CN1121348A - 吲哚衍生物作为5-ht1类激动剂用于治疗周期性偏头痛 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物，其药学上可接受的盐，或药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)，其中R1为(A)；(B)；(C)；(D)；或CH2CH2NR3R4(E)；R2为R5R6C(OH)A或R7COA；R3为H；C1-C6烷基，取代的亚烷基，可被HO取代的C3-C7环烷基，可被芳基取代的C3-C6烯基，C5-C7环烯基或C3-C6炔基；R4为H或C1-C6烷基；R5和R6各自独立地选自H；C1-C6烷基；C1-C4全氟烷基；和C3-C7环烷基；或与其所联碳原子一起形成3-至7-员碳环或任意的杂环；R7C1-C6烷基，取代的亚烷基，C3-C7环烷基或芳基；A为一条键或可由C1-C4烷基支接的C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基；而k为0，1或2；是选择性的5-HT1-类激动剂，可用于治疗周期性偏头痛，偏头神经痛，慢性阵发性偏头痛，和与血管病有关的头痛。

Description

吲哚衍生物作为5-HT1类激动剂 用于治疗周期性偏头痛
本发明涉及作用于5-羟基色胺(5-HT)受体的吲哚衍生物。
更特定地，本发明涉及作为5-羟基色胺受体的“5-HT1类”亚类的选择性激动剂3，5-二取代的吲哚。这类“5-HT1-类”受体存在于颈动脉血管床中且其活化作用能引起血管收缩并伴随颈动脉中血流减少。具有“5-HT1-类”激动活性的化合物因而可用于治疗被认为是由颈动脉过度扩张所引起的病症，如周期性偏头痛，偏头神经痛，慢性阵发性偏头痛，以及与血管病有关的头痛。本发明的某些化合物也是中枢5-HT1受体激动剂，因而可用于治疗抑郁症，焦虑，饮食疾病，肥胖，药物滥用和呕吐。
本发明提供下式化合物：
Figure A9419185000181
其药学上可接受的盐，和药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)的任一实体，其中R1为或CH2CH2NR3R4(E)；R2为R5R6C(OH)A或R7COA；R3为H；C1-C5烷基；(R8CO)C1-C3亚烷基；(R9O2C)C1-C3亚烷基；(R10R11NOC)C1-C6亚烷基；(R10R11NO2S)C1-C3亚烷基；[R8S(O)m]C1-C3亚烷基；(R12O)C2-C4亚烷基；(R13NH)C2-C4亚烷基；(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基；(芳基)C1-C3亚烷基；(杂芳基)C1-C3亚烷基；可被HO取代的C3-C7环烷基；可被芳基取代的C3-C6烯基；C5-C7环烯基；或C3-C6炔基；R4为H或C1-C6烷基；R5和R6各自独立地选自H；C1-C5烷基；C1-C4全氟烷基；和C3-C7环烷基；或与其所联碳原子一起形成可掺杂有双键或选自O，S(O)m，NH，N(C1-C4烷基)，和N(C1-C5烷酰基)的3-至7-员碳环；R7或R8各自独立地选自C1-C6烷基；(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基；(芳基)C1-C3亚烷基；C3-C7环烷基；和芳基；R9为C1-C6烷基；(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基；(芳基)C1-C3亚烷基；或C3-C7环烷基；R10和R11各自独立地选自H；C1-C6烷基；(R14R15NOC)C1-C3亚烷基；(R16O)C2-C4亚烷基；(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基；(芳基)C1-C3亚烷基；或C3-C7环烷基；或，与其所联氮原子一起形成可进一步掺杂选自O，S(O)m，NH，N(C1-C4烷基)，和N(C1-C5烷酰基)的杂原子的4-至7-员杂环；R12为H；C1-C5烷基；(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基；(芳基)C1-C3亚烷基；或C3-C7环烷基或芳基；R13为H；C1-C5烷酰基；(C1-C4烷基)SO2；或H2NSO2；R14和R15各自独立地选自H或C1-C4烷基；R16为H；C1-C4烷基；或苄基；A为一条键；带C1-C4烷基的可分支的C1-C6亚烷基；或带C1-C4烷基的可分支的C2-C6亚烯基；而k和m各自独立地选自0，1和2。
在上述定义中，虚线表示可有可无的碳-碳单键，芳基意指可被一至三个独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，F3C，NC，H2NOC，和HO取代的苯基；杂芳基意指吡咯基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，或吡嗪基；卤素意指氟，氯，溴或碘。
除非另外指明，亚烷基具有二或更多个碳原子，烷基和烷氧基具有三或更多个碳原子，而烷酰基，烯基和炔基具有四或更多个碳原子，它们可为直链或支链。
式(I)化合物可含有一或多个不对称中心，因而可存在立体异构体，例如对映异构体或非对映异构体。而且，含烯基的式(I)化合物可存在顺式-立体异构或反式立体异构体。在各种情况中，本发明包括分开的单个立体异构体以及其混合物。
优选的立体异构体是在氮杂环丁烷，吡咯烷或哌啶环的2-位形成R-构型的式(IA)化合物，如式(IA′)表示的：
Figure A9419185000211
式(I)化合物的放射性标记衍生物也包括在本发明中，它们适于作生物学研究。
式(I)化合物的药学上可接受的盐是，例如，与诸如盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸的无机酸，与有机羧酸，或与有机磺酸形成的无毒性酸加成盐。对合适的药用盐的综述见J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。
优选的一组式(I)化合物包括式(IA)化合物，其中R2为R5R6C(OH)A或R7COA；R3为H；C1-C4烷基；(苄基O2C)C1-C3亚烷基；(R10R11NOC)C1-C6亚烷基；(R10R11NO2S)C1-C3亚烷基；(R8SO2)C1-C3亚烷基；(R12O)C2-C4亚烷基；(R13NH)C2-C4亚烷基；(C4-C6环烷基)C1-C3亚烷基；或(吡啶基)C1-C3亚烷基；R5和R6各自独立地选自H；C1-C4烷基；CF3；和环戊基；或者，与其所联碳原子一起形成可掺杂氧原子的4-至6-员碳环；R7为C1-C4烷基；C4-C5环烷基；R8为C1-C4烷基；R10和R11各自独立地选自H；C1-C4烷基；(R14R15NOC)C1-C3亚烷基；和(R16O)C2-C4亚烷基；或与其所联氮原子一起；形成5-至6-员可掺杂一个氧原子的杂环R12为H；C1-C4烷基；或苄基A为一条键C1-C4亚烷基；或C2-C4亚烯基；k为1而R13，R14，R15和R16如前对式(IA)所定义；式(IB)化合物其中R2为R5R6C(OH)A；R3为H；苄基；R5和R6与其所联碳原子一起形成4-至6-员碳环；A为亚乙基或乙烯基；而虚线不存在；式(IC)化合物其中R2为R5R6C(OH)A或R7COA；R3为H；C1-C4烷基；苄基；R5和R6各自独立地选自H；C1-C4烷基；或者，与其所联碳原子一起形成4-至6-员碳环；R7为C1-C4烷基；A为一条键；亚乙基或乙烯基；虚线表示可有可无的碳-碳单键；和式(IE)化合物其中R2为R5R6C(OH)A；R3独立地选自H；C1-C4烷基和苄基；R5和R6各自独立地选自H；C1-C4烷基；或者与其所联碳原子一起形成4-至6-员碳环；A为亚乙基或乙烯基。
更优选的一组式(I)化合物由下述组成：式(IA)化合物，其中R2为R5R6C(OH)A或R7COA；R3为H；C1-C3烷基；(R10R11NOC)C1-C5亚烷基；CH3NHO2SCH2CH2；CH3OCH2CH2；或(环丙基)CH2；R5为甲基，R6为H；甲基，乙基或CF3；或R5和R6与其所联碳原子一起形成环丁基，环戊基或3，3-四氢呋喃环；R7为甲基；R10和R11各自独立地选自H；甲基；(CH3)2NOCH2；(CH3)2NOCCH2CH2；HOCH2CH2；和CH3OCH2CH2；而A为亚乙基，亚丙基或乙烯基；式(IC)化合物其中R2为R5R6C(OH)A；R3为H或甲基；R5为甲基，R6为H或甲基，或R5和R6与其所联碳原子一起形成环戊基环；A为亚乙基或乙烯基；虚线表示可有可无的碳-碳单键；和式(IE)化合物其中R2为R5R6C(OH)CH2CH2；R3为甲基；R4为H；R5和R6与其所联碳原子一起形成环戊基环。
特别优选的一组式(I)化合物组成如下：式化合物(IA)其中R2为R5R6C(OH)A；R3为H；甲基；2-丙基；CH3NHOCCH2CH2；(CH3)2NOCCH2CH2；CH3NHOCCH2CH2CH2CH2；CH3NHOCCH2CH2CH2CH2CH2；HOCH2CH2NHOCCH2CH2；CH3OCH2CH2；或(环丙基)CH2；R5为甲基，R6为H，甲基或CF3，或R5和R6与其所联碳原子一起形成环丁基或环戊基环；而A为亚乙基，或乙烯基；和式(IC)化合物其中R2为CH3CH(OH)CH2CH2；R3为甲基；而虚线不存在。
尤其优选的本发明个别化合物包括：5-(3-羟基-1-丁基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚；3-(N-环丙基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基-1-丁基)-1H-吲哚；5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚；5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚；5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-{N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚；和5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-呲咯烷基甲基}-1H-吲哚；和其药学上可接受的盐，和药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)的任一实体。
另一方面，本发明提供如下说明的制备式(I)化合物，其药学上可接受的盐，和药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)的任一实体的方法。本专业人员应该知道，在所述的几种方法中，所用合成步骤的顺序特别依赖于如存在于特定底物中的其它官能团的性质，关键中间体的获得，和采用的保护基策略(如果有)等因素而变化。很清楚，这些因素也影响在所说的步骤中所用试剂的选择。也应该清楚，在特定的式(I)化合物中几种标准的官能团互换和转移将提供其它式(I)化合物；例子分别有酮变为仲醇，反之亦然，和烯变为烷。(A1)
其中R3不为H的式(IA)化合物可通过其中R3为H的式(IA)化合物，例如式(IIA)化合物的饱和杂环用一或多种下述方法的选择性N-烷基化而得到：
Figure A9419185000241
其中R2如前对式(I)中的定义而k如前对式(IA)中的定义。1.通过式(IIA)化合物与式R3X化合物在合适的碱，例如磺酸钠或钾或碳酸氢钠或钾，或三乙胺存在下，在合适的溶剂如C1-C4烷醇，1，2-二甲氧基乙烷，乙腈，二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中，和可有可无碘化钠或钾存在下反应，其中R3如前对式(I)定义或为其普通被保护的前体(例如含-NH2保护为邻苯二甲酰亚氨)，而X为合适的离去基，例如卤素(优选为氯，溴，或碘)，C1-C4烷磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基或芳基磺酰氧基(优选地为苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。反应可在约0℃至约150℃，优选室温至100℃下进行，并且，此时接着进行标准的去保护步骤。2.通过式(IIA)化合物用合适的含R3的醛-，酮-或羧酸前体的还原性烷基化。在醛或酮的情况下，底物(IIA)和碳基试剂可在普通催化氢化条件下或在氰基硼氢化钠存在下，在合适溶剂如甲醇或乙醇中，在室温左右一起反应。另外，还原性烷基化可用两步操作实现，其中中间体烯胺开始在普通条件下形成，随后例如用氰基硼氢化钠在四氢呋喃-甲醇中在室温左右还原成所需的胺。
在羧酸前体的情况下，底物(IIA)和所说的酸试剂可在过量硼氢化钠存在下在合适的溶剂中一起反应；只要可能，优选地用羧酸本身作溶剂。由于这一还原性烷基化过程就地形成相应的三酰氧基硼氢化钠，明显的变化是当可买到时用预制的试剂，例如三乙酰氧基硼氢化钠(用于N-乙基化)，或在分开的就地步骤中用化学计量的羧酸在合适的溶剂中预制。后一过程的例子包括用二当量的硼氢化钠在干燥的四氢呋喃中在室温左右处理六当量羧酸。当所需三乙酰氧基硼氢化钠的形成完成后，反应混合物用一当量的相同溶剂中的底物(IIA)溶剂处理，而后续反应步骤在室温左右至约70℃，优选地50-55℃进行。3.当R3为C2-C4烷基或C3-C7环烷基，各自在2-位被羟基取代时，通过式(IIA)化合物与合适的含R3的环氧化物前体，在可有可无的叔胺碱，例如三乙胺存在下，且优选地在合适的溶剂如C1-C4烷醇或1，2-二甲氧基乙烷中反应。反应可在约0℃至约150℃，优选地在室温至60℃用甲醇作溶剂进行。
当R3为2-羟基乙基时，“环氧乙烷等价物”被优选地使用。因而式(IIA)化合物可与乙烯碳酸酯在合适的溶剂如二甲基甲酰胺中在约120℃反应。4.当R3为在2-位被拉电子基如R8CO，R9O2C，R10R11NOC，R10R11NO2S，R8SO，R8SO2取代的C2-C3烷基，或某些芳基或杂芳基系(例如2-或4-吡啶基)，或在2-位被R10R11NOC取代的C4-C5烷基时，通过式(IIA)化合物与相应的含R3的α，β-不饱和酮-，酯-，酰胺-，磺酰胺-，亚砜-，砜-，芳烃-或杂芳烃-前体，其中R8，R9，R10，和R11如式(I)中的定义，在可有可无三乙胺类叔胺碱存在下共轭加成(Michael-型反应)。反应可在合适的溶剂如1，2-二甲氧基乙烷或N，N-二甲基乙酰胺中，在约0℃至约100℃，优选地分别在约85℃或约100℃进行。另外，反应可在既作叔胺碱又作溶剂的吡啶中，优选在约115℃进行。
式(IIA)化合物可从式(IIIA)化合物得到：其中R2和k如前对式(IIA)定义而R13形成普通氨基酸的N-保护基，例如氨基甲酸酯，其中R13优选地为苄基或叔丁基。式(IIIA)化合物的N-去保护可用标准方法实现；例如，当R13为苄基时，通过钯-催化氢化，而当R13为叔丁基时，通过用三氟乙酸或氯化氢质子分解。
另外，当R13为苄基时，N-去保护作用可通过在Tetrahedronletters，1988，29，2983中报道的修饰方法进行，其中(IIIA)用过量的三(低级烷基)甲硅烷在钯(II)盐和过量的三(低级烷基)胺存在下在合适的溶剂如C1-C4烷醇中处理。优选地反应用三乙基甲硅烷，乙酸钯(II)和三乙胺在乙醇中室温左右进行。
根据R2的性质，式(IIIA)化合物可通过几种合成方法得到。
例如，当A为C2-C6亚烷基时，通过式(IVA)化合物的还原：
Figure A9419185000271
其中R14是R5R6C(OH)(CH2)n或R7CO(CH2)n，其中n为0，1，2，3，或4，而R5，R6，和R7如前式(I)中定义，而R13和k如前式(IIIA)中定义。这可通过普通催化或催化转移氢化，优选地用钯作催化剂并且，在后一方法中用甲酸铵作为氢源实现。另外，上述三烷基甲硅烷/钯(II)盐过程可被应用。
明显地，当R13为苄基时，式(IVA)化合物可在这些条件下直接转化为其中R2为CH2CH2R14的式(IIA)化合物。
另外，当R13为叔丁基时，式(IVA)化合物通过前述质子分解条件的N-去保护作用可提供其中R2为CH＝CHR14，例如其中A为C2-C6亚烷基的式(IIA)化合物。
式(IVA)化合物可通过式(VA)化合物：
Figure A9419185000281
其中Y氯，溴或碘(优选的为溴)，而R13和k如前式(IVA)定义，与式CH2＝CHR14的烯，其中R14如前式(IVA)定义，用Heck反应得到。这样，所需的偶合用，例如，过量的所需的烯，在乙酸钯(II)，三邻甲苯基膦，三乙胺存在下，在合适的溶剂如乙腈或二甲基甲酰胺中，在约80℃至约160℃实现。
式(VA)化合物可由式(VIA)化合物：其中R13，k和Y如前式(VA)定义，通过酮羰基的选择性和彻底还原而得到。这可用碱金属硼氢盐，优选硼氢化锂，在四氢呋喃娄合适溶剂中，在室温左右至约70℃实现。
式(VIA)化合物可如WO-A-926973中所述得到。(A2)
对其中R2A为C2-C6亚烷基的式(IA)化合物的另一方案包括式(VIIA)化合物：
Figure A9419185000291
其中R3如前式(I)定义而k和Y如前式(VIA)定义，与其中R14如前定义的式CH2＝CHR14的烯，在前面对(VA)转化为(IVA)所述的Heck反应条件下反应，接着如已对(IVA)还原为(IIIA)所述，还原产生的烯。
其中R3不为H的式(VIIA)化合物可通过式(VIIIA)化合物：其中k和Y如前式(VIIA)定义，用类似于早先对(IIA)转化为(IA)所述的过程选择性地N-烷基化而得到。
特别地，当R3为甲基时，所说的式(VIIA)化合物可由其中R13为苄基，而k和Y如前式(VA)定义的式(VA)化合物通过如WO-A-926973中其中Y为溴的情况所述的，用氢化铝锂还原而得到。
式(VIIIA)化合物可由其中R13，k和Y如前式(VA)定义的式(VA)化合物通过已叙述的标准N-去保护方法而得到。然而，当R13为苄基时，优选地，去保护通过质子分解之类的非氢化过程进行，反应在合适的溶剂中，例如用冰乙酸中的溴化氢或甲醇中的氯化氢，在室温左右进行，或通过Lewis酸-催化的亲核去保护，例如，用乙醚化三氟化硼和过量乙硫醇在合适的溶剂如二氯乙烷中在室温左右进行，或通过碱性脱保护，例如用氢氧化钾在C1-C4烷醇类优选正丁醇的合适溶剂中进行。(A3)
其中R2为R7COA，其中R7如前式(I)定义但不为芳基，而A为一条键的某些式(IA)化合物可通过与前面对(A1)和(A2)所述类似的方法得到，其中式(VA)或(VIIA)化合物在Heck反应条件下与式(IXA)的烯醇醚偶合：其中R15和R16都为H，或R15和R16之一为H而另一个为C1-C5烷基，(C3-C7环烷基)C1-C2亚烷基或(芳基)C1-C2亚烷基，或R5和R6与所联的碳原子一起形成C3-C7环烷基，而R17为C1-C4烷基，接着酸催化水解中间体，偶合的烯醇醚。因为乙烯基醚即其中R15和R16都为H的式(IXA)化合物可从市面买到，所以这是将乙酰基引入式(VA)或(VIIA)化合物5-位的特别常用的方法。(A4)
其中R2为R5R6C(OH)A，其中R5和R6如前式(I)定义而A为一条键的式(IA)化合物也可通过与前面对(A1)和(A2)所述类似的方法得到，其中5-取代基通过其5-金属有机取代的衍生物，例如芳基锂或Grignard试剂，与合适的其中R5和R6如前定义的式R5R6C＝O醛或酮偶合而引入式(VA)或(VIIA)化合物中。
例如，(VA)或(VIIA)用所需过量的叔丁基锂己烷溶液在合适的无水溶剂如干燥的四氢呋喃中，在约-50℃至约-70℃处理；如果需要，温度可以允许升至室温左右以保证所需5-锂衍生物的完全形成。一般地，反应混合物在加入适当醛或酮之前再次冷却至约-70℃然后淬灭。
变通方法包括相继用氢化钾和叔丁基锂或先保护吲哚1-位，例如用三异丙基甲硅烷基，接着用正丁基锂处理，产生所需的5-锂衍生物。(A5)
其中R2为R7COA，其中R7如前式(I)定义而A为一条键的式(IA)化合物也可由式(VA)或(VIIA)化合物经在上面(A4)中确定的金属有机衍生物通过与适当的亲电子酰化剂例如酯或腈反应得到(在后一种情况接着水解中间体亚胺盐)。(A6)
如前建议的，某些式(IA)化合物可从其它式(IA)化合物通过，例如，下列官能团互变和转化制备：
(a)其中R2含仲醇基的式(IA)化合物可由相应的式(IA)酮通过还原得到。适当还原剂的选择将特别依赖R3的性质，但将包括氢化铝和硼氢盐。优选地反应用硼氢化钠在合适溶剂如C1-C4烷醇，优选乙醇中，在室温左右进行。
反互换也形成本发明的一部分，而适当氧化剂的恰当选择对本专业技术人员将是明显的。优选的操作是用活性二氧化锰在乙腈-二氯甲烷混合物类合适溶剂中在室温左右进行。
(b)其中R2含叔醇基的式(IA)化合物可由相应的式(IA)酮通过与所需过量常用的金属有机试剂如烷基-或环烷基锂或Grignard试剂反应得到；
(c)其中R2A为C2-C6亚烷基的式(IA)化合物可由其中A为C2-C6亚烯基的相应式(IA)化合物通过几种已叙述的烯还原过程得到；
(d)其中R3为R10R11NOC取代基的式(IA)化合物可由相应的式(IA)酯，即其中R3含R9O2C取代基的式(IA)酯，通过用式R10R11NH的胺直接胺化得到。反应优选地用过量的胺在C1-C4烷醇类合适溶剂中，在升高的温度，例如反应介质的回流温度下进行，对于低沸胺，反应优选地在封管内进行。
同样的总的转化可间接地经相应的羧酸，即其中R3含HO2C取代基的式(IA)化合物的媒介物进行。根据酯的性质，其去保护可通过酸或碱性水解，质子分解(例如当R9为叔丁基时)或氢解(例如当R9为苄基时)实现。酸至所需酰胺的转化也可通过各种方法实现。例如，酸可通过形成相应的酰卤，例如酰溴或酰氯而活化，接着后者与式R10R11NH的胺在有或无作为酸清除剂的对反应惰性的碱存在下反应。优选地，任何标准酰胺键形成(肽偶合)试剂都可使用。例如，酸用1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺类碳二亚胺活化，在有或无1-羟基苯并三唑和N-甲基吗啉类反应惰性胺存在下活化，接着活化的酸与式R10R11NH的胺就地反应；
(e)其中R3含R8SO或R8SO2取代基的式(IA)化合物可由相应的式(IA)硫化物，即其中R3含R8S取代基的式(IA)硫化物，分别或者通过用化学计量的氧化剂，或者通过用过量所需氧化剂控制氧化得到。合适的氧化剂有，例如，过酸如间氯过氧苯甲酸，过氧化氢或四氟硼酸硝鎓。(B)
一般来说，式(IB)化合物可按照类似于上述制备式(IA)化合物的方法(A1)-(A6)来得到。
例如和方法(A1)相比，其中R3不是H的式(IB)化合物可以从其中R3是H的式(IB)化合物，即化合物式(IIB)：
Figure A9419185000331
其中R2同于上述在式(I)中的定义，虚线同于上述在式(IB)中的定义，通过类似于上述将式(IIA)化合物转变成式(IA)化合物的方法得到。
其中R2和杂环3-取代基含完全饱和的碳-碳键的某些式(IIB)化合物可以方便地从式(IIIB)化合物得到：
Figure A9419185000332
其中R18是保护基，它可以在上述将式(IVA)转变成式(IIIA)中所用的方便的催化氢化条件下被除去，R14同于上述式(IVA)中的定义，R18优选苄基。
式(IIIB)化合物可从式(IVB)化合物：
Figure A9419185000341
其中Y同于上述式(VA)中的定义，R18同于上述式(IIIB)中的定义，通过类似于上述将式(VA)转变成式(IVA)中采用的Heck反应的方法得到。
式(IVB)化合物可以通过还原式(VB)化合物得到：
Figure A9419185000342
其中Y和R18同于式(IVB)中的定义。例如可以在合适的溶剂如四氢呋喃，在约室温至约70℃，优选65-70℃下，使用氢化锂铝来完成。
式(VB)化合物可以通过式(VIB)化合物和式(VIIB)化合物进行偶联而得到其中Y同于上述式(VB)中的定义，其中R18同于上述式(VB)中的定义，反应在适当的溶剂如冰醋酸中，优选在约115-120°下完成。
很清楚，当R18同于上述式(IB)中R3的定义时，类似于方法(A2)，式(IB)的某些化合物可以直接从式(IVB)化合物使用如前述的Heck反应步骤得到，随后也可以将取代基R2进一步转化(参见上文)。式(IVB)的这类化合物也可以在类似于(A3)，(A4)和(A5)的方法中采用。
然而，某些式(IB)化合物可以更为直接地从其中的R1是H及R2同于上述式(I)化合物中的定义的式(I)化合物(该式(I)化合物可从式(VIB)化合物通过上述类似方法得到)和其中R18同于上述式(IB)中R3的定义的式(VIIB)化合物进行偶联得到。(C)
一般说来，式(IC)化合物也可通过类似于方法(A1)-(A6)来得到。
例如，对照于方法(A1)，其中R3不是H的式(IC)化合物可以从其中R3是H的式(IC)化合物，即式(IIC)化合物：
Figure A9419185000361
其中R2同于上述式(I)中的定义以及虚线同于上述式(IC)中的定义，通过类似于上述将式(IIA)转变成式(IA)的方法得到。
式(IIC)化合物可以从式(IIIC)化合物：
Figure A9419185000362
其中R13同于上述式(IIIA)中的定义以及R2同于上述式(IIC)中的定义，通过类似于上述将式(IIIA)转变成式(IIA)的方法得到。
某些式(IIIC)化合物可以从式(IVC)化合物：
Figure A9419185000371
其中R14同于上述式(IVA)中的定义及R13同于上述式(IIIC)中的定义，通过类似于上述将式(IVA)转变成式(IIIA)的方法得到。
式(IVC)化合物可以从式(VC)化合物：
Figure A9419185000372
其中Y同于上述式(VA)中的定义及R13同于上述式(IVC)中的定义，通过类似于上述将式(VA)转变成式(IVA)的方法得到。
式(VC)化合物可以通过式(VIB)化合物和式(VIC)化合物反应得到：
Figure A9419185000373
其中R13同于上述式(VC)中的定义，上述反应在碱例如氢氧化钾存在下，在合适的溶剂如C1-C3烷醇，优选甲醇中，在大约反应介质回流温度下进行。另一种反应条件如EP-A-0303507所述。
另外，上述方法可以有某些变化。例如，当式(VIIC)的某些化合物：其中R3同于上述式(IC)中的定义，可以很容易地被制得。所述化合物可直接和式(VIB)化合物或者和式(VIIIC)化合物缩合：
Figure A9419185000382
其中R14同于上述式(IVC)中的定义。式(VIIIC)化合物可以从式(VIB)化合物使用上述对于式(VA)转变成式(IVA)中使用的Heck方法得到。
很清楚，所述式(VIIC)化合物可更直接地和式(I)化合物缩合，式(I)化合物中R1是H而且R2同于上述式(I)中的定义。该式(I)化合物又是从式(VIB)化合物通过上述类似方法得到的。
类似于方法(A2)，将式(VIIC)和式(VIB)的缩合产物进行上述Heck反应。另外，还可以使用类似于(A3)，(A4)和(A5)的方法。
更具体地说，当R3为苄基时，即当N-苄基-4-哌啶酮作为原料时，对于其中虚线不表示一个键的式(IIC)化合物将提供另一条路线。(D)
式(ID)化合物通过类似于制备式(IC)化合物的于(C)中记载的方法得到。
例如，其中R3不是H的式(ID)化合物可以从其中R3是H的式(ID)化合物，即式(IID)化合物：
Figure A9419185000391
其中R2同于上述式(I)中的定义及虚线同于上述式(ID)中的定义，通过类似于上述将式(IIA)转变成式(IA)的方法得到。
式(IID)化合物可以通过类似于上述制备式(IIC)化合物的方法步骤，使用式(VIC)和式(VIIC)的3-哌啶酮类似物得到。(E)
使用十分类似于(A1)的方法，式(IE)化合物可以从式(IIE)化合物：
Figure A9419185000392
其中R2同于上述式(I)中的定义，通过类似于上述式(IIA)转变成式(IA)的方法得到。然而当R3和R4不相同但不是H，或者当R3和R4中仅有一个是H时，使用氨基保护基的路线以便避免伯氨基的二烷基化是有好处的。通常的氨基保护基的实例有苄基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基和2，2，2-三氯乙氧羰基。当特别是考虑到所使用的烷基化试剂以及原料和产品中存在的官能团时，本领域的技术人员能够明白所需的最合适的保护基；当通常保护吲哚-1位是有利的时候，本领域的技术人员也能辩认出来。当R3和R4是相同的但不是H时，所需的式(IE)化合物可在“一锅”反应中方便地得到，不需要保护伯氨基团。
某些式(IIE)化合物，即在R2取代基中不含酮基的那些化合物(除非酮基是适当被保护的)可以从其中R2同于上述式(IIE)中定义的式(IIIE)化合物通过脱除氨基得到：
Figure A9419185000401
例如，用过量的水合肼处理邻苯二甲酰亚胺衍生物，反应用C1-C4烷醇，优选乙醇作溶剂，约于室温至约反应介质的回流温度，优选75-80℃下进行。
某些式(IIIE)化合物可以从其中R14同于上述式(IVA)中定义的式(IVE)化合物，通过类似于上述式(IVA)转变成式(IIIA)的方法得到：
Figure A9419185000411
某些式(IVE)化合物可以从其中Y同于上述式(VA)定义的式(VE)化合物，通过类似于上述将式(VA)转变成式(IVA)的Heck反应的方法得到。
式(VE)化合物可使用标准的Fischer吲哚合成法得到。例如，使适当的4-卤代苯肼盐酸盐和4-邻苯二甲酰亚氨基-正丁醛的二乙基缩醛反应，如合成相应的5-溴代类似物的美国专利4,252,803所述。
在类似于方法(A2)的另一种方法中，式(IE)化合物可以直接从式(VIE)化合物：其中R3和R4同于上述式(IE)中的定义，并且Y同于上述式(VE)中的定义，通过类似于上述将式(VA)转变成式(IVA)的Heck反应的方法得到。
式(VIE)的吲哚也可以使用Fischer吲哚反应制得，其实例记载于US4,252,803中。
另一个通过式(VIE)化合物制备某些式(IE)化合物的方便的方法包括使式(VIB)化合物和草酰氯反应，反应在合适的溶剂如无水四氢呋喃中，于约0℃-38℃，优选于室温上下进行，随后原地用式R3R4NH的胺处理其中间产物酰氯，上式中R3和R4同于上述(IE)中的定义，反应于约0至约室温下进行，优选于0℃左右进行，再将所得到的酰胺用强还原剂如氢化锂铝彻底还原为式(VIE)化合物，反应在合适溶剂如无水四氢呋喃中，于约室温至约70℃下，优选65-70℃下进行。
很清楚，若R3是苄基并且在式(VIE)进一步加工成式(IE)化合物期间被脱去，则如前所述，进一步处理末端的仲氨基将得到另一些式(IE)化合物。
另一些变化包括于类似(A3)，(A4)和(A5)的方法中，同时也类似于(A6)中记载的方法中使用式(VIE)化合物。
其中R14同于上述式(IVA)中定义的式CH2＝CHR14化合物，式(IXA)，(VIB)，和(VIIB)化合物，以及式(VIC)，(VIIC)的化合物及相应的3-哌啶酮及上述方法中所需的各种试剂，当市场上买不到或者本文其后没有说明时，可以按照类似于实施例及制备例中所记载的反应，或通过常规的合成方法，根据有机化学标准教材或现有文献，从容易得到的原料使用适当的试剂及反应条件制备。很明显，当需要优选的式(IA′)的立体异构体时，式(VIA)化合物将具有2R-构型。
本领域的技术人员可以明白，前述的烯类能以顺式或反应立体异构体的形式，或以顺-和反-异构体混合物的形式被制备，并且为了清楚和方便起见，仅以一种形式表示。本领域的技术人员还应明白其后所记载的制备式(I)化合物的那些反应的各种变化及改变。
式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐也可以用常规的方法制备。例如，将其游离碱的溶液在有或无适当溶剂时用适当的酸处理，并且通过过滤或者于真空下蒸发反应溶剂的方法分离出所得到的盐，某些上述盐也可以使用离子交换树脂技术制备成互相转化。
本发明化合物是5-HT(5-羟色胺)受体的“5-HT1”亚型激动剂，因之可用作治疗和预防周期性偏头痛及有关的疾病如偏头神经痛，慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛。某些此类化合物也是中枢的5-HT1受体激动剂并用作治疗抑郁症，焦虑，饮食疾病，肥胖，滥用药物及呕吐。
在体外评价本发明化合物“5-HT1”亚型受体激动剂活性是通过试验它们棋似Sumatriptan使剥离的狗的隐静脉收缩的程度(P.P.A.Humphrey等，Brit.J.Pharmaco1.，1988，94，1123)。这种效应能被一公知的5-HT拮抗剂methiothepin阻断。Sumatriptan用于治疗偏头痛是公知的，它能选择性地增加麻醉狗的静动脉血管的阻力并且随后降低静动脉血液的流动，这被认为是衡量其有效性的基础(W.Feniuk等，Brit.J.Pharmacol.，1989，96，83)。
本发明化合物的5-HT1激动剂活性在体外试验中能通过受体结合试验测定，正如和对于5-HT1A受体的情况一样，使用大鼠皮作为受体来源并且用[3H]8-OH-DPAT作为放射性配位体(D.Hoyer等.，Europ.J.Pharmacol.，1985，118，13)，以及如对于5-HT1D受体的情况所记载的，使用牛尾作为受体来源并使用[3H]5-BT作为放射性配位体(R.E.Heuring.和S.J.Peroutka，J.Neurascience，1987，7，894)。
在治疗方面，式(I)化合物，它们的药学上可接受的盐以及药学上可接受的溶剂化物的任一实体均可单独给药，但一般是以与药学上可接受的载体的混合物给药，载体要根据预期的给药方式及标准的药物学实践来选择。例如，它们能以含赋形剂如淀粉和乳糖的片剂形式口服给药，或者单独地或以与赋形剂的混合物的形式以胶囊或卵状小体给药，或者以含调味剂或着色剂的酏剂，溶液或悬浮液的形式给药。它们也能以非肠道给药，例如静脉，肌肉内或皮下注射。对于非肠道给药，它们最好能以无菌水溶液的形式使用，该溶液可含其它物质如足够量的食盐或葡萄糖以使该溶液和血液是等渗的。对于口腔或舌下给药，它们能以片剂或锭剂形式给药，它们能以常规的方法配制。
在给患者进行口服，非肠道，口腔及舌下给药时，式(I)化合物，其药学上可接受的盐以及药学上可接受的溶剂化物的任一实体的日剂量水平为0.1ng至20mg/Kg(单剂量或者分剂量)，因此对于每次单剂量，二或多剂量给药，片剂或胶囊含5ng到0.5g活性化合物。任何情况下应由医生来决定最适宜每个患者的实际剂量并且随年龄，体重及每个患者的反应而改变，上述剂量仅是一般情况下的典型剂量。当然，在个别情况下，更高或更低的剂量范围是有好处的，并也包括在本发明的范围之内。
另外，式(I)化合物，其药学上可接受的盐以及药学上可接受的溶制化物的任一实体也能以栓剂或阴道栓剂的形式给药，或者它们能以洗剂，溶液，乳油，膏或粉剂的形式用于表皮给药。例如可将它们加入到由水性乳液或聚乙烯基甘醇或液体石蜡组成的乳油中，或者它们能在浓度为1-10％范围内掺入到由白蜡或白软石蜡和某些所需的稳定剂及防腐剂组成的乳膏中。
式(I)化合物，其药学上可接受的盐以及药学上可接受的溶剂化物的任一实体也能以鼻内或以吸入的方法给药。并且能方便地以溶液或悬浮液的形式从可抽吸的喷洒容器中被患者挤出或压出，或者也可以是存放于压力容器或喷洒器中的一种气雾喷洒剂，这种气雾剂含适当的推进剂如二氯二氟甲烷，三氯一氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。在压缩的气雾剂情况下，通过一个计量阀来确定剂量单位。压力容器或喷洒器可含有活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入或喷注的胶囊或药筒(例如，可用明胶制备)可配制成含本发明化合物和适当粉末载体如乳糖或淀粉的粉状混合物。
喷雾剂优选配制成每一计量的剂量或每喷一次喷雾剂就给患者施用了1ng至1000μg式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物的任一实体。喷雾剂的总日剂量为5ng至10mg范围内，它可于一天中以单剂或更通常是以分剂量给药。
因此，本发明提供了一种药物组合物，该组合物包括式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)的任一实体以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明还提供了作为药剂使用的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)的任一实体，或者含上述任何一种物质的药物组合物。
本发明进一步包括式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)的任一实体，或者含上述任何一种物质的药物组合物的用途，该用途包括两方面，其一是制备治疗和预防周期性偏头痛或其有关疾病的药物，包括偏头神经痛，慢性阵发性偏头痛或与血管病有关的头痛，或者抑郁症，焦虑，饮贪疾病，肥胖，滥用药物或呕吐；其二是制备治疗和预防与5-HT1亚型受体的选择性激动剂有关的疾病的药物。
另一方面，本发明还为人类提供了治疗和预防周期性偏头痛或有关疾病的方法，这些疾病如偏头神经痛，慢性阵发性偏头痛，或与血管病有关的头痛，或抑郁症，焦虑，饮贪疾病，肥胖，滥用药物或呕吐；以及为人类提供了治疗和预防与5-HT1亚型受体的选择性激动剂有关的疾病的方法，上述方法包括使用有效量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)的任一实体，或含上述任何一种物质的药物组合物来对人类进行治疗。
本发明化合物及所用的中间体的合成通过下述实施例和制备例加以说明，化合物的纯度通常通过薄层色谱法(Rf)监测，使用MerckKieselgel 60 F254板及下述溶剂体系(SS)：
1.二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水＝93∶7∶1；
2.二氯甲烷∶乙醇∶O.880氨水＝90∶10∶1；
3.己烷∶乙醚＝1∶1；
4.二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨水＝25∶8∶1；
5.己烷∶乙酸乙酯＝3∶1；
6.乙酸乙酯∶二乙胺＝95∶5；
7.二氨甲烷∶甲醇∶0.880氨水＝90∶10∶1；
8.二氯甲烷∶甲醇＝99∶1；
9.二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水＝90∶10∶2；
10.己烷∶乙酸乙酯＝1∶1；
11.二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水＝89∶10∶1；
12.二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水＝80∶20∶2；
13.二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水＝90∶10∶0.5；
14.己烷∶乙酸乙醋∶二乙胺＝70∶25∶5；
15.二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水＝86.5∶12.5∶1；
16.二氯甲烷；
17.乙酸乙酯；
18.二氯甲烷∶甲醇＝98∶2；
19.二氯甲烷∶乙醇＝95∶5；
20.二氯甲烷∶甲醇＝95∶5；
1H核磁共振谱(NMR)用Nicolet QE-300或Bruker AC-300分光计测定，在每一情况下均和目的结构一致。化学位移以ppm表示(δ)，低场从四甲基硅烷开始，使用通用的缩写字表示主峰：s代表单峰，d代表二重峰，dd代表双重双峰，t代表三重峰，m代表多重峰，br代表宽峰。LRMS表示低分辨率质谱，HRMS表示高分辨率质谱，室温是指20-25℃。
             实施例15-(3-羟基-3-甲基-1-丁-1-烯基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
于氮气氛下，将搅拌着的5-溴-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(WO-A-92/06973，879mg，3.0mmol)，2-甲基-丁-3-烯-2-醇(0.408ml，3.9mmol)，三-O-甲苯基膦(273mg，0.90mmol)，醋酸钯(II)(45mg，0.20mmol)，三乙胺(0.84ml，6.0mmol)和乙腈(50ml)的溶液加热回流24小时，冷却，在乙酸乙酯和2M碳酸钠水溶液之间分配，分离有机相，相继用2M碳酸钠水溶液(×2)，盐水(×1)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发，粗品用硅胶柱色谱法提纯，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶5∶95到0.5∶5∶95)进行梯度洗脱，得标题化合物，为固体(226mg)。m.p.155-158℃。Rf0.10(SS1)。[a]D 25＋81°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，75.27；H，8.96；N，8.99。C19H26N2O；0.25H2O计算值C，75.33；H，8.82；N，9.25％。
             实施例2
5-(3-羟基-3-甲基-1-丁基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
实施例1标题化合物(500mg，1.65mmol)的乙醇(50ml)溶液于5％钯/碳上(250mg)，15p.s.i.(1.04巴)及室温下氢化18小时，过滤，减压蒸发滤液得一油状物，同二氯甲烷(2×50ml)共沸蒸馏，得白色泡沫(488mg)，用硅胶柱色谱法提纯，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶0∶100-0∶5∶95-0.5∶3.5∶96)梯度洗脱，得标题化合物，为白色固体(318mg)。m.p.125-126℃。[a]D 25＋93°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，74.61；H，9.33；N，8.92。C19H28N2O；0.05CH2Cl2；0.17H2O计算值C，74.36；H，9.31；N，9.11％。
             实施例3
5-(3-羟基-1-丁-1-烯基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
类似于实施例1所述方法，使用丁-3-烯-2-醇为适当的烯，得一泡沫状物。Rf0.10(SS2)。测定值：C，72.53；H，8.23；N，9.28。C18H24N2O；0.20CH2Cl2计算值C，72.53；H，8.16；N，9.30％。
             实施例4
5-(3-羟基-1-丁基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
从实施例3的标题化合物开始，通过类似于实施例2所述之方法，但使用10％钯/碳作催化剂，得泡沫状物。Rf0.80(SS4)。[α]D 25＋76°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，73.95；H，9.03；N，9.70。C18H26N2O；0.25H2O计算值C，74.31；H，9.18；N，9.63％。
             实施例5
5-[2-(1-羟基环戊基)乙烯基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
(a)1-乙烯基环戊醇
于氮气氛及约0℃下将环戊酮(7.5g，0.09mol)的无水四氢呋喃(30ml)溶液滴加到搅拌着的1M溴化乙烯基镁的无水四氢呋喃(99ml，0.099mol)溶液之中，反应混合物于室温下搅拌18小时，冷却至约0℃，滴加饱和氯化铵水溶液(45ml)进行处理，用乙酸乙酯充分萃取，结合萃取液，干燥(Na2SO4)，减压蒸发，蒸馏残留的液体得到1-乙烯基环戊醇，为无色油状物(5.68g)，b.p.92-100℃/100mm。Rf0.40(SS3)(b)
通过类似于实施例1所述方法，使用1-乙烯基环戊醇为适当的烯得到标题化合物，为油状物。Rf0.30(SS2)。[α]D 25＋89°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，76.15；H，8.50；N，8.62。C21H28N2O；0.33H2O计算值C，76.31；H，8.74；N，8.48％。
             实施例6
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
从实施例5的标题化合物，通过类似于实施例2所述之方法得到，为泡沫状物。RfO.30(SS 2)。[α]25 D＋70°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，75.12；H，9.12；N，8.51。C21H30N2O；0.50H2O计算值C，75.17；H，9.31；N，8.35％。
             实施例7
5-[2-(1-羟基环己基)乙烯基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
(a)1-乙烯基环己醇
使用类似于实施例5(a)所述方法，用环己酮作为适当的酮，得一油状物，不用蒸馏法，粗产品用硅胶柱色谱法提纯，用乙醚∶己烷(2.5∶100)洗脱。Rf0.50(SS3)。测定值：C，75.83；H，11.91.C6H14O；0.04(C2H5)2O计算值C，75.53；H，11.89％。
(b)通过类似于实施例1所述之方法，使用1-乙烯基环己醇作适当的烯，得到标题化合物，为油状物。Rf0.17(SS2)。[α]D 25＋52。(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，75.91；H，8.85；N，8.06。C22H30N2O；0.50H2O计算值C，76.03；H，9.04；N，7.94％。
             实施例8
5-[2-(1-羟基环己基)乙基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
从实施例7的标题化合物，通过类似于实施例2所述之方法制备，为一泡沫状物。Rf0.25(SS 2)。[α]D 25＋56°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，74.24；H，8.86；N，8.04.C22H32N2O；0.20CH2Cl2计算值C，74.57；H，9.13；N，7.84％。
             实施例9
5-(3-乙基-3-羟基-1-戊-1-烯基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
(a)3-乙基戊-1-烯-3-醇
通过类似于实施例(5a)方法得到，使用戊-3-酮作为适当的酮，为一油状物。用硅胶柱色谱法提纯，用乙醚∶己烷(1∶1)洗脱，Rf0.40(SS3)。
(b)
通过类似于实施例1所述之方法，使用3-乙基戊-1-烯-3-醇作适当的烯得标题化合物。为油状物。Rf0.25(SS2)。[a]D 25＋72°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，74.72；H，8.56；N，8.68。C21H30N2O；0.67H2O计算值C，74.51；H，8.93；N，8.28％。
             实施例10
 5-(3-乙基-3-羟基-1-戊基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
从实施例9的标题化合物开始，通过类似于实施例2所述方法得一泡沫状物。Rf0.25(SS2)。[α]D 25＋64°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，72.31；H，9.15；N，8.31.C21H32N2O；0.25CH2Cl2；0.20H2O计算值C，72.22；H，9.38；N，7.93％。
             实施例11
5-[2-(4-羟基-4-四氢吡喃基)乙烯基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
(a)4-乙烯基四氢-4H-吡喃-4-醇
通过类似于实施例5(a)所述方法，使用四氢-4H-吡喃-4-酮作为适当的酮，得一油状物，用硅胶柱色谱法提纯，用乙酸乙酯∶己烷(1∶3)洗脱。Rf0.35(SS5)。测定值：C，63.56；H，9.29.C7H12O2；0.25H2O计算值C，63.37；H，9.50％。
(b)
通过类似于实施例1所述方法，使用4-乙烯基-四氢-4H-吡喃-4-醇作适当的烯，得标题化合物，为一泡沫。Rf0.28(SS6)。[α]D 25＋80°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，70.33；H，8.02；N，8.09.C21H28N2O2；0.25CH2Cl2；计算值C，70.57；H，7.94；N，7.74％。
             实施例12
5-[2-(4-羟基-4-四氢吡喃基)乙基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
从实施例11的标题化合物，通过类似于实施例2所述之方法，但使用10％钯/碳作催化剂得一泡沫状物。Rf0.27(SS6)。[α]D 25＋51°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，70.58；H，8.71；N，7.71.C21H30N2O2；0.20CH2Cl2；计算值C，70.83；H，8.52；N，7.79％。
             实施例13
5-[2-(1-羟基环丁基)乙烯基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
(a)1-乙烯基环丁醇
通过类似于实施例5(a)所述方法，使用环丁酮作为适当的酮得一油状物，Rf：0.40(SS3)。
(b)
通过类似于实施例1所述之方法，使用1-乙烯基环丁醇作为适当的烯得到标题化合物，为油状物。Rf0.30(SS2)。[α]D 25＋73°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，77.60；H，8.66；N，8.83。C20H28N2O计算值C，77.38；H，8.44；N，9.03％。
             实施例14
5-[2-(1-羟基环丁基)乙基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
从实施例13的标题化合物，通过类似于实施例2所述之方法，但使用10％钯/碳作催化剂得一泡沫状物。Rf0.40(SS7)。[α]D 25＋65°(c＝0.1，CH3OH)。LRMS：m/z313.4(M＋1)+。
             实施例15
5-(4-羟基-1-戊-1-烯基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
通过类似于实施例1所述方法，使用戊-4-烯-2-醇作为适当的烯，得一固体。Rf0.15(SS7)。测定值：C，75.64；H，8.74；N，8.51.C19H26N2O；0.30H2O计算值C，75.10；H，8.82；N，9.21％。
             实施例16
5-(4-羟基-1-戊基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
从实施例15的标题化合物，通过类似于实施例2所述之方法，但使用10％钯/碳作为催化剂得一泡沫状物。Rf0.16(SS7)。测定值：C，75.18；H，8.91；N，9.07。C19H28N2O；0.17H2O计算值C，75.19；H，9.41；N，9.22％。
             实施例17
5-(4-羟基-1-丁-1-烯基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
通过类似于实施例1所述之方法，使用丁-3-烯-1-醇作为适当的烯，得一泡沫状物。Rf0.13(SS7).[α]D 25＋9°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，75.67；H，8.30；N，9.72.C18H24N2O；计算值C，76.02；H，8.51；N，9.84％。
             实施例18
5-(4-羟基-1-丁基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
从实施例17的标题化合物，通过类似于实施例2所述之方法，但使用10％钯/碳作催化剂，得一泡沫状物。Rf0.14(SS7)。测定值：C，71.04；H，8.27；N，8.61。C18H25N2O；0.33CH2Cl2计算值C，70.47；H，8.59；N，8.97％。
             实施例19
5-(4-羟基-4-甲基-1-戊-1-烯基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
通过类似实施例1之方法，使用2-甲基-戊-4-烯-2-醇(J.Chem.Soc.Perkin Trans.II，1987，1683)作为适当的烯，得标题化合物，为泡沫状物。Rf0.17(SS7).测定值：C，75.30；H，9.27；N，8.90.C20H28N2O；0.33H2O计算值C，75.57；H，9.06；N，8.80％。
             实施例20
5-(4-羟基-4-甲基-1-戊基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
从实施例19的标题化合物，通过类似于实施例2之方法，但使用10％钯/碳作为催化剂，得一泡沫状物。Rf0.19(SS7)。测定值：C，73.41；H，9.27；N，8.02。C20H30N2O；0.20CH2Cl2计算值C，73.19；H，9.24；N，8.44％。
             实施例21
5-[3-(1-羟基环戊基)-1-丙-1-烯基]-3-(N-甲基-2(R)-呲咯烷基甲基)-1H-吲哚
(a)1-烯丙基环戊醇
通过类似于实施例19参考文献所述方法，使用环戊酮作为适当的酮得一油状物，无需进一步提纯可用于下步反应。
(b)
通过类似实施例1所述方法，使用1-烯丙基-环戊醇作适当的烯，得标题化合物为一固体。Rf0.18(SS7)。[α]D 25＋87°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，77.81；H，8.95；N，8.37。C22H30N2O计算值C，78.06；H，8.93；N，8.27％。
             实施例22
5-[3-(1-羟基环戊基)-1-丙基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
从实施例21标题化合物，使用类似于实施例2所述之方法，使用10％钯/碳作催化剂，得一固体。Rf0.19(SS9)。测定值：C，70.90；H，8.56；N，7.23。C22H32N2O；0.50CH2Cl2计算值C，70.56；H，8.68；N，7.31％。
             实施例23
5-(3-羟基-3-甲基-1-丁-1-烯基)-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
从5-溴-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(制备例2)和2-甲基丁-3-烯-2-醇开始，通过类似于实施例1所述方法得到，为一固体。Rf0.20(SS12)。[α]D 25-40°(c＝0.1，CH3OH)。
             实施例24
3-(N-环丙基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基-1-丁-1-烯基)-1H-吲哚
标题化合物通过下述任一方法制备：
(A)
(a)5-溴-3-(N-环丙基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
搅拌着的5-溴-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(制备例2，1.84g，6.3mmol)，环丙基甲基溴(0.67ml，6.9mmol)，无水碳酸钠(0.73g，6.9mmol)，碘化钠(1.0g，6.7mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(10ml)的混合物于氮气氛下加热回流14小时，冷却，在乙酸乙醋和2M碳酸钠水溶液之间分配，分离有机相，用2M碳酸钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发，残留物用硅胶柱色谱法提纯，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0.05∶10∶90)洗脱，得所需产品，为泡沫状物(2.09g)。Rf0.24(SS6)。[α]D 25＋72°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，61.22；H，6.40；N，8.39。C17H21BrN2计算值C，61.26；H，6.35；N，8.41％。
(b)
从上述产品开始(实施例24(A)(a)，通过类似于实施例1所述方法，使用2-甲基-丁-3-烯-2-醇作为适当的烯，得到标题化合物，为一泡沫状物。Rf0.48(SS9)。[α]D 25＋59°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，75.52；H，8.66；N，8.00。C22H30N20O；0.17CH2Cl2计算值C，75.60；H，8.68；N，7.95％。
(B)
从实施例23的标题化合物和环丙基甲基溴，通过类似于实施例24(A)(a)所述方法，得到标题化合物，为一固体。Rf0.44(SS7)。[α]D 25＋53°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，74.17；H，9.11；N，7.68。C22H30N2O；0.125CH2Cl2；0.50H2O计算值C，74.21；H，8.79；N，7.82％。
             实施例25
3-(N-环丙基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基-1-丁基)-1H-吲哚
从实施例24的标题化合物，通过类似于实施例2所述方法，但使用10％钯/碳作催化剂和30p.s.i.(2.07巴)的氢压得到，为一泡沫状物。Rf0.49(SS9)。测定值：C，75.94；H，9.24；N，7.53。C22H32N2O；0.15CH2Cl2；计算值C，75.31；H，9.21；N，7.92％。
             实施例26
5-(3-羟基-3-甲基-1-丁-1-烯基)-3-[N-(2-丙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚
(a)5-溴-3-[N-(2-丙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚
通过类似于实施例24(A)(a)所述方法，使用2-碘丙烷作适当的烷基化剂得到，为一泡沫状物。Rf0.24(SS13)。[α]D 25＋66°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，59.81；H，6.99；N，8.50。C16H21BrN2计算值C，59.82；H，6.59；N，8.72％。
(b)
从上步产品(实施例26(a))，通过类似于实施例1所述方法，使用2-甲基丁-3-烯-2-醇作为适当的烯制得标题化合物，为泡沫状物。Rf0.07(SS13)。[α]D 25＋56°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，74.67；H，9.49；N，8.09。C21H30N2O；0.07H2O计算值C，74.38；H，9.32；N，8.26％。
             实施例27
5-(3-羟基-3-甲基-1-丁-1-烯基)-3-[N-(2-甲氧乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚
(a)5-溴-3-[N-(2-甲氧乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚
通过类似于实施例24(A)(a)所述方法，使用2-甲氧乙基溴作为适当的烷基化剂得到，为一油状物。Rf0.45(SS11)。测定值：C，57.25；H，6.41；N，8.14。C16H21BrN2O计算值C，56.98；H，6.28；N，8.31％。
(b)
从上述产品(实施例27(a))，通过类似于实施例1所述方法，使用2-甲基丁-3-烯-2-醇作为适当的烯，得到标题化合物，为泡沫状物。Rf0.51(SS7)。[α]D 25＋46°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，67.21；H，8.15；N，7.34。C21H30N2O2；0.50 CH2Cl2计算值C，67.08；H，8.12；N，7.27％。LRMS：m/z343.5(M＋1)+。
             实施例28
3-[N-(2-氨基甲酰基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-(3-羟基-3-甲基-1-丁-1-烯基)-1H-吲哚
(a)5-溴-3-[N-(2-氨基甲酰基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚
搅拌着的5-溴-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(制备例2，600mg，2.1mmol)，丙烯酰胺(168mg，2.4mmol)，三乙胺(0.60m1)及1，2-二甲氧基乙烷(11.9ml)的混合物于氮气氛下加热回流8小时，冷却，在乙酸乙酯(400ml)和水(400ml)之间分配，分离有机相，用水洗涤(400ml)，干燥(Na2SO4)并减压蒸发，残留物用硅胶柱色谱法提纯，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0.1∶10∶90-0.4∶10∶90)进行梯度洗脱，得所需产品为一泡沫状物，Rf0.26(SS7)。[α]D 25＋59°(c＝0.1，CH3OH)。
(b)
从上述产品(实施例28(a))，通过类似于实施例1所述方法，使用2-甲基-丁-3-烯-2-醇作为适当的烯得到标题化合物，为白色固体。Rf0.08(SS7)。[α]D 25＋70°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，67.37；H，8.32；N，10.71。C21H29N3O2；0.22CH2Cl2；0.25H2O计算值C，67.32；H，7.97；N，11.10％。
             实施例29
5-(3-羟基-3-甲基-1-丁基)-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
(a)3-(N-苄氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基-1-丁-1-烯基)-1H-吲哚
从3-(N-苄氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-溴-1H-吲哚(制备例1)和2-甲基丁-3-烯-2-醇，通过类似于实施例1所述之方法得到，为一泡沫状物。Rf0.40(SS5)。[α]D 25-10°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，73.72；H，6.92；N，6.18。C26H30N2O3；0.10CH2Cl2计算值C，73.41；H，7.13；N，6.56％。
(b)
从上述产物(实施例29(a)，通过类似于实施例2所述方法，但使用10％钯/碳作催化剂制得标题化合物，为一泡沫状物。Rf0.10(SS7)。[α]D 25-8°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，70.77；H，8.96；N，9.09。C18H26N2O；H2O计算值C，71.02；H，9.27；N，9.20％。
             实施例30
5-(3-羟基-3-甲基-1-丁基)-3-{N-[2-(4-吡啶基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
从实施例29的标题化合物和4-乙烯基吡啶开始，通过类似于实施例28(a)所述方法得到(除了在反应中不使用三乙胺以外)。为一泡沫状物。Rf0.18(SS13)。[α]D 25＋25°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，74.94；H，8.71；N，10.20。C25H33N3O；0.50H2O计算值C，74.96；H，8.56；N，10.49％。LRMS：m/z392.5(M＋1)+。
             实施例31
3-{N-[2-(乙基磺酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-5-(3-羟基-3-甲基-1-丁基)-1H-吲哚
从实施例29标题化合物和乙基乙烯基砜，通过类似于实施例28
(a)所述方法得到，为一泡沫状物。Rf0.42(SS13)。[α]D 25＋40°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，64.20；H，8.54；N，6.88；S.7.94。C22H34N2O3S；0.25H2O计算值C，64.28；H，8.46；N，6.81；S，7.80％。
             实施例32
5-(3-羟基-3-甲基-1-戊基)-3(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
(a)3-(N-苄氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基-1-戊-1-烯基)-1H-吲哚
从3-(N-苄氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-溴-1H-吲哚(制备例1)和3-甲基-1-戊烯-3-醇，通过类似于实施例1所述方法得到，为一泡沫状物。Rf0.90(SS7)。[α]D 25-9°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，71.27；H，6.98；N，5.83；C27H32N2O3；0.33CH2Cl2计算值C，71.23；H，7.14；N，6.08％。
(b)
从上述产品(实施例32(a))，通过类似于实施例2所述方法，但使用10％钯/碳作为催化剂制得标题化合物，为泡沫状物。Rf0.10(SS7)。[α]D 25-12°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，73.41；H，9.63；N，8.86。C19H28N2O；0.50H2O计算值C，73.74；H，9.44；N，9.05％。LRMS：m/z301.2(M＋1)+。
             实施例33
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
(a)3-(N-苄氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-[2-(1-羟基环戊基)乙烯基]-1H-吲哚
通过类似于实施例1所述方法，从3-(N-苄氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-溴-1H-吲哚(制备例1)和1-乙烯基环戊醇(实施例5(a))制得，为一泡沫状物。Rf0.40(SS10)。[α]D 25-31°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，75.58；H，7.24；N，6.22；C28H32N2O3计算值C，75.64；H，7.26；N，6.30％。
(b)
从上述产品(实施例33(a))通过下述的任意一种方法得到标题化合物：(A)
通过类似于实施例2所述方法，但使用10％钯/碳作为催化剂得到，为一泡沫状物。Rf0.15(SS7)。[α]D 25-13°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，73.32；H，8.89；N，8.51。C20H28N2O；0.20CH2Cl2计算值C，73.64；H，8.69；N，8.50％。(B)
实施例29(a)的标题化合物(290mg，0.65mmol)的乙醇(2.5ml)溶液于室温及氮气氛下滴加到搅拌着的乙酸钯(II)(30mg，0.13mmol)，三乙基硅烷(0.6ml，3.8mmol)和三乙胺(0.5ml，3.5mmol)的混合物中，72小时后过滤反应混合物，减压蒸发滤液，残留物与二氯甲烷共沸，粗产品用硅胶柱色谱法提纯，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶0∶100到0∶10∶90到1∶10∶90)进行梯度洗脱，得到标题化合物(125mg)，为泡沫状物。Rf0.10(SS7)。[α]D 25-18°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，74.01；H，9.01；N，8.58。C20H28N2O；0.06CH2Cl2；0.33H2O计算值C，74.36；H，8.96；N，8.64％。
             实施例34
5-[2-(1-羟基环戊基)乙烯基]-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
(a)5-溴-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
从5-溴-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(制备例2)和N，N-二甲基丙烯酰胺，通过类似于实施例28(a)所述方法制得，为一泡沫状物。Rf0.58(SS7)。测定值：C，55.53；H，6.18；N，10.66。C18H24BrN3O；0.20CH2Cl2计算值C，55.30；H，6.22；N，10.63％。
(b)
从上述产品(实施例34(a))和1-乙烯基环戊醇(实施例5(a))，通过类似于实施例1所述方法制得标题化合物，为一泡沫状物。Rf0.40(SS7)。[α]D 25＋27°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，70.55；H，8.74；N，9.47。C25H35N3O2；0.125CH2Cl2；0.50H2O计算值C，70.31；H，8.51；N，9.79％。LRMS：m/z410.7(M＋1)+。
用乙酸乙酯研制样品，再从乙酸乙酯中重结晶得一固体。m.p.151-152℃。测定值：C，73.23；H，8.48；N，9.93.C25H35N3O2计算值C，73.31；H，8.61；N，10.23％。
             实施例35
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
标题化合物用下述任意一种方法制得：
(A)
从实施例33的标题化合物和N，N-二甲基丙烯酰胺，使用类似于实施例28(a)所述方法制得，为一泡沫状物。Rf0.37(SS7)。[α]D 25＋29°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，70.08；H，9.06；N，9.59。C25H37N3O2；0.25CH2Cl2计算值C，70.06；H，8.73；N，9.71％。
(B)
从实施例34标题化合物，通过类似于实施例2所述方法，但使用10％钯/碳作催化剂得到，为一泡沫状物。[α]D 25＋31°(c＝0.1，CH3OH)。Rf0.35(SS7)。测定值：C，69.62；H，8.75；N，9.31。C25H37N3O2；0.25CH2Cl2；0.17H2O计算值C，69.58；H，8.75；N，9.64％。
样品从乙酸乙酯一水中重结晶，得一固体。m.p.84-85℃。测定值：C，69.78；H，9.32；N，9.79。C25H37N3O2；H2O计算值C，69.89；H，9.15；N，9.78％。LRMS：m/z412.0(M＋1)+。
制得其盐酸化物，为一固体。m.p.182-183℃(CH3COCH3)。Rf0.24(SS7)。[α]D 25-52°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，66.00；H，8.65；N，8.98。C25H37N3O2；HCl计算值C，65.70；H，8.49；N，9.19％。
             实施例36
5-[2-(1-羟基环丁基)乙基]-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
(a)3-(N-苄氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-[2-(1-羟基环丁基)乙烯基]-1H-吲哚
从3-(N-苄氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-溴-1H-吲哚(制备例1)和1-乙烯基环丁醇(实施例13(a))，通过类似于实施例1所述方法制得，为油状物。Rf0.50(SS7)。测定值：C，68.35；H，6.73；N，5.29.C27H30N2O3；0.67CH2Cl2计算值C，68.18；H，6.48；N，5.75％。
(b)
从上述产品(实施例36(a))，通过类似于实施例2所述方法，但使用10％钯/碳作催化剂制得标题化合物，为一泡沫状物。Rf0.11(SS4)。[α]D 25-22°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，74.33；H，8.84；N，8.82。C19H26N2O；0.12CH2Cl2计算值C，74.41；H，8.57；N，9.08％。LRMS：m/z299.3(M＋1)+。
             实施例37
5-(3-氧代-1-丁基)-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
(a)3-(N-苄氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-氧代-1-丁-1-烯基)-1H-吲哚
通过类似于实施例1所述方法，从3-(N-苄氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-溴-1H-吲哚(制备例1)和甲基乙烯基酮制得，为一泡沫状物。Rf0.60(SS7)。[α]D 25-51°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，74.16；H，6.39；N，6.92。C25H26N2O3计算值C，74.60；H，6.51；N，6.96％。
(b)
从上述产品(实施例37(a))，通过类似于实施例2所述方法，但使用10％钯/碳作催化剂得到标题化合物，为一胶状物。Rf0.15(SS7)。[α]D 25-8°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，69.63；H，7.75；N，9.30。C17H22N2O；0.17CH2Cl2；0.67H2O计算值C，69.52；H，8.04；N，9.45％。
             实施例38
5-(3-羟基-1-丁基)-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
于室温氮气氛下，20分钟内将硼氢化钠(423mg，11mmol)分次加入到搅拌着的实施例37的标题化合物(1.34g，5mmol)的乙醇(50ml)溶液中，继续搅拌18小时，用2N盐酸将所得反应混合物的pH调至2，再用固体碳酸钠调至8，减压蒸发使体积减少至约一半，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配，分离有机相，用水洗涤并干燥(Na2SO4)，减压蒸发得一泡沫状物，用硅胶柱色谱法提纯，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶0∶100到0∶10∶90到1∶10∶90到1.5∶15∶85)进行梯度洗脱，得标题化合物，为泡沫状物。Rf0.10(SS7)。[α]D 25-22°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，72.07；H，8.96；N，9.56。C17H24N2O；0.10CH2Cl2；0.17H2O计算值C，72.34；H，8.71；N，9.87％。
             实施例39
5-(3-羟基-1-丁基)-3-[N-(2-甲氧乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚
从实施例38的标题化合物，通过类似于实施例24(A)(a)所述方法，使用2-甲氧乙基溴作适当的烷基化剂得到标题化合物，为一胶状物。Rf0.30(SS7)。[α]D 25＋41°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，70.35；H，9.40；N，8.28。C20H30N2O2；0.08CH2Cl2；0.25 H2O计算值C，70.52；H，9.04；N，8.19％。
             实施例40
3-(N-环丙基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-羟基-1-丁基)-1H-吲哚
从实施例38的标题化合物，通过类似于实施例24(A)(a)所述方法，使用环丙基甲基溴作适当的烷基化剂制得标题化合物，为泡沫状物。Rf0.40(SS7)。[α]D 25＋73°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，75.26；H，9.33；N，8.22。C21H30N2O；0.50H2O计算值C，75.18；H，9.31；N，8.35％。
             实施例41
5-(3-乙基-3-羟基-1-戊基)-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
(a)3-(N-苄氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-乙基-3-羟基-1-戊-1-烯基)-1H-吲哚
通过类似于实施例1所述方法，从3-(N-苄氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-溴-1H-吲哚(制备例1)和3-乙基戊-1-烯-3-醇(实施例9(a))得到，为一泡沫状物。Rf0.66(SS7)。[α]D 25-27°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，75.33；H，7.29；N，5.65。C28H34N2O3计算值C，75.30；H，7.67；N，6.26％。
(b)
从上述产品(实施例41(a))，通过类似于实施例2所述方法，但使用10％钯/碳作催化剂，得到标题化合物，为一泡沫状物。Rf0.12(SS7)。[α]D 25-6°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，74.51；H，9.74；N，8.51。C20H30N2O；0.50H2O计算值C，74.26；H，9.66；N，8.66％。
             实施例42
5-(3-羟基-1-丁-1-烯基)-3-(N-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚
通过类似于实施例1所述方法，使用5-溴-3-(N-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚(EP-A-0303507)和丁-3-烯-2-醇制得，为泡沫状物。Rf0.50(SS4)。测定值：C，72.85；H，8.22；N，9.17.C18H24N2O；0.17CH2Cl2计算值C，73.08；H，8.22；N，9.38％。
             实施例43
5-(3-羟基-1-丁基)-3-(N-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚
从实施例42的标题化合物，通过类似于实施例2所述方法，但使用10％钯/碳作催化剂制得，为泡沫状物。Rf0.50(SS4)。测定值：C，73.39；H，8.77；N，9.06。C18H26N2O；0.125CH2Cl2计算值：C，73.28；H，8.91；N，9.43％。
             实施例44
5-[2-(1-羟基环戊基)乙烯基]-3-(N-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚
通过类似于实施例42所述方法，使用1-乙烯基环戊醇(实施例5(a))作为适当的烯制得，为一泡沫状物。Rf0.40(SS7)。[α]D 25-21°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，70.70；H，8.19；N，7.31。C21H28N2O；0.50CH2Cl2计算值C，70.37；H，7.97；N，7.64％。LRMS：m/z325(M＋1)+。
             实施例45
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-(N-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚
用类似实施例43的方法，由实施例44的标题化合物制得。Rf0.40(SS7)。测定值：C，73.55；H，8.90；N，8.12。C21H30N2O；0.25CH2Cl2计算值C，73.44；H，8.85；N，8.06％。
             实施例46
5-(3-羟基-3-甲基-1-丁-1-烯基-3-(N-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚
用类似实施例42的方法，用2-甲基丁-3-烯-2-醇作相应的烯烃，得白色固体。m.p.161-161.5℃。Rf0.39(SS7)。测定值：C，66.41；H，7.84；N，7.78。C19H26N2O；0.67CH2Cl2计算值C，66.49；H，7.75；N，7.88％。LRMS：m/z299.2(M＋1)+。
             实施例47
3-(2-氨基乙基)-5-(3-羟基-3-甲基-1-丁-1-烯基)-1H-吲哚
(a)5-(3-羟基-3-甲基-1-丁-1-烯基)-3-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)-1H-吲哚
用类似实施例1中所述的方法，用5-溴-3-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)-1H-吲哚(按US4252803中所述制得)和2-甲基丁-3-烯-2-醇制得，为泡沫状物。Rf0.10(SS8)。测定值：C，72.31；H，6.09；N，7.16。C23H22N2O3；0.15CH2Cl2计算值C，71.82；H，5.81；N，7.23％。
(b)
氮气氛下，于室温将水合肼(0.5ml)的乙醇(20ml)溶液加入搅拌过的在乙醇(5ml)中的上述产品(实施例47(a)；0.864g，2.3mmol)中，然后将所得溶液加热回流24小时，让其冷却并减压蒸发。将残留物溶于乙酸乙酯并将该溶液顺序用10％碳酸钠水溶液(×4)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发得油状物，将其与二氯甲烷共沸，将所得泡沫用柱色谱法进行纯化，使用0.880氨水∶乙醇∶二氯甲烷(1∶8∶25)作洗脱液，制得白色泡沫状标题化合物(250mg)。Rf0.30(SS4)。测定值：C，71.52；H，8.15；N，11.06.C15H20N2O；0.10CH2Cl2计算值C，71.73；H，8.05N，11.08％。
             实施例48
3-(2-氨基乙基)-5-(3-羟基-3-甲基-l-丁基)-1H-吲哚
用类似实施例2中所述的方法，由实施例47的标题化合物制得为白色泡沫状物。Rf0.30(SS4)。测定值：C，70.77；H，8.78；N，10.71。C15H22N2O；0.05CH2Cl2；0.25H2O计算值C，70.86；H，8.92；N，10.98％。
             实施例49
3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-氧代-1-丁-1-烯基)-1H-吲哚
用类似实施例1中所述方法，使用甲基乙烯基酮作相应烯烃制得，为泡沫状物。Rf0.38(SS7)。[α]D 25＋99°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，71.97；H，7.71；N，9.34。C18H22N2O；0.10CH2Cl2；0.50H2O计算值C，72.15；H，7.86；N，9.35％。
             实施例50
3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-氧代-1-丁基)-1H-吲哚
用类似实施例2中所述的方法，但使用10％的钯/碳作催化剂，由实施例49的标题化合物制得，为泡沫状物。[α]D 25＋83°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，71.61；H，8.36；N，9.02.C18H24N2O；0.20CH2Cl2计算值C，71.84；H，8.16；N，9.30％。LRMS：m/z285.3(M＋1)+。
             实施例51
3-(N-甲基-2(R)-呲咯烷基甲基)-5-(3-氧代-1-戊-1-烯基)-1H-吲哚
用类似实施例1中所述的方法，使用甲基乙烯基酮作相应的烯烃制得，为泡沫状物。Rf0.70(SS7)。[α]D 25＋115°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，74.85；H，8.22；N，9.47。C19H24N2O；0.10CH2Cl2计算值C，75.24；H，7.99；N，9.19％。
             实施例52
3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-氧代-1-戊基)-1H-吲哚
用类似实施例2中所述的方法，但使用10％的钯/碳作催化剂，由实施例51的标题化合物制得，为胶状物。Rf0.70(SS7)。[α]D 25＋105°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，73.04；H，8.66；N，8.97。C19H25N2O；0.75H2O计算值C，73.15；H，8.88；N，8.98％。
             实施例53
5-乙酰基-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
第一步是在类似实施例1中所述方法的Heck反应条件下进行，但用乙基乙烯基醚作相应的烯烃。
将中间体粗品5-(1-乙氧基乙烯基)-3-(N-甲基-2(a)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚溶于2M盐酸中，并将所得溶液于室温搅拌0.5小时，然后用10％碳酸钠水溶液碱化至pH9。用乙酸乙酯萃取(×3)，干燥(Na2SO4)并减压蒸发合并的萃取液，得粗产品，将其用柱色谱法在硅胶上纯化，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(1∶12.5∶86.5)洗脱，得标题化合物。Rf0.30(SS15)。测定值：C，74.08；H，8.11；N，10.81。C16H20N2O；0.17CH2Cl2计算值C，73.73；H，7.75；N，10.71％。
             实施例54
3-(N-甲基-4-哌啶基)-5-(3-氧代-1-戊-1-烯基)-1H-吲哚氢溴酸盐
用类似实施例42的方法，使用乙基乙烯基酮作相应的烯烃来制备，但避免在反应处理期间用碱水溶液处理，而是将所得反应混合物减压蒸发得到粗产品，然后将其纯化，一般使用柱色谱法在硅胶上进行，得标题化合物。Rf0.70(SS4)。测定值：C，58.15；H，6.60；N，7.18。C19H24N2O；HBr；0.25CH2Cl2计算值C，58.01；H，6.45；N，7.03％。
             实施例55
3-(N-甲基-4-哌啶基)-5-(3-氧代-1-戊基)-1H-吲哚
用类似实施例2中所述的方法，但使用10％的钯/碳作催化剂，由实施例54的标题化合物制备。用二乙基氨∶乙酸乙酯∶己烷(5∶25∶70)作洗脱液，用柱色谱法在硅胶上纯化，得标题化合物，为自由碱。Rf0.08(SS14)。测定值：C，76.05；H，8.61；N，8.81。C19H26N2O；0.05CH2Cl2；0.06(C2H5)2NH计算值C，76.47；H，8.78；N，9.39％。
             实施例56
5-(1-羟基乙基)-3-(N-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚
氮气氛下，于约-70℃将1.7M叔丁基锂的己烷溶液(8.03ml，13.65mmol)滴加到搅拌的5-溴-3-(N-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚(EP-A-0303507，1.0g，3.4mmol)的无水四氢呋喃(35ml)溶液中，在滴加期间确保反应混合物的温度不升高至约-50℃。于1小时期间使所得混合物温热至室温，然后再次冷至约-70℃并用滴加乙醛(0.15g，3.4mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液处理。于约-70℃下再搅拌0.5小时后，用水使反应混合物停止反应并温热至室温。减压蒸发除去大部分有机溶剂，剩下的混合物在乙酸乙酯和10％氯化铵水溶液间进行分配。分离有机相，与水相的另两次乙酸乙酯萃取液合并，干燥(Na2SO4)并减压蒸发，得油状物，将其用柱色谱法在硅胶上纯化，用0.880氮水∶甲醇∶二氯甲烷(1∶20∶79)洗脱，得标题化合物，无需进一步表征就可用于下述实施例中。
             实施例57
5-乙酰基-3-(N-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚
将实施例56的标题化合物(160mg，0.62mmol)，活性二氧化锰(1.6g)，二氯甲烷(12ml)和乙腈(3ml)的混合物于室温搅拌16小时，那时再加入一份活性二氧化锰(0.6g)。再过4天后，过滤反应混合物并减压蒸发滤液。用柱色谱法在硅胶上纯化残留物，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(1∶12.5∶86.5)洗脱，得标题化合物(35mg)。Rf0.35(SS15)。测定值：C，73.30；H，7.76；N，10.65。C16H20N2O；0.17CH2Cl2计算值C，73.73；H，7.75；N，10.71％。
             实施例58
5-(3-羟基-3-甲基-1-丁基)-3-[N-(2-甲氧乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚
用类似实施例2中所述的方法，但使用10％的钯/碳作催化剂，由实施例27的标题化合物制得，为胶状物。Rf0.50(SS7)。[α]D 25＋64°(c＝0.1，CH3OH)。LRMS：m/z345.7(M＋1)+。
             实施例59
5-(3-羟基-3-甲基-1-丁基)-3-[N-(2-丙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚
用下述两种方法的任一种制备标题化合物。
(A)
用类似实施例2中所述的方法，但用10％的钯/碳作催化剂，由实施例26的标题化合物制得，为泡沫状物。Rf0.17(SS7)。[α]D 25＋24°(c＝0.1，CH3OH)。LRMS：m/z329.8(M＋1)+。
(B)
用类似24(A)(a)中所述的方法，但在4-二甲基氨基吡啶(0.05当量)存在下制得，为泡沫状物。Rf0.24(SS13)。[α]D 25＋16°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，70.62；H，9.27；N，7.92。C21H32N2O；0.42CH2Cl2计算值C，70.69；H，9.09；N，7.70％。
             实施例60
5-[2-(羟基环戊基)乙基]-3-[N-(2-羟基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚
于氮气氛下，将搅拌过的实施例33的标题化合物(400mg，1.3mmol)，碳酸亚乙酯(124mg，1.4mmol)和二甲基甲酰胺(6ml)的混合物于100-120℃加热48小时，使其冷却，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离有机相，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发，得到一种油(180mg)，将其在硅胶上用柱色谱法纯化，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶0∶100至0∶10∶90至1∶10∶90)溶剂梯度洗脱，得标题化合物，为泡沫状。Rf0.50(SS7)。[α]D 25＋55°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，72.60；H，9.34；N，7.58。C22H32N2O2；0.50H2O计算值C，72.29；H，9.10；N，7.67％。LRMS：m/z357.4(M＋1)+。
             实施例61
5-(3-羟基-3-甲基-1-丁基)-3-[N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚
将搅拌过的实施例29的标题化合物(400mg，1.4mmol)，2，2-二甲基环氧乙烷(0.19ml，2.1mmol)和三乙胺(0.51ml)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液于氮气氛下回流加热24小时。加入再一份2，2-二甲基环氧乙烷(0.19ml，2.1mmol)和三乙胺(0.25ml)，再继续回流加热68小时，向反应混合物中再加入相同量的试剂，再继续回流加热42小时，然后减压蒸发。将残留物在乙酸乙酯和2M碳酸钠水溶液之间进行分配，然后用乙酸乙酯萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的乙酸乙酯溶液并减压蒸发，然后用柱色谱法将残留物在硅胶上纯化，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0.1∶5∶95)洗脱，得泡沫状标题化合物。[α]D 25＋58°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，72.88；H，9.62；N，7.54。C22H34N2O2；0.25H2O计算值C，72.79；H，9.58；N，7.72％。LRMS：m/z359.5(M＋1)+。
             实施例62
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-[N-(N-甲基氨基甲酰基甲基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚
(a)N-甲基-2-溴乙酰胺
于-10℃将α-溴代乙酰溴(12.5ml，140mmol)的二氯甲烷(17.5ml)溶液在1.5小时期间滴加到搅拌过的25/30％W/V甲胺水溶液(12.5ml)，6.25M氢氧化钠水溶液(25ml)和二氯甲烷(105ml)的混合物中。再0.5小时后，移去冷浴，于室温下将反应混合物搅拌2小时。分离有机相，将其与水相的二氯甲烷萃取液合并，用饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。用柱色谱法在硅胶上纯化残留物，用乙酸乙酯∶己烷(0∶100至70∶30)溶剂梯度洗脱，得所需酰胺(12.5g)为泡沫状。Rf0.45(SS17)。δ(CDCl3)：2.90(3H，d)，3.92(2H，s)，6.30-6.70(1H，brs)。
用类似实施例24(A)(a)中所述方法，由上述产物(实施例62(a))和实施例33的标题化合物制备本标题化合物，为泡沫状。Rf0.50(SS7)。[α]D 25＋5°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，71.68；H，8.77；N，10.73。C23H33N3O2计算值C，72.02；H，8.67；N，10.96％。LRMS：m/z384.3(M＋1)+。
             实施例63
3-[N-(2-氨基甲酰基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-(3-羟基-3-甲基-1-丁基)-1H-吲哚
用类似实施例2中所述的方法，但使用10％的钯/碳作催化剂，由实施例28的标题化合物制得，为泡沫状。Rf0.25(SS7)。[α]D 25＋61°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，67.28；H，8.75；N，10.94。C21H31N3O2；H2O计算值C，67.17；H，8.86；N，11.19％。LRMS：m/z358.2(M＋1)+。
             实施例64
 5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-{N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
(a)N-甲基丙烯酰胺
将N，N-二异丙基乙胺(57.8ml，331mmol)加入搅拌过的冰冷却的丙烯酰氯(15g，165.7mmol)的无水二氯甲烷(200ml)溶液中，接着分批加入甲胺盐酸盐(11.19g，165.7mmol)以保持反应混合物的内温低于5℃。将反应混合物温热至室温，然后两次用水(100，然后150ml)洗涤。合并的水洗涤液用氯化钠饱和并用二氯甲烷(×7)仔细萃取，然后合并二氯甲烷萃取液和反应溶液，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。用柱色谱法在硅胶上纯化残留的固体，用乙酸乙酯∶己烷(0∶100至100∶0)溶剂梯度洗脱，得所需油状酰胺。Rf0.10(SS10)。δ(CDCl3)：2.88(3H，d)，5.60(1H，d)，5.95-6.30(3H，m)。
(b)
用类似实施例28(a)中所述的方法，由上述产物(实施64(a))和实施例33的标题化合物得到泡沫状本标题化合物。Rf0.40(SS7)。[α]D 25＋37°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，70.81；H，8.81；N，10.17。C24H35N3O2；0.14CH2Cl2计算值C，70.71；H，8.68；N，10.26％。
             实施例65
5-(3-羟基-3-甲基-1-丁-1-烯基)-3-{N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
(a)5-溴-3-{N-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
用类似实施例28(a)中所述的方法，由制备2的产物和实施例64(a)的产物制得，为泡沫状。Rf0.54(SS7)。[α]D 25＋66°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，55.53；H，5.96；N，11.42。C17H22BrN3O计算值C，56.05；H，6.09；N，11.53％。LRMS：m/z364.0(79BrM＋1)+和366.3(81BrM＋1)+。
(b)
用类似实施例1中所述的方法，使用2-甲基丁-3-烯-2-醇作相应的烯烃，由上述产物(实施例65(a)制得本标题化合物，为泡沫状。Rf0.18(SS7)。[α]D 25＋43°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，67.85；H，8.56；N，10.20。C22H31N3O2；0.33CH2Cl2计算值C，67.81；H，8.06；N，10.63％。
             实施例66
5-(3-羟基-3-甲基-1-丁基)-3-{N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
用下述两种方法的任意一种制得本标题化合物。
(A)
用类似实施例2中所述的方法，但使用10％的钯/碳作催化剂，于30p.s.i.(2.07巴)氢压下，由实施例65的标题化合物制得，为泡沫状。Rf0.35(SS7)。[α]D 25＋41°(c＝0.1，CH3OH)。LRNS：m/z372.2(M＋1)+。
(B)
用类似实施例28(a)中所述的方法，由实施例29的标题化合物和N-甲基丙烯酰胺(实施例64(a))制得，为泡沫状。Rf0.05(SS13)。[α]D 25＋58°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，69.91；H，8.97；N，10.61。C22H33N3O2；0.125CH2Cl2计算值C，69.54；H，8.77；N，11.00％。LRMS：m/z372.3(M＋1)+。
             实施例67
5-(3-羟基-3-甲基-1-丁-1-烯基)-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
用类似实施例1中所述的方法，由实施例34(a)的产物和2-甲基丁-3-烯-2-醇制得，为泡沫状。Rf0.37(SS7)。[α]D 25＋21°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，70.68；H，8.66；N，10.38。C23H33N3O2；0.11CH2Cl2计算值C，70.65；H，8.52；N，10.69％。
             实施例68
5-(3-羟基-3-甲基-1-丁基)-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
用下述两种方法的任一种制得标题化合物。
(A)
用类似实施例2中所述的方法，使用10％的钯/碳作催化剂，由实施例67的标题化合物制得，为泡沫状。Rf0.39(SS7)。[α]D 25＋12°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，68.09；H，9.21；N，10.38。C23H35N3O2；0.10CH2Cl2；0.67H2O计算值C，68.33；H，9.04；N，10.35％。
(B)
用类似实施例28(a)中所述的方法，由实施例29的标题化合物和N，N-二甲基丙烯酰胺制得，为泡沫状。[α]D 25＋41°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，69.62；H，8.98；N，10.26。C23H35N3O2；0.70H2O计算值C，69.37；H，9.22；N，10.55％。LRMS：m/z384.3(M＋1)+。
             实施例69
3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-5-(3-氧代-1-丁-1-烯基)-1H-吲哚
用类似实施例1中所述的方法，由实施例34(a)的产物和甲基乙烯基酮制得，为胶状物。Rf0.50(SS7)。[α]D 25＋42°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，68.80；H，8.09；N，11.04。C22H29N3O2；0.10CH2Cl2；0.50H2O计算值C，68.95；H，7.91；N，10.92％。
             实施例70
3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-5-(3-氧代-1-丁基)-1H-吲哚
用类似实施例2中所述的方法，但使用10％的钯/碳作催化剂，由实施例69的标题化合物制得，为胶状物。Rf0.35(SS7)。[α]D 25＋82°(c＝0.1，CH3OH)。LRMS：m/z370.6(M＋1)+。
             实施例71
5-(3-羟基-1-丁基)-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
用类似实施例38中所述的方法，由实施例70的标题化合物制得，为泡沫状物。Rf0.28(SS7)。[α]D 25＋51°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，69.12；H，9.34；N，10.93。C22H33N3O2；0.67H2O计算值C，68.90；H，9.02；N，10.96％。LRMS：m/z372.2(M＋1)+。
             实施例72
5-(3-羟基-3-甲基-1-丁基)-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-丙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
氮气氛下，将搅拌过的实施例29的标题化合物(400mg，1.4mmol)和N，N-二甲基甲基丙烯酰胺(174mg，1.5mmol)的吡啶(2ml)溶液回流加热61小时，然后向反应混合物中再加N，N-二甲基甲基丙烯酰胺(315mg，2.8mmol)。再回流91小时后，用乙酸乙酯稀释冷的反应混合物，然后用2M碳酸钠水溶液洗涤两次。用乙酸乙酯萃取合并的水洗涤液，然后干燥(Na2SO4)合并的有机溶液并减压蒸发。用柱色谱法在硅胶上纯化残留物，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0.5∶5∶95)洗脱，得到标题化合物为单一的非对映异构体。[α]D 25＋50°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，70.59；H，9.02；N，9.94。C24H37N3O2；0.15CH2Cl2计算值C，70.35；H，9.12；N，10.19％。LRMS：m/z400.3(M＋1)+。
             实施例73
5-(3-羟基-3-甲基-1-丁基)-3-{N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)-1-丙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
用类似实施例72中所述的方法，由实施例29的标题化合物和N-甲基甲基丙烯酰胺制得，为非对映异构体的混合物，用色谱法在硅胶上分离，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶1∶5∶95)洗脱。非对映异构体A
泡沫.Rf0.39(SS7)。[α]D 25＋55°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，68.97；H，9.04；N，10.12。C23H35N3O2；0.225CH2Cl2计算值C，68.93；H，8.83；N，10.38％。LRMS：m/z386.3(M＋1)+。非对映异构体B
泡沫.Rf0.32(SS7)。[α]D 25＋6°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，68.70；H，9.00；N，10.12。C23H35N3O2；0.25CH2Cl2计算值C，68.65；H，8.80；N，10.33％。
             实施例74
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-[N-(2-吗啉代羰基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚
用类似实施例28(a)中所述的方法，由实施例33的标题化合物和N-丙烯酰吗啉制得，为泡沫状物。Rf0.46(SS7)。[α]D 25＋24°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，67.91；H，8.72；N，8.57。C27H39N3O3；0.33CH2Cl2；0.10H2O计算值C，68.17；H，8.34；N，8.73％。LRMS：m/z454.3(M＋1)+。
             实施例75
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-{N-[2-(N-2-甲氧基乙基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
(a)N-(2-甲氧乙基)丙烯酰胺
氮气氛下，将N，N-二异丙基乙胺(3.21g，25mmol)加入搅拌过，冰冷却的烯丙酰氯(2.25g，25mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中，两分钟后，1小时期间接着滴加入2-甲氧基乙胺(1.92g，25.6mmol)。移去冷浴，然后于室温下将反应混合物搅拌18小时并用水洗涤两次。用氯化钠饱和合并的水洗涤液，用二氯甲烷仔细萃取。合并全部的二氯甲烷溶液，用2M碳酸钠水溶液洗涤两次，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。用柱色谱法在硅胶上纯化残留物，用乙醇∶二氯甲烷(0∶100至5∶95)溶剂梯度洗脱，得到所需油状酰胺。Rf0.63(SS7)。测定值：C，54.97；H，9.24；N，10.68。C6H11NO2；0.10H2O计算值C，55.04；H，8.62；N，10.70％。LRMS：m/z130.4(M＋1)+。
(b)
用类似实施例28(a)中所述的方法，由实施例33的标题化合物和上述产物(实施例75(a))制得本标题化合物，为泡沫状。Rf0.44(SS7)。[α]D 25＋42°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，68.59；H，9.02；N，9.11。C26H39N3O3；H2O计算值C，68.61；H，8.96；N，9.23％。LRMS：m/z442.4(M＋1)+。
             实施例76
3-{N-[2-(N-2-苄氧基乙基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-1H-吲哚
(a)N-(2-苄氧乙基)乙酰胺
氮气氛下，于室温将N-乙酰基乙醇胺(10.0g，6.79ml，97mmol)在无水四氢呋喃(100ml)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中的溶液加入搅拌过的80％氢化钠在油中的分散体(2.90g，97mmol)在无水四氢呋喃(140ml)中的悬浮液。1小时后，将反应混合物加热至40-50℃，然后，再0.5小时后冷至冰浴温度。接着，加入苄基溴(13.8ml，116mmol)并将所得悬浮液于室温搅拌18小时，然后用水(400ml)细心地中止反应。用乙酸乙酯(2×300ml)萃取所得混合物，用水(200ml)洗涤合并的萃取液，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。将所得残留物在乙酸乙酯和水之间进行分配，用水洗涤有机相三次，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。用柱色谱在硅胶上纯化粗产物，用甲醇∶乙酸乙酯(0∶100至10∶90)溶剂梯度洗脱，得所需产物(7.8g)，为油状物。Rf0.21(SS17)。LRMS：m/z194.3(M＋1)+。
(b)2-苄氧基乙胺
将6M盐酸(60ml)加入搅拌过的上述产物(实施例76(a)；7.80g，40mmol)的甲醇(125ml)溶液中，将所得混合物加热回流48小时，然后减压蒸发。残留物在乙酸乙酯和水之间分配，用2M氢氧化钠水溶液将分离出的水相的pH调至中性。用乙酸乙酯仔细萃取水相，干燥(Na2SO4)合并的萃取液并减压蒸发，得到所需的油状胺。Rf0.16(SS7)。LRMS：m/z152.4(M＋1)+。
(c)N-丙烯酰-2-苄氧基乙胺
用类似实施例75(a)中所述的方法，由上述产物(实施例76(b))和烯丙酰氯制得，为油状物。Rf0.68(SS7)。测定值：C，68.94；H，7.13；N，6.42。C12H15NO2；0.06CH2Cl2计算值C，68.83；H，7.24；N，6.65％。LRMS：m/z206.1(M＋1)+。
(d)
用类似实施例28(a)中所述的方法，由实施例33的标题化合物和上述产物(实施例76(c))制得本标题化合物，为泡沫状。Rf0.42(SS7)。[α]D 25＋30°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，73.23；H，8.36；N，7.99。C32H43N3O3；0.10CH2Cl2计算值C，73.26；H，8.27；N，7.98％。LRMS：m/z519.0(M＋1)+。
             实施例77
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-{N-[2-(N-2-羟基乙基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
用类似实施例2中所述的方法，但使用10％的钯/碳作催化剂，由实施例76的标题化合物制得，为泡沫状。Rf0.19(SS7)。[α]D 25＋41°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，67.50；H，8.40；N，8.96。C25H37N3O3；0.17CH2Cl2计算值C，67.05；H，8.46；N，9.32％.LRMS：m/z428.8(M＋1)+。
             实施例78
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
(a)N-苄氧羰基甘氨酸二甲基甲酰胺
用类似实施例81(b)中所述的“肽偶联方法”，由N-苄氧羰基甘氨酸和盐酸二甲胺制得，为油状物。Rf0.35(SS20)。测定值：C，60.76；H，6.93；N，11.62。C12H16N2O3计算值C，61.00；H，6.83；N，11.86％。LRNS：m/z237.0(M＋1)+。
(b)甘氨酸二甲基甲酰胺
用类似实施例2中所述的方法，但使用10％的钯/碳作催化剂，由上述产物(实施例78(a))制得，为油状物。Rf0.21(SS7)。LRMS：m/z103.1(M＋1)+。HRMS：m/z103.08710。
(c)N-丙烯酰甘氨酸二甲基甲酰胺
用类似实施例75(a)中所述的方法，由上述产物(实施例78(b))和烯丙酰氯制得，为固体。m.p.74-75℃。Rf0.61(SS7)。测定值：C，53.84；H，7.86；N，17.58。C7H12N2O2计算值C，53.83；H，7.74；N，17.94％。LRMS：m/z157.2(M＋1)+。
(d)
用类似实施例28(a)中所述的方法，由上述产物(实施例78(c))和实施例33的标题化合物制得本标题化合物，为泡沫状。Rf0.21(SS7)。[α]D 25＋40°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，65.44；H，8.42；N，10.78。C27H40N4O3；0.33CH2Cl20.50H2O计算值C，65.16；H，8.33；N，11.13％。LRMS：m/z469.7(M＋1)+。
             实施例79
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-{N-(2-(N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
(a)N-苄氧羰基-B-丙氨酸二甲基甲酰胺
用类似实施例81(b)的方法，由N-苄氧羰基-B-丙氨酸和盐酸二甲胺制备，为油状物。Rf0.51(SS7)。LRMS：m/z251.3(M＋1)+。
(b)B-丙氨酸二甲基甲酰胺
用类似实施例2中所述的方法，但使用10％的钯/碳作催化剂，由上述产物(实施例79(a))制得，为油状。Rf0.10(SS7)。LRMS：m/z117.0(M＋1)+。
(c)N-丙烯酰-B-丙氨酸二甲基甲酰胺
用类似实施例75(a)中所述的方法，由上述产物(实施例79(b))和烯丙酰氯制备，为固体。m.p.79-80.5℃。Rf0.46(SS7)。测定值：C，55.42；H，8.29；N，16.04。C8H14N2O2；0.20H2O计算值C，55.28；H，8.35；N，16.12％。LRMS：m/z171.4(M＋1)+。
(d)
用类似实施例28(a)中所述的方法，由上述产物(实施例79(c))和实施例33的标题化合物制得本标题化合物，为泡沫状。Rf0.16(SS7)。[α]D 25＋44°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，67.35；H，8.35；N，11.00。C28H42N4O3；0.33CH2Cl2计算值C，67.74；H，8.45；N，11.03％。LRMS：m/z483.2(M＋1)+。
             实施例80
3-[N-(3-苄氧羰基-1-丙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-1H-吲哚
(a)4-溴丁酸苄酯
氮气氛下，将80％氢化钠在油中的分散体(0.18g，5.9mmol)滴加到搅拌过的苄醇(0.64g，5.9mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中。于室温再过1小时后，将反应混合物冷至-70℃并滴加入4-溴丁酰氯(1.0g，5.4mmol)的无水四氢呋喃(3ml)溶液。0.5小时后，移去冷浴，于室温下用5％氯化铵水溶液(20ml)使反应混合物停止反应，然后用二氯甲烷(3×20ml)萃取。用饱和盐水洗涤合并的萃取液，干燥(Na2SO4)并减压蒸发，然后用柱色谱法在硅胶上纯化残留物，用二氯甲烷洗脱，得所需的酯，呈胶状。Rf0.60(SS16)。
(b)
用类似实施例24(A)(a)中所述的方法，由上述产物(实施例80(a))和实施例33的标题化合物制得胶状本标题化合物。Rf0.50(SS7)。[α]D 25＋8°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，74.62；H，8.11；N，5.43。C31H40N2O3；0.83CH2Cl2；0.25H2O计算值C，74.63；H，8.19；N，5.60％。
             实施例81
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-{N-[3-(N-甲基氨基甲酰基)-1-丙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
(a)5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-[N-(3-羧基-1-丙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚
用类似实施例2中所述的方法，但使用10％的钯/碳作催化剂，由实施例80的标题化合物制得，为泡沫状。Rf0.15(SS7)。[α]D 25-49°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，66.41；H，8.43；N，6.38。C24H34N2O3；0.50CH2Cl2计算值C，66.72；H，8.00；N，6.35％。LRMS：m/z381.2(M＋1－H2O)+。
(b)
将上述产物(实施例81(a))；200mg，0.05mmol)盐酸二甲胺(37mg，0.55mmol)，1-羟基苯并三唑(68mg，0.5mmol)，1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐(125mg，0.65mmol)和N-甲基吗啉(0.19ml，1.7mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液于氮气氛下，0-5℃搅拌1小时，然后于室温再搅拌24小时。用冰浴再冷却反应混合物并再加一份1-羟基苯并三唑(68mg，0.5mmol)，1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐(100mg，0.52mmol)和N-甲基吗啉(0.2ml)。再过0.5小时后，再加一份甲胺盐酸盐(100mg，1.5mmol)，于0-5℃再继续搅拌2小时，然后于室温再搅拌70小时。用水和饱和盐水洗涤所得反应混合物，干燥(Na2SO4)并减压蒸发，然后用柱色谱法在硅胶上纯化残留物，先用二氯甲烷洗脱，然后用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶10∶90至1∶10∶90至2∶20∶80)溶剂梯度洗脱，得泡沫状标题化合物。Rf0.15(SS7)。[α]D 25＋22°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，68.66；H，8.54；N，9.61。C25H37N3O2；0.17CH2Cl2；0.75H2O计算值C，68.81；H，8.91；N，9.58％。LRMS：m/z412.7(M＋1)+。
             实施例82
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-{N-[4-(N-甲基氨基甲酰基)-1-丁基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
(a)N-甲基-5-溴代戊酰胺
用类似实施例81(b)中所述的方法，由5-溴戊酸和盐酸甲胺制得，为油状物。Rf0.35(SS17)。测定值：C，36.61；H，6.58；N，6.82.C6H12BrNO计算值C，37.13；H，6.23；N，7.22％。
(b)
用类似实施例24(A)(a)中所述的方法，由上述产物(实施例82(a))和实施例33的标题化合物制得本标题化合物，为泡沫状。Rf0.15(SS7)。[α]D 25＋41°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，71.18；H，9.23；N，9.57。C26H39N3O2；0.67H2O计算值C，71.35；H，9.29；N，9.60％。LRMS：m/z425.8(M)+。
             实施例83
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-{N-[5-(N-甲基氨基甲酰基)-1-戊基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
(a)N-甲基-6-碘代己酰胺
用类似实施例81(b)中所述的方法，由6-碘代己酸和盐酸甲胺制得，为泡沫状。Rf0.30(SS17)。测定值：C，33.84；H，5.47；N，5.35。C7H14TNO；0.10CH3CO2CH2CH3计算值C，33.67；H，5.65；N，5.31％。LRMS：m/z256.1(M＋1)+。
(b)
用类似实施例24(A)(a)中所述的方法，由上述产物(实施例83(a))和实施例33的标题化合物制备本标题化合物，为泡沫状物。Rf0.10(SS7)。[α]D 25＋32°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，71.31；H，9.82；N，9.24。C27H41N3O2；0.75H2O计算值C，71.56；H，9.45；N，9.27％。LRMS：m/z440.4(M＋1)+。
             实施例84
5-(3-羟基-3-甲基-1-丁基)-3-{N-[5-(N-甲基氨基甲酰基)-1-戊基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
用类似实施例24(A)(a)中所述的方法，由实施例83(a)的产物和实施例29的标题化合物制得，为泡沫状物。Rf0.30(SS7)。[α]D 25＋51°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，69.12；H，9.76；N，9.53。C25H39N3O2；0.10CH2Cl2；0.75H2O计算值C，69.21；H，9.42；N，9.65％。LRMS：m/z414.6(M＋1)+。
             实施例85
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-[N-(2-氨磺酰乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚
用类似实施例28(a)中所述的方法，但用二甲基甲酰胺作溶剂由实施例33的标题化合物和乙烯基氨磺酰制得，为泡沫状物。Rf0.40(SS7)。[α]D 25＋49°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，61.38；H，8.16；N，9.60。C22H33N3O3S；0.17CH2Cl2计算值C，61.38；H，7.75；N，9.69％。LRMS：m/z420.1(M＋1)+。
             实施例86
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-{N-[2-(N-甲基氨磺酰)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
用类似实施例28(a)中所述的方法，由实施例33的标题化合物和N-甲基乙烯基氨磺酰(WO-A-92/06937 )制得，为泡沫状物。Rf0.49(SS7)。[α]D 25＋38°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，62.47；H，8.11；N，9.29。C23H35N3O3S；0.05CH2Cl2；0.25H2O计算值C，62.57；H，8.11；N，9.49％。LRMS：m/z434.7(M＋1)+。
             实施例87
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨磺酰)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
用类似实施例28(a)中所述的方法，由实施例33的标题化合物和N，N-二甲基乙烯基氨磺酰(WO-A-92/06973)制得，为固体。m.p.118.5-119.5℃。Rf0.91(SS7)。[α]D 25＋31°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，64.03；H，8.57；N，9.30。C24H37N3O3S计算值C，64.39；H，8.33；N，9.39％。LRMS：m/z448.3(M＋1)+。
             实施例88
3-[N-(2-氨乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-1H-吲哚
(a)5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-[N-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚
用类似实施例24(A)(a)中所述的方法，但用无水碳酸钾作碱和乙腈作溶剂，由实施例33的标题化合物和N-(2-溴乙基)苯二甲酰亚胺制得，为泡沫状物。Rf0.48(SS7)。[α]D 25＋25°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，69.10；H，6.75；N.7.47。C30H35N3O3；0.50CH2Cl2；0.10H2O计算值C，69.12；H，6.88；N，7.93％。LRMS：m/z486.3(M＋1)+。
(b)
用类似实施例47(b)中所述的方法，由上述产物(实施例88(a))和水合肼制得标题化合物，为泡沫状物。Rf0.19(SS4)。[α]D 25＋48°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，72.42；H，9.07；N，11.14。C22H33N3O；0.03CH2Cl2；0.50H2O计算值C，72.11；H，9.35；N，11.45％。LRNS：m/z356.5(M＋1)+。
             实施例89
3-[N-(2-乙酰氨乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-1H-吲哚
氮气氛下，于-40℃将三乙胺(86μl，0.62mmol)，然后将乙酸酐(58μl，0.62mmol)加到搅拌过的实施例88的标题化合物(200mg，0.56mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。移去冷浴，2小时后将反应混合物在二氯甲烷和水中分配。用水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并减压蒸发，得泡沫状物，将其用柱色谱法在硅胶上纯化，先用二氯甲烷洗脱，然后用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶5∶95至1∶10∶90)；溶剂梯度洗脱，得泡沫状标题化合物(180mg)。Rf0.19(SS7)。[α]D 25＋46°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，70.59；H，8.49；N，10.40。C24H35N3O2；0.10CH2Cl2；0.50H2O计算值C，70.87；H，8.93；N，10.29％。LRMS：m/z397.9(M＋1)+。
             实施例90
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-[N-(2-甲基氨磺酰乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚
用类似实施例89的方法，但使用甲磺酰氯作亲电子试剂，加入时温度-78℃，然后于室温搅拌18小时，由实施例88的标题化合物制得，为泡沫状物。测定值：C，59.88；H，7.87；N，9.51。C23H35N3O2S；0.25CH2Cl2；0.50H2O计算值C，60.19；H，7.92；N，9.06％。LRMS：m/z433.7(M＋1)+。
             实施例91
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-[N-(2-硫酰氨基乙基)-2(R)-吡咯烷基甲基]-1H-吲哚
氮气氛下，将搅拌过的实施例88的标题化合物(200mg，0.56mmol)和硫酰胺(270mg，2.8mmol)的1，4-二噁烷(5ml)溶液加热回流1.5小时。减压除去溶剂，残留物在二氯甲烷和水之间进行分配。干燥(Na2SO4)有机相并减压蒸发，得一种油，将其用柱色谱法在硅胶上纯化，先用二氯甲烷洗脱，然后用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶1∶99至1∶10∶90)溶剂梯度洗脱，得泡沫状标题化合物。Rf0.25(SS7)。[α]D 25＋57°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，60.43；H，7.91；N，11.75。C22H34N4O3S；0.40CH3CH2OH计算值C，60.44；H，8.09；N，12.37％。LRMS：m/z435.4(M＋1)+。
             实施例92
5-(3-羟基-3，4-二甲基-1-戊基)-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
(a)3，4-二甲基戊-1-烯-3醇
用3-甲基丁-2-酮作相应的酮，用类似实施例5(a)中所述的方法制得，为油状物。用柱色谱法在硅胶上纯化其粗产物，用正戊烷洗脱，得所需的醇，是与正戊烷1∶1的混合物，就这样将其用于下-步骤。Rf0.50(SS10)。δ(CDCl3)：0.82-1.00(12H，m)，1.15-1.38(9H，m)，1.65-1.90(1H，m)，5.08-5.25(2H，dd)，5.88-5.98(1H，dd)。
(b)3-(N-苄氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-羟基-3，4-二甲基-1-戊-1-烯基)-1H-吲哚
用类似实施例1中所述的方法，由上述产物(实施例92(a))和制备1的标题化合物制备，为泡沫状。Rf0.70(SS7)。测定值：C，74.96；H，7.48；N，6.01。C28H34N2O3；0.05CH2Cl2计算值C，74.73；H，7.62；N，6.21％。
(c)
用类似实施例2中所述的方法，但使用10％的钯/碳作催化剂，由上述产物(实施例92(b))制得泡沫状本标题化合物。Rf0.10(SS7)。[α]D 25-19°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，73.66；H，9.52；N，8.32。C20H30N2O；0.10CH2Cl2；0.25H2O计算值C，73.72；H，9.45；N，8.56％。LRMS：m/z315.3(M＋1)+。
             实施例93
5-(3-环戊基-3-氧代-1-丙基)-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
(a)N-环戊基羰基-N，O-二甲基羟胺
于氮气氛下，室温，将草酰氯(7.5ml，85mmol)滴加到搅拌过的环戊基甲酸(4.56g，40mmol)和二甲基甲酰胺(2滴)的二氯甲烷(20ml)溶液中。2小时后，减压蒸发反应混合物，用二氯甲烷共沸除去残留的草酰氯。将所得的油溶于二氯甲烷(50ml)，并将N，O-二甲基羟胺(4.3g，44mmol)分几份加入搅拌过的溶液中。用冰浴冷却所得混合物，加入吡啶(7.1ml，88mmol)，移去冷浴并继续搅拌18小时。然后用二氯甲烷(50ml)稀释反应混合物，用5％柠檬酸水溶液(2×)和饱和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。用色谱法在硅胶上纯化残留物，用甲烷∶二氯甲烷(0∶100至2∶98)溶剂梯度洗脱，得所需油状胺。Rf0.50(SS18)。测定值：C，59.28；H，9.74；N，8.81。C8H15NO2；0.25H2O计算值C，59.41；H，9.66；N，8.66％。
(b)环戊基乙烯基酮
用类似实施例5(a)中所述的方法，由上述产物(实施例93(a))和溴化乙烯基镁制得(用二氯甲烷作溶剂)，为油状物。Rf0.60(SS16)。
(c)3-(N-苄氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-环戊基-1-丙-1-烯基)-1H-吲哚
用类似实施例1中所述的方法，由上述产物(实施例93(b))和制备1的标题化合物制得，为泡沫状物。Rf0.50(SS19)。[α]D 25-44°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，75.18；H，7.06；N，5.83。C29H32N2O3；0.10CH2Cl2计算值C，75.15；H，6.98；N，6.02％。LRMS：m/z457.2(M＋1)+。
(d)
用类似实施例2中所述的方法，但用10％的钯/碳作催化剂，由上述产物(实施例93(c))制得泡沫状本标题化合物。Rf0.20(SS7)。测定值：C，74.65；H，8.40；N，8.20。C21H28N2O；0.20CH2Cl2计算值C，74.57；H，8.38；N，8.21％。LRMS：m/z325.2(M＋1)+。
             实施例94
5-(3-环戊基-3-羟基-1-丙基-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
用类似实施例38中所述的方法，由实施例93的标题化合物制得本标题化合物，为泡沫状。Rf0.10(SS7)。[α]D 25-19°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，74.71；H，9.21；N，8.33。C21H30N2O；0.67H2O计算值C，74.51；H，9.33；N，8.38％。LRMS：m/z327.3(M＋1)+。
             实施例95
5-(3-羟基-3-三氟甲基-1-丁基)-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
(a)2-三氟甲基丁-3-烯-2-醇
用类似实施例5(a)中所述的方法，由1，1，1-三氟丙酮和溴化乙烯基镁制得(用四氢呋喃作溶剂)，为油状物(产物∶四氢呋喃(30∶70))。δ(CDCl3)：1.42(3H，s)，1.78-1.95(4.7H，m)，2.42(1H，s)，3.65-3.80(4.7H，m)，5.38(1H，d)，5.55(1H，d)，5.95-6.18(1H，dd)。
(b)3-N-(苄氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-羟基-3-三氟甲基-1-丁-1-烯基)-1H-吲哚
用类似实施例1中所述的方法，由上述产物(实施例95(a))和制备1的标题化合物制得，为泡沫状物。Rf0.75(SS7)。[α]D 25-14°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，64.36；H，5.65；N，5.59.C26H27F3N2O3；0.10CH2Cl2计算值C，64.37；H，5.77；N，5.75％。
(c)
用类似实施例2中所述的方法，但用10％的钯/碳作催化剂，由上述产物(实施例95(b))制得本标题化合物，为泡沫状。Rf0.08(SS7)。[α]25 D-24°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，61.46；H，6.48；N，7.83。C18H23F3N2O；0.10CH2Cl2；0.25H2O计算值C，61.52；H，6.76；N，7.93％。LRMS：m/z341.2(M＋1)+。
             实施例96
5-(3-羟基-3-三氟甲基-1-丁-1-烯基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
用类似实施例1中所述的方法，由实施例95(a)的产物和5-溴-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚(WO-A-92/06973)制得，为泡沫状。Rf0.15(SS7)。测定值：C，60.50；H，6.61；N，7.61。C19H23F3N2O；0.125CH2Cl2计算值C，60.29；H，6.68；N，7.35％。LRMS：m/z353.2(M＋1)+。
             实施例97
5-(3-羟基-3-三氟甲基-1-丁基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
用类似实施例2中所述的方法，但用10％的钯/碳作催化剂，由实施例96的标题化合物制得，为泡沫状。Rf0.40(SS7)。测定值：C，59.55；H，6.86；N，7.10。C19H25F3N2O；0.17CH2Cl2；H2O计算值C，59.55；H，7.13；N，7.25％。LRMS：m/z355.0(M＋1)+。
             实施例98
5-(3-羟基-3-三氟甲基-1-丁-1-烯基)-3-{N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
用类似实施例1中所述的方法，由实施例95(a)和实施例65(a)的产物制得，为泡沫状。Rf0.15(SS 7)。测定值：C，60.51；H，6.81；N，9.34。C22H28F3N3O2；0.10CH2Cl2；0.50H2O计算值C，60.19；H，6.67；N，9.53％。LRMS：m/z424.5(M＋1)+。
             实施例99
5-(3-羟基-3-三氟甲基-1-丁基)-3-{N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
用类似实施例2中所述的方法，但用10％的钯/碳作催化剂，由实施例98的标题化合物制得，为泡沫状。Rf0.45(SS7)。[α]D 25＋39°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，59.07；H，7.16；N，9.21。C22H30F3N3O2；0.05CH2Cl2；H2O计算值C，59.15；H，7.22；N，9.39％。LRMS：m/z426.4(M＋1)+
             实施例100
5-[2-(3-羟基-3-四氢呋喃基)乙烯基]-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
(a)3-羟基-3-乙烯基四氢呋喃
用类似实施例5(a)中所述的方法，由四氢呋喃-3-酮(J.Org.Chem.，1989，54，1249)和溴化乙烯基镁制得，为油状物。Rf0.45(SS7)。δ(CDCl3)：1.90(1H，brs)，1.92-2.20(2H，m)，3.62-3.78(2H，m)，3.92-4.10(2H，m)，5.20(1H，d)，5.44(1H，d)，5.95-6.08(1H，dd)。HRMS：m/z114.068。
(b)
用类似实施例1中所述的方法，由上述产物(实施例100(a))和实施例34(a)的产物制得泡沫状本标题化合物。Rf0.26(SS7)。[α]D 25＋33°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，64.18；H，7.92；N，9.06。C24H33N3O3；0.05CH2Cl2；0.10H2O计算值C，64.08；H，7.51；N，9.13％。LRMS：m/z412.0(M＋1)+。
             实施例101
5-[2-(3-羟基-3-四氢呋喃基)乙基]-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚
用类似实施例2中所述的方法，但用10％的钯/碳作催化剂，由实施例100的标题化合物制得，为泡沫状物。Rf0.16(SS7)。[α]D 25＋42°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，67.20；H，9.18；N，9.41。C24H35N3O3；0.10CH3CH2OH；0.90H2O计算值C，66.91；H，8.67；N，9.67％。LRMS：m/z414.47(M＋1)+。
             实施例102
5-(3-羟基-3-甲基-1-丁基)-3-(N-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚
用类似实施例2中所述的方法，但用10％的钯/碳作催化剂，由实施例46的标题化合物制得，为固体。m.p.144-145℃。Rf0.32(SS7)。测定值：C，74.57；H，9.61；N，8.98。C19H28N2O；0.12CH3CH2OH计算值C，74.68；H，9.46；N，9.16％。LRMS：m/z301.2(M＋1)+。
             实施例103
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-[4-(1，2，5，6-四氢吡啶基)]-1H-吲哚
(a)5-[2-(1-羟基环戊基)乙烯基]-1H-吲哚
用类似实施例1中所述的方法，由实施例5(a)的产物和5-溴吲哚制得，为固体。Rf0.57(SS7)。测定值：C，78.42；H，7.24；N，5.51。C15H17NO；0.13H2O计算值C，78.41；H，7.58；N，6.09％。LRMS：m/z210.1(M＋1－H2O)+。
(b)5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-1H-吲哚
用类似实施例2中所述的方法，但使用10％的钯/碳作催化剂，并用N，N-甲基乙酰胺∶乙醇之比为1∶10的混合物作溶剂，由上述产物(实施例103(a))制得，为固体。m.p.117-118℃。Rf0.67(SS7)。测定值：C，77.93；H，8.44；N，5.58。C15H19NO；0.10H2O计算值C，77.95；H，8.37；N，6.06％。LRMS：m/z212(M＋1－H2O)+。
(c)
氮气氛下，将氢氧化钾(53.9mg，0.96mmol)加入搅拌过的上述产物(实施例103(b)；200mg，0.87mmol)和4-哌啶酮单水合物盐酸盐(148mg，0.096mmol)的甲醇(10ml)溶液中，将所得混合物加热回流48小时。将冷却反应混合物倾入水(50ml)中，收集所得的固体，用水洗涤并真空干燥。用色谱法在硅胶上纯化粗产物，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶8∶25至0∶5∶8∶25)溶剂梯度洗脱，得固体标题化合物(112mg)。m.p.168-169℃。测定值：C，75.66；H，8.34；N，8.57。C20H26N2O；0.10CH2Cl2计算值C，75.36；H，8.28；N，8.78％。LRMS：m/z311.2(M＋1)+。
             实施例104
3-[4-(1-羟基-1，2，5，6-四氢吡啶基)]-5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-1H-吲哚
用类似实施例103(c)中所述的方法，由实施例103(b)的产物和1-苄基-4-哌啶酮制得，为固体。Rf0.65(SS7)。测定值：C，78.87；H，7.78；N，6.85。C27H32N2O；0.10CH2Cl2；0.17H2O计算值C，78.73；H，7.95；N，6.80％。LRMS：m/z401.6(M＋1)+。
             实施例105
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚
用类似实施例2中所述的方法，但用10％的钯/碳作催化剂，由实施例104的标题化合物制得，为固体。m.p.190-191℃。测定值：C，71.26；H，8.72；N，8.04。C20H28N2O；0.30CH2Cl2计算值C，71.22；H，8.53；N，8.29％。LRMS：m/z313.3(M＋1)+。
             实施例106
3-[2-(N-苄基-N-甲氨基)乙基]-5-[2-(1-羟基环戊基)乙烯基]-1H-吲哚
(a)N-苄基-N-甲基-5-溴-3-吲哚基乙醛酰酰胺
氮气氛下，于室温，将草酰氯(2.24ml，25mmol)滴加到搅拌过的5-溴吲哚(5.0g，25mmol)的无水四氢呋喃(60ml)溶液中。2小时后，冰冷反应混合物，滴加入N-甲基苄胺(10.8g，89mmol)的无水四氢呋喃(15ml)溶液，然后于0-5℃搅拌所得混合物2小时，在乙酸乙酯和2M盐酸间进行分配。用2M盐酸，然后用水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并减压蒸发，得固体物，将其用己烷∶乙醚为1∶2的混合物研制，用乙醚(×3)洗涤，真空干燥，得所需固体产物(7.02g)。Rf0.60(SS7)。测定值：C，57.65；H，4.02；N，7.50。C18H15BrN2O2；0.33H2O计算值C，57.30；H，4.16；N，7.42％。
(b)3-[2-(N-苄基-N-甲氨基)乙基]-5-溴-1H-吲哚
氮气氛下，将上述产物(实施例106(a)；7.0g，18mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液于10分钟期间滴加到搅拌过的氢化锂铝(2.0g，53mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的悬浮液中。然后将所得混合物加热回流4小时，让其冷却，于室温再搅拌18小时。冰冷反应混合物，顺序滴加入水(2ml)，4M氢氧化钠水溶液(2ml)和水(6ml)小心地使反应混合物停止反应，然后过滤。减压蒸发滤液，残留物与二氯甲烷共沸得产物，通过光谱分析(红外和1H-NMR)看出产物含部分还原物质。
于回流温度下，用氢化锂铝(4.0g，106mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中作用18小时完成进一步的处理，将所得反应混合物如前述处理。用柱色谱法在硅胶上纯化残留物，用乙醇∶二氯甲烷(0∶100至0.5∶99.5至3∶97)溶剂梯度洗脱，产生所需油状产物(2.67g)。测定值：C，64.51；H，5.85；N，8.26。C18H19BrN2；0.10CH2Cl2计算值C，64.51；H，5.78；N，8.32％。LRMS：m/z343.0(79BrM＋1)+和345.0(81BrM＋1)+。
(c)
用类似实施例1中所述的方法，由上述产物(实施例106(b))和实施例5(a)的产物制得本标题化合物，为泡沫状。Rf0.64(SS7)。测定值：C，78.53；H，8.00；N，7.38。C25H30N2O；0.10CH2Cl2计算值C，78.39；H，7.95；N，7.32％。LRMS：m/z375.3(M＋1)+。
             实施例107
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-[2-(N-甲氨基)乙基]-1H-吲哚
用类似实施例2中所述的方法，但使用10％的钯/碳作催化剂，由实施例106的标题化合物制得本标题化合物，为泡沫状。Rf0.06(SS7)。测定值：C，71.90；H，8.88；N，9.15。C18H26N2O；0.08CH2Cl2；0.50H2O计算值C，71.49；H，9.05；N，9.26％。LRMS：m/z287.6(M＋1)+。
             实施例108
3-(N-苄基-3-吡咯烷基)-5-[2-(1-羟基环戊基)乙烯基]-1H-吲哚
(a)3-(N-苄基-3-琥珀酰亚胺基)-5-溴-1H-吲哚
氮气氛下，将搅拌过的5-溴吲哚(8.0g，41mmol)，N-苄基马来酰亚胺(8.13g，45mmol)和冰醋酸的混合物加热回流48小时，然后减压蒸发。用甲苯(2×50ml)，然后乙酸乙酯(2×50ml)共沸除去残留的溶剂，用柱色谱法在硅胶上纯化残留物，用乙酸乙酯∶己烷(1∶3至2∶3)的溶剂梯度洗脱，得所需固体产物(11.49g)。m.p.169-170℃。Rf0.04(SS5)。测定值：C，59.74；H，3.87；N，7.07。C19H15BrN2O2计算值C，59.54；H，3.94；N，7.31％。
(b)4-(N-苄基-3-吡咯烷基)-5-溴-1H-吲哚
氮气氛下，将前述产物(实施例108(a)；3.80g，9.9mmol)的无水四氢呋喃溶液滴加到搅拌过的氢化锂铝(2.26g，59mmol)在无水四氢呋喃(50ml)的悬浮液中并将所得混合物加热回流22小时。顺序滴加水(2.26ml)，4M氢氧化钠水溶液(2.26ml)，再滴加水(6.78ml)小心地使冰冷却的反应混合物停止反应，然后过滤。减压蒸发滤液，然后使残留物与二氯甲烷共沸并用柱色谱法在硅胶上纯化，用乙醇∶二氯甲烷(0∶100至4∶96)的溶剂梯度洗脱，得所需泡沫状产物(2.18g)。Rf0.44(SS7)。LRMS：m/z355.0(79BrM＋1)+和357.0(81BrM＋1)+。
(c)
用类似实施例1中所述的方法，由前述产物(实施例108(b))和实施例5(a)的产物制得泡沫状本标题化合物。Rf0.51(SS7)。测定值：C，79.08；H，7.71；N，6.97。C26H30N2O；0.08CH2Cl2计算值C，79.41；H，7.72；N，7.12％。LRMS：m/z387.0(M＋1)+。
             实施例109
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-(3-吡咯烷基)-1H-吲哚
用类似实施例2中所述的方法，但使用10％的钯/碳作催化剂，由实施例108的标题化合物制得泡沫状本标题化合物。Rf0.04(SS7)。测定值：C，71.39；H，8.96；N，8.12。C19H26N2O；0.50CH3CH2OH；0.10H2O计算值C，70.90；H，9.09；N，8.67％。LRMS：m/z299.1(M＋1)+。
             制备1
3-(N-苄氧羰基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-溴-1H-吲哚
将3-(N-苄氧羰基-2(R)-吡咯烷基羰基)-5-溴-1H-吲哚(WO-A-92/06973；0.67g，1.57mmol)溶于无水四氢呋喃(20ml)中，于室温，氮气氛下向其中加入硼氢化锂(在四氢呋喃中的2M溶液，1.2ml，2.4mmol)。将反应混合物于室温搅拌3小时，加热回流16小时，然后使其冷至室温。滴加入2M盐酸(10ml)，然后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。用饱和碳酸钠水溶液(×2)和盐水(×1)洗涤分离出的有机相，干燥(Na2SO4)并减压蒸发，得无色油状物。用柱色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷洗脱，得油状标题化合物(0.32g)。Rf0.20(SS16)。测定值：C，59.94；H，5.07；N，6.58。C21H21N2O2；0.10CH2Cl2计算值C，60.08；H，5.07；N，6.64％。δ(CDCl3)-旋转异构体的混合物：1.63-1.90(4H，m)，2.60-2.82(1H，m)，3.10-3.28(1H，m)，3，30-3.54(2H，m)，4.18(1H，m)，5.15-5.25(2H，m)，5.30(0.2H，s，CH2Cl2)，6.90和6.95(1H，2xs)，7.05-7.50(7H，m)，7.70和7.85(1H，2xs)，8.25(1H，brs)。
             制备2
5-溴-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚
用下述方法的任一种制备标题化合物。
(A)
将制备1的标题化合物(10.0g，24.2mmol)和溴化氢的冰醋酸溶液(36％W/W；17ml)的混合物于约0℃搅拌1小时，然后减压除去溶剂，将残留物与甲苯共沸。将所得油在二氯甲烷和2M碳酸钠水溶液之间分配，分离有机相，与水相的再次二氯甲烷萃取液合并，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。用柱色谱法在硅胶上纯化粗产物，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶5∶95至2∶5∶95)溶剂梯度洗脱，得油状标题化合物(2.01g)。Rf0.10(SS7)。[α]D 25-9°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，54.75；H，5.41；N，9.63。C13H15BrN2；0.20CH2Cl2计算值C，54.84；H，5.37；N，9.67％。
(B)
室温、氮气氛下，将制备1的标题化合物(5.0g，12.1mmol)的二氯甲烷溶液滴加到三氟化硼乙醚合物(17.15g，14.9ml，12.1mmol)和乙硫醇(21.4g，25.5ml，344mmol)的搅拌过的混合物中。68小时后，将反应混合物倾入10％碳酸钠水溶液中，然后用乙酸乙酯(3×400ml)完成萃取。减压蒸发干燥(Na2SO4)过的合并的萃取液，接着用柱色谱法在硅胶上纯化粗产物，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(1∶10∶90)洗脱，得泡沫状标题化合物(2.10g)。Rf0.10(SS7)。[α]D 25-12°(c＝0.1，CH3OH)。测定值：C，55.04；H，5.29；N，9.83。C13H15BrN2；0.06CH2Cl2计算值C，55.10；H，5.35；N，9.83％。
(C)
将饱和的氯化氢甲醇溶液(20ml)于氮气氛下加到搅拌过的冰冷却的制备1的标题化合物(10.0g，42.2mmol的二氯甲烷(20ml)溶液中。1小时后，移去冰浴并于室温下将反应混合物搅拌48小时，然后减压蒸发。将残留的油用乙醚(2×20ml)研制，然后在乙醚(50ml)和水(50ml)之间分配。用乙醚(2×75ml)洗涤水相，用固体碳酸钠碱化并用乙酸乙酯(2×75ml)萃取，然后用饱和的盐水洗涤合并的萃取液，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。残留物用柱色谱法在硅胶上纯化，用0.880氨水∶甲醇∶二氯甲烷(0∶0∶100至0∶10∶90至1∶10∶90)溶液梯度洗脱，得固体标题化合物。m.p.120-123.5℃。Rf0.15(SS7)。测定值：C，55.06；H，5.33；N，9.59。C13H15BrN2；0.25H2O计算值C，55.04；H.5.51；N，9.88％。
(D)
将搅拌过的制备1的标题化合物(360mg，0.87mmol)和氢氧化钾(1.0g，17.8mmol)的乙醇(20ml)溶液加热回流72小时。减压蒸发除去乙醇并用正丁醇(20ml)置换，然后将所得混合物再搅拌回流48小时并减压蒸发。按上述(C)中所述纯化残留物，得标题化合物(73mg)。Rf0.10(SS7)。生物活性
下表列出本发明化合物在剥离出隐静脉静脉带的狗身上的体外活性。EC50代表通过此化合物作用引起50％最大收缩的化合物浓度。
                              表
实施例  EC50(M)     相对效能EC50(化合物)/EC50(5-HT)
    1  4.0×10-7     7.7
    25  4.8×10-7     6.4
    29  6.7×10-7     9.0
    30  9.4×10-7     7.2
    37  1.3×10-7     1.3
    43  5.6×10-7     8.0
    48  3.0×10-7     3.2
    95  3.2×10-7     4.0
    101  7.0×10-7     10.0
    109  7.5×10-7     8.5
完全试验
将本发明的一些化合物(例如实施例25和29)用于试验清醒的动物，对狗于剂量高至1mg/Kg(静脉内)，对小鼠高至10mg/Kg(静脉内)未显示出有害的急性毒性。

Claims (31)

1.式(I)化合物，
Figure A9419185000021
或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)的任一实体，其中R1为
Figure A9419185000022
或CH2CH2NR3R4(E)；R2为R5R6C(OH)A或R7COA；R3为H；C1-C6烷基；(R8CO)C1-C3亚烷基；(R9O2C)C1-C3亚烷基；(R10R11NOC)C1-C6亚烷基；(R10R11NO2S)C1-C3亚烷基；[R8S(O)m]C1-C3亚烷基；(R12O)C2-C4亚烷基；(R13NH)C2-C4亚烷基；(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基；(芳基)C1-C3亚烷基；(杂芳基)C1-C3亚烷基；可被HO任选取代的C3-C7环烷基；可被芳基任选取代的C3-C5烯基；C5-C7环烯基；或C3-C6炔基；R4为H或C1-C6烷基；R5和R6各自独立地选自H；C1-C6烷基；C1-C4全氟烷基；和C3-C7环烷基；或与其所联碳原子一起形成可掺杂有双键或选自O，S(O)m，NH，N(C1-C4烷基)，和N(C1-C5烷酰基)的3-至7-员碳环；R7和R8各自独立地选自C1-C6烷基；(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基；(芳基)C1-C3亚烷基；C3-C7环烷基；和芳基；R9为C1-C6烷基；(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基；(芳基)C1-C3亚烷基；或C3-C7环烷基；R10和R11各自独立地选自H；C1-C6烷基；(R14R15NOC)C1-C3亚烷基；(R16O)C2-C4亚烷基；(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基；(芳基)C1-C3亚烷基；和C3-C7环烷基；或，与其所联氮原子一起形成可进一步掺杂选自O，S(O)m，NH，N(C1-C4烷基)，和N(C1-C5烷酰基)的杂原子的4-至7-员杂环；R12为H；C1-C6烷基；(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基；(芳基)C1-C3亚烷基；C3-C7环烷基或芳基；R13为H；C1-C5烷酰基；(C1-C4烷基)SO2；或H2NSO2；R14和R15各自独立地选自H或C1-C4烷基；R16为H；C1-C4烷基；或苄基；A为一条键；可任选支接C1-C4烷基的C1-C6亚烷基；或可任选支接C1-C4烷基的C2-C5亚烯基；k和m各自独立地选自0，1和2。虚线表示可有可无的碳-碳单键。
2.根据权利要求1的化合物，式(IA)化合物其中R2为R5R6C(OH)A或R7COA；R3为H；C1-C4烷基；(苄基O2C)C1-C3亚烷基；(R10R11NOC)C1-C5亚烷基；(R10R11NO2S)C1-C3亚烷基；(R8SO2)C1-C3亚烷基；(R12O)C2-C4亚烷基；(R13NH)C2-C4亚烷基；(C4-C5环烷基)C1-C3亚烷基；或(吡啶基)C1-C3亚烷基；R5和R6各自独立地选自H；C1-C4烷基；CF3；和环戊基；或者，与其所联碳原子一起形成可任选掺杂氧原子的4-至6-员碳环；R7为C1-C4烷基或C4-C5环烷基R8为C1-C4烷基；R10和R11各自独立地选自H；C1-C4烷基；(R14R15NOC)C1-C3亚烷基；和(R16O)C2-C4亚烷基；或与其所联氮原子一起；形成5-至6-员可任选掺杂一个氧原子的杂环；R12为H；C1-C4烷基；或苄基；A为一条键；C1-C4亚烷基；或C2-C4亚烯基；k为1；而R13，R14，R15和R16如前对式(IA)所定义；式(IB)化合物其中R2为R5R6C(OH)A；R3为H或苄基R5和R6与其所联碳原子一起形成4-至6-员碳环；A为亚乙基或乙烯基；而虚线不存在；式(IC)化合物其中R2为R5R6C(OH)A或R7COA；R3为H；C1-C4烷基或苄基R5和R6各自独立地选自H和C1-C4烷基；或者，与其所联碳原子一起形成4-至6-员碳环；R7为C1-C4烷基；A为一条键；亚乙基或乙烯基；虚线表示可有可无的碳-碳单键；和式(IE)化合物其中R2为R5R6C(OH)A；R3和R4各自独立地选自H，C1-C4烷基和苄基R5和R6各自为C1-C4烷基或者与其所联碳原子一起形成4-至6-员碳环；而A为亚乙基或乙烯基。
3.根据权利要求2的化合物，式(IA)化合物其中R2为R5R6C(OH)A或R7COA；R3为H；C1-C3烷基；(R10R11NOC)C1-C5亚烷基；CH3NHO2SCH2CH2；CH3OCH2CH2；或(环丙基)CH2；R5为甲基，R6为H甲基，乙基或CF3；或R5和R6与其所联碳原子一起形成环丁基，环戊基或3，3-四氢呋喃环；R7为甲基；R10和R11各自独立地选自H；甲基；(CH3)2NOCCH2；(CH3)2NOCCH2CH2；HOCH2CH2；和CH3OCH2CH2；而A为亚乙基，亚丙基或乙烯基；式(IC)化合物其中R2为R5R6C(OH)A；R3为H或甲基；R5为甲基，R6为H或甲基，或R5和R6与其所联碳原子一起形成环戊基环；A为亚乙基，或乙烯基；虚线表示可有可无的碳-碳单键；和式(IE)其中R2为R5R6C(OH)CH2CH2；R3为甲基；R4为H；R5和R6与其所联碳原子一起形成环戊基环。
4.根据权利要求3的化合物，式(IA)化合物其中R2为R5R6C(OH)A；R3为H；甲基；2-丙基；CH3NHOCCH2CH2；(CH3)2NOCCH2CH2；CH3NHOCCH2CH2CH2CH2；CH3NHOCCH2CH2CH2CH2CH2；HOCH2CH2NHOCCH2CH2；CH3OCH2CH2；或(环丙基)CH2；R5为甲基，R6为H，甲基或CF3，或R5和R6与其所联碳原子一起形成环丁基或环戊基环；而A为亚乙基或乙烯基；和式(IC)化合物其中R2为CH3CH(OH)CH2CH2；R3为甲基；而虚线不存在。
5.根据权利要求1至4任一项的化合物，式(IA)其中优选的立体异构体有式(IA′)的2(R)-构型；
Figure A9419185000061
其中R2，R3和k如前面所说的权利要求中定义。
6.根据权利要求5的化合物，其中式(IA′)化合物选自5-(3-羟基-1-丁基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚；
3-(N-环丙基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基-1-丁基)-1H-吲哚；
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚；
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚；
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-{N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚；和
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚。
7.一种药物组合物，包括权利要求1至6任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物(包括水合物)，与药学上可接受的稀释剂或载体。
8.作为医药使用的权利要求1至7任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)，或含任一上述物质的药物组合物。
9.权利要求1至7任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)，或含任一上述物质的药物组合物，用于生产治疗或预防周期性偏头痛，或相关病症如偏头神经痛，慢性阵发性偏头痛，或与血管有关的头痛，或抑郁症，焦虑，饮食疾病，肥胖，药物滥用和呕吐的医药。
10.权利要求1至7任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)，或含任一上述物质的药物组合物，用于生产治疗或预防与5-HT1-类受体选择性激动剂有关的疾病。
11.一种治疗人体以治愈或防止周期性偏头痛，或相关病症如偏头神经痛，慢性阵发性偏头痛，或与血管病有关的头痛，或抑郁症，焦虑，饮食疾病，肥胖，药物滥用和呕吐的方法，包括用有效量的权利要求1至7任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)，或含任一上述物质的药物组合物治疗所述人体。
12.一种治疗人体以治愈或防止与5-HT1-类受体选择性激动剂有关的疾病的方法，包括用有效量的权利要求1至7任一项的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)，或含住一上述物质的药物组合物治疗所述人体。
13.制备式(I)化合物，
Figure A9419185000081
或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)的方法，其中R1为
Figure A9419185000082
或CH2CH2NR3R4(E)；R2为R5R6C(OH)A或R7COA；R3为C1-C6烷基；(R8CO)C1-C3亚烷基；(R9O2C)C1-C3亚烷基；(R10R11NOC)C1-C6亚烷基；(R10R11NO2S)C1-C3亚烷基；[R8S(O)m]C1-C3亚烷基；(R12O)C2-C4亚烷基；(R13NH)C2-C4亚烷基；(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基；(芳基)C1-C3亚烷基；(杂芳基)C1-C3亚烷基；可被HO任选取代的C3-C7环烷基；可被芳基任选取代的C3-C5烯基；C5-C7环烯基；或C3-C5炔基；R4为H或C1-C5烷基；R5和R6各自独立地选自H；C1-C5烷基C1-C4全氟烷基；和C3-C7环烷基；或与其所联碳原子一起形成可任选掺杂有双键或选自O，S(O)m，NH，N(C1-C4烷基)，和N(C1-C5烷酰基)的杂原子3-至7-员碳环；R7或R8各自独立地选自C1-C6烷基；(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基；(芳基)C1-C3亚烷基；C3-C7环烷基；和芳基；R9为C1-C6烷基；(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基；(芳基)C1-C3亚烷基；或C3-C7环烷基；R10和R11各自独立地选自H；C1-C6烷基；(R14R15NOC)C1-C3亚烷基；(R16O)C2-C4亚烷基；(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基；(芳基)C1-C3亚烷基；和C3-C7环烷基；或，与其所联氮原子一起形成可进一步任选掺杂选自O，S(O)m，NH，N(C1-C4烷基)，和N(C1-C5烷酰基)的杂原子的4-至7-员杂环；R12为H；C1-C5烷基；(C3-C7环烷基)C1-C3亚烷基；(芳基)C1-C3亚烷基；C3-C7环烷基或芳基；R13为H；C1-C5烷酰基；(C1-C4烷基)SO2；或H2NSO2；R14和R15各自独立地选自H或C1-C4烷基；R16为H；C1-C4烷基；或苄基；A为一条键；可任选支接C1-C4烷基的C1-C6亚烷基；或可任选支接C1-C4烷基的C2-C6亚烯基；k和m各自独立地选自0，1和2。而虚线表示可有可无的碳-碳单键；该方法包括式(IIA)，(IIB)，(IIC)，(IID)，或(IIE)化合物：
Figure A9419185000101
其中R2，k和虚线如本权利要求定义，分别通过下列3-取代基的选择性N-烷基化反应，(i)与式R3X化合物在碱存在下，和可有可无碘化钠或碘化钾存在下反应，(ii)与合适的含R3的醛-，酮-或羧酸前体在还原剂存在下反应，或反应后接着用还原剂处理(在醛或酮的情况下)；(iii)与合适的含R3的环氧化物前体，在叔胺碱存在下反应，或与环氧乙烷等价物反应；或(iv)与含R3的a，β-不饱和酮-，酯-，酰胺-，磺酰胺-，亚砜-，砜-，芳烃-或杂芳烃-前体，在可有可无叔胺碱存在下反应；其中R3如本权利要求前面定义或为其常用保护的前体，而X为卤素，C1-C4烷磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；对式(IE)化合物的条件是当R3和R4不同但不为H，或当R4为H时，如果适当，进行式(IIE)化合物的伯氨基的常规保护并随后进行一烷基化产物的去保护；在各种情况下接着对所需产物或药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)任意去保护，或任意形成药学上可接受的盐。
14.根据权利要求13的方法，其中(i)X为氯，溴，或碘，以及碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾或三乙胺；(ii)在含R3的醛-，酮-前体的情况下，还原剂为氰基硼氢化钠，而在含R3的羧酸前体情况下，还原剂为硼氢化钠；(iii)叔胺碱为三乙胺而“环氧乙烷等价物”为碳酸乙烯酯；和(iv)叔胺碱为三乙胺或吡啶。
15.制备式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)的方法，其中R2A为C2-C6亚烯基或C2-C5亚烷基，而R1如前权利要求13定义而其中R3也为H；包括其中R2为Y，而Y为氯，溴或碘，及R1如本权利要求前面定义的式(I)化合物与其中R14为R5R6C(OH)(CH2)n或R7CO(CH2)n，其中n为0，1，2，3，或4及R5，R6和R7如前面权利要求13中定义的式CH2＝CHR14的烯反应，接着也可将产物还原和任意形成所需产物的药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)。
16.根据权利要求15的方法，其中反应在Heck反应条件下用乙酸钯(II)，三邻甲苯基膦，和三乙胺进行，并且随后的任意还原通过常规催化或催化转移氢化，或通过用三(低级烷基)甲硅烷在钯(II)盐和三(低级烷基)胺存在下进行。
17.制备式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)的方法，其中R1和R2如前面权利要求13定义并且R3为H，该方法包括其中R3为CO2R13，而R13形成普通氨基酸N-保护基的式(IA)，(IC)，(ID)，和(IE)化合物，和其中R3为R18，而R18为在常规催化或催化转移氢化条件下可除去的保护基，并且R2如本权利要求前面定义的式(IB)化合物的N-保护作用。
18.根据权利要求17的方法，其中R13为叔丁基或苄基，而N-去保护分别通过质子分解或还原实现，并且其中R18为苄基。
19.制备式(IC)或(ID)化合物，或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)的方法，其中R2，R3和虚线如前面仅利要求13定义，该方法包括其中R1为H及R2如前面权利要求13定义的式(I)化合物分别与式(VIIC)4-哌啶酮：
Figure A9419185000131
其中R3如本权利要求前面定义，或与相应的3-哌啶酮类似物，在碱存在下反应，接着也可任选将产物还原和任意形成所需产物的药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)。
20.根据权利要求19的方法，其中碱为氢氧化钾，并且可有可无的还原在常规催化或催化转移氢化条件下进行。
21.制备式(IE)化合物，或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的溶剂化物(包括水合物)的方法，其中R3和R4为H，且R2如前面权利要求13定义，该方法包括式(IIIE)化合物的N-去保护：
Figure A9419185000132
其中R2如本权利要求前面定义。
22.根据权利要求21的方法，其中N-去保护用水合肼实现。
23.根据权利要求13和14的方法制备式(IA)化合物，其中R2为R5R6C(OH)A或R7COA；R3为C1-C4烷基；(苄基O2C)C1-C3亚烷基；(R10R11NOC)C1-C6亚烷基；(R10R11NO2S)C1-C3亚烷基；(R8SO2)C1-C3亚烷基；(R12O)C2-C4亚烷基；(R13NH)C2-C4亚烷基；(C4-C6环烷基)C1-C3亚烷基；或(吡啶基)C1-C3亚烷基；R5和R6各自独立地选自H；C1-C4烷基；CF3；和环戊基；或者，与其所联碳原子一起形成可掺杂氧原子的4-至6-员碳环；R7为C1-C4烷基或C4-C6环烷基；R8为C1-C4烷基；R10和R11各自独立地选自H；C1-C4烷基；(R14R15NOC)C1-C3亚烷基；和(R15O)C2-C4亚烷基；或与其所联氮原子一起，形成5-至6-员可任选掺杂氧原子的杂环；R12为H；C1-C4烷基；或苄基；A为一条键；C1-C4亚烷基；或C2-C4亚烯基；k为1；而R13，R14，R15和R16如前对式(IA)所定义；式(IB)化合物其中R2为R5R6C(OH)A；R3为苄基；R5和R6与其所联碳原子一起形成4-至6-员碳环；A为亚乙基或乙烯基；而虚线不存在；式(IC)化合物其中R2为R5R6C(OH)A或R7COA；R3为C1-C4烷基或苄基；R5和R6各自独立地选自H和C1-C4烷基；或者，与其所联碳原子一起形成4-至6-员碳环；R7为C1-C4烷基；A为一条键；亚乙基或乙烯基；虚线表示可有可无的碳-碳单键；和式(IE)化合物其中R2为R5R6C(OH)A；R3为C1-C4烷基或苄基；R4为H，C1-C4烷基或苄基；R5和R6各自为C1-C4烷基或者与其所联碳原子一起形成4-至6-员碳环；而A为亚乙基或乙烯基。
24.根据权利要求23的方法制备式(IA)化合物其中R2为R5R6C(OH)A或R7COA；R3为C1-C3烷基；(R10R11NOC)C1-C5亚烷基；CH3NHO2SCH2CH2；CH3OCH2CH2；或(环丙基)CH2；R5为甲基，R6为H；甲基，乙基或CF3；或R5和R6与其所联碳原子一起形成环丁基，环戊基或3，3-四氢呋喃环；R7为甲基；R10和R11各自独立地选自H；甲基；(CH3)2NOCCH2；(CH3)2NOCCH2CH2；HOCH2CH2；和CH3OCH2CH2；而A为亚乙基，亚丙基或乙烯基；式(IC)化合物其中R2为R5R6C(OH)A；R3为甲基；R5为甲基，R6为H或甲基，或R5和R6与其所联碳原子一起形成环戊基环；A为亚乙基，或乙烯基；虚线表示可有可无的碳-碳单键；和式(IE)化合物其中R2为R5R6C(OH)CH2CH2；R3为甲基；R4为H；R5和R6与其所联碳原子一起形成环戊基环。
25.根据权利要求24的方法制备式(IA)化合物其中R2为R5R6C(OH)A；R3为甲基；2-丙基；CH3NHOCCH2CH2；(CH3)2NOCCH2CH2；CH3NHOCCH2CH2CH2CH2；CH3NHOCCH2CH2CH2CH2CH2；HOCH2CH2NHOCCH2CH2；CH3OCH2CH2；或(环丙基)CH2；R5为甲基，R6为H，甲基或CF3，或R5和R6与其所联碳原子一起形成环丁基或环戊基环；而A为亚乙基，或乙烯基；和式(IC)化合物其中R2为CH3CH(OH)CH2CH2；R3为甲基；而虚线不存在。
26.根据权利要求15和16的方法制备式(IA)，(IB)，(IC)或(IE)化合物其中R2，R3和虚线如前面权利要求23至25定义，条件是R3也为H而A为不分支的C2-C4亚烷基或不分支的C2-C4亚烯基。
27.根据权利要求17和18的方法制备式(IA)，(IB)，(IC)或(IE)化合物其中R2，和虚线如前面权利要求23至25定义而R3为H。
28.根据权利要求19和20的方法制备式(IC)化合物其中R2，R3和虚线如前面权利要求23至25定义。
29.根据权利要求13至20和23至27任一项的方法，其中产生的式(IA)化合物优选的立体异构体具有式(IA′)的2(R)-构型：其中R2，R3和k如前面所说的权利要求中的定义。
30.如权利要求29所要求的方法，其中产生的所说的式(IA′)化合物选自
5-(3-羟基-1-丁基)-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚；
3-(N-环丙基甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-5-(3-羟基-3-甲基-1-丁基)-1H-吲哚；
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-(2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚；
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-(N-甲基-2(R)-吡咯烷基甲基)-1H-吲哚；
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-{N-[2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚；和
5-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-3-{N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基]-2(R)-吡咯烷基甲基}-1H-吲哚。
31.式(I)化合物其中R1如前面权利要求13中定义，但R3也为H，R2为Y，而Y为氯，溴或碘。
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