CZ274595A3

CZ274595A3 - Indole derivatives, processes of their preparation and use as well as pharmaceutical compositions based thereon

Info

Publication number: CZ274595A3
Application number: CZ952745A
Authority: CZ
Inventors: Martin James Wythes
Original assignee: Pfizer Res & Dev
Priority date: 1993-04-22
Filing date: 1994-04-11
Publication date: 1996-03-13
Also published as: FI954944A; NZ265269A; BR9406481A; IL109337A0; ES2094653T3; EP0695301A1; KR960701865A; PL311204A1; JP2802169B2; CN1121348A; NO954168L; HUT73807A; EP0695301B1; GR3021804T3; NO954168D0; US5607960A; JPH08507083A; FI954944A0; DE69400824D1; HU9501920D0

Description

Vynález se týká derivátů indolu, které působí na receptory 5-hydroxytryptaminu (5-HT).

Zejména se vynález týká 3,5-disubstituovaných indolů, které jsou selektivními agonisty podtypu podobajícího se 5-HTj receptorů 5-hydroxytryptaminu. Takové receptory 5-HT₁-typu jsou přítomny v karotidovém vaskulárním loži a jejich aktivace vyvolává vasokonstrikci a v důsledku toho snížení karotidového krevního toku. Sloučeniny vykazující aktivitu agonistů 5-KT₃-typu jsou proto užitečné při léčbě stavu, o nichž se předpokládá, že jsou důsledkem nadměrné dilatace karotidového lože, jako jsou migréna a související choroby, jako jsou jednostranné záchvaty bolesti hlavy, chronická paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy spojené s vaskulárními chorobami. Některé ze sloučenin podle vynálezu jsou též agonisty centrálních receptorů HT-j_, a proto jsou užitečné při léčbě deprese, úzkosti, poruch chuti k jídlu, obezity, narkomanie a emese.

Dosavadní stav techniky

V přihlášce WO-A-92/06973 je popsána série 3,5-disubstituovaných indolů, které vykazují podobnou užitečnost jako sloučeniny podle vynálezu a které jsou příbuzné slou2 ceninám obecného vzorce IA, uvedeným dále, ale které obsahují strukturně odlišné 5-substituenty.

J. Med. Chem., 1963, 6, 719 se mj . týká syntézy a antiserotoninových a hypotensních vlastností určitých 5acyltryptaminů. V J. Med. Chem., 1979, 22, 428 je popsána vazebná afinita různých analogů tryptaminu k receptorů serotoninu. Účinky některých analogů tryptaminu na monoaminy v mozku jsou popsány v Neuropharmacology, 1972, 11, 373 (Chem. Abs., 1972, 77, 83394v).

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou deriváty indolu obecného vzorce I kde

představuje skupinu obecného vzorce A, B, C, D nebo E

R² představuje skupinu obecného vzorce R^R⁶C(OH)A nebo

R⁷COA;

R³ představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; (R^SCO)-alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; (R⁹O2C)-alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; (R¹⁰R¹¹NOC)-alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenu; (R^Or-^NC^S)alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; [R^sS(O)n]-alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; (R¹²O)-alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenu; (R¹³NH)-alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenu; cykloalkylalkylenskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; arylalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; heteroarylalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou; alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylskupinou; cykloalkenylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku; nebo alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁵ a R⁶ nezávisle představuje vždy atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo oba tyto symboly dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří tříčlenný až sedmičlenný karbocyklický kruh, který popřípadě obsahuje dvojnou vazbu nebo vazbu přes heteroatom zvolenou ze souboru zahrnujícího 0,

S(o)_n, NH, N-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a N-alkanoyl s 1 až 5 atomy uhlíku;

R⁷ a R³ nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylalkylenskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; arylalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo arylskupinu;

R⁹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

cykloalkylalkylenskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; arylalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

R¹⁰ a R¹¹ nezávisle představuje vždy atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; (R^lz*R¹⁵NOC)-alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; (R¹⁶O)-alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenu; cykloalkylalkylenskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; arylalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo oba tyto symboly dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další vazbu přes heteroatom zvolenou ze souboru zahrnujícího 0, S(O)_m, NH, N-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a N-alkanoyl s 1 až 5 atomy uhlíku;

r¹² představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylalkylenskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; arylalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo arylskupinu;

R¹³ představuje atom vodíku; alkanoylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo sulfamoylskupinu;

R¹⁴ a R¹⁵ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R¹⁶ představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo benzylskupinu;

A představuje přímou vazbu; alkylenskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě rozvětvena prostřednictvím alkylového substituentu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo alkenylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě rozvětvena prostřednictvím alkylového substituentu s 1 až 4 atomy uhlíku; a kam nezávisle představuje vždy číslo zvolené ze souboru zahrnujícího 0, 1 a 2;

přičemž když ve sloučenině obecného vzorce IE R² představuje skupinu R COA a A představuje přímou vazbu, potom R nepředstavuje

a) methylskupinu, ethylskupinu, fenylskupinu nebo

4-chlorfenylskupinu, pokud jak R³, tak R⁴ znamená atom vodíku;

b) methylskupinu, pokud jak R³, tak R⁴ představuje methylskupinu; nebo

c) fenylskupinu, pokud jak R³ , tak R⁴ představuje ethylskupinu nebo pokud jeden ze symbolů R³ a R⁴ představuje ethylskupinu nebo butylskupinu a zbývající představuje atom vodíku;

a jejich farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodné solváty, včetně hydrátů těchto derivátů indolu nebo jejich farmaceuticky vhodných solí.

Ve výše uvedené definici představuje přerušovaná čára případnou jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, aryl znamená fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, trifluormethylskupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylskupinu a hydroxyskupinu. Pod označením heteroarylskupina se rozumí pyrrolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl. Pod označením halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod.

Pokud není uvedeno jinak, mohou mít alkylenové skupiny obsahující 2 nebo více atomů uhlíku, alkylové a alkoxylové skupiny obsahující 3 nebo více atomů uhlíku a alkanoylové, alkenylové a alkinylové skupiny obsahující 4 nebo více atomu uhlíku přímý nebo rozvětvený řetězec.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center, a proto se mohou vyskytovat ve formě stereoisomerů, tj. ve formě enantiomerů nebo diastereoisomerů. Kromě toho, ty sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují alkenylové skupiny, se mohou vyskytovat ve formě cis-stereoisomerů nebo trans-stereoisomerů. V obou případech spadají do rozsahu tohoto vynálezu jak oddělené individuální stereoisomery, tak jejich směsi.

Jako přednostní stereoisomery je možno uvést sloučeniny obecného vzorce IA, které vykazují konfiguraci R ve

2-poloze azetidinového, pyrrolidinového nebo piperidinového kruhu; tyto sloučeniny jsou charakterizovány obecným vzorce

Do rozsahu tohoto vynálezu spadají také deriváty sloučenin obecného vzorce I, které jsou značeny radioaktivními izotopy. Takové sloučeniny mohou být vhodné pro biologické studie.

Jako farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I je například možno uvést netoxické adiční soli s kyselinami, vytvořené s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, organickými karboxylovými kyselinami nebo organickými sulfonovými kyselinami. Přehled vhodných farmaceutických solí je uveden v publikaci J. Pharm. Sci., 1977, 66, str. 1 až 19.

Přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny obecného vzorce IA, kde R² představuje skupinu R⁵R⁶C(OH)A nebo R⁷COA; R² představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; (benzyl-C^Cj-alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; (R¹⁰R¹¹NOC)alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenu;

(R¹⁰R¹¹NO₂S)-alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; (R⁸SC>2)-alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; (R¹²O)-alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenu; (R¹²NH)-alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenu; cykloalkylalkylenskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; nebo pyridylalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; R⁵ a R⁶nezávisle představuje vždy atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; trif luormethylskupinu; nebo cyklopentylskupinu; nebo oba tyto symboly dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyřčlenný až šestičlenný karbocyklický kruh, který popřípadě obsahuje vazbu přes atom kyslíku; R⁷ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku; R⁸ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; R¹⁰ a R¹¹ nezávisle představuje vždy atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; (R¹⁴R¹⁵HOC)-alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; nebo (R¹⁶O)-alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenu; nebo oba tyto symboly dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje vazbu přes atom kyslíku; R představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo benzylskupinu; A představuje přímou vazbu; alkylenskupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku; nebo alkenylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; k představuje číslo 1; a R¹³, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶mají význam uvedený výše u obecného vzorce I.

Další přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny obecného vzorce IB, kde R² představuje skupinu R⁵R⁶C(OH)A; R³ představuje atom vodíku nebo benzylskupinu; R⁵ a R⁶ dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyř- až šestičlenný karbocyklický kruh; A představuje ethylenskupinu nebo vinylskupinu; a přerušovaná čára chybí.

Další přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny obecného vzorce IC, kde R² představuje skupinu R~>R^ec(OH)A nebo R⁷COA; R³ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo benzylskupinu;

R⁵ a R⁶ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba tyto symboly dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyř- až šestičlenný karbocyklický kruh; R⁷ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; A představuje přímou vazbu; ethylenskupinu nebo vinylskupinu; a přerušovaná čára znamená případnou jednoduchou vazbu uhlík-uhlík

Další přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny obecného vzorce IE, kde R² představuje skupinu R⁵R⁶C(OH)A; R³ a R⁴ nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo benzylskupinu; R⁵ a R⁶ nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 a 4 atomy uhlíku nebo oba tyto symboly dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyř- až šestičlenný karbocyklický kruh; a A představuje ethylenskupinu nebo vinylskupinu.

Ze sloučenin obecného vzorce I se větší přednost dává sloučeninám obecného vzorce IA, kde R² představuje skupinu R⁵R⁶C(OH)A nebo R⁷COA; R³ představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; (R¹⁰R¹¹NOC)-alkylenskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenu; CH3HHO2SCH2CH2i CH3OCH2CH2; nebo (cyklopropyl)-CH2; R⁵ představuje methylskupinu; R⁶ přestavuje atom vodíku; methylskupinu; ethylskupinu; nebo trifluormethylskupinu; nebo R⁵ a R⁶ dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cyklobutylový, cyklopentylový nebo 3-tetrahydrofurylový kruh; R⁷ představuje methylskupinu; R¹⁰ a R¹¹ nezávisle představuje vždy atom vodíku; methylskupinu; (CH3)₂NOCCH₂;

(CH_g) 2BOCCH2CH2' HOCH₂CH₂; a CH₃OCH₂CH₂; a A představuje ethylenskupinu, propylenskupinu nebo vinylskupinu.

Ze sloučenin obecného vzorce I se větší přednost dává sloučeninám obecného vzorce IC, kde R² představuje skupinu R⁵R⁶C(OH)A; R³ představuje atom vodíku nebo methylskupinu; R⁵ představuje methylskupinu; R^s přestavuje atom vodíku nebo methylskupinu; nebo R⁵ a R⁶ dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cyklopentylový kruh; A představuje ethylenskupinu nebo vinylskupinu; a přerušovaná čára znamená případnou jednoduchou vazbu uhlík-uhlík.

Ze sloučenin obecného vzorce I se větší přednost dává sloučeninám obecného vzorce IE, kde R² představuje skupinu R⁵R⁶C(OH)CH₂CH₂; R³ představuje methylskupinu; R⁴představuje atom vodíku a R⁵ a R⁶ dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cyklopentylový kruh.

Ze sloučenin obecného vzorce I se obzvláštní přednost dává sloučeninám obecného vzorce IA, kde R²představuje skupinu R^R^gc(OH)A; R³ představuje atom vodíku; methylskupinu; 2-propylskupinu; CH₃NHOCCH₂CH₂;

(ch₃)₂nocch₂ch₂; ch₃nhocch₂ch₂ch₂ch₂; ch₃nhocch₂ch₂ch₂ch₂ch₂HOCH₂CH₂NHOCCH₂CH₂; CH₃OCH₂CH₂; nebo (cyklopropyl)CH₂; R⁵představuje methylskupinu; R³ přestavuje atom vodíku, methylskupinu nebo trifluormethylskupinu; nebo R a R dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cyklobutylový nebo cyklopentylový kruh; A představuje ethylenskupinu nebo vinylskupinu.

Dále se ze sloučenin obecného vzorce I dává obo zvláštní přednost sloučeninám obecného vzorce IC, kde R⁴představuje CH₃CH(OH)CH₂CH₂; R³ představuje methylskupinu a přerušovaná čára chybí.

Jako přednostní jednotlivé sloučeniny spadající do rozsahu tohoto vynálezu je možno uvést:

- ( 3-hydroxy-1-butyl )-3-( N-methyl-2 (R) -pyr ro lid iny Ime thy 1) ΙΗ-indol;

- (N-cyklopropylmethyl-2 (R) -pyrrolidinylmethyl) -5- (3-hydroxy-3-methyl-l-butyl)-ΙΗ-indol;

5-(2-(1-hydroxycyklopentyl) ethyl ] -3-(2 (R) -pyrrolidinylmethyl) ΙΗ-indol;

5-(2-( 1-hydroxycyklopentyl) ethyl ] -3- (N-me thy 1-2 (R) -pyrrolidinylmethyl )-ΙΗ-indol;

5-[ 2-( l-hydroxycyklopentyl)ethyl]-3-{N-[ 2-(N-methylkarbamoyl)ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-lH-indol a

5-(2-( 1-hydroxycyklopentyl) ethyl J -3- {N-[ 2-(N,Ν-dimethylkarbamoyl) ethyl ]-2 (R)-pyrrolidinylmethyl }-lH-indol a jejich farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodné solváty, včetně hydrátů, těchto sloučenin a jejich farmaceuticky vhodných solí.

Předmětem vynálezu jsou dále také způsoby výroby derivátů indolu obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodných solí a farmaceuticky vhodných solvátů, včetně hydrátu, těchto sloučenin a jejich farmaceuticky vhodných solí, které jsou popsány dále. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že v rámci různých postupů, které jsou dále popsány, je možno měnit pořadí použitých syntetických stupňů.

Toto pořadí bude mj . záviset na takových faktorech, jako je povaha jiných funkčních skupin, které jsou přítomny na konkrétním substrátu, dostupnost klíčových meziproduktů a strategie používání chránících skupin (pokud se chránících skupin používá), kterou je třeba zvolit. Takové faktory samozřejmě také ovlivní volbu reakčních činidel použitých při těchto syntetických stupních. Odborníkům v tomto oboru je dále také zřejmé, že další sloučeniny obecného vzorce I je možno získat různými standardními vzájemnými konverzemi a transformacemi funkčních skupin; jako příklady takových transformací je možno uvést převádění ketonů na sekundární alkoholy a naopak a převádění alkenů na alkany.

(Al)

Sloučeniny obecného vzorce IA, kde R³ nepředstavuje atom vodíku, je možno získat selektivní N-alkylací nasyceného heterocyklického kruhu ve sloučenině obecného vzorce IA, kde R³ představuje atom vodíku, tj . ve sloučenině obecného vzorce IIA

kde R² má význam uvedený výše u obecného vzorce I a k má vý znám uvedený výše u obecného vzorce IA, za použití jedné nebo více následující metod:

1. Podle tohoto postupu se sloučenina obecného vzorce IIA nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R³X, kde R³ má význam uvedený u obecného vzorce I nebo představuje konvenčním způsobem chráněný prekursor této skupiny (například aminoskupinu chráněnou ve formě ftalimidoskupinu) a X představuje vhodnou odstupující skupinu, například halogen (přednostně chlor, brom nebo jod), alkansulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethansulfonyloxyskupinu nebo arylsulfonyloxyskupinu (přednostně benzensulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu) , za přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný nebo triethylamin, ve vhodném rozpouštědle, jako je alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku, 1,2-dimethoxyethan, acetonitril, dimethylformamid nebo N,Ndimethylacetamid a popřípadě za přítomnosti jodidu sodného nebo jodidu draselného. Tuto reakci lze provádět při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 150°C, přednostně při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 100’C a pokud je to nutné, následuje po ní standardní stupeň odštěpování chránících skupin.

2. Podle tohoto postupu se sloučenina obecného vzorce IIA podrobí redukční alkylaci za použití vhodného prekursoru skupiny R³ obsahujícího skupinu aldehydu, ketonu nebo karboxylové kyseliny. V případě aldehydového nebo ketonového prekursoru se může nechat substrát obecného vzorce IIA reagovat s karbonylovou sloučeninou za podmínek standardní katalytické hydrogenace nebo za přítomnosti natriumborhydridu, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, přibližně při teplotě místnosti. Alternativně se tato redukční alkylace může provádět dvojstupňovým pochodem, při němž se nejprve za konvenčních podmínek vytvoří intermediární enamin, který se posléze redukuje na požadovaný amin, například za použití natriumkyanborhydridu ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu, přibližně při teplotě místnosti.

V případě, že se použije jako prekursoru skupiny R³karboxylové kyseliny, může se nechat substrát obecného vzorce IIA reagovat s tímto kyselinovým reakčním činidlem za přítomnosti nadbytku natriumborhydridu ve vhodném rozpouštědle. Přednostně se jako rozpouštědla, pokud je to možné, používá vždy nadbytku karboxylové kyseliny, která slouží též jako reakční činidlo. Jelikož tato redukční alkylace probíhá přes in šitu tvorbu odpovídajícího natriumtriacyloxyborhydridu, lze jako zřejmé obměny tohoto postupu uvést použití předem vytvořeného reakčního činidla (pokud je takové činidlo obchodně dostupné), například natriumtriacetoxyborhydridu (v případě M-ethylace), nebo variantu, podle níž se nejprve v separátním in sítu stupni vytvoří toto reakční činidlo za použití stecniometrického množství karboxylové kyseliny ve vhodném rozpouštědle. Jako příklad posledně uvedeného postupu je možno uvést reakci šesti ekvivalentů karboxylové kyseliny se 2 ekvivalenty tetrahydroboritanu sodného v suchém tetrahydrofuranu přibližně při teplotě místnosti. Po dokončení tvorby požadovaného natriumtriacyloxyborhydridu se k reakční směsi přidá roztok jednoho ekvivalentu substrátu obecného vzorce IIA ve stejném rozpouštědle a provede se následný reakční stupeň při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 70’C, přednostně při teplotě v rozmezí od 50 do 55°C.

3. V případě, že R³ představuje alkylskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž každá z výše uvedených skupin je v poloze 2 substituována hydroxyskupinou, může se použít reakce sloučeniny obecného vzorce IIA s vhodným prekursorem skupiny R³obsahujícím epoxidovou skupinu. Táto reakce se popřípadě provádí za přítomnosti terciární aminové báze, jako je například triethylamin a přednostně ve vhodném rozpouštědle, jako je alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 1,2-dimethoxyethan. Tato reakce se může provádět při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 150°C, přednostně při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 60°C za použití methanolu, jako rozpouštědla .

Pokud R³ představuje 2-hydroxyethylskupinu, přednostně se používá ethylenoxidového ekvivalentu. Při této reakci se sloučenina obecného vzorce IIA nechá reagovat s ethylenkarbonátem ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě asi 120°C.

4. Pokud R³ představuje budí alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je v poloze 2 substituována skupinou přitahující elektrony, jako je skupina vzorce R⁸CO, R⁹O2C, rÍOrUnoc, R¹⁰R¹¹NO2S, R⁸SO, R⁸SO₂ nebo arylový nebo heteroarylový systém (například 2- nebo 4-pyridylskupina), nebo též alkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, která je v poloze 2 substituována skupinou R^R^NOC, může se použít konjugované adice (reakce Michaelova typu) sloučeniny obecného vzorce IIA na odpovídající R³-prekursor na bázi α,β-nenasyceného ketonu, esteru, amidu, sulfonamidu, sulfoxidu, sulfonu, arénu nebo heterarenu, kde R⁸, R⁹, R¹⁰ a R¹¹mají význam uvedený u obecného vzorce I, popřípadě za přítomnosti terciární aminové báze, jako je triethylamin. Tuto reakci je popřípadě možno provádět ve vhodném rozpouštědle, například 1,2-dimethoxyethanu nebo H,N-dimethylacetamidu, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 100°C, přednostně od asi 85 do asi 100’C. Alternativně se tato reakce může provádět v pyridinu, který slouží jak jako terciární aminová báze, tak jako rozpouštědlo. V tomto případě se přednostně pracuje při teplotě asi 115°C.

Sloučeninu obecného vzorce IIA je možno získat ze sloučeniny obecného vzorce IIIA

kde Rak mají význam uvedený výše u obecného vzorce Ila a R³ tvoří část konvenční N-chránicí skupiny aminokyseliny, tj. karbamátu, přičemž R¹³ přednostně představuje benzylskupinu nebo terč.butylskupinu. N-Deprotekce sloučeniny obecného vzorce IIIA se může provádět za použití standardní technologie. Pokud například R·'·³ představuje benzylskupinu, může se použít hydrogenolýzy katalyzovaná palladiem a pokud R¹³ představuje terč.butylskupinu, může se použít protonolýzy za použití kyseliny trifluoroctové nebo chlorovodíku.

Pokud R¹³ představuje benzylskupinu, může se Ndeprotekce alternativně provést za použití modifikace postupu popsaného v Tetrahedron Letters, 1988, 29, 2983, při níž se na sloučeninu obecného vzorce IIIA působí nadbytkem tri(nižsí alkyl)silanu za přítomnosti palladnaté soli a nadbytku tri(nižší alkyl)aminu ve vhodném rozpouštědle, jako je alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku. Přednostně se tato reakce provádí za použití triethylsilanu, octanu palladnatého a triethylaminu v ethanolu, přibližně při teplotě místnosti.

V závisloti na významu symbolu R² se mohou sloučeniny obecného vzorce IIIA získat různými syntetickými postupy .

Tak například, když A představuje alkylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, může se sloučenina obecného vzorce IVA

kde R¹⁴ představuje skupinu vzorce R⁵R⁶C(OH)(CH₂)_n nebo *7 5

R^zCO(CH₂)_n, kde n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 a R ,

A 7 13

R° a R mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a R a k mají význam uvedený výše u obecného vzorce IIIA, podrobit redukci. Tato redukce se může provádět konvenčními postupy katalytické nebo katalytické přenosové hydrogenace, přednostně za použití palladia, jako katalyzátoru a, v případě posledně uvedeného postupu, za použití mravenčanu amonného, jako zdroje vodíku. Alternativně se může použít výše popsaného postupu s trialkylsilanem a solí dvojmocného palladia.

Je samozřejmé, že pokud R¹³ představuje benzylskupinu, může se za těchto podmínek sloučenina obecného vzorce IVA přímo převést na sloučeninu obecného vzorce IIA, kde R² představuje skupinu vzorce Cí^CHjR¹⁴.

Alternativně, pokud R¹³ představuje tere.butylskupinu, může se N-deprotekce sloučeniny obecného vzorce IVA provést za protonolytických podmínek uvedených výše, a tak se získá sloučenina obecného vzorce IIA, kde R² představuje skupinu vzorce CK=CHR “, tj . kde A představuje alkenylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.

Sloučeninu obecného vzorce IVA je možno získat ze sloučeniny obecného vzorce VA

kde Y představuje chlor, brom nebo jod (přednostně brom) a R³·³ a k mají význam uvedený výše u obecného vzorce IVA a s alkenem obecného vzorce CH₂=CHR¹⁴, kde R³·⁴ má význam uvedený výše u obecného vzorce IVA, za použití Heckovy reakce. Požadované kopulace se tedy dosáhne například za použití nadbytku požadovaného alkenu a za přítomnosti octanu palladnatého, tri-o-tolylfosfinu a triethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril nebo dimethylformamid, při teplotě v rozmezí od asi 80 do asi 160°C.

Sloučeniny obecného vzorce VA je možno získat ze sloučeniny obecného vzorce VIA

(VIA) kde R , k a Y mají význam uvedený výše u obecného vzorce VA, selektivní a vyčerpávající redukcí ketonové karbonylové skupiny. Tato redukce se muže provádět za použití tetrahydroboritanu alkalického kovu, přednostně za použití tetrahydroboritanu lithného, ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 70°C.

Sloučeninu obecného vzorce VIA je možno získat způsobem popsaným v přihlášce W0-A^ú-9206973.

(A2)

Alternativní přístup ke sloučeninám obecného vzorce IA, kde ve skupině R² představuje A alkylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce

VIIA

(VIIA) kde R³ má význam uvedený výše u obecného vzorce I a k a Y mají význam uvedený výše u obecného vzorce VIA, s alkenem obecného vzorce CH2=CHR³·⁴, kde R^-⁴ má výše uvedený význam, za podmínek Heckovy reakce popsaných výše, v souvislosti s konverzí sloučeniny obecného vzorce VA na sloučeninu obecného vzorce IVA, po níž se provede redukce vzniklého alkenu, která již byla také popsána v souvislosti s redukcí sloučeniny obecného vzorce IVA na sloučeninu obecného vzorce IIIA.

Sloučeniny obecného vzorce VIIA, kde R³ nepředstavuje atom vodíku, je možno získat selektivní N-alkylací sloučeniny obecného vzorce VIIIA

H

(VIIIA) kde k a Y mají význam uvedený výše u obecného vzorce VIIA, postupem, který je analogický výše popsaným postupům používaným při konversi sloučenin obecného vzorce IIA na sloučeniny obecného vzorce IA.

Pokud má R³ konkrétně význam methylskupiny, může se sloučenina obecného vzorce VIIA získat ze sloučeniny obecného vzorce VA, kde R¹³ představuje benzylskupinu a k a Y mají význam uvedený výše u obecného vzorce VA, redukcí lithiumaluminiumhydridem, způsobem popsaným v přihlášce WO-A-9206973 pro případ, v němž Y představuje atom bromu.

Sloučeninu obecného vzorce VIIIA je možno získat ze sloučeniny obecného vzorce VA, kde R¹³, k a Y mají význam uvedený výše u obecného vzorce VA, standardní N-deprotekční metodou, která již byla také popsána výše. Pokud R¹³ představuje benzylskupinu, přednostně se však deprotekce provádí nehydrogenolytickým postupem, jako je protonolýza ve vhodném rozpouštědle, například za použití bromovodíku v ledové kyselině octové nebo chlorovodíků v methanolu, přibližně při teplotě místnosti; za použití nukleofilní deprotekce katalyzované Lewisovou kyselinou, například za použití etherátu fluoridu boritého a nadbytku ethanthiolu ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, přibližně při teplotě místnosti; nebo za použití alkalické deprotekce, například pomocí hydroxidu draselného ve vhodném rozpouštědle, jako ke alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku, přednostně n-butanol.

(A3)

Některé sloučeniny obecného vzorce IA, kde R² představuje skupinu vzorce R⁷COA, kde R⁷ má význam uvedený výše u obecného vzorce I, ale nepředstavuje arylskupinu a A představuje přímou vazbu, je možno získat postupy, které jsou analogické postupům popsaným výše v odstavcích (Al) a (A2). Při těchto postupech se sloučenina obecného vzorce VA nebo VIIIA kopuluje za podmínek Heckovy reakce s enoletherem obecného vzorce IXA

R¹⁵ \ 17

CHOŘ¹' (IXA) _R16^Z kde R³^ _a r¹⁶ představuje vždy atom vodíku nebo jeden ze symbolů R¹⁵ aR¹⁶ představuje atom vodíku a zbývající představuje alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, cykloalkylalkylenskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylu a s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylenu nebo arylalkylenskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylenu, nebo R¹⁵ a R¹⁶ dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cykloalkyl21 skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a R¹⁷ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, načež se provede kysele katalyzovaná hydrolýza meziproduktu, kopulovaného enoletheru. S ohledem na obchodní dostupnost vinyletherů, tj. sloučenin obecného vzorce IXA, kde R¹^ _a pl-⁶ představuje vždy atom vodíku, představuje tato metoda obzvláště vhodnou metodu zavádění acetylové skupiny do 5-polohy sloučenin obecného vzorce VA nebo VIIA.

(A4)

Sloučeninu obecného vzorce IA, kde R² představuje skupinu vzorce R⁵R⁶C(OH)A, kde R⁵ a R⁶ mají význam uvedený výše u obecného vzorce I a A představuje přímou vazbu, je také možno získat postupy, které jsou analogické postupům popsaným výše v odstavcích Al a A2, při nichž se 5-substituent zavádí do sloučeniny obecného vzorce VA nebo VIIA kopulací jeho 5-organokovem substituovaného derivátu, například aryllithia nebo Grignadrova činidla s vhodným aldehydem nebo ketonem obecného vzorce R⁵R⁶C=O, kde a R^ mají výše uvedený význam.

Tak například se na sloučeninu obecného vzorce VA nebo VIIA může působit požadovaným nadbytkem roztoku terc.butyllithia v hexanu ve vhodném bezvodém rozpouštědle, jako je suchý tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od asi -50 do asi -70C. Pokud je to žádoucí, může se nechat teplota vzrůst až asi na teplotu místnosti, aby se zaručila úplná tvorba požadovaného 5-lithioderivátu. Obvykle se potom reakční směs znovu ochladí přibližně na -70’C a potom se přidá příslušný aldehyd nebo keton a nakonec se reakce ukončí rozkladem organokovového derivátu.

Z obměn tohoto postupu je možno uvést postupné použití kaliumhydridu a terc.butyllithia nebo předběžnou ochranu indolové 1-polohy, například triisopropylsilyl22 skupinou, po níž následuje zpracování s n-butyllithiem, za účelem vzniku požadovaného 5-lithiovaného derivátu.

(A5)

Sloučeninu obecného vzorce IA, kde R² představuje skupinu obecného vzorce R⁷COA, kde R⁷ má význam uvedený výše u obecného vzorce I a A představuje přímou vazbu, je také možno získat ze sloučeniny obecného vzorce VA nebo VIIA přes organokovový derivát popsaný v odstavci A4 reakcí vhodného elektrofilního acylačního činidla, například esteru nebo nitrilu (přičemž v posledně uvedeném případě následuje hydrolýza intermediární iminové soli).

(A6)

Jak již bylo uvedeno výše, uřčité sloučeniny obecného vzorce IA je možno připravovat z jiných sloučenin obecného vzorce IA, například pomocí následujících konvenčních vzájemných konverzí a transformací funkčních skupin:

(a) Sloučeniny obecného vzorce IA, kde R² obsahuje sekundární alkoholickou skupinu, je možno získat z odpovídajících ketonů obecného vzorce IA redukcí. Volba vhodného redukčního činidla je mj. závislá na povaze substituentu R³. Vhodná redukční činidla zahrnují aluminiumhydrid a soli tetrahydroborité kyseliny. Reakce se přednostně provádí za použití tetrahydroboritanu sodného ve vhodném rozpouštědle, jako je alkanol ε 1 až 4 atomy uhlíku, přednostně ethanol, přibližně při teplotě místnosti.

Do rozsahu tohoto vynálezu spadá i obrácená vzájemná konverze a relevantní kritérie pro volbu vhodného oxidačního činidla jsou odborníkům v tomto oboru zřejmá. Přednostní postup spočívá v použití aktivovaného oxidu manganičitého ve vhodném rozpouštědle, jako je směs aceto23 nitrilu a dichlormethanu. Tato reakce se provádí přibližně při teplotě místnosti.

(b) Sloučeniny obecného vzorce IA, kde R² obsahuje terciární alkoholickou skupinu, je možno získat z odpovídajícího ketonu obecného vzorce IA reakcí s nadbytkem konvenčního organokovového činidla, jako je alkyl- nebo cykloalkyllithium nebo Grignardovo činidlo.

(c) Sloučeniny obecného vzorce IA, kde ve zbytku

R² A představuje alkylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, jsou připravitelné z odpovídajících sloučenin obecného vzorce IA, kde A představuje alkenylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, z alkenu různými redukčními postupy, které byly popsány výše.

(d) Sloučeniny obecného vzorce IA, kde zbytek R³obsahuje substituent R¹⁰R³¹NOC, je možno připravit z odpovídajících esterů obecného vzorce IA, tj. ze sloučenin, kde zbytek R³ obsahuje substituent R⁹O₂C, přímou aminací za použití aminu obecného vzorce R¹⁰R¹³NH. Tato reakce se přednostně provádí za použití nadbytku aminu ve vhodném rozpouštědle, jako je alkanol s 1 až 4 atomy uhlíku, za zvýšené teploty, například při teplotě zpětného toku reakčního média. Pokud se použije nízkovroucích aminů, provádí se reakce přednostně v uzavřené nádobě.

Stejné celkové transformace se může účinně dosáhnout nepřímo, přes odpovídající intermediární karboxylovou kyselinu, tj. sloučeninu obecného vzorce IA, kde zbytek R³obsahuje substituent HO₂C. V závislosti na druhu esteru se může jeho deprotekce provádět kyselou nebo alkalickou hydrolýzou, protonolýzou (například když R⁹ představuje terč.butylskupinu) nebo hydrogenolýzou (například když R⁹představuje benzylskupinu). Konverze kyseliny na požadovaný amid se také může provést různými metodami. Tak například je možno kyselinu aktivovat vytvořením odpovídajícího acylhalogenidu, například bromidu nebo chloridu, který se potom podrobí reakcí s aminem obecného vzorce R¹⁰R¹¹NH, popřípadě za přítomnosti báze, která je inertní vůči této reakci. Tato báze slouží k zachycování uvolněné kyseliny. Přednostně se může použít některého z řady standardních reakčních činidel, který se používá pro vytvoření amidové (peptidové) vazby.

Tak například je možno kyselinu aktivovat za použití karbodiimidu, jako je l-ethyl-3-dimethylaminopropylkarbodiimid, popřípadě za přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu a aminu, který je inertní vůči této reakci, jako je N-methylmorfolin, Potom následuje in sítu reakce aktivované kyseliny s aminem obecného vzorce R^°R¹³-NH.

(e) Sloučeniny obecného vzorce IA, kde zbytek R³obsahuje substituent obecného vzorce R⁸SO nebo R⁸SO₂, je možno získat z odpovídajících sulfidů obecného vzorce IA,

O tj. sloučenin, kde zbytek R^J obsahuje substituent vzorce R⁸S. Výchozí látka se může bud regulovaným způsobem oxidovat za použití stechimetrického množství oxidačního činidla, nebo se může použít požadovaného nadbytku oxidačního činidla. Jako vhodná oxidační činidla je například možno uvést peroxokyseliny, jako je-kyselina m-chlorperoxobenzoová, peroxid vodíku nebo nitroniumtetrafluorborát.

(B)

Sloučeniny obecného vzorce IB je možno obecně získat postupy, které jsou analogické postupům uvedeným v odstavcích Al až A5 popsaným výše v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce IA.

Při postupu, který je srovnatelný s postupem uvedeným v odstavci Al, se sloučenina obecného vzorce IB, kde R³ nepředstavuje atom vodíku, získá ze sloučeniny obecného vzorce IB, kde R³ představuje atom vodíku, tj. ze sloučeniny obecného vzorce IIB

kde R² má význam uvedený výše u obecného vzorce I a přerušovaná čára má význam uvedený výše u obecného vzorce IB, podobnými způsoby, jaké již byly popsány v souvislosti s konversi sloučenin obecného vzorce IIA na sloučeniny obecného vzorce IA.

Některé sloučeniny obecného vzorce IIB, v nichž jak zbytek R², tak heterocyklický 3-substituent, obsahuje plně nasycené vazby uhlík-uhlík, se mohou účelně získat ze sloučenin obecného vzorce IIIB

kde R¹⁸ představuje chránící skupinu, která je odštěpitelná za podmínek konvenční katalytické hydrogenace, kteréžto podmínky již byly popsány výše v souvislosti s konversi sloučenin obecného vzorce IVA na sloučeniny obecného vzorce IIIA, a R¹⁴ má význam uvedený výše u obecného vzorce IVA. R¹⁸ přednostně představuje benzylskupinu.

Sloučeniny obecného vzorce IIIB je možno získat ze sloučenin obecného vzorce IVB

kde Y má význam uvedený výše u obecného vzorce VA a R¹⁸ má význam uvedený výše u obecného vzorce IIIB, postupem, který je analogický Keckovu reakčnímu postupu, který byl popsán výše v souvislosti s konversí sloučenin obecného vzorce VA na sloučeniny obecného vzorce IVA.

Sloučeniny obecného vzorce IVB je možno získat redukcí sloučenin obecného vzorce VB

Ί Q _x kde Y a R ma^i význam uvedený výše u obecného vzorce IVB. Tato redukce se může provádět například za použití lithiumaluminiumhydridu ve vhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrof uran, při teplotě v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 70°C, přednostně od 65 do 70’C.

Sloučeniny obecného kopulací sloučeniny obecného vzorce VB je možno získat vzorce VIB

(VIB)

- 27 kde Y má význam uvedený výše u obecného vzorce VB, se sloučeninou obecného vzorce VIIB

q o kde R má význam uvedený u obecného vzorce VB, ve vhodném rozpouštědle, jako je ledová kyselina octová, přednostně při teplotě od asi 115 do asi 120°C.

Analogicky jako podle postupu uvedeného v odstavci A2, pokud R¹⁸ má stejný význam jako R³ (který byl definován výše u obecného vzorce IB), je možno některé sloučeniny obecného vzorce IB získat přímo ze sloučenin obecného vzorce IVB za použití výše popsaného Heckova reakčního stupně, po němž se popřípadě provedou další transformace substituentu R² (viz výše). Takových sloučenin obecného vzorce IVB se také může použít při postupech, které jsou analogické postupům popsaným v odstavcích A3, A4 a A5.

Nejpříměji lze však některé sloučeniny obecného vzorce IB získat ze sloučenin obecného vzorce I, kde R¹představuje atom vodíku a R⁴ ma význam uvedený výše u obecného vzorce I (které jsou připravitelné ze sloučenin obecného vzorce VIB dříve popsanými metodami) kopulací se sloučeninou obecného vzorce VIIB, kde R^⁸ má význam symbolu R³ (který má výše uvedený význam definovaný u obecného vzorce IB).

(C)

Sloučeniny obecného vzorce IC je možno obecně získat postupy, které jsou analogické postupům uvedeným v odstavcích Al až A6 popsaným výše v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce IA.

Při postupu, který je srovnatelný s postupem uvedeným v odstavci Al, se sloučenina obecného vzorce IC, kde R³ nepředstavuje atom vodíku, získá ze sloučeniny obecného vzorce IC, kde R^J představuje atom vodíku, tj. ze sloučeniny obecného vzorce IIC

o kde ma význam uvedený výše u obecného vzorce I a přerušovaná čára má význam uvedený výše u obecného vzorce IC, podobnými způsoby, jaké již byly popsány v souvislosti s konversí sloučenin obecného vzorce IIA na sloučeniny obecného vzorce IA.

Sloučeniny obecného vzorce IIC je možno sloučenin obecného vzorce HIC získat ze

(IIIC) kde R ma význam uvedený výše u obecného vzorce IIIA a R^ómá význam uvedený výše u obecného vzorce IIC, metodami, které jsou analogické metodám popsaným výše v souvislosti s konverzí sloučenin obecného vzorce IIIA na sloučeniny obecného vzorce IIA.

Některé ze sloučenin obecného vzorce HIC je možno získat ze sloučenin obecného vzorce IVC

CO₂R (IVC) kde R¹⁴ má význam uvedený výše u obecného vzorce IVA a R³·³má význam uvedený výše u obecného vzorce HIC, metodami, které jsou analogické metodám popsaným výše v souvislosti s konverzí sloučenin obecného vzorce IVA na sloučeniny obecného vzorce IIIA.

Sloučeniny obecného vzorce IVC je možno získat ze sloučenin obecného vzorce VC

CO₂FP3 (VC) kde Y má význam uvedený výše u obecného vzorce VA a R¹³ má význam uvedený výše u obecného vzorce IVC, postupem, který je analogický Heckovu reakčnímu postupu, který byl popsán výše v souvislosti s konversí sloučenin obecného vzorce VA na sloučeniny obecného vzorce IVA.

Sloučeniny obecného vzorce VC je možno získat reakcí sloučeniny obecného vzorce VIB se sloučeninou obecného vzorce VIC

(VIC) kde R·*-³ má význam uvedený výše u obecného vzorce VC, za přítomnosti báze, například hydroxidu draselného, ve vhodném rozpouštědle, jako je alkanol s 1 až 3 atomy uhlíku, přednostně methanol, přibližně při teplotě zpětného toku reakčního média. Alternativní reakční podmínky jsou popsány v EP-A-0303507.

I zde je možno provést několik obměn výše uvedeného postupu. Tak například, když jsou snadno dostupné určité sloučeniny obecného vzorce Vile

O kde R³ má význam uvedený výše u obecného vzorce IC, je možno tyto sloučeniny přímo kondenzovat bud se sloučeninou obecného vzorce VIB nebo se sloučeninou obecného vzorce VIIIC

kde R¹⁴ má význam uvedený výše u obecného vzorce IVC. Sloučeniny obecného vzorce VIIIC je možno získat ze sloučenin obecného vzorce VIB postupem, který je analogický Heckovu reakčnímu postupu, který byl popsán výše v souvislosti s konversí sloučenin obecného vzorce VA na sloučeniny obecného vzorce IVA.

Nejpříměji je samozřejmě možno sloučeniny obecného vzorce VIIC kondenzovat se sloučeninou obecného vzorce I, kde R¹ představuje atom vodíku a R² má význam uvedený výše u obecného vzorce I, která je sama o sobě připravitelná ze sloučeniny obecného vzorce VIB výše popsanými metodami.

Podobně jako při postupu A2 se možno kondezační produkt sloučenin obecného vzorce VIIC a VIB podrobit výše popsanému Heckovu postupu. Alternativně ho lze použít při postupech, které jsou analogické postupům popsaným v odstavci A3, A4 a A5.

Jako konkrétní postup tohoto typu lze uvést postup, při němž R³ představuje benzylskupinu, tj. při němž se jako výchozí látky použije N-benzyl-4-piperidonu, který představuje alternativní cestu ke sloučeninám obecného vzorce IIC, kde přerušovaná čára představuje vazbu.

(D)

Sloučeniny obecného vzorce ID je možno obecně získat postupy, které jsou analogické postupům popsaným v oddílu C souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce IC.

Tak například se může sloučenina obecného vzorce ID, kde R³ nepředstavuje atom vodíku, získat ze sloučeniny obecného vzorce ID, kde R³ představuje atom vodíku, tj. ze sloučeniny obecného vzorce IID

kde R² má význam uvedený výše u obecného vzorce I a přerušovaná čára má význam uvedený výše u obecného vzorce ID, podobnými způsoby, jaké již byly popsány v souvislosti s konversí sloučenin obecného vzorce IIA na sloučeniny obecného vzorce IA.

Sloučeniny obecného vzorce IID je možno získat podobnými způsoby, jaké byly popsány výše v souvislosti s výrobou sloučenin obecného vzorce IIC, za použití 3-piperidonových analogů obecného vzorce VIC a VIIC.

(E)

Za použití podobného přístupu, jako je přístup popsaný v odstavci Al, se může sloučenina obecného vzorce IE získat ze sloučeniny obecného vzorce IIE

kde R² má význam uvedený výše u obecného vzorce I, způsoby, které jsou analogické způsobům popsaným výše v souvislosti s konverzí sloučenin obecného vzorce IIA na sloučeniny obecného vzorce IA. Když však jsou R³ a R⁴ od sebe odlišné, přičemž nepředstavují vodík nebo když pouze jeden ze symbolů R³ a R⁴ představuje vodík, může být výhodné použít strategie s chránící skupinou aminoskupiny, aby bylo možno se vyhnout dialkylaci primární aminoskupiny. Jako příklady konvenčních chránících skupin aminoskupiny je možno uvést benzylskupinu, trifluoracetylskupinu, terc.butoxykarbonylskupinu, benzyloxykarbonylskupinu a 2,2,2-trichlorethoxykarbonylskupinu. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé jaké chránící skupiny budou nejvhodnější v daném konkrétním případě v závislosti na takových ohledech, jako jsou mj. použitá alkylační činidla a funkční skupiny přítomné ve výchozích látkách a produktech. Odborníci v tomto oboru také snadno poznají, kdy bude konvenční ochrana 1-polohy indolu prospěšná. Pokud jsou významy symbolů R a R^ totožné, přičemž se však nejedná o atomy vodíku, je možno požadované sloučeniny obecného vzorce

IE účelně získat reakcí v jednom reakčním prostředí bez nutnosti ochrany primární aminoskupiny.

Určité sloučeniny obecného vzorce IIE, totiž ty sloučeniny, které ve zbytku R² neobsahují ketoskupinu (pokud není vhodným způsobem chráněna), je možno získat ze sloučenin obecného vzorce IIIE

O

(IIIE) kde R² má význam uvedený výše u obecného vzorce IIE, deprotekcí aminoskupiny. To se může provést například reakcí ftalimidového derivátu s nadbytkem hydrazinhydrátu v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, přednostně ethanolu, jako rozpouštědle, přibližně při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku reakčního prostředí, přednostně při teplotě 75 až 80°C.

Některé sloučeniny obecného vzorce IIIE je možno získat ze sloučenin obecného vzorce IVE

kde R¹⁴ má význam uvedený výše u obecného vzorce IVA, metodami, které jsou analogické metodám popsaným výše v souvislosti s konverzí sloučenin obecného vzorce IVA na sloučeniny obecného vzorce IIIA.

Sloučeniny obecného vzorce sloučenin obecného vzorce VE

IVE je možno získat ze

O

(VE) kde Y má význam uvedený výše u obecného vzorce VA, postupem, který je analogický Heckovu reakčnímu postupu, který byl popsán výše v souvislosti s konversí sloučenin obecného vzorce VA na sloučeniny obecného vzorce IVA.

Sloučeniny obecného vzorce VE je možno získat standardními metodami Fischerovy syntézy indolů. Při takových postupech se například nechá vhodný hydrochlorid 4-halogenfenylhydrazinu reagovat s diethylacetalem 4-ftalimido-n-butyraldehydu způsobem, který je popsán v US patentu 4 252 803 pro odpovídající 5-brom-analog.

Při alternativním postupu, který je analogický způsobu popsanému v odstavci A2, se může sloučenina obecného vzorce IE získat přímo ze sloučeniny obecného vzorce VIE

(VIE) kde R³ a R⁴ mají význam uvedený výše u obecného vzorce IE a Y má význam uvedený výše u obecného vzorce VE, postupem, který je analogický Heckovu reakčnímu postupu, který byl popsán výše v souvislosti s konversí sloučenin obecného vzorce VA na sloučeniny obecného vzorce IVA.

Indoly obecného vzorce VIE je také možno získat pomocí Fischerovy syntézy indolů. Příklady těchto reakcí jsou uvedeny v US patentu č. 4 252 803.

Další vhodný způsob výroby určitých sloučenin obecného vzorce IE přes sloučeniny obecného vzorce VIE zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce VIB s oxalylchloridem ve vhodném rozpouštědle, jako je bezvodý tetrahydrofuran, při teplotě přibližně v rozmezí od 0 do 30°C, přednostně při teplotě místnosti, po níž se vzniklý intermediární acylchlorid podrobí reakci in šitu s aminem obecného vzorce R³R⁴NH, kde R³ a R⁴ mají význam uvedený výše u obecného vzorce IE, při teplotě přibližně v rozmezí od 0°C do teploty místnosti, přednostně při asi 0“C. Potom se výsledný amid vyčerpávajícím způsobem redukuje na sloučeninu obecného vzorce VIE za použití silného redukčního činidla, jako je lithiumaluminiumhydrid, ve vhodném rozpouštědle, jako je bezvodý tetrahydrofuran, při teplotě přibližně v rozmezí od teploty místnosti do 70°C, přednostně při teplotě 65 až 70’C.

Pokud R³ představuje benzylskupinu a tato benzylskupina se během dalšího zpracování sloučeniny obecného vzorce VIE na sloučeninu obecného vzorce IE odštěpí, je samozřejmě možné terminální sekundární aminoskupinu výše uvedeným způsobem dále obměňovat, a tak se získají další sloučeniny obecného vzorce IE.

Při dalších variantách se může použít sloučeniny obecného vzorce VIE při postupech, které jsou analogické postupům popsaným v odstavcích A3, A4 a A5 a také A6.

Pokud nejsou sloučeniny obecného vzorce CH₂=CHR¹⁴, kde R¹⁴ má význam uvedený výše u obecného vzorce IVA, sloučeniny obecného vzorce IXA, VIB a VIIB a dále též sloučeniny obecného vzorce VIC a VIIC, jakož i odpovídající 3-piperidony, stejně tak jako různá reakční činidla, potřebná pro provádění výše popsaných postupů, obchodně dostupné nebo připravitelné dále popsanými způsoby, je možno je získat způsoby, které jsou analogické reakcím popsaným v dále uvedených příkladech a preparativních postupech nebo konvenčními syntetickými postupy, popsanými ve standardních příručkách a učebnicích organické chemie nebo literárních citacích, ze snadno dostupných látek a za použití vhodných reakčních činidel a reakčních podmínek. Pokud se mají získat přednostní stereoisomery obecného vzorce ΙΑ', budou sloučeniny obecného vzorce VIA vykazovat 2R-konfiguraci.

Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že alkeny popsané výše je možno získat v stereoisomerických formách cis nebo trans, nebo ve formě směsí cis- a trans-stereoisomeru a že zvoleného znázornění se používá pouze v zájmu jasnosti a přehlednosti. Odborníkům v tomto oboru je dále také zřejmé, že dále popsané reakce, kterými se připravují sloučeniny obecného vzorce I, je možno různým způsobem obměňovat.

Farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami je také možno připravovat konvenčními postupy. Tak například se může roztok volné báze nechat reagovat s příslušnou kyselinou bud in substancia nebo ve vhodném rozpouštědle a vzniklá sůl se může izolovat filtrací nebo odpařením reakčního rozpouštědla za sníženého tlaku. Některé z takových solí je možno připravit nebo převést na jiné soli za použití technologií s využitím ionexových pryskyřic.

Sloučeniny podle vynálezu jsou selektivními agonisty subtypu podobného 5-HT^ recetoru 5-HT (serotoninu) a jsou proto užitečné při kurativní nebo profylaktické léčbě migrény a souvisejících chorob, jako je jednostranné záchva ty bolesti hlavy, chronická paroxysmální hemikranie a bolestí hlavy spojených s vaskulárními chorobami. Některé z těchto sloučenin jsou také agonisty centrálních receptorů 5-HTj, a jsou proto užitečné při léčbě deprese, úzkosti, poruchy chuti k jídlu, obezity, narkomanie a emese.

Hodnocení účinnosti sloučenin podle vynálezu, jakožto agonistů subtypu podobného 5-HT^ se může provést zkoušením rozsahu, v jakém simulují sumatriptan při kontrakci proužku izolované saténové vény psa [P.P.A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 94, 1123 (1988)]. Tento účinek může být blokován methiothepinem, což je známý antagonista 5-HT. Je známo, že sumatriptan je užitečný při léčbě migrény a poskytuje u anestetizovaného psa selektivní zvýšení karotidové vaskulární resistence, jehož důsledkem je pokles karotidového arteriálního krevního toku Bylo postulováno [W. Feniuk et al., Br. J. Pharmacol. 96, (1989)], že tento efekt je základem jeho účinnosti.

5-HTj agonistická účinnost sloučenin podle vynálezu se může měřit in vitro zkouškou vazby k receptoru, která je popsána pro receptor 5-HT_1A za použití krysího kortexu, jako receptorového zdroje a [³H]-8-OH-DPAT, jako radioligandu [D. Hoyer et al., Eur. J. Pharm., sv. 118, 13 (1985)] a pro receptor 5-HT_1D za použití hovězího kaudátu, jako receptorového zdroje a [³H]-5-HT, jako radioligandu [R E. Heuring a S. J. Peroutka, J. Neuroscience, sv. 7, 894 (1987)].

Účinné sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodné solváty těchto sloučenin a solí podle vynálezu je možno podávat samotné, ale obvykle se podávají ve směsi s farmaceuticky vhodnými nosiči, které se volí podle zamýšlené cesty podávání v sou38 ladu se standardní farmaceutickou praxí. Tak například je možno je podávat orálně ve formě tablet, které obsahují takové excipienty, jako je škrob nebo laktosa, nebo ve formě kapslí nebo ovuli, v nichž jsou tyto sloučeniny obsaženy samotné nebo ve směsi s excipienty nebo ve formě elixírů, roztoků nebo suspenzí obsahujících ochudlovadla nebo barvicí činidla. Také je možno je podávat ve formě parenteriálních injekcí, například intravenosně, intramuskulárně nebo subkutánně. Pro parenterální podávání se nejlépe hodí sterilní vodné roztoky, které mohou obsahovat i jiné látky, jako například dostatečné množství solí nebo glukosy pro isotonizaci roztoku vzhledem ke krvi. Pro bukální a sublinguální podávání se může použít tablet nebo pastilek, které se vyrábějí konvenčními způsoby.

Při orálním, parenterálním, bukálním a sublinguálnim podávání pacientům leží denní dávka sloučenin obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodných solí a farmaceuticky vhodných solvátů těchto sloučenin nebo solí v rozmezí od 0,1 ng do 20 mg/kg, přičemž tato dávka se může podávat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek. Tablety nebo kapsle budou tedy obsahovat 5 ng až 0,5 g účinné sloučeniny pro podávání jedné, dvou nebo více tablet najednou. Skutečné dávkování stanoví v každém konkrétním příkladě lékař pro dosažení optimálních výsledků u konkrétního pacienta. Skuteč ně zvolené dávkování se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Výše uvedené dávkování je tedy uvedeno jako příklad vhodný pro průměrný případ a je samozřejmé, že se budou vyskytovat případy, kdy bude vhodnější použít zvýšeného nebo sníženého dávkování. Všechny takové úpravy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodné solváty těchto sloučenin a solí je také možno alternativně podávat ve formě čípků nebo pesarů nebo je lze aplikovat topikálně ve formě lotionů, roztoků, krémů, mastí nebo zásypů. Tak například je lze zapracovat do krémů obsahujících vodnou emulzi polyethylenglykolu nebo kapalného parafinu. Také je lze zapracovat do mastových základů z bílého vosku nebo bílého měkkého parafinu spolu s případnými stabilizátory a konzervačními činidly. Koncentrace účinných látek podle vynálezu v mastích bývá 1 až 10 %.

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné soli a farmaceuticky vhodné solváty těchto sloučenin a solí je také možno alternativně podávat intranasálně nebo inhalačně a v takovém případě se obvykle zpracovávají na roztoky nebo suspenze, které lze čerpat ze sprejového zásobníku. Účinnou dávku si v tomto případě podává pacient sám stlačením ventilu nebo načerpáním. Také lze použít k tomuto účelu tlakových sprejových zásobníků nebo rozmlžovačú. Při tom se jako vhodného hnacího plynu používá například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiného vhodného plynu. V případě tlakových aerosolových balení může být jednotková dávka určena spuštěním ventilu uvolňujícího předem stanovené množství spreje. Tlakové zásobníky nebo rozmlžovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Kapsle a patrony (které jsou například zhotoveny z želatiny) pro použití v inhalačním zařízení nebo insuflátoru mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny podle vynálezu s vhodným práškovým základem, jako je laktosa nebo škrob.

Aerosolové prostředky jsou přednostně upraveny tak, aby jedna dávka odměřená spuštěním ventilu obsahovala 1 ng až 1 000 μg sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceuticky vhodného solvátu této sloučeniny nebo soli podle vynálezu. Celková denní dávka za použití aerosolu by pak měla ležet v rozmezí do 5 ng do mg. Podávání se může provádět jednou nebo obvykleji několikrát za den.

Předmětem vynálezu jsou tedy také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo farmaceuticky vhodný solvát, včetně hydrátu, sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli, spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.

Předmětem vynálezu je dále sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl nebo farmaceuticky vhodný solvát, včetně hydrátu, sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceutický prostředek obsahující některou z výše uvedených látek pro použití jako léčivo.

Dále je předmětem vynálezu použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceuticky vhodného solvátu, včetně hydrátu, sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceutického prostředku obsahujícího některou z výše uvedených látek pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktické léčbu migrény a souvisejících chorob, jako je jednostranné záchvaty bolesti hlavy, chronická paroxysmální hemikranie a bolestí hlavy spojených s vaskulárními chorobami nebo deprese, úzkosti, poruch chuti k jídlu, obezity, narkomanie a emese a také pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktickou léčbu stavů, při nichž je indikován selektivní agonista receptoru 5-HT₁ typu.

Podle dalšího aspektu je předmětem vynálezu způsob kurativní nebo profylaktické léčby migrény a souvisejících chorob, jako je jednostranné záchvaty bolesti hlavy, chronická paroxysmální hemikranie a bolestí hlavy spojených s vaskulárními chorobami nebo deprese, úzkosti, poruch chuti k jídlu, obezity, narkomanie a emese u člověka a také způsobu léčby stavů člověka, při nichž je indikován selektivní agonista receptorů 5-HT·^ typu, jehož podstata spočívá v tom, že se humánnímu pacientovi podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceuticky vhodného solvátu, včetně hydrátu, sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceutického prostředku obsahujícího některou z výše uvedených látek.

Způsoby syntézy sloučenin podle vynálezu a meziproduktů pro použití při těchto syntézách jsou blíže objasněny v následujících příkladech a preparativních postupech. Tyto příklady a preparativní postupy mají výhradně ilustrativní charakter s rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Čistota sloučenin byla rutinním způsobem monitorována chromatografií na tenké vrstvě (Rf) za použití silikagelových desek Merck Kieselgel 60 F₂54 ^a ďále uvedených rozpouštědlových systémů (RS), jako mobilní fáze:

1. dichormethan : methanol : 0,880 vodný amoniak v poměru 93 : 7 : 1;

2. dichormethan : ethanol : 0,880 vodný amoniak v poměru 90 : 10 : 1;

3. hexan : ether v poměru 1:1;

4. dichormethan : ethanol : 0,880 vodný amoniak v poměru : 8 : 1;

5. hexan : .ethylacetát v poměru 3:1;

6. ethylacetát : diethylamin v poměru 95 : 5;

7. dichlormethan : methanol : 0,880 vodný amoniak v poměru 90 : 10 : 1;

8. dichlormethan : methanol v poměru 99 : 1;

9.	dichlormethan : 90 : 10 : 2;	methanol : 0,880 vodný amoniak v poměru
10.	hexan : ethylacetát v poměru 1:1;
11.	dichlormethan :	methanol : 0,880 vodný amoniak v poměru
	89 : 10 : 1;
12 .	dichlormethan :	methanol : 0,880 vodný amoniak v poměru
	80 : 20 : 2;
13 .	dichlormethan :	methanol : 0,880 vodný amoniak v poměru
	90 : 10 : 0,5;
14 .	hexan : ethylacetát : diethylamin v poměru
	70 : 25 : 5;
15.	dichlormethan :	methanol : 0,880 vodný amoniak v poměru
	86,5 : 12,5 : 1;
16 .	dichlormethan;
17.	ethylacetát;
18.	dichlormethan :	methanol v poměru 98 : 2;
19 .	dichlormethan :	ethanol v poměru 95 : 5;
20 .	dichlormethan :	methanol v poměru 95 : 5.

Spektra nukleární magnetické resonance (NMR) byla měřena za použití spektrometru Nicolet QE-300 nebo Bruker AC-300 a bylo zjištěno, že jsou ve všech případech konsistentní s navrženou strukturou. Hodnoty chemického posunu (δ) jsou uvedeny v dílech na milion dílů (ppm) směrem dolů od tetramethylsilanu. Používá se konvenčních mezinárodních zkratek pro označení hlavních píků: s = singlet, d = dublet, dd = dublet dubletů, t = triplet, m = multiplet, br = široký.

LRMS znamená hmotnostní spektrum s nízkým rozlišením. HRMS znamená hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením. Pod označením teplota místnosti se rozumí teplota 20 až

25°C.

Příklady provedení vvnálezu

Příklad 1

5-(3-Hydroxy-3-methyl-l-but-l-enyl)-3-(N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol

Míchaný roztok 5-brom-3-(N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-IH-indolu (WO-A92/06973; 879 mg, 3,0 mmol), 2-methylbut-3-en-2-olu (0,408 ml, 3,9 mmol), tri-o-tolylfosfinu (273 mg, 0,90 mmol), octanu palladnatého (45 mg,

0,20 mmol), triethylaminu (0,84 ml, 6,0 mmol) a acetonitrilu (50 ml) se pod atmosférou dusíku 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout a poté rozdělí mezi ethylacetát a 2M vodný roztok uhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje postupně 2M vodným roztokem uhličitanu sodného (2x) a roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu 0,880 vodný amoniak : methanol : dichlormethan (0 : 5 : 95 až 0,5 : 5 : 95), jako elučního činidla. Získá se 226 mg pevné sloučeniny uvedené v nadpisu o teplotě tání 155 až 158’C.

Rf 0,10 (RS 1), [a]²⁵D = +81° (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro C₁₉H₂₆N₂O; 0,25 H₂O:

nalezeno: C 75,27, H 8,96, N 8,99 vypočteno: C 75,33, H 8,82, N 9,25 %.

Příklad 2

5-(3-Hydroxy-3-methyl-l-butyl)-3-(N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol

Roztok titulní sloučeniny z příkladu 1 (500 mg,

1,65 mmol) v ethanolu (50 ml) se 18 hodin hydrogenuje za přítomnosti 5% palladia na aktivním uhlí (250 mg) za tlaku 104 kPa při teplotě místnosti. Poté se směs přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se azeotropicky destiluje s dichlormethanem (2 x 50 ml). Získaná bílá pěna (488 mg) se přečistí na sloupci silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu 0,880 vodný amoniak : methanol : dichlormethan (0:0: 100 až 0 : 5 : 95 až 0,5 : 3,5 : 96). Získá se 318 mg sloučeniny uvedené nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 125 až 126°C.

[α]²⁵β = +93° (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^ci9^H28^N2^O; 0,05 CH₂C1₂:

nalezeno: C 74,61, H 9,33, N 8,92 vypočteno: C 74,36, H 9,31, N 9,11 %.

Příklad 3

5- ( 3-Hydroxy-1-but-l-enyl )-3-( N-methyl-2 (R) -pyrrolidinylmethyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 za použití but-3-en-2-olu, jako příslušného alkenu, se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,10 (RS 2)

Analýza pro Ci8^H24^N2°' 0,20 CH₂Cl2 nalezeno: C 72,53, H 8,23, N 9,28 vypočteno: C 72,53, H 8,16, N 9,30 %.

Příklad 4

5- (3-Hydroxy-l-buty 1 )-3-( N-methyl-2 (R) -pyrrolidiny Imethy 1) lH-indol

Za použití titulní sloučeniny z příkladu 3 se podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,80 (RS4) [a]²⁵D = +76’ (c = 0,1, CH₃0H)

Analýza pro ^cis^H26^N2⁰' 0,25 H₂0:

nalezeno: C 73,95, H 9,03, N 9,70 vypočteno: C 74,31, H 9,18, N 9,63 %.

Příklad 5

5- [ 2- (1-hydroxycyklopentyl) ethenyl ] -3- (N-methyl-2 (R) pyrrolidinylmethyl)-lH-indol (a) 1-Vinylcyklopentanol

Roztok cyklopentanonu (7,5 g, 0,09 mol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) se přikape pod atmosférou dusíku při 0’C k míchanému 1M roztoku vinylmangenisumbromidu v tetrahydrofuranu (99 ml, 0,099 mol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, ochladí na asi 0’C a po kapkách smísí s nasyceným vodným roztokem choridu amonného (45 ml) a vyčerpávajícím způsobem extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získaný kapalný zbytek se potom předestiluje za vzniku 1-vinylcyklopentanolu, který se získá jako bezbarvý olej (5,68 g) o teplotě varu 92 až 100’C za tlaku 1,3 MPa.

Rf 0,4 0 (RS 3) .

(b)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, za použití 1-vinylcyklopentanolu, jako vhodného alkenu, se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje.

Rf 0,30 (RS 2); [a]²⁵D = 89’ (c = 0,1, CH-jOH)

Analýza pro C21^H28^N2^O; °/³³ H₂0 nalezeno: C 76,15, H 8,50, N 8,62 vypočteno: C 76,31, H 8,74, N 8,48 %.

Příklad 6

5-[2-(1-Hydroxycyklopentyl)ethyl]-3- (N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 5 se z titulní sloučeniny z příkladu 5 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,30 (RS 2); [a]²⁵D = +70’ (c = 0,1, CHgOH)

Analýza pro ^C2i^H3o^N2^0; 0,50 H₂0 nalezeno: C 75,12, H 9,12, N 8,51 vypočteno: C 75,17, H 9,31, N 8,35 %.

Příklad 7

5-[2-(1-Hydroxycyklohexyl)ethenyl]-3- (N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol (a) 1-Vinylcyklohexanol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 5(a) se za použití cyklohexanonu, jako vhodného ketonu, získá sloučenina uvedená v podtitulku ve formě oleje. Namísto destilace se surový olej přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi etheru a hexanu v poměru 2,5 : 100, jako elučního činidla.

Rf 0,50 (RS 3)

Analýza pro C_gH₁₄O; 0,04 (C₂H₅)₂O nalezeno: C 75,83, H 11,91 vypočteno: C 75,53, H 11,89 %.

(b)

Podobným postupem jaký je popsán v příkladu 1 se za použití 1-vinylcyklohexanolu, jako vhodného alkenu, vyrobí sloučenina uvedená nadpisu ve formě oleje.

Rf 0,17 (RS 2); [a]²⁵D = +52’ (c = 0,1, CHgOH)

Analýza pro ^c22^H30^2^O; θ/5θ H₂O nalezeno: C 75,91, H 8,85, N 8,06 vypočteno: C 76,03, H 9,04, N 7,94 %.

Příklad 8

5-[2-(1-Hydroxycyklohexyl)ethyl]-3-(N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl-lH-indol

Za použití titulní sloučeniny z příkladu 7 se podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 2, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,25 (RS 2); (a]²⁵D = +56’ (c = 0,1, CHgOH)

Analýza pro H₂₂N₃₂N₂O; 0,20 CH₂C1₂:

nalezeno: C 74,24, H 8,86, N 8,04 vypočteno: C 74,57, H 9,13, N 7,84 %.

Příklad 9

5-(3-Ethyl-3-hydroxy-l-pent-l-enyl)-3-(N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl )-lH-indol (a) 3-Ethylpent-l-en-3-ol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 5(a) se za použití pentan-3-onu, jako vhodného ketonu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje. Přečištění se provádí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi etheru a hexanu v poměru 1:1.

Rf 0,40 (RS 3 ) .

(b)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 se za použití 3-ethylpent-l-en-3-olu, jako vhodného alkenu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje.

Rf 0,25 (RS 2); [a]²⁵D = +72’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro: ^c2i^H30^N2^O: 0,67 H₂O:

nalezeno: C 74,72, H 8,56, N 8,68 vypočteno: C 74,51, H 8,93, N 8,28 %.

Příklad 10

5- (3-Ethyl-3-hydroxy-l-pentyl )-3-( N-methy 1-2 (R) -pyrrolidinyl methyl)-1H-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2 se za použití titulní sloučeniny z příkladu 9 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,25 (RS 2); [a]²⁵D = +64’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C2i^H32^N2^O; 0,25 CH₂C1₂:

nalezeno: C 72,31, H 9,15, N 8,31 vypočteno: C 72,22, H 9,38, N 7,93 %.

Příklad 11

5-[2-(4-Hydroxy-4-tetrahydropyranyl)etheny1]-3-(N-methyl2(R)-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol (a) 4-Vinyltetrahydro-4H-pyran-4-ol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 5(a) za použití tetrahydro-4H-pyran-4-onu, jako vhodného ketonu, vyrobí sloučenina uvedená v podtitulku ve formě oleje. Přečištění se provádí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 3, jako elučního činidla.

Rf 0,35 (RS 5)

Analýza pro C₇H₁₂°2^; °/²⁵ H₂O:

nalezeno: C 63,56, H 9,29 vypočteno: C 63,37, H 9,50 %.

(b)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 se za použití 4-vinyltetrahydro-4H-pyran-4-olu, jako vhodného alkenu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny. Rf 0,28 (RS 6); [a]²⁵D = +80° (c = 0,1, CHgOH)

Analýza pro ^c2i^H28^N2°2' 0,25 CH₂C1₂:

nalezeno: C 70,33, H 8,02, N 8,09 vypočteno: C 70,57, H 7,94, N 7,74 %.

Příklad 12

5- [ 2- (4-Hydroxy-4-tetrahydropyranyl)ethyl]-3-(N-methyl-2(R) pyrrolidinylmethyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, avšak za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 11 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,27 (RS 6); [a]²⁵D = +51’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C21^H30^N2°2^; °'^{20 CH}2^C12^: nalezeno: C 70,58, H 8,71, N 7,71 vypočteno: C 70,83, H 8,52, N 7,79 %.

Příklad 13

5- [ 2- (1-Hydroxycyklobutyl) ethenyl ]-3- (N-methyl-2 (R) -pyrrolidinylmethyl ) -lH-indol (a) 1-Vinylcyklobutanol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 5(a) se za použití cyklobutanonu, jako vhodného ketonu, vyrobí sloučenina uvedená v podtitulku ve formě oleje.

Rf 0,40 (RS 3).

(b)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se za použití 1-vinylcyklobutanolu, jako vhodného alkenu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje.

Rf 0,30 (RS 2); [cl]²⁵d = +73° (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^c20^H26^N2^O: nalezeno: C 77,60, H 8,66, N 8,83 vypočteno: C 77,38, H 8,44, N 9,03 %.

Příklad 14

5-[2-(1-Hydroxycyklobutyl)ethyl]-3-(N-methyl-2(R)pyrrolidinylmethyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 13 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,40 (RS 7); [α]²⁵β = +65’ (c = 0,1, CH₃OH)

LRMS: m/z 313,4 (M + 1)⁺.

Příklad 15

5-(4-Hydroxy-l-pent-l-enyl)-3-(N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-IH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se za použití pent-4-en-2-olu, jako vhodného alkenu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky. Rf 0,15 (RS 7)

Analýza pro ^ci9^H26^N2^O; 0,30 H₂O:

nalezeno: C 75,64, H 8,74, N 8,51 vypočteno: C 75,10, H 8,82, N 9,21 %.

Příklad 16

5-(4-Hydroxy-l-pentyl)-3-(N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 15 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,16 (RS 7)

Analýza pro ^ci9^H26^N2^O; 0,17 H₂O:

nalezeno: C 75,18, H 8,91, N 9,07 vypočteno: C 75,19, H 9,41, N 9,22 %.

Příklad 17

5-(4-Hydroxy-1-but-l-enyl)-3-(N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl )-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 se za použití but-3-en-l-olu, jako vhodného alkenu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,13 (RS 7); [a]²⁵D = +9’ (c = 0,1, CHgOH)

Analýza pro ^cig^H24^N2^O: nalezeno: C 75,67, H 8,30, N 9,72 vypočteno: C 76,02, H 8,51, N 9,84 %.

Příklad 18

5- (4-Hydroxy-l-butyl )-3-(N-methyl-2 (R) -pyrrolidinylmethyl) lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 17 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,14 (RS 7)

Analýza pro C₁₈H₂₆N₂O; 0,33 CH₂Cl₂ nalezeno: C 71,04, H 8,27, N 8,61 vypočteno: C 70,47, H 8,59, N 8,97 %.

Příklad 19

5-( 4-Hydroxy-4-methyl-l-pent-l-enyl )-3-(N-methyl-2(R) -pyrrolidinylmethyl )-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se za použití 2-methylpent-4-en-2-olu (J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1987, 1683), jako vhodného alkenu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,17 (RS 7)

Analýza pro ^c20^H28^N2^O; 0,33 H₂O:' nalezeno: C 75,30, H 9,27, N 8,90 vypočteno: C 75,57, H 9,06, N 8,80 %.

Příklad 20

5- (4-Hydroxy-4-methyl-l-pentyl) -3- (N-methyl-2 (R) -pyrrolidinylmethyl )-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 19 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,19 (RS 7);

Analýza pro C₂₀H₃₀N	2°'	0,20	CH₂C1₂:
nalezeno: C 73,41,	H	9,27,	N	8,02
vypočteno: C 73,19,	H	9,24,	N	8,44 %.
	P	ř i k	1	ad 2 1

5-[3-(1-Hydroxycyklopentyl) -1-prop-l-enyl ] -3- (N-methyl-2 (R) pyrrolidinylmethyl)-lH-indol (a) 1-Allylcyklopentanol

Podobným způsobem, jaký je popsán v publikaci citované v příkladu 19 se za použití cyklopentanonu, jako vhodného ketonu, vyrobí sloučenina uvedená v podtitulku ve formě oleje. Této sloučeniny se použije pro následující stupeň bez dalšího přečištění.

(b)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 se za použití 1-allylcyklopentanolu, jako vhodného alkenu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky.

Rf 0,18 (RS 7); [α]²⁵β = +87° (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C22^H30^N2^O: nalezeno: C 77,81, H 8,95, N 8,37 vypočteno: C 78,06, H 8,93, N 8,27 %.

Příklad 22

5-[ 3-( 1-Hydroxycyklopentyl)-1-propyl]-3-(N-methyl-2(R)pyrrolidinylmethyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 21 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky.

Rf 0,19 (RS 9)

Analýza pro C22^-22^2^Q' °'5O CHjCIjí nalezeno: C 70,90, H 8,56, N 7,23 vypočteno: C 70,56, H 8,68, N 7,31 %.

Příklad 23

5-(3-Hydroxy-3-methyl-l-but-l-enyl)-3-(2(R)-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 5-brom-3-(2(R)-pyrrolidinylmethyl)-ΙΗ-indolu (preparativní postup 2) a 2-methylbut-3-en-2-olu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky.

Rf 0,20 (RS 12); [α]²⁵β = -40° (c = 0,1, CH₃OH).

Příklad 24

- (N-Cyklopropy Imethy 1-2 (R) -pyrrolidinylmethyl) -5- (3 -hydroxy 3-methyl-l-but-l-enyl)-lH-indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí některou z následujících metod.

(A) (a) 5-Brom-3-(N-cyklopropylmethyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)lH-indol

Míchaná směs 5-brom-3-(2(R)-pyrrolidinylmethyl)-1Hindolu (preparativní postup 2; 1,84 g, 6,3 mmol), cyklopropylmethylbromidu (0,67 ml, 6,9 mmol), bezvodého uhličitanu sodného (0,73 g, 6,9 mmol), jodidu sodného (1,0 g, 6,7 mmol) a 1,2-dimethoxyethanu (10 ml) pod atmosférou dusíku se 14 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá ochladit a poté rozdělí mezi ethylacetát a 2M vodný roztok uhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje 2M vodným roztokem uhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi 0,880 vodného amoniaku, methanolu a dichlormethanu v poměru 0,05 : 10 : 90, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve formě pěny (2,09 g).

Rf 0,24 (RS 6); [a]²⁵D = +72° (c = 0,1, CHgOH)

Analýza pro C₁₇H₂₁BrN₂:

nalezeno: C 61,22, H 6,40, N 8,39 vypočteno: C 61,26, H 6,35, N 8,41 %.

(b)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 se ze sloučeniny z předchozího stupně (příklad 24(A)(a)) za použití 2-methylbut-3-en-2-olu, jako vhodného alkenu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpise ve formě pěny.

Rf 0,48 (RS 9); [a]²⁵D = +59° (c = 0,1, CH-jOH)

Analýza pro ^C22^H30^N20^O; 0,17 CH₂Cl₂:

nalezeno: C 75,52, H 8,66, N 8,00 vypočteno: C 75,60, H 8,68, N 7,95 %.

(B)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 24(A)(a), se z titulní sloučeniny z příkladu 23 a cyklopropylmethylbromidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky.

Rf 0,44 (RS 7); [α]²⁵β = +53° (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C22^H30^N2^O; °/^{125 CH}2^C’*’2^: nalezeno: C 74,17, H 9,11, N 7,68 vypočteno: C 74,21, H 8,79, N 7,82 %.

Příklad 25

- (N-Cyklopropylmethy1-2 (R) -pyrrolidinylmethyl )-5-(3 -hydroxy-3-methyl-l-butyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, a tlaku vodíku 207 kPa, se z titulní sloučeniny z příkladu 24 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,49 (RS 9)

Analýza pro C₂2^H32^N2⁰' ^0,15 CH₂C1₂:

nalezeno: C 75,94, H 9,24, N 7,53 vypočteno: C 75,31, H 9,21, N 7,92 %.

Příklad 26

5- (3-Hydroxy-3-methyl-l-but-l-enyl) -3- [ N- (2-propyl)-2(R)pyrrolidinylmethyl]-lH-indol (a) 5-Brom-3- [N- ( 2-propyl) -2 (R) -pyrrolidinylmethyl ]-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 24(A)(a) se za použití 2-jodpropanu, jako vhodného alkylačního činidla, vyrobí sloučenina uvedená v podtitulku ve formě pěny.

Rf 0,24 (RS 13); [a]²⁵D = +66° (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^ci6^H21^BrN2^: nalezeno: C 59,81, H 6,99, N 8,50 vypočteno: C 59,82, H 6,59, N 8,72 %.

(b)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 se z produktu z předchozího odstavce (příklad 26(a)) za použití 2-methylbut-3-en-2-olu, jako vhodného alkenu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,07 (RS 13)? [α]²⁵β = +56° (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C2i^H3O^N2^O; 0,70 H₂O:

nalezeno: C 74,67, H 9,49, N 8,09 vypočteno: C 74,38, H 9,33, N 8,26 %.

Příklad 27

5-(3-Hydroxy-3-methyl-l-but-l-enyl)-3-[N-(2-methoxyethyl) 2 (R)-pyrrolidinylmethyl]-lH-indol (a) 5-Brom-3-[N-(2-methoxyethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 24(A)(a), za použití 2-methoxyethylbromidu, jako vhodného alkylačního činidla, vyrobí sloučenina uvedená v podtitulku ve formě oleje.

Rf 0,45 (RS 11)

Analýza pro C₁₆H₂₁BrM₂O:

nalezeno: C 57,25, H 6,41, N 8,14 vypočteno: C 56,98, H 6,28, N 8,31 %.

(b)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se ze sloučeniny z předchozího odstavce (příklad 27(a)) za použití 2-methylbut-3-en-2-olu, jako vhodného alkenu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,51 (RS 7); [α]²⁵β = +46° (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C21^H30^N2°2^; θ'^{50 CH}2^C12^: nalezeno: C 67,21, H 8,15, N 7,34 vypočteno: C 67,08, H 8,12, N 7,27 %.

Příklad 28

3-[Ν-(2-Karbamoylethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl] -5-(3-hydroxy 3-methyl-l-but-l-enyl)-lH-indol (a) 5-Brom-3-[N-(2-karbamoylethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]lH-indol

Míchaná směs 5-brom-3-(2(R)-pyrrolidinylmethyl)-lHindolu (preparativní postup 2; 600 mg, 2,1 mmol), akrylamidu (168 mg, 2,4 mmol), triethylaminu (0,60 ml) a 1,2-dimethoxyethanu (11,9 ml) pod atmosférou dusíku se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout a poté rozdělí mezi ethylacetát (400 ml) a vodu (400 ml). Organická fáze se oddělí, promyje vodou (400 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatograf ii na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu 0,880 vodný amoniak : methanol : dichlormethan v poměru od 0,1 : 10 : 90 do 0,4 : 10 : 90, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve formě pěny.

Rf 0,26 (RS 7); [a]²⁵D = +59° (c = 0,1, CH₃OH) (b)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 se 2 produktu z předchozího odstavce (příklad 28(a)) za použití 2-methylbut-3-en-2-olu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky.

Rf 0,08 (RS 7); [α]²⁵β = +70’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C21^H29^N3°2' θ'^{25 H}2^0: nalezeno: C 67,37, H 8,32, N 10,71 vypočteno: C 67,32, H 7,97, N 11,10 %.

Příklad 29

5-(3-Hydroxy-3-methyl-l-butyl)-3-(2(R)-pyrrolidinylmethyl )lH-indol (a ) 3-(N-Benzyloxykarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(3hydroxy-3-methyl-l-but-l-enyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 3-(N-benzyloxykarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl )-5-brom-lHindolu (preparativní postup 1) a 2-methylbut-3-en-2-olu vyrobí sloučenina uvedená v podtitulku ve formě pěny.

Rf 0,40 (RS 5); [a]²⁵Q = -10’ (c = 0,1, CHgOH)

Analýza pro ^C26^H30^N2°3^; 0,1 CH₂C1₂:

nalezeno: C 73,72, H 6,92, N 6,18 vypočteno: C 74,41, H 7,13, N 6,56 %.

(b)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z produktu z předchozího stupně (příklad 29(a)) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,10 (RS 7); [a]²⁵D = -8’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^ci8^H26^N2°' Η-,Ο:

nalezeno: C 70,77, H 8,96, N 9,09 vypočteno: C 71,02, H 9,27, N 9,20 %.

Příklad 30

5- (3-Hydroxy-3-methyl-1-butyl) - 3- {N-[ 2- (4-pyridyl) ethyl ] 2(R)-pyrrolidinylmethyl}-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28(a) (v reakční směsi však nepoužije triethylaminu) se z titulní sloučeniny z příkladu 29 a 4-vinylpyridinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,18 (RS 13); [a]²⁵D = +25° (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C25^H33^N3^O; 0,50 H₂O:

nalezeno: C 74,94, H 8,71, N 10,20 vypočteno: C 74,96, H 8,56, N 10,49 %

LRMS: m/z 392,5 (M+l)⁺.

Příklad 31

- {N-[2-(Ethylsulfonyl)ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-5(3-hydroxy-3-methyl-l-butyl)-IH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28(a) se z titulní sloučeniny z příkladu 29 a ethylvinylsulfonu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,42 (RS 13); [a]²⁵D = +40° (c = 0,1, CHgOH)

Analýza pro C₂₂H₃₄N₂O₃S; 0,25 H₂0:

nalezeno: C 64,20, H 8,54, N 6,88, S 7,94 vypočteno: C 64,28, H 8,46, N 6,81, S 7,80 %.

Příklad 32

5- (3-Hydroxy-3-methyl-1-pentyl) - 3- (2 (R) -pyrrolidinylmethyl) IH-indol (a) 3-(N-Benzyloxykarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(3hydroxy-3-methyl-l-pent-l-enyl )-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 3-(N-benzyloxykarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-brom-lHindolu (preparativní postup 1) a 3-methyl-l-penten-3-olu vyrobí sloučenina uvedená v podtitulku ve formě pěny.

Rf 0,90 (RS 7); [ct]²⁵D = -9’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C27^H32^N2°3^; 0,33 CH₂C1₂:

nalezeno: C 71,27, H 6,98, N 5,83 vypočteno: C 71,23, H 7,14, N 6,08 %.

(b)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z produktu z předchozího stupně (příklad 32(a)) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,10 (RS 7); [α]²⁵β = -12° (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro C₁₉H₂gN₂O; 0,50 H₂0:

nalezeno: C 73,41, H 9,63, N 8,86 vypočteno: C 73,74, H 9,44, N 9,05 %.

Příklad 33

5-[ 2—(1-Hydroxycyklopentyl)ethyl]-3-(2(R)-pyrrolidinylmethyl )-lH-indol (a) 3-(N-Benzyloxykarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5[2-(1-hydroxycyklopentyl)ethenyl]-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 3-(N-benzyloxykarbonyl-2 (R)-pyrrolidinylmethyl)-5-brom-lHindolu (preparativní postup 1) a 1-vinylcyklopentanolu (příklad 5(a)) vyrobí sloučenina uvedená v podtitulku ve formě pěny.

Rf 0,40 (RS 10); [α]²⁵β = -31^c (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C28^H32^N2°3^: nalezeno: C 75,58, H 7,24, N 6,22 vypočteno: C 75,64, H 7,26, N 6,30 %.

(b)

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z produktu z předchozího stupně (příklad 33(a)) některou z následujících metod.

(A)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,15 (RS 7); [ct]²⁵D = -13° (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro C₂₀H_2gN₂O; 0,20 CH₂Cl₂:

nalezeno: C 73,32, H 8,89, N 8,51 vypočteno: C 73,64, H 8,69, N 8,50 %.

(B)

Roztok titulní sloučeniny z příkladu 29(a) (290 mg, 0,65 mmol) v ethanolu (2,5 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchané směsi octanu palladnatého (30 mg, 0,13 mmol), triethylsilanu (0,6 ml, 3,8 mmol) a triethylaminu (0,5 ml, 3,6 mmol). Po 72 hodinách se reakční směs přefiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se azeotropicky odpaří s dichlormethanem. Surový produkt se přečistí sloupcovou cjiromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu 0,800 vodný amoniak : methanol : dichlormethan v poměru 0:0: 100 až 0 : 10 : 90 až 1 : 10 : 90, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (125 mg).

Rf 0,10 (RS 7); [a]²⁵D = -18° (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C20^H28^N2°' 0,06CH₂Cl₂:

nalezeno: 74,01, H 9,01, N 8,58 vypočteno: 74,36, H 8,96, N 8,64 %.

Příklad 34

5-(2-(l-Hydroxycyklopentyl)ethenyl]-3-{N-[2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-lH-indol (a) 5-Brom-3-{N-[2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethyl]-2(R)pyrrolidinylmethyl}-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28(a) se z 5-brom-3-(2(R)-pyrrolidinylmethyl)-ΙΗ-indolu (preparativní postup 2) a Ν,Ν-dimethylakrylamidu získá sloučenina uvedená v podtitulku ve formě pěny.

Rf 0,58 (RS 7)

Analýza pro ^ci8^H24^BrN3^O; 0,20 CH₂Cl₂:

nalezeno: C 55,53, H 6,18, N 10,66 vypočteno: C 55,30, H 6,22, N 10,63 %.

(b)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 se z produktu z předchozího stupně (příklad 34(a)) a 1-vinylcyklopentanolu (příklad 5(a)) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,40 (RS 7); [α]²⁵β = +27° (c = 0,1, CHgOH)

Analýza pro C₂₃H₃₅N₃O₂; 0,125 CH₂C1₂:

nalezeno: C 70,55, H 8,74, N 9,47 vypočteno: C 70,31, H 8,51, N 9,79 %

LRMS: m/z 410,7 (M+l)⁺

Vzorek této sloučeniny se trituruje s ethylacetátem a poté překrystaluje z ethylacetátu. Získá se pevná látka o teplotě tání 151 až 152°C.

Analýza pro ^C23^H35^N3°2^: nalezeno: C 73,23, H 8,48, N 9,93 vypočteno: C 73,31, H 8,61, N 10,23 %.

Příklad 35

5- [ 2- (1-hydroxycyklopentyl) ethyl ]-3-{N-[2-(N, N-dimethylkarbamoyl)ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-lH-indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí některou z následujících metod.

(A)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28(a), se z titulní sloučeniny z příkladu 33 a N,N-dimethylakrylamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,37 (RS 7); [a]²⁵D +29° (c = 0,1, CH-jOH)

Analýza pro C₂₅H₃₇N₃O₂; 0,25 CH₂C1₂:

nalezeno: C 70,08, H 9,06, N 9,59 vypočteno: C 70,06, H 8,73, N 9,71 %.

(B)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivní uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 34 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

[a]²⁵D +31° (c = 0,1, CH₃OH), Rf = 0,35 (RS 7)

Analýza pro ^C25^H37^N3°2' 0,25 CH₂C1₂; 0,17 H₂0:

nalezeno: C 69,62, H 8,75, N 9,31 vypočteno: C 69,58, H 8,75, N 9,64 %.

Vzorek této látky se překrystaluje z ethylacetátu a vody, čímž se získá pevná látka o teplotě tání 84 až 85C.

Analýza pro ^C25^H37^N3°2* H₂0:

nalezeno: C 69,78, H 9,32, N 9,79 vypočteno: C 69,89, H 9,15, N 9,78 %

LRMS: m/z 412,0 (M+l)⁺

Hydrochloridová sůl se získá jako pevná látka o teplotě tání 182 až 183°C (aceton).

Rf 0,24 (RS 7); [a]²⁵D = -52 (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C25^H37R3°2' H^cl^;nalezeno: C 66,00, H 8,65, N 8,98 vypočteno: C 65,70, H 8,49, N 9,19 %.

Příklad 36

5-[2-(1-Hydroxycyklobutyl)ethyl ] —3—(2(R)-pyrrolidinylmethyl)lH-indol (a) 3-(N-Benzyloxykarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-[2-(1hydroxycyklobutyl)ethenyl]-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 3-(N-benzyloxykarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl )-5-brom-lHindolu (preparativní postup 1) a 1-vinylcyklobutanolu (příklad 13(a)) vyrobí sloučenina uvedená v podtitulku ve formě oleje.

Rf 0,50 (RS 7)

Analýza pro C27H30N2O3'’ °,67 CH₂C1₂:

nalezeno: C 68,35, H 6,73, N 5,29 vypočteno: C 68,18, H 6,48, N 5,75 %.

(b)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivní uhlí, jako katalyzátoru, se z produktu z předchozího odstavce (příklad 36(a)) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,11 (RS 4); [a]²⁵D = -22’ (c = 0,1, CH₃0H)

Analýza pro C₁₉H₂₆N₂O; 0,12 CH₂C1₂:

nalezeno: C 74,33, H 8,84, N 8,82 vypočteno: C 74,41, H 8,57, N 9,08 %.

LRMS: m/z 299,3 (M+l)⁺.

Příklad 37

5-(3-0xo-l-butyl)-3-(2(R)-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol (a) 3-(N-Benzyloxykarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(3oxo-l-but-l-enyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 3-(N-benzyloxykarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-brom-lHindolu (preparativní postup 1) a methylvinylketonu získá sloučenina uvedená v podtitulku ve formě pěny.

Rf 0,60 (RS 7); [α]²⁵β = -51’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C25^H26^N2°3^: nalezeno: C 74,16, H 6,39, N 6,92 vypočteno: C 74,60, H 6,51, N 6,96 %.

(b)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivní uhlí, jako katalyzátoru, se z produktu z předchozího odstavce (příklad 37(a)) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pryskyřice.

Rf 0,15 (RS 7); [a]²⁵D = -8’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro C₁₇H₂₂N₂0; 0,17 CH₂Cl₂; 0,67 H₂O:

nalezeno: C 69,63, H 7,75, N 9,30 vypočteno: C 69,52, H 8,04, N 9,45 %.

Příklad 38

5- (3-Hydroxy-l-butyl) -3- (2 (R) -pyrrolidinylmethyl) -lH-indol

Natriumborhydrid (4 23 mg, 11 mmol) se během 20 minut při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po částech přidá k míchanému roztoku titulní sloučeniny z příkladu 37 (1,34 g, 5 mmol) v ethanolu (50 ml). Poté se v míchání pokračuje 18 hodin. Přídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové se pH získané reakční směsi nastaví na 2 a poté přídavkem pevného uhličitanu sodného na 8. Objem směsi se odpařením za sníženého tlaku sníží asi na polovinu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pěna se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu 0,880 vodný amoniak : methanol : dichlormethan (0:0: 100 až 0 : 10 : 90 až 1 : 10 : 90 až 1,5 : 15 : 85). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,10 (RS 7); [a]²⁵D = -22° (c = 0,1, CHgOH)

Analýza pro ^ci7^H24^N2^O; 0,10 CH₂C1₂; 0,17 H₂0:

- 67 nalezeno: C 72,07, H 8,96, N 9,56 vypočteno: C 72,34, H 8,71, N 9,87 %.

Příklad 39

5-(3-Hydroxy-1-butyl)-3-[N-(2-methoxyethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je poprán v příkladu 24(A)(a) se z titulní sloučeniny z příkladu 38 za použití 2-methoxyethylbromidu, jako vhodného alkylačního činidla, získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pryskyřice.

Rf 0,30 (RS 7); [ct]²⁵D = +41° (c = 0,1, CH₃0H)

Analýza pro ^c20^H30^N2°2' °'⁰⁸ CH₂C1₂; °'^{25 H}2^0: nalezeno: C 70,35, H 9,40, N 8,28 vypočteno: C 70,52, H 9,04, N 8,19 %.

Příklad 40

3-(N-Cyklopropylmethyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(3hydroxy-l-butyl)-IH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 24(A)(a) se z titulní sloučeniny z příkladu 38 za použití cyklopropylmethylbromidu, jako vhodného alkylačního činidla získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,40 (RS 7); [a]²⁵D = +73° (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^c2i^H3o^N2^0; 0,50 H₂O:

nalezeno: C 75,26, H 9,33, N 8,22 vypočteno: C 75,18, H 9,31, N 8,35 %.

Příklad 41

5-(3-Ethyl-3-hydroxy-l-pentyl)-3-(2(R)-pyrrolidinylmethyl)lH-indol (a) 3-(N-Benzyloxykarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(3ethyl-3-hydroxy-l-pent-l-enyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 se z 3-(N-benzyloxykarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-brom-lHindolu (preparativní postup 1) a 3-ethylpent-l-en-3-olu (z příkladu 9(a)) získá sloučenina uvedená v podtitulku ve formě pěny.

Rf 0,66 (RS 7); [a]²⁵D = -27° (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C28^H34^N2°3^: nalezeno: C 75,33, H 7,29, N 5,65 vypočteno: C 75,30, H 7,67, N 6,26 %.

(b)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivní uhlí, jako katalyzátoru, se z produktu z předchozího odstavce (příklad 41(a)) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,12 (RS 7); [a]²⁵D = -6' (c = 0,1, CH₃0H)

Analýza pro ^C20^H30^N2^O; 0,50 H₂O:

nalezeno: C 74,51, H 9,74, N 8,51 vypočteno: C 74,26, H 9,66, N 8,66 %.

Příklad 42

5-(3-Hydroxy-1-but-l-enyl)-3-(N-methyl-4-piperidyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se za použití 5-brom-3-(N-methyl-4-piperidyl)-lH-indolu (EP-A-0303507) a but-3-en-2-olu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,50 (RS 4)

Analýza pro ^cis^H24^N2^O; 0,17 CH₂C1₂:

nalezeno: C 75,85, H 8,22, N 9,17 vypočteno: C 73,08, H 8,22, N 9,38 %.

Příklad 43

5-(3-Hydroxy-l-butyl-3-(N-methyl-4-piperidyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivní uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 42 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,50 (RS 4)

Analýza pro Cjgí^g^O; 0,125 CH₂C1₂:

nalezeno: C 73,39, H 8,77, N 9,06 vypočteno: C 73,28, H 8,91, N 9,43 %.

Příklad 44

5-[2-(1-Hydroxycyklopentyl)ethenyl]-3-(N-methyl-4-piperidyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 42, se za použití 1-vinylcyklopentanolu (příklad 5(a)), jako vhodného alkenu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny Rf 0,40 (RS 7); (a]²⁵D = -21’ (c = 0,1, CH^OH)

Analýza pro ^C2i^H28^N2^O; 0,50 CH₂C1₂:

nalezeno: C 70,70, H 8,19, N 7,31 vypočteno: C 70,37, H 7,97, N 7,64 %

LRMS: m/z 325 (M+l)⁺.

Příklad 45

5-[2-(1-Hydroxycyklopentyl)ethyl]-3-(N-methyl-4-piperidyl) lH-indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z titulní sloučeniny z příkladu 44 podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 43.

Rf 0,40 (RS 7)

Analýza pro ^c21^H30^N2^O; 0,25 Cf^C^: nalezeno: C 73,55, H 8,90, N 8,12 vypočteno: C 73,44, H 8,85, N 8,06 %.

Příklad 46

5-(3-Hydroxy-3-methyl-l-but-l-enyl)-3-(N-methy1-4-piperidyl) IH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 4 2 se za použití 2-methylbut-3-en-2-olu, jako vhodného alkenu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 161 až 161,5’C.

Rf 0,39 (RS 7)

Analýza pro C_igH₂gN₂O; 0,67 CH₂C1₂:

nalezeno: C 66,41, H 7,84, N 7,78 vypočteno: C 66,49, H 7,75, N 7,88 %.

Příklad 47

3-(2-aminoethyl)-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-but-l-enyl) -1Hindol (a) 5-(3-Hydroxy-3-methyl-l-but-l-enyl)-3-(2-ftalimidoethyl-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1 se za použití 5-brom-3-(2-ftalimidoethyl)-lH-indolu (jehož příprava je popsána v US 4 252 803) a 2-methylbut-3-en-2olu vyrobí sloučenina uvedená v podtitulku ve formě pěny. Rf 0,10 (RS 8)

Analýza pro ^C23^H22^N2°3^; θ'^{15 cil}2^C3-2^: nalezeno: C 72,31, H 6,09, N 7,16 vypočteno: C 71,82, H 5,81, N 7,23 %.

(b)

Roztok hydrátu hydrazinu (0,5 ml) v ethanolu (20 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k míchanému roztoku produktu z předchozího odstavce (příklad 47(a), 0,864 g, 2,3 mmol) v ethanolu (5 ml). Získaný roztok se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a získaný roztok se postupně promyje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného (4 x) a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku.

Olejovitý zbytek se azeotropicky destiluje s dichlormethanem. Získaná pěna se přečistí sloupcovou chromatografií za použití směsu 0,880 vodného amoniaku, ethanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 8 : 25, jako elučního činidla. Získá se bílá pěna (250 mg).

Rf 0,30 (RS 4)

Analýza pro ^ci5^H20^N2^O; 0,10 CH₂C1₂:

nalezeno: C 71,52, H 8,15, N 11,06 vypočteno: C 71,73, H 8,05, N 11,08 %.

Příklad 48

3-(2-aminoethyl)-5-(3-hydroxy-3-methyl-l-butyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, se z titulní sloučeniny z příkladu 47 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,30 (RS 4)

Analýza pro ^ci5^H22^N2^O; 0,05 CH₂C1₂; 0,25 H₂O:

nalezeno: C 70,77, H 8,78, N 10,71 vypočteno: C 70,86, H 8,92, N 10,89 %.

Příklad 49

3-(N-Methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(3-oxo-l-but-lenyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se za použití methylvinylketonu, jako vhodného alkenu, získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,38 (RS 7); [a]²⁵D = +99° (c = 0,1, CHgOH)

Analýza pro C_igH₂₂N₂O; θ'³θ θ'^Ο HgO:

nalezeno: 71,97, H 7,71, N 9,34 vypočteno: 72,15, H 7,86, N 9,35 %.

Příklad 50

3-(N-Methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(3-oxo-l-butyl)-1Hindol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivní uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 49 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

[a]²⁵D = +83° (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^ci8^H24^N2^O; 0,20 CHgClg:

nalezeno: C 71,61, H 8,36, N 9,02 vypočteno: C 71,84, H 8,16, N 9,30 %

LRMS: m/z 285,3 (M+l)⁺.

Příklad 51

3-(N-Methy1-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(3-oxo-l-pent-l-enyl)lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se za použití ethylvinylketonu, jako vhodného alkenu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,70 (RS 7); [a]²⁵D = +115’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro C₁₉H₂₄N₂O; 0,10 CH₂C1₂:

nalezeno: C 74,85, H 8,22, N 9,47 vypočteno: C 75,24, H 7,99, N 9,19 %.

Příklad 52

- (N-Methyl- 2 (R) -pyrrolidinylmethyl) -5- (3-oxo-l-pentyl) lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivní uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 51 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pryskyřice.

Rf 0,70 (RS 7); [a]²⁵D = +105’ (c = 0,1, CH₃0H)

Analýza pro ^C19^H26^N2°'· °'^{75 H}2^0: nalezeno: C 73,04, H 8,66, N 8,97 vypočteno: C 73,15, H 8,88, N 8,98 %.

Příklad 53

5-Acetyl-3 - (N-methyl-2 (R)-pyrrolidinylmethyl )-lH-indol

První stupeň se provádí za podmínek Heckovy reakce, jak je to popsáno v příkladu 1, za použití ethylvinyletheru, jako vhodného alkenu.

Surový meziprodukt, 5-(l-ethoxyethenyl)-3-(Nmethyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol, se rozpustí ve 2M kyselině chlorovodíkové. Získaný roztok se míchá 0,5 hodiny při teplotě místnosti a poté zalkalizuje na pH 9 10% vodným roztokem uhličitanu sodného. Získaná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se pře- 74 čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi 0,880 vodného amoniaku, methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 12,5 : 86,5, jako elučního činidla, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu.

Rf 0,30 (RS 15)

Analýza pro ^ci6^H20^N2^O; 0,17 CH₂C1₂:

nalezeno: C 74,08, H 8,11, N 10,81 vypočteno: C 73,73, H 7,75, N 10,71 %.

Příklad 54

Hydrobromid 3-(N-Methyl-4-piperidyl)-5-(3-oxo-l-pent-l-enyl) lH-indolu

Postupuje se podle příkladu 42, za použití ethylvinylketonu, jako vhodného alkenu, během zpracování reakční směsi se však nepoužije vodné báze. Namísto toho se získaná reakční směs odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt. Tento produkt se poté obvyklým způsobem přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.

Rf 0,70 (RS 4)

Analýza pro ^cig^H24^N2^O; HBr; 0,25 CH₂C1₂:

nalezeno: C 58,15, H 6,60, N 7,18 vypočteno: C 58,01, H 6,45, N 7,03 %.

Příklad 55

3-(N-Methyl-4-piperidyl)-5-(3-oxo-l-pentyl)-lH-indol

Postupuje se podle příkladu 2, za použití titulní sloučeniny z příkladu 54, ale za přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru. Produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu ze použití směsi diethyl75 aminu : ethylacetátu : hexanu v poměru 5 : 25 : 70, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako volná báze.

Rf 0,08 (RS 14)

Analýza pro C-^gř^gř^O; 0,05 CH₂Cl₂; 0,06 (C₂H₅)₂NH:

nalezeno: C 76,05, H 8,61, N 8,81 vypočteno: C 76,47, H 8,78, N 9,39 %.

Příklad 56

5-(1-Hydroxyethyl)-3-(N-methyl-4-piperidyl)-lH-indol

1,7M roztok terc.butyllithia v hexanu (8,03 ml, 13,65 mmol) se pod atmosférou dusíku přikapává k míchanému roztoku 5-brom-3-(N-methyl-4-piperidyl)-ΙΗ-indolu (EP-A0303507, 1,0 g, 3,4 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (35 ml) ochlazenému na -70°C tak, aby teplota reakční směsi během přídavku nevzrostla nad -50’C. Získaná směs se během 1 hodiny nechá ohřát na teplotu místnosti, poté ochladí na asi -70°C a po kapkách smísí s roztokem acetaldehydu (0,15 g,

3,4 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se míchá dalších 0,5 hodiny při asi -70’C, rozloží vodou a nechá ohřát na teplotu místnosti. Převážná část organických rozpouštědel se odpaří za sníženého tlaku a zbylá směs se rozdělí mezi ethylacetát a 10% vodný roztok chloridu amonného. Organická fáze se oddělí a spojí se dvěma dalšími ethylacetátovými extrakty vodné fáze. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří zasníženého tlaku. Získaný olej se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi 0,880 vodného amoniaku, methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 20 : 79, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu, které se použije v následujícím příkladu bez další charakterizace.

Příklad 57

5-Acetyl-3-(N-methyl-4-piperidyl)-lH-indol

Směs titulní sloučeniny z příkladu 56 (160 mg, 0,62 mmol), aktivovaného oxidu manganičitého (1,6 g), dichlormethanu (12 ml) a acetonitrilu (3 ml) se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, načež se k ní přidá další dávka aktivované ho oxidu manganičitého (0,6 g). Po dalších 4 dnech se reakční směs přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi 0,880 vodného amoniaku, methanolu a dichlormethanuu v poměru 1 : 12,5 : 86,5, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (35 mg).

Rf 0,35 (RS 15)

Analýza pro ^ci6^H20^N2^O; 0,17 CH₂C1₂:

nalezeno: C 73,30, H 7,76, N 10,65 vypočteno: C 73,73, H 7,75, N 10,71 %.

Příklad 58

5-(3-Hydroxy-3-methyl-l-butyl)-3-[N-(2-methoxyethyl)-2(R)pyrrolidinylmethyl]-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivní uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 27 získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pryskyřice.

Rf 0,50 (RS 7); [α]²⁵θ = +64° (c = 0,1, CHgOH)

LRMS: m/z 345,7 (M+l)⁺.

Příklad 59

5-(3-Hydroxy-3-methyl-l-butyl)-3-[N-(2-propyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl ]-lH-indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí některým z následujících postupů:

(A)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivní uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 26 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,17 (RS 7); [a]²⁵D = +24’ (c = 0,1, CHgOH)

LRMS: m/z 329,8 (M+l)⁺.

(B)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 24(A)(a), ale za přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu (0,05 ekvivalentu) , z titulní sloučeniny z příkladu 29 a 2-jodpropanu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,24 (RS 13); [a]²⁵D = +16’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro C₂₁H₃₂N₂O; 0,42 CH₂C1₂:

nalezeno: C 70,62, H 9,27, N 7,92 vypočteno: C 70,69, H 9,09, N 7,70 %.

Příklad 60

5- [ 2- (Hydroxycyklopentyl) ethyl ] -3- [N- (2-hydroxyethyl) -2 (R) pyrrolidinylmethyl]-lH-indol

Míchaná směs titulní sloučeniny z příkladu 33 (400 mg, 1,3 mmol), ethylenkarbonátu (124 mg, 1,4 mmol) a dimethylformamidu (6 ml) se 48 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 100 až 120°C, nechá zchladnout a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej (480 mg) se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu 0,880 vodný amoniak : methanol : dichlormethan 0:0: 100 až

O : 10 : 90 až 1 : 10 : 90, jako elučního činidla. Titulní sloučenina se získá ve formě pěny.

Rf 0,50 (RS 7); [a]²⁵D = +55’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C22^H32^N2°2' °/^{50 H}2^0: nalezeno: C 72,29, H 9,10, N 7,67 % vypočteno: C 72,29, H 9,10, N 7,67 %

LRMS: m/z 357,4 (M+l)⁺.

Příklad 61

5-(3-Hydroxy-3-methyl-l-butyl)-3-[N-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]-lH-indol

Míchaný roztok titulní sloučeniny z příkladu 29 (400 mg, 1,4 mmol), 2,2-dimethyloxiranu (0,19 ml, 2,1 mmol) a triethylaminu (0,51 ml) v 1,2-dimethoxyethanu (10 ml) se 24 hodin zahřívá pod atmosférou dusíku ke zpětnému toku. Ke směsi se přidá další množství 2,2-dimethyloxiranu (0,19 ml, 2,1 mmol) a triethylaminu (0,25 ml) a v refluxování se pokračuje dalších 68 hodin. K reakční směsi se přidá opět stejné množství reakčních činidel a v refluxování se pokračuje dalších 42 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2M vodný roztok uhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové roztoky se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi 0,880 vodného amoniaku, methanolu a dichlormethanu v poměru 0,1 : 5 : 95, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

[a]²⁵D = +58’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C22^H34^N2°2^; °'^{25 H}2^0: nalezeno: C 72,88, H 9,62, N 7,54 vypočteno: C 72,79, H 9,58, N 7,72 %

LRMS: m/z 359,5 (M+l)⁺.

Příklad 62

5-(2-( l-Hydroxycyklopentyl) ethyl ] -3- [ N- (N-methylkarbamoylmethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl-lH-indol (a) N-Methyl-2-bromacetamid

Roztok a-bromacetylbromidu (12,5 ml, 140 mmol) v dichlormethanu (17,5 ml) se během 1,5 hodiny přikape k míchané směsi roztoku 250/300 g methylaminu ve 1 000 ml vody (12,5 ml), 6,25M vodného roztoku hydroxidu sodného (25 ml) a dichlormethanu (105 ml) ochlazené na -10’C. Po dalších 0,5 hodiny se chladicí lázeň odstaví a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Organická vrstva se oddělí s spojí s dichlormethanovým extraktem vodné fáze. Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu ethylacetát : hexan 0 : 100 až 70 : 30, jako elučního činidla. Získá se požadovaný amid (12,5 g) ve formě pěny.

Rf 0,45 (RS 17) δ (CDC1₃): 2,90 (3H, d), 3,92 (2H, s), 6,30 - 6,70 (1H, br s) .

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 24(A)(a), se z produktu z předchozího odstavce (příklad 62(a)) a titulní sloučeniny z příkladu 33 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,50 (RS 7); [a]²⁵D = +5’ (c = 0,1, CH-jOH)

Analýza pro ^C23^H33^N3°2^: nalezeno: C 71,68, H 8,77, N 10,73 vypočteno: C 72,02, H 8,67, N 10,96 %

LRMS: m/z 384,3 (M+l)⁺.

Příklad 63

3- [ Ν- (2-Karbamoylethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]—5—(3— hydroxy-3-methyl-l-butyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivní uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 28 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,25 (RS 7); [a]²⁵D = +61° (c = 0,1, CHgOH)

Analýza pro ^c2i^H3i^N3°2^? H₂O nalezeno: C 67,28, H 8,75, N 10,94 vypočteno: C 67,17, H 8,86, N 11,19 %.

LRMS: m/z 358,2 (M+l)⁺.

Příklad 64

5- [ 2- (1-Hydroxycyklopentyl) ethyl ] — 3 — {N— [ 2— (N-methylkarbamoyl)ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-lH-indol (a) N-Methylakrylamid

K míchanému ledem chlazenému roztoku akryloylchloridu (15 g, 165,7 mmol) v bezvodém dichlormethanu (200 ml) se přidává Ν,N-diisopropylethylamin (57,8 ml, 331 mmol) a poté po částech hydrochlorid methylaminu (11,19 g, 165,7 mmol) tak, aby se vnitřní teplota reakční směsi udržela pod 5’C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, načež se promyje dvakrát vodou (nejprve 100 a poté 150 ml). Spojené vodné promývací louhy se nasytí chloridem sodným a vyčerpávajícím způsobem extrahují dichlormethanem (7 x). Potom se dichlormethanové extrakty a reakční roztok spojí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu ethylacetát : hexan (0 : 100 až

100 : 0). Získá se požadovaný amid ve formě oleje.

Rf 0,10 (RS 10) δ (CDC1₃(: 2,88 (3H, d), 5,60 (1H, d), 5,95 - 6,30 (3H, m).

(b)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28(a), se z produktu z předchozího odstavce (příklad 64(a)) a titulní sloučeniny z příkladu 33 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,40 (RS 7); [α]²⁵β = +37’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C23^H35^N3°2^; 0,14 CH₂Cl₂:

nalezeno: C 70,81, H 8,81, N 10,17 vypočteno: C 70,71, H 8,68, N 10,16 %.

Příklad 65

5-(3-Hydroxy-3-methyl-l-but-l-enyl)-3-{N-[2-(N-methylkarbamoyl)ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-lH-indol (a) 5-Brom-3-{N-[2-(N-methylkarbamoyl)ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28(a), se z produktu z preparativního postupu 2 a produktu z příkladu 64(a) vyrobí sloučenina uvedená v podtitulku ve formě pěny.

Rf 0,54 (RS 7); [α]²⁵β = +66’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro C₁₇H₂₂BrN₃O:

nalezeno: C 55,53, H 5,96, N 11,42 vypočteno: C 56,05, H 6,09, N 11,53 %

LRMS: m/z 364,0 (⁷⁹Br M+l)⁺ a 366,3 (⁸¹Br M+l)⁺.

(b)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se z produktu z předchozího odstavce (příklad 65(a)) za použití

2-methylbut-3-en-2-olu, jako vhodného alkenu, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,18 (RS 7)? [a]²⁵D = +43’ (c = 0,1, CHgOH)

Analýza pro C₂₂H₃₁N₃O₂; 0,33 CH₂C1₂: nalezeno: C 67,86, H 8,56, N 10,20 vypočteno: C 67,81, H 8,06, N 10,63 %.

Příklad 66

5- (3-Hydroxy-3-methyl-l-butyl) -3- {N-[ 2- (N-methylkarbamoyl) ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl} -lH-indol

(A)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivní uhlí, jako katalyzátoru a tlaku vodíku 207 kPa, se z titulní sloučeniny z příkladu 65 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,35 (RS 7); [a]²⁵D = +41’ (c = 0,1, CH₃0H)

LRMS: m/z 372,2 (M+l)⁺.

(B)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28(a) se z titulní sloučeniny z příkladu 29 a N-methylakrylamidu (příklad 64(a)) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,05 (RS 13); [a]²⁵D = +58’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C22^H33^N3°2' °'¹²⁵ CH₂Cl₂:

nalezeno: C 69,91, H 8,97, N 10,61 vypočteno: C 69,54, H 8,77, N 11,00 %

LRMS: m/z 372,3 (M+l)⁺.

Příklad 67

5-( 3—Hydroxy-3-methyl—l—but-1—enyl )-3- (N-[ 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se z produktu z příkladu 34(a) a 2-methylbut-3-en-2-olu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,37 (RS 7); [a]²⁵D = +21’ (c = 0,1, CHgOH)

Analýza pro ^C23^H35^N3°2' 0,11 CH₂Cl₂:

nalezeno: C 70,68, H 8,66, N 10,38 vypočteno: C 70,65, H 8,52, N 10,69.

Příklad 68

5- (3-Hydroxy-3-methyl-l-butyl) -3- {N- [ 2- (N, N-dimethylkarbamoyl)ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-lH-indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí některým dále uvedených postupů.

(A)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 67 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,39 (RS 7); (a]²⁵D = +12’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro C23^H35^N3°2^; 0,10 CH₂C1₂; 0,67 H₂O:

nalezeno: C 68,09, H 9,21, N 10,38 vypočteno: C 68,33, H 9,04, N 10,35 %.

(B)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28(a) se z titulní sloučeniny z příkladu 29 a N,N-dimethylakrylamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

[α]²⁵0 = +41° (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C23^H35^N3°2' °'^{70 H}2^0:nalezeno: C 69,62, H 8,98, N 10,26 vypočteno: C 69,37, H 9,22, N 10,55 %

LRMS: m/z 384,3 (M+l)⁺.

Příklad 69

3- {N- [ 2- (N, N-Dimethylkarbamoyl) ethyl ] -2 (R) -pyrrolidinylmethyl}-5-(3-oxo-l-but-l-enyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se z produktu z příkladu 34(a) a methylvinylketonu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pryskyřice.

Rf 0,50 (RS 7); [a]²⁵D = +42’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C22^H29^N3°2^; θ'^{10 CH}2^C12^{; 0/5 H}2^0: nalezeno: C 68,80, H 8,09, N 11,04 vypočteno: C 68,95, H 7,91, N 10,92 %.

Příklad 70

- {N-[ 2 - (N, N-Dimethylkarbamoyl)ethyl ] - 2 (R) -pyrrolidinylmethyl }-5-(3-oxo-l-butyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 69 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pryskyřice.

Rf 0,35 (RS 7); [a]²⁵D = +82° (c = 0,1, CH₃OH)

LRMS: m/z 370,6 (M+l)⁺.

Příklad 71

5- (3-Hydroxy-l-buty1 )-3-{N-[2-(N, N-dimethylkarbamoyl) ethyl ] 2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 38, se z titulní sloučeniny z příkladu 70 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,28 (RS 7); [α]²⁵β = +51’ (c = 0,1, CH-jOH)

Analýza pro ^C22^H33^N3°2^; 0,67 H₂O:

nalezeno: C 69,12, H 9,34, N 10,93 vypočteno: C 68,90, H 9,02, N 10,96 %.

LRMS: m/z 372,2 (M+l)⁺.

Příklad 72

5-(3-Hydroxy-3-methyl-l-butyl)-3-{N-[2-(N,N-dimethylkarbamoyl)-1-propyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-lH-indol

Míchaný roztok titulní sloučeniny z příkladu 29 (400 mg, 1,4 mmol) a N,N-dimethylmethakrylamidu (174 mg, 1,5 mmol) v pyridinu (2 ml) se 61 hodin zahřívá pod atmosférou dusíku ke zpětnému toku, načež se k reakční směsi přidá další množství N,N-dimethylmethylakrylamidu (315 mg,

2,8 mmol). Poté se reakční směs refluxuje dalších 91 hodin, ochladí a zředí ethylacetátem. Zředěná směs se promyje dvakrát 2M vodným roztokem uhličitanu sodného. Spojené vodné pro mývací louhy se extrahují ethylacetátem. Spojené organické roztoky se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi 0,880 vodného amoniaku, methanolu a dichlormethanu v poměru 0,5 : 5 : 95, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako jediný diastereoisomer.

[a]²⁵D = +50’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro C₂₄H₃₇N₃O₂; 0,15 CH₂C1₂ nalezeno: C 70,59, H 9,02, N 9,94 vypočteno: C 70,35, H 9,12, N 10,19 %.

Příklad 73

5-(3-Hydroxy-3-methyl-l-butyl)-3-{N- [ 2-(N-methylkarbamoyl) 1-propyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 72 se z titulní sloučeniny z příkladu 29 a N-methylmethakrylamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu jako směs diastereoisomerů, která se rozdělí chromatografii na silikagelu za použití směsi 0,880 vodného amoniaku, methanolu a dichlormethanu v poměru 0,1 : 5 : 95, jako elučního činidla.

Diastereoisomer A: pěna; [α]²⁵θ = +55’ (c = 0,1, CH3OH) Analýza pro ^C23^H35^N3°2^; 0,225 CH2C1₂: nalezeno: C 68,97, H 9,04, N 10,12 vypočteno: C 68,93, H 8,83, N 10,38 %

LRMS: m/z 386,3 (M+l)⁺.

Diastereoisomer B: pěna; [a]²⁵D = +6’ (c = 0,1, CH₃OH) Analýza pro ^C23^H35^N3°2' 0,25 CH₂Cl₂: nalezeno: C 68,70, H 9,00, N 10,12 vypočteno: C 68,65, H 8,80, N 10,33 %.

Příklad 74

5-(2-(1-Hydroxycyklopentyl)ethyl]-3-[N-(2-morfolinokarbonylethy1)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28(a), se z titulní sloučeniny z příkladu 33 a N-akryloylmorfolinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,46 (RS 7); (α]²⁵β = +24’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^27^39^3^2^ 0,33 CH₂C1₂; 0,10 H₂O:

nalezeno: C 67,91, H 8,72, N 8,57 vypočteno: C 68,17, H 8,34, N 8,73 %

LRMS: m/z 454,3 (M+l)⁺.

Příklad 75

5-[2-(1-Hydroxycyklopentyl)ethyl]— 3 —{N—[2 —(N-2-methoxyethylkarbamoyl)ethyl] — 2(R)-pyrrolidinylmethyl}-lH-indol (a) N-(2-Methoxyethyl)akrylamid

K míchanému, ledem chlazenému, roztoku akryloylchloridu (2,25 g, 25 mmol) v dichlormethanu (30 ml) se pod atmosférou dusíku přidá N,N-diisopropylethylamin (3,21 g, mmol) a po 2 minutách se k získané směsi během 1 hodiny přikape 2-methoxyethylamin (1,92 g, 25,6 mmol). Chladicí lázeň se odstaví, reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a promyje dvakrát vodou. Spojené vodné promývací louhy se nasytí chloridem sodným a vyčerpávajícím způsobem extrahují dichlormethanem. Veškeré dichlormethanové roztoky se spojí, promyjí dvakrát 2M vodným roztokem uhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu ethanol :

: dichlormethan (0 : 100 až 5 : 95), jako elučního činidla. Získá se požadovaný amid ve formě oleje.

Rf 0,63 (RS 7)

Analýza pro ^C6^Hn^N02' 0,10 H₂O:

nalezeno: C 54,97, H 9,24, N 10,68 vypočteno: C 55,04, H 8,62, N 10,70 %

LRMS: m/z 130,4 (M+l)⁺.

(b)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28(a) se z titulní sloučeniny z příkladu 33 a produktu z předchohiho stupně (příklad 75(a)) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,44 (RS 7); [α]²⁵β = +42’ (c = 0,1, CHgOH)

Analýza pro ^C26^H39^N3°3' ^H2^0: nalezeno: C 68,59, H 9,02, N 9,11 vypočteno: C 68,61, H 8,96, N 9,23 %

LRMS: m/z 442,4 (M+l)⁺.

Příklad 76 —{N— C 2 —(N-2-Benzyloxyethylkarbamoyl)ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl }-5-[2-(1-hydroxycyklopentyl)ethyl]-lH-indol (a) N-(2-Benzyloxyethyl)acetamid

Roztok N-acetylethanolaminu (10,0 g, 6,79 ml, 97 mmol) ve směsi bezvodého tetrahydrofuranu (100 ml) a dimethylformamidu (10 ml) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidá k míchané suspenzi 80% olejové disperse natriumhydridu (2,90 g, 97 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (140 ml). Po 1 hodině se reakční směs zahřeje na 40 až 50’C a po další 0,5 hodině ochladí na teplotu ledové lázně. Ke směsi se potom přidá benzylbromid (13,8 ml, 116 mmol).

Získaná suspenze se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a poté opatrně rozloží vodou (400 ml). Získaná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 300 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (200 ml), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje třikrát vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu methanol : ethylacetát (0 : 100 až 10 : 90), jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt (7,8 g) ve formě oleje.

Rf 0,21 (RS 17); LRMS: m/z 194,3 (M+l)⁺.

(b) 2-Benzyloxyethylamin

6M kyselina chlorovodíková (60 ml) se přidá k míchanému roztoku produktu z předchozího stupně (příklad 76(a); 7,80 g, 40 mmol) v methanolu (125 ml). Získaná směs se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná fáze se oddělí a neutralizuje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného. Vodná fáze se vyčerpávajícím způsobem extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se požadovaný amin ve formě oleje. Rf 0,16 (RS 7); LRMS: m/z 152,4 (M+l)⁺.

(c) N-Akryloyl-2-benzyloxyethylamin

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 75(a) se z produktu z předchozího stupně (příklad 76(b)) a akryloylchloridu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje.

Rf 0,68 (RS 7)

Analýza pro ^ci2^H15^N02^; °/°^{6 CH}2^cl2^: nalezeno: C 68,94, H 7,13, N 6,42 vypočteno: C 68,83, H 7,24, N 6,65 %

LRMS: m/z 206,1 (M+l)⁺.

(d)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28(a) se z titulní sloučeniny z příkladu 33 a produktu z předchozího stupně (příklad 76(c))vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,42 (RS 7); [α]²⁵β = +30’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C32^H43^N3°3^; 0,10 CH₂C1₂:

nalezeno: C 73,23, H 8,36, N 7,99 vypočteno: C 73,16, H 8,27, N 7,98 %

LRMS: m/z 519,0 (M+l)⁺.

Příklad 77

5-[2-(1-Hydroxycyklopentyl)ethylJ-3-(N-[2-(N-2-hydroxyethylkarbamoyl) ethyl]-2 (R)-pyrrolidinylmethyl }-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 76 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,19 (RS 7); [a]²⁵D = +41’ (c = 0,1, CH-jOH)

Analýza pro ^C25^H37^N3°3^; 0,17 CH₂C1₂:

nalezeno: C 67,50, H 8,40, N 8,96 vypočteno: C 67,05, H 8,46, N 9,31 %

LRMS: m/z 428,8 (M+l)⁺.

Příklad 78

5-[2-(1-Hydroxycyklopentyl)ethyl ]-3-{N-[2-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl ] karbamoy 1) ethyl ] - 2 (R) -pyrrolidinylmethyl}-lH-indol (a) Dimethylamid N-benzyloxykarbonylglycinu

Sloučenina uvedená v podtitulku se vyrobí z Nbenzyloxykarbonylglycinu a hydrochloridu dimethylaminu postupem kondenzace peptidů, jak je to popsáno v příkladu 81(b), ve formě, oleje.

Rf 0,35 (RS 20)

Analýza pro C₁₂H₁₆N₂O₃:

nalezeno: C 60,76, H 6,93, N 11,62 vypočteno: C 61,00, H 6,83, N 11,68 %

LRMS: m/z 237,0 (M+l)⁺ (b) Dimethylamid glycinu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z produktu z předchozího stupně (příklad 78(a)) vyrobí požadovaný dimethylamid glycinu ve formě oleje.

Rf 0,21 (RS 7)? LRMS: m/z 103,1 (M+l)⁺; HRMS: m/z 103,08710.

(c) Dimethylamid N-akryloylglycinu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 75(a) se z produktu z předchozího stupně (příklad 78(b)) a akryloylchloridu vyrobí požadovaná sloučenina ve formě pevné látky o teplotě tání 74 až 75°C.

Rf 0,61 (RS 7)

Analýza pro C₇H₁₂ ^N2°2^: nalezeno: C 53,84, H 7,86, N 17,58 vypočteno: C 53,83, H 7,74, N 17,94 %

LRMS: m/z 157,2 (M+l)⁺ (d)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28(a) se z produktu z předchozího stupně (příklad 78(c)) a titulní sloučeniny z příkladu 33 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,21 (RS 7); [a]²⁵D = +40’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro C27^H40^N4°3^? 0,33 CH₂C1₂; 0,5 H₂O:

nalezeno: C 65,44, H 8,42, N 10,78 vypočteno: C 65,16, H 8,33, N 11,13 %

LRMS: m/z 469,7 (M+l)⁺.

Příklad 79

5-[2-(l-Hydroxycyklopentyl)ethyl]-3-{N-[2-(N-[2-(N,N-dimethy1 karbamoyl)ethyl]karbamoyl)ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl }-lH-indol (a) Dimethylamid N-benzyloxykarbonyl-p-alaninu

Sloučenina uvedená v podtitulku se vyrobí z Nbenzyloxykarbonyl-p-alaninu a hydrochloridu dimethylaminu způsobem popsaným v příkladu 81(b), ve formě oleje.

Rf 0,51 (RS 7)

LRMS: m/z 251,3 (M+l)⁺ (b) Dimethylamid β-alaninu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z produktu z předchozího stupně (příklad 79(a)) vyrobí požadovaný dimethylamid β-alaninu ve formě oleje.

Rf 0,10 (RS 7); LRMS: m/z 117,0 (M+l)⁺ (c) Dimethylamid N-akryloyl^-alaninu

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 75(a) se z produktu z předchozího stupně (příklad 79(b)) a akryloylchloridu vyrobí požadovaná sloučenina ve formě pevné látky o teplotě tání 79 až 80,5’C.

Rf 0,46 (RS 7)

Analýza pro CgH₁₄N₂O₂; 0,20 H₂0 nalezeno: C 55,42, H 8,29, N 16,04 vypočteno: C 55,28, H 8,35, N 16,12 %

LRMS: m/z 171,4 (M+l)⁺.

(d)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28(a) se z produktu z předchozího stupně (příklad 79(c)) a titulní sloučeniny z příkladu 33 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,16 (RS 7); [α]²⁵β = +44° (c = 0,1, CH-jOH)

Analýza pro ^C28^H42^N4°3' 0,33 CH₂C1₂:

nalezeno: C 67,35, H 8,35, N 11,00 vypočteno: C 67,74, H 8,45, N 11,03 %

LRMS: m/z 483,2 (M+l)⁺.

Příklad 80

- [ N- (3-Benzyloxykarbonyl-l-propyl) -2 (R) -pyrrolidinylmethyl ] -5-[2-(1-hydroxycyklopentyl)ethyl]-lH-indol (a) Benzyl-4-brombutanoát

80% disperse natriumhydridu v oleji (0,18 g, 5,9 mmol) se po částech pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku benzylakoholu (0,64 g, 5,9 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml). Po 1 hodině při teplotě místnosti se reakční směs ochladí na -70’C a přikape se k ní roztok 4-brombutanoylchloridu (1,0 g, 5,4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (3 ml). Po 0,5 hodiny se chladicí lázeň odstaví a reakční směs se rozloží při teplotě místnosti 5% vodným roztokem chloridu amonného (20 ml) a extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se požadovaný ester ve formě pryskyřice.

Rf 0,60 (RS 16) .

(b)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 24(A)(a), se z produktu z předchozího stupně (příklad 80(a)) a titulní sloučeniny z příkladu 33 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pryskyřice.

Rf 0,50 (RS 7); [α]²⁵β = +8° (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro C₃₁H₄₀N₂O₃; 0,83 CH₂C1₂? 0,25 H₂O: nalezeno: C 74,62, H 8,11, N 5,43 vypočteno: C 74,63, H 8,19, N 5,60 *

Příklad 81

5-[ 2-( 1-Hydroxycyklopentyl)ethyl]-3-(N-[3-(N-methylkarbamoyl)-1-propyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-lH-indol (a) 5- [ 2-(1-Hydroxycyklopentyl)ethyl]-3-[N-(3-karboxy-1-propyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 80 vyrobí požadovaná sloučenina ve formě pěny.

Rf 0,15 (RS 7); [α]²⁵β = -49’ (c = 0,1, CHgOH)

Analýza pro ^C24^H34^N2°3' °/^{50 CH}2^C12^: nalezeno: C 66,41, H 8,43, N 6,38 vypočteno: C 66,72, H 8,00, N 6,35 %

LRMS: m/z 381,2 (M+1-H₂O)⁺.

(b)

Roztok produktu z předchozího stupně (příklad 81(a); 200 mg, 0,5 mmol), hydrochloridu methylaminu (37 mg, 0,55 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (68 mg, 0,5 mmol), hydrochloridu l-ethyl-3-dimethylaminopropylkarbodiimidu (125 mg, 0,65 mmol) a N-methylmorfolinu (0,19 ml, 1,7 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se míchá pod atmosférou dusíku 1 hodinu při 0 až 5°C a poté 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se opět ochladí ledovou lázní a přidají se k ní další množství 1-hydroxybenzotriazolu (68 mg, 0,5 mmol), hydrochloridu l-ethyl-3-dimethylaminopropylkarbodiimidu (100 mg, 0,52 mmol) a N-methylmorfolinu (0,2 ml). Po další 0,5 hodině se ke směsi přidá další množství hydrochloridu methylaminu (100 mg, 1,5 mmol) a směs se míchá při 0 až 5’C ještě 2 hodiny a poté dalších 70 hodin při teplotě místnosti. Získaná reakční směs se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, přičemž eluce se provádí nejprve dichlormethanem a poté rozpouštědlovým gradientem 0,880 vodného amoniak : methanol : dichlormethan (0 : 10 : 90 až 1 : 10 : 90 až 2 : 20 : 80). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,15 (RS 7); [a]²⁵D = +22° (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro C₂5H₃₇N₃O₂; 0,17 CH₂C1₂; 0,75 H₂O: nalezeno: C 68,66, H 8,54, N 9,61 vypočteno: C 68,81, H 8,91, N 9,58 %

LRMS: m/z 412,7 (M+l)⁺.

Příklad 82

5-[2-(1-Hydroxycyklopentyl)ethyl]— 3 —{N-(4 —(N-methylkarbamoyl)-1-butyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-lH-indol (a) N-Methyl-5-brompentanamid

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 81(b) se z 5-brompentanové kyseliny a hydrochloridu methylaminu získá požadovaná sloučenina ve formě oleje.

Analýza pro CgH₁₂BrNO:

nalezeno: C 36,61, H 6,58, N 6,82 vypočteno: C 37,13, H 6,23, N 7,22 %.

(b)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 24(A)(a) se z produktu z předchozího stupně (příklad 82(a)) a titulní sloučeniny z příkladu 33 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,15 (RS 7); [a]²⁵D = +41’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C26^H39^N3°2* °/⁶⁷ H₂0:

nalezeno: C 71,18, H 9,23, N 9,57 vypočteno: C 71,35, H 9,29, N 9,60 %

LRMS: m/z 425,8 (M)⁺.

Příklad 83

5- [ 2- (1-Hydroxycyklopentyl) ethyl ]-3-{N-[5-(N-methylkarbamoyl) -1-pentyl ] - 2 (R) -pyrrolidinylmethyl} -lH-indol (a) N-Methyl-6-jodhexanamid

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 81(b) se z 6-jodhexanové kyseliny a hydrochloridu methylaminu získá požadovaná sloučenina ve formě pěny.

Rf 0,30 (RS 17)

Analýza pro C^H₁₄INO:

nalezeno: C 33,84, H 5,47, N 5,35 vypočteno: C 33,67, H 5,65, N 5,31 %

LRMS: m/z 256,1 (M+l)⁺ (b)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 24(A)(a) se z produktu z předchozího stupně (příklad 83(a)) a titulní sloučeniny z příkladu 33 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,10 (RS 7); [α]²⁵β = +32’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro C₂₇H₄₁N₃O₂; 0,75 H₂0:

nalezeno: C 71,31, H 9,82, N 9,24 vypočteno: C 71,56, H 9,45, N 9,27 %

LRMS: m/z 440,4 (M)⁺.

Příklad 84

5- (3-Hydroxy-3-methyl-l-butyl) — 3 — {N— [ 5 — (N-methylkarbamoyl) 1-pentyl ] - 2 (R) -pyrrolidinylmethyl} -lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 24(A)(a), se z produktu z příkladu 83(a) a titulní slouče97 niny z příkladu 29 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,30 (RS 7); [α]²⁵β = +51’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C25^H39^N3°2' 0,10 CH₂C1₂; 0,75 H₂0:

nalezeno: C 69,12, H 9,76, N 9,53 vypočteno: C 69,21, H 9,42, N 9,65 %

LRMS: m/z 414,6 (M+l)⁺.

Příklad 85

5-[2-(1-Hydroxycyklopentyl) ethyl ]-3- [ N- ( 2-sulfamoylethyl) 2 (R)-pyrrolidinylmethyl]-IH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28(a), ale za použití dimethylformamidu, jako rozpouštědla, se z titulní sloučeniny z příkladu 33 a vinylsulfonamidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,40 (RS 7); [a]²⁵D = +49’ (c = 0,1, CH₃0H)

Analýza pro C₂₂H₃₃N₃O₃S; 0,17 CH₂C1₂:

nalezeno: C 61,38, H 8,16, N 9,60 vypočteno: C 61,38, H 7,75, N 9,69 %

LRMS: m/z 420,1 (M+l)⁺.

Příklad 86

5-[ 2-( l-Hydroxycyklopentyl)ethyl]-3-{N-[ 2-(N-methylsulfamoyl) ethyl ] -2 (R) -pyrrolidinylmethyl}-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28(a), se z titulní sloučeniny z příkladu 33 a N-methylvinylsulfonamidu (WO-A-92/06973) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,49 (RS 7); [α]²⁵β = +38’ (c = 0,1, CH₃0H)

Analýza pro ^C23^H35^N3°3^S; 0,05 CH₂C1₂; 0,25 H₂0:

nalezeno: C 62,47, H 8,11, N 9,29 vypočteno: C 62,57, H 8,11, N 9,49 %

LRMS: m/z 434,7 (M+l)⁺.

Příklad 87

5-[2-(l-Hydroxycyklopentyl)ethyl]-3-{N-[2-(N,N-dimethylsulfamoyl)ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-IH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 28(a), se z titulní sloučeniny z příkladu 33 a N,N-dimethylvinylsulfonamidu (WO-A-92/06973) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 118,5 až 119,5’C.

Rf 0,91 (RS 7); [a]²⁵d = +31’ (c = 0,1, CHgOH)

Analýza pro ^C24^H37^N3°3^S: nalezeno: C 64,03, H 8,57, N 9,30 vypočteno: C 64,39, H 8,33, N 9,39 %

LRMS: m/z 448,3 (M+l)⁺.

Příklad 88

3-[N-(2-Aminoethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]-5-[2-( 1hydroxycyklopentyl)ethyl]-IH-indol (a) 5-[2-(l-Hydroxycyklopenty)ethyl]-3-[N-(2-ftalimidoethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 24(A)(a), ale za použití bezvodého uhličitanu draselného, jako báze a acetonitrilu, jako rozpouštědla, z titulní sloučeniny 33 a N-(2-bromethyl)ftalimidu vyrobí požadovaná sloučenina ve formě pěny.

Rf 0,48 (RS 7); [a]²⁵D = +25’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^c3o^H35^N3°3^; 0,50 CH₂C1₂; 0,10 H₂O:

nalezeno: C 69,10, H 6,75, N 7,47 vypočteno: C 69,12, H 6,88, N 7,93 %

LRMS: m/z 486,3 (M+l)⁺.

(b)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 47(b) se z produktu z předchozího stupně (příklad 88(a)) a hydrátu hydrazinu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,19 (RS 4); [α]²⁵β = +48’ (c = 0,1, CH-jOH)

Analýza pro C₂₂H₃₃N₃O; °/θ³ CH₂C1₂? 0,50 H₂0:

nalezeno: C 72,42, H 9,07, N 11,14 vypočteno: C 72,11, H 9,35, N 11,45 %

LRMS: m/z 356,5 (M+l)⁺.

Příklad 89

-[N-( 2-Acetamidoethyl)- 2(R)-pyrrolidinylmethyl]-5-[ 2(1-hydroxycyklopentyl)ethyl]-lH-indol

K míchanému roztoku titulní sloučeniny z příkladu 88 (200 mg, 0,56 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se při -40’C pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (86 μΐ, 0,62 mmol). K získané směsi se poté přidá acetanhydrid (58 μΐ, 0,62 mmol). Po 2 hodinách se chladicí lázeň odstaví a reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pěna se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití nejprve dichlormethanu a poté rozpouštědlového gradientu 0,880 vodný amoniak : methanol : dichlormethan (0 : 5 : 95 až 1 : 10 : 90), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (180 mg) ve formě pěny.

Rf 0,19 (RS 7); [a]²⁵D = +46’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C24^H35^N3°2' 0,10 CH₂Cl₂; 0,50 H₂0:

nalezeno: C 70,59, H 8,94, N 10,40 vypočteno: C 70,87, H 8,93, N 10,29 %

LRMS: m/z 397,9 (M+l)⁺.

100

Příklad 90

5-[2-(1-Hydroxycyklopentyl)ethyl]-3-[N-(2-methansulfonamidoethyl)-2(R)-pyrrolidinylmethyl]-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 89, použije se však methansulfonylchloridu, jako elektrofilu, přídavek se provádí při -78’C a následné míchání se provádí po dobu 18 hodin při teplotě místnosti, se z titulní sloučeniny z příkladu 88 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Analýza pro ^C23^H35^N3°3^S? 0,25 CH₂C1₂; 0,50 H₂0:

nalezeno: C 59,88, H 7,87, N 9,51 vypočteno: C 60,19, H 7,92, N 9,06 %

LRMS: m/z 433,7 (M+l)⁺.

Příklad 91

5-[2-(1-Hydroxycyklopentyl)ethyl]-3-[N-(2-sulfamidoethyl)2(R)-pyrrolidinylmethyl]-lH-indol

Míchaný roztok titulní sloučeniny z příkladu 88 (200 mg, 0,56 mmol) a sulfamidu (270 mg, 2,8 mmol) v 1,4dioxanu (5 ml) se 1,5 hodiny pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku. Poté ze směsi odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití nejprve dichlormethanu a poté rozpouštědlového gradientu 0,880 vodný amoniak : methanol : dichlormethan (0 : 1 : 99 až 1 : 10 : 90), jako eluČního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,25 (RS 7); [a]²⁵D = +57’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro C₂₂H₃₄N₄O₃S; 0,40 CH₃CH₂OH:

101 nalezeno: C 60,43, H 7,91, N 11,75 vypočteno: C 60,44, H 8,09, N 12,37 %

LRMS: m/z 435,4 (M+l)⁺.

Příklad 92

5-(3-Hydroxy-3,4-dimethyl-l-pentyl)-3-(2(R)-pyrrolidinylmethyl )-lH-indol (a) 3,4-Dimethylpent-l-en-3-ol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 5(a), se za použití 3-methylbutan-2-onu, jako vhodného ketonu, vyrobí požadovaná sloučenina ve formě oleje. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití n-pentanu, jako elučního činidla. Získá se požadovaný alkohol jako směs 1 : 1 s pentanem, které se použije jako takové v následujícím stupni.

Rf 0,50 (RS 10);

δ (CDClg): 0,82 - 1,00 (12H, m) , 1,15 - 1,38 (9H, m), 1,65 1,90 (1H, m), 5,08 - ř,25 (2H, dd), 5,88 - 5,98 (1H, dd).

(b) 3-(N-Benzyloxykarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5(3-hydroxy-3,4-dimethyl-l-pent-l-enyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se z produktu z předchozího stupně (příklad 92(a)) a titulní sloučeniny z preparativního postupu 1 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,70 (RS 7)

Analýza pro ^C28^H34^N2°3' ^{0,05 CH}2^C3-2^: nalezeno: C 74,96, H 7,48, N 6,01 vypočteno: C 74,73, H 7,62, N 6,21 %.

102 (c)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z produktu z předchozího stupně (příklad 92(b)) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,10 (RS 7); [a]²⁵D = -19’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro C₂₀H₃₀N₂O; 0,10 CH₂C1₂; 0,25 H₂0:

nalezeno: C 73,66, H 9,52, N 8,32 vypočteno: C 73,72, H 9,45, N 8,56 %

LRMS: m/z 315,3 (M+l)⁺.

Příklad 93

5-(3-Cyklopentyl-3-oxo-l-propyl-3-(2(R)-pyrrolidinylmethyl)lH-indol (a) N-Cyklopentankarbonyl-N,O-dimethylhydroxylamin·

Oxalylchlorid (7,5 ml, 85 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přikape k míchanému roztoku cyklopentankarboxylové kyseliny (4,56 g, 40 mmol) a dimethylformamidu (2 kapky) v dichlormethanu (20 ml). Po 2 hodinách se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek oxalylchloridu se odstraní azeotropickou destilací za použití dichlormethanu. Olejovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (50 ml). K získanému roztoku se za míchání po částech přidá N,O-dimethylhydroxylamin (4,3 g, 44 mmol). Získaná směs se ochladí v ledové lázni a přidá se k ní pyridin (7,1 ml, 88 mmol). Chladicí lázeŇ se odstaví a v míchání se pokračuje 18 hodin. Reakční směs se poté zředí dichlormethanem (50 ml), promyje 5 % vodným roztokem kyseliny citrónové (2 x) a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu methanol : dichlormethan (0 : 100

103 až 2 : 98), jako elučního činidla. Získá se požadovaný amid ve formě oleje.

Rf 0,50 (RS 18)

Analýza pro ^C8^H15^NO2' 0,25 H₂O:

nalezeno: C 59,28, H 9,74, N 8,81 vypočteno: C 59,41, H 9,66, N 8,66 %.

(b) Cyklopentylvinylketon

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 5(a) se z produktu z předchozího stupně (příklad 93(a)) a vinylmagnesiumbromidu vyrobí požadovaný cyklopentylvinylketon ve formě oleje, jako solvát s dichlormethanem.

Rf 0,60 (RS 16).

(c) 3-(N-Benzyloxykarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(3cyklopentyl-l-prop-l-enyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se z produktu z předchozího stupně (příklad 93(b)) a titulní sloučeniny z preparativního postupu 1 vyrobí požadovaná sloučenina ve formě pěny.

Rf 0,50 (RS 19; [a]²⁵D = -44’ (c = 0,1, CH₃0H)

Analýza pro ^C29^H32^N2°3' 0,10 CH₂C1₂:

nalezeno: C 75,18, H 7,06, N 5,83 vypočteno: C 75,15, H 6,98, N 6,02 %

LRMS: m/z 457,2 (M+l)⁺.

(d)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z produktu z předchozího stupně (příklad 93(c)) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,20 (RS 7) .

104

Analýza pro C₂₁H₂₈N₂O; 0,20 CH₂C1₂: nalezeno: C 74,65, H 8,40, N 8,20 vypočteno: C 74,57, H 8,38, N 8,21 %

LRMS: m/z 325,2 (M+l)⁺.

Příklad 94

5-(3-Cyklopentyl-3-hydroxy-l-propyl-3-(2(R)-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 38, se z titulní sloučeniny z příkladu 93 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,10 (RS 7); [a]²⁵D = -19° (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^c2i^H30^N2^O; 0,67 H₂0:

nalezeno: C 74,71, H 9,21, N 8,33 vypočteno: C 74,51, H 9,33, N 8,38 %

LRMS: m/z 327,3 (M+l)⁺.

Příklad 95

5-(3-Hydroxy-3-trifluormethyl-l-butyl)-3-(2(R)-pyrrolidinylmethyl )-lH-indol (a) 2-Trifluormethylbut-3-en-2-ol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 5(a), se z 1,1,1-trifluoracetonu a vinylmagnesiumbromidu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje, jako solvát s tetrahydrofuranem (produkt : tetrahydrofuran (30 : 70)). δ (CDC1₃): 1,42 (3H, s), 1,78 - 1,95 (4,7H, m), 2,42 (1H, s), 3,65 - 3,80 (4,7H, m), 5,38 (1H, d), 5,55 (1H, d), 5,95 - 6,18 (1H, dd).

105 (b) 3-N-(Benzyloxykarbonyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl)-5-(3hydroxy-3-trifluormethyl-l-but-l-enyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se z produktu z předchozího stupně (příklad 95(a)) a titulní sloučeniny z preparativního příkladu 1 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,75 (RS 7); [a]²⁵D = -14° (c = 0,1, CH-jOH)

Analýza pro ^C26^H27^F3^N2°3-· °-^{10 CH}2^C12 nalezeno: C 64,36, H 5,65, N 5,59 vypočteno: C 64,37, H 5,77, N 5,75 %.

(c)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z produktu z předchozího stupně (příklad 95(b)) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,08 (RS 7); [α]²⁵β = “24° (c = 0,1, CHgOH)

Analýza pro C₁₈H₂₃F₃N₂O; 0,10 CH₂C1₂; 0,25 H₂O:

nalezeno: C 61,46, H 6,48, N 7,83 vypočteno: C 61,52, H 6,76, N 7,93 %

LRMS: m/z 341,2 (M+l)⁺.

Příklad 96

5- ( 3-Hydroxy-3-trifluormethyl-l-but-l-enyl)-3-(N-methyl2(R)-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se z produktu z příkladu 95(a) a 5-brom-3-(N-methyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl )-ΙΗ-indolu (WO-A-92/06973) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,15 (RS 7)

Analýza pro ^ci9^H23^F3^N2°' 0,125 CH₂C1₂:

nalezeno: C 60,50, H 6,61, N 7,61

106 vypočteno: C 60,29, H 6,68, N 7,35 %

LRMS: m/z 353,2 (M+l)⁺.

Příklad 97

5-(3-Hydroxy-3-trifluormethyl-l-butyl)-3-(N-methyl-2(R)pyrrolidinylmethyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 96 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,40 (RS 7)

Analýza pro ^ci9^H25^F3^N2^O; 0,17 CH₂C1₂; H₂0:

nalezeno: C 59,55, H 6,86, N 7,10 vypočteno: C 59,55, H 7,13, N 7,25 %

LRMS: m/z 355,0 (M+l)⁺.

Příklad 98

5-(3-Hydroxy-3-trifluormethyl-l-but-l-enyl)-3-{N—[2-(Nmethylkarbamoyl)ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se z produktů z příkladu 95(a) a 65(a) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,15 (RS 7)

Analýza pro ^C22^H28^F3^N3°2; 0,1 CH₂C1₂; 0,50 H₂O:

nalezeno: C 60,51, H 6,81, N 9,34 vypočteno: C 60,19, H 6,67, N 9,53 %

LRMS: m/z 424,5 (M+l)⁺.

107

Příklad 99

5-( 3-Hydroxy-3-trif luormethyl-l-butyl )-3-{N-[ 2-(N-methylkarbamoyl) ethyl ] - 2 (R) -pyrrolidinylmethyl}-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 98 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,45 (RS 7); [a]²⁵D = +39° (c = 0,1, CH-jOH)

Analýza pro ^C22^H30^F3^N3°2' °»^{05 CH}2^C^2' ^B2^0: nalezeno: C 59,07, H 7,16, N 9,21 vypočteno: C 59,15, H 7,22, N 9,39 %

LRMS: m/z 426,4 (M+l)⁺.

Příklad 100

5-[2-(3-Hydroxy-3-tetrahydrofuryl)ethenyl]-3-{N—[2-(N,Ndimethylkarbamoyl) ethyl ] -2 (R) -pyrrolidinylmethyl} -lH-indol (a) 3-Hydroxy-3-vinyltetrahydrofuran

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 5(a), se z tetrahydrofuran-3-onu (J. Org. Chem. 1989, 54, 1249) a vinylmagnesiumbromidu vyrobí požadovaná sloučenina ve formě oleje.

Rf 0,45 (RS 7)

S (CDC1₃): 1,90 (1H, br s), 1,92 - 2,20 (2H, m), 3,62 - 3,78 (2H, m), 3,92 - 4,10 (2H, m) , 5,20 (1H, d), 5,44 (1H, d), 5,95 - 6,08 (1H, dd)

HRMS: m/z 114,068 (b)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se z produktu z předchozího stupně (příklad 100(a)) a produktu

108 z příkladu 34(a) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,26 (RS 7); [a]²⁵D = +33’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C24^H33^N3°3^; 0,05 CH₂C1₂; 0,10 H₂0:

nalezeno: C 64,18, H 7,92, N 9,06 vypočteno: C 64,08, H 7,51, N 9,13 %

LRMS: m/z 412,0 (M+l)⁺.

Příklad 101

5-[2-(3-Hydroxy-3-tetrahydrofuryl)ethyl]-3-{N-[2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 100 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,16 (RS 7); [α]²⁵β = +42’ (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^C24^H35^N3°3^; 0,10 CH₃CH₂OH; 0,90 H₂O:

nalezeno: C 67,20, H 9,18, N 9,41 vypočteno: C 66,91, H 8,67, N 9,67 %

LRMS: m/z 414,47 (M+l)⁺.

Příklad 102

5-(3-Hydroxy-3-methyl-l-butyl)-3-(N-methyl-4-piperidyl)lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 46 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 144 až 145°C.

Rf 0,32 (RS 7)

Analýza pro ^cig^H28^N2^O; 0,12 CH₃CH₂OH:

109 nalezeno: C 74,57, H 9,61, N 8,98 vypočteno: C 74,68, H 9,46, N 9,16 %

LRMS: m/z 301,2 (M+l)⁺.

Příklad 103

5- [ 2- (1-Hydroxycyklopentyl)ethyl ] -3- [ 4- (1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-lH-indol (a) 5- [ 2- (1-Hydroxycyklopentyl) ethenyl ]-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se z produktu z příkladu 5(a) a 5-bromindolu vyrobí požadovaná sloučenina ve formě pevné látky.

Rf 0,57 (RS 7)

Analýza pro C^H^NO; 0,13 H₂O:

nalezeno: C 78,42, H 7,24, N 5,51 vypočteno: C 78,41, H 7,58, N 6,09 %

LRMS: m/z 210,1 (M+1-H₂O)⁺.

(b) 5- [ 2- (1-Hydroxycyklopentyl) ethyl ] -lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru a směsi Ν,Ν-dimethylacetamidu a ethanolu v poměru 1 : 10, jako rozpouštědla, se z produktu z předchozího stupně (příklad 103(a)) vyrobí požadovaná sloučenina ve formě pevné látky o teplotě tání 117 až 118°C.

Rf 0,67 (RS 7)

Analýza pro C₁₅H_lgNO; 0,10 H₂O:

nalezeno: C 77,93, H 8,44, N 5,58 vypočteno: C 77,95, H 8,37, N 6,06 %

LRMS: m/z 212 (M+l-H₂0)⁺.

110 (c)

Hydroxid draselný (53,9 mg, 0,96 mmol) se pod atmosférou dusíku přidá k míchanému roztoku produktu z předchozího stupně (příklad 103(b); 200 mg, 0,87 mmol) a monohydrátu hydrochloridu 4-piperidonu (148 mg, 0,096 mmol) v methanolu (10 ml). Získaná reakční směs se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do vody (50 ml). Získaná pevná látka se oddělí, promyje vodou a vysuší za vakua. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu 0,880 vodný amoniak : methanol : dichlormethan (0 : 8 : 25 až 0,5 : 8 : 25), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (112 mg) ve formě pevné látky o teplotě tání 168 až 169°C.

Analýza pro ^C20^H26^N2°'· °'^{10 CH}2^C12^: nalezeno: C 75,66, H 8,34, N 8,57 vypočteno: C 75,36, H 8,28, N 8,78 %

LRMS: m/z 311,2 (M+l)⁺.

Příklad 104

3- [ 4- (1-Benzyl-l ,2,5,6-tetrahydropyridyl) ] -5- [ 2- (1-hydroxycyklopentyl)ethyl]-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 103(c), se z produktu z příkladu 103(b) a l-benzyl-4-piperidonu vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky.

Rf 0,65 (RS 7)

Analýza pro ^C27^H32^N2^O; °'^{10 CH}2^C^2' °'^{17 H}2^0: nalezeno: C 78,87, H 7,78, N 6,85 vypočteno: C 78,73, H 7,95, N 6,80 %

LRMS: m/z 401,6 (M+l)⁺.

111

Příklad 105

5- [ 2- (1-Hydroxycyklopentyl) ethyl ] -3- ( 4-piperidyl) -lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 104 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 190 až 191’C.

Analýza pro ^C20^H28^N2^O; 0,30 CH₂C1₂:

nalezeno: C 71,26, H 8,72, N 8,04 vypočteno: C 71,22, H 8,53, N 8,29 %

LRMS: m/z 313,3 (M+l)⁺.

Příklad 106

3-[ 2-(N-Benzyl-N-methylamino)ethyl]-5-[ 2-(1-hydroxycyklopentyl)ethenyl]-lH-indol (a) N-Benzyl-N-methyl-5-brom-3-indolylglyoxylamid

Oxalylchlorid (2,24 ml, 25 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přikape k míchanému roztoku 5-bromindolu (5,0 g, 25 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (60 ml). Po 2 hodinách se reakční směs ochladí ledem a přikape se k ní roztok N-methylbenzylaminu (10,8 g, 89 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml). Získaná směs se míchá další 2 hodiny při 0 až 5’C a poté rozdělí mezi ethylacetát a 2M kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou a poté vodou, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se trituruje se směsí hexanu a etheru v poměru 1:2, promyje etherem (3x) a vysuší za vakua. Získá se požadovaný produkt (7,02 g) ve formě pevné látky.

Rf 0,60 (RS 7) Analýza pro ^C18^H15^BrN2°2^? °'^{33 H}2^0:

112 nalezeno: C 57,56, H 4,02, N 7,50 vypočteno: C 57,30, H 4,16, N 7,42 %.

(b) 3-[2-(N-Benzyl-N-methylamino) ethyl ] -5-brom-lH-indol

Roztok produktu z předchozího stupně (příklad 106(a); 7,0 g, 18 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se pod atmosférou dusíku během 10 minut přikape k míchané suspenzi lithiumaluminiumhydridu (2,0 g, 53 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml). Získaná směs se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem, nechá zchladnout a míchá dalších 18 hodin při teplotě místnosti. Poté se reakční směs ochladí ledem, opatrně rozloží postupným přikapáním vody (2 ml), 4M vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml) a vody (6 ml).

Směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky odpaří s dichlormethanem. Získaný produkt se podrobí spektrální analýze (IR a NMR), která ukáže, že v produktu je přítomna zčásti zredukovaná látka.

Tento produkt se tedy podrobí reakci s lithiumaluminiumhydridem (4,0 g, 106 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) 18 hodin při teplotě zpětného toku a získaná reakční směs se zpracuje výše popsaným způsobem. Získaný zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu ethanol : dichlormethan (0 : 100 až 0,5 : 99,5 až 3 : 97), jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt (2,67 g) ve formě oleje.

Analýza pro C₁₈H₁₉BrN₂; 0,10 CH₂C1₂:

nalezeno: C 64,51, H 5,85, N 8,26 vypočteno: C 64,51, H 5,78, N 8,32 %

LRMS: m/z 343,0 (⁷⁹Br M+l)⁺ a (⁸¹Br M+l)⁺.

113 (c)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se z produktu z předchozího odstavce (příklad 106(b)) a produktu z příkladu 5(a) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,64 (RS 7)

Analýza pro ^C25^H30^N2^O; 0,10 CH₂C1₂ nalezeno: C 78,53, H 8,00, N 7,38 vypočteno: C 78,39, H 7,95, N 7,32 %.

Příklad 107 — C 2 — (1-Hydroxycyklopentyl) ethyl ] -3- [ 2- (N-methylamino) ethyl ] lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 106 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Analýza pro ^ci8^H26^N2^O; 0,08 CH₂Cl₂; 0,50 H₂O:

nalezeno: C 71,90, H 8,88, N 9,15 vypočteno: C 71,49, H 9,05, N 9,26 %

LRMS: m/z 287,6 (M+l)⁺.

Příklad 108

3- (N-Benzyl-3-pyrrolidinyl) -5- [ 2- (1-hydroxycyklopentyl) ethenyl]-lH-indol (a) 3-(N-Benzyl-3-sukcinimidoyl)-5-brom-lH-indol

Míchaná směs 5-bromindolu (8,0 g, 41 mmol), N-benzylmaleinimidu (8,13 g, 45 mmol) a ledové kyseliny octové pod atmosférou dusíku se 48 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek rozpouštědla se

114 odstraní azeotropicky za použití toluenu (2 x 50 ml) a ethylacetátu (2 x 50 ml). Poté se zbytek přečistí sloucovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu ethylacetát : hexan (1 : 3 až 2 : 3), jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt (11,49 g) ve formě pevné látky o teplotě tání 169 až 170’C.

Rf 0,04 (RS 5)

Analýza pro ^c19^H15^BrN2°2* nalezeno: C 59,74, H 3,87, N 7,07 vypočteno: C 59,54, H 3,94, N 7,31 %.

(b) 3 -(N-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-5-brom-lH-indol

Roztok produktu z předchozího stupně (příklad 108(a); 3,80 g, 9,9 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se pod atmosférou dusíku přikape k míchané suspenzi lithiumaluminiumhydridu (2,26 g, 59 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml). Získaná směs se 22 hodin zahřívá ke zpětnému toku a ochladí. Ledově chladná reakční směs se opatrně rozloží postupným přikapáním vody (2,26 ml), 4M vodného roztoku hydroxidu sodného (2,26 ml) a dalšího množství vody (6,78 ml). Získaná směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se azeotropicky odpaří s dichlormethanem a přečistí chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu ethanol : dichlormethan (0 : 100 až 4 : 96), jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt (2,18 g) ve formě pěny.

Rf 0,44 (RS 7)

LRMS: m/z 355,0 (⁷⁹Br M+l)⁺ a 357,0 (⁸¹Br M+l)⁺.

(c)

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 1, se z produktu z předchozího stupně (příklad 108(b)) a produktu z příkladu 5(a) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

115

Rf 0,51 (RS 7)

Analýza pro ^c26^H30^N2^O; 0,08 CH₂C1₂: nalezeno: C 79,08, H 7,71, N 6,97 vypočteno: C 79,41, H 7,72, N 7,12 %

LRMS: m/z 387,0 (M+l)⁺

Příklad 109

5-[ 2-(l-Hydroxycyklopentyl)ethyl ]-3-(3-pyrrolidinyl)-lH-indol

Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 2, ale za použití 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, se z titulní sloučeniny z příkladu 108 vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny.

Rf 0,04 (RS Z)

Analýza pro ^ci9^H26^N2^O; 0,50 CH₃CH₂OH; 0,10 H₂O:

nalezeno: C 71,39, H 8,96, N 8,12 vypočteno: C 70,90, H 9,09, N 8,67 %

LRMS: m/z 299,1 (M+l)⁺.

Preparativní postup 1

- (N-Benzy loxykarbony 1-2 (R) -pyrrolidinylmethyl) -5-brom-lHindol

3-(N-Benzyloxykarbonyl-2 (R)-pyrrolidinylkarbonyl )5-brom-lH-indol (WO-A-92/06973; 0,67 g, 1,57 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (20 ml). K získanému roztoku se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá lithiumborhydrid (2M roztok v tetrahydrofuranu, 1,2 ml, 2,4 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté nechá zchladnout na teplotu místnosti, načež se k ní přikape 2M kyselina chlorovodíková (10 ml). Vzniklá směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Oddělená organická fáze se promyje nasyceným vodným

116 roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x) a roztokem chloridu sodného (1 x), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získaný bezbarvý olej se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina ve formě oleje (0,32 g).

Rf 0,20 (RS 16)

Analýza pro ^C21^H21^BrN2°2' 0,10 CH₂C1₂:

nalezeno: C 59,94, H 5,07, N 6,58 vypočteno: C 60,08, H 5,07, N 6,64 % δ (CDC1₃) - směs rotamerú: 1,63 - 1,90 (4H, m), 2,60 - 2,82 (1H, m), 3,10 - 3,28 (1H, m) , 3,30 - 3,54 (2H, m) , 4,18 (1H, m), 5,15 - 5,25 (2H, m), 5,30 (0,2H, s, CH₂Cl₂), 6,90 a 6,95 (1H, 2 X s), 7,05 - 7,50 (7H, m) , 7,70 a 7,85 (1H, 2 X s),

8,28 (1H, br s).

Preparativni postup 2

5-Brom-3-(2(R)-pyrrolidinylmethyl)-lH-indol

Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí některým z následujících postupů.

(A) ?

Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 1 (10,0 g, 24,2 mmol) a roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové (36% (hmotnostně), 17 ml) se míchá 1 hodinu při asi 0°C, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky odpaří s toluenem. Olejovitý zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 2M vodný roztok uhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí a spojí s dalším dichlormethanovým extraktem vodné fáze. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku.

Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštédlového gradientu 0,880 vodný ano117 niak : methanol : dichlormethan (0 : 5 : 95 až 2 : 5 : 95), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (2,01 g).

Rf 0,10 (RS 7)? [a]²⁵D = -9° (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro C₁₃H₁₅BrN₂; 0,20 CH₂Cl₂·' nalezeno: C 54,75, H 5,41, N 9,63 vypočteno: C 54,84, H 5,37, N 9,67 %.

(B)

Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 1 (5,0 g, 12,1 mmol) v dichlormethanu se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape k míchané směsi etherátu fluoridu boritého (17,15 g, 14,9 ml, 12,1 mmol) a ethanthiolu (21,4 g, 25,5 ml, 344 mmol). Po 68 hodinách se reakční směs nalije do 10% vodného roztoku uhličitanu sodného. Získaná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 400 ml).

Spojené extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi 0,880 vodného amoniaku, methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 10 : 90, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (2,10 g).

Rf 0,10 (RS 7); [α]²⁵β = -12° (c = 0,1, CH₃OH)

Analýza pro ^ci2^H15^BrN2^; 0,06 CH₂C1₂:

nalezeno: C 55,04, H 5,29, N 9,83 vypočteno: C 55,10, H 5,35, N 9,83 %.

(C)

Nasycený roztok chlorovodíku v methanolu (20 ml) se pod atmosférou dusíku přidá k míchanému, ledem chlazenému, roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 1 (10,0 g, 24,2 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Po 1 hodině se chladicí lázeň odstaví a reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti a poté odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se trituruje s etherem (2 x 20 ml). Získaná směs

118 se rozdělí mezi ether (50 ml) a vodu (50 ml). Vodná fáze se promyje etherem (2 x 75 ml), zalkalizuje pevným uhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x 75 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití rozpouštědlového gradientu 0,880 vodný amoniak : methanol :

: dichlormethan (0:0: 100 až 0 : 10 : 90 až 1 : 10 : 90), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky o teplotě tání 120 až 123,5’C.

Rf 0,15 (RS 7)

Analýza pro C₁₃H₁₅BrN₂? 0,25 H₂O:

nalezeno: C 55,06, H 5,33, N 9,59 vypočteno: C 55,04, H 5,51, N 9,88 %.

(D)

Míchaný roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 1 (360 mg, 0,87 mmol) a hydroxidu draselného (1,0 g, 17,8 mmol) v ethanolu (20 ml) se 72 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Poté se ethanol odstraní odpařením za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá n-butanol (20 ml). Získaná směs se míchá 48 hodin při teplotě zpětného toku a poté odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí způsobem popsaným v postupu (C) výše. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (73 mg).

Rf 0,10 (RS 7) .

Biologická účinnost

Účinnost některých sloučenin podle vynálezu při zkoušce in vitro na proužku izolované safénové vény psa je ilustrována údaji uvedenými v následující tabulce. Hodnota EC₅₀ představuje koncentraci sloučeniny, která vyvolá 50 % maximální kontrakce dosažené s touto sloučeninou.

119

Tabulka

Příklad

EC₅₀ (M) Relativní síla

EC₅₀ (sloučenina)/ EC₅₀ (5-HT)

1	4,0
25	4,8
29	6,7
30	9,4
37	1,3
43	5,6
48	3,0
95	3,2
101	7,0
109	7,5

X	10~⁷	7,7
X	10“⁷	6,4
X	10⁷	9,0
X	10~⁷	7,2
X	10⁷	1,3
X	10~⁷	8,0
X	10⁷	3,2
X	10“⁷	4,0
X	10⁷	10,0
X	10~⁷	8,5

Bezpečnostní profil

Některé ze sloučenin podle vynálezu (například sloučeniny z příkladu 25 a 29) byly podrobeny zkouškám toxicity na zvířatech při vědomí. Sloučeniny nevykázaly žádné známky akutní toxicity v dávce až do 1 mg/kg i.v. u psa a až do 10 mg/kg i.v. u myši.

Claims

1. Deriváty indolu obecného vzorce I představuje skupinu obecného vzorce A, B, C, D nebo E

R²

CH₂CH₂NR³R⁴ (E);

představuje skupinu obecného vzorce R⁵R⁶C(OH)A nebo R⁷COA;

R³ představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; (R⁸CO)-alkylenskupinu ε 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; (R⁹O2C)-alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; (R¹⁰R¹¹NOC)-alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenu; (R¹⁰R¹¹N02S)alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; [R⁸S(O)_m]-alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; (R¹²O)-alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenu; (R¹³NH)-alkylenskupinu se 2 až 4

121 atomy uhlíku v alkylenu; cykloalkylalkylenskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; arylalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; heteroarylalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou; alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylskupinou; cykloalkenylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku; nebo alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁵ a R⁶ nezávisle představuje vždy atom vodíku; alkylskupinu s l až 6 atomy uhlíku; perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo oba tyto symboly dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří tříčlenný až sedmičlenný karbocyklický kruh, který popřípadě obsahuje dvojnou vazbu nebo vazbu přes heteroatom zvolenou ze souboru zahrnujícího 0, S(0)_m, NH, N-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a M-alkanoyl s 1 až 5 atomy uhlíku;

7 ft

R' a R nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku; cykloalkylalkylenskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; arylalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo arylskupinu;

R⁹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

cykloalkylalkylenskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu;

122 arylalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;

R¹⁰ a R¹¹ nezávisle představuje vždy atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; (R¹⁴R¹⁵NOC)-alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu;

(R¹⁶O)-alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenu; cykloalkylalkylenskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; arylalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo oba tyto symboly dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další vazbu přes heteroatom zvolenou ze souboru zahrnujícího O, S(O)_m, NH, N-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a N-alkanoyl s 1 až 5 atomy uhlíku;

R³-² představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylalkylenskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; arylalkylenskupinu s l až 3 atomy uhlíku v alkylenu; cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo arylskupinu;

R³·⁴ a R³·³ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

123

A představuje přímou vazbu; alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě rozvětvena prostřednictvím alkylového substituentu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo alkenylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě rozvětvena prostřednictvím alkylového substituentu s l až 4 atomy uhlíku; a kam nezávisle představuje vždy číslo zvolené ze souboru zahrnujícího 0, 1 a 2;

a přerušovaná čára představuje případnou jednoduchou vazbu uhlík-uhlík;

přičemž když ve sloučenině obecného vzorce IE R² představuje skupinu R⁷COA a A představuje přímou vazbu, potom R⁷nepředstavuj e

a) methylskupinu, ethylskupinu, fenylskupinu nebo

2. Deriváty indolu podle nároku 1 obecného vzorce IA, kde R² představuje skupinu R⁵R⁶C(OH)A nebo R⁷COA; R³představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; (benzyl-O2C)-alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; (R¹⁰R¹¹NOC)-alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenu; (R¹⁰R¹¹NO2S)-alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; (R⁸SO₂)-alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; (R¹²O)-alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenu; (R¹³NH)-alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenu; cykloalkylalkylenskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; nebo pyridylalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu;

R⁵ a R⁶ nezávisle představuje vždy atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylskupinu; nebo cyklopentylskupinu; nebo oba tyto symboly dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyřčlenný až šestičlenný karbocyklický kruh, který popřípadě obsahuje vazbu pres atom kyslíku; R představuje alkylskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku; R° představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; R¹⁰ a R³·³· nezávisle představuje vždy atom vodíku; alkylskupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku; (R¹⁴R¹⁵NOC)-alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; nebo (r¹⁶o)-alkylenskupinu se 2 až 4 iatomy uhlíku v alkylenu; nebo oba tyto symboly dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický ·» 12 kruh, který popřípadě obsahuje vazbu přes atom kyslíku; R představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo benzylskupinu; A představuje přímou vazbu; alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo alkenylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; k představuje číslo 1; a R¹³, R³·⁴, R¹⁵ a R^3-6mají význam uvedený výše u obecného vzorce I;

obecného vzorce IB, kde R² představuje skupinu

R⁵R⁶C(OH)A; R³ představuje atom vodíku nebo benzylskupinu;

125

R⁵ a R⁶ dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyř- až šestičlenný karbocyklický kruh; A představuje ethylenskupinu nebo vinylskupinu; a přerušovaná čára chybí;

obecného vzorce IC, kde R² představuje skupinu

R⁵R⁶C(OH)A nebo R⁷C0A; R³ představuje atom vodíku, • s alkylskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku; nebo benzylskupmu; R a R⁶ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba tyto symboly dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyř- až šestičlenný karbocyklický kruh; R⁷ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; A představuje přímou vazbu; ethylenskupinu nebo vinylskupinu; a přerušovaná čára znamená případnou jednoduchou vazbu uhlík-uhlík; nebo obecného vzorce IE, kde R² představuje skupinu R⁵R⁶C(OH)A; R³ a R⁴ nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo benzylskupinu;

R⁵ a R⁶ nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba tyto symboly dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyř- až šestičlenný karbocyklický kruh; a A představuje ethylenskupinu nebo vinylskupinu.

3- (N-cyklopropylmethyl-2(R)-pyrrolidinylmethyl) -5- (3-hydroxy-3-methyl-l-butyl)-lH-indol;

5—C 2— (1-hydroxycyklopentyl)ethyl ] -3-( 2 (R) -pyrrolidinylmethyl) lH-indol;

5- [ 2- (1-hydroxycyklopentyl) ethyl ] -3- (N-methyl-2 (R) -pyrrolidinylmethyl)-lH-indol ;

5-[2-(1-hydroxycyklopentyl) ethyl ]-3-{N-[2-( N-methylkarbamoyl)ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-lH-indol a

3 - (N-cyklopropylmethyl-2 (R) -pyrrolidinylmethyl )-5-( 3-hydroxy-3-methyl-l-butyl)-ΙΗ-indol?

5-[ 2- (1-hydroxycyklopentyl)ethyl ]-3- ( 2 (R) -pyrrolidinylmethyl) 1H-indol;

5- [ 2- (1-hydroxycyklopentyl)ethyl ] -3- (N-methyl-2 (R) -pyrrolidinylmethyl )-ΙΗ-indol;

5- [ 2-( 1-hydroxycyklopentyl) ethyl ] -3- {N-[ 2-(N-methy lkarbamoyl)ethyl ] - 2 (R) -pyrrolidinylmethyl}-ΙΗ-indol a

5- [ 2- (1-hydroxycyklopentyl) ethyl} -3- {N-[ 2- (N,N-dimethylkarbamoyl) ethyl ] -2 (R) -pyrrolidinylmethyl} -1H-indol.

7. Farmaceutický prostředek, vyznačuj i cí se tím, že obsahuje derivát indolu obecného

128 vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo farmaceuticky vhodný solvát, včetně hydrátu, derivátu indolu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli a podle některého z nároků 1 až 6 spolu s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.

8. Derivát indolu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo farmaceuticky vhodný solvát, včetně hydrátu, derivátu indolu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceutický prostředek obsahující některou z těchto látek podle některého z nároků 1 až 7 pro použití jako léčivo.

9. Použití derivátu indolu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceuticky vhodného solvátu, včetně hydrátu, derivátu indolu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceutického prostředku obsahujícího některou z výše uvedených látek podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktickou léčbu migrény a souvisejících chorob, jako jsou jednostranné záchvaty bolesti hlavy, chronická paroxysmální hemikranie a bolestí hlavy spojených s vaskulárními chorobami nebo deprese, úzkosti, poruch chuti k jídlu, obezity, narkomanie a emese.

10. Použití derivátu indolu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceuticky vhodného solvátu, včetně hydrátu, derivátu indolu obecného vzorce

I nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo farmaceutického prostředku obsahujícího některou z výše uvedených látek podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiva pro kurativní nebo profylaktickou léčbu stavů, při nichž je indikován selektivní agonista receptoru 5-HT·^ typu.

129

11. Způsob výroby derivátů indolu obecného vzorce I kde

R¹ (i:

představuje skupinu obecného vzorce A, B, C_z D nebo E

R³ (A) ;

(C);

r(B) (D)

R‘ představuje skupinu obecného vzorce R⁵R⁶C(OH)A nebo R⁷COA;

R³ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

(R⁸CO)-alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; (R⁹O2C)-alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; (R^1OR¹¹NOC)-alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenu; (R¹⁰R¹¹NO2S)alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; [R⁸S(O)_m]-alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; (R¹²0)-alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenu; (R¹³NH)-alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenu; cykloalkylalkylenskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; arylalkylenskupinu s 1 až 3

130 atomy uhlíku v alkylenu; heteroarylalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou; alkenylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována arylskupinou; cykloalkenylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku; nebo alkinylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku;

R⁴ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R⁵ a R⁶ nezávisle představuje vždy atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; perfluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo oba tyto symboly dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří tříčlenný až sedmičlenný karbocyklický kruh, který popřípadě obsahuje dvojnou vazbu nebo vazbu přes heteroatom zvolenou ze souboru zahrnujícího O, S(O)_n, NH, N-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a N-alkanoyl s 1 až 5 atomy uhlíku;

R⁷ a R⁸ nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylalkylenskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; arylalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo arylskupinu;

R⁹ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

131

(R¹⁶O)-alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenu; cykloalkylalkylenskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; arylalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; nebo cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo oba tyto symboly dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, který popřípadě obsahuje další vazbu přes heteroatom zvolenou ze souboru zahrnujícího 0, S(0)_m, NH, N-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a N-alkanoyl s 1 až 5 atomy uhlíku;

R¹⁴ a R¹⁵ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku;

A představuje přímou vazbu; alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě rozvětvena pro132 střednictvím alkylového substituentu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo alkenylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě rozvětvena prostřednictvím alkylového substituentu ε 1 až 4 atomy uhlíku; a kam nezávisle představuje vždy číslo zvolené ze souboru zahrnujícího 0, 1 a 2;

přičemž když ve sloučenině obecného vzorce IE R² představuje skupinu R⁷COA a A představuje přímou vazbu, potom R⁷nepředstavuje

a) methylskupinu, pokud jak R³, tak R⁴ znamená methylskupinu; nebo

b) fenylskupinu, pokud jak R³, tak R⁴ představuje ethylskupinu nebo pokud R³ představuje ethylskupinu nebo butylskupinu a R⁴ představuje atom vodíku;

a jejich farmaceuticky vhodných solí a farmaceuticky vhodných solvátú, včetně hydrátů těchto derivátů indolu nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se selektivně Nalkyluje 3-substituent ve sloučenině obecného vzorce IIA, IIB, IIC, IID nebo IIE

133 ch₂ch₂nk₂ (IIE) iP>

u H o

kde R, k a prerusovana čara mají význam uvedený výše v tomto nároku,

i) sloučeninou obecného vzorce R³x za přítomnosti báze a popřípadě za přítomnosti jodidu sodného nebo jodidu draselného;

ii) prekursorem skupiny R³ obsahujícím aldehydovou nebo ketonovou skupinu nebo skupinu karboxylové kyseliny za přítomnosti redukčního činidla nebo s následným působením redukčního činidla, v případě, že se použije aldehydu nebo ketonu;

o iii) prekursorem skupiny R obsahujícím epoxidovou skupinu za přítomnosti terciární aminové báze nebo ethylenoxidovým ekvivalentem; nebo iv) prekursorem skupiny R³ obsahujícím skupinu α,βnenasyceného ketonu, esteru, amidu, sulfonamidu, sulfoxidu, sulfonu, arénu nebo heteroarenu, popřípadě za přítomnosti terciární aminové báze;

134 kde

O

R ma význam uvedený výše v tomto nároku nebo představuje konvenčním způsobem chráněný prekursor této skupiny a

X představuje halogen, alkansulfonyloxyskupinu s 1 až

3-tetrahydrofurylový kruh; R⁷ představuje methylskupinu?

R¹⁰ a R¹¹ nezávisle představuje vždy atom vodíku;

methylskupinu; (CH₃)₂NOCCH₂; (CH₃)₂NOCCH₂CH₂; HOCH₂CH₂;

a CH₃OCH₂CH₂; a A představuje ethylenskupinu, propylenskupinu nebo vinylskupinu;

obecného vzorce IC, kde R² představuje skupinu R⁵R⁶C(OH)A; R³ představuje atom vodíku nebo methylskupinu;

R⁵ představuje methylskupinu; R⁶ představuje atom vodíku nebo methylskupinu; nebo R⁵ a R⁶ dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cyklopentylový kruh; A představuje ethylenskupinu nebo vinylskupinu; a přerušovaná čára znamená případnou jednoduchou vazbu uhlík-uhlík; nebo obecného vzorce IE, kde R² představuje skupinu R⁵R⁶C(OH)CH₂CH₂; R³ představuje methylskupinu; R⁴ představuje atom vodíku a R⁵ a R⁶ dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cyklopentylový kruh.

3. Deriváty indolu podle nároku 2 obecného vzorce IA, kde R² představuje skupinu R⁵R⁶C(OH)A nebo R⁷COA; R³představuje atom vodíku; alkylskupinu s l až 3 atomy uhlíku;

(R^1OR¹¹NOC)-alkylenskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenu; CH₃NHO₂SCH₂CH₂; CH₃OCH₂CH₂; nebo (cyklopropyl)-CH₂; R⁵představuje methylskupinu; R⁶ představuje atom vodíku; methylskupinu; ethylskupinu; nebo trifluormethylskupinu; nebo R a R° dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou

126 připojeny, tvoří cyklobutylový, cyklopentylový nebo

4 atomy uhlíku, trif luormethansulfonyloxyskupinu, benzensulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu;

přičemž v případě sloučeniny obecného vzorce IE, kde R³ a R⁴jsou od sebe odlišné, ale nepředstavují atomy vodíku nebo když R⁴ představuje atom vodíku, se popřípadě provádí konvenční chránění primární aminoskupiny ve sloučenině obecného vzorce IIE a následující deprotekce monoalkylovaného produktu;

načež se v každém případě popřípadě provede deprotekce a/nebo se popřípadě vyrobí farmaceuticky vhodná sůl požadovaného produktu nebo farmaceuticky vhodný solvát včetně hydrátu požadovaného produktu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.

12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se t í m , že při postupu

i) X představuje chlor, brom nebo jod a jako báze se použije uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, hydrogenuhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu draselného nebo triethylaminu;

ii) v případě, že se použije prekursoru skupiny R obsahujícího aldehydickou nebo ketonovou skupinu, se jako redukčního činidla použije kyanborhydridu a v případě, že se

135 použije prekursoru skupiny R³ obsahujícího skupinu karboxylové kyseliny, se jako redukčního činidla použije tetrahydroboritanu sodného;

iii) se jako terciární aminové báze použije triethylaminu a jako ethylenoxidového ekvivalentu ethylenkarbonátu;

* a ’ iv) se jako terciární aminové báze použije triethylaminu nebo pyridinu.

13. Způsob výroby derivátů indolu obecného vzorce I, kde ve zbytku R² představuje A alkenylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkylenskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a R¹má význam uvedený výše v nároku 11, přičemž však R³ také představuje atom vodíku; a jejich farmaceuticky vhodných solí a farmaceuticky vhodných solvátů, včetně hydrátů těchto derivátů indolu nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I, kde R² představuje Y a Y představuje chlor, brom nebo jod a R¹ má význam uvedený výše v tomto nároku, nechá reagovat s alkenem obecného vzorce CH2=CHR¹⁴, kde R¹⁴představuje skupinu R⁵R⁶C(OH)(CH2)_n nebo R⁷CO(CH₂)_n, kde n představuje číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 a R⁵, R⁶ a R⁷ mají význam uvedený výše v nároku 11, načež se popřípadě získaný • produkt redukuje a popřípadě se vyrobí farmaceuticky vhodná sůl požadovaného produktu nebo farmaceuticky vhodný solvát * včetně hydrátu požadovaného produktu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.

14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se t i m , že se reakce provádí za podmínek Heckovy reakce za použití octanu palladnatého, tri-o-tolylfosfinu a triethylaminu a následující případná redukce se provádí konvenčním postupem katalytické nebo katalytické přenosové

136 hydrogenace nebo za použití tri(nižší alkyl)silanu za přítomnosti palladnaté soli a tri(nižší alkyl)aminu.

15. Způsob výroby derivátů indolu obecného vzorce I, kde R¹ a R² mají význam uvedený výše v nároku 13 a R³představuje atom vodíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí a farmaceuticky vhodných solvátů, včetně hydrátů těchto derivátů indolu nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IA, IC, ID nebo IE, kde R³ představuje skupinu COOR¹³ a R¹³ tvoří část konvenční N-chránicí skupiny aminokyseliny a sloučenina obecného vzorce IB, kde R³představuje R^{17 18}, přičemž R¹⁸ představuje chránící skupinu, která je odstranitelná za konvenčních podmínek katalytické hydrogenace nebo katalytické přenosové hydrogenace a R² má význam uvedený výše v tomto nároku, podrobí N-deprotekci.

16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se t i m , že R¹⁸ představuje benzylskupinu a bud’ R¹³ představuje terč.butylskupinu a N-deprotekce se provádí protonolýzou, nebo R^XJ představuje benzylskupinu a N-deprotekce se provádí redukcí.

17. Způsob výroby derivátů indolu obecného vzorce IC nebo ID, kde R², R³ a přerušovaná čára mají význam uvedený v nároku 11 a jejich farmaceuticky vhodných solí a farmaceuticky vhodných solvátů, včetně hydrátů těchto derivátů indolu nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I, kde R¹ představuje atom vodíku a R² má význam uvedený výše v nároku 11, nechá reagovat s 4-piperidonem obecného vzorce VIIC

N

R³ (VIIC) i

137 kde R³ má význam uvedený výše v tomto nároku, nebo s odpovídajícím 3-piperidonovým analogem, za přítomnosti báze, načež se popřípadě získaný produkt redukuje a popřípadě se vyrobí farmaceuticky vhodná sůl požadovaného produktu nebo farmaceuticky vhodný solvát včetně hydrátu požadovaného produktu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.

18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se t i m , že se jako báze použije hydroxidu draselného a případná redukce se provádí za konvenčních podmínek katalytické nebo katalytické přenosové hydrogenace.

19. Způsob výroby derivátů indolu obecného vzorce IE, kde R³ a R⁴ představuje vždy atom vodíku a R² má význam uvedený v nároku 11 a jejich farmaceuticky vhodných solí a farmaceuticky vhodných solvátů, včetně hydrátů těchto derivátů indolu nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIIE (IIIE) kde R² má význam uvedený výše v tomto nároku, podrobí Ndeprotekci.

se tím hydrátu.

Způsob podle nároku 19, vyznačující , že se N-deprotekce provádí za použití hydrazin

21. Způsob podle nároku 11 nebo 12 pro výrobu derivátů indolu obecného vzorce IA, kde R² představuje

138 skupinu R⁵R^SC(OH)A nebo R⁷COA; R³ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; (benzyl-O₂C)-alkylenskupinu ε 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu? (R¹⁰R¹¹NOC)alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylenu;

(R¹⁰R¹¹NO2S)-alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; (R^SSO2)-alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v * alkylenu; (R¹²O)-alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenu; (R^³NH)-alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenu; cykloalkylalkylenskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; nebo pyridylalkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; R⁵ a R⁶nezávisle představuje vždy atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; trifluormethylskupinu; nebo cyklopentylskupinu; nebo oba tyto symboly dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyřčlenný až šestičlenný karbocyklický kruh, který popřípadě obsahuje vazbu přes atom kyslíku? R⁷ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku; R^s představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R¹⁰ a R¹¹ nezávisle představuje vždy atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; (R¹⁴R¹⁵NOC)-alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylenu; nebo (R¹⁶O)-alkylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenu; nebo oba tyto symboly dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklícký >

kruh, který popřípadě obsahuje vazbu přes atom kyslíku; R představuje atom vodíku; alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; >

nebo benzylskupinu; A představuje přímou vazbu; alkylenskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo alkenylenskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; k představuje číslo 1; a R¹³, R¹⁴, R¹⁵ a R¹⁶mají význam uvedený výše u obecného vzorce I;

obecného vzorce IB, kde R² představuje skupinu

R⁵R⁶C(OH)A; R³ představuje benzylskupinu; R⁵ a R⁶ dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny,

139 tvoří čtyř- až šestičlenný karbocyklický kruh; A představuje ethylenskupinu nebo vinylskupinu; a přerušovaná čára chybí;

obecného vzorce IC, kde R² představuje skupinu R⁵R⁶C(OH)A nebo R⁷COA; R³ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo benzylskupinu; R⁵ a R⁶ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba tyto symboly dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyřaž šestičlenný karbocyklický kruh; R⁷ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; A představuje přímou vazbu; ethylenskupinu nebo vinylskupinu; a přerušovaná čára znamená případnou jednoduchou vazbu uhlík-uhlík; nebo obecného vzorce IE, kde R² představuje skupinu R⁵R⁶C(OH)A; R³ představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo benzylskupinu; R⁴ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo benzylskupinu;

R⁵ a R⁶ nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo oba tyto symboly dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří čtyř- až šestičlenný karbocyklický kruh; a A představuje ethylenskupinu nebo vinylskupinu, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek a podmínek pro získaní výše definovaných sloučenin.

22. Způsob podle nároku 21, pro výrobu derivátů indolu obecného vzorce IA, kde R² představuje skupinu R⁵R⁶C(OH)A nebo R⁷COA; R³ představuje alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; (R¹⁰R¹¹NOC)-alkylenskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylenu; CH₃NHO₂SCH₂CH₂; CH₃OCH₂CH₂; nebo (cyklopropyl)-CH₂; R⁵ představuje methylskupinu; R⁶ představuje atom vodíku; methylskupinu; ethylskupinu; nebo

140 trifluormethylskupinu; nebo R⁵ a R⁶ dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cyklobutylový, cyklopentylový nebo 3-tetrahydrofurylový kruh; R⁷ představuje methylskupinu; R¹⁰ a R¹¹ nezávisle představuje vždy atom vodíku; methylskupinu; (CH-j^NOCCř^; (CH₃)₂NOCCH₂CH₂; HOCH₂CH₂; a CH₃OCH₂CH₂; a A představuje ethylenskupinu, propylenskupinu nebo vinylskupinu;

obecného vzorce IC, kde R² představuje skupinu R⁵R⁶C(OH)A; R³ představuje methylskupinu; R⁵ představuje methylskupinu; R⁶ představuje atom vodíku nebo methylskupinu; nebo R⁵ a R⁶ dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cyklopentylový kruh; A představuje ethylenskupinu nebo vinylskupinu; a přerušovaná čára znamená případnou jednoduchou vazbu uhlík-uhlík; nebo obecného vzorce IE, kde R² představuje skupinu R⁵R⁶C(OH)CH₂CH₂; R³ představuje methylskupinu; R⁴ představuje atom vodíku a R⁵ a R⁶ dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cyklopentylový kruh, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek a podmínek pro získaní výše definovaných sloučenin.

23. Způsob podle nároku 22, pro výrobu derivátů indolu obecného vzorce IA, kde R² představuje skupinu R⁵R⁶C(OH)A; R³ představuje methylskupinu; 2-propylskupinu; ch₃nhocch₂ch₂; (ch₃)₂nocch₂ch₂; ch₃nhocch₂ch₂ch₂ch₂; ch₃nhocch₂ch₂ch₂ch₂ch₂; HOCH₂CH₂NHOCCH₂CH₂; ch₃och₂ch₂; nebo (cyklopropyl)CH₂; R⁵ představuje methylskupinu; R⁶ představuje atom vodíku, methylskupinu nebo trifluormethylskupinu; nebo R⁵ a R⁶ dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cyklobutylový nebo cyklopentylový kruh;

A představuje ethylenskupinu nebo vinylskupinu; nebo

141 obecného vzorce IC, kde R‘ představuje CH₃CH(OH)CH₂CH₂; R³ představuje methylskupinu a přerušovaná čára chybí, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek a podmínek pro získaní výše definovaných sloučenin.

24. Způsob podle nároku 13 nebo 14 pro výrobu sloučenin obecného vzorce ΙΑ, IB, IC nebo IE, kde R², R³ a přerušovaná čára mají význam uvedený v nárocích 21 až 23, přičemž R³ představuje též atom vodíku a A představuje nerozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo nerozvétvenou alkenylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek a podmínek pro získaní výše definovaných sloučenin.

25. Způsob podle nároku 15 nebo 16 pro výrobu sloučenin obecného vzorce IA, IB, IC nebo IE, kde R² a přerušovaná čára mají význam uvedený v nárocích 21 až 23 a R³představuje atom vodíku, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek a podmínek pro získaní výše definovaných sloučenin.

26. Způsob podle nároku 17 nebo 18 pro výrobu sloučenin obecného vzorce IC, kde R² a R³ a přerušovaná čára mají význam uvedený v nároku 21 až 23, vyznačující se t í m , že se použije odpovídajících výchozích látek a podmínek pro získaní výše definovaných sloučenin.

27. Způsob podle některého z nároků 11 až 18 a 21 až 25 pro výrobu přednostního stereoisomeru s 2(R)-konfigurací obecného vzorce IA’

142

R³ kde R², R³ a k mají význam uvedený v některém z výše citovaných nároků, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek a podmínek pro získaní výše definovaných sloučenin.

28. Způsob podle nároku 27 pro výrobu sloučenin obecného vzorce IA* zvolených ze souboru zahrnujícího

5- (3-hydroxy-1-butyl) -3-(N-methyl-2 (R) -pyrrolidinylmethyl) lH-indol;

4. Deriváty indolu podle nároku 3 obecného vzorce IA, kde R² představuje skupinu R⁵R^C(OH)A? R³ představuje atom vodíku; methylskupinu; 2-propylskupinu; CH₃NHOCCH₂CH₂; (ch₃)₂nocch₂ch₂; ch₃nhocch₂ch₂ch₂ch₂; ch₃nhocch₂ch₂ch₂ch₂ch₂; HOCH₂CH₂NHOCCH₂CH₂; CH₃OCH₂CH₂; nebo (cyklopropyl)CH₂; R⁵představuje methylskupinu; R⁶ představuje atom vodíku, ♦ methylskupinu nebo trifluormethylskupinu; nebo R⁵ a R⁶dohromady spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, tvoří cyklobutylový nebo cyklopentylový kruh; A představuje ethylenskupinu nebo vinylskupinu; nebo obecného vzorce IC, kde R² představuje CH₃CH(OH)CH₂CH₂;

R³ představuje methylskupinu a přerušovaná čára chybí.

127

5. Deriváty indolu podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce IA, podobě stereoisomeru s 2(R)-konfigurací obecného vzorce IA' (IA' ) n o kde R“, R a k mají význam uvedený v některém z nároku 1 až 4.

6. Deriváty indolu podle nároku 5, kde sloučenina obecného vzorce IA' je zvolena ze souboru zahrnujícího

5- ( 3-hydroxy-1—butyl )-3-(N-methyl-2 (R) -pyrrolidinylmethyl) ΙΗ-indol;

4-chlorfenylskupinu, pokud jak R³, tak R⁴ znamená atom vodíku;

b) methylskupinu, pokud jak R³ , tak R⁴ představuje methylskupinu; nebo

c) fenylskupinu, pokud jak R³, tak R⁴ představuje ethylskupinu nebo pokud jeden ze symbolů R³ a R⁴ představuje ethylskupinu nebo butylskupinu a zbývající představuje atom vodíku;

124

5-[ 2-(1-hydroxycyklopentyl)ethyl]-3-{N-[ 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethyl]-2(R)-pyrrolidinylmethyl}-1H-indol, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek a podmínek pro získaní výše definovaných sloučenin.