E：[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备
将767mg(1.9mmol)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯、10ml 1N NaOH和30ml甲醇的混合物加热至保持回流0.67小时，冷却至室温并搅拌1小时。加入乙酸乙酯和水，分离水层，用1NHCl酸化至pH2-3，并将混合物用乙酸乙酯提取两次。将合并的乙酸乙酯提取液干燥(硫酸镁)并浓缩。将剩下的固体用少量乙酸乙酯洗涤，得到593mg(收率81％)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基-1-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸。mp:244-247℃。
元素分析：C20H17FN2O5
理论值：C,62.50；H,4.46；N,7.29
实测值：C,62.40；H,4.57；N,7.00.
实施例8
[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-[(1-萘基)甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸
部分A：4-甲氧基-2-甲基-1-[(1-萘基)甲基]-1H-吲哚的制备
将4-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚(644mg,4mmol)溶于10ml DMF中，并加入160mg(4mmol)60％NaH/矿物油。0.67小时后，加入707mg(4mmol)1-(氯甲基)萘。5小时后，将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取两次。将合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。将残余物在硅胶上用20％Et OAC/己烷洗脱进行层析纯化，得到1.17g(收率97％)4-甲氧基-2-甲基-1-[(1-萘基)甲基]-1H-吲哚。
元素分析：C21H19NO
理论值：C,83.69；H,6.35；N,4.65
实测值：C,83.71；H,6.45；N,4.41.
部分B：4-羟基-2-甲基-1-[(1-萘基)甲基]-1H-吲哚的制备
使用实施例1部分D的方法，通过用15.6ml 1M BBr3/CH2Cl2处理1.17g(3.9mmol)4-甲氧基-2-甲基-1-[(1-萘基)甲基]-1H-吲哚使之O-去甲基化，将得到的产物在硅胶上(用20％Et OAc/己烷，然后用50％Et OAc/已烷洗脱)进行色谱纯化，得到796mg(收率71％)4-羟基-2-甲基-1-[(1-萘基)甲基]-1H-吲哚。
部分C：[[2-甲基-1-[(1-萘基)甲基]-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
使用实施例1部分E所述的方法，将4-羟基-2-甲基-1-[(1-萘基)甲基]-1H-吲哚(796mg,2.8mmol)用112mg(2.8mmol)60％NaH/矿物油处理，然后用0.27ml(0.27mmol)溴乙酸甲酯处理。将产物在硅胶上用20％Et OAc/己烷进行色谱纯化，得到450mg(收率45％)[[2-甲基-1-[(1-萘基)甲基]-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯；167-171℃。
元素分析：C23H21NO3
理论值：C,76.86；H,5.89；N,3.90
实测值：C,77.95；H,6.25；N,3.72.
部分D：[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-[(1-萘基)甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
使用实施例1部分F的方法，使445g(1.24mmol)[[2-甲基-1-[(1-萘基)甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯先与0.11ml(1.24mmol)草酰氯反应，然后与过量氨反应，得到白色固体。将其与乙酸乙酯和水一同搅拌，用盐水洗涤Et OAc，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。将残余物在硅胶上用乙酸乙酯洗脱进行色谱纯化，得到409mg[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-[(1-萘基)甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯，mp:188-190℃
元素分析：C25H22N2O5
理论值：C,69.76；H,5.15；N,6.51
实测值：C,69.94；H,5.28；N,6.55.
部分E：[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-[(1-萘基)甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备
将402mg(0.93mmol)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-[(1-萘基)甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸、5ml 1N NaOH和15ml MeOH的混合物加热至保持回流0.5小时，室温搅拌0.5小时并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯和水中，分离水层，并用1NHCl酸化至pH2-3。将混合物用乙酸乙酯提取，将乙酸乙酯液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并减压浓缩。将残余物与乙醚/二氯甲烷一同搅拌，并过滤，得到284mg(收率73％)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-[(1-萘基)甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，mp:233-235℃。
元素分析：C24H20N2O5
理论值：C,69.22；H,4.84；N,6.73
实测值：C,68.98；H,5.01；N,6.36.
实施例9
[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸
部分A：2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚的制备
在用干冰-乙醇浴保持温度低于-40℃的条件下，将140ml(0.18mol)1.3M仲丁基锂的环己烷溶液缓慢加入到在250ml THF中的N-叔丁氧羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺(21.3g,0.09mol)中。除去冷却浴，将温度自然升至0℃，然后再放置冷却浴。在温度降至-60℃后，滴加在等体积THF中的18.5g(0.18mmol)N-甲氧基-N-甲基丙酰胺。将反应混合物搅拌5分钟，除去冷却浴，并再搅拌18小时，然后将其倾入300ml乙醚和400ml 0.5N HCl的混合物中。分离有机层，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到25.5g到1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基苯基]-2-丁酮。将该产物溶于250ml二氯甲烷和50ml三氟乙酸中，并总共搅拌17小时。将混合物减压浓缩，并将乙酸乙酯和水加到残余油中。分离乙酸乙酯层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。将残余物在二氧化硅上用20％Et OAc/己烷洗脱进行色谱分离三次，得到13.9g 2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚。
元素分析：C11H13NO
理论值：C,75.40；H,7.48；N,7.99
实测值：C,74.41；H,7.64；N,7.97.
部分B：2-乙基-4-甲氧基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚的制备
将2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚(4.2g,24mmol)溶于30mlDMF中，加入960mg(24mmol)60％NaH/矿物油。1.5小时后，加入2.9ml(24mmol)苄基溴，4小时后，用水稀释混合物，并用乙酸乙酯提取两次。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩。将残余物在硅胶上用20％Et OAc/己烷洗脱进行色谱纯化，得到3.1g(收率49％)2-乙基-4-甲氧基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚。
部分C：2-乙基-4-羟基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚的制备
采用实施例1部分D的方法，将3.1g(11.7mmol)2-乙基-4-甲氧基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚用48.6ml 1M BBr3/CH2Cl2处理使之O-去甲基化，将得到的物料在硅胶上(用20％Et OAc/已烷洗脱)进行层析纯化，得到1.58g(收率54％)2-乙基-4-羟基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚，mp:86-90℃。
元素分析：C17H17NO
理论值：C,81.24；H,6.82；N,5.57
实测值：C,81.08；H,6.92；N,5.41.
部分D：[[2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
使用实施例1部分E所述的方法，将2-乙基-4-羟基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚(1.56g,6.2mmol)用248mg(6.2mmol)60％NaH/矿物油处理，然后用0.6ml(6.2mmol)溴乙酸甲酯处理。将产物在硅胶上用20％Et OAc/己烷洗脱进行层析纯化，得到1.37g(收率69％)[[2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯，89-92。
元素分析：C20H21NO3
理论值：C,74.28；H,6.55；N,4.33
实测值：C,74.03；H,6.49；N,4.60.
部分E：[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
使用实施例1部分F的方法，将1.36g(4.2mmol)[[2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基氧基]乙酸甲酯先与0.4mmol(4.2mmol)草酰氯反应，然后与过量氨反应得到白色固体。将该固体与乙酸乙酯一同搅拌，分离不溶物，并干燥得到1.37g[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯和氯化铵的混合物。该混合物在172-187℃熔融。
部分F：[[ 3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备
将788mg(2mmol)[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯、10ml1NNaOH和30ml MeOH的混合物加热至保持回流0.5小时，室温搅拌0.5小时并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯和水中，分离水层，并用1NHCl酸化至pH2-3。沉淀过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到559mg(收率74％)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，mp:230-234℃。
元素分析：C21H20N2O5
理论值：C,65.96；H,5.80；N,7.33
实测值：C,66.95；H,5.55；N,6.99.实施例10
[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸
部分A：1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚的制备
用实施例1的部分C所述的方法，将1.61g(9.2mmol)在10ml DMF中的2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚与368mg(9.2mmol)60％NaH/矿物油反应，然后与1.2ml(9.2mmol)的3-氯苄氯反应，硅胶层析(用20％Et OAc/己烷洗脱)后，得1.34g(收率49％)1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚。
部分B：1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-4-羟基-1H-吲哚的制备
用与实施例1的部分D相同的方法，用36ml 1N BBr3将1.34g(4.5mmol)1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-4-羟基-1H-吲哚O-去甲基化，硅胶层析(用5％MeOH/EtOAc洗脱)后，得512mg(40％收率)1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-4-羟基-1H-吲哚。
部分C：[[1-(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
用实施例1的部分E所述的方法，依次用72mg(1.8mmol)60％NaH/矿物油和0.17ml(1.8mmol)溴乙酸甲酯处理1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-4-羟基-1H-吲哚(512mg,1.8mmol)。产物用硅胶层析纯化，用20％Et OAc/己烷洗脱，得418mg(收率65％)[[1-[(3-氯苄基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯，mp，85-90℃。
元素分析：C20H20ClNO3
理论值：C,67.13；H,5.63；N,3.91
实测值：C,64.41；H,5.63；N,3.10.
部分D：[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯
用实施例1的部分F的方法，将410mg(1.15mmol)[[1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯先与0.1ml(1.15mmol)草酰氯反应，然后与过量氨反应，得白色固体。将该固体与乙酸乙酯一起搅拌，分出不溶物，干燥，得424mg[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯与氯化铵的混合物。该混合物于173-185℃熔融。
部分E：[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备
用实施例2的部分E所述的方法，将418mg(1mmol)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯在4ml 1N NaOH和15ml MeOH中水解，得268mg(收率61％)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，钠盐，mp，＞265℃。
元素分析：C21H18ClN2O5Na
理论值：C,57.74；H,4.15；N,6.41
实测值：C,58.36；H,4.61；N,5.57.
还得到60mg(收率14％)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，mp,210-212℃。
元素分析：C21H19ClN2O5
理论值：C,60.88；H,4.61；N,6.75
实测值：C,60.53；H,4.78；N,6.59.
实施例11
[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸
部分A：1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚的制备
用实施例1的部分C所述的方法，将1.75g(10mmol)2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚依次与400mg(10mmol)60％NaH/矿物油和1.83ml(10mmol)2-(溴甲基)联苯反应，二氧化硅层析(用20％Et OAc/己烷洗脱)后，得(1.25g(收率37％)油状1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚。
部分B：1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-乙基-4-羟基-1H-吲哚的制备
按照实施例1的部分D所用的方法，得911mg(2.6mmol)1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-乙基-4-甲氧基-1H-吲哚用10ml 1M BBr3/CH2Cl2处理，使之O-去甲基化。粗产物经硅胶层析，用20％Et OAc/己烷洗脱，得590mg(收率69％)油状1-([1,1′联苯]-2-基甲基)-2-乙基-4-羟基-1H-吲哚。
部分C：[[1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
象实施例1的部分E所述的那样，用0.26ml(2.8mmol)溴乙酸甲酯和111mg(2.8mmol)在DMF中的60％NaH/矿物油将1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-乙基-4-羟基-1H-吲哚(911mg,2.8mmol)烷基化。产物经硅胶层析纯化，用20％Et OAc/己烷洗脱，得655mg(收率59％)[[1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
部分D：[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
将草酰氯(0.12ml,1.4mmol)加到在10ml二氯甲烷中的555mg(1.4mmol)[[1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯中，将混合物在室温下搅拌2.5小时。将混合物减压浓缩，将残余物再溶解于10ml二氯甲烷中，通入无水氨气鼓泡0.25小时，滤出沉淀物。将其经硅胶层析，用Et OAc洗脱，得605mg(收率92％)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
部分E：[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备
将600mg(1.3mmol)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1-联苯]-2-基甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯与8ml 1N NaOH和20ml MeOH的混合物加热保持回流0.67小时，减压浓缩，将残余物溶于Et OAc/水中。分出水层，用1NHCl酸化并用Et OAc提取。将Et OAc溶液干燥(MgSO4)、蒸发，残余物用MeOH结晶，得352mg(收率59％)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，mp 211-214℃。
元素分析：C27H24N2O5
理论值：C,71.04；H,5.30；N,6.14
实测值：C,71.26；H,5.54；N,5.98.
实施例12
[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸
部分A：4-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚的制备
将50ml(65mmol)1.3M仲丁基锂的环己烷溶液缓慢地加到N-叔丁氧羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺(7.7g,32.5mmol)的THF(100ml)液中，同时用干冰-乙醇浴将温度保持在-40℃以下。移去冷却浴使温度回升至-10℃，然后再放好冷却浴。在温度降至-60℃后，滴加4.3g(32.5mmol)N-甲氧基-N-甲基丁酰胺在等体积THF中的溶液。将反应混合物搅拌1小时，移去冷却浴，再搅拌22小时。然后将其倒入200ml乙醚与200ml 0.5N HCl的混合物中。分出有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得9.9g粗制1-[2-(叔丁氧碳基氨基)-6-甲氧基苯基]-2-戊酮。将其溶于100ml二氯甲烷和20ml三氟乙酸中，总共搅拌23小时。混合物用水洗涤，干燥(硫酸镁)，减压浓缩。残余物经硅胶层析，用20％Et OAc/己烷洗脱，得2.19g油状4-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚。
元素分析：C12H15NO
理论值：C,76.16；H,7.99；N,7.40
实测值：C,74.18；H,8.10；N,6.51.
部分B：1-([1,1′-联苯)-2-基甲基)-4-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚的制备
用实施例1的部分C所述方法，将945mg(5mmol)4-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚依次与200mg(5mmol)60％NaH/矿物油和0.92ml(5mmol)2-(溴甲基)联苯反应，经硅胶层析(用20％Et OAc/己烷洗脱)后，得1.16g(收率65％)油状1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-4-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚。
部分C：1-([1,1′-联苯]-2-基甲基]-4-羟基-2-丙基-1H-吲哚的制备
按照实施例1的D部分所用的方法，用13ml 1M BBr3/CH2Cl2处理1.16g(3.27mmol)1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-4-甲氧基-2-丙基-1H-吲哚，使之O-去甲基化。粗产物经硅胶层析，用20％Et OAc/己烷洗脱，得794mg(收率71％)油状1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-4-羟基-2-丙基-1H-吲哚。
部分D：[[1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
象实施例1的部分E那样，用0.22ml(2.3mmol)溴乙酸甲酯和93mg(2.3mmol)在DMF中的60％NaH/矿物油处理1-([1,1-联苯]-2-基甲基)-4-羟基-2-丙基-1H-吲哚(794mg,2.8mmol)，使之烷基化。产物经硅胶层析纯化，用20％Et OAc/己烷洗脱，得533mg(收率56％)[[1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
部分E：[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
将草酰氯(0.11ml,1.3mmol)加到在10ml二氯甲烷中的533mg(1.3mmol)[[1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯中，将混合物在室温搅拌2.0小时。将混合物减压浓缩，残余物再次溶于10ml二氯甲烷中。通入无水氨气鼓泡0.25小时，减压浓缩该混合物。将残余物溶于Et OAc/水中，分出Et OAc，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。浓缩后，将残余物用二氧化硅层析，用Et OAc洗脱，得440mg(收率70％)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
部分F[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′联苯]-2-基甲基)-2-丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备
将440mg(0.9mmol)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′联苯]-2-基甲基)-2-丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯与5ml 1N NaOH和15ml MeOH的混合物搅拌0.75小时，减压浓缩，将残余物溶于Et OAc/水中。分出水层，用1N HCl酸化至pH2-3并用Et OAc提取。将Et OAc溶液干燥(硫酸镁)、蒸发，得374mg(88％收率)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸。
元素分析：C28H26N2O5
理论值：C,71.47；H,5.57；N,5.95
实测值：C,69.58；H,5.65；N,5.53.
实施例13
[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-环丙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸
部分A：2-环丙基-4-甲氧基-1H-吲哚的制备
用实施例9的部分A所述的方法，将100ml(130mmol)1.3M仲丁基锂在环己烷中的溶液依次与N-叔丁氧羰基-3-甲氧基-2-甲基苯胺(15.4g,65mmol)的THF(100ml)液和8.4g(65mmol)N-甲氧基-N-甲基环丙基甲酰胺反应，得粗制[2-(叔丁氧羰基氨基)-6-甲氧基苯基]甲基环丙基酮。将其用20ml三氟乙酸在300ml二氯甲烷中处理6小时，所得物料经硅胶层析，用甲苯→5％Et OAc/甲苯梯度洗脱后得6.4g(收率52％)油状2-环丙基-4-甲氧基-1H-吲哚
元素分析：C12H13NO
理论值：C,76.98；H,7.00；N,7.48
实测值：C,74.33；H,7.11；N,6.62.
部分B：2-环丙基-4-甲氧基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚的制备
用实施例1的部分C所述的方法，将935mg(5mmol)2-环丙基-4-甲氧基-1H-吲哚依次与200mg(5mmol)60％NaH/矿物油和0.6ml(5mmol)苄基溴反应，经硅胶层析(用20％Et OAc/己烷洗脱)后，得630mg(收率45％)油状2-环丙基-4-甲氧基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚。
部分C：2-环丙基-4-羟基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚的制备
按照实施例1的部分D所用的方法，用9ml 1M BBr3/CH2Cl2处理2-环丙基-4-甲氧基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚，使之O-去甲基化。粗产物经硅胶层析(用20％Et OAc/己烷洗脱)，得316mg(52％收率)油状2-环丙基-4-羟基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚。
部分D：[[2-环丙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
象实施例1的部分E那样，用0.11ml(1.2mmol)溴乙酸甲酯和在DMF中的48mg(1.2mmol)60％NaH/矿物油处理2-(环丙基-4-羟基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚(316mg,1.2mmol)，使之烷基化。产物经硅胶层析纯化，用20％Et OAc/己烷洗脱，得253mg，(收率63％)[[2-环丙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
部分E[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-环丙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
将草酰氯(0.07ml,0.76mml)加到在10ml二氯甲烷中的253mg(0.76mmol)[[2-环丙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯中。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物减压浓缩，残余物再次溶于10ml二氯甲烷中。通入无水氨气鼓泡0.25小时。有沉淀生成，分出沉淀，得226mg[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-环丙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯和氯化铵的混合物。
部分F[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-环丙基-1-苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备
将220mg(0.54mmol)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-环丙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯与5ml 1N NaOH和15ml MeOH的混合物加热回流0.67小时，减压浓缩。将残余物溶解于Et OAc/水中。分出水层，用1N HCl酸化至pH2-3，加入Et OAc。分出生成的沉淀，得169mg(收率80％)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-环丙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，mp,246-249℃
元素分析：C22H20N2O5
理论值：C,67.34；H,5.14；N,7.14
实测值：C,67.11；H,5.33；N,6.86.
实施例14
[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-环丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸
部分A：1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-环丙基-4-甲氧基-1H-吲哚的制备
用实施例1的部分C所述的方法，将935mg(5mmol)2-环丙基-4-甲氧基-1H[-吲哚依次与200mg(5mmol)60％NaH/矿物油和0.92ml(5mmol)2-(溴甲基)联苯反应，硅胶层析(用20％Et OAc/己烷洗脱)后，得911mg(收率52％)油状1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-环丙基-4-甲氧基-1H-吲哚
部分B：1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-环丙基-4-羟基-1H-吲哚制备
用实施例1的部分D所用的方法，用15ml 1M BBr3/CH2Cl2处理1.25g(3.7mmol)1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-环丙基-4-甲氧基-1H-吲哚，使之O-去甲基化。粗产物经硅胶层析，用20％Et OAc/己烷洗脱，得367mg(收率29％)油状1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-环丙基-4-羟基-1H-吲哚。
部分C：[[1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-环丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
象实施例1的部分E那样，用0.1ml(1.1mmol)溴乙酸甲酯和在DMF中的43mg(1.1mmol)60％NaH/矿物油处理1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-环丙基-4-羟基-1H-吲哚(367mg,1.1mmol)，使之烷基化。产物经硅胶色谱纯化，用20％Et OAc/己烷洗脱，得265mg(收率59％)[[1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-环丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯
部分D：[[(3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-环丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯的制备
将草酰氯(0.06ml,0.64mmol)加至在10ml二氯甲烷中的265mg(0.64mmol)[[1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-环丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯中，将混合物在室温搅拌1.5小时。将混合物减压浓缩，残余物再次溶于10ml二氯甲烷中。通入无水氨气鼓泡0.25小时，减压浓缩该混合物。将残余物溶于Et OAc/水中，分出Et OAc，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。浓缩后，将残余物用二氧化硅层析，用Et OAc洗脱，得181mg(收率59％)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-环丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
部分E：[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′联苯]-2-基甲基)-2-环丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸的制备
将175mg(0.36mmol)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′联苯]-2-基甲基)-2-环丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯与4ml 1N NaOH和10ml MeOH的混合物搅拌0.5小时，减压浓缩，将残余物溶于Et OAc/水中。分出水层，用1N HCl酸化至pH2-3并用Et OAc提取。将Et OAc溶液干燥(硫酸镁)、蒸发，将残余物与Et OAc/乙醚一起搅拌。滤出不滤物，得105mg(62％收率)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-环丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，mp,172-174℃。
元素分析：C28H24N2O5
理论值：C,71.78；H,5.16；N,5.98
实测值：C,72.08；H,5.30；N,5.92.
实施例15
4-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸
部分A：N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-2-甲基苯胺的制备
按照实施例1的部分A的方法，将13.7g(0.1mol)4-甲氧基-2-甲基苯胺与25g(0.1145mol)二碳酸二叔丁酯反应。用己烷结晶后，得17.25g(73％收率)N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-2-甲基苯胺，熔点：80-82℃。
元素分析：C13H19NO3
理论值：C,65.80；H,8.07；N,5.90
实测值：C,65.86；H,8.15；N,5.61.
部分B 1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-2-丁酮的制备
将1.3M仲丁基锂/环己烷(81ml,0.105mol)溶液缓慢地加到在80ml THF中的11.85g(0.05mol)N-叔丁氧羰基-4-甲氧基-2-甲基苯胺中，同时用干冰-乙醇浴将温度保持在-40℃以下，移去冷却浴使温度回升至-20℃，然后再放好冷却浴。将温度降至-60℃后，滴加6.1g，(0.052mol)N-甲氧基-N-甲基丙酰胺在等体积THF中的溶液。将反应混合物搅拌1小时，移去冷却浴。再搅拌1小时然后将其倒入200ml乙醚与200ml 1N HCl的混合物中。分出有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩，经二氧化硅层析(用5％Et OAc/甲苯洗脱)后，得10.9g(收率74％)1-[2-(叔丁氧羰基氨基-5-甲氧基苯基]-2-丁酮，熔点：80-81℃
元素分析：C16H23NO4
理论值：C,65.51；H,7.90；N,4.77
实测值：C,65.69；H,7.89；N,4.90.
部分C：2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚的制备
将1-[2-(叔丁氧羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-2-丁酮(7.33g,0.025mol)在120ml二氯甲烷和20ml三氟乙酸中搅拌20小时，用水、碳酸氢钠溶液洗涤，产物经二氧化硅层析(用20％Et OAc/己烷洗脱)得2.54g(收率58％)2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚，为白色固体，mp 49-50℃
元素分析：C11H13NO
理论值：C,75.40；H,7.48；N,7.99
实测值：C,75.64；H,7.61；N,8.04.
部分D：2-乙基-5-甲氧基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚的制备
将2-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚(5.6g,21.5mmol)溶于150mlDMF和20ml THF中，加入1.0g(25mmol)60％氢化钠。搅拌0.17小时后，加入3.0ml(25mmol)苄基溴。将混合物在室温下搅拌10小时，用水稀释，用乙酸乙酯提取，用水、饱和NaCl溶液洗涤该乙酸乙酯溶液，干燥(硫酸钠)。将Et OAc蒸发，残余物用硅胶层析，用5％Et OAc/己烷→15％Et OAc/己烷梯度洗脱，得4.6g(82％收率)2-乙基-5-甲氧基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚。
部分E：2-乙基-5-甲氧基-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-乙醛酰胺的制备
将草酰氯(0.8ml,9.2mmol)加到2.1g(7.9mmol)2-乙基-5-甲氧基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚中，同时冷却至-5℃。移去冷却浴，继续搅拌1小时，该将混合物于0-5℃下加到150ml用氨饱和的THF中。0.33小时后将混合物用水稀释，分出有机层，同饱和NaCl溶液洗涤并干燥(硫酸钠)。减压浓缩，残余物用硅胶层析，先用二氯甲烷洗脱，然后用乙醚洗脱，得2.1g(79％收率)2-乙基-5-甲氧基-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-乙醛酰胺。
部分F：2-乙基-5-羟基-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-乙醛酰胺的制备
将1.3g(4mmol)2-乙基-5-甲氧基-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-乙醛酰胺和16ml 1M BBr3/CH2Cl2在50ml二氯甲烷中的溶液搅拌1.5小时，与水一起搅拌，分出有机层，用盐水洗涤。干燥后，将溶液减压浓缩，残余物用硅胶层析，用1％MeOH/CH2Cl2→3％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱，用二氯甲烷-乙醇重结晶后，得270mg(21％收率)2-乙基-5-羟基-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-乙醛酰胺，mp 224-225℃。
元素分析：C19H18N2O3
理论值：C,70.70；H,5.63；N,8.69
实测值：C,70.99；H,5.56；N,8.43.
部分G：4-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸叔丁酯的制备
将2-乙基-5-羟基-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-乙醛酰胺(355mg,1.1mmol)溶于10ml THF和20ml DMF中，加入50mg(1.2mmol)60％NaH/矿物油。搅拌0.17小时后，加入290mg(1.3mmol)4-溴丁酸叔丁酯，保持搅拌4.75小时。将混合物用水稀释，用Et OAc提取，Et OAc层用水、饱和NaCl溶液洗涤并干燥(硫酸钠)。减压浓缩后，残余物用硅胶层析，用CH2Cl2→2％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱，用乙醚-己烷重结晶后，得460mg(90％收率)4-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸叔丁酯，mp 101-104℃。
元素分析：C27H32N2O5
理论值：C,69.81；H,6.94；N,6.03
实测值：C,70.54；H,7.02；N,6.37.
部分H：4-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制备
将450mg(0.97mmol)4-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸叔丁酯在75ml二氯甲烷和1ml三氟乙酸中的溶液在室温搅拌2.25小时，减压浓缩。残余物用硅胶层析，用Et OAc洗脱，得250mg(63％收率)4-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，mp 173-175℃。
元素分析：C23H24N2O5
理论值：C,67.63；H,5.92；N,6.86
实测值：C,67.09；H,6.00；N,6.76.
实施例16
4-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基丁酸
部分A：5-羟基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚的制备
用实施例12的部分D所述的方法，将5-甲氧基-1H-吲哚(5.6g,21.5mmol)依次与1.0g(25mmol)60％氢化钠和3.0ml(25mmol)苄基溴反应，得粗制5-甲氧基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚。将其溶于250ml二氯甲烷中，冷却至-5℃，加入50ml 1M BBr3/CH2Cl2，移去冷却浴，将混合物搅拌1.75小时。加入冰水，继续搅拌。分出有机层，用饱和NaCl洗涤，干燥(硫酸钠)，减压浓缩，残余物用硅胶层析，用20％乙醚/己烷→乙醚洗脱，得870mg(19％总收率)粗制5-羟基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚。
部分B：4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯的制备
用200mg(5.0mmol)60％NaH/矿物油处理850mg(4.0mmol)5-羟基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚在75ml DMF和20ml THF中的溶液，搅拌0.17小时后，加入0.7ml(4.9mmol)4-溴丁酸乙酯。2.75小时后，用水稀释该混合物并用Et OAc提取。Et OAc溶液用水、饱和NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，减压浓缩。残余物用硅胶层析，用15％乙醚/己烷→50％乙醚/己烷梯度洗脱，得545mg(40％收率)4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯。
部分C：4-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯的制备
将草酰氯(0.15ml,1.7mmol)加到545mg(1.6mmol)在40ml二氯甲烷中的4-[[1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯中。同时在-5℃下冷却。移去冷却浴，将混合物搅拌0.83小时，在0-5℃下加到75ml用氨气饱和的THF中。0.25小时后，用水稀释混合物，用二氯甲烷提取。用饱和NaCl溶液洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)并减压浓缩。残余物用二氯甲烷-乙醇结品，得490mg(75％收率)4-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯，mp,168-170℃。
元素分析：C23H24N2O5
理论值：C,67.63；H,5.92；N,6.86
实测值：C,67.60；H,6.13；N0,6.93.
部分D：4-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸的制备
将450mg(1,1mmol)4-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸乙酯在450ml THF和50ml 5N HCl中的混合物搅拌16小时，用Et OAc稀释并用水、饱和NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸钠)。减压浓缩，残余物用硅胶层析，先用2％MeOH/CH2Cl2、再用Et OAc洗脱。用MeOH-CH2Cl2结晶后，得190mg(45％收率)4-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，mp.193-195℃。
元素分析：C21H20N2O5
理论值：C,66.31；H,5.30；N,7.36
实测值：C,60.82；H,5.08；N,6.64；残余
1.39％。
实施例17
[[3-(氨基氧代乙酰基)-2-乙基-1-(苯基甲酰)-1H-吲哚-4-基]氨基]乙酸
部分A：1-苯基甲基-2-乙基-4-硝基-1H-吲哚的制备
将2-乙基-4-硝基-1H-吲哚(4.75g，25mmol)加到1.0g(25mmol)60％NaH/矿物油(在力DMF之前已用己烷洗涤)在40mlDMF中的混合物中。45分钟后，加入3.0ml(25mmol)苄基溴。将混合物室温搅拌4小时，用水稀释，并用Et OAc提取。Et OAc溶液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物用硅胶层析，用20％Et OAc/己烷洗涤，得6.36g(91％)油状1-苯基甲基-2-乙基-4-硝基-1H-吲哚。
元素分析：C17H16N2O2
理论值：C,72.84；H,5.75；N,9.99
实测值：C,72.67；H,5.86；N,9.69
部分B：2-乙基-4-硝基-α-氧代-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
将草酰氯(1.98ml,22.7mmol)加到6.36g(22.7mmol)在30mlCH2Cl2中的1-苯基甲基-2-乙基-4-硝基-1H-吲哚中，将混合物搅拌7.5小时。然后再加0.5ml(5.7mmol)草酰氯，再搅拌16.5小时。将混合物减压浓缩，将残余物再溶解于30ml二氯甲烷中，通入氨气鼓泡0.25小时。将混合物真空蒸发，残余物与Et OAc和水一起搅拌。Et OAc层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发。残余物用硅胶层析，用20％Et OAc/己烷洗脱，得6.0g(75％)2-乙基-4-硝基-α-氧代-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，熔点：207-208℃。
元素分析：C19H17N3O4
理论值：C,64.95；H,4.88；N,11.96
实测值：C,65.14；H,4.98；N,12.11
部分C：4-氨基-2-乙基-α-氧代-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺的制备
在室温和60psi(4.22kg/cm2)下，将含1.0g 5％Pt/BaSO4的6.0g(17.1mmol)2-乙基-4-硝基-α-氧代-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺在140ml 1∶1 THF∶Et OH中的溶液氢化4小时。滤除催化剂，将滤液真空蒸发。残余物用硅胶层析，用己烷/50→100％Et OAc洗脱，得1.66g(30％)4-氨基-2-乙基-α-氧代-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺，mp 140-144℃。
元素分析：C19H19N3O2
理论值：C,71.01；H,5.96；N,13.08
实测值：C,68.50；H,5.93；N,11.88
部分D：[[3-(氨基氧代乙酰基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氨基]乙酸甲酯的制备
将溴乙酸甲酯(0.07ml,0.78mmol)加到在4ml DMF中的250mg(0.78mmol)4-氨基-2-乙基-α-氧代-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-3-乙酰胺中，在60℃下搅拌0.5小时，然后室温搅拌20小时。混合物用水稀释，用Et OAc提取。将Et OAc溶液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发。残余物用硅胶层析，用己烷/5-100％Et OAc洗脱，得196mg(64％)[[3-(氨基氧代乙酰基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氨基]乙酸甲酯，mp 188-193℃。
元素分析：C22H23N3O4
理论值：C,67.16；H,5.89；N,10.68
实测值：C,67.66；N,5.71；N,9.78
部分E[[3-(氨基氧代乙酰基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氨基]乙酸的制备
将190mg(0.48mmol)[[3-氨基氧代乙酰基-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氨基]乙酸甲酯，5ml 1N NaOH和15ml MeOH的混合物回流0.33小时，冷至室温搅拌1小时。加入Et OAc和HCl水溶液，用盐水洗涤Et OAc层，用硫酸镁干燥。真空蒸发。残余物用MeOH结晶，得96mg(53％)[[3-(氨基氧代乙酰基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氨基]乙酸，mp,151-157℃。
元素分析：C21H21N3O4
理论值：C,66.48；H,5.58；N,11.08
实测值：C,66.30；H,5.61；N,10.80测定例1
用下述产色性测定方法鉴定和评估重组体人分泌的磷脂酶A2的抑制体。本测定用96孔微量滴定板调整至适宜于高体积筛选。关于该测定方法的一般描述可参阅下列文献(其公开内容被本文参考引用)：“Analysis of Human Synovial Filuid Phospholipase A2 on ShortChain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles:Development of aSpectrophotometric Assay Suitable for a MicrotiterplateReader”,Laure J.Reynolds,Lori L.Hughes,和Edward ADennis,Analytical Biochemistry,204 pp.190-197,1992。试剂：
反应缓冲剂-
CaCl2·2H2O(1.47g/L)
KCl (7.455g/L)
牛血清白蛋白(不含脂肪酸)(1g/L)(Sigm2 A-7030,SigmaChemical Co.
(美国，蒙大拿州，圣路易斯)产品)
TRIS HCl(3.94g/L)
pH7.5(用NaOH调节)
酶缓冲剂-
0.05NaOAc·3H2O,pH4.5
0.2NaCl
用乙酸将pH调至4.5
DTNB-5,5′-二硫代二-2-硝基苯甲酸
消旋二庚酰硫代PC
消旋1,2-二(庚酰硫代)-1,2-二去氧-sn-甘油基-3-磷
酰基胆碱
TRITON X-100TM在反应缓冲剂中将6.249mg/mL制成10μM。
反应混合物-
将浓度为100mg/ml的计量体积的消旋二庚酰硫代PC的氯仿溶液
弄干，再溶于10mM TRITON X-100TM的非离子洗涤剂水溶液中。
将反应缓冲剂加到此溶液中，然后加到DTNB中，得反应混合物。
如此制得的反应混合物含有1mM二庚酰硫代PC底物，0.29mm
Triton X-100TM洗涤剂和0.12mmDTMB，为pH7.5的缓冲水溶液形式。测定程序：1．向所有孔中加0.2ml反应混合物；2．向适当的孔中加10μl试验化合物(或溶剂空白)，混合20秒钟；3．向适当的孔中加50ng sPLA2(10微升)；4．将滴定板在40℃下培养30分钟；5．用自动滴定板读数器读出各孔在405纳米处的吸收度。
所用化合物均以一式三份进行试验。一般而言，化合物试验的最终浓度为5ug/ml。在405纳米处测定时，当化合物与未受抑制的对照反应相比表现出40％或更高的抑制时，则被认为是活性的。在405纳米处显色的缺乏表明有抑制。被初步认为具有活性的化合物经过再测定以证实其活性，如果活性足够强，则测定IC50值。通常IC50值(见下表Ⅰ)的测定是通过将试验化合物连续两倍稀释使反应体系的最终浓度为45-0.35ug/ml来进行的。更有效的抑制剂需要大得多的稀释率。在所有情况下，均在405纳米处测定由含有抑制剂的酶反应产生的相对于未受抑制的对照反应的抑制百分数。每个样品重复滴定三次，将所得结果值平均，作图并计算IC50值。IC50是通过在10-90％抑制的范围内作对数浓度对抑制值的曲线测定的。
1H-吲哚-3-乙醛酰胺的人分泌磷脂酶A2抑制试验的结果
表Ⅰ
| 化合物实施例号 | 人分泌PLA2的抑制IC50±平均偏差(3-4tests) |
| 1 | 10.67±5.51nM |
| 2 | 9.00±1.73nM |
| 3 | 5.33±1.15nM |
| 4 | 9.69±1.14nM |
| 5 | 49.00±11.53nM |
| 6 | 6.00±1.00nM |
表Ⅰ
| 化合物实施例号 | 人分泌PLA2的抑制IC50±平均偏差(3-4 tests) |
| 7 | 6.00±1.00nM |
| 8 | 32.75±7.04nM |
| 9 | 9.00±1.73nM |
| 10 | 6.67±2.89nM |
| 11 | 4.33±2.31nM |
| 12 | 82.23±18.01nM |
| 13 | 27.60±13.07nM |
| 14 | 5.57±2.89nM |
| 15 | 210±60nM |
| 16 | 62.010±3750nM |
| 17 | 1148±120nM |
实施例1-15的化合物在抑制sPLA2方面是高活性的。实施例16的化合物(在吲哚核的5位具有酸性取代基并且在2位有并非优选的氢即式Ⅰ中的R2)的活性则低得多。测定例2方法：
用颈脱位的方法将雄性Hartley种豚鼠(500-700g)杀死，完整取出其心和肺，置于充气(95％ O2∶5％ CO2)的krebs氏缓冲剂中。从完整的柔组织段(8×4×25mm)上沿平行于下肺叶处边缘的方向切下背侧胸膜条(4×1×25mm)。将从一片肺叶上取下的并代表着单一组织的试样--两个相邻的胸膜条的任何一端绑住并独立地连接到一个金属支承棒上。将一根棒连接到Grass力位移转换器(Model FTO3C,Grass Medical Instruments Co.,(美国麻州，Quincy市)产品)上。等距拉伸的变化被显示在监控器和热记录仪(宾州，Malvern,Modular Instruments的产品)上。将所有组织均置于10ml保持在37℃下的夹套组织浴中。将组织浴连续充气并含有组成(mM)如下的改良Krebs氏溶液中：NaCl,118.2mM；KCl,4.6mM,CaCl2·2H2O,2.5mM；MgSO4·7H2O,1.2mM；NaHCO3,24.8mM；KH2PO4,1.0mM；和葡萄糖，10.0mM。用取自对侧肺叶的胸膜条做成对实验。从拉伸/反应曲线得到的初步数据表明800mg的静拉伸是最佳的。用45分钟时间使组织平衡，同时周期性地变换浴液。累积浓度-反应曲线：
先用KCl(40mM)将原始组织激发三次，以试验组织生存力和获得一致的反应。在记录了对KCl的最大反应之后，洗涤组织并在下次激发之前使其返回基线。通过每次半-log10增幅地增加组织浴中激动剂浓度(sPLA2)，同时使先前浓度与组织保持接触可从胸膜条获得累积浓度-反应曲线(下述参考文献1)。达到前次浓度诱发的收缩平台后，增加激动剂浓度。由每个组织得到一个浓度-反应曲线。为了使得从不同动物身上获得的组织之问的差异最小化，可将收缩反应表示为最终KCl激发获得的最大反应的百分数。在研究各种药物对sPLA2的收缩效果的影响时，将化合物及其相应的溶媒在开始sPLA2浓度-反应曲线之前30分钟时加到组织中。统计分析：
收集不同实验获得的数据并表示为最大KCl反应的百分数(平均值±S.E.)。为估算药物引起的浓度反应曲线的右向漂移，同时用与Waud(1976)，方程式26，第163页(参考文献2)所述类似的统计非线性模型法分析曲线。该模型包括四个参数：假定对各曲线均相同的最大组织反应，对照曲线的ED50，曲线的坡度和pA2。pA2是为达到相等的反应需要双倍增加激动剂时的拮抗剂浓度。用类似于Waud(1976)，方程式27，第164页(参考文献2)所述的统计非线性模型法测得Schild斜率为1。Schild斜率为1表明，该模型与竞争性拮抗剂的假定相一致；因此，pA2可以解释为表观KB(KB是抑制剂分解常数)。
为估计药物引起的最大反应的抑制，在无药物和有药物存在的情况下测定了sPLA2反应(10ug/ml)并对于每一对组织都计算抑制百分数。抑制活性的代表性实施例列于下表Ⅱ中。
参考文献1-van,J.M.:Cumulative dose-response curves.Ⅱ.Technique for the making of dose-response curves inisolated organs and the evaluation of drug parameters.Arch.Int.Pharmacodvn.Ther.,143:299-330,1963.
参考文献2-Waud,D.:Analysis of dose-responserelationships.in Advances in General and CellularPharmacology eds Narahashi,Bianchi 1:145-178,1976.人分泌的磷脂酶A2对于豚鼠肺组织的抑制试验结果：
表Ⅱ
组织试验化合物的 分泌的PLA2实施例号 表观KBRM1 143±673(Na盐) 67.6±11.89 88.7±18.210(Na盐) 110±1011 57±1114 75±9
尽管上面通过某些具体的实施方案举例说明了本发明，但无意用这些具体实施例来限定由所附权利要求书描述的本发明的范围。
Claims (10)
1．式(Ⅰ)代表的1H-吲哚-3-乙醛酰胺或其药学上可接受的盐或酯药物前式中：
两个X均为氧；
R1选自基团
和
其中R10基团独立地选自卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10卤代烷基，以及t是0-5的数；
R2选自基团卤素、环丙基、甲基、乙基和丙基；
R4和R5各自独立地选自氢或基团-(La)-(酸性基团)，其中-(La)-是酸连接子；条件是，对于R4，酸连接子基团，-(La)-，选自基团：而对于R5，酸连接子，-(La)-选自基团
其中R84和R85各自独立地选自氢、C1-C10烷基和卤素；以及
条件是，R4和R5中至少一个必须是基团-(La)-(酸性基团)，并且其中在R4或R5的基团-(La)-(酸性基团)上的(酸性基团)选自-CO2H、-SO3H或-P(O)(OH)2；
R6和R7各自独立地选自氢和无干扰取代基，所述无干扰取代基选自下列基团：C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯氧基、C2-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C2-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C2-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C2-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H、氯、氰基、氰基胍基、氟、胍基、肼基、酰肼基、羟基、羟氨基、碘、硝基、膦酰基、-SO3H、硫缩醛、硫代羰基和羰基；其中n为1至8。
2．权利要求1的化合物，其中仅R4或R5之一是-(La)-(酸性基团)，R6和R7是氢，以及所述酸性基团是羧基。
3．权利要求1的化合物，选自化合物(A)至(P)或其药学上可接受的盐或酯药物前体衍生物：
(A)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，
(B)d1-2-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]丙酸，
(C)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，
(D)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，
(E)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-4-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，
(F)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，
(G)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[4(氟苯基)甲基]-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，
(H)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-[(1-萘基)甲基]-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，
(I)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，
(J)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-[(3-氯苯基)甲基]-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，
(K)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-乙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，
(L)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，
(M)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-环丙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，
(N)[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-2-基甲基)-2-环丙基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸，
(O)4-[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基]丁酸，和
(P)(A)至(O)的混合物。
4．权利要求1的化合物，它是下式化合物：
5．权利要求1的化合物，它是[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-乙基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸甲酯。
6．权利要求1的化合物，选自[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-2-甲基-1-(苯基甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸、所述酸的钠盐及所述酸的甲酯。
7．权利要求1的化合物，选自[[3-(2-氨基-1,2-二氧代乙基)-1-([1,1′-联苯]-3-基甲基)-2-甲基-1H-吲哚-4-基]氧基]乙酸、所述酸的钠盐及所述酸的甲酯。
8．药用制剂，包括作为活性成分的权利要求1至7所述的1H-吲哚-3-乙醛酰胺和一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
9．权利要求1至7所述的-1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物在制备抑剂sPLA2中介的脂肪酸的释放的药物方面的应用。
10．权利要求1至7所述的1H-吲哚-3-乙醛酰胺化合物在制备治疗哺乳动物包括人以减轻下述疾病的病理学影响的药物方面的应用：脓毒性体克、成人呼吸窘迫综合症、胰腺炎、外伤、支气管哮喘、过敏性鼻炎和类风湿性关节炎。
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