CZ288897A3 - V poloze 5-substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol a 3-(piperidin-4-yl)indol a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká v poloze 5 substituovaného 3-(1,2,3,6-tetrahydropyr idin-4-yl ) indolu a 3-(piperidin-4-yl)indolu jakožto 5-HTif agonistů. Vynález se týká zvláště nových 5-HTif agonistů, které inhibují peptidovou extravazaci v důsledku stimulace trigeminálních ganglií a které jsou proto užitečné pro ošetřování migrény a poruch a potíží, které s ní souvisejí.

Dosavadní stav techniky

Teorie patofysiologie migrény je dominantní od roku 1938, kdy ji publikoval Graham a kol. (Arch. Neurol. Psychiatry, 39, str. 737 až 763, 1938). Podle této teorie způsobuje migrénové bolesti hlavy rozšíření extralebečních cév. Tento názor podpíral poznatek, že námelové alkaloidy a sumatriptan, hydrofilní 5-HTi agonist, který neproniká krevní-mozkovou barierou, zužuje hlavové cévní hladké svalstvo a je účinný při ošetřování migrény (Humphrey a kol., Ann. NY Acad. Sci 600, str. 587 až 600, 1990). Nejnovější studie (Moskowitz) však dokládají, že je výskyt migrénových bolestí hlavy nezávislý na změnách průměru cév (Cephalalgia, 12, str. 5 až 7, 1992).

Moskowitz se domnívá, že současně neznámé vyvolavače bolesti stimulují trigeminální ganglia, která inervují vaskulaturu uvnitř cefalické tkáně za vzrůstu uvolňování vasoaktivních neuropeptidů z axonů do vaskulatury. Toto uvolňování vasoaktivních neuropeptidů pak aktivuje řadu příhod, jejichž následkem je bolest. Tento neurogenní zánět se blokuje sumatriptanem a námelovými alkaloidy mechanismem zahrnujícím 5-HT receptory, které jsou pravděpodobně těšně příbuzné 5-HTid subtypu, lokalizovanému na trojklanných vaskulárních vláknech (Neu-

• ·' ·· · • · rology 43 (suppl.3), str. S16 až S20, 1993).

Serotonin (5-HT) vykazuje nej různější fysiologické aktivity, zprostředkovávané alespoň sedmi třídami receptorů, z nichž se jako nejvíce heterogenním jeví 5-HTi receptor. Lidský gen, který expresuje jeden z těchto 5-HTi receptorových subtypů, označovaný jako 5~HTif, izoloval Kao a kol. (Proč. Nati. Acad. Sci. Sp. st. a., 90, str. 408 až 412, 1993). Tento 5-HTif receptor vykazuje farmakologický profil odlišný od jakéhokoliv dosud popsaného serotonergického receptorů. Vysoká afinita sumatriptanu k tomuto subtypu, ki =23 nm, naznačuje úlohu 5-HTíf receptorů při migréně.

Vynález se týká nových 5-HTi agonistů, které inhibují peptidovou extravazaci v důsledku stimulace trigeminálních ganglií a jsou proto užitečné pro ošetřování migrény a poruch a potíží, které s ní souvisejí.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je v poloze 5 substituovaný 3-(1,2,36-tetrahydropyridin-4-yl)indol a 3-(piperidin-4-yl)indol obecného vzorce I

( I) kde znamená

A-B skupinu -CH-CH2- nebo -C=CH-,

R atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uh1 í ku,

R¹ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uh1 íku,

X skupinu obecného vzorce -S-R², -C(O)R³, -C(0)NR⁴R¹⁵,

-NR⁵R⁶, -NR⁷S02R^s, -NHC(Q)NR^1OR¹¹, -NHC(0)0R¹² nebo -NR¹³C(O)Ri⁴,

Q atom kyslíku nebo síry,

R² fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, fenylalkylenovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu substituovanou na fenylovém jádru nebo pyridinylovou skupinu,

R³ alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, fenylalkylenovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, fenylalkylenovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu substituovanou na fenylovém jádru, naftylovou skupinu, N-methyl-N-methoxyamihoskupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v a1kýlovém podílu, nebo substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhliku v alkylovém podílu,

R⁴ heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podilu, nebo substituovanou heteroaryl alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

R⁴ a R¹⁵ spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány vytváře j i pyrrolidi nový, p i per i d inový, subst i tuovaný • · · · ···· · · · · · · · piperidinový, piperazinový, v poloze 4 substituovaný p/perazinový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh,

R⁵ a R⁶ vědy trifluoromethansu1fonylovou skupinu,

R⁷ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aě 4 atomy uh1 íku,

R^s alkylovou skupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu nebo dialkylaminoskupinu s 1 aě 4 atomy ubliku v kaědém alkylovém podílu,

R¹⁰ a R¹⁴na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 aě 6 atomy uhliku, cykloalkylovou skupinu se 3 aě 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, feny laiky lenovou skupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, fenylalkylenovou skupinu s 1 aě 4 a torny uhlíku v alkylenovém podílu substituovanou na fenylovém jádru, alkylfenylovou skupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu substituovanou alkylkarbonylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 aě 4 atomy uhliku v alkylovém nebo v alkoxypodílu, alkylovou skupinu s 1 aě 4 atomy uhlíku alfa-substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou s 1 aě 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu,

R¹⁰ a R¹⁴spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány vytváře j í pyrrolidi nový, p i per i d i nový, p i peraz i nový, v poloze 4 substituovaný p?perazinový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh,

R¹² alkylovou skupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 aě 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, cykloalkylovou sku« · · · · · pínu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku omega-substituovanou a1koxyskupinou s 1 aá 4 atomy uhlíku

R¹³ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh1 íku,

R¹⁴ alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího hydroxskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, aryloxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, a heteroaryloxyskupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenylalkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu_t fenylalkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v a1kýlenovém podílu substituovanou na fenylovém jádru, 2-fenylethylen-lylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, benzokondenzovanou cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu, alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku omega-substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo heterocyklylovou skupinu,

R¹⁵ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh1 íku, za podmínky, že v případě kdy R⁷ znamená atom vodíku neznamená

R^s alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodná sůl a solvát.

Podstatou vynálezu je také farmaceutický prostředek, který obsahuje jako účinnou látku 5-substituovaný 3-(1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)indol nebo 3-(piperidin-4-yl)indol obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem nebo excipientem.

Vynález se také týká způsobu zvyšování aktivace 5-HTif receptorů pro ošetřování různých poruch, spojených se sníženou neurotransmisí serotoninu v případě savců. Tyto poruchy zahrnují deprese, migrénové bolesti, bulimii, předmenstruační syndrom nebo pozdější luteální fázový syndrom, alkoholismus, odvykání tabáku, panické poruchy, pocity úzkosti, obecně pocity bolesti, posttraumatický syndrom, ztrátu paměti, stařeckou demenci, sociální fóbii, deficit soustředěnosti, poruchy projevující se nadměrnou činností, poruchy chování, poruchy osobnosti, poruchy nutkavého jednání, syndrom chronické únavy, předčasou ejakulaci, potíže erekce, anorexní nervózu, poruchy spánku, aut isrn, mutism, trichoti 1lomanii, trigeminální neuralgii, bolesti zubů a temperomandibulárni kloubovou disfunkční bolest. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou také vhodné pro profylakt ické ošetřování migrény.

Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I pro aktivaci 5-HTif receptorů, pro inhibici peptidové extravasace obecně nebo zvláště v důsledku stimulace trigeminálního ganglia a pro ošetřování kterékoliv shora uvedené poruchy.

Obecně se jednotlivých výrazů používá v jejich běžném smyslu. Například výrazy alkyl, alkoxy a alkylthio zahrnují například skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.-butylovou, terč.butylovou, pentylovou, 2-pentylovou, 3-pentylovou, neopentylovou, hexylovou, heptylovou a oktylovou skupinu. Výraz alkenyl zahrnuje například skupinu vinylovou, allylovou, 1-buten4-ylovou, 2-buten-4-ylovou, 1-penten-5-ylovou, 2-penten-5-ylo• · • φ · · * · · * · · · · Β · · * Β · • Β Β · · · · · ·· · · Β Β

- 7 vou, 3-penten-5~ylovou, 1-hexen-6-ylovou, 2-hexen-6-ylovou, 3hexen-6-ylovou a 4-hexen-6-ylovou skuinu. Výraz alkinyl zahrnuje například skupinu acetylenylovou, propinylovou, 2-butin-4-ylovou, 1-butin-4-ylovou, 1-pentin-5-ylovou, 2-pentin-5ylovou skupinu. Výraz acyl zahrnuje například skupinu formylovou, acetylovou, propanoylovou, butanoylovou a 2-methylpropanoylovou skupinu. Výraz cykloalkyl zahrnuje například skupinu cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou a cyklooktylovou skupinu. Výraz fenylalkylen s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu zahrnuje například skupinu benzylovou, fenethylovou, fenpropylovou a fenbutylovou. Výraz alkylsulfonyl s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje například skupinu methansulfonylovou, ethansulfonylovou, propansulfonylovou, isopropansulfonylovou a butansulfonylovou skupinu. Výraz atom halogenu zahrnuje atom fluoru, chloru, bromu a jodu.

Výraz substituovaná fenylová skupina, nebo fenylalkylenová skupina s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu substituovaná na fenylovém jádru znamená, še fenylový podíl je popřípadě substituován jedním substituentem ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aš 8 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, nítroskupinu, kyanoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v kašdém alkylovém podílu, trifluoromethylovou skupinu, trifluoromethoxyskupinu, fenylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, nebo dvěma aš třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nítroskupinu, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku.

Výraz heterocykl” zahrnuje například stálý aromatický nebo nearomatický pětičlenný nebo šestičlenný kruh obsahující aš 3 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kysli» · · · • ·

ku a síry, přičemž je tento kruh popřípadě benzokondenzován. Všechny tyto kruhy mohou být substituovány až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, -S(0)n-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a -S(0)_n-fenylovou skupinu, kde znamená η 0, 1 nebo 2. Příkladně se jako nearomatické kruhy uvádějí skupina pyrrolidinylová, piperidinylová, piperazinylová, tetrahydrofurylová, oxazolidinylová, dioxanylová a pyranylová skupina. Příkladně se jako benzokondenzované nearomatické kruhy uvádějí skupina indolinylová, 1,2, 3, 4-tetrahydrochinolinylová a 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylová skupina. Příkladně se jako aromatické kruhy uvádějí skupina furylová, thienylová, pyridinylová, pyrrolylová, N-methylpyrrolylová, oxazolylová, isoxazolylová, pyrazolylová, imidazolylová, triazolylová, oxadiazolylová, thiadiazolylová, thiazolylová, pyrimidinylová, pyrazinylová a pyridazinylová skupina. Příkladně se jako benzokondenzované aromatické kruhy uvádějí skupina isochinolinylová, benzoxazolylová, benzthiazolylová, chinolinylová, benzofuranylová, thionaftylová a indolylová skupina.

Výraz heteroaryl” zahrnuje aromatické nebo benzokondenzované aromatické heterocyklické skupiny shora definované. Výraz substituovaný heteroaryl zahrnuje aromatické nebo benzokondenzované aromatické heterocyklické skupiny shora definované, substituované až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, -S(0)n-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a -Sí0)«-fenylovou skupinu, kde znamená η 0, 1 nebo 2. Výraz heteroarylalkyl s 1 až 4atomy uhlíku v alkylovém podílu“ zahrnuje lineární nebo rozvětvěnou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou na některém místě aromatickou nebo benzokondenzovanou aroma0 · • · · · tickou heterocyklickou skupinou. Výraz “substituovaný heteroarylalkyl s 1 až 4 atomy atomy uhlíku v alkylovém podílu” zahrnuje lineární nebo rozvětvěnou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou na některém místě aromatickou nebo benzokondenzovanou aromatickou heterocyklickou skupinou, která je sama o sobě substituována až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, -S(0)_n-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a -S(O)n-fenylovou skupinu, kde znamená η O, 1 nebo 2.

Výrazem heteroaryloxy” se míní heteroarylová nebo substituovaná heteroarylová skuina, shora definovaná, vázaná na atom kyslíku.

Výrazem aryloxy“ se míní fenylová nebo substituovaná fenylová skuina, shora definovaná, vázaná na atom kyslíku.

Výrazem “v poloze 4 substituovaný piperazin se míní piperazinová skupina substituovaná v poloze 4 substituentem voleným ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, fenylalkylenovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, fenylalkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu substituovanou na fenylovém jádru, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkýlenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu.

Výrazem “substituovaný piperidin“ se míní piperidinový kruh substituovaný substituentem ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, hydroxymethýlovou skupinu, N,N-dialkylkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu.

• * · · ···· · » * · · » « ··· · « » · · • · ·« » ? * · · · · · • » · · · · ··· ·» ·»· «·· · · *

Výrazem “benzokondenzovaný cykloalkyl se 4 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu se míní cykloalkylové skupina se 4 až 8 atomy uhlíku, kondenzovaná s fenylovou skupinou. Příkladně se jako taková skupina uvádějí benzocyklobuty1ová, indanylová a 1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina.

Jakkoliv jsou všechny sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu užitečné jako 5-HTif agonisty, jsou určité třídy těchto sloučenin výhodné. Tyto výhodné třídy sloučenin se dále uvádějí, přičemž jednotlivé symboly mají vždy uvedený význam:

aa) A-B -C=CH-;

ab) A-B -CH-CH2-;

ac) R H;

ad) R C1-C4 alkyl;

ae) R methyl;

af) R-f methyl;

ag) R¹ H;

ah) x -S-R²;

ai) X -C(O)R³;

aj) X -C(0)NR⁴R¹⁵;

ak) X -NR⁵R⁶;

al) X -NR⁷SO2R⁸;

am) X -NHC (Q)NR¹⁰Rⁿ;

an) X -NHC(0)0R¹²;

ao) X -NR¹³C(0)R¹⁴;

ap) Q 0;

aq) R fenyl monosubstituovaný atomem halogenu;

ar) R² 4-chlorfenyl;

as) R² fenyl· (^C1~C4 alkylene) ;

at) R² benzyl;

au) R² pyridinyl;

av) R² 2-pyridinyl;

aw) R³ C1-C4 alkyl;

ax) R³ methyl;

·· ···· • 4 * ♦ « * · • * * • 4 4 4 4 4

ay)	R3	butyl;
az)	R3 ;	fenyl (C1-C4 alkylen );
ba)	R3 .	benzyl;
bb)	R3 .	f enyl;
bc)	R3	, heteroaryl;
bd)	R4	heteroaryl nebo subst i tuovaný heteroaryl
be)	R4	heteroaryl(Ci-C4 alkyl)nebo substituovaný

heteroaryl(C1-C4 alkyl);

bf)	R7	C1-C4 alkyl;
bg)	R7	methyl;
bh)	R7	H;
bi)	R8 ,	C1-C4 alkyl;
bj)	R8	methyl;
bk)	R8	ethyl;
bl)	R8	fenyl;
bm)	R8	di(C1-C4 alkyl)amino;
bn)	R8	dimethylamino;
bo)	RlO	H;
bp)	Rll .	C1-C4 alkyl;
bq)	RH	methyl;
br)	rh	ethyl;
bs)	rh	propyl;
bt)	r11	isopropyl;
bu)	rh	^enyl;
bv)	R11	C3-C8 alkenyl;
bw)	Rll	allyl;
bx)	rh	fenyl monosubstituovaný atomem halogenu;
by)	rh .	4-fluorfenyl;
bz)	Rll :	4-chlorfenyl;
ca)	Rll .	<^.enyl (C1-C4 alkylen )
cb)	Rll	benzyl;
cc)	RH	fenethyl:
cd)	r!° a.	rH spolu s dusíkem vytvářejí morfolinový
kruh;
ce)	r!° a	pil spolu s dusíkem vytvářejí
Lhiomorfoli nový	kruh;

• ♦ · » · A

cf)	R10	a	Rll	spo1u s	dusíkem	vytvářejí pyrrolidinový
kruh;
cg)	R10	a	RH	spolu s	dusíkem	vytvářejí piperidinový
kruh;
ch)	R10	a.	RH	spolu s	dusíkem	vytvářej í

pyrrolidinový kruh;

ci)	r!° a	rH spolu s dusíkem vytvářejí piperazlnový
kruh;
cj)	r!° a·	RH spolu s atomem dusíku vytvářejí v poloze
4 substituovaný	piperaz i nový krizk/
ck)	R12	C1-C4 alkyl;
cl)	Rl2	methyl;
cm)	r12	ethyl;
cn)	r12	propyl;
co)	r!2	C3-C6 alkenyl;
cp)	r12	allyl;
cq)	Rl2	C3-C8 cykloalkyl;
cr)	Rl2	cyklopentyl;
cs)	Rl2	fenyl monosubstituovaný C1-C4 alkoxy;
ct)	r!2	4-methoxyfenyl;
cu)	Rl3	H;
cv)	Rl3	C1-C4 alkyl;
cw)	r14	C3-C6 alkenyl;
cx)	r14	allyl;
cy)	r14	C3-C6 cykloalkyl;
cz)	r14	cyklopropyl;
da)	r14	cyklobutyl;
db)	Rl4 .	fenyl (C1-C4 alkylen .) ;
dc)	Rl4 ;	C1-C4 alkyl (tí-;substítuovaný fenoxy;
dd)	Ri* i	Cl_C4 alkyl (O~gubst i tuovaný C1-C4
alkoxy;
de)	r14	methoxymethyl;
df)	r14	ethoxymethyl;
dg)	r14	fenyl;
dh)	r14	2-fenylethylen-l-yl;
di)	r!4	fenyl monosubstituovaný atomem halogenu;

•4 ····

44 *

4* 4 4 4· 4

4 4 4

		- 13 -	•44 ·» 4·· «44
dj )	R14	fenyl aonosubstituováný	atomem chloru;
dk,	r14	feny1 aonosubsti tuovaný	atomem fluoru;
dl)	r14	4-fluorofenyl;
dm)	r14	2-chlorfenyl;
dn)	r14	fenyl monosubstituovaný	C1-C4 alkoxyí
do)	r14	f enyl monosubst i tuovaný	methoxy;
dp)		4-methoxyfenyl;:
dq)	r14	) fenyl monosubstituovaný	C1-C4 alkylem;
dr)	r14	fenyl monosubstituovaný	methylem;
ds)	.	fenyl monosubstituovaný	tri f1uormethy1em,

• « 4

4 4 • 44 4

4 • 4 *

C1-C4 alkylthio, kyano. nitro, fenylem, C1-C4 acylera nebobenzoylem;

dt) R14	4-kyanofeny1;
du) R^4	4-nitrofenyl;
dv) RI4	4-fenylfenyl; >
dw) R^4	fenyl disubstituovaný halogenem, C1-C4 alkylem.
C1-C4 alkoxy	a nitro;
dx) R14	fenyl disubstituovaný atomem halogenu;
dy) R14	2,4-dichlorofenyl ;
dz) R14	a heterocyAl ;
ea) R14	furyl popřípadě substituovaný C1-C4 alkylem,
C1-C4 alkoxy	nebo atomem halogenu;
eb) R14	2-furyl;
ec) r!4	3-furyl;
ed) R14	thienyl popřípadě substituovaný atomem halogenu,
C1-C4 alkyl	C1-C4 alkoxy;
ef) R14	2-thienyl;
eg) R14	3-thienyl;
eh) R14	3-methyl-2-thienyl;
ei) R14	5-methyl-2-thienyl;
ej ) R14	pyridinyl popřípadě substituovaný atomem halogenu
C1-C4 alkyl or	' C1-C4 alkoxy;
ek) R14	3-pyridinyl;
el) R14	. 4-pyridinyl;
em) R^4	6-halo-3-pyridinyl;
en> R14	pyrazinyl;

• * · * · · • · ♦ ♦ * * « · · λ · · · ·· ·

	-14 -	• · · ·» » f··
eo> R14	; isoxazolyl;
ep) R^4	, 2 -benzofuranyl ;
eq) R15 :	hydrogen;
er) R15	C1-C6 alkyl;
es) r!5	methyl;
et) r!5	butyl;
eu) r!5	isopropyl;
ev) R4 a	pl5 spolu s atomem	dusíku vytvářejí pyrro-
lidinový kruh;
ew) R4 a	r15 spolu s atomem	dusíku vytvářejí piperi—
ídinový kruh;	J1C ·
ex) R4 a	R spolu s dusíkem vytvářejí substituovaný

piperidinový kruh;

ey)	R4 a R15	spolu s atomem	dus í ku	vytvářejí pipe —
razinový	kruh;
ez)	R4 a RlS	spolu s atomem	dus í ku	vytvářejí v poloze
4 substituovaný piperazinový kruh
fa)	R4 a. R15	spolu s atomem	dus í ku	vytvářej í

imorfolinový kruh;

fb) R⁴ a r!5 spolu s atomem dusíku vytvářejí thiomorfolinový kruh;

f c)	sloučenina je volnou zásadou;
f d)	sloučenina je solí;
fe)	sloučenina je hydrochloridovou solí
ff)	sloučenina je fumarátovou solí;
fg)	sloučenina je oxalátovou solí;

Shora uvedené výhodné substituenty se mohou navzájeffl kombinovat, čímž se získají další výhodné třídy sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou užitečné pro zvyšování aktivace 5-HTif receptoru pro ošetřování různých poruch spojených se sníženou neurotransmisí serotoninu v případě savců. Je výhodné, jestliže je člověk ošetřovaným savcem, kterému se podávají sloučeniny podle vynálezu.

«· ·«·<► • 9 »· · 9 t • ♦ · 9 • · « · · 9 • · · »· »

Jelikož jsou sloučeniny podle vynálezu aminy, mají zásaditou povahu, a proto reagují s četnými anorganickými a organickými kyselinami za získání farmaceuticky vhodných adičních solí. Jelikož jsou volné aminy sloučenin podle vnálezu zpravidla oleji při teplotě místnosti, je výhodné převádět tyto volné aminy na jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami pro snadnější manipulaci a podávání, jelikož takové adiční soli s kyselinami jsou za teploty místnosti pevnými 1átkam i. Kyše1 i nami, běžně použ í váným i pro vytvářen í takových solí, jsou anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová a fosforečná a organické kyseliny, například kyselina p-toluensulfonová, methansul fonová, šťavelová, p-bromfenylsulfonová, karboxylová, jantarová, citrónová, benzoová a octová kyselina. Jakožto příklady takových adičních solí s kyselinami se uvádějí sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sul fit, hydrogensulfit, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, přopionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, formát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, sukcinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, buti η-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, feny 1propionát, fenylbutyrát, citrát, laktát, beta-hydroxybutyrát, glykolát, tartrát, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát a mandelát. Jakožto farmaceuticky výhodné soli se příkladně uvádějí soli s kyselinou chlorovodíkovou, šťavelovou nebo fumarovou.

Příkladně se uvádějí následující sloučeniny podle vynálezu

5- (4-fluore/enyl) thio-3- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl)-lH-indol

- (3 - chlorof eny 1) thio-3 - (1- (pent-2-yl )-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-2-methyl-lH-indoi ·* ♦···

4 • 4	4	44 4	»·	44 φ	• · 4 ·	4 4
4	*	4			« 4 4,4-	4
4		44· *	♦		.4	4
* 444		4 44	4 44 4	44 *	• 4	4

- 15a 5- (2-bromo .enyl) thio-3- (1-pentyl-l, 2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(2-iodo /enyl)thio-3-(1-isobutyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol

5-(3-methoxy /enyl)thio-3-(1-(sek-butyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(4-iodo/ snyl)thio-3-(1-(pent-2-yl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2-ethoxy/xsnyl)thio-3-(1-(pere-butyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(4-ethoxy/.sny 1) thio-3-(1-isopropyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(3-propoxy/.snyl)thio-3-(1-butyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol hydrochlorid

5- (2-isopropoxy/.enyl) thio-3 - (1-ethyl-l, 2,3,6tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol

5-(4-isopropoxy/.enyl)thio-3-(1-(isobutyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol hydrobromid

5--{3-butoxy/.snyl)thio-3-(l-butyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol hydrojodid '

5-(2-isobutoxy/íenyl) thio-3-(1-isobutyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(4-isobutoxy/enyl) thio-3-(1-(terr-butyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol acetát

5- (3-.sek-but oxy snyl) thio-3- (1-butyl-l, 2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5- (2-.tert-butoxy/ enyl) thio-3 - (1-ethyl-l,2,3,6/ tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol propionat .

5- (4-tept-butoxy/^.enyl) thio-3 - (1-isobutyl-l, 2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(2-pyridinyl)thio-3-(1-(terč-butyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol de&anoat

5-(4-pyridinyl)thio-3-(1-isobutyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5- (2- /.enethyl) thio-3- (1-isopropyl-l, 2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol · kaprylat «« ♦···

- 15b5- (4 - /.enbutyl) thio-3 - (1-ethyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(2-chloro£enyl)thio-3-(1-(neopentyl)piperidin-4yl)-lH-indol acrylat

5-(4-bromo/.enyl)thio-3-(1-(pent-3-yl)piperidin-4-yl)1H-indol

5- (2-bromo/.enyl) thio-3 - (1- (sek-butyl)piperidin-4-yl) 1H-indol . formát

5- (3-j.odo /.enyl) thio-3- (1- (.tep.C-butyl)piperidin-4-yl) 1H-indol .

5-(2-methoxy /.enyl)thio-3-(1-butylpiperidin-4-yl)-1Hindol isobutyrat

5-(4-methoxy/.enyl)thio-3-(1-pentylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5- (3-ethoxy/.enyl) thio-3- (l-isobutylpiperidin-4-yl) -2methyl-lH-indol . kaproát

5- (2-propoxy/.enyl) thio-3- (1-propylpiperidin-4-yl) -1Hindol

5- (4-propoxy/.enyl) thio-3- (1- (sek-butyl)piperidin-4yl)-lH-indol· heptanoat

5- (3-isopropoxy/enyl) thio-3- (l-isopropylpiperidin-4yl)-lH-indol

5-(2-butoxy/.enyl)thio-3-(l-propylpiperidin-4-yl)-1Hindol propiolát5- (4-butoxy/.enyl) thio-3 - (piperidin-4-yl) -lH-indol 5- (2-gefc-butoxy/.enyl) thio-3 - (1-propylpiperidin-4-yl) 1H-indol oxalát

5- (4-pefe-butoxy/.enyl) thio-3 - (1- (jsek-butyl)piperidin4-yl)-lK-indol

5-(2-terč-butoxy/,enyl)thio-3- (l-isopropylpiperidin-4yl)-lH-indol malonát

5-(3-pyridinyl)thio-3-(1-(£ek-butyl)piperidin-4-yl)1H-indol

5-benzylthio-3-(1-butylpiperidin-4-yl)-lH-indol sukcinát

5-(3- /.enpropyl) thio-3-(1-propylpiperidin-4-yl)-1Hindol· • 4 • · « · • •4 4 • 44

444 ·« 4···

4·4

4

4

444

4

- 15c 5-propanoyl-3-(1-hexyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4/ yl)-lH-indol . suberat

5-(2-methylpropanoyl)-3-(1-pentyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-butanoyl-3-(1-isobutyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl)-lH-indol sebaJtac

5-(^eR-butanoyl)-3-(l-propyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol .

5-(2-methylbutanoyl)-3-(1-isopropyl-l,2,3,6, f tetrahydropyndm-4-yl) -2-methyl-lH-indol fumarat

5-(3,3-dimethylbutanoyl)-3-(1-(tepe-butyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-heptanoyl-3-(1-(2-pentyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, i

4-yl) -1H-indol butin<.-l, 4-dioat5-(3-chlorobenzoyl)-3-(1-hexyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol

5-(3-fluorobenzoyl)-3-(1-pentyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol .

5-(3-bromobenzoyl)-3-(l-butyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol' hydrobromid 5-(2-bromobenzoyl)-3-(1-ethyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolf

5-(3-iodobenzoyl)-3-(1-isopropyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(3-methoxybenzoyl)-3-(1-(tepe-butyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2-ethoxybenzoyl)-3-(l-isobutyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(4-ethoxybenzoyl)-3-(1-neopentyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2-propoxybenzoyl)-3-(1-hexyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol hydrochlorid

5-(3-propoxybenzoyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl)-1H-indol

5-(3-butoxybenzoyl)-3-(1-pentyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol

· • * * • •4 44 ···

-165-(2-methylbenzoyl)-3-(1-propyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol.

5-(3-ethylbenzoyl)-3-(1-isopropyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(4-propylbenzoyl)-3-(1-(terč-butyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2-propylbenzoyl)-3-(1-neopentyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-IH-indol

5-(3-butylbenzoyl)-3-(1-(3-pentyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol .

5-(3-trifluoromethylbenzoyl)-3-(1-isobutyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol .

5-(3-trifluoromethoxybenzoyl)-3-(1-ethyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol .

5-(3-dimethylaminobenzoyl)-3-(1-isopropyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol .

5-(3 - .^íenylpropanoyl)-3-(1-isobutyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(5-^enylpentanoy1)-3-(1-(3-penty1)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol

5- (3-pyridinelcarbonyl) -3- (1-propyl-l, 2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol.

5-(3-^enylpropanoyl)-3-(1-isobutyl-l, 2,3,6tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol

5-butanoyl-3-(1- (3-pentyl)piperidin-4-yl)-lH-indol 5-(3-methyl)butanoy1-3-(l-butylpiperidin-4-yl)-2methyl-lH-indol

5-(2,2-dimethyl)propanoyl-3-(1-(2-pentyl)piperidin-4/ yl)-lH-indol fumarat

5-hexanoyl-3-(l-ethylpiperidin-4-yl)-lH-indol 5-(2-ethyl)butanoyl-3-(1-(sek-butyl)piperidin-4-yl)1H-indol

5-(2-chlorobenzoyl)-3-(piperidin-4-yl)-lH-indol 5-(2-fluorobenzoyl)-3-(l-isobutylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5-(2-bromobenzoyl)-3-(l-propylpiperidin-4-yl)-1Hindol

• ··	•
• Φ Φ	• Φ	Φ®
• · · • ··· * 9 ·	• •
·· ··	···	··

• Φ ···· • Φ · ··

-175-(2-/odobenzoyl)-3-(l-ethylpiperidin-4-yl)-ΙΗ-indol 5- (4-^.odobenzoyl) -3-(1- (.se|<-butyl)piperidin-4-yl) -1Hindol

5-(2-methoxybenzoyl)-3-(1-(2-pentyi)piperidin-4-yl)1H-indol

5-(3-ethoxybenzoyl)-3-(l-pentylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5-(4-propoxybenzoyl)-3-(l-butylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5-(2-butoxybenzoyl)-3-(l-isobutylpiperidin-4-yl)-1H’ z indol hexin -1,6-dioat

5-(4-butoxybenzoyl)-3-(1-(3-pentyi)piperidin-4-yl)-1Hindol

5-(3-methylbenzoyl)-3-(l-butylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5-(4-ethylbenzoyl)-3-(l-ethylpiperidin-4-yl)-lH-indol 5-(2-ethylbenzoyl)-3-(1-(sek-butyl)piperidin-4-yl)-1Hindol benzoat,

5-{3-propylbenzoyl)-3-(1-(2-pentyi)piperidin-4-yl)-1Hindol

5-(2-butylbenzoyl)-3-(l-pentylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5-(4-butylbenzoyl)-3-(l-hexylpiperidin-4-yl)-lH-indol 5-(2-trifluoromethylbenzoyl)-3-(l-butylpiperidin-4t yl)-lH-indol chlorobenzoat

5-(3-trifluoromethoxybenzoyl)-3-(l-propylpiperidin-4yl)-1H-indol .

5-(2-dimethylaminobenzoyl)-3-(1-(Bek-butyl)piperidin4-yl)-lH-indol

5- (4-<£.enylbutanoyl) -3- (l-pentylpiperidin-4-yl) -1Hindole 4-methylbenzoat<

5- (l-na ^tjbyl)-3- (l-hexylpiperidin-4-yl) -lH-indol 5-(4-pyridine&arbonyl)-3-(l-ethylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5- (N- z^enyl) karboxamido-3- (1,-2,3,6-tetrahydropyridin4-yl)-2-methyl-lH-indol 2,4-dinitrobenzoát

«44 · ·
4 4 4	*4	4«
4 4 4	4
4 444 4	4
• 4	4
44 44	44 4	4*

• · 4 ·«> · «

• 4 4

-185- (N-benzyl)karboxamido-3- (1-isobutyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5- (N- (2- (4-chloroz^ieny 1) ethyl) ) k.arboxamido-3- (1-ethyl1.2.3.6- tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol . 4-hydroxybenzoát . 5- (N-(2-(3-methyl<^enyl)ethyl))karboxamido-3-(1neopentyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol.

5-(N-(3-(2-methoxy ^ienyl)propyl))karboxamido-3-(1(,ter4-butyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) -lH-indol

5- (N- (4- (4-trifluoromethyl^ř.enyl)butyl) )karboxamido-3(1-isopropyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol 3methoxybenzoát .

5- (N- (4-chloro^.enyl) ) karboxamido-3- (1- (2pentyl)piperidin-4-yl)-1H-indol

5-(N-benzyl)karboxamido-3-{1-(3-pentyl)piperidin-4yl)-lH-indol

5-(N-(2-z^enethyl))karboxamido-3-(1-(^ekbutyl)piperidin-4-yl)-2-methyl-lH-indol ,

5- (N- (3- ^enpropyl) )karboxamido-3- (piperidin-4-yl) -1Hindol :

5- (N- (3-.«^tenpropyl))karboxamido-3- (l-hexylpiperidin-4yl)-lH-indol ^.tjalát ;

5- (N- (4--^íenbutyl)) karboxamido-3- (l-pentylpiperidin-4yl)-lH-indol

5-(N-methyl-N-ethanjsulfonyl)amino-3-(1-hexyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(N-ethyl-N-propan^sulfonyl)amino-3-(1-(2-pentyl)1.2.3.6- tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol·

5-(N-isopropanjsulfonyl)amino-3-(1-(3-pentyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol .

5-(N-propyl-N-butan^sulfonyl)amino-3-(1-(terC-butyl)1.2.3.6- tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol .

5- (N-isobutan__sulfonyl) amino-3- (1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol methanesulfonát.

5-(N-se k-butan^sulfonyl)amino-3-(1-isobutyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(N-terč-butanjsulfonyl)amino-3-(1-(sek-butyl)1.2.3.6- tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

-19·· ····

5-(N-butyl-N-benzen sulfonyl)amino-3-(1-isopropyl1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(N,N-diethylaminosulfonyl)amino-3-(1-propyl-l,2,3,6i tetrahydropyridin-4-yl)-2-methyl-lH-indol

5-(Ν,Ν-dipropylaminosulfonyl)amino-3-(1-butyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol .

5-(Ν,Ν-diisopropylaminosulfonyl)amino-3-(1-neopentyl1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(N,N-dibutylaminosulfonyl)amino-3-(1-(3-pentyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5- (N-ethanjsulfony1)amino-3- (1- (3-pentyl)piperidin-4yl)-lH-indol ^..eny 1 sul f onat

5-(N-propanesulfonyl)amino-3-(l-neopentylpiperidin-4yl)-lH-indol

5-(N-isopropan^sulfonyl)amino-3-(l-pentylpiperidin-4yl)-lH-indol

5-(N-butan·.sulfonyl)amino-3-(piperidin-4-yl)-lH-indol . 5-(N-isobutanesulfonyl)amino-3-(1- (sekbutyl)piperidin-4-yl)-1H-indol.

5-(N-isopropyl-N-se -butan^sulfonyl)amino-3-(1-(terCbutyl)piperidin-4-yl)-lH-indol ;

5- (N- (ízerjp-butyl) sulfonyl) amino-3- (l-butylpiperidin-4yl)-lH-indol·

5-(N,N-diethylaminosulfonyl)amino-3-(1-isobutylpiperidin-4-yl)-lH-indol .

5-(Ν,Ν-dipropylaminosulfonyl)amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)-2-methyl-lH-indol

5-(N,N-diisopropylaminosulfonyl)amino-3-(1-(2-pentyl)piperidin-4-yl)-lH-indol .

5- (N, N-dibutylaminosulf onyl) amino-3 - (1-hexylpiperidin4-yl)-1H-indol

N-ethyl-N'-(3-(1-hexyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl)-lH-indol-5-yl)thiottočovina

N-isopropyl-N' -(3-(1- (s.ek-butyl) -1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovina

N- {3-methoxy) x^.enyl-Ν' - (3- (1-isopropyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovína • · * ···

• ·· • · · • · ·	·· •	·*
	··· ·	•
	•	•
• ·	··	·· ·	··

«· ····

-20Ν-(2-ethoxyenyl-Ν' -(2-methyl-3-(1-methyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovina

N-(2-ethoxy)>^i enyl-N'-(3-(1-(2-pentyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovina

N- (3-ethoxy);,<^.enyl-N' - (3- (1- (2-hexyl) -1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl) thiomočovina

N- (3-propoxyf^enyl-N' -(3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin4-yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovina

N- (3-isopropoxy) •z/lanyl-N' - (3 - (1-propyl-l ,2,3,6tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol-5-y1)thi omočov i na

N- (4-isopropoxy)..^.anyl-N' - (3-(1- (3-pentyl) -1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovina >^enylacetát

N- (3-butoxy),4-enyl-N’ -(3-(1- (2-pentyl) -1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovina hydrochlorid

N-(2,3-dibromo)^.enyl-Ν'-(3-(l-isopropyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovina

N- (2-bromo-3-iodo) ^enyl^N' - (3-(1- (2-pentyl)-1;2,3,6tetrahydropyridin-4-y1)-lH-indol-5-y1)th i omočov i na

N-(3,4-difluoro)x$anyl-N'-(3-(1-butyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl) -lH-indol-5-yl)thiomočovina

N- (3-chloro-4-bromo) ^,enyl-N' - (3- (1- (3-pentyl) 1.2.3.6- tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl) thiomočovina

N- (2-bromo-4-fluoro) .xfenyl-N' - (3- {1-methyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl)thiomočovina

N- (2,4-diiodo) .^.enyl-Ν' - (3 - (1- (s_eí< -butyl) -1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovina

N- (2-chloro-5-^.odo) ^.enyl-Ν' - (3- (1-hexyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovína f

N- (2-fluoro-6-^Lodo) <^.enyl-N‘ -(3-(1- (terr-butyl) 1.2.3.6- te trahydropyr idin-4-yl) - 1H-indol-5 -yl) thiomočovina

N- (3-fluoro-5-chloro)^enyl-N' - (3-(1- (2-pentyl) 1.2.3.6- tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovina

N-Ý^.enethyl-N' - (3- (1-isopropyl-l, 2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl) thiomočovina «· 00··

0 ·· 0 · *	« 00	_ · 0	0 0	0 0	0 0
0··	0		0	♦ ··	0
• 000 0	0			0	0
φ 0 00 ·♦	0 00 0	000		00	0

-21N-(4 - y* enbuty1)-Ν'-(3-(1-(3-penty1)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovina

N- (2-trifluoromethyl )_t^..enyl-N· -(3-(1- (2-pentyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovina

N- (3- /^enyl) / enyl-Ν' -(3-(1- (2-pentyl) -1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl) -lH-indol-5-yl) thiomočovina

N-propyl-N'-(3-(1-(2-pentyl)piperidin-4-yl)-lH-indol5 -y 1)th i omočovi na

N-butyl-Ν' -(3-(l-isopropylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5yl)thiomočovina

N-(2-methoxy) /anyl-N'-(3-(1-(sek -butyl)piperidin-4yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovina

N- (4-ethoxy )·^.eny l-Ν' - (3- (1- (2-pentyl)piperidin-4-yl) 1H-indol-5-yl)thiomočovina

N- (4-propoxy) y.enyl-N* - (2-methyl-3- (1-ethylpiperidin4-yl)-lH-indol-5-yl) thiomočovina

N- (2-propoxy) y.enyl-N' - (3- (1- (perc-butyl)piperidin-4yl)-1H-indol-5-yl)thiomočovina

N- (2-isopropoxy J ^enyl-N' - (3- (l-isobutylpiperidin-4yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovina

N- (4-butoxy)<^.enyl-N‘ - (3-piperidin-4-yl) -lH-indol-5y 1) tbh i omočov i na

N-(2-butoxy)<£enyl-N'-(3-(l-hexylpiperidin-4-yl)-1Hindol-5-yl) thiomočovina fumarát

N- (2-methoxy) y enyl-Ν' - (3- (1- (se>;-butyl)piperidin-4yl)-lH-Índol-5-yl)thiomočovina

N-(2,3-dibromo) enyl-Ν' -(3-(l-isopropylpiperidin-4yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovina

N-(2-bromo-3-^odo) /.enyl-Ν'-(3-(1-(2-pentyl)piperidin4-yl)-1H-indol-5-yl)thiomočovina

N-(3,4-difluoro) ý^enyl-N'-(3-(1-butylpiperidin-4-yl)1H-indol-5-yl)thi omočovina

N-(3-chloro-4-bromo).^.enyl-Ν' -(3- (1- (3penty 1) piperidin- 4-y 1) - 1H- indol-5-y 1) thiomočov i na

N-(2-bromo-4-fluoro) ^.enyl-N'-(3-(1-methylpiperidin-4yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovina

9 99 9 · ·	• 99	99
9 · · • 9·· · A 9	9 9 9
>99 ··	999	99

• · ··· • 9

9999 • · ♦

-22N- (2,4-diiodo) ^enyl-Ν' -(3-(1- (^e.k--butyl)piperidin-4yl)-lH-indol-5-yl)thiomočovina

N- (2-chloro-5-^.odo)'4'.enyl-N' - (3- (l-hexylpiperidin-4yl) -1H-indol-5-yl )thiomočovina

N- (2-fluoro-6-^odo) ^.enyl-Ν' - (3- (1- (terebuty1)piperidin-4-y1)-lH-indol-5-y1)th i omočovi na

N- (3-fluoro-5-chloro) ^.venyl-N' -(3-(1-(2penty1)piperidin-4-y1)-lH-indol-5-y1)thi omočovi na

N- (3 - ^.enpropyl) -Ν' - (3- (1- (-bu tyl) piper idin-4 -yl) 1H-indol-5-yl)thiomočovina

N- (4-trifluoromethyl) ^enyl-N' -(3-(1neopentylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)thiomočovina

N- (4- ^.enyl) ^.enyl-Ν' - (3 - (l-pentylpiperidin-4-yl) -1Hindol-5-yl)thiomočovina

N-pentyl-N'-(3-(1-ethyl-l,2,3,4-tetrahydropyridin-4yl)-lH-indol-5-yl)močovina

N-(l-buten-4-yl)-Ν' -(3-(1-isopropyl-l,2,3,4tetrahydropyridin-4-yl) -lH-indol-5-yl)močovina

N- {1 -penten-í-5-yl) -N' - (3- (1-isobutyl-1,2,3,4tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina hydrochlorid

N-(3-penten-5-yl)-Ν' -(3-(1-(pexč-butyl)-1,2,3,4tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol-5-yl)močov i na

N-(2-hexen-6-yl)-Ν' -(3-(1-(2-pentyl)-1,2,3,4tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol-5-yl)močov i na

N-(4-hexen-6-yl)-Ν' -(3-(1-neopentyl-l,2,3,4tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

N-cyfclobuty1-Ν' -(3-(1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)lH-indol-5-yl)močovina

N-cykloheptyl-N'-(3-(1-pentyl-l,2,3,4tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina

N-(3-chloro) y^enyl-N'-(2-methyl-3-(1-propyl-l,2,3,4tetrahydropyridin-4 -y 1)-1H-indol-5 -y 1)močov i na

N- (4-bromo) /£enyl-N' - (3- (1- (.selí-buty 1) -1,2,3,4t et rahydropyridin-4-yl)-lH-indo1-5-y1)močov i na

N- (2-bromo)^ienyl-N' -(3-(1- (3-pentyl) -1,2,3,4tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol-5-yl)močov i na • · ··· · ·· · · ·· ·· · · · ··· · · · · · • ···· 4 4 4 4444 · 4 4 4 4

444 44 444 444 44 4

-23Ν- (2-f luoroJ^enyl-N' - (3- (1- (2-pentyl) -1,2,3,4tetrahydropyridin-4 -y 1) -1H- indol - 5-yl Imočov i na

N- ^-^odok^enyl-N' - (3 - (1-ethyl-l ,2,3,4tetrahydropyridin-4 -y 1) -1H- indol - 5-yl )uočov i na

N- (4-^.odo)^.enyl-N' -(3-(1- (Xerr-butyl) -1,2,3,4tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

N-(3-methoxy) enyl-N'-(3 -(1-butyl-1,2,3,4tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

N- (3-ethoxy b^enyl-N' - (3 - (1-pentyl-1,2,3,4tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina

N- (2-propoxy) ^enyl-N' - (3- (1- (_ter<-butyl) -1,2,3,4tetrahydropyrídin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina

N-(4-propoxy) ^.enyl-Ν' -(3-(1-hexyl-l,2,3,4tetrahydropyridin-4-y1)-lH-indol-5-y1)močov i na

N- (3-isopropoxy) ^enyl-Ν' - (3- (l-isopropyl-1,2,3,4tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močov i na

N- (4-butoxy).<^enyl-N' - (3- (1-methy 1-1,2,3,4tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol-5-y1) 'močov i na

N- (2 -butoxy) ι/eny 1-N --(3-(1 -butyl -1,2,3,4tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol-5 -y 1) močov i na

N- O-formyD^íenyl-N* - (3- (l-pentyl-1,2,3,4tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močov i na

N- (4-acetyl).^enyl-N' - (3- (1-hexyl-l,2,3,4t et rahydr opyr i din - 4 -y 1) - 1H - indol - 5 -y 1) močov i na

N- (2-propanoyl) <^.enyl-N' - (3- (1-isobutyl-l,2,3,4tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

N- (4-propanoyl).x^íenyl-N* - (3 - (l-neopentyl-1,2,3,4tetrahydropyridin-4-y1)-lH-indol-5-y1)močov i na

N-(2-methylthio)^.enyl-Ν' - (3-(1-butyl-l,2,3,4tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina

N-(3-ethylthio)^.enyl-Ν' -(3-(1-pentyl-l,2,3,4tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol-5-y1)močov i na

N-(2-propylthio) ^ienyl-N' -(3-(1-(xerc-butyl-1,2,3,4tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina fumarát

N- (4-propylthio);^ienyl-N' - (3- (l-hexyl-1,2,3,4tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol-5-yl)močov i na • 4 4 4 4 44 444· ···· · · 4 · ·· · ··· · · 444

4444 4 4 4 4444

4 4 4 4 4

444 44 444 444 44 4

-24N- (2-butylthio) /enyl-N' - (3- (1-ethyl-l,2,3,4tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

N- (4-butylthio) /.enyl-N¹ - (3 - (1-isobutyl-l,2,3,4tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

N- (3-methyl) /enyl-N' - (3- (1-propyl-l,2,3,4tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol-5-yl)močov i na

N- (4-ethyl) /enyl-Ν' -(3-(1- (.aek-butyl) -1,2,3,4tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol-5-y1)močov i na

N- (2-ethyl)/.enyl-N' -(3-(1- (3-pentyl) -1,2,3,4¹ tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina

N- (3-propyl)./eny 1-N* -(3-(1- (2-pentyl) -1,2,3,4tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol-5-y1Imočovi na

N- (2-isopropyl) /enyl-N* - (3- (1-ethy 1-1,2,3,4tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina

N-(3-butyl)/enyl-N'-(3-(1-propyl-l,2,3,4tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol-5-y1)močov i na

N- (4-methoxyjkarbony 1)./.eny 1 -N' - (3 - (1- (sek-butyl) 1.2.3.4- tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina N-(3-ethoxy karbony1) ,/eny 1-N' - < 3 - (1 - (2-pentyl)1.2.3.4- tetrahydropyridin-4-yl) -lH-indol-5-yl)močovina N- (2-propoxykarbony1) /enyl-N* - (3- (1-ethy 1-1,2,3,4tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol-5 -y 1) močov i na

N- (4-propoxy karbony 1)./.enyl-Ν' - (3- (1-isobutyl-l, 2,3,4tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl) močovina

N-(3-butoxykarbonyl)/enyl-Ν' -(3-(1-neopentyl-l,2,3,4tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

N-(2,3-dibromo) /enyl-Ν'-(3-(1-isopropyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol-5-yl)močov i na

N- (2-bromo-3-^.odo) /enyl-N* -(3-(1- (2-pentyl) -1,2,3,6tetrahydr opyr idin- 4 -y 1) - 1H- indol - 5 -y 1) močov i na

N- (3,4-difluoro) /enyl-Ν' -(3- (1-butyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina

M- (3-chloro-4-bromo) /enyl-N' - (3- (1- (3-pentyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl(močovina

N-(2-bromo-4-fluoro) /enyl-N'-(3-(1-methyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močov i na ·· ···· • 4» · · ·· ·· · · • · · · · · · • ··· · · · · ··· • · · · · ··· ·· ··· ··· ··

-25N- (2,4-di^iodo) enyl-Ν' -(3- (1- (sek-butyl) -1,2,3,6tetrahydropyridin-4 -yl)-1H-indol-5-y1)močovi na

N-(2-chloro-5-^odo)enyl-Ν' -(3-(1-hexyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina

N- (2-fluoro-6-^odo) /.enyl-N' - (3- (1- (terC-butyl)1.2.3.6- tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina N-(3-fluoro-5-chloro) ^ienyl-Ν’-(3-(1-(2-penty1)1.2.3.6- tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl)_ffloeovina N- (4 -/.enbutyl) -Ν' - (3- (1-isopropyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl) -lH-indol-5-yl) močovina

N-./.enyl-N-propyl-N* - (3- (1-isobutyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovi na

N- /.enyl-N-butyl-Ν' - (3- (1- (.tert-butyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina

N-methyl-N-propyl-N'-(3-(1-(3-pentyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina

N-ethyl-N-isopropyl-Ν' -(3-(1-(3-pentyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol-5-y1)močovi na N,N-dipropyl-N'-(3-(l-isobutyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina N-butyl-N-propyl-Ν' -(3-(l-isobutyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina

N-butyl-N-isopropyl-N'-(3-(l-isopropyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

N-hexyl-N'-(3-(l-propylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5yl)močovína

N-(2-buten-4-yl)-Ν' -(3-(l-butylpiperidin-4-yl)-1Hindol-5-yl)močovina

N-(2-penten-5-yl)-Ν' -(3-(1-(sek-butyl)piperidin-4-yl)1H-indol-5-yl)močovina

N-(1-hexen-6-yl)-Ν' -(3-(l-pentylpiperidin-4-yl)-1Hindol-5-yl)močovina

N-(3-hexen-6-yl)-Ν' -(3-(1-(3-penty1)piperidin-4-yl)1H-indol-5-yl)močovina

N-cyklopropyl-N*-(3-(l-hexylpiperidin-4-yl)-lH-indol5-yl)močovina • · · ♦ · ·

-26N-cyklopentyl-N' -(3-(1- (3-pentyl)piperidin-4-yl) -1Hindol-5-y1)močovina

N-cyklooktyl-N'-(3-(1-(terc-butyl)piperidin-4-yl)-1Hindol-5-yl)močovina

N- (2-chloro)'^enyl-Ν' -(3-(l-butylpiperidin-4-yl)-1Hindol-5-yl)močovina

N- (3-bromo) <$enyl-N‘-(3-(l-pentylpiperidin-4-yl)-1Hindol-5-yl)močovina

N- (3-fluoro) ,*/<.enyl-N' - (3- (l-hexylpiperidin-4-yl) -1Hindol-5-yl)močovina

N- (3-^Lodo)^enyl-N’ - (2-methyl-3- (l-butylpiperidin-4yl)-1H-indol-5-yl)močovina

N- (3->^enyl) </..enyl-N‘ - (3- (l-propylpiperidin-4-yl) -1Hindol-5-yl)močovina

N- (4-ethoxy) ^enyl-Ν' -(3-(1- (sek-butyl)piperidin-4yl)-lH-indol-5-yl)močovina

N- (2-ethoxy)^tenyl-N’ - (3- (l-neopentylpiperidin-4-yl) 1H-indol-5-y1)močovi na

N- (3 -propoxy .enyl-Ν ' - (3- (1- (2-pentyl/piperidin-4yl)-lH-indol-5-yl)močovina

N- (2-isopropoxy).^enyl-Ν' -(3-(l-ethylpiperidin-4-yl)1H-indol-5-yl)Močov i na

N-(4-isopropoxy) enyl-Ν' -(3- (l-isobutylpiperidin-4yl)-lH-indol-5-yl)močovina

N- (3-butoxy) ,^.enyl-N'-(3-(l-propylpiperidin-4-yl)-1Hindo1-5-y1)močov i na

N- (4-formyl) ^.enyl-Ν' -(3-(1- (s_ek~ butyl)piperidin-4yl)-1H-indol-5-yl)močovina

N- (2-fonnyl)z^^>.anyl-N' -(3-(1- (3-pentyl)piperidin-4-yl) 1H-indol- 5-y1)močov i na

N- (3-acetyl).^.enyl-N' - (3- (1- (2-pentyl)piperidin-4-yl) 1H-indol-5-yl)močovina fenylpropionát

N- (3-propanoyl)' ^ányl-N' - (3 - (l-pentylpiperidin-4-yl) 1H-indol-5 -y 1) 'močov i na

N- (3-ethylthio) ^;enyl-N‘-(3-(l-propylpiperidin-4-yl)lH-indol-5-yl)močovina

-27N-(2-ethylthio) ^.enyl-Ν' -(3-(1-(3-pentyl)piperidin-4yl)-1H-indol-5-yl)močov i na

N- (3-propylthio) jf.enyl-N' - (3-piperidin-4-yl) - 1H-indol 5 -y 1) jMočov i na

N-(3-isopropylthio) ^enyl-N'- (3-(1-isopropylpiperidin4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

N- (2-methyD^enyl-N' - (3 - (l-propylpiperidin-4-yl) -1Hindol-5-yl)močov i na

N-(3-ethyl) ^.enyl-Ν' -(3- (l-pentylpiperidin-4-yl)-1H> indol-5-yl) močovina

N- (2-propyD^enyl-N' - (3- (1- (terč.-butyl)piperidin-4yl)-lH-indol-5-yl)močovina

N-(3-isopropyl)enyl-Ν' -(3-(l-isopropylpiperidin-4yl)-1H-indol-5-yl)močovina

N-(4-butyl) ^.enyl-Ν' -(3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1Hindol-5-yl)močovina

N- (2-butyl) «^tenyl-N' - (3 - (l-butylpiperidin-4-yl) -1Hindol-5-y1)močov i na

N- (3 -methoxykarbony 1) ^enyl-N (3 - (1 -pentylpiperidin4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

N- (2-ethoxykarbonyl) ^..enyl-Ν' - (3- (1- (terpbutyl)piperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina

N- (4-ethoxy karbony 1) j^enyl-N' - (3- (l-hexylpiperidin-4yl)-lH-indol-5-ylImočovina

N-{3-propoxykarbony1) .enyl-N'-(3-(1isobutylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

N- {2-butoxy karbony D^enyl-Ν' - (3 - (l-propylpiperidin-4yl)-lH-indol-5-yl)močovina

N- (2,3-dibromo) ^enyl-Ν' - (3- (l-isopropylpiperidin-4yl)-lH-indol-5-yl^močovina

N- (2-bromo-3-JLodo)y^>.enyl-N' - (3- (1- (2-pentyl Jpiperidin4-yl) -1H-indol-5-yl) .močovina

N- (3,4-dif luoro) ^'.enyl-Ν' - (3- (l-butylpiperidin-4-yl) 1H-indol-5-y1)močovina

N- (3-chloro-4-bromo) ^enyl-N' -(3-(1-(3pentyl)piperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina

9 9 9 9 9

9 9 99 ·· · · • 9 · « · · · • 9999 · 9 9 999

9 9 9 9 • 99 99 999 999 99

-28N- (2-bromo-4-fluoro);/^ienyl-N' -(3- (1-methylpiperidin-4yl)-lH-indol-5-yllaoSovina

N- (2,4-diiodo);^.enyl-N' - (3- (1- (.sek-butyDpiperidin-4yl)-1H-indol-5-yl)močovina

N- (2-chloro-5-^.odo) -^enyl-Ν' - (3- (l-hexylpiperidin-4yl)-lH-indol-5-ylb^močovina

N- ^-fluoro-ó-^odoh^enyl-N' - (3- (1- Ct.ert,butyl)piperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl!močovina

N- O-fluoro-S-chloroh-^enyl-N' - (3- (1- (2pentyl)piperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl)močovina

N- (3-;/.enpropyl) -Ν' - (3- (1-propylpiperidin-4-yl) -1Hindol - 5 -y 1) imočov i na

N-ethyl-N-'^enyl-N' - (3- (l-butylpiperidin-4-yl) -1Hindol-5-yl)močovina

N-isopropyl-N-^enyl-N¹ - (3- (1- (gek-butyl)piperidin-4yl)-lH-indol-5-yl)močovina

N-ethyl-N-methyl-N‘-(3-(1-(2-pentyl)piperidin-4-yl)1H-indol-5-yl)močovína

N-methyl-N-isópropyl-N'- (3- (1-neopentylpiperidin-4yí)-lH-indol-5-yl(močovina

N-ethyl-N-propyl-N'-(3-(l-neopentylpiperidin-4-yl)-1Hindol - 5 -y 1) unočov i na

N-ethyl-N-butyl-N'-(3-(1-(2-pentylpiperidin-4-yl)-1Hindol-5-yl)močovina

N-propyl-N-isopropyl-N'-(3-(l-isobutylpiperidin-4-yl)lH-indol-5-yl) močovina

N,N-diisopropyl-N' - (3- (1-butylpiperidin-4-yl)-1Hindo1-5-y1)močo v i na

N,N-dibutyl-N'-(3- (l-butylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5yl)močovina

5-isopropoxykarbonylamino-3-(1-ethyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-2-ethyl-lH-indol

5-(l-buten-4-yloxy)karbonylamino-3-(1-isopropyl1.2.3.6- tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol hydrochlorid 5-(l-penten-5-yloxy)karbonylamino-3-(1-isobutyl1.2.3.6- tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol·

-295-(l-buten-4-yloxy)karbonylamino-3-(1-isopropyl1.2.3.6- tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(3-penten-5-yloxy)karbonylamino-3-(1-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(2-hexen-6-yloxy) karbonylamino-3-(1-(2-pentyl)1.2.3.6- tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol'

5-(4-hexen-6-yloxy)karbonylamino-3-(1-(neopentyl)1.2.3.6- tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5- (2-chloro>/aenoxy) karbonylamino-3- (1- (3-pentyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(3-fluorophenoxy)karbonylamino-3-(1-(sek-butyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5- (3 -bromo.<^.enoxy) karbonylamino-3- (1-methyl-l, 2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol<

5- (2-bromoví snoxy) karbonylamino-3 - (1-neopentyl1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5- (3-^.odophenoxy) karbonylamino-3- (1- (terx-butyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5- (3-methoxy^ enoxy.) karbonylamino-3- (l-isopropyl1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(4-ethoxy</,enoxy) karbonylamino-3-(1-methyl-l, 2,3,6tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol

5-(2-ethoxy) .^.enoxykarbonylamino-3-(1-butyl-l, 2,3,6t e t rahydr opyr idin-4-yl)-lH-indo1 ·

5- (3 -propoxy^enoxy) karbonylamino-3 - (1 -pentyl -1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5- (2-butoxyz^ienoxy)karbonylamino-3 - (1- (2-pentyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5- (4-butoxy.<^ enoxy)karbonylamino-3- (1-hexyl-l, 2,3,6tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol

5-cyklobutoxykarbonylamino-3-(1-(Rek-butyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-cyklooktyloxykarbonylamino-3-(1-butyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(butoxymethoxy)karbonylamino-3-(1-propy1-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

• · • · · • · ···*·· ·« ·· A·~· · ♦ · · · · • ·♦>···· ♦ · · ·· · ·· ·

-305-(ethoxypropoxy)karbonylamino-3-(1-methyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-butoxykarbonylamino-3-(l-propylpiperidin-4-yl)-2propyl-ΙΗ-indol .

5-(2-buten-4-yloxy)karbonylamino-3-(piperidin-4-yl)1H-indol .

5- (2-penten-5-yloxy)karbonylamino-3- (1- (^ekbutyl)piperidin-4-yl)-1H-indol

5-(l-hexen-6-yloxy)karbonylamino-3-(1-pentylpiperidin4-yl)-1H-indol

5-(3-hexen-6-yloxy)karbonylamino-3-(1-(3pentyl)piperidin-4-yl)-1H-indol

5- (3-chloro.-4ienoxy)karbonylamino-3- (1-hexylpiperidin4-yl)-1H-indol

5-(2-fluorofenoxy)karbonylamino-3-(1-butylpiperidin4-yl)-1H-indol'

5-(4-fluorofenoxy)karbonylamino-3-(1-pentylpiperidin4-yl) -1H-indol .

5-(4-bromofenoxy)karbonylamino-3-(1-propylpiperidin4-yl)-lH-indol

5- (2-^.odo tyč enoxy) karbonylamino-3- (1-isobutylpiperidin4-yl)-1H-indol

- (4 -Jodo^ tenoxy) karbony lamino - 3-(1-(2pentyl)piperidin-4-yl) -1H-indol'.

5- (3-chloro.-^.enoxy) karbonylamino-3- (1-hexylpiperidin4-yl)-1H-indol

5-(2-methoxy^enoxy) karbonylamino-3-(1-hexylpiperidin4-yl)-2-ethyl-lH-indol' citrát:

5-(3-ethoxy^ enoxy)karbonylamino-3-(1-propylpiperidin4-yl) -lH-indol<

5- (4-propoxy^.enoxy)karbonylamino-3- (1- C^e .·butyl)piperidin-4-yl)-lH-indol

5- (2 -propoxy fenoxy) karbony lamino -3- (1-(2pentyl)piperidin-4-yl)-1H-indol·

5-(3-butoxy^ enoxy)karbonylamino-3-(1neopentylpiperidin-4-yl)-lH-indol

444

4

444 444

4444

-315-cyklopropoxykarbonylamino-3-(1-(terčbutyl)piperidin-4-yl)-lH-indol

5-cyklohexyloxykarbonylamino-3-(l-isobutylpiperidin-4yl)-lH-indol

5-cykiooktyloxykarbonylamino-3-(1-isopropylpiperidin4-yl)-1H-indol

5-(propoxyethoxy)karbonylamino-3-(l-ethylpiperidin-4yl)-lH-indol

5-(4-methoxybutoxy )karbonylamino(l-ethylpiperidin-4yl)-lH-indol .

5-(acetyl)amino-3-(l-hexyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin4-yl)-lH-indol

5-(butyroyl)amino-3-(1-(2-pentyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(pentanoyl)amino-3-(1-pentyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol glyfeollát.

5- (2-methylbutanoyl)amino-3- (1- (^^íř-butyl) -1,2,3,6tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol

5-(2, 2-dimethylpropanoyl)amino-3-(1-isobutyl-l,2,3,6tetrahydropyridín-4-yl)-lH-indol

5-(heptanoyl)amino-3-(1-isopropyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(cyklooMylkarbonyl)amino-3-(1-isobutyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5- (4-z^.anylbutanoyl)amino-3 - (1-pentyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5- C^.enoxyacetyl)amino-3 - (1- (3-pentyl) -1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol .

5- (4-^ianoxybutanoyl) amino-3- (1-hexyl-l, 2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(butoxyacetyl)amino-3-(1-(3-pentyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(4-ethoxybutanoyl)amino-3-(1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol tartrat .

5- (butoxycarbonylacetyl)amino-3- (1- (j&e :-butyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol • Β ΒΒΒΒ

9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 999 9

9 9 9 9 9

999 99 999 999 99 ·

-325-(4-butoxykarbonylbutanoyl)amino-3-(1-hexyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol.

5-benzoylamino-3-(1-ethyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl)-lH-indol hydrochlorid.

5-benzoylamino-3-(l-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin4-yl)-1H-indol .

5-benzoylamino-3-(1-isopropyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-benzoylamino-3-(1-butyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl)-lH-indol.

5-benzoylamino-3-(1-isobutyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-benzoylamino-3- (1- (se-.-butyl) -1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol .

5-benzoylamino-3-(1-(berr-butyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-benzoylamino-3- (1-pentyl-l, 2,3,6-tetrahydr opy r i din4-yl)-1H-indol

.. 5-benzoylamino-3- (1- (2-pentyl) -1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-benzoylamino-3-(1-(3-pentyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol.

5-benzoylamino-3-(1-neopentyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol . propan -sulfonát

5-benzoylamino-3- (1-hexyl-l, 2,3,6-tetrahydropyridin-4yl)-IH-indol

5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(1-ethyl-l,2,3,6/ tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol fumarat

5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(1-propyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol .

5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(l-isopropyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(1-butyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(1-isobutyl-l,2,3,6t e t rahydropyri din-4-y1)-1H-indo1 ·· ····

-335- (4-f luorobenzoyl) amino-3 - (1- (jeíf -butyl )-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol .

5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(1-(terč-butyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(4-fluorobenzoyl)-N-methylamino-3-(1-pentyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol „ na^/iťjalen .-1-sulfonat'

5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(1-(2-pentyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol..

5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(1-(3-pentyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(1-neopentyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol.

5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(1-hexyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2-chlorobenzoyl)amino-3-(1-ethyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol.

5-(2-chlorobenzoyl)amino-3-(1-propyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol ;

5-(2-chlorobenzoyl)amino-3-(1-isopropyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol .

5-(2-chlorobenzoyl)amino-3-(1-butyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol .

5-(2-chlorobenzoyl)amino-3-(l-isobutyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol :

5- (2-chlorobenzoyl) amino-3 - (1- (se.k-butyl) -1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(2-chlorobenzoyl)amino-3-(1-(terč-butyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl) -lH-indol .

5-(2-chlorobenzoyl)-N-ethylamino-3-(1-pentyl-l, 2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol 5-(2-chlorobenzoyl)amino-3-(1-(2-pentyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol· ·

5-(2-chlorobenzoyl)amino-3-(1-(3-pentyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolí

5-(2-chlorobenzoyl)amino-3-(1-neopentyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol φφ ΦΦ·· • φφφφ · · · ···· φ φ φ · · · ··· ·· ··· φφφ ·· ·

-345-(2-chlorobenzoyl)amino-3-(1-hexyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1Η-indol

5-(3-bromobenzoyl)amino-3-(1-propyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2-iodobenzoyl)-N-propylamino-3-(1-(&ek-butyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(3-ethylbenzoyl)amino-3-(1-propyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol

5-(4-propylbenzoyl)amino-3-(1-(xerc-butyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(2-propylbenzoyl)amino-3-(1-neopentyl-l ,2,3,6t et rahydropyri din-4-yl)-lH-indo1

5-(3-butylbenzoyl)amino-3-(1-propyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-IH-indol

5-(4-ethoxybenzoyl)amino-3-(1-(sefc-butyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(2-ethoxybenzoyl)-N-isopropylamino-3-(1-(3-pentyi)1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5- (3-propoxybenzoyl)amino-3- (1- (2-pentyl) -1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2-butoxybenzoyl)amino-3-(1-ethyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(4-butoxybenzoyl)amino-3-(1-isóbutyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(3-pentoxybenzoyl)amino-3-(1-propyl-l, 2,3,6t et rahydropyri din-4-yl)-lH-indol

5-(3-hexyloxybenzoyl)amino-3-(1-(sefc-butyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5- (3-heptyloxybenzoyl) amino-3- (1-hexyl-l, 2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2-octyloxybenzoyl)amino-3-(1-neopentyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-IH-indol

5-(4-octyloxybenzoyl)amino-3-(1-(2-pentyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(3-octyloxybenzoyl)amino-3-(1-(terc-butyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol.

·· φ···

-355-(3-methylthiobenzoyl)amino-3-(1-isopropyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(4-propylthiobenzoyl)-N-butylamino-3-(1-methyl1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2-propylthiobenzoyl)amino-3-(1-butyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(3-butylthiobenzoyl)amino-3-(1-hexyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2-nitrobenzoyl)amino-3-(1-isopropyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2-Xyanobenzoyl)amino-3-(1-isopropyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2-(dimethylamino)benzoýl)amino-3-(1-neopentyl1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(3-(diethylamino)benzoýl)amino-3-(1-(sek-butyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(4-(dipropylamino)benzoýl)amino-3-(1-propyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2-trifluoromethoxybenzoyl)amino“3-(1-ethyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(3-trifluoromethoxybenzoyl)amino-3-(1-isobutyl1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(3-formylbenzoyl)amino-3-(1-(2-pentyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(3-acetylbenzoyl)amino-3-(1-hexyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol

5-(2-(propanoyl)benzoýl)amino-3-(1-butyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(4-(propanoyl)benzoýl)amino-3-(1-pentyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol

5-(3-(butanoyl)benzoýl)amino-3-(1-methyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol

5-(3-(benzoýl)benzoýl)amino-3-(1-(3-pentyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(3-methanesulfonylbenzoyl)amino-3-(1-(sek-butyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol • · t · · ·

-365- (3-ethanf?sulfonylbenzoyl)ammo-3- (1-propyl-l, 2,3,6tet rahydropyri din-4-y1)-1H-indo1

5-(2-butanlsulfonylbenzoyl)amino-3-(1-ethyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol·.

5-(3-butanGsulfonylbenzoyl)amino-3-(1-isobutyl1.2.3.6- tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5- (2-_x/.enylbenzoyl) amino-3- (1- (2-pentyl) -1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2,3-dibromo)benzoylamino-3-(1-isopropyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5- (2-bromo-3-^.odo)benzoylamino-3- (1- (2-pentyl) 1.2.3.6- tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(3,4-difluoro)benzoylamino-3-(1-butyl-l,2,3,6tetrahydr opyr idin- 4 -y 1) - 1H- indol·

5-(3-chloro-4-bromo)benzoylamino-3-(1-(3-pentyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2-bromo-4-fluoro)benzoylamino-3-(1-methyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5- (2,4-di/odo) benzpylamino-3 -,(1-.(^ek-butyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol·

5- (2-chloro-5-^.odo)benzoylamino-3- (1-hexyl-l, 2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5- (2-fluoro-6-^.odo)benzoylamino-3- (1- (terC-butyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(3-fluoro-5-chloro)benzoylamino-3-(1-(2-pentyl)1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2-thienoyl)amino-3-(1-ethyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(2-thienoyl)amino-3-(1-propyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2-thienoyl)amino-3-(1-isopropyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2-thienoyl)amino-3-(1-butyl-l,2,3,6t e trahydropyri di n-4-yl)-lH-indo1

5-(2-thienoyl)amino-3-(1-isobutyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol • · · · · · • 44 4 44 44 '·· 4 4 ··· « 4 · · · • 4444 4 4 · 4 4 4 4

4 4 4 4 4 • · · · · ·4· ··· 4 · 4

-375- (2-thienoyl)amino-3- (1- (se A-butyl) -1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-IH-indol

5-(2-thienoyl)amino-3-(1-(terú-butyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(2-thienoyl)amino-3-(l-pentyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2-thienoyl)amino-3-(1-(2-pentyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2-thienoyl)amino-3-(1-(3-pentyl)-1,2,3,6t e t rahydropyri d in-4-y1)-1H-indol

5-(2-thienoyl)amino-3-(l-neopentyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(2-thienoyl)amino-3-(1-hexyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(3-thienoyl)amino-3-(l-ethyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(3-thienoyl)amino-3-(1-propyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol

5-(3-thienoyl)amino-3-(1-isopropyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(3-thienoyl)amino-3-(l-butyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(3-thienoyl)amino-3-(1-isobutyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(3-thienoyl)amino-3-(1-(sek-butyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(3-thienoyl)amino-3-(1-(terc-butyl)-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(3-thienoyl)amino-3-(l-pentyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(3-thienoyl)amino-3-(1-(2-pentyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(3-thienoyl)amino-3-(1-(3-pentyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(3-thienoyl)amino-3-(l-neopentyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

4444

4 4 4 4 4 4 4 · 4 4

4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4444

4 4 4 4 4

444 44 444 444 44 4

-385-(3-thienoyl)amino-3-(1-hexyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl) -lH-indol,

5-(2-furoyl)amino-3-(1-ethyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol .

5-(2-furoyl)amino-3-(l-propyl-1,2,3,6t e trahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2-furoyl)amino-3-(1-isopropyl-l,2,3 , 6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2-furoyl)amino-3-(1-butyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2-furoyl)amino-3-(1-isobutyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5- (2-furoyl)amino-3 - (1- (.sek-butyl )-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(2-furoyl)amino-3-(1-(terC-butyl)piperidin-4-yl)-1Hindol

5-(2-furoyl)amino-3-(1-pentyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol .

5-(2-furoyl)amino-3-(1-(2-pentyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol .

5-(2-furoyl)amino-3-(1-(3-pentyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-y1)-1H-indol

5-(2-furoyl)amino-3-(l-neopentyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(2-furoyl)amino-3-(1-hexyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol .

5-(3-furoyl)amino-3-(1-ethyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(3-furoyl)amino-3-(l-propyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(3-furoyl)amino-3-(1-isopropyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol .

5-(3-furoyl)amino-3-(1-butyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol .

5-(3-furoyl)amino-3-(1-isobutyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol ♦ · ····

-395- (3-furoyl) amino-3- (1- (sek~butyl )-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolv

5-(3-furoyl)amino-3-(1-(Xert-butyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(3-furoyl)amino-3-(1-pentyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(3-furoyl)amino-3-(1-(2-pentyl)-1,2,3,6/ tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol na.<ft.j,alen -2-sulfonat 5-(3-furoyl)amino-3-(1-(3-pentyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(3-furoyl)amino-3-(l-neopentyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

5-(3-furoyl)amino-3-(1-hexyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

5-(propanoyl)amino-3-(l-neopentylpiperidin-4-yl)-1Hindol mandalat

5-(2-methylpropanoyl)amino-3-(1-(3-pentyl)piperidin-4yl)-lH-indol

5-(2-methyl-4-butxn-l-oyl)amino-3-ll-(;Xer,cbutyl)piperidin-4-yl)-1H-indol

5-(2-methylbutanoy1)-N-methylamino-3-(1ethylpiperidin-4-yl)-1H-indol

5-(hex-3-enoyl)amino-3-(l-propylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5- (cyklohexaneacetyl)amino-3- (l-isopropylpiperidin-4yl)-lH-indol

5- (cykloheptylkarbonyl)amino-3- (l-butylpiperidin-4yl) -lH-indol5-(4-q ;enylbutanoyl)amino-3-(1-isopropylpiperidin-4yl) -lH-indol·

5- (5-</Lenylpentanoyl) amino-3- (1- (2-pentyl) piper idin-4yl)-lH-indol

0* «000 « 0 ·

• 00

0 0 0 0 0 0 0 0 « «

-405-(3-propoxypropanoyl)amino-3-(l-isopropylpiperidin-4yl)-ΙΗ-indol .

5-(5-methoxypentanoyl)amino-3-(l-isopropylpiperidin-4yl)-lH-indol

5-((3-propoxyRarbonyl)propanoyl)amino-3-(1isobutylpiperidin-4-yl)-lH-indol

5- ( (5-methoxy karbony Dpentanoyl) amino-3- (1isopropylpiperidin-4-yl)-lH-indol

5-(benzoyl-N-ethyl)amino-3-(l-ethylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5-benzoylamino-3-(1-propylpiperidin-4-yl)-lH-indol 5-benzoylamino-3-(l-isopropylpiperidin-4-yl)-lH-indol 5-benzoylamino-3-(1-butylpiperidin-4-yl)-lH-indol 5-benzoylamino-3-(piperidin-4-yl)-lH-indol

5-benzoylamino-3-(l-isobutylpiperidin-4-yl)-1H-indol 5-benzoylamino-3-(1-(sek-butyl)piperidin-4-yl)-1Hindol .

5-benzoylamino-3-(1-(hert-butyl)piperidin-4-yl)-1Hindol hydrochloridi

5-benzoyl-N-propylamino-3-(1-pentylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5-benzoylamino-3-(1-(2-pentyl)piperidin-4-yl)-1Hindol

5-benzoylamino-3-(1-(3-penty1)piperidin-4-yl)-1Hindolj

5-benzoylamino-3-(1-neopentylpiperidin-4-yl)-lH-indol 5-benzoylamino-3-(1-hexylpiperidin-4-yl)-1H-indol 5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(l-ethylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(1-propylpiperidin-4-yl)1H-indol

5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(l-isopropylpiperidin-4yl)-lH-indol

5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(l-butylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(l-isobutylpiperidin-4-yl)1H-indol (

999 • · • · 99 9999 • 9 99 9 · · • 9 9 9 9

9 9 999 * • 9 9 9

999 999 99 9

-415-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(1-(se -butyl)piperidin-4yl)-1H-indol

5- (4-f luorobenzoyl) amino-3- (1- (Xer^-butyDpiperidin-éyl)-lH-indol

5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(l-pentylpiperidin-4-yl)1H-indol

5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(1- (2-pentyl)piperidin-4yl)-lH-indol

5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(1-(3-pentyl)piperidin-4yl)-lH-indol

5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(l-neopentylpiperidin-4yl)-lH-indol fumarat

5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(l-hexylpiperidin-4-yl)-1Hindol·

5-(2-chlorobenzoyl)amino-3-(l-ethylpiperidin-4-yl)-1Hindol5-(2-chlorobenzoyl)amino-3-(l-propylpiperidin-4-yl) lH-indol·

5- (2-chlorobenzoyl)amino-3- (l-.isopropylpiperidin-4yl)-lH-indol

5-(2-chlorobenzoyl)amino-3-(l-butylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5-(2-chlorobenzoyl)amino-3-(l-isobutylpiperidin-4-yl)1H-indol

5-(2-chlorobenzoyl)amino-3- (1- (se -butyl)piperidin-4yl)-lH-indol

5-(2-chlorobenzoyl) amino-3- (l-fte-ri -butyl) piperidin-4yl) -1H-indol·

5-(2-chlorobenzoyl)amino-3-(l-pentylpiperidin-4-yl)1H-indol

5-(2-chlorobenzoyl)amino-3-(1-(2-pentyl)piperidin-4yl)-lH-indol

5-(2-chlorobenzoyl)amino-3-(1-(3-pentyl)piperidin-4yl)-1H-indol

5-(2-chlorobenzoyl)amino-3-(l-neopentylpiperidin-4yl)-lH-indol

4444

W W w » ·* - -4 4 4 · · ·

444 44 ♦♦· ··· ·· ·

-425-(2-chlorobenzoyl)amino-3-(l-hexylpiperidin-4-yl)-lHindol·

5-(2-bromobenzoyl)amino-3-(l-butylpiperidin-4-yl)-1Hindol..

5-(4-ethylbenzoyl)amino-3-(l-ethylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5-(2-ethylbenzoyl)amino-3-(l-isobutylpiperidin-4-yl)1H-indol.

5-(3-propylbenzoyl)amino-3-(1-(2-pentyl)piperidin-4yl)-lH-indol .

5-(4-butylbenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5- (2-butylbenzoyl)amino-3- (l-butylpiperidin-4-yl) -1Hindol .

5- (3-ethoxybenzoyl)amino-3- (l-pentylpiperidin-4-yl) 1H-indol,

5- (2-propoxybenzoyl)amino-3- (1- (ter£-butyl)piperidin4-yl)-1H-indol

5-(3-butoxybenzoyl)amino-3-Jl-isopropylpiperidin-4yl)-1H-indol .·

5- (4-pentyloxybenzoyl)amino-3- (1-methylpiperidin-4yl)-ΙΗ-indol .

5- (2-pentyloxybenzoyl) amino-3- (l-butylpiperidin-4-yl) 1H-indol .·

5- (2-hexyloxybenzoyl)amino-3- (l-pentylpiperidin-4-yl) 1H-indol .

5- (4-hexyloxybenzoyl) amino-3 - (1- (3-pentyl) piper idin-4yl)-lH-indol .

5-(2-methylthiobenzoyl)amino-3-(l-isobutylpiperidin-4yl) -1H-indol .·

5-(2-ethylthiobenzoyl)amino-3-(l-ethylpiperidin-4-yl)lH-indol

5- (3-propylthiobenzoyl)amino-3- (l-propylpiperidin-4yl)-lH-indol .

5-(3-nitrobenzoyl)amino-3-(l-isobutylpiperidin-4-yl)1H-indol ·· ·

9·9

-435-(3-kyanobenzoyl)amino-3-(1-(2-pentyl)piperidin-4yl)-lH-indol

5-(4-(dimethylamino)benzoyl)amino-3-(1isobutylpiperidin-4-yl)-1H-indol

5-(2-(diethylamino)benzoyl)-N-propylamino-3-(1butylpiperidin-4-yl)-lH-indol

5-(4-(diethylamino)benzoyl)amino-3-(1-pentylpiperidin4-yl)-lH-indol

5-(3-(dibutylamino)benzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin4-yl)-1H-indol

5-(4-trifluoromethoxybenzoyl)amino-3-(1isopropylpiperidin-4-yl)-lH-indol

5-(4-(formyl)benzoyl)amino-3-(1-(se: .-butyl)piperidin4-yl)-lH-indol

5-(2-(formyl)benzoyl)amino-3-(l-neopentylpiperidin-4yl)-lH-indol

5-(2-(acetyl)benzoyl)amino-3-(1-(3-pentyl)piperidin-4yl)-lH-indol

5-(3-(propanoyl)benzoyl)amino-3-(lrpentylpiperidin-4yl)-1H-indol

5-(3-(butanoyl)benzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4yl)-1H-indol .

5-(2-(butanoyl)benzoyl)amino-3-(1-neopentylpiperidin4-yl)-1H-indol ,

5-(2-(benzoyl)benzoyl)amino-3-(l-pentylpiperidin-4yl)-lH-indol r

5- (2- (methan^.sulfony 1)benzoyl)amino-3- (1butylpiperidin-4-yl)-lH-indol

5- (3- (propan^.sulfonyl)benzoyl)amino-3- (1methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

5-(2-butan_pulfonylbenzoyl)amino-3-(1isopropylpiperidin-4-yl)-lH-indol

5- (3- -^.enylbenzoyl)amino-3- (1- (terc-butyl)piperidin-4yl)-lH-indol

5-(2₇3-dibromo)benzoyl-N-isopropylamino-3-(1isopropylpiperidin-4-yl)-lH-indol .

·· · · • · ♦· ·· • · · · ··· · · * • · · ·· ··· ··· ·· ···· • · · • · · ··· · • · ·· ♦

-445- (2-bromo-3-jj.odo) benzoylamino-3- (1-(2pentyl)piperidin-4-yl)-lH-indol

5-(3,4-difluoro)benzoylamino-3-(l-butylpiperidin-4yl)-lH-indol

5-(3-chloro-4-bromo)benzoylamino-3-(1-(3pentyl)piperidin-4-yl)-lH-indol

5-(2-bromo-4-fluoro)benzoylamino-(3-(1methylpiperidin-4-yl)-lH-indol

5-(2,4-diiodo)benzoylamino-(3-(1-(^ek-butyl)piperidin4-yl)-lH-indol

5- <2-chloro-5-J.odo)benzoylamino- (3- (1-hexylpiperidin4-yl)-1H-indol .

5-(2-fluoro-6-^odo)benzoylamino-(3-(1-(tercbutyl)piperidin-4-yl)-1H-indol ;

5-(3-fluoro-5-chloro)benzoylamino-3-(1-(2pentyl)piperidin-4-yl)-1H-indol

5-(2-thienoyl)-N-butylamino-3-(l-ethylpiperidin-4-yl)1H-indol,

5- (2-thienoyl)amino-3ⁱ- (l-propylpiperidin-4-yl) -1Hindol

5-(2-thienoyl)amino-3-(l-isopropylpiperidin-4-yl)-1Hindol.

5-(2-thienoyl)amino-3-(l-butylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5-(2-thienoyl)amino-3-(l-isobutylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5-(2-thienoyl)amino-3-(1-(seK~butyl)piperidin-4-yl)1H-indol

5- (2-thienoyl)amino-3- (1- (,terc-butyl)piperidin-4-yl) 1H-indol .

5-(2-thienoyl)amino-3-(l-pentylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5-(2-thienoyl)amino-3-(1-(2-pentyl)piperidin-4-yl)-1hindol

5-(2-thienoyl)amino-3-(1-(3-pentyl)piperidin-4-yl)-1Hindol

Β Β · B

Β B

Β Β B

BBB ·

B ·

ΒΒ B

ΒΒΒΒ ΒΒΒ ·

Β Β

ΒΒΒ ΒΒ

-455-(2-thienoyl)amino-3-(l-neopentylpiperidin-4-yl)-1Ηindol

5-(2-thienoyl)amino-3-(l-hexylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5-(3-thienoyl)amino-3-(l-ethylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5-(3-thienoyl)amino-3-(l-propylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5-(3-thienoyl)amino-3-(l-isopropylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5- (3-thienoyl)amino-3- (l-butylpiperidin-4-yl) -1Hindol·

5-(3-thienoyl)amino-3-(l-isobutylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5- (3-thienoyl) amino-3- (1- (se_k-butyl )piperidin-4-yl) 1H-indol

5- (3-thienoyl) amino-3 - (1- (terč-butyl)piperidin-4-yl) 1H-indol

5-(3-thienoyl)amino-3-(l-pentylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5-(3-thienoyl)amino-3-(1-(2-pentyl)piperidin-4-yl)-1Hindol

5-(3-thienoyl)amino-3-(1-(3-penty1)piperidin-4-yl)-1Hindol

5-(3-thienoyl)amino-3-(l-neopentylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5-(3-thienoyl)amino-3-(l-hexylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5-(2-furoyl)amino-3-(l-ethylpiperidin-4-yl)-1H-indol 5-(2-furoyl)amino-3-(l-propylpiperidin-4-yl)-lH-indol· 5-(2-furoyl)amino-3-(l-isopropylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5-(2-furoyl)amino-3-(l-butylpiperidin-4-yl)-1H-indol 5-(2-furoyl)amino-3-(l-isobutylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5-(2-furoyl)amino-3-(1-(sek-butyl)piperidin-4 -yl)-1Hindol· ·· ·*·«

• · · · • » · · · · • · · • ··· ·9 ·

-465-(2-furoyl)amino-3-(1-(ter€-butyl)piperidin-4-yl)-1Hindol

5-(2-furoyl)amino-3-(l-pentylpiperidin-4-yl)-lH-indol

5-(2-furoyl)amino-3-(1-(2-pentyl)piperidin-4-yl)-1Hindol

5-(2-furoyl)amino-3-(1-(3-pentyl)piperidin-4-yl)-lHindol.

5-(2-furoyl)amino-3-(l-neopentylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5- (2-furoyl)amino-3 - (l-hexylpiperidin-4-yl) -1H-indol 5-(3-furoyl)amino-3-(l-ethylpiperidin-4-yl)-IH-indol 5-(3-furoyl)amino-3-(l-propylpiperidin-4-yl)-IH-indol·

5-(3-furoyl)amino-3-(l-isopropylpiperidin-4-yl)-1Hindol

5- (3-furoyl)amino-3 - (l-butylpiperidin-4-yl) -lH-indol 5-(3-furoyl)amino-3-(l-isobutylpiperidin-4-yl) -1Hindol

5- (3-furoyl)amino-3 - (1- (sek -butyl)piperidin-4-yl) -1Hindol ... ,;..,·.·.,

5- (3-furoyl)amino-3 - (1- (berií-butyl)piperidin-4-yl) -1Hindol

5-(3-furoyl)amino-3-(l-pentylpiperidin-4-yl)-lH-indol 5-(3-furoyl)amino-3-(1- (2-pentyl)piperidin-4-yl)-IHindol

5-(3-furoyl)amino-3-(1-(3-pentyl)piperidin-4-yl)-1Hindol

5- (3-furoyl)amino-3 - (l-neopentylpiperidin-4-yl) -1Hindol

5- (3-furoyl)amino-3- (l-hexylpiperidin-4-yl) -lH-indol N-[pyridin-2-yl] -5-karboxamido-3- (1-methyl-l,2,5,6tetrahydropyridin-4-yl)-IH-indol'

N- [fur-3-yl] -5-^<arboxamido-3- (1-methyl-l, 2,5,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

N- [pyrazol-3-yl] -5-Rarboxamido-3- (1-methyl-l, 2,5,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

N-[thiazol-2-yl] -5-(<arboxamido-3- (1-methyl-l, 2,5,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol • · ···· ·· • ·· · ··

N-[<:hinolin-4-yl]-5-k^rboxamido-3-(1-methyl-l,2,5,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

N- [imidazol-4-yl] -5-karboxamido-3- (1-methylpiperidin4-yl)-lH-indol.

N- [fur-3-yl] -5-karboxamido-3- (1-methyl-l, 2,5,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indol

N- [pyrimidin-5-yl] -5- karboxamido-3- (1-methylpiperidin4-yl)-lH-indol '

N- [indol-2-yl] -5-karboxamido-3- (1-methylpiperidin-4yl)-lH-indol .

N- [isoxazol-5-yl] -5-karboxamido-3- (1-methylpiperidin4-yl)-1H-indol»

Sloučeniny podle vynálezu se připravují způsoby dobře známými pracovníkům v oboru, obecně popsanými například v americkém patentovém spise číslo U.S. 4 443451. Jakkoliv jednoduché indoly, potřebné pro přípravu sloučenin podle vynálezu, jsou obchodně obecně dostupné, připomínají se způsoby jejich přípravy popsané v literatuře (Robinson, The Fischer Indole Synthesis, Wiley, NEW YORK, 1983; Harael a kol., Journal of Organic Chemistry 59, str. 6372, 1994; a Russell a kol., Organic

Preparations and Procedures International, 17, str. 391, 1985)

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená X -NR⁷S02R^s, se mohou připravovat především modifikací vhodného 5-aminoindolu. Jestliže znamená R⁷ atom vodíku, nechává se reaagovat 5-aminoindol se vhodným sulfonylhalogenidem nebo s anhydridem na odpovídající sulfonamid. Jestliže znamená R⁷ nižší alkylovou skupinu, 5-aminoindol se nejdříve acyluje a pak se redukuje vhodným hydřídovým redukčním činidlem. Nebo se 5-aminoindol může redukčně alkylovat vhodným aldehydem nebo ketonem v přítomnosti vhodného hydridového redukčního činidla, čímž se získá vhodně substituovaný indol. Tyto substituované indoly se pak nechávají reagovat se sulfonylhalogenidem nebo s anhydridem za získání odpovídajícího sulfonamidu. Tento způsob objasňuje schéma I, kde znamená M methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylovou, ethylovou, propylovou nebo isopropy1ovou • 99 9 · «9 9999 • 9 9 9 ·9 99 9 9 9

999 9 · 999

9999 9 999999

9 9 9 9 9 • 99 99 999 999 99 9

- 48 skupinu, LG atom chloru nebo bromu a R¹ , R⁷ a R^s mají shora uvedený význam.

R⁸SO2CI or (R⁸SO2)₂O

R^z_= nižší alkyl nh₂ zásada

R⁸SO₂. /H N

LG zásada

R⁸SO₂. /R⁷ N

zásada

R⁸SO2CI or (R⁸SO2)₂O

···· • 44

4 4

4 4

444

4

444 44

4 ·

444

- 49 Jestliže znamená R⁷ atom vodíku, roztok 5-anisolu ve vhodném rozouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, diethylether nebo dimethylformámid, se při teplotě odpovídajío cí přibližně teplotě místnosti až přibližně 0 C, nechává reagovat s obchodně dostupným R^s-sulfonylhalogenidem nebo s R^sanhydridem kyseliny sulfonové v přítomnosti vhodné zásady, jako jsou například pyridin nebo triethylamin. Získaný sulfonamid se může izolovat zředěním reakční směsi vodou, nastavením hodnoty pH a extrakcí rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako je například dichlormethan. Produkt se jako takový může používat pro další reakci, nebo se může čistit chromatografií nebo překrystalováním ze vhodného rozpouštědla.

Jestliže znamená R⁷ nižší alkyl, roztok 5-anisolu ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, nebo diethylether, se při teplotě odpovídající přibližně tepo lotě místnosti až přibližně 0 C, nechává reagovat se sloučeninou M-C(0)-halogen v přítomnosti vhodné zásady, jako jsou například pyridin nebo triethylamin. Získaná sloučenina se může izolovat zředěním reakční směsi vodou a extrakcí rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako je například dichlormethan. Tento acylovaný produkt se může buď čistit chromatografií nebo se jako takový může používat pro další reakci. Acylovaný produkt se pak rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether, při teplotě odpovídajíO cí přibližně teplotě místnosti až přibližně 0 Ca zpracuje se vhodným hydřídovým redukčním činidlem, například diboranem nebo 1 ithiumalumiňiumhydridem. Reakční směs se míchá po dobu 1 až 24 hodin a zpracuje se vodným roztokem síranu sodného. Získaná suspenze se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se jako takový může používat pro další reakci, nebo se může čistit chromatografií nebo překrystalováním ze vhodného rozpouštědla.

Nebo se roztok 5-anisolu ve vhodném rozouštědle pro azeo····

- 50 tropické odstraňování vody, jako je například toluen, benzen nebo cyklohexan, nechává reagovat při teplotě zpětného toku se vhodným aldehydem nebo ketonem, jako jsou například formaldehyd, acetaldehyd, propanal, butanal nebo aceton, v přítomnosti 0,1 aš 10 % zdroje protonu, jako je p-toluensulfonová kyselina. Když je reakce ukončena, odstraní se těkavé podíly za sníženého tlaku a zbytek se znova rozpustí v a1kanoiu, například v methanolu nebo v ethanolu. Roztok se podrobuje hydrogenačním podmínkám nebo se zpracovává vhodným hydridovým redukčním činidlem, jako je například borhydrid nebo s výhodou kyanoborhydrid sodný, v přítomnosti bezvodé kyseliny, jako je například chlorovodíková kyselina. Reakční směs se zředí vodou, zpracuje se zásadou a extrahuje se do rozpouštědla nemísítel ného s vodou, jako je například dichlormethan. Produktu se může používat jako takového pro další reakci nebo se může čistit chromatografií nebo překrystalováním ze vhodného rozpouštědla. Produkt se pak zpracovává obchodně dostupným R^s-sulfonylhalogenidem nebo anhydridem R^s-sulfonové kyseliny, jak shora popsáno, za získání žádaných sulfonamidů.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -S-R¹, -C(0)R³ nebo -C(0)NR⁴R¹⁵ se připravují nejdříve převedením 5-bromindolu na 5-brom-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol nebo na 5-brom-3-(1-piperidin-4-yl)-1H-indol . Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená X -NR5R⁶, -NHC(Q)NR^1OR¹¹, -NHC(0)0R¹² nebo -NR¹³C(0)R¹⁴ se připravují nejdříve převedením 5-nitroindolu nebo 5-aminoindolu na 5-nitro-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol nebo na 5-amino-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol nebo na odpovídající 5-nitro-3-(1-piperxdin-4-yl)-1H-indol nebo na 5amino-3-(1-piperidin-4-yl)-1H-indol. Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená X -NR⁷S02R^s nebo -NR¹³C(O)R¹⁴ se mohou připravovat převáděním vhodně substituovaného indolu na odpovídající 3-(1,2,3, 6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol nebo na 3-(1-piperidin-4-yl)-1H-indol. Tento způsob objasňuje schéma II, kde znamená Y nitroskupinu, aminoskupinu, atom bromu, skupinu -NR¹³C(O)Rⁱ⁴ nebo -NR⁷S02R⁸ a R, R¹, R⁷ a R^s, R¹³ a R¹⁴ mají shora uvedený význam.

Schéma přípravy II

O

V poloze 5 substituovaný indol se kondenzuje se 4-piperi donem v přítomnosti vhodné zásady za získání odpovídajícího, v poloze 5 substituovaného 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)1H-indolu. Reakce se provádí tak, že se nejdříve rozpustí nadbytek zásady, zpravidla hydroxidu sodného nebo draselného, • · ·

- 52 v nízkém alkanolu, zpravidla v methanolu nebo v ethanolu. Přidají se indol a dva ekvivalenty 4-piperidonu a reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 8 až 72 hodin. Získaný v poloze 5 substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)1H-indol se může izolovat z reakční směsi přidíním vody. Vysrážené sloučeniny se mohou izolovat přímo odfiltrováním, zatímco ostatní se mohou extrahovat nastavením hodnoty pH roztoku a extrakcí rozpouštědlem němísitelným s vodou, jako je ethylacetát nebo dichlormethan. Získané sloučeniny se mohou používat přímo v následných stupních nebo se mohou čistit chromatografií na silikagelu nebo překrystalováním ze vhodného rozpouštědla.

V poloze 5 substituované 3-(1-substituované-1,2,3,6-tetrahydropyr idin-4-yl )- 1H- indoly se mohou používat k přípravě jiných sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, popřípadě se mohou hydrogenovat na katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako je palladium na uhlí, čímž se získají odpovídající, v poloze 5 substituované 3-(piperidin-4-yl)-1H-indoly. V případě, kdy znamená X atom bromu, používá se jako hydrogenačního katalyzátoru například sulfidováné platiny na uhlí, oxidu platiny nebo směsného katalyzátorového systému k předcházení hydrogenolýzy bromu jakožto substituentu v poloze 5 v průběhu redukce tetrahydropyridiny1ové dvojné vazby. Jakožto rozpouštědla při hydrogenaci se může používat nižšího alkanolu, například methanolu nebo ethanolu, tetrahydrofuranu nebo systému směsi rozpouštědel, jako jsou tetrahydrofuran a ethylacetát. Hydrogenace se může provádět za počátečního tlaku vodíku 138 až 552 kPa, s výhodou 345 až 414 kPa, za teploty 0 až 60 C, s výhodou za teploty okolí až 40 C, po dobu jedné hodiny až tří dnů. Přídavné dávky vodíku mohou být žádoucí k dovedení reakce do konce v závislosti na specifickém substrátu. V poloze 5 substituované 3-(piperidin-4-yl)-1H-indoly, připravené tímto způsobem, se izolují odstraněním katalyzátoru odfiltrováním a následnou koncentrací reakční směsi za sníženého tlaku. Produkt • · · · se jako takový může používat pro další reakci, nebo se může čistit chromatografií nebo překrystalováním se vhodného rozpouštědla.

Alternativně ke hydrogenaci se v poloze 5 substituované

3- í1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indoly mohou převádět na odpovídající v poloze 5 substituované 3-(piperidin-4-yl)-1Hindoly případným zpracováním systémem trifluoroctové kyselina/ triethylsilan. V poloze 5 substituovaný 3-í1,2,3,6-tetrahydro4- pyridinyl)-1H-indol se rozpustí ve trifluoroctové kyselině, do které se přidá nadbytek, 1,1 až 10,0 ekvivalentů triethylsi lanu. Reakční směs se míchá při teplotě odovídající přibližně teplotě místnosti po dobu 1 až 24 hodin, přičemž se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se pak zpracuje 2N roztokem hydroxidu sodného nebo draselného a směs se extrahuje rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako jsou například dichlormethan a diethylether. Získaný, v poloze 5 substituovaný 3-ípiperidin-4-yl)-1H-indol se popřípadě čistí sloupcovou chromatograf i í.

Pracovníku v oboru je jasné, že se 5-nitroskupina jakožto substituent může redukovat před kondenzací nebo po kondenzaci se vhodným 4-piperidonem. Kromě toho se nitroskupina a 1,2,36-tetrahydropyridinylová dvojná vazba mohou popřípadě hydrogenovt současně.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -S-R², se připravují z odpovídajících 5-brom-3-(1,2,36-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolů nebo z 5-brom-3-(l-piperidin-4-yl)-1H-indolů způsobem objasněným ve schéma přípravy III, přičemž A, B, R¹ a R² mají shora uvedený význam a kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

• · · ·

Schéma př í pravý III

3. R²-S-S-R²

1· zásada

2. alkyllithium

5-Brom-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indoly nebo 5-brom-3-( 1-piperidin-4-yl)-1H-indoly ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je například diethylether nebo tetrahydroo furan, se ochladí na teplotu přibližně 0 Ca zpracují se hydridem sodným k deprotonaci indolového jádra v poloze 1. Jakkoliv jsou pro tuto deprotonaci vhodné také jiné hydridy, získaná draselná sůl je rozpustnější v typických reakčních rozpouš« tědlech. Reakční směs se pak ochladí na teplotu -78 C a přidáním dvou ekvivalentů butyllithia se uskuteční výměna halogen-kov. Do tohoto dianionového roztoku se přidá vhodný disulfid a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Sloučenina podle vynálezu se izoluje zpracováním reakční směsi vodnou zásadou, jako je hydroxid sodný nebo draselný, a pak extrakcí rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako je diethylether nebo dichlormethan. Reakční produkt se může čistit sloupcovou chromatograf i í .

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -C(O)R³ nebo -C( 0) NR⁴R¹⁵z se připravují z odpovídajících 5-brom-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolů nebo ze 5-brom-3-(1-piperidin-4-yl)-1H-indolů způsobem podle schéma přípravy IV, přičemž A, B, R¹, R³, R⁴ a R¹⁵ mají shora uvedený význam a kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku

- 55 Schéma přípravy IV

Diani on 5-brom-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu nebo 5-brom-3-(1-substituovaného piperidin-4-yl)-1H-indolu, připraveného jak shora popsáno, se zpracovává N,N -dimethyl -N,N -dimethoxymočovinou. Získaný N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-1H-indol se izoluje zpracováním reakční směsi vodnou zásadou, například hydroxidem sodným nebo draselným a pak extrakcí rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako jsou diethylether nebo dichlormethan. Reakční produkt se může čistit sloupcovou chromatograf i í.

·· ···· • · • · ··· ··

- 56 Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -C(O)R³ se připravují reakcí roztoku N-methyl-N-methoxy-5-karboxami do-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) - 1H-indolu nebo N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(piperidin-4-yl)1H-indolu ve vhodném rozpouštědle, jako je například diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotě přibližně 0 °C se vhodným reakčním činidlem, jako je aryllithium nebo alkyl lithium nebo alkyl nebo aryl Grignardovo činidlo. Taková reakční činidla jsou buď obchodně dostupná nebo se dají připravit způsoby známými pracovníkům v oboru. Aryllithiová nebo alkyl 1 ithiová činidla se obvykle připravují zpracováním vhodného arylhalogenidu nebo alkylhalogenidu n-butyl1 ithiem. Alkyl nebo aryl Grignardovo činidlo se může připravovat zpracováním vhodného alkyl nebo aryl halogenidu hořčíkem. Příslušné sloučeniny se mohou izolovat zpracováním vodou a následnou extrakcí rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako je diethylether nebo dichlormethan. Reakční produkt se může čistit chromatografii nebo překrystalováním ze vhodného rozpouštědla.

Pracovníkům v oboru je jasné, že sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -C(O)R³ř se mohou připravovat také reakcí dianionu buď 5-brom-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu nebo 5-brom-3-(piperidin-4-yl)1H-indolu se vhodným aryl nebo alkyl N-methyl-N-methoxykarboxamidem. Tyto karboxamidy se připravují z odpovídajících karboxylových kyselin a z N-methyl-N-methoxyaminu za o sobě známých podmínk peptidové kopulace za použití N,N -dicyklohexylkarbod i i m i du.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -C(O)NR⁴R¹⁵z se připravují reakcí roztoku N-methyl-Nmethoxy-5-karboxamido-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1Hindolu nebo N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(piperidin-4yl)-1H-indolu ve vhodném rozpouštědle, jako je například diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotě přibližně 0 C • ·· ·

• ··

- 57 s anioněm vhodného aminu. Tyto aniony se připravují zpracováním vhodného aminu N-butyl1 ithiem. Žádané produkty se mohou izolovat zpracováním vodou a následnou extrakcí rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako je diethylether nebo dichlormethan. Reakční produkt se muže čistit chromatografií nebo překrystalování m ze vhodného rozpouštědla. Nebo se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -C(O)NR⁴R¹⁵, připravují reakcí vhodné indol-5-karboxylové kyseliny a vhodného aminu za standardních podmínek pro kopulaci peptidů. Indol -5- karboxylová kyselina ve vhodném rozpouštědle se může zpracovávat oxalylchloridem, thionylchloridem nebo bromidem fosforitým ve vhodném rozpouštědle, jako je například toluen, za získání odpovídajícího halogenidu kyseliny. Halogenid kyseliny ve vhodném rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, se může zpracovávat aminem obecného vzorce HNR⁴R¹⁵ v přítomnosti vhodné zásdy, jako jsou například triethylamin, pyridin nebo dimethylaminopyridin, za získání žádané sloučeniny. Produkt se může izolovat zpracováním vodou a následnou extrakcí rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako je diethylether, ethylacetát nebo dichlormethan. Reakční produkt se může čistit chromatografií nebo překrystalováním ze vhodného rozpouštědla. S výhodou se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -C(O)NR⁴R¹⁵ připravují reakcí vhodné indol-5-karboxylové kyseliny a vhodného aminu v přítomnosti typického peptidového kopulačního činidla, jako je například N,N -karbonyldiimidazol (CDI), N,N -dicyklohexylkarbodiimid (DCC) a 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (EDC).

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -NR⁵R⁶, -NHC(Q)NR^1OR*¹, -NHC(O)OR¹² nebo -NR¹³C(O)R¹⁴

Z se připravují reakcí vhodného 5-amino-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu nebo 5-amino-3-(piperidin-4-yl)-1H-indolu se vhodným elektrofilem způsobem podle schéma přípravy V.

·444

···· • ·· · · ·· • ••4 · · ·· ♦· · • · · · · · · · • · · · · · · · ♦·♦» • · · · · · ··· ·· ··· ··· ·· ·

- 59 Přičemž A, B, R¹, R⁵, R⁶, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹³ a R¹⁴ mají shora uvedený význam a kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -NR⁵R⁶,se připravují zpracováním roztoku 5-amino-3Z (1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu nebo 5-amino-3-(piper idin-4-yl )- 1H- indolu ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, tétrahydrofuran, acetonitril nebo dimethylformami d. vhodným elektrofi lem, jako anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny nebo N-karbethoxyftalimid, v přítomnosti vhodné zásady, jako je pyridin nebo triethylamin. Reakční produkt se izoluje odpařením za sníženého tlaku. Produkt se může čistit chromatografií nebo překrystalováním ze vhodného rozpouštědla.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -NHC(Q)NR^1OR¹se připravují zpracováním roztoku 5amino-3-(1,2, 3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu nebo 5-amino-3-(piperidin-4-yl)-1H-indolu ve vhodném rozpouštědle, jako je chloroform nebo dichlormethan, vhodným isokyanátem, isothiokyanátem, karbamoylchloridem nebo karbamoylbromidem. Vhodné karbamoylchloridy se získají zpracováním aminu obecného vzorce NHR^1OR¹¹ fosgenem. Pokud se použije karbamoylchloridu nebo karbamoylbromidu, provádí se reakce v přítomnosti vhodné zásady. Jakožto vhodné zásady se uvádějí aminy, kterých se zpravidla užívá jako lapačů kyseliny, například pyridin nebo triethylamin, nebo obchodně dostupný polymer vážící zásady, například polyvinylpyridin. Popřípadě se používá nadbytku isokyanátu, isothiokyanátu, karbamoylchloridu nebo karbamoylbromidu k zajištění dokonalého proběhnutí reakce výchozího aminu. Reakce se provádí při teplotě okolí až při teplotě 80 C po dobu tří hodin až tří dnů. Zpravidla se produkt izoluje promytím reakční směsi vodou a zkoncentrování zbylého organického podílu za sníženého tlaku. Jestliže se použije nadbytku isokyanátu, isothiokyanátu, karbamoylchloridu nebo karbamoylbromi ····

- 60 du, může se přidat polymer vážící primární nebo sekundární amin, například aminoethylovaný polystyren, ke zreagování s nadbytkem reakčního činidla. Izolace produktů z reakční směsi, do které byl přidán polymer vážící činidlo, je velmi jednoduchá, vyžaduje toliko zfiltrování reakční směsi a zkoncentrování filtrátu za sníženého tlaku. Produkt se může čistit chromatografií nebo popřípadě překrystalováním ze vhodného rozpouštědla. Pracovníkům v oboru je jasné, že sloučeniny podle vynálezu, kterými jsou močoviny, se mohou převádět na odpovídající thiomočoviny zpracováním [2,4-bis(4-methoxyfenyD1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidem] (Lawessonovo činidlo) nebo sulfidem fosforečným.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -NHCÍOIOR¹², se připravují reakcí 5-amino-3-(1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu nebo 5-amino-3-(piperidin-4yl)-1H-indolu se vhodně substituovaným chloroformátem v přítomnosti vhodného aminu za podmínek popsaných v předchozím odstavci. Podobně sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -NR¹³C(0)R¹⁴ se připravují reakcí 5-ami>

no-3-(1,2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu nebo 5-amino3-( piperidin-4-yl)-1H-indolu se vhodným chloridem, bromidem nebo anhydridem karboxylové kyseliny popřípadě v přítomnosti acylačního katalyzátoru, jako je například dimethylaminopyri din, v přítomnosti vhodné zásady, jak shora popsáno.

Nebo se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -NR¹³C(0)R¹⁴ připravují reakcí 5-amino-3-(1 2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu nebo 5-amino-3-(piperidin-4-yl)-1H-indolu se vhodným halogenidem karboxylové kyseliny, s anhydridem karboxylové kyseliny nebo s karboxylovou kyselinou v přítomnosti typického peptidověho kopulačního činidla, jako je například N,N -karbonyldiimidazol (CDI), N,Ndicyklohexylkarbodiimid (DCC) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidhydrochlorid (EDC). Polymerem nesená forma EDC ····

- 61 je popsána v literatuře (Tetrahedron Letters, 34(48), str. 7685, 1993) a je velmi užitečná pro přípravu sloučenin podle vynálezu. Reakční produkt se může izolovat a čistit shora popsaným způsobem.

Pracovníkům v oboru je jasné, že sled, ve kterém jsou prováděny jednotlivé reakční stupně pro přípravu sloučenin podle vynálezu není v mnoha případech důležitý. Například sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X -NR⁷S02R^s^lze získat podrobením 5-amino-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu nebo 5-amino-3-(piperidin-4-yl)-1H-indolu podmínkám objasněným v reakčním schéma I. Podobně se 5-aminoindol může podrobovat reakčnímu sledu podle schéma přípravy V před reakcí se 4-piperidonem, jak je objasněno ve schéma přípravy II. Pracovníkům v oboru je rovněž jasné, že se sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R atom vodíku, mohou připravovat kondenzací 4-piperidonu se vhodně substituovaným indolem, který se pak popřípadě může hydrogenovat. Nebo se může použít 1-benzyl-4-piperidon v kterémkoliv stupni přípravy jako vhodně substituovaný 4-piperidon. Benzylová skupina se pak může odstranit za standardních hydrogenačních podmínek po ukončení reakce, pro kterou by byl sekundární amin nekompatibilní. 3-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indoly se také mohou reukovat na odpovídající 3-(piperidin-4-yl)-1H-indoly ve kterémkoliv stupni přípravy. Takové obměny objasňují následující přípravy a příklady praktického provedení.

Příklady provedeni vynálezu

Př í prava I

5-Brom-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Příprava 5-brom-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1Hindolu φφ φφφφ φ · · φφφ φ φφ

- 62 Do roztoku 56,11 g (306 mmol) hydroxidu draselného ve 300 ml methanolu se přidá 38 ml (306 mmol) 1-methyl-4-piperidonu a následně 30,0 g (153 mmol) 5-brom-1H-indolu. Reakční směs se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a zředí se 1,5 1 vody. Získaná pevná bílá látka se odfiltruje, promyje se postupně vodou a diethyletherem a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 44,6 g (100 % teorie) 5-brom-3-(1-methyl -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl)-1H-indolu.

Katalytická hydrogenace

Do roztoku 44,6 g 5-brom-3-(1-methyl -1,2,3,6-tetrahydropyr idin-4-yl)-1H-indolu v 1,95 litrech tetrahydrofuranu se přidá 9,0 g oxidu platiny. Reakční směs se hydrogenuje za počátečního tlaku vodíku 414 kPa při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu, čímž se získá 32,6 g (73,7 % teorie) 5-brom-3-(1-methylpiperidin-4yl)-1H-indolu v podobě bílé pevné látky.

MS(m/e) : 293ÍM+)

Analýza pro Ci4Hi7N2Br vypočteno: C 57,32 H 5,96 N 9,69 nalezeno: C 57,35 H 5,84 N 9,55

Příprava II

N-Methyl -N-methoxy-5-karboxamido-3-(1-methylpiperidin-4-yl)1H-indol

Do suspenze 0,72 g (3,58 mmol) hydridu draselného v 16,0 o

ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 C přidá roztok 1,0 g (3,41 mmol) 5-brom-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v 16,0 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut.

β

Reakční směs se ochladí na teplotu -78 Ca kanylou se přidá • · 1 ··· • · · · · » ··· ·· ··· ··· ·· «

- 63 4,4 ml (7,5 mmol) butyllithia, ochlazeného předem na teplotu -78 C. Po 15 minutách se přidá 0,66 g (3,41 mmol) N,N-dimethyl -N,N -dimethoxymočoviny a reakční směs se postupně nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se zpracuje 5N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se diethyletherem. Etherové extrakty se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se za sníženého tlaku. Čištěním bleskovou chromatografií za použití jako elučního činidla systému 4, 5 O, 5’·O, 2 ethylacetát:methanol:toluen se získá 0,61 g (60 % teorie) N-methyl-N-methoxy-5karboxamido-3-(1 -methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e): 30KM+) IR: 1632 cm'¹

Analýza pro C17H23N2O2.0,25 H2O vypočteno: C 66,75 H 7,74 N 13,73 nalezeno: C 66,47 H 7,72 N 13,69

Př í prava III

2-Methyl-5-amino-1H-indol

Do roztoku 2,0 g (11,4 mmol) 2-methyl-5-nitro-1H-indolu ve 100 ml systému 1:1 ethanol:tetrahydrofuran se přidá 0,25 g 5% palladia na uhlí. Suspenze se hydrogenuje při teplotě okolí za počátečního tlaku vodíku 414 kPa po dobu 5 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku za získání 1,5 g tmavo hnědé pevné látky. Pevná látka se čistí bleskovou chromatografií za použití jako elučního činidla gradientu dichlormethanu obsahujícícho 0 až 3 % methanolu, čímž se získá 1,19 g (71,7 % teorie) 2-methyl-5-amino-1H-indolu v podobě světle hnědých destiček.

Teplota tání 154 až 156 °C

MS(m/e): 147(M + 1)

Analýza pro C9H10N2 vypočteno: C 73,94 H 6,89 N 19,16 nalezeno: C 74,15 H 6,93 N 19,27

·· ····

- 64 Shora popsaným způsobem jsou připraVitelné četné 5-alkylamino-1H-indoly s 1 až 4 atomy uhlíku, potřebné pro přípravu sloučenin podle vynálezu.

Příprava IV

5-Methylamino-1H-indol

A. Příprava N-ethoxykarbonyl-5-amino-1H-indolu

Do roztoku 4,27 g (32,3 mmol) 5-amino-lH-indolu v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá 5,4 ml (38,8 mmol) triethylaminu

O a reakční směs se ochladí na teplotu O C. Do tohoto roztoku se přidá po kapkách 3,4 ml (35,5 mmol) ethylchlorformátu. Po čtyřech hodinách se reakční směs zředí IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se thylacetátem. Organická fáze se promyje postupně IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Zbylý organický podíl se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá 7,4 g tmavého oleje. Tento olej se čistí bleskovou chromatografií za použití jako elučního činidla gradientu dichlormethanu obsahujícícho O až 2,5 % methanolu, čímž se získá 4,95 g (75 % teorie) N-ethoxykarbonyl-5-amino-1H-indolu v podobě tříslově zbarvené pevné látky.

Teplota tání 113 až 114 C

MS(m/e)= 204(M⁺)

Analýza pro C1ÍH12N2O3 vypočteno: C 64,69 H 5,92 N 13,72 nalezeno: C 64,76 H 5,92 N 13,76

B. Redukce N-ethoxykarbonyl-5-amino-1H-indolu

Do suspenze 6,3 g (164,5 mmol) 1 ithiumaluminiumhydridu v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá po kapkách roztok 4,8 g ·· ···· • ·· · · ·· · · ·· ·· • · · · · • ··· · · · • · · · ··· ·· ··· ···

- 65 (23,5 mmol) N-ethoxykarbonyl-5-amino-1H-indolu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku tak dlouho, až je výchozí látka podle chromatografie v tenké vrstvě spotřebována. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a zpracuje se nasyceným vodným roztokem síranu sodného k rozrušení nadbytku 1 ithiumaluminiumhydridu. Získaná suspenze se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 3,6 g pevné tmavé látky. Pevná látka se čistí bleskovou chromatografií za použití jako elučního činidla gradientu dichlormethanu obsahujícícho 0 až 2 X methanolu,.čímž se získá 3,3 g (97,1 % teorie) 5-methylamino-1H-indolu v podobě tříslově zbarvené pevné látky.

MS(m/e) = 146(M⁺)

Analýza pro CgHioNs vypočteno: C 73,94 H 6,90 N 19,16 nalezeno: C 73,78 H 6,94 N 19,07

Všechny 5-sulfonylamido-1H-indoly, potřebné pro přípravu sloučenin podle vynálezu, jsou dostupné zpracováním 5-amino1H-indolu vhodným sulfonylchloridem, jak je popsáno v přípravě V.

Př í prava V

5-Methansulfonylamido-1H-indol

Do roztoku 2,0 g (15,1 mmol) 5-amino-1H-indolu ve 25 ml tetrahydrofuranu se přidá 2,4 ml (17,2 mmol) triethylaminu. Reakční směs se chladí v ledové lázni za přidávání po kapkách 1,23 ml (15,9 mmol) methansulfonylchloridu. Po 3,5 hodinách se reakční směs rozdělí mezi IN roztok hydroxidu sodného a ethylacetát. Organická fáze se extrahuje dvakrát IN roztokem hydroxidu sodného. Spojí se fáze hydroxidu sodného, hodnota pH se upraví na 5 kyselinou a reakční směs se dobře extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, promyjí se postupně vodou a • ♦ · • · · • · ·· 9 nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se za sníženého tlaku, čímž se získá 3,0 g purpurové pevné látky. Tato pevná látka se překrystaluje ze systému cyk1ohexan:ethylacetát, čímž se získá 2,5 g (78,6 % teorie) 5 - methansul f ony lam i do-líř-indolu v podobě lehce purpurových krystalů.

Teplota tání 133 až 135 C

MS(m/e): 210ÍM+)

Analýza pro C9H13N2O2S vypočteno: c 51,41 H 4,79 N 13,32 nalezeno: C 51,16 H 4,93 N 13,27

Příprava VI

5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

A. Z 5-nitro-lH-indolu

Do roztoku 10,38 g (185 mmol) hydroxidu draselného ve 200 ml methanolu se přidá 10,0 g (61,7 mmol) 5-nitro-lH-indolu a následně 13,96 g (123 mmol) 1-methyl-4-piperidonu. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu čtyř dnů v prostředí dusíku. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu okolí a vytvořený pevný podíl se odfiltruje a promyje se methanolem. Pevný produkt se suší ve vakuu při teplotě 50

O

C. Spojené filtráty se zkoncentrují za sníženého tlaku a zbytek se podrobuje bleskové chromatografii za použití jako elučního činidla systému 92,5:7,5 dichlormethan:methanol. Frakce, které obsahuj í produkt, se spoj í a zkoncentruj í se za sníženého tlaku. Pevný produkt se spojí s produktem přímo izolovaným z reakční směsi, čímž se získá 13,79 g (87 % teorie) 5-nitro-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

Do roztoku 38,2 g (145 mmol) 5-nitro-3-(1-methylpiperidin4-yl)-1H-indolu v 1,9 1 ethanolu a 30 ml 5N kyseliny chlorovo-

dikové se přidá 10,0 g 5% palladia na uhlí. Reakční směs se hydrogenuje za teploty okolí po dobu 18 hodin při počátečním tlaku vodíku 414 kPa. Reakční směs se zfiltruje a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu a roztok se zfiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se opět rozpustí v ethanolu. Roztok se zkoncentruje na přibližně 500 ml a produkt se nechá vykrystalovat. Krystaly se odfiltrují, čímž se získá 48,9 g (95 % teorie) 5-amino-3-(1 methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v podobě ethanolsolvátu hydrochloridové soli.

Teplota tání 310 aš 320 C

MS(m/e): 229(M⁺)

Analýza pro C14H19N3.2HC1.C3H6O vypočteno: C 55,17 H 7,81 N 12,06 nalezeno: C 55,23 H 7,61 N 12,30

B. Přes 5-amino-1H-indol

Do roztoku 1,29 g (20 mmol) hydroxidu draselného v 10 ml ethanolu se přidá 1,32 g (10 mmol) 5-amino-1H-indolu a následně 2,46 g (20 mmol) 1-methyl-4-piperídonu. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu okolí, zředí se 20 ml vody a vytvořená sraženina se odfiltruje. Pevný produkt se překrystaluje ze systému ethylacetát:methanol, čímš se ziská 1,11 g (48,9 % teorie) 5-amino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu jako tříslově zbarvená pevná látka (teplota tání 200 aš 203 C). Tato tříslově zbarvená pevná látka se podrobuje bleskové chromatografií za použití jako elučního činidla systému 100:20:0,5 dichlořmethan:methanol:hydroxid amonný, čímš se ziská 0,99 g 5-amino-3-(l-methyl-l,2,36-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu jako krémově zbarvená pevná látka.

Teplota tání 212 aš 215 C (systém ethylacetát:methanol) MS(m/e)^; 227(M⁺)

- 68 Analýza pro C14H17N3 vypočteno: C 73,98 H 7,54 N 18,49 nalezeno: C 73,76 H 7,48 N 18,22

Do roztoku 11,3 g (50 mmol) 5-amino-3-(l-methyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu ve 250 ml methanolu se přidá 3,0 g 5% palladia na uhlí. Reakční směs se hydrogenuje za teploty okolí po dobu 18 hodin při počátečním tlaku vodíku 414 kPa. Reakční směs se zfiltruje a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získá tmavý kaučuk, který se suspenduje v hexanu, čímž se získá 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol v podobě hnědé pevné 1átky.

MS(m/e): 229ÍM+)

Příprava VII

4- Chlor-N-methyl-N-methoxybenzamid

Do roztoku 11,38 g (116,7 mmol) N-methyl-N-methylaminhydrochloridu ve 700 ml IN roztoku hydroxidu sodného se přidá roztok 18,56 g (106,04 mmol) 4-chlorbenzoylchloridu ve 200 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá při teplotě okolí. Po 18 hodinách se fáze oddělí a zbylá vodná fáze se dobře extrahuje dichlořmethanem. Všechny organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se za sníženého tlaku, čímž se získá 27,9 g <95 % teorie) 4-chlor-N-methyl-N-methoxybenzamidu v podobě čirého leje.

MS(m/e): 165ÍM+)

IR: 3011, 2974, 2938, 1634 cm¹

Příprava VIII

5- Karboxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

Do roztoku 5,8 g (90 mmol) hydroxidu draselného v 50 • · • · · ·

- 69 ml methanolu se přidá 4,83 g (30 mmol) indol-5-karboxylové kyseliny a následně 7,4 ml (60 mmol) 1-methyl-4-piperidonu a získaný roztok se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a získaný olej se rozpustí ve 200 ml vody. Roztok se postupně neutralizuje přidáním 18 ml 5 N kyseliny chlorovodíkové. Vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje se vodou, čímž se po vysušení získá 6,09 g produktu. Pevný produkt se rozpustí ve 100 ml 0,5N roztoku hydroxidu sodného, zfiltruje se a filtrát se zpracuje 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Vytvořená pevná látka se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 5,46 g (71 % teorie) 5-karboxy-3-(1-methyl -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu.

Teplota tání 249 °C

MS(m/e): 256(M⁺)

Analýza pro CÍ5H16N2O2 vypočteno: C 70,29 H 6,29 N 10,93 nalezeno: C 70,02 H 6,39 N 11,02

Příprava IX

5-Karboxy-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

5-Ethoxykarbonyl-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)1H-indol

Roztok 0,513 g (2 mmol) 5-karboxy-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyr idin-4-yl)-1H-indolu v 5,1 ml ethanolu se chladí v ledové lázni za přidávání po kapkách 0,51 ml kyseliny sírové. Získaná reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 5 hodin. Získaný homogenní roztok se vlije do 50 ml studené vody a alkal izuje se nasyceným roztokem hydroxidu amonného. Světle žlutá sraženina se odfiltruje a překrystaluje se z ethanolu, čímž se získá 0,24 g (42 % teorie) 5-ethoxykarbonyl-3-(1-methyl - 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-

yl)-lH-indol v podobě světle žlutých krystalů.

Teplota tání 249 C

MS(m/e) : 284ÍM+)

Analýza pro C17H20N2O2 vypočteno: C 71,81 H 7,09 N 9,85 nalezeno: C 71,97 H 7,25 N 9,71

5-Ethoxykarbonyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Do roztoku 3,24 g (11,3 mmol) 5-ethoxykarbonyl-3-(1-methyl -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu ve 100 ml ethanolu se přidá 0,8 g 5% palladia na uhlí. Reakční směs se hydrogenuje za teploty okolí po dobu 18 hodin při počátečním tlaku vodíku 414 kPa. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbylý olej, který stáním při teplotě místnosti vykrystaluje ze 30 ml acetonitrilu, poskytuje 1,79 g (55 % teorie) 5-ethoxykarbonyl-3-(l-methylpiperidin4-yl)-1H-indolu v podobě bezbarvých krystalů.

Teplota tání 155 až 157 C

MS(m/e): 286(M⁺)

Analýza pro C17H22N2O2 vypočteno: C 71,30 H 7,74 N 9,78 nalezeno: C 71,07 H 7,88 N 9,73

Zmýde1něn1/protonace

Směs 0,859 g (3 mmol) 5-ethoxykarbonyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu, 6,0 ml ethanolu a 6 ml 2N roztoku hydroxidu sodného se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Ze získaného roztoku se oddestiluje ethanol a zbylý vodný roztok se neutralizuje 2,4 ml 5N kyseliny chlorovodíkové. Získaný olej, suspendovaný ve vodě, se zpracuje malým množstvím dichlormethanu a ochladí se. Vytvořená pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a acetonem a řekrystaluje se z 15 ml vody, čímž se získá 0,308 g (40 % teorie) 5- 71 karboxy-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v podobě bezbarvých krystalů.

Teplota tání vyšší než 280 C

MS(m/e): 258(M⁺)

Analýza pro C15H18N2O2 vypočteno: C 69,74 H 7,02 N 10,84 nalezeno: C 69,66 H 7,03 N 10,92

Př í prava X

Příprava polystyrénové pryskyřice s vázaným isokyanátem

Do míchané suspenze 50 g (61 mmol) aminomethylováné polystyrénové pryskyřice (1,22 mmol/g) v 800 ml toluenu se přidá 193 ml (366 mmol) 1,9 M fosgenu v toluenu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut, přidá se 67 ml (482 mmol) triethylaminu a reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje a získaná pevná látka se promyje 10 krát dichlormethanem. Získá se světle růžová pryskyřice, smíchaná s bílou pevnou látkou. Tato pevná směs se suspenduje v 700 ml dichlormethanu, míchá se po dobu 10 minut, zfiltruje se a dobře se promyje dichlormethanem. Získaná pevná látka se opět suspenduje, míchá se a promyje se dichlormethanem, čímž se získá žádaná pryskyřice.

IR(KBr): 2252 cm^-1 (charakteristický pík pro -N=C=0)

Příklad 1

5-Fenylthio-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Do suspenze 0,21 g (1,05 mmol) hydridu draselného v 5,0 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 C přidá roztok 0,3 g (1,0 mmol) 5-brom-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v 5,0 ml tetrahydrofuranu a roztok se míchá po dobu 30 minut. Získaná reakční směs se ochladí na teplotu -78 °C a přidá se kanylou

• 9 ·

·

- 72 1,47 ml (2,3 mmol) terč.-butyl1 ithia předem ochlazeného na teplotu -78 C. Po přibližně 15 minutách se přidá 0,43 g (2 mmol) difenyldisulfidu a reakční směs se nechá postupně ohřát na teplotu okolí. Reakční směs se zpracuje 5N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se diethyletherem. Etherové extrakty se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se za sníženého tlaku. Produkt se čistí bleskovou chromatografií za použití jako elučního činidla systému 4,5=0,5=0,2 ethylacetát=methanol =toluen a překrystalováním ze systému hexan=diethylether, čímž se získá 0,28 g (85,1 % teorie) 5-fenylthio-3-(1-methyl piperidin-4-yl)-1H-indolu v podobě bílé pevné látky.

Teplota tání 147 až 150 *C MS(m/e)= 322 (M⁺)

Analýza pro C20H22N2S vypočteno: C 74,49 H nalezeno: C 74,27 H

6, 89 6, 96

N 8, 69 N 8, 77

Příklad 2

5-(4-Methoxyfenyl)thio-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Za použití 0,3 g (1,0 mmol) 5-brom-3-(1-methylpiperidin4-yl)-1H-indolu a 0,55 g (1,99 mmol) di(4-methoxyfenyl)disulfidu se získá 0,28 g (64 % teorie) 5-(4-methoxyfenyl)thio-3(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v podobě bezbarvé pevné látky.

Teplota tání 160 až 162 c MS(m/e)= 352 (M⁺)

Analýza pro C21H24N2OS vypočteno: C 71,55 H nalezeno: C 71,67 H

6, 86 6, 89

N 7,95 N 8,24

Příklad 3

5-Benzylthio-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol ·· ····

Za použití 0,325 g (1,11 mmol) 5-brom-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a 0,55 g (2,22 mmol) dibenzyldisulfidu se získá 0,065 g (17,0 % teorie) 5-benzylthio-3-(1-methylpiperi din-4-yl)-1H-indolu v podobě bezbarvé pevné látky.

Teplota tání 138 až 141 C. Analýza pro C21H34N2S vypočteno: C 74,96 H 7,19 nalezeno: C 75,55 H 7,32

MS(m/e) 336 (M⁺)

8, 33 7, 95

Příklad 4

5-(Pyridin-2-yl)thio-3-(1 -methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Za použití 0,3 g (1,0 mmol) 5-brom-3-(l-methylpiperidin4-yl)-1H-indolu a 0,44 g (1,99 mmol) di(pyridin-2-yl)disulfi du se získá 0,12 g (37 % teorie) 5-(pyridin-2-yl)thio-3-(lmethylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v podobě špinavě bílé pevné látky.

MS(m/e) 323 (M⁺)

Teplota tání 83 C Analýza pro CigH2lN3S vypočteno: C 70,55 nalezeno: C 70,25

6, 54 6, 60

12, 99 12, 80

Příklad 5

5-(4-Chlorfenyl)thio-3-(1 -methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Za použití 0,4 g (1,36 mmol) 5-brom-3-(l-methylpiperidin4-yl)-1H-indolu a 0,78 g (2,73 mmol) di(4-chlorfenyl)disulfidu se získá 0,39 g (79,6 % teorie) 5-(4-chlorfenyl)thio-3-( 1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v podobě bezbarvé pevné látky.

Teplota tání 148 až 150 C. Analýza pro C20H21N2SCI vypočteno: C 67,30 H 5,93 nalezeno¹ C 67,47 H 6,10

MS(m/e) 356 (M⁺)

N 7,85 N 7,84 • Β ···· ·· • ♦

Β Β

Β · ·

- 74 Příklad 6

5-Benzoyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Do roztoku 0,41 ml (0,73 mmol) fenyllithia ve 4,0 ml teto rahydrofuranu se při teplotě O C přidá roztok 0, 1 g (0,33 mmol) N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(1-methylpiperidin-4yl)-1H-indolu (příprava II) ve 2,0 ml tetrahydrofuranu. Po jedné hodině se do reakční směsi přidá 2N roztok hydroxidu sodného a reakční směs se extrahuje diethyletherem. Etherové extrakty se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se za sníženého tlaku. Produkt se čistí radiální chromatografii za použití 2 mm oxidu křemičitého a jako elučního činidla systému 10=1 dichlormethan:methanol, čímž se získá 0,096 g (91 % teorie) 5-benzoyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v podobě světle žluté pevné látky.

Teplota tání 101 “c MS(m/e) 319 (M⁺) IR: 1644 cm“¹

Analýza pro C21H33N2O.H2O vypočteno: C 74,48 H 7,19 N 8,33 nalezeno: C 74,85 H 7,00 N 8,67

Sloučeniny podle příkladu 7 až 9 se připraví způsobem podborně popsaným v příkladu 6.

Příklad 7

5-Acetyl -3-(. 1 -methylpiperidin-4-yl) -1H- indolhydrochloidmonohydrát

Za použití 0,30 g (1,0 mmol) N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu (příprava II) a

3,56 ml (4,98 mmol) methyllithia se získá 5-acetyl-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indol , který se převede na svoji hydrochloridovou sůl. Získá se 0,153 g (60 % teorie) 5-acetyl-3-(1 44 4444 • 44 ·· ··· 444

- 75 methylpiperidin-4-yl)-1H-indolhydrochloidmonohydrátu.

Teplota tání 65 C MS(m/e)

Analýza pro CK5H20N2O.HCI .H₂0 vypočteno: C 61,82 H 7,46 nalezeno: C 62,13 H 7,86

256 (M⁺)

N 9,01 N 9, 24

Příklad 8

5-Pentanoyl-3-(1-methylpiperi din-4-yl)-1H-indolhydrochloid

Za použití 0,20 g (0,66 mol) N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu (příprava II) a 1,66 ml (2,67 mmol) n-butylyl1 ithia se získá 5-pentanoyl-3(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol, který se převede na svoji hydrochloridovou sůl. Získá se 0,124 g (63 % teorie) 5-acetyl3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolhydrochloidu v podobě pevné látky po překrystalování ze systému ethanol/diethylether.

Teplota tání 242 až 245 C Analýza pro C19H26N2O.HCI vypočteno: C 68,15 H 8,13 nalezeno: C 67,89 H 8,05

MS(m/e): 299 (M⁺)

8,37

8,64

Příklad 9

5-Fenylacetyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Za použití 0,30 g (1,0 mmol) N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu (příprava II) a 2,5 ml (5,0 mmol) benzylmagnesiumchloridu se získá 0,22 g (66 % teorie) 5-fenylacetyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v podobě špinavě bílé pevné látky.

Teplota tání 69 *C MS(m/e): 333 (M+)

Analýza pro C22H24N2O vypočteno: C 79,48 H 7,28 nalezeno: C 79,68 H 7,47

IR 1662 cm¹

N 8,43 N 8, 61 ·· ····

- 76 Příklad 10

5-(4-Methoxybenzoyl-3-(1 -methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Do roztoku 0,35 ml (3,82 mmol) 4-methoxy-1-brofflben2enu ve 3,0 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 C přidá 1,83 ml (2,93 mmol) n-butyl1 ithia a reakční směs se míchá 30 minut při o

teplotě -78 C. Do tohoto roztoku se přidá 0,17 g (0,56 mmol) N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(1-methylpiperidin-4-yl) 1H-indolu (příprava II) ve 2,0 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá postupně zahřívat na teplotu místnosti a pak se reakce ukončí přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs se extrahuje diethyletherem. Etherové extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentruji se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí radiální chromatografií za použití 2 mm oxidu křemičitého a jako elučního činidla systému 10=1 dichlormethan^:methanol, čímž se získá 0,135 g (72 % teorie) 5-(4-methoxybenzoyl-3-(lmethylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v podobě světle žluté pevné 1átky.

MS(m/e) 349 (M⁺)

Analýza pro C22H24N2O2 vypočteno: C 75,84 H 6,94 N 8,04 nalezeno: C 75,85 H 7,11 N 8,06

Sloučeniny podle příkladu 11 až 19 se připravují způsobem popsaným podrobně v příkladu 10.

Příklad 11

5-(4-Fluorobenzoyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Za použití 0,20 g (0,66 mmol) N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu (příprava II) a 0,36 ml (4,98 mmol) 4-fluoro-1-bromobenzenu se získá 0,158 g

- 77 ·· » ♦

I · ··· · • · ·· *··· , · ► · ·· · ·· (71 % teorie) indolu v podobě Teplota tání 89

5-(4-fluorobenzoyl-3-methylpiperidin-4-yl)-1Hšpinavě bílé pevné látky.

°C MS(m/e): 336 (M⁺)

Příklad 12

- (4-Methylbenzoyl-3-(1 -methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Za použití 0,20 g (0,66 mmol) H-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu (příprava II) a 0,41 ml (3,32 mmol) 4-methyl-1-bromobenzenu se získá 0,180 g (79 % teorie) 5-(4-methylbenzoyl-3-methylpiperidin-4-yl)-1Hindolu v podobě žluté pevné látky.

Teplota tání 82 °C MS(m/e): 332 (M⁺)

Analýza pro C22H24N2O vypočteno: C 79,48 H 7,28 N 8,43 nalezeno: C 79,60 H 7,40 N 8,54.

Příklad 13

- (4-Tri fluoromethylbenzoyl-3-(1 -methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Za použití 0,15 g (0,50 mmol) N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu (příprava II) a 0,35 ml (2,49 mmol) 4-trifluoromethyl-1-bromobenzenu se získá 0,122 g (64 % teorie) 5-(4-trifluoromethylbenzoyl-3-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v podobě žluté pevné látky.

Teplota tání 160 až 162 °C MS(m/e): 386 (M+)

Analýza pro C22H21N2OF3

vypočteno:	C	68,38	H	5, 48	N	7,	25
nalezeno:	C	68,54	H	5, 72	N	7,	47

Příklad 14

5-(4-Tri fluoromethoxybenzoyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H- 78 ·· ····

i ndol

Za použití 0,17 g (0,56 mmol) N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu (příprava II) a 0,49 ml (3,32 mmol) 4-trifluoromethoxy-1-bromobenzenu se získá 0,157 g (69 % teorie) 5-(4-trifluoromethoxybenzoyl-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu v podobě světle žluté pevné látky.

Teplota tání 172 až 175 C Analýza pro C32H21N2O2F3 vypočteno: C 65,66 H 5,26 nalezeno'· C 65,86 H 5,45

MS(m/e) : 402 (M⁺)

N 6,96

N 7,20

Příklad 15

5-(4-Dimethylaminobenzoyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-lHindol

Za použití 0,20 g (0,66 mmol) N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu (příprava II) a 0,80 ml (3,98 mmol) 4-dimethylamino-1-bromobenzenu se získá 0,159 g (66 % teorie) 5-(4-dimethylaminobenzoyl-3-(1-methylpiper idin-4-yl)-1H-indolu v podobě světle žluté pevné látky.

Teplota tání 103 až 104 C Analýza pro C23H27N30.0, 5 H2O vypočteno: C 74,56 H 7,62 nalezeno: C 74,46 H 7,53

MS(m/e): 361 (M+)

N 11,34

N 11,04

Příklad 16

- ( 2-Naftoyl-3 - ( 1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Za použití 0,20 g (0,66 mmol) N-methyl -N-methoxy-5-karboxamido-3-( 1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu (příprava II) a

0,60 ml (3,32 mmol) 2-bromonaftalenu se získá 0,178 g (73 % teorie) 5-(2-naftoyl)-3-(1 -methylhylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v podobě světle žluté pevné látky.

·· «··»

- 79 Teplota tání 92 c MS(m/e): 368 (M⁺)

Příklad 17

5-(2-Pyridinkarbonyl-3 - (1 -methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Za použití 0,20 g (0,66 mmol) N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu (příprava II) a 0,32 ml (3,32 mmol) 2-brompyridinu se získá 0,089 g (42 % teorie) 5-( 2-pyridinkarbonyl)-3-(1-methylhylpiperidin-4-yl)-1H indolu v podobě světle žluté pevné látky.

Teplota tání 90 c MS(m/e): 319 (M+)

Příklad 18

5-(N-Fenylkarboxamido)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Za použití 0,20 g (0,66 mmol) N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu (příprava II) a 0,30 ml (3,32 mmol) anilinu se ziská 0,118 g (53 % teorie) 5(N-fenylkarboxamido)-3-(1-methylhylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v podobě světle tříwslově zbarvené pevné látky.

Teplota tání 97 c MS(m/e): 333 (M*)

Analýza pro C21H33N3O:0,25 H2O vypočteno: C 74,64 H 7,01 N 12,43 nalezeno: c 74,29 H 7,06 N 12,51

Příklad 19

5-(N-Benzylkarboxamido)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Za použití 1,2 g (4,0 mmol) N-methyl-N-methoxy-5-karboxamido-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu (příprava II) a 2,2 ml (20,0 mmol) anilinu se získá 0,788 g (57 % teorie) 5-(Nbenzylkarboxamido)-3-(1-methylhylpiperidin-4-yl)-1H-indolu

0000 ·

• ·0· • 00 >·

- 80 v podobě bílé pevné látky. Teplota tání 87 °C MS(m/e) Analýza pro C22H25N3O vypočteno: C 76, 05 H 7, 25 nalezeno: C 76,06 H 7,51

347 (M⁺)

N 12,09 N 12,35

Příklad 20

- (4-Chlorbenzoyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl ) - 1H- indol

Do suspense 0,21 g (1,05 mmol) hydridu draselného v 5,0 e

ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 C přidá roztok 0, 3 g (1,0 mmol) 5-brom-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v 5,0 ml tetrahydrofuranu a roztok se míchá přibližně 30 minut. Výsledná směs se ochladí na teplotu přibližně - 78 Ca přidá se do ní kanylou 1,47 ml (2,3 mmol) terč.-butyl1 ithia, předem e

ochlazeného na teplotu -78 C. Po přibližně 15 minutách se přidá roztok 1,0 g (5,0 mmol) N-methyl-N-methoxy-4-chlorbenzamidu (příprava VII) ve 3 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá postupně ohřát na teplotu místnosti a reakce se ukončí 2N roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje diethyletherem a etherové extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrují se za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí radiální chromatografií za použití 2 mm oxidu křemičitého a jako elučního činidla systému 95:5 ethylacetát:methanol, čímž se získá 5-(4-chlorbenzoyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol v podobě světle žluté pevné látky.

Teplota tání 133 °C MS(m/e): 352 (M⁺)

Analýza pro C21H21N2OCI.0,5 H2O vypočteno: C 69,70 H 6,13 N 7,74 nalezeno: C 70,02 H 6,20 N 7,93 ·· ····

- 81 Příklad 21

5-Methansulfonylamino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin4-yl)-1H-indol

Do roztoku 1,2 g (21,4 mmol) hydroxidu draselného ve 12 ml methanolu se přidá 1,0 g (4,76 mmol) 5-methansulfonylamino1H-indolu následně 0,76 ml (6,2 mmol) 1-methyl-4-piperidonu. Homogenní roztok se udržuje 18 hodin na teplotě zpětného toku v prostředí dusíku. Reakční směs se pak ochladí a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě a hodnota pH roztoku se upraví ze 14 na 8 až 9 přidáním kyseliny. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, vysuší se ve vakuu, čímž se získá 1,3 g (89,6 % teorie) 5-methansulfonyl-amino-3(lmethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu v podobě tříslově zbarvené pevné látky.

Teplota tání 210 až 214 Analýza pro C15H19N3O2S	C	MS(m/e)	: 305 (M+)
vypočteno: C	58,99 H	6, 27	N	13,	76
nalezeno: C	59,00 H	6, 20	N	13,	74
Postupem	podrobně	popsaným	v	příkladu 21 se připraví

sloučeniny příkladu 22 až 29.

Příklad 22

N-Methyl-5-methansulfonylamino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyr i din- 4- yl )-1H-indol

Z roztoku 1,23 g (5,5 mmol) N-methyl-5-methansulfonylamino-1H-indolu a 0,88 ml (7,1 mmol) 1-methyl-4-piperidonu se získá 1,4 g (80% teorie) N-methyl-5-methansulfonylamino-3-(1 methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-1H-indolu v podobě tříslově zbarveného krystalického prášku.

Teplota tání 198 až 202 °C

MS(m/e): 319 (M⁺) «« ····

- 82 Analýza pro C16H21N3O2S vypočteno'· C 60,16 H 6,63 nalezeno: C 60,30 H 6,76

N 13,16 N 12,97

Příklad 23

2-Methyl-5-methansulfonylamino-3-(1-methyl-1,2,3, 6-tetrahydropyr i din-4-yl ) - 1H-indol

Z roztoku 1,37 g (6,1 mmol) 2-methyl-5-methansulfonylamino-1H-indolu a 0,98 ml (7,9 mmol) 1-methyl-4-piperidonu se získá 0,65 g (33,3% teorie) 2-methyl-5-methansulfonylamino-3(1-methyl -1,2,3,6-tetrahydro-pyridín-4-yl)-1H-indolu v podobě žluté pevné látky.

Teplota tání 176 až 184 Analýza pro C16H21N3O3S vypočteno: C 60,16 H nalezeno: C 60,39 H

C MS(m/e) 320 (M+l)

6,63 N 13,16

6,48 N 13,10

Příklad 24

5-Ethansulfonylamino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin4-yl)-1H-indol

Z roztoku 1,45 g (6,5 mmol) 5-ethansulfonylamino-1H-indolu a 1,03 ml (8,4 mmol) 1-methyl-4-piperidonu se získá 1,23 g (59,7 % teorie) 5-ethansulfonylamino-3-(l-methyl-l,2,3,6tetrahydro-pyridin-4-yl)-1H-indolu v podobě bledě oranžových krystalů.

Teplota tání 224 až 226 Analýza pro CÍ6H21N3O2S vypočteno: C 60,16 H nalezeno: C 60,45 H

C MS(m/e) : 319 (M⁺)

6,63 N 13,16 6,69 N 13,22 • ·

- 83 Příklad 25

5-(N,N-Dimethylamino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin4-yl)-1H-indol

Z roztoku 1,17 g (4,89 mmol) 5-(N,N-dimethylaminosulfonyl amino- 1H- indolu a 0,78 ml (6,4 mmol) 1-methyl-4-piperidonu se získá 1,19 g (72,6 % teorie) 5-(N,N-dimethylamino-3-(1-methyl -1,2, 3, 6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-1H-indolu v podobě světle žlutého prášku.

Teplota tání 207 až 208 Analýza pro CÍ6H22N4O2S vypočteno: C 57,46 H nalezeno: C 57,69 H

MS(m/e) : 334 (M⁺)

6, 63 6, 71

16,75 16, 60

Příklad 26

5-Methansulfonylamino-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin4-yl)-1H-indol

Z roztoku 1,50 g (7,1 mmol) 5-methansulfonylamino-1H-indolu a 1,25 ml (9,3 mmol) 1-ethyl-4-piperidonu se získá 1,34 g (58,8 % teorie) 5-methansulfonylamino-3-(1 -methyl-1,2, 3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-1H-indolu v podobě bledě žlutého krystalického prášku.

Teplota tání 218 až 219	C (za	roz	kladu)	MS(m/e): 320 (M+l)
Analýza pro CÍ6H21N3O2S
vypočteno: C 60,16 H	6, 63	N	13, 16
nalezeno: C 59,89 H	6, 39	N	13, 24

Příklad 27

5-methansulfonylamino-3-(1-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin4-yl)-1H-indol

- 84 Z roztoku 1,50 g (7,1 mmol) 5-methansulfonylamino-1H-indolu a 1,4 ml (9,3 mmol) 1-propyl-4-piperidonu se získá 2,1 g (88,2 % teorie) 5-methansulfonylamino-3-(l-propyl-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-1H-indolu v podobě žlutého prášku. Teplota tání 217 až 218,5 C (za rozkladu) MS(m/e): 334 (M+1) Analýza pro C17H23N3O2S vypočteno: C 61,23 H 6, 95 N 12,60 nalezeno: C 61,51 H 7,23 N 12,30

Příklad 28

5-methansulfonylamino-3-(1 -isopropyl-1,2,3,6-tetrahydropyr i din-4-yl )-1H-indol

Z roztoku 1,0 g (4,76 mmol) 5-methansulfonylamino-1H-indolu a 0,873 g (6,2 mmol) 1 -isopropyl-4-piperidonu se získá 1,02 g (64,2 % teorie) 5-methansulfonylamino-3-( 1 -isopropyl1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-1H-indolu v podobě tříslově zbarveného prášku.

o

Teplota tání 211 až 213	C (za	rozkladu)
Analýza pro C17H23N3O2S
vypočteno: C 61,23	H	6, 95	N	12, 60
nalezeno: C 60,95	H	6, 87	N	12, 60

MS(m/e): 333 (M⁺)

Příklad 29

5-methansulfonylamino-3-(1-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin4-yl)-1H-indol

Z roztoku 1,0 g (4,76 mmol) 5-methansulfonylamino-1H-indolu a 0,96 g (6,2 mmol) 1-butyl-4-piperidonu se získá 1,4 g (84,8 % teorie) 5-methansulfonylamino-3-(1-butyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-1H-indolu v podobě žlutého prášku.

Teplota tání 202 až 204 °C MS(m/e): 347 (M⁺)

Analýza pro CÍ8H25N3O2S

- 85 vypočteno· C nalezeno: C

62,22 H 7,25 62,10 H 7,11

N 12,09 N 12,28

Příklad 30

5-methansulfonylamino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol oxalát

Do roztoku 0,815 g (2,67 mmol) 5-methansulfonylamino-3(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu ve 125 ml methanolu se přidá 0,815 g 5% palladia na uhlí. Směs se hydrogenuje 18 hodin při teplotě okolí s počátečním tlakem vodíku 414 kPa. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbylý olej se čistí bleskovou chromatografií za použití jako elučního činidla systému 90:10 dichlořmethan/methanol. Frakce, obsahující produkt, se spojí a zkoncentrují se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu a přidá se kyselina šťavelová. Suspense se zfiltruje, čímž se získá 0,261 g (25 % teorie) 5-methansulfonylamino-3(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indoloxalátu.

Teplota tání 119,1 c MS(m/e): 307 (M⁺)

Příklad 31

5-(N-Methyl)methansulfonylamino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)1H-indol

Způsobem podrobně popsaným v příkladu 30 se hydrogenuje 0,807 g (2,53 mmol) 5-(N-methyl)methansulfonylamino-3-(1-methyl - 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu (příklad 22), čímž se získá 0,075 g (9,3 % teorie) 5-(N-methyl)methansulfonylamino-3- (1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v podobě tříslově zbarvené pěny.

MS(m/e): 322 (M+1)

Analýza pro C16H33N3O3S ·· · · · ·

4 » ·

• ·4· 9» ·

- 86 vypočteno: C 59,79 H 7,21 N 13,07 nalezeno: C 59,62 H 7,33 N 12,82.

Příklad 32

2-Methyl-5-methansulfonylamino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)1H-indol

Do roztoku 0,45 g (1,41 mmol) 2-methyl-5-methansulfonylamino-3-(1,2, 3, 6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu (příklad 23) ve 125 ml methanolu se přidá 0,11 g 5% palladia na uhlí a reakční směs se hydrogenuje za teploty okolí s počátečním tlakem vodíku 414 kPa. Po 18 hodinách se reakční směs zfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku za získání žlutého oleje. Olej se čistí radiální chromatografií za použití 2 mm silikagelu a jako elučního činidla 100:5=0,5 dichlormethan: methanol:hydroxid amonný, čímž se získá 0,21 g žluté pěny, která se pak vysráží ze systému acetát/hexany, čímž se získá 0,18 g (39,7 % teorie) 2-methyl-5-methansulfonylamino-3-(lmethylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v podobě bílého prášku.

Teplota tání 124 až 128 °C MS(m/e)= 321 (M⁺)

Analýza pro C16H33N3O2S vypočteno: C 59,79 H 7,21 N 13,07 nalezeno: C 59,88 H 7,24 N 13,33

Sloučeniny podle příkladu 33 až 38 se připravují způsobem popsaným v příkladu 32.

Příklad 33

5-Ethansulfonylamino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Hydrogenuje se 0,70 g (2,2 mmol) 5-ethansulfonylamino-3(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu (příklad 24), čímž se získá 0,545 g (77,4 % teorie) 5-ethansulfonylami • · ·

- 87 prášku.

no-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v podobě bílého o

Teplota tání 176 aš 178	C			MS(m/e)= 322 (M+l)
Analýza pro C16H23N3O3S
vypočteno: C 59,79 H	7,	21	N	13, 07
nalezeno'· C 60,07 H	7,	22	N	12,79

Příklad 34

- (N,N-Dimethylamino)sulfonylamino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)1H-indol

Hydrogenuje se 0,66 g (2,0 mmol) 5-(N,N-dimethylamino)sulfonylamino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H indolu (příklad 25), čímž se získá 0,333 g (50,2 % teorie) 5(N,N-dimethylamino)sulfonylamino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)1H-indolu v podobě špinavě bílého prášku.

Teplota tání 179 aš 181 ’c Analýza pro C16H24N4O2S: vypočteno: C 57,12 H 7,19 nalezeno: C 57,38 H 7,27

MS(m/e): 336 (M⁺)

N 16,65

N 16,87

Příklad 35

5-Methansulfonylamino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Hydrogenuje se 0,96 g (3,0 mmol) 5-methansulfonylamino-3(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu (příklad

26), čímž se získá 0,531 g (55 % teorie) 5-methansulfonylamino-3-(1-ethylpiperi din-4-yl)-1H-indolu v podobě špinavě bílého prášku.

Teplota tání 179 aš 181 C Analýza pro CÍ6H23N3O2S vypočteno: C 59,79 H 7,21 nalezeno: C 59,50 H 7,11

MS(m/e): 321 (M+)

N 13,07

N 12,81 • · ·

9 9 ·· ·· · · ·

9 9 9 9 9 9 9 • ···· · · · ·« « 9

9 9 9 9 9

999 99 999 999 99 9

- 88 Příklad 36

5-Methansulfonylamino-3-(1-propylpíperidin-4-yl) - ÍH-indol

Hydrogenuje se 1,0 g (3,0 mmol) 5-methansulfonylamino-3(1-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- 1H-indolu (příklad 27), čímš se získá 0,376 g (37,2 % teorie) 5-methansulfonylamino-3-(1 -propylpiperidin-4-yl) lého prášku.

Teplota tání 87 aš 90 C Analýza pro C17H25N3O2S vypočteno: C 60,87 H 7,51 nalezeno: C 61,12 H 7,32

1H-indolu v podobě špinavě bíMS(m/e) : 335 (M⁺)

N 12,53

N 12,70

Příklad 37

5-Methansulfonylamino-3-(1 -isopropylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Hydrogenuje se 0,75 g (2,25 mmol) 5-methansulfonylamino-3(1 -isopropyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu (příklad 28), čímš se získá 0,376 g (37,2 % teorie) 5-methansulfonylamino-3-(1 -isopropylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v podobě bílého prášku.

Teplota tání 104 aš 108 C Analýza pro C17H25N3O2S.C2H2O4 vypočteno: C 53,63 H 6,40 nalezeno: C 53,38 H 6,34

MS(m/e): 335 (M⁺)

9, 87 9, 66

Příklad 38

5-Methansulfonylami no-3-(1-butylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Hydrogenuje se 1,05 g (3,02 mmol) 5-methansulfonylamino-3(1-butyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu (příklad 29), čímš se získá 0,255 g (24,0 % teorie) 5-methansulfonyla·· ··· · mino-3-(1-butylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v podobě tříslově zbarvené pěny.

Teplota tání 78 *C MS(m/e): 349 (M*)

Analýza pro C1SH27N3O2S vypočteno: C 61,86 H 7,79 N 12,02 nalezeno: C 61,66 H 7,74 N 11,87

Příklad 39

5-Benzensulfonylamino-3-(1-methylpiperidin-4-yl) - 1H-indol

Do roztoku 2,00 g (5,74 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperi din-4-yl)-1H-indolu v 50 ml dichlormethanu se přidá 1,63 g (20,7 mmol) pyridinu a roztok se ochladí na teploty 0 C. Do tohoto roztoku se přidá po kapkách roztok 2,23 g (12,6 mmol) benzensulfonylchloridu v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs se nechá postupně ohřát na teplotu okolí. Po 24 hodinách se reakční směs promyje 100 ml vody a zbylý organický podíl se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje ve vodě a hodnota H se nastaví na 14 hydroxidem sodným. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Vodné fáze se spojí jejich hodnota pH se nastaví na 10 přidáním kyseliny a extrahuje se znova systémem 3=1 chloroform:isopropanol. Organické extrakty se spojí a zkoncentrují se a sníženého tlaku. Spojené zbytky se čisti bleskovou chromatografií za použití jako elučního činidla gradientu systému 100:5=0,5 až 100= 11=0,5 dichlormethan:methanol=hydroxid amonný, čímž se získá 0,83 g (39,1 % teorie) l-benzensulfonylamino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol v podobě bélého prášku.

Teplota tání 246 až 249 Analýza pro C20H23N3O2S	C	(za	rozkladu)
vypočteno: C 65,02	H	6,	27	N	11,37
nalezeno: C 64,78	H	6,	09	N	11,44

MS(m/e): 370 (M+l)

L • · · 4 4 · • · · • 94

- 90 Příklad 40

5-(4-Jodbenzensulfonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl) - 1H-indol

Způsobem podrobně popsaným v příkladu 39 se použije 0,791 g (3,45 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a 1,1 g (3,62 mmol) 4-jodbenzensulfonylchloridu, čímž se získá 0,809 g (47,3 % teorie) 5-(4-jodbenzensulfonyl)amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu v podobě bílého prášku.

Teplota tání vyšší než 250 C MS(m/e)^; 495 (M⁺)

Analýza pro C30H22 JN3O2S ’ vypočteno: C 48,49 H 4,48 N 8,48 nalezeno: C 48,68 H 4,47 N 8,26

Příklad 41

5-(Di(tri fluoromethansu1fonyl))amino-3-(1-methylpiperidin-4yl-1H-indolhydrochlorid

Do suspense 1,00 g (2,87 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperi din-4-yl-1H-indoldihydrochloridu ve 100 ml dichlormethanu se přidá 2,5 ml (14,3 mmol) diisopropylethylaminu a následně 1,06 ml (6,3 mmol) ahydridu trifluormethansulfonové kyseliny. Po 20 minutách se reakční směs promyje vodou, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií za použití jako elučního činidla dichlormethanu obsahujícího 15 % methanolu, čímž se získá 5-(di(tri fluormethansulfonyl))amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl-1Hindol. Tento materiál se převede na hydrochloridovou sůl a nechá se krystalovat z acetonitrilu, čímž se získá 0,34 g (22,3 % teorie) 5-(di(trifluoromethansu1fonyl))amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl-1H-indo1hydrochloridu.

Teplota tání 175 až 185 C za rozkladu MS(m/e): 493 (M+)

Analýza pro C16H17N3O4S2F6. HCI:

9999

9« 9 · 99 *· 9 · · • 99 9 9 9 9 9 • · 99 « · 9 · 99 9 9

9 9 9 9 9 • 99 99 ·9· 999 99 9

- 91 vypočteno: c 36,27 Η 3,23 N 7,93 nalezeno: C 36,48 H 3,58 N 7,85

Příklad 42

5-(Methoxykarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Do směsi 10 mg (0,0437 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin4- yl)-1H-indolu a 15,0 mg (0,131 mmol) polyvinylpyri dinu ve 3,0 ml dichlormethanu se přidá 4,3 mg (0,0458 mmol) methylchlorformátu. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Do této směsi se přidá 170 mg (0,137 mmol) aminomethylováného polystyrenu a reakční směs se míchá dalších 18 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje a těkavé látky se odpaří, čímž se získá 10,2 mg (81 % teorie) 5-(methoxykarbonyl)amino3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e): 287 (M⁺)

Sloučeniny podle příkladů 43 až 50 se připravují způsobem podrobně popsaným v příkladu 42.

Příklad 43

5- (Ethoxykarbony1)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se z 10 mg (0,0437 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 4,97 mg (0,0458 mmol) ethylchlorformátu a získá se 11,1 mg (84 % teorie) 5-(ethoxykarbony1)amino3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e): 301 (M+)

Příklad 44

5-(Propoxykarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol ·· ···· *

> · • ·· ·· · · · » · · · • · ··· · • · * ··· ·· *

- 92 Vychází se z 10 mg (0,0437 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 5,62 mg (0,0458 mmol) propylchlorformátu a získá se 11,2 mg (81 % teorie) 5-(propoxykarbonyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e) = 316 (M⁺)

Příklad 45

5-(Allyloxykarbonyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se z 10 mg (0,0437 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 5,5 mg (0,0458 mmol) allylchlorformátu a získá se 9,7 mg (71 % teorie) 5-(allyloxykarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e) : 314 (M⁺)

Příklad 46

5-((2-Methoxyethyl)karbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)1H-indol

Vychází se ze 13 mg (0,0567 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 8,65 mg (0,062 mmol) 2-methoxyethylchlorformátu a získá se 10,25 mg (54 % teorie) 5-((methoxyethylkarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl) - 1H-indolu. MS(m/e): 332 (M⁺)

Příklad 47

5-(Cyklopentyloxykarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)1H-indol

Vychází se ze 13 mg (0,0567 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 9,27 mg (0,062 mmol) cyklopentylchlorformátu a získá se 18,1 mg (93 % teorie) 5-cyklopentyl9* 9999 • 99 9 9

9 9 99 99

9 9 9 9

999 999

9 9 9

999 99 999 999

- 93 « · · 9 9 9

999 9

9

9 karbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl) - 1H-indolu.

MS(m/e): 342 (M⁺)

Příklad 48

- (Fenoxykarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl) - 1H-indol

Vychází se z 10 mg (0,0437 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl)-1H-indolu a z 7,2 mg (0,0458 mmol) fenylchlorformátu a získá se 13,9 mg (91 % teorie) 5-fenoxykarbonyl)ami no-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e): 350 (M⁺)

Příklad 49

5-(Methoxyfenyl)oxykarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)1H-indol

Vychází se ze 13 mg (0,0567 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 11,1 mg (0,062 mmol) 4-methoxyfenylchlorformátu a získá se 13,4 mg (63 % teorie) 5-(methoxyfenyl )oxykarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu. MS(m/e)= 380 <M+)

Příklad 50

5-(4-Chlorfenyl)oxykarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)1H-indol

Vychází se ze 13 mg (0,0567 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 11,1 mg (0,062 mmol) 4-chlorfenylchlorformátu a získá se 18,1 mg (93 % teorie) 5-(4-chlorfenyl)oxykarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e) :

·· ···· • ·

4

4

4

4 4 •

- 94 Příklad 51

N-Methyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl) - 1H-indol-5-yl)močovina

Do roztoku 2,0 g (5,74 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin4-yl)-1H-indoldihydrochloridmonoethanolátu a 5,0 ml (36 mmol) triethylaminu ve 100 ml dichlormethanu se přidá 0,74 ml (12,6 mmol) methyl isokyanátu. Reakční směs se míchá 15 minut a promyje se 100 ml vody. Zbylé organické látky se vysuší síranem sodným a zkoncentruji se za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se nechá vykrystalovat z acetonitrilu, čímž se získá 1,05 g (64 % teorie) N-methyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol -5-yl ) močoviny.

MS(m/e): 287 (M + 1)

Analýza pro CÍ6H22N4O:

vypočteno: C 69,11 H 7,74 N 19,56 nalezeno: C 69,37 H 7,82 N 19,67

Příklad 52

N-Fenyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)hydrochlor i dmočov i na

Do roztoku 2,0 g (5,74 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin4- yl-1H-indoldihydrochloridmonoethanolátu a 5,0 ml (36 mmol) triethylaminu ve 100 ml dichlormethanu se přidá 1,37 ml (12,6 mmol) fenylisokyanátu. Reakční směs se míchá 15 minut a pak se promyje 100 ml vody. Zbylé organické látky se vysuší síranem sodným a zkoncentruji se za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se nechá vykrystalovat z acetonitrilu, čímž se získá 1,40 g (70 % teorie) N-fenyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol 5- yl)močoviny. Tento materiál se rozpustí v methanolu a přidá se ekvivalent methanolového chlorovodíku. Roztok se pak zkoncentruje za sníženého tlaku a zbylý olej vykrystaluje z ethanolu jako N-fenyl-N -( 3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5• 0 «00«

0« 0 • ·

- 95 yl)hydrochlorid močovinu. Teplota tání 215 až 220 C MS(m/e): 348 (M⁺)

Analýza pro C21H24N4O.HCI: vypočteno: C 65,53 H 5,55 nalezeno: C 65,27 H 6,43

N 14,56 N 14,35

Příklad 53

N-ethyl- N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

Do roztoku 15,0 g (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl-1H-indolu ve 3,0 ml chloroformu se přidá 9,3 mg (0,131 mmol) ethylisokyanátu. Reakční směs se míchá 48 hodin a pak se přidá 0,23 g (0,131 mmol) aminomethylenovaného polystyrenu a reakční směs se míchá dalších 18 hodin. Reakční směs se zfiltruje a těkavé látky se odpaří, čímž se získá 16,1 mg (82 % teorie) N-ethyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močoviny.

MS(m/e) :

Sloučeniny podle příklad 54 až 75 se připraví způsobem podrobně popsaným v příkladu 53.

Příklad 54

N-Propyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

Vychází se z 15 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 11,1 mg (0,131 mmol) propylisokyanátu a získá se 5,8 mg N-propyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)1H- i ndo1-5-y1)močov i ny.

MS(m/e):315 (M⁺) • 4 ···· • 4 4« ·· 44 · t · • •4 4 4 444 • 444 · 4 44 ·44 · • 4 4 4 ·4

444 44 444 444 44 4

- 96 Příklad 55

N-Allyl-N -(3-(1 -methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

Vychází se z 15 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 11,1 mg (0,131 mmol) allylisokyanátu a získá se 19,6 mg (96 % teorie)N-allyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močoviny.

MS(m/e):313 (M⁺)

Příklad 56

N-Isopropyl-N -(3-(1 -methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

Vychází se z 15 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 11,13 mg (0,131 mmol) isopropylisokyanátu a získá se 21,9 mg N-isopropyl-N -(3-(1-methylpiperi din-4-yl)-1H-indol-5-yl)močoviny.

MS(m/e)=315 (M⁺)

Příklad 57

N-n-Butyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 11,1 mg (0,131 mmol) n-butylisokyanátu a získá se 20,6 mg (96 % teorie) N-n-butyl-N -(3-(1methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močoviny.

MS(m/e)=329 (M⁺)

Příklad 58

N-Cyklohexyl- N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol - 5-yl) močovina «· ···« • ·· ·· ·· · · · • · · · • · ··· « • * · •»· · · ·

- 97 Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a ze 16,37 mg (0,131 mmol) cyklohexylisokyanátu a získá se 20,1 mg (87 % teorie) N-cyklonhexyl-N (3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močoviny.

MS(m/e)=355 (M⁺)

Příklad 59

N- (1-Ethoxykarbonyl-2-methylpropyl)-N -(3-(1-methylpiperidin4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a ze 14,65 mg (0,0852 mmol) ethyl-2isokyanáto-3-methylbutyrátu a získá se 25,0 mg (95 % teorie) N - (ethoxykarbonyl-2-methylpropyl) - N -(3-(1-methylpiperi din-4yl)-1H-indol-5-yl)močoviny.

MS(m/e):401 (M⁺)

Příklad 60

N-(4-Fluoro)fenyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5yl)močovina

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 9,9 mg (0,072 mmol) 4-fluorfenylisokyanátu a získá se 20,7 mg (86 % teorie) N-(4-fluorfenylN -(3-(1-methyl-piperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močoviny.

MS(m/e):367 (M⁺)

Příklad 61

N - (4-Chloro)fenyl- N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5yl)močovina

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpi•4 444« • ·· '*

4 · ·· • · · · • ··· · · • · · • •4 44 444 · 4 4

4 4

44· ·· peridin-4-yl)-1H-indolu a z 11,0 mg (0,072 mmol) 4-chlorfenylisokyanátu a získá se 21,4 mg (86 % teorie) N-(4-chlorfenylN -(3-(1-methyl-piperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močoviny.

MS(m/e):383 (M⁺)

Příklad 62

N-(4-Methyl)fenyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5yl)močovina

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 9,6 mg (0,072 mmol) 4-methylfenylisokyanátu a získá se 21,4 mg (86 % teorie) N-(4-methylfenylN -(3-(1-methyl-piperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močoviny.

MS(m/e):363 (M⁺)

Přiklad 63

N-(3-Tri fluormethyl)fenyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1Hindol-5-yl)močovina

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a ze 16,0 mg (0,0852 mmol) 3-trifluormethylfenylisokyanátu a získá se 26,0 mg (95 % teorie) N-(3trifluormethyl)fenyl-N -(3-(1-methyl-piperidin-4-yl)-1H-indol 5-yl)močoviny.

MS(m/e) =417 (M⁺)

Příklad 64

N-(4-Methoxy)fenyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol 5-yl)močovina

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 10,7 mg (0,072 mmol) 4-methoxyfe-

nylisokyanátu a získá se 22,4 mg <91 % teorie) N-(4-methoxy)fenyl-N -(3-(1-methyl-piperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močoviny. MS(m/e) : 379 (M⁺)

Příklad 65

N-(2-Methoxy)fenyl- N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol 5-yl)močov i na

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl)-1H-indolu a z 10,7 mg (0,072 mmol) 2-methoxyfenylisokyanátu a získá se 21,7 mg (88 % teorie) N-(2-methoxy)fenyl- N -(3-(1-methyl-piperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močoviny. MS(m/e):379 (M⁺)

Příklad 66

N-(4-Methylthio)fenyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol 5-y1)močov i na

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a ze 14,05 mg (0,0852 mmol) 4-methylthiofenylisokyanátu a získá se 24,1 mg (93 % teorie) N-(4met-hylthio)fenyl-N -(3-(1-methyl-piperidin-4-yl)-1H-indol-5yl)močoviny.

MS(m/e):395 (M⁺)

Příklad 67

N-(3-Acetyl)fenyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol 5-yl)močovina

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a ze 13,7 mg (0,0852 mmol) 3-acetylfenylisokyanátu a získá se 25,0 mg (98 % teorie) N-(4-acetyl)fe-

100 nyl-N -(3-(1-methyl-piperidin-4-yl) - 1H-indol-5-yl)močoviny. MS(m/e)=391 (M⁺>

Příklad 68

N-(4-Butoxykarbonyl)fenyl- N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl) - 1Hi ndo1 - 5 - y 1)močov i na

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a ze 15,8 mg (0,072 mmol) 4-karbobutoxyfenylisokyanátu a získá se 27,1 mg (92 % teorie) N-(4-butoxykarbonyl)fenyl- N -(3-(1-methyl -piperi din-4-yl)-1H-indol-5yl)močoviny.

MS(m/e)=449 (M⁺)

Příklad 69

N-(2-Fenyl)fenyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a ze 16,6 mg (0,0852 mmol) 2-fenylfenylisokyanátu a získá se 26,7 mg (96 % teorie) N-(2-fenyl)fenyl -N -(3-(1-methyl-piperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močoviny. MS(m/e):425 (M⁺)

Příklad 70

N-(4-Fenyl)fenyl- N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl)-1H-indolu a ze 16,6 mg (0,0852 mmol) 4-fenylfenylisokyanátu a získá se 26,2 mg (95 % teorie) N-(4-fenyl)fenyl -N -(3-(1-methyl-piperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močoviny.

• · · ·

- 101 MS(m/e):425 (M⁺>

Příklad 71

N - (2,3-Dichlor)fenyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl) - 1H- indol 5-y1)močovi na

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a ze 16,0 mg (0,0852 mmol) 2,3-dichlorfenylisokyanátu a získá se 26,7 mg (98 % teorie) N-(2,3dichlor)fenyl-N -(3-(1-methyl-piperidin-4-yl)-1H-indol -5-yl)močoviny.

MS(m/e) :417 (!í⁺)

Příklad 72

N-Bensyl- N -(3-(1-methylpiperi din-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 11,32 mg (0,0852 mmol) benzylisokyanátu a získá se 9,4 mg N-benzyl-N -(3-(1-methyl-piperidin4-yl)-1H-indol-5-yl)močoviny.

MS(m/e):363 (M⁺)

Příklad 73

N-Fenethyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 12,51 mg (0,0852 mmol) 2-fenethylisokyanátu a získá se 15,8 mg (65 % teorie) N-fenethyl-N -(3(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močoviny.

MS(m/e)=377 (M⁺) • · • · • ·

- 102 Příklad 74

Ν-(alfa-Methylbenzyl) - N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl) - 1H-indol 5-yl)močovina

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 12,51 mg (0,0852 mmol) alfa-methylbenzylisokyanátu a získá se 24,0 mg (97 % teorie) N-(alfarně thy 1 benzyl )-N -(3-(1-methyl -piperi din-4-yl)-1H-i ndol-5-yl)močoviny.

MS(m/e)=377 (M⁺)

Příklad 75

N-(beta-(Ethoxykarbonyl)fenethyl ) - N -(3-(1-methylpiper idin-4yl)-1H-indol-5-yl)močovina

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin- 4-yl )- 1H- indolu a z 16,6 mg (0,0852 mmol) ethyl-2-isokyanáto-3-fenylpropionátu a získá se 28,0 mg (95 % teorie) N(beta-(ethoxykarbonyl)fenethyl)-N -(3-(1-methylpiperidin-4yl)-1H-indol-5-yl)močovina.

MS(m/e)=449 (M⁺)

Sloučeniny podle příkladu 76 aš 79 se připraví při teploa tě přibližně 50 C způsobem podrobně popsaným v příkladu 42.

Příklad 76

Ν,N-Dimethyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

Vychází se z 13,0 mg (0,056 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 6,4 mg (0,059 mmol) dimethylkarbamoylchloridu a získá se 13,2 mg (79 % teorie) N,N-dimethyl• · · · · ·

- 103 N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl) - 1H-indol-5-yl)močoviny.

MS(m/e):301 (M ⁺ )

Příklad 77

N,N-Diethyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

Vychází se z 13,0 mg (0,056 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 8,0 mg (0,062 mmol) diethylkarbamoylchloridu a získá se 16,05 mg (86 % teorie) N,N-diethyl-N (3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močoviny.

MS( m/e) ·'329 (M ⁺ )

Příklad 78

N-Methyl - N - fenyl- N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močovina

Vychází se z 13,0 mg (0,056 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 10,1 mg (0,059 mmol) N-methyl-Nfenylkarbamoylchloridu a získá se 17,4 mg (86 % teorie) N-methyl -N-fenyl-N -(3-(1 -methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)močoviny.

MS(m/e):363 (M⁺)

Příklad 79

- ( Morfolin-l-yl)kyarbonylamino-(3-(1 -methylpi peridin-4-yl)1H-indol

Vychází se z 13,0 mg (0,056 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 8,9 mg (0,059 mmol) morfolin-1karbonylchloridu a získá se 16,2 mg (85 % teorie) 5-(morfolinl-yl)kyarbonylamino-(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

• · ·

- 104 MS(m/e):343 (M ⁺ )

Sloučeniny podle příkladu 80 aš 86 se připraví způsobem podrobně popsaným v příkladu 53.

Příklad 80

N-Methyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl) - 1H-indol-5-yl)thiomočovina

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 9,56 mg (0,098 mmol) methylisothiokyanátu a získá se 17,0 mg (86 % teorie) N-methyl-N -(3(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)thiomočoviny.

MS(m/e):303 (M⁺)

Příklad 81

N-fenyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)thiomočovina

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 13,26 mg (0,098 mmol) fenylisothiokyanátu a získá se 16,8 mg (71 % teorie) N-fenyl-N'-(3(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)thiomočoviny.

MS(m/e) : 365 (M⁺)

Příklad 82

N-(4-Methoxy)fenyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol 5-yl)thiomočovina

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 16,21 mg (0,098 mmol) 4-methoxyfenylisothiokyanátu a 2íská se 18,4 mg (71 % teorie) N 4-metho·· ····

9

- 105 xy)fenyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)thiomočoviny.

MS(m/e) : 395 (M⁺)

Příklad 83

N-(3-Tri fluoromethyl)fenyl- N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1Hindol-5-yl)thiomočovina

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1 -methylpiper idin-4-yl)-1H-indolu a z 19,94 mg (0,098 mmol) 3-trifluoromethylfenylisothiokyanátu a získá se 15,6 mg (55 % teorie) N-(3-tri fluoromethyl)fenyl- N -(3-(1-methylpi peridin-4-yl)-1Hi ndol-5-yl)thi omočov i ny.

MS(m/e):433 (M⁺)

Přiklad 84

N-(2-Fenyl)fenyl- N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5yl)thiomočovina

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 20,73 mg (0,098 mmol) 2-bifenylisothiokyanátu a získá se 21,2 mg (74 % teorie) N-(2-fenyl)fenyl -N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)thiomočoviny. MS(m/e)-'441 (M+)

Příklad 85

N-(2,3-Dichloro)fenyl-N -(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol 5-yl)thiomočovina

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 20,04 mg (0,098 mmol) 2,3-dichlorfenylisothiokyanátu a získá se 17,7 mg (62 % teorie) N-(2,3• · ··· ·

- 106 dichloro)fenyl-N -(3-(1-methylpiperidi n-4-yl)-1H-indol-5-yl)thiomočoviny.

MS(m/e):433 (M⁺)

Příklad 86

N-Benzyl-N -(3-(1 -methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)thiomočovina

Vychází se z 15,0 mg (0,0655 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 14,63 mg (0,098 mmol) benzylisothiokyanátu a získá se 17,0 mg (86 % teorie) N-benzyl-N -C3(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)thiomočoviny.

MS(m/e):379 (M⁺)

Příklad 87

5-Ftalimido-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indoloxalát

Do roztoku 0,458 g (2,0 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v 8,0 ml dichlormethanu se přidá 0,438 g (2,0 mmol) N-karbethoxyfthalimidu. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, přičemž se rozpouštědlo odstraňuje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí bleskové chromatografii s elučním systémem dichlormethan:methanol:amoniumhydroxid 100:20=0,5, čímž se získá 0,467 g (65 % teorie) 5-ftalimido-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indoloxalátu v podobě žluté pěny. Žlutá pěna se rozpustí ve směsi methanolu a ethylacetátu, do které se přidá ekvivalent kyseliny šťavelové. Vytvořená bezbarvá sraženina se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 0,267 g 5-ftalimido-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)thiomočoviny v podobě bezbarvých krystalů.

Zeplota tání 224 C

MS(m/e)=359 (M⁺) ·· ···· • ·

9 ·

9· • 99 ·

9

9

- 107 Analýza pro C22H21N3O2.C2H2O4^: vypočteno: C 64,13 H 5,16 N 9,35 nalezeno: C 63,88 H 5,27 N 9,51

Příklad 88

5-(Acetyl)amino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)1H-indol

Do roztoku 1,0 g (4,4 mmol) 5-amino-3-(1-methyl-1,2,3, 6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu v 60 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,67 ml (4,8 mmol) triethylaminu a roztok se ochladí na teplotu 0 C. Do tohoto roztoku se pak přidá 0,32 ml (4,6 mmol) acetylchloridu a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje a za sníženého tlaku se zkoncentruje, čímž se získá tmalý olej. Olej se zpracuje vodou za vzniku tmavé gumy. Tento zbytek se čistí radiální chromatografií (2 mm oxidu křemičitého) za použití jako elučního činidla systému dichlormethan:methanol:amoniumhydroxid 100=10=1, čímž se získá 0,20 g (16,9 % teorie) 5-(acetyl)amíno- 3- ( 1 - methyl - 1 , 2, 3, 6 tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu. Teplota tání 186 až 189 C

MS(m/e):269 (M⁺)

Analýza pro C16H19N3O: vypočteno: C 71,35 H 7,11 nalezeno: C 71,18 H 6,97

N 15,60 N 15,46

Sloučeniny podle příkladu 89 podrobně popsaným v př í k1adu 88.

až 110 se připraví způsobem

Příklad 89

5-(Propanoyl)amino-3-(1-methyl -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl)-1H-indolfumarát ·· ····

- 108 Vychází se z 1,0 g (4,4 mmol) 5-amino-3-(l-methyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu a 2 0,74 mg (5,3 mmol) propanoylchloridu a získá se 0,287 mg (23 % teorie) 5-(propanoyl)amino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol fumarátu v podobě červeného prášku.

Teplota tání 170 aš 173 C

MS(m/e) : 283 (M⁺)

Analýza pro C17H21N3O.C4H4O4^: vypočteno: C 63,15 H 6,31 N 10,52 nalezeno: c 62,97 H 6,04 N 10,66

Příklad 90

5-(Benzoyl)amino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)1H-indol

Vychází se z 1,13 g (5,0 mmol) 5-amino-3-(1-methyl-1,2, 3, 6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu a z 0,58 ml (5,0 mmol) benzoylchloridu a získá se 0,477 mg (28,9 % teorie) 5-(benzoyl)amino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu v podobě světle zelené pevné látky.

Teplota tání vyšší neš 250 C

MS(m/e):331 (M⁺)

Analýza pro C21H21N3O:

vypočteno: C 76,11 H 6,39 N 12,68 nalezeno: C 75,84 H 6,22 N 12,41

Příklad 91

5-(Chlorbenzoyl)amino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyr idi n4-yl)-1H-indol

Vychází se z 1,13 g (5,0 mmol) 5-amino-3-(l-methyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu a z 0,64 ml (5,0 mmol) 4-chlorbenzoylchloridu a získá se 0,544 mg (29,9 % teorie) 5·· «·*· «* » · * · «·· ·· · * • · · • · ··· • · • · · · · ·

- 109 (chlorbenzoyl)amino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl)-1H-indolu v podobě tříslově zbarvené pevné látky.

Teplota tání 224 až 226 C

MS(m/e)=365 (M⁺)

Analýza pro C31H20N3OCI:

vypočteno: C 68,94 H 5,51 N 11,48 nalezeno: C 68,75 H 6,65 N 11,63

Příklad 92

- (4-Methoxybenzoyl)amino-3-(1-methyl-1,2,3, 6-tetrahydropyr i din-4-yl )-1H-indol

Vychází se z 1,13 g (5,0 mmol) 5-amino-3-(l-methyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu a z 0,853 ml (5,0 mmol) 4methoxybenzoylchloridu a získá se 0,367 mg (20,4 % teorie) 5( 4-methoxybenzoyl)amino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin4-yl)-1H-indolu v podobě světle žluté pevné látky.

Teplota tání 232 C (za rozkladu)

MS(m/e):361 (M⁺)

Analýza pro C22H23N3O2^: vypočteno: C 73,11 H 6,41 N 11,63 nalezeno: c 72,86 H 6,39 N 11,33

Příklad 93

5-(2-Chlor-4-fluorbenzoyl)amino-3-(1-methyl-1,2,3, 6-tetrahydropyr i din-4-yl )-1H-indol

Vychází se z 2,0 g (8,8 mmol) 5-amino-3-(1-methyl-1,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu a z 1,9 g (9,7 mmol) 2-chlor4-fluorbenzoylchloridu a získá se 0,67 mg (19,8 % teorie) 5-(2chlor-4-fluorbenzoyl)amino-3-(1-methyl-1,2,3, 6-tetrahydropyri din-4-yl)-1H-indol v podobě světle žluté pevné látky.

Teplota tání 212 až 222 C

• · · ·

110

MS(m/e):383 (M⁺)

Analýza pro C31H19N3OCIF:

vypočteno: C 65,71 H 4,99 N 10,95 nalezeno: C 66,00 H 5,10 N 10,84

Příklad 94

5-(4-Fluorobenzoyl)amino-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin4-yl)-1H-indol

Vychází se z 2,69 g (11,1 mmol) 5-amino-3-(1-ethyl 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu a z 1,45 ml (12,3 mmol) 4-fluorbenzoylchloridu a získá se 2,39 mg (59,0 % teorie) 5-(4-fluorbenzoyl)amino-3-(1-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol v podobě tmavě oranžového prášku.

Teplota tání 127 až 135 C (za MS(m/e):363 (M⁺)

Analýza pro C22H22N3OF: vypočteno: C 72,71 H 6,10 nalezeno: C 72,42 H 6,14

Příklad 95

5-(2-Furoyl)amino-3-(l-methyl 1H-indol rozkladu)

N 11,56 N 11,33 ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)Vychází se z 1,13 g (5,0 mmol) 5-amino-3-(1-methyl 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu a z 0,52 g (5,0 mmol) 2-furoylchloridu a získá se 0,129 mg (8,1 % teorie) 5( 2-furoyl)amino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)1H-indolu v podobě tmavě tříslově zbarvené pevné látky.

Teplota tání 190 C (za rozkladu)

MS(m/e):321 (M⁺)

Analýza pro C19H19N3O3:

vypočteno: C 71,01 H 5,96 N 13,08 ·« ··«·

• · ·· ·

- 111 nalezeno: C 71,26 H 6, 17 N 12,85

Příklad 96

- (2-Thienoyl)amino-3-(1 -methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl1 1H-indol

Vychází se z 1,0 g (4,4 mmol) 5-amino-3-(l-methyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu a z 0,494 ml (4,6 mmol) 2thiofenkarbonylchloridu a získá se 0,489 g (33,0 % teorie)

5-(2-thienoyl)amino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-4yl)-1H-indolu v podobě zářivě žluté pevné látky.

Teplota tání 229 až 233 C (za rozkladu)

MS(m/e):337 (M⁺)

Analýza pro C19H19N3OS:

vypočteno: C 67,63 H 5,67 N 12,45 nalezeno: c 67,44 H 5,70 N 12,22

Příklad 97

5-(Acetyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se z 2,00 g (5,74 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indoldihydrochloridethanolátu a z 1,13 g (25,8 mmol) acetylchloridu a získá se 1,22 g (78,3 % teorie) 5-(acetyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v podobě bílého prášku.

o

Teplota tání 161 až 165 C (za rozkladu)

MS(m/e):271 (M+)

Analýza pro C1&H21N3O:

vypočteno: C 70,82 H 7,80 N 15,48 nalezeno: C 70,52 H 7,83 N 15,37 ····

- 112 Příklad 98

5-(Propanoyl)amino-3-(1-methy1pi per idin-4-yl)-1H-i ndolfumarát

Vychází se z 0,945 g (4,12 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-y1)-1H-indolu a z 0,689 ml (4,94 mmol) propanoylchlori du a získá se 1,3 g (81,2 % teorie) 5-(propanoyl)amino-3-(1 methylpiperidin-4-yl)-1H-fumarátu v podobě třislově zbarvené pevné látky.

Teplota tání 88 aš 92 C (za rozkladu)

MS(m/e):285 (M⁺)

Analýza pro C17H23N3O.C4H4O4^: vypočteno: c 62,83 H 6,78 N 10,47 nalezeno: c 62,61 H 6,84 N 10,25

Příklad 99

5-(Trimethylacetyl)amino-3-(1-methylpiperidi n-4-yl)-1H-indol

Vychází se z 2,00 g (5,47 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperi din-4-yl)-1H-indoldihydrochloridethanolátu a 2 1,78 g (14,4 mmol) trimethylacetylchloridu a získá se 0,623 g (34,6 % teorie) 5-(trimethylacetyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1Hindolu v podobě špinavě bílého prášku.

Teplota tání 214 aš 216 C (za rozkladu)

MS(m/e):313 (M⁺)

Analýza pro C19H27N3O vypočteno: C 72,81 nalezeno: C 72,56

8, 68 8,73

N 13,41 N 13,28

Příklad 100

5-(Benzoyl)amino-3-(1-methylpiperi din-4-yl)-1H-indoloxalát

Vychází se z 0,545 g (2,4 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperi • ··

4 4 · · · · 4 ·

4*4 44 «4 44

4

4 ·

•44 444 •4 444«

4 ·

4 4 • •4 *

4 • 4 4

- 113 din-4-yl)-1H-indolu a z 0,398 ml (2,85 mmol) benzoylchloreidu a získá se 0,92 g (90,5 % teorie) 5-(benzoyl)amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indol oxal átu v podobě špinavě bílé pevné 1átky.

Teplota tání 130 °C

MS(m/e)=333 (M⁺)

Analýza pro C21H33N3O=C3H3O4 vypočteno: C 65,24 H 5, 95 N 9,92 nalezeno: C 64,98 H 6,12 N 9,84

Příklad 101

5-(4-Fluorobenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol f umarát

Vychází se z 15,2 g (66 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin4-yl)-1H-indolu a ze 7,8 ml (66 mmol) 4-fluorobenzoylchloridu a získá se 13,01 g (42,2 % teorie) 5-(4-fluorobenzoyl)amino-3(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolfumarátu v podobě špinavě bílé pevné látky.

Teplota tání 139 aš 140 C (za rozkladu)

MS(m/e):351 (M⁺)

Analýza pro C21H22N3OF.C4H4O4^: vypočteno: C 64,23 H 5,61 N 8,99 nalezeno: C 63,96 H 5, 65 N 9,05

Příklad 102

5-(2-Chlorobenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl) -1H-indol f umarát

Vychází se z 1,14 g (5,0 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 0,63 ml (5,0 mmol) 2-chlorobenzoylchloridu a získá se 0,406 g (16,8 % teorie) 5-(2-chlorobenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolfumarátu v podo• ·· · ·· ·

- 114 bě bezbarvých krystalů.

Teplota tání 209 C (za rozkladu)

MS(m/e):367 (M⁺)

Přesná bmnost: teorie: 368,1530, nalezeno 368,1531

Příklad 103

5-(3-Chlorobenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol fumarát

Vychází se z 1,14 g (5,0 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperi din-4-yl)-1H-indolu a z 0,62 ml (5,0 mmol) 3-chlorobenzoylchloridu a získá se 0,942 g (38,9 % teorie) 5-(3-chlorobenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidxn-4-yl)-1H-indolfumarátu v podobě bezbarvé pevné látky.

o

Teplota tání 185 C (za rozkladu)

MS(m/e) ^: 367 (M ⁺ )

Analýza pro C31H22N3OCI.C4H4O4^: vypočteno: C 62,05 H 5,41 N 8,68 nalezeno: C 61,77 H 5,60 N 8,61

Příklad 104

5-(4-Chlorobenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol f umarát

Vychází se z 1,14 g (5,0 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperi din-4-yl)-1H-indolu a z 0,64 ml (5,0 mmol) 4-chlorobenzoylchloridu a získá se 0,339 g (14,0 % teorie) 5-(4-chlorobenzoyl )amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolfumarátu v podobě bezbarvé pevné látky.

o

Teplota tání 163 C (za rozkladu)

MS(m/e) : 367 (M⁺)

Analýza pro C21H22N3OCI.C4H4O4^: vypočteno: C 62,05 H 5,42 N 8,68 nalezeno: C 61,92 H 5,47 N 8,52 • · · · · ·

- 115 Příklad 105

5-(2-Methoxybenzoyllamino-3-(1-methylpiperidin-4-yl) - 1H-indol f umarát

Vychází se z 1,14 g (5,0 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 0,74 ml (5,0 mmol) 2-methoxybenzoylchloridu a získá se 0,569 g (23,7 % teorie) 5-(2-methoxybenzoyl )amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolfumarátu v podobě špinavě bílé pevné látky.

Teplota tání 90 C (za rozkladu)

MS(m/e)=364 (M⁺)

Přesná molekulová hmotnost: teorie: 364,2025, nalezeno 364,2029

Příklad 106

5-(3-Methoxybenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol fumarát

Vychází se z 1,14 g (5,0 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperi din-4-yl)-1H-indolu a z 0,70 ml (5,0 mmol) 3-methoxybenzoylchloridu a získá se 0,653 g (27,2 % teorie) 5-(3-methoxybenzoyl )amino-3-(1 -methylpiperi din-4-yl)-1H-indolfumarátu v podobě špinavě bílé pevné látky.

o

Teplota tání 152 C (za rozkladu)

MS(m/e) : 364 <M+)

Analýza pro C22H25N3O2.C4H4O4^: vypočteno: C 65,12 H 6,10 N 8,76 nalezeno: C 64,85 H 6,38 N 8,48

Příklad 107

5-(4-Methoxybenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol fumarát • · · 4 • · ·

- 116 Vychází se z 1,14 g (5,0 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 0,853 ml (5,0 mmol) 4-methoxybenzoylchloridu a získá se 0,398 g (16,6 % teorie) 5-(4-methoxybenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolfumarátu v podobě špinavě bílé pevné látky.

e

Teplota tání 151 C (za rozkladu)

MS(m/e) :364 (M⁺)

Přesná hmotnost: teorie: 364,2025, nalezeno 364,2032

Příklad 108

5-(2-Furoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolfumarát

Vychází se z 1,14 g (5,0 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperi din-4-yl)-1H-indolu a z 0,52 ml (5,0 mmol) 2-furoylchloridu a získá se 0,420 g (19,1 % teorie) 5-(2-furoyl)amino-3-(1-methylpiper i din- 4-yl )- 1H- indol fumarátu v podobě špinavě bílé pevné látky.

O

Teplota tání 114 C (za rozkladu)

MS(m/e) : 324 (M⁺)

Analýza pro C19H21N3O2.C4H4O4:

vypočteno: C 62,86 H 5,73 N 9,56 nalezeno: C 63,15 H 5,89 N 9,84

Příklad 109

5-(2-Thienoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indoloxalát

Vychází se z 0,72 g (3,14 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperi din-4-yl)-1H-indolu a z 0,525 ml (3,8 mmol) 2-thienoylchloridu a získá se 1,2 g 5-(2-thienoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4yl)-1H-indolfumarátu v podobě špinavě bílé pevné látky.

Teplota tání 135 C (za rozkladu)

MS(m/e):339 (M⁺)

Analýza pro C19H31N3OS.C2H2O4:

417 vypočteno : nalezeno^:

C 58,61 C 58,90

H 5, 54 H 5, 41

N 9, 64 N 9, 89

Příklad 110

5- ( Fenylacetyl)amino-3-(1-methylpi per idin-4-yl) - 1H-indoloxalát

Vychází se z 2,00 g (5,74 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indoldihydrochloridethanolátu a z 2,23 ml (14,4 mmol) fenylacetylchloridu a získá se 0,80 g 5-(fenylacetyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indoloxalátu v podobě pevné tříslově zbarvené látky.

e

Teplota tání nižší než 90 C

MS(m/e) =347 (M⁺)

Analýza pro C22H25N3O.C2H2O4^: vypočteno: C 65,89 H 6,22 N 9,60 nalezeno: C 65,68 H 6,29 N 9,83

Příklad 111

5-(Fur-2-oy1)amino-3-(1 -methyl -1,2,3,6-tetrahydropyri din-4-yl1H- i ndo1

A. Příprava 5-(2-furoyl)amino-1H-indolu

Do roztoku 2,09 g (15,8 mmol) 5-amino-1H-indolu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 2,6 ml (18,97 mmol) triethylaminu a roztok se chladí v ledové lázni. Do reakční směsi se pak přikape 1,71 ml (17,4 mmol) 2-furoylchloridu. Po ukončeném kapání se chladicí lázeň odejme a reakční směs se míchá 1,5 hodin při teplotě okolí. V té době se reakční směs zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organické roztoku se spojí a postupně se promyjí vodou, 2N roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Zbylé organické • 4 • 4 · · • · · * • 4 ·· 4

- 118 látky se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se za sníženého tlaku, čímž se získá tmavě rudá pevná látka. Pevná látka se podrobí bleskové chromatografií za použití jako elučního činidla gradientu dichlormethanu obsahujícího O až 2 % methanolu. Pevná látka vykrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá

1,8 g (50,3 % teorie) 5-(2 světle rudých krystalů. Teplota tání 181 až 182 ‘C MS(m/e)=227 (M+)

Analýza pro Ci3HioN202^: vypočteno: C 69,02 H 4,46 nalezeno: C 68,79 H 4,52 furoyl)amino-1H-indolu v podobě

N 12,38 N 12,25

B.

Kondenzace subst i tuovaného indolu s 1-ethyl-4-piperidonem

Do roztoku 0,868 g (15,5 mmol) hydroxidu draselného v 8 ml methanolu se přidá 1,0 g (4,42 mmol) 5-(2-furoyl)amino-1Hindolu a 0,774 ml 1-ethyl-4-piperidonu a roztok se míchá 18 hodin při teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí se směsí ledu a vody. Výsledná sraženina se shromáždí a vysuší se ve vakuu. Tato pevná látka se čistí radiální chromatgrafií (2 mm oxidu křemičitého) za použití jako elučního činidla gradientu dichlormethanu obsahujícího 5 až 7,5 % methanolu a 0,5 až 1,0 % hydroxidu amonného. Produkt vykrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 0,715 g (48,3 % teorie) 5-(fur-2-oyl)amino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyr idin-4-yl - 1H-indolu v podobě světle žlutého prášku. Teplota tání 120 až 122 C

MS(m/e) ^:336 (M+)

Analýza pro C2oH2iN302^: vypočteno: c 71,62 H 6,31 nalezeno: C 71,51 H 6,33

N 12,53 N 12,73

119

Příklad 112

5-(2-Furoyllamino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Do roztoku 0,780 g (3,2 mmol) 5-amino-3-(1-ethylpiperidin4-yl)-1H-indolu v 10 ml tetrahydrofuranu a 10 ml dimethylformamidu se přidá 0,536 ml (3,85 mmol) triethylaminu a následně se přikape 0,348 ml (3,5 mmol) 2-furoylchloridu. Po 18 hodinách se reakční směs ochladí v ledové lázni. Reakční směs se rozdělí mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje opět ethylacetátem. Organické extrakty se spojí a postupně se promyjí vodou, 2N roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Zbylé organické látky se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí radiální chromatografií (2 mm oxidu křemičitého) za použití jako elučního činidla systému dichlořmethanmethanol: hydroxid amonný 100=10:1. Frakce, obsahující produkt, se spojí a zkoncentrují se za sníženého tlaku. Zbytek vykrystaluje ze systému ethylacetát:hexan, čímž se získá 0,789 g (73,1 % teorie) 5-(2-furoyl)amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v podobě špinavě bílé pevné látky.

Teplota tání 178 až 179 °C

MS(m/e):338 (M⁺)

Analýza pro C30H23N3O2^: vypočteno: C 71,19 H 6,87 nalezeno: C 71,44 H 7,09

N 12,45 N 12,40

Příklad 113

Postupem podrobně popsaným v příkladu 32 se hydrogenuje 1,14 g (3,14 mmol) 5-(4-flurobenzoyl)amino-3-(1-ethyl-1,2, 3,65-(2-Fluorobenzoyl)amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)-1H-indol fumarát » ·

- 120 tetrahydropyri din-4-yl)-1H-indolu, čímž se získá 0,527 g (34,8 % teorie) 5-(2-fluorobenzoyl)amino-3-(l-ethylpiperidin-4-yl)1H-indolfumarátu v podobě tříslově zbarveného prášku.

Teplota tání 152 až 155 C

MS(m/e):366 (M+)

Analýza pro C22H34N3OF. C4H4O4 vypočteno: C 64,85 H 5,86 N 8,73 nalezeno: C 65,15 H 5, 95 N 8,95

Příklad 114

5-(2-Cbloro-4-f1uorobenzoyl)amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)1H-indol

Do roztoku 0,40 g (1,04 mmol) 5-(2-chloro-4-fluorobenzoyl)amino-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu v 5,2 ml kyseliny trifluoroctové se přidá 0,208 ml (1,3 mmol) triethylsilanu a reakční směs se míchá při teplotě okolí. Po 2 hodinách se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Do zbytku se přidá 2N roztok hydroxidu sodného a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se promyjí 2N roztokem hydroxidu sodného, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se za sníženého tlaku na oranžovou pěnu. Pěna se podrobí radiální chromatografií (2 mm oxidu křemičitého) za použití jako elučního činidla systému dichlormethan:methanol: chlorid amonný 100=10:1. Zbytek vykrystaluje ze systému ethylacetát: hexan, čímž se získáa 0,27 g (67,3% teorie) 5-(2-chloro-4-fuorobenzoyl)amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v podobě tmavě oranžového prášku.

MS(m/e)=385 (M⁺)

Sloučeniny podle příkladu 115 až 124 se připraví způsobem podrobně popsaným v příkladu 42.

• · • · · ·

- 121 Příklad 115

5-(Methoxyaeetyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl) - 1H-indol

Vychází se ze 13 mg (0,056 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a ze 6,5 mg (0,059 mmol) methoxyacetylchloridu a získá se 14,2 mg (84 % teorie) 5-(methoxyacetyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e):302 (M⁺)

Příklad 116

- ( 2-Thienyl)acetyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 13 mg (0,056 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 9,6 mg (0,059 mmol) 2-thiofenacetylchloridu a získá se 14,1 mg (72 % teorie) 5-(2-thienylacety)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e) : 354 (M⁺)

Př í k1ad 117

5-(3-Methoxykarbonyl)propanoyl)amino-3-(1-methylpiperidin4- yI)-1H-indol

Vychází se ze 13 mg (0,056 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 9,0 mg (0,059 mmol) 3-methoxykarbonyl)propanoyl)chloridu a získá se 14,1 mg (75 % teorie)

5- (3-methoxykarbonyl)propanoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4yl)-1H-indolu.

MS(m/e):344 (M⁺)

Příklad 118

5-(2-Fluorobenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol • 9 9 99 9

9 ·

9

- 122 Vychází se ze 10 mg (0,0437 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 5,4 mikrolitrů (0,0458 mmol) 2fluorobenzoyl chloridu a získá se 12,2 mg (80 % teorie) 5-(2fluorobenzoyl)amino-3-(1 -methylpi peridin-4-yl)-1H-indolu. MS(m/e):351 (M⁺)

Př í k1ad 119

5-(2-Methylbenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 10 mg (0,0437 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 6,0 mikrolitrů (0,0458 mmol) 2methylbenzoyl chloridu a získá se 14,3 mg (95 % teorie) 5-(2methylbenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu. MS(m/e):348 (M⁺)

Příklad 120

- (3-Methylbenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 13 mg (0,056 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 9,2 mg (0,059 mmol) 3-methylbenzoylchloridu a získá se 17,1 mg (88 % teorie) 5-(3-methylbenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e):348 (M⁺)

Příklad 121

5-(2-Tri fluoromethy1benzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)1H-indol

Vychází se ze 13 mg (0,056 mmol)5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 13,0 mg (0,062 mmol) 2-trifluoromethylbenzoyl chloridu a získá se 20,4443 mg (89 % teorie) 5-(2tri fluoromethy1benzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin4-yl)-1H-indolu.

Μ ···· • · · • · · • · · · · • ·

- 123 MS(m/e):401 (Μ+)

Příklad 122

5-(3,4-Di chlorobenzoyl)amino-3-(1-methylpi peridin-4-yl) 1H-indol

Vychází se z 10 mg (0,0437 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 9,6 mg (0,0458 mmol) 3,4-dichlorbenzoylchloridu a získá se 14,4 mg (82 % teorie) 5-(3,4-dichlorobenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e):401 (M⁺)

Příklad 123

5-(2,4-Dichlorobenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)1H-indol

Vychází se z 10 mg (0,0437 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 6,4 mikrolitru (0,0458 mmol) 2,4-dichlorbenzoylchloridu a získá se 12,2 mg (80 % teorie) 5-(2,4dichlorobenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu. MS(m/e)=401 (M+)

Příklad 124

5-(Izoxazol-5-oyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 13 mg (0,056 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 8,21 mg (0,062 mmol) izoxazol-5-karbonylchloridu a získá se 10,4 mg (57 % teorie) 5-(izoxazol-5oyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e):325 (M⁺) • · · · · · • · · · ♦ 9 9 » · 4 » · 9

9 9

9

9 ·

- 124 Příklad 125

Alternativní synthesa 5-(2-thienoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indoloxalátu

Do roztoku 0,615 g (4,8 mmol) kyseliny 2-thienolové v 10 ml dichlormethanu se přidá 0,778 g (4,8 mmol) N,N-karbonyldiimidazolů ve 2 ml dichlormethanu. Po 1,5 hodiny se přidá roztok 1,0 g (4,4 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu v 15 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se promyje postupně IN roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Zbylé organické látky se vysuší síranem sodným a těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku. Získaná hnědá pěna se pdrobí radiální chromatografií (2 mm oxidu křemičitého) Za použití jako elučního činidla gradientu dichlormethanu obsahujícího 5 až 7,5 % methanolu a 0,5 % hydroxidu amonného. Frakce, obsahující produkt se spojí a zkoncentrují se za sníženého tlaku. Produkt se rozpustí v systému ethylacetát/ethanol a zpracuje se kyselinou šťavelovou, čímž se získá 0,20 g (10,7 % teorie 5-(2-thienoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)1H-indolu v podobě pevné látky.

Teplota tání 160 C

MS(m/e) : 339 (M⁺)

Analýza pro CisH21N3OS.C2H3O4^: vypočteno: C 58,73 H 5,40 N 9,78 nalezeno·' C 58,41 H 5,54 N 9,64

Obecný postup kopulace karboxylových kyselin s 5-amino-3(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolem

Do suspense 4 až 5 ekvivalentů na polymer vázaného 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (Desai a kol. Tetrahedron Letters 34 (48), str. 7685, 1993) v chloroformu se přidá 1 ekvivalent 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a

125 až 3 ekvivalenty kyseliny karboxylové. Směs se míchá až do ukončení reakce s případným ohřevem. Pryskyřice se odstraní filtrací a produkt se isoluje odpařováním rozpouštědla. Tento způsob je objasněn příklady 126 až 178.

Příklad 126

5-(1-Propanoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl) - 1H-indol

Vychází se ze 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 8 mikrolitrů (0,1 mmol) 1-propanoové kyseliny a získá se 13,0 mg (91 % teorie) 5-(1-propanoyl )amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e)=286 (M+l)

Příklad 127

- ( 2-Methylpropanoyl)amino-3-(1 -methylpi peri din-4-yl)-1Hindol

Vychází se ze 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 8,8 mg (0,10 mmol) isomáselné kyseliny a získá se 11,8 mg (79 % teorie) 5- (2-methy1propanoyl) amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e)=300 (M+l)

Příklad 128

5-(3-Methylbutanoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl)-1H-indolu a z 10,0 mg (0,10 mmol) isovalerové kyseliny a získá se 17,0 mg (100 % teorie) 5-(2-methylbutanoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e) ^:314 (M⁺)

9999

9 9 9

9 9 9

9 999 9

9 9

999 99 9

- 126 Příklad 129

5-(1-Pentanoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 10,0 mg (0,10 mmol) pentanoové kyseliny a získá se 12,8 mg (82 % teorie) 5-(2-pentanoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e) =314 (M + 1)

Příklad 130

5-(Ethoxyacetyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 11,0 mikrolitrů (0,10 mmol) kyseliny ethoxyoctové a získá se 15,2 mg (97 % teorie) 5-(ethoxyacetyl )amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e) :316(M + 1)

Příklad 131

5-(Fenoxyacetyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 15,0 mg (0,10 mmol) kyseliny fenoxyoctové a získá se 9,4 mg (52 % teorie) 5-(fenoxyacetyljarní no -3- (1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e) =364( M + 1)

Příklad 132

5-(Di fenylacetyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(1-methyl 44 ····

44 4 4 4 • · 4 · 4 • φ#····

4 · · • 44 444 44 4

- 127 piperidin-4-yl)-1H-indolu a z 21,0 mg (0,10 mmol) kyseliny difenyloctové a získá se 14,0 mg (66 % teorie) 5-(difenylacetyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e)=424(M + 1)

Příklad 133

5-(Cinnamoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 15,0 mg (0,10 mmol) kyseliny skořicové a získá se 7,2 mg (40 % teorie) 5-(cinnamoyl)amino3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e):360(M + 1)

Příklad 134

5-(Cyklopropankarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1Hindol

Vychází se ze 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 9 mikrolitrů (0,10 mmol) kyseliny cyklopropankarboxylové a získá se 11,4 mg (77 % teorie) 5(cyklopropankarbonyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e)=298(M + 1)

Příklad 135

5-(Cyklobutankarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1Hindol

Vychází se ze 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 15,0 mg (0,10 mmol) kyseliny cyklobutankarboxylové a získá se 15,0 mg (96 % teorie) 5-(cyk• 9 9

9 • 9 9 • ·· ·

9 9 99 9

9 9 9

999 9 9

9 9

999 «9 999 9

- 128 lobutankarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl) - 1H-indolu. MS(m/e)^:312(M + 1)

Příklad 136

- ( Cyklopentankarbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl) - 1Hi ndol

Vychází se ze 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 11,0 mg (0,10 mmol) kyseliny cyklopentankarboxylové a získá se 16,4 mg (100 % teorie) 5-(cyklopentankarbonyl )amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu. MS(m/e)=326(M + 1)

Příklad 137

5-(Cyklohexankarbonyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1Hindol

Vychází se ze 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 13,0 mg (0,10 mmol) kyseliny cyklohexankarboxylové a získá se 20,6 mg (100 % teorie) 5-(cyklohexankarbonyl )amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu. MS(m/e):340(M + 1)

Příklad 138

5-(1,2,3,4-Tetrahydroaft-1 -oy)amino-3-(1-methylpiperidin4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 16,2 mg (0,10 mmol) kyseliny 1,2o

3,4-tetrahydro-1-naftoové při teplotě 70 Ca získá se 16,2 mg (84 % teorie) 5-(1,2,3,4-Tetrahydronaft-1-oyl)amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu. MS(m/e):388(M + 1)

- 129 Příklad 139

5-(3-Fluorobenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 21,0 mg (0,15 mmol) kyseliny fluorobenzoové a získá se 11,8 mg (67 % teorie) 5-(3-fluorobenzoyl)amino-3-(1 -methylpiperi din-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e)=352(M + 1)

Př í k1ad 140

5-(4-Bromobenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 20,0 mg (0,087 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 52,0 mg (0,131 mmol) kyseliny bromobenzoové a získá se 27,3 mg (75,8 % teorie) 5-(4-bromobenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e) =413(M⁺)

Příklad 141

5-(4-Jodobenzoy1)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 10,0 mg (0,044 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 32,0 mg (0,131 mmol) kyseliny

4- jodobenzoové a získá se 12,0 mg (60 % teorie) 5-(4-jodobenzoy 1 )amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e):459(M+)

Příklad 142

5- (3-Jodobenzoy1)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 10,0 mg (0,044 mmol) 5-amino-3-(1-methylpi0·· ·

- 130 peridin-4-yl)-1H-indolu a 2 32,0 mg (0,131 mmol) kyseliny

3- jodobensoové a získá se 15,9 mg (80 % teorie) 5-(3-jodobenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e)=459(M⁺)

Příklad 143

5-(4-Methylbenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Reakcí 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin4- yl)-1H-indolu se 14,0 mg (0,10 mmol) kyseliny 4-methylbenzoové a získá se při 70 C 12,0 mg (60 % teorie) 5-(4-methylbenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e):348(M + 1)

Příklad 144

5- (4-Hexyloxybenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se z 10,0 mg (0,044 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a ze 30,0 mg (0,131 mmol) kyseliny hexyloxybenzoové a získá se 16,8 mg (89 % teorie) 5-(4-hexyloxybenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e)=434(M + 1)

Příklad 145

5-(4-Trifluoromethylbenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)1H-indol

Vychází se z 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 29,0 mg (0,15 mmol) kyseliny trifluormethylbenzoové a získá se 11,6 mg (58 % teorie) 5-(4-trifluoromethylbenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu MS(m/e) =402( M + 1) ·· ··· ·

- 131 Příklad 146

5-(3-Tri fluoromethylbenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)1H-indol

Vychází se se 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a ze 17,1 mg (0,09 mmol) kyseliny trifluormethylbenzoové a získá se 8,7 mg (72 % teorie) 5-(3-trifluoromethylbenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu MS(m/e):403(M + 2)

Příklad 147

5-(4-Kyanobenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 20,0 mg (0,087 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a ze 38,0 mg (0,131 mmol) kyseliny kyanobenzoové a získá se 13,5 mg (43,1 % teorie) 5-(4-kyanobenzoyl amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e) =359(M + 1)

Příklad 148

- ( 4-Ni trobenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 20,0 mg (0,087 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a ze 44,0 mg (0,131 mmol) kyseliny 4nitrobenzoové a získá se 13,85 mg (41,8 % teorie) 5-(4-nitrobenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e)=379(M + 1)

Příklad 149

5-(4-( Methylthio)benzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)1H-indol

132 • ·· φφ φ φ φφφ • ··· • · φφφ »φ φ φ φφ φφφφ φφ φφ φ φ · « φ · · * • φ φ Φ·· φ • · · · «·Φ φφφ φφ φ

Vychází se ze 20,0 mg (0,087 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl)-1H-indolu a ze 44,0 mg (0,131 mmol) kyseliny 4-(methylthio)benzoové a získá se 18,9 mg (57,1 % teorie) 5(.4-(. methyl thi o) benzoyl )amino-3-(l - methylpiper i din-4-yl ) - 1H- indolu.

MS(m/e)=380(M + 1)

Příklad 150

- ( 3-(Dimethylamino)benzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)1H-indol

Vychází se ze 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl)-1H-indolu a ze 17,0 mg (0,10 mmol) kyseliny 3o (dimethylamino)benzoové při teplotě 70 Ca získá se 12,4 mg (66 % teorie) 5-(3-(dimethylamino)benzoyl)amino-3-(1-methylpiper i din- 4-yl )-1H-indolu.

MS(m/e):377(M + 1)

Příklad 151

5-(4-(Fenylbenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yI)-1H-indolu a ze 20,0 mg (0,10 mmol) kyseliny 4fenylbenzoové při teplotě 70 C a získá se 10,0 mg (49 % teorie) 5-(3-(fenylbenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1Hindolu.

MS(m/e) :410(M + 1)

Příklad 152

5-(4-(Acetyl)benzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 20,0 mg (0,087 mmol) 5-amino-3-(1-methyl 133 piperidin-4-yl)-1H-indolu a ze 44,0 mg (0,131 mmol) kyseliny

4- acetylbenzoové a získá se 16,5 mg (50,5 % teorie) 5-(4-(acetyl )benzoýl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e)=376(M + 1)

Příklad 153

5- (4-(Benzoýl)benzoýl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se z 10,0 mg (0,044 mmol) 5-amino-3-(1-methyl piperidin-4-yl)-1H-indolu a ze 30,0 mg (0,131 mmol) kyseliny

4- benzoyl)benzoové a získá se 14,4 mg 75,0 % teorie) 5-(4(benzoýl)benzoýl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu. MS(m/e):438(M + 1)

Příklad 154

5- (4-(Methansulfonyl)benzoýl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)1H-indol

Vychází se ze 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 18,0 mg (0,09 mmol) kyseliny 4(methansulfonyl)benzoové a získá se 7,2 mg 5-(4-(methansulfonyl )benzoýl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e) :411(M⁺)

Příklad 155

5-(3,5-Dichlorobenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-lHindol

Vychází se ze 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a ze 17,2 mg (0,09 mmol) kyseliny 3,5(dichlorbenzoové a získá se 10,3 mg 5-(3,5-dichlorobenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu. MS(m/e):402(M⁺) • · · · · · • · ·

- 134 Příklad 156

5-(3,4-Dimethylbenzoyl)amino-3-(1 -methylpiperidin-4-yl)-1Hindol

Vychází se z 10,0 mg (0,044 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperi din-4-yl)-1H-indolu a ze 19,6 mg (0,131 mmol) kyseliny

3,4-dimethylbenzoové a získá se 12,0 mg (76 % teorie) 5-(3,4dimethylbenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu. MS(m/e)=362 (M+l)

Příklad 157

5-(3,5-Dimethylbenzoyl)amino-3-(1 -methylpiperidin-4-yl)-1Hindol

Vychází se z 10,0 mg (0,044 mmol) 5-amino-3-(1-methyl piperidin-4-yl)-1H-indolu a ze 19,6 mg (0,131 mmol) kyseliny

3,5-dimethylbenzoové a získá se 15,0 mg (95 % teorie) 5-(3,5dimethylbenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu. MS(m/e):362 (M+l)

Příklad 158

5-(2,3-Dimethoxybenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)1H-indol

Vychází se ze 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a ze 16,4 mg (0,09 mmol) kyseliny 2,3dimethoxybenzoové a získá se 11,4 mg (97 % teorie) 5-(2,3-dimethoxybenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu. MS(m/e):394 (M+l) • · · · · ·

- 135 Příklad 159

5-(3-Ni tro-4-chlorbenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)1H-indol

Vychází se ze 10,0 mg (0,044 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a ze 26,4 mg (0,131 mmol) kyseliny 3nitro-4-chlorbenzoové a získá se 11,4 mg (63,3 % teorie) 5-(3nitro-4-chlorbenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu. MS(m/e) :412 (M⁺)

Příklad 160

5-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)1H-indol

Vychází se ze 10,0 mg (0,044 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a ze 27,8 mg (0,131 mmol) kyseliny

3.4.5- trimethoxybenzoové a získá se 13,8 mg (75 % teorie) 5(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1Hindolu.

MS(m/e) =424 (M+1)

Příklad 161

5-(3,5-Di-terč.-butyl)-4-hydroxybenzoyl)amino-3-(1 -methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 10,0 mg (0,044 mmol) 5-amino-3-(1-methyl piperidin-4-yl)-1H-indolu a ze 32,8 mg (0,131 mmol) kyseliny

3.5- di(terč.-butyl)-4-hydroxybenzoové a získá se 15,0 mg (75 % teorie) 5-(3,5-di-1-butyl)-4-hydroxybenzoyl)amino-3-(1-methyl piperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e):462 (M+1) • · • ·

- 136 Příklad 162

5-(Pyridin-2-karbony1)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl) - 1H-indol

Vychází se ze 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 19,0 mg (0,15 mmol) kyseliny pyridin -2- karboxylové a získá se 14,2 mg (85 % teorie) 5-(pyridin2-karbony1)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e) =335 (M+l)

Příklad 163

5-(Pyridin-3-karbony1)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 11,1 mg (0,09 mmol) kyseliny pyridin-3-karboxylové a získá se 7,4 mg 5-(pyridin-3-karbony1)amino-3- (1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu

MS(m/e)=335 (M+l)

Příklad 164

- ( Pyridin-4-karbony1)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1Hindol

Vychází se ze 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 11,1 mg (0,09 mmol) kyseliny pyridin- 4- karboxylové a získá se 7,0 mg 5-(pyridin-4-karbony1)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu

MS(m/e)=335 (M+l)

Příklad 165

5-(6-Chlorpyridin-3-karbony1)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)1H-indol • ·· · • · · · ♦ ··

- 137 Vychází se ze 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 14,2 mg (0,09 mmol) kyseliny 6chlorpyridin-3-karboxylové a získá se 4,4 mg (40 % teorie) 5(6-chlorpyridin-3-karbony1)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)1H-indolu.

MS(m/e):369 (M+1)

Příklad 166

5-(2-Chinolinoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl)-1H-indolu a ze 17,0 mg (0,10 mmol) kyseliny 2chinaldinové a získá se 17,6 mg (92 % teorie) 5-(2-chinolinoyl ) amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e):385 (M+1)

Příklad 167

5-(Pyrazin-2-karbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1Hindol

Vychází se ze 20,0 mg (0,087 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a ze 32 mg (0,131 mmol) kyseliny pyrazin-2-karboxylové a získá se 6,9 mg (24 % teorie) 5-(pyrazin2-karbony1)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e):336 (M+1)

Příklad 168

5-(2-Pyrroyl)amino-3-(1-methylpiperi din-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 10,0 mg (0,044 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a ze 21,1 mg (0,131 mmol) kyseliny pyrrol-2-karboxylové a získá se 12,6 mg (78 % teorie) 5-(2·· • · ··· · • · · • * · · • · ··· ·· ·· ·· • · • · • · ··· ···

- 138 pyrroyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e)=323 (M+l)

Příklad 169

5-(N-Methyl-2-pyrroyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1Hindol

Vychází se ze 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 19,0 mg (0,15 mmol) kyseliny Nmethylpyrrol-2-karboxylové a získá se 18,0 mg (100 % teorie) 5-(N-methyl-2-pyrroyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e)= 337 (M+l)

Příklad 170

5-(2-Methyl-3-furoyll)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl ) - 1Hindol

Vychází se ze 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 11,3 mg (0,09 mmol) kyseliny 2-methyl-3-furoové a získá se 0,4 mg (4 % teorie) 5-(2-methyl-3-furoyl )amino-3 - ( 1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e):338 (M+l)

Příklad 171

5-(3-Furoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 17,0 mg (0,15 mmol) kyseliny 3-furoové a získá se 13,8 mg (85 % teorie) 5-(3-furoyl)amino-3-(1 methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e):324 (M+l)

44

4 4

4 4

444 4

4

444 44 *···

44 4 4

4 4 4

44444

4 4

4 444 44

- 139 Příklad 172

5-( 5-Methyl-2-furoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl) - 1H-indol

Vychází se ze 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 11,3 mg (0,09 mmol) kyseliny 5-methyl-2-furoové a získá se 8,8 mg (87 % teorie) 5-( methyl-2-furoyl )amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e):338 (M + 1)

Příklad 173

5-(5-Bromo-2-furoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se z 10,0 mg (0,044 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 25,0 mg (0,131 mmol) kyseliny 5bromo-2-furoové a získá se 8,4 mg (48 % teorie) 5-(5-bromo-2furoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e):403 (M⁺)

Příklad 174

5-(Benzofuran-2-karbonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1Hindol

Vychází se z 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 24,0 mg (0,15 mmol) kyseliny benzofuran- 2- karboxylové a získá se 15,6 mg (84 % teorie) 5-(benzofuran- 2- karbonyl )amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu. MS(m/e):374 (M + 1)

Příklad 175

5-(3-Thienoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

Vychází se ze 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 11,5 mg (0,09 mmol) kyseliny 3-thie-

- 140 nové a získá se 9,4 mg (92 % teorie) 5-(3-thienoyl)amino-3-(lmethylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e):340 (M + 1)

Příklad 176

5-(3-Methyl-2-thienoyl)amino-3-(l-methylpiperidin-4-yl)-1Hindol

Vychází se ze 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a s 12,8 mg (0,09 mmol) kyseliny 3-methyl-2-thienové a získá se 9,6 mg (90 % teorie) 5-(3-methyl-2thienoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e):354 (M + 1)

Příklad 177

5-(5-Methyl-2-thienoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1Hindol

Vychází se ze 12,0 mg (0,05 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiper idin-4-yl )- 1H- indolu a z 21,0 mg (0,10 mmol) kyseliny 5methyl-2-thienové a získá se 13 mg (74 % teorie) 5-(5-methyl2-thienoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e):354 (M + 1)

Příklad 178

5-(4-Methoxy-3-thi enoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1Hindol

Vychází se ze 7,0 mg (0,03 mmol) 5-amino-3-(1 -methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu a z 14,2 mg (0,09 mmol) kyseliny 4-methoxy-3-thienové a získá se 12,1 mg 5-(4-methoxy-3-thienoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e):369 (M⁺) ··· ·

- 141 Příklad 179

5-(1-Naftoyllamino-3-(1-methylpiperidin-4-yl) - 1H-indolhydrochl or i d

Do suspense 1,2 g (5,2 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperidin4-yl)-1H-indolu v 50 ml tetrahydrofuranu se přikape 0,946 ml (6,3 mmol) 1-naftoylchloridu. Po 18 hodinách se reakční směs zfiltruje. Získaný filtrát se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu, do kterého se přidá 1,5 ml (10,5 mmol) triethylaminu následovaný přísadou 0,8 ml (5,3 mmol) 1-naftoylchloridu. Po 18 hodinách se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát a IN roztok hyroxidu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se znovu extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí postupně IN roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Zbývající organická látka se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí bleskové chromatografií za použití jako elučního činidla systému dichlormethan:methanol:chlorid amonný 100:10^:l. Frakce, obsahující produkt, se spojí a za sníženého tlaku se zkoncentrují. Zbytek se vyjme do ethanolu a zpracuje se ethanolickým chlorovodíkem. Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek vykrystaluje ze systému ethylacetát/ethanol, čímž se získá 1,28 g (58,2 % teorie) 5-(1-naftoyl)amino-3-(1 methylpiperidin-4-yl)-1H-indolhydrochlorid v podobě tříslově zbarveného prášku.

Teplota tání 193 až 203 °C

MS(m/e)=384 (M+l)

Analýza pro C25H25N3O.HCI.0,3 CH3CO3CH2CH3^: vypočteno: C 70,50 H 6, 41 N 9,41 Cl 7,94 nalezeno: C 70,10 H 6,41 N 9,41 Cl 8,34

Příklad 180

5-(2-Naftoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol

142

Do roztoku 0,989 g (4,31 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperi din-4-yl)-1H-indolu ve 20 ml tetrahydrofuranu a 10 ml dimethylformamidu se přidá 0,721 ml (5,2 mmol) triethylaminu a následně 0,904 g (4,74 mmol) 2-naftoylchloridu. Po 18 hodinách se reakční směs ochladí v ledové lázni a pak se zředí 100 ml ethylacetátu a následně 50 ml 2N roztokem hydroxidu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí postupně 2N roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Zbývající organická látka se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí bleskové chromatografií za použití jako elučního činidla systému dichlormethan :methanol:chlorid amonný 100:10:1. Frakce, obsahující produkt, se spojí a za sníženého tlaku se zkoncentrují. Zbytek se vysráží ze systému ethylacetát/hexan, čímž se získá 1,355 g (82,1 % teorie) 5-(2-naftoyl)amino-3-1-methylpiperidin-4-yl)1H-indolu v podobě tříslově zbarveného prášku.

Teplota tání 153 až 155,5 c

MS(m/e) : 384 (M⁺)

Analýza pro C35H25N3O·· vypočteno: C 78,30 H 6,57 N 10,96 nalezeno: C 78,24 H 6,63 N 11,10

Příklad 181

Alternativní syntesá 5-(2-chloro-4-f1uorobenzoy1)amino-31-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolu

Do suspense 0,804 g (3,5 mmol) 5-amino-3-(1-methylpiperi din-4-yl-1H-indolu v 10 ml tetrahydrofuranu a 5,0 ml dimethylformamidu se přidá 0,586 ml (4,2 mmol) triethylaminu a následně roztok 0,744 g (3,86 mmol) 2-chloro-4-f1uorobenzoy1chloridu v 5 ml tetrahydrofuranu. Po 18 hodinách se reakční směs zředí ethylacetátem a následně 2N roztokem hydroxidu sodného. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené or-

143 ganické extrakty se promyjí postupně 2N rostokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Zbývající organická látka se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí bleskové chromatografií za použití jako elučního činidla systému dichlormethan:methanol :chlorid amonný 100:10=1. Frakce, obsahující produkt, se spojí a za sníženého tlaku se zkoncentrují. Zbytek se vysráší z ethylacetátu, čímž se získá 0,921 g (68,2 % teorie) 5-(2chloro-4-fluorbenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-lH-indolu v podobě světle růžového prášku.

Teplota tání 159 aš 162 c

MS(m/e):385 (M⁺)

Analýza pro C21H21N3OCIF:

vypočteno: C 65,37 H 5,49 N 10,89 nalezeno: C 65,15 H 5,55 N 10,74

Příklad 182

Alternativní syntesa 5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(1-methylpiper i din-4-yl )-1H-indol fumarátu

A. Příprava 5-(4-fluorobenzoyl)amino-1H-indolu

Do roztoku 3,96 g (30,0 mmol) 5-amino-1H-indolu ve 150 ml tetrahydrofuranu se přidá 5,6 ml triethylaminu a následně roztok 5, 2 g (33,0 mmol) 4-fluorobenzoylchloridu ve 30 ml tetrahydrofuranu. Po 18 hodinách se reakční směs vlije do vody, alkalizuje se roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a za sníženého tlaku se zkoncentrují, čímž se získá na rudá pevná hmota. Tento zbytek se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexan, čímž se získá 6,37 g (84 % teorie) 5-(4-fluorobenzoyl)amino-1H-indolu v podobě hnědých krystalů ve dvou výtěžcích.

Teplota tání 205 aš 207 °C

144

MS(m/e)=254 (M⁺)

Analýza pro C15H11N2OF:

vypočteno: c 70,86 H 4,36 N 10,02 nalezeno: c 70,64 H 4,43 N 10,73

B. Příprava 5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(1-methyl -1,2, 3, 6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu

Na teplotě zpětného toku se zahříváním udržuje 3,5 hodin roztok 2,54 g (10 mmol) 5-(4-fluorobenzoyl)amino-1H-indolu a 1,7 g (15,0 mmol) 1-methyl-4-piperidonu ve 20 ml 10% methanolického roztoku hydroxidu draselného a pak se míchá bez zahřívání. Po 18 hodinách se výsledná suspense zfiltruje, pevná látka se promyje methanolem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 2,30 g (65,8 % teorie) 5-(4-fluorobenzoyl)amino3-(1-methyl -1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu v podobě tříslově zbarveného prášku.

Teplota tání 187,5 až 189,5 °C

MS(m/e)=349 (M ⁺ )

Analýza pro C21H20N3OF:

vypočteno: C 72,19 H 5,77 N 12,03 nalezeno: c 72,36 H 5,87 N 12,01

C. Hydrogenace 5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(1-methyl-1,2,3, 6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu

Do roztoku 0,84 g (2,4 mmol) 5-(4-fluorobenzoyl)amino-3(1-methyl - 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu ve 100 ml methanolu se přidá 0,25 g 5% palladia na uhlí a směs se míchá v prostředí vodíku dodávaného z bomby. Po 15 hodinách se směs zfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbylá, světle žlutá sklovina se podrobí chromatografií (Florisil™) za použití jako elučního činidla systému dichlormethan:methanol 4:1 obsahujícího stopy hydroxidu amonného. Frakce, obsahující produkt, se spojí a koncentrují se za sníženého tlaku.

·· ····

- 145 Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a tento roztok se zpracuje nasyceným roztokem kyseliny fumarové v methanolu. Rozpouštědlo se dekantací oddělí od sraženiny, která se překrystaluje ze systému ethylacetát/methanol, čímž se získá 0,377 g (33,6 % teorie) 5 - ( 4-fluorobenzoyl)amino-3-(1-methyl-1,2,3, 6-tetrahydro-pyr idin-4-yl )-1H-indolu v podobě bezbarvých jehliček ve dvou dávkách.

Teplota tání 155 až 158 °C

MS(m/e)=351 (M+)

Analýza pro C21H22N3OF. C4H4O4^: vypočteno: C 64,23 H 5,61 N 8,99 nalezeno: C 64,50 H 5,58 N 8,78

Příklad 183

5-((4-FIuorobenzoyl)-N-methyl)amino-3-(1,2,3,6-tetrahydropyr i din- 4-yl )-1H-indolfumarát

Do roztoku 0,59 g (2,45 mmol) 5-methylamino-3-(1,2,3,6tetrabydropyridin-4-yl)-1H-indolu ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 0,409 ml (2,9 mmol) triethylaminu, následovaného 0,318 ml (2,7 mmol) 4-fluorobenzoylchloridu. Po 3 hodinách se reakční směs zředí 100 ml 2N roztokem hydroxidu sodného následovaným 100 ml ethylacetátu. Fáze se oddělí a vodný podíl se extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se spojí a promyjí se následně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Zbylá organická látka se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se zkoncentruje. Zbytek se podrobí bleskové chromatograf i i za použití jako elučního činidla gradientu dichlormethanu obsahujieího 0 až 0,5 % hydroxidu amonného. Frakce, obsahující produkt, se spojí a za sníženého tlaku se zkoncentruj í . Vytvoří se fumarátová sůl v krystalické formě ze systému ethylacetát/ethanol, čímž se získá 0,868 (73,9 % teorie) 5((4-fluorobenzoyl)-N-methyl)amino-3-(1,2,3, 6-tetrahydro-pyri din-4-yl)-1H-indolfumarátu v podobě tříslově zbarveného prášku

Teplota tání 203 až 206 C (za rozkladu).

MS(m/e)= 363 (M⁺)

Analýza pro C22H22N3OF. C4H4O4^: vypočteno: c 65,13 H 5,47 N 8,76 nalezeno: C 65,43 H 5,73 N 8,92

Příklad 184

5-(2-Tetrahydrofuranoyl)-3-(1 -ethylpiperidin-4-yl) -1H- indol oxalát ·· ····

- 146 Do roztoku 0,52 g (1,55 mmol) 5-(2-furoyl)amino-3-(1 -ethyl - 1, 2, 3, 6-tetrahydropyr i din-4-y 1) - 1H-i ndolu v 50 ml ethanolu a 25 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,13 g 5% palladia na uhlí a směs se hydrogenuje při teplotě okolí s počátečním tlakem 414 kPa. Po 24 hodinách se reakční směs zfiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí radiální chromatografií (2 mm oxidu křemičitého) za použití jako elučního činidla systému dichlormethan:methanol:hydroxid amonný 100=5:1. Frakce, obsahující produkt, se spojí a za sníženého tlaku se zkoncentrují. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a zpracuje se ekvivalentem kyseliny šťavelové. Vytvořená pevná látka se odfiltruje, promyje se ethylacetátem a vysuší se za sníženého tlaku, čímž se získá 0,32 g (47,9 % teorie) 5-(2-tetrahydrofuranoyl)3-( 1-ethylpiperidin-4-yl)-1H-indoloxalátu v podobě bílého prášku.

Teplota tání 103 až 105 ”c

MS(m/e) =341 (M + l)

Analýza pro C20H27N3O2.C2H2O4^: vypočteno: C 61,24 H 6,77 N 9,74 nalezeno: C 61,42 H 6,80 N 9,65

Příklad 185

5-Methansulfonylamino-3-(1,2,3,6-pyridin-4-yl)-1H-indolhydro·· ·»··

- 147 chlori d

Do roztoku 1,74 g (26,2 mmol) hydroxidu draselného v 10 ml methanolu se přidá 1,0 g (4,76 mmol) 5-methansulfonylamino-1Hindolu v 5 ml methanolu a následně 1,1 g (7,1 mmol) 4-piperi donmonohydráthydrochloridu. Výsledná suspense se míchá 18 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbylý olej se rozpustí ve vodě a hodnota pH roztoku se nastaví 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové na 8,0. Roztok se nasytí chloridem sodným a extrahuje se dichlormethanem. Organické fáze se spojí a za sníženého tlaku se zkoncentrují. Zbylá pevná látka vykrystaluje ze systému methanol/voda, čímž se získá 0,815 g (52,2 % teorie) 5-methansulfonylamino-3-(1,2,3,6-pyridin-4-yl)-1H-indolhydrochloridu v podobě žlutých jehlic.

Teplota tání vyšší než 250 C

MS(m/e): 291 (M⁺)

Analýza pro Ci4Hf7N3S02-HCl:

vypočteno: C 51,29 H 5,53 N 12,82 nalezeno: C 51,53 H 5,55 N 12,73

Příklad 186

5-(4-Fluorobenzoyl)amino-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl1H-indol

Do roztoku 5,8 g (90 mmol) hydroxidu draselného v 75 ml methanolu se přidá 9,22 g (60 mmol) 4-piperidonmonohydráthydrochloridu a následně se přidá 7,8 g (30 mmol) 5-(4-fluorobenzoyl )amino-3-(piperidin-4-yl)-1H-indolu (příklad 182 A). Roztok se míchá 18 hodin při teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a pak se pomalu vlije do 150 ml β

vody při zachování teploty roztoku přibližně 20 C. Výsledná sraženina se odfiltruje, zkoncentruje a překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 4,72 g (47,2 % teorie) 5-(4-fluorobenzoyl)

4 4444

4· 44 44 44 4

444 4 · 444

444· · 4 4 4444

4 4 4 4 4

444 44 444 444 ·4 4

-148amino-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) -1Η-indolu v podobě tříslově zbarvených krystalů. Překrystaluje se znova 0,725 g produktu z ethanolu, čímž se získá 0,241 g světle žlutých krystalů pro analysu.

o

Teplota tání 241 C (za rozkladu)

MS(m/e): 335 (M⁺)

Analýza pro C20HÍSN3OF:

vypočteno: C 71,63 H 5,41 N 12,53 nalezeno: C 71,85 H 5,50 N 12,61

Příklad 187

5-(4-Fluorobenzoyl)amino-3-piperidin-4-yl)-1H-indol

Způsobem podrobně popsaným v příkladu 30, se hydrogenuje 3,93 g (11,7 mmol) 5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-(1,2,3,6-tetrahydropyr idin-4-y])-1H-indolu, čímž se získá 1,83 g (49 % teorie) 5-(4-fluorobenzoyl)amino-3-piperidin-4-yl)-1H-indolu v podobě bezbarvých krystalů.

Teplota tání 229 až 230 C (methanol)

MS(m/e): 337 (M⁺)

Analýza pro C20H20N3OF:

vypočteno: C 71,20 H 5,98 N 12,45 nalezeno: C 71,46 H 6,17 N 12,40

Obecný postup kopulace aminů s indolem 5-karboxylových kyselin

Směs 15 mg (0,058 mmol) 5-karboxy-3-(l-methyl-l,2,5,6tetrahydropyri din-4-yl)-1H-indolu, 18 mg (0,088 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu, 12 mg (0,088 mmol) hydroxybenztriazolu a 15 ekvivalentů příslušného aminu ve 2 ml dimethylformámidu se o

udržuje 18 hodin na teplotě 75 C. Reakční směs se nechá vychladnout a vnese se do iontoměničové kolony VARIAN BOND ELUT SCX™ (Varian, Harbor City, CA, Sp. st. a.) (3 ml 0,5 g) . Kolona se promyje 6 ml methanolu a žádaná sloučenina se stripuje

9999 • 99

9 9 9

9 9

9 99 9

9

999 99 9

999 • 9

- 149 z kolony za eluování 2M roztokem hydroxidu amonného v methanolu. Eluant se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu. Do tohoto roztoku se přidá 0,118 g (0,118 mmol) izokyanátové pryskyřice, vázané na polystyren a směs se míchá 18 hodin. Reakční směs se zfiltruje a zkoncentruje se za sníženého tlaku, čímž se získají amidy podle vynálezu. Případně může být sloučenina dále čištěna naplněním iontoměničové kolony (10 ml/0,5 g) VARIAN BOND ELUT SAX™ (Varian, Harbor City, CA, Sp. st. a.). Požadovaná sloučenina se získá stripováním z kolony eluováním methanolem a zkoncentrováním eluantu za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získají sloučeniny podle příkladů 188 až 202.

Příklad 188

N - [ ( Pyridin-2-yl)methyl]-5-karboxamido-3-(1-methyl -1,2,5,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

Použitím 2-aminomethylpyridinu se získá 5,2 mg (26 % teorie) N - [ (pyridin-2-yl)methyl]-5-karboxamido-3-(1-methyl -1 2,5, 6-tetrahydroxypyridin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e);337 (M+l)

Příklad 189

N-[(Pyridin-3-yl)methyl]-5-karboxamido-3-(1-methyl -1,2,5,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

Použitím 3-aminomethylpyridinu se získá 8,3 mg (42 % teorie) N- [ (pyridin-3-yl)methyl 1-5-karboxamido-3-(1-methyl 1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e)=337 (M+l)

Příklad 190 ·· ····

- 150 N-[(Pyri din-4-yl)methyl 1-5-karboxamido-3-(1-methyl -1,2,5,6tetrahydropyridin-4-yl) - 1H-indol

Použitím 4-aminomethylpyridinu se získá 7,9 mg (40 % teorie) N-[(pyri di n-4-yl)methyl]-5-karboxami do-3- (1 -methyl 1.2.5.6- tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e):337 (M+1)

Příklad 191

N-[(Fur-2-yl)methyl]-5-karboxamido-3-(1-methyl -1,2,5,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

Použitím 2-aminomethylfuranu se získá 8,0 mg (51 % teorie) N-[(pyridin-4-yl)methyl]-5-karboxamido-3-(1-methyl -1,2,5,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e)=335 (M⁺)

Příklad 192

N-[(Tetrahydrofur-2-yl)methyl]-5-karboxamido-3-(1-methyl 1.2.5.6- tetrahydropyri di n-4-y1)-1H-indol

Použitím 2-aminomethy1tetrahydrofuranu se získá 3,8 mg (20 % teorie) N-[(tetrahydrofur-2-yl)methyl]-5-karboxamido-3(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e):340 (M+1)

Příklad 193

- ( Pyrrolidin-l-yl)karbony1 -3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

Použitím pyrrolidinu se získá 7,1 mg (39 % teorie) 5 - ( pyrrolidin-l-yl)karbony1-3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-

···· ·· ·

- 151 pyridin-4-yl) - 1H-indolu.

MS(m/e)=309 (M⁺)

Příklad 194

5-(Piperidin-1-yl)karbonyl-3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydroxypyridin-4-yl) - 1H-indol

Použitím piperidinu se získá 9,7 mg (51 % teorie) 5-(piperidin-1-yl)karbonyl-3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4yl)-1H-indolu.

MS(m/e) =323 (M⁺)

Příklad 195

5-(Morf olin-l-yl)karbonyl-3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyr i din- 4-yl )-1H-i ndol

Použitím morfolinu se získá 7,2 mg (38 % teorie) 5-(morfo1in-l-yl)karbonyl-3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)1H-indolu.

MS(m/e)=325 (M⁺)

Příklad 196

- ( Thiomorfolin-l-yl)karbonyl-3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyr i din-4-yl )-1H-indol

Použitím thiomorfolinu se získá 11,2 mg (56 % teorie) 5(thiomorfolin-l-yl)karbonyl-3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e):341 (M⁺) > · » · • · · ·· ··« ·

- 152 Příklad 197

5-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)karbonyl-3- ( 1-methyl -1,2,5,6tetrahydropyri din-4-yl)-1H-i ndol

Použitím 4-hydroxypiperidinu se získá 3,6 mg ( 18 % teorie) 5-(4-hydroxypiperidin-1-yl)karbonyl-3-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyr i din -4-yl )-1H-indolu.

MS(m/e)=340 (M+l)

Příklad 198

5-(3-Hydroxymethylpiperidin-1-yl)karbonyl-3-(1-methyl -1,2,5,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

Použitím 3-bydroxymethylpiperidinu se získá 10,1 mg (49 % teorie) 5-(3-hydroxymethylpiperidin-1-yl)karbonyl-3-(1-methyl I, 2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e):353 (M⁺)

Příklad 199

5-(3-(N,N-diethylkarboxamido)piperidin-1-yl)karbonyl-3-(1-methyl -1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

Použitím 3-( N, N-diethylkarboxamido)piperidinu se získá

II, 0 mg (44 % teorie) 5-(3-(N, N-diethylkarboxamido)piperidin1-y1)-karbonyl-3 - ( 1-methyl)-1,2,5, 6-tetrahydropyri din-4-yl)1H-indolu.

MS(m/e):422 (M⁺)

Př í k1ad 200

5- ( 4-Cyklopentylpiperazin-1-yl)-karbonyl-3-(1-methyl -1,2,5,6tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol ·· ···· • ·

- 153 Použitím 4-cyklopentylpiperazinu se získá 8,7 mg (38 % teorie) 5-(4-cyklopentylpiperazin-1-yl)-karbonyl-3-(1-methyl 1.2.5.6- tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e)=393 (M+l)

Příklad 201

5-(4-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl)karbonyl-3-(1-methyl 1.2.5.6- tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

Použitím 4-(2-methoxyethyl)piperazinu se získá 9,6 mg (43 % teorie) 5-(4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)karbonyl-3-(1methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e):383 (M+l)

Příklad 202

5-(4-(Pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)karbonyl-3-(1-methyl 1.2.5.6- tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol

Použitím 4-(pyridin-2-yl)piperazinu se získá 8,6 mg (36 % teorie) 5-(4-(pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)karbonyl-3-(1-methyl 1.2.5.6- tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indolu.

MS(m/e)=402 (M+l)

Pro doložení účinku sloučenin podle vynálezu při ošetřování migrény, se zjišťuje jejich schopnost vázat S.HTif receptorový subtyp. Schopnost vázat 5.HTif receptorový subtyp se měří způsobem, který popsal N. Agham a kol. (Proceedings of the National Academy of Sciences (USA) 90, str. 408 aš 412, 1993).

Příprava membrán: Membrány se připraví z transfektovaných buněk Ltk, které se kultivují aš do 100% nadbytku. Buňky se

·· ···· • ·

- 154 promyjí dvakrát fosfátem pufrovanou solankou, seškrábnou se z kultivačních misek do 5 ml ledově studené fosfátem pufrované o

solanky a odstřeďují se 5 minut při 200 x g při teplotě 4 C. Peleta se resuspenduje do 2,5 ml ledově studeného tris-pufru (20 mM tris-HCl, pH = 7, 4 při teplotě 23 *C, 5 mM EDTA) a homogenizují se Wheatonově drtiči tkání. Lysát se odstřeďuje 5 o

minut při 200 x g při teplotě 4 C do velkých fragmentů pelet, které se vyhodí. Supernatant se ochladí a odstřeďuje se při 40 000 x g po dobu 20 minut při teplotě 4 C. Pelety vzniklé při tomto odstřeďování se promyjí jednou v ledově studeném Tris promývacím pufru a znovu se vysráši ve finálním pufru obsahujícím 50 mM Tris HCI a 0,5 mM EDTA, s hodnotou pH 7,4 při

O teplotě 23 C, Připravené membrány se udržují na ledu a použije se jich během dvou hodin pro zkoumání radioligandové vazby. Koncentrace proteinů se stanoví způsobem podle Bradforda (Anal. Biochem. 72, str. 248 až 254, 1976).

Radioligandová vazba: Při mírně modifikovaných zkušebních podmínkách testu 5-HTii> (Herrick-Davis a Titeler, J. Neurochem. 50, str. 1624 až 1531, 1988) se provede zkouška vazby C³H-5HT] s vynecháním maskovacích ligandů. Radioligandové vazební o

studie se provádějí při teplotě 37 C v celkovém objemu 350 mikrolitrů pufru (50mM Tris, 10 mM chloridu hořečnatého, 0,2 mM EDTA, 10 mikroM pargylinu, 0,1 % askorbátu při hodnotě pH

7,4 při teplotě 37 C) v mikrotitračních miskách s 96 důlky. SaturaČní zkoušky se provádějí za použiti [³H]-5-HT ve 12 různých koncentracích v rozsahu 0,5 nM do 100 nM. Vytěsňovací zkoušky se provádějí pomocí 4,5 až 5,5 nM [³H]-5-HT. Vazební profil drog v konkurenčních pokusech se provádí pomocí 6 až 12 koncentrací sloučeniny. Inkubační doba je 30 minut pro zkoušky jak saturační, tak vytěsňovací, založené na počátečních výzkumech, které určily rovnovážné vazební podmínky. Nespecifikovaná vazba je definována v přítomnosti 10 mikroM 5-HT. Vazba se započne přidáním 50 mikrolitrů membránových homogenátů (10 až 20 mikrogramů) Reakce se ukončí rychlou filtrací předem nasá·· ···· ·· * • · ·· ··· · · • · ·· ··· ♦ * · t • 9 9 • * 999

9

999 99

- 155 tých filtrů (0,5 % polyethylenimin) za použití zařízení 48R Cell Brandel Harvester (Gaithersburg, MD) . Následně se filtry promývají 5 sekund ledově chladným pufrem (50 mM Tris HCI, β

hodnota pH 7,4 při teplotě 4 C) vysuší se a vnesou se do zkumavek obsahujících 2,5 ml ReadiSafe (Beckman, Fullerton, CA) a radioaktivita se měří tekutinovým scinti lačním čítačem Beckman LS 5000TA. Účinmnost čítání [³H]5-HT je v průměru 45 až 50%. Vazební údaje se analyzují nelineární regresní analýzou s pomocí počítače (Acufit a Accucomp, Luden Software, Chagrin Falls, OH). Hodnoty ICso se převedou na hodnoty Ki Cheng-Prusoffovou rovnicí (Biochem. Pharmacol. 22, str. 3099 až 3108). Všechny pokusy se provádějí trojmo. Ukázalo se, že representativní sloučeniny podle vynálezu mají afinitu pro receptor 5-HTif změřený shora uvedeným postupem.

Jak uvádí R.L. Weinshank a kol. (W0 93/14201) je receptor 5-HTif funkčně svázán s G-proteinem, jak naměřeno při schopnosti serotoninu a serotonergických drog inhibovat forskolinem stimulované produkce cAMP v buňkách NIH3T3 transfektovaných receptorem 5-HTif. Aktivita adenylátu cyklázy se zjišťuje standarními technikami. Maximálního účinku se dosahuje serotoninem. Hodnota Emax se stanoví podělením inhibice testované sloučeniny maximálním účinkem a stanovením procenta inhibice. (N. Adham a kol. jak uvedeno výše, R.L.Weinshanka a kol. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 89, str. 3630 až 3634, 1992, a v nich citované odkazy).

Měření vytváření cAMP

Transfektované buňky NIH3T3 (určené Bmax z jedné souběžné studie = 488 fmol/mg proteinu) se inkubují v DMEM, 5 mM theofyllinu, 10 mM 4-[2-hydroxyethyl]-1-piperazinethansulfonové kyseliny (HEPES) a 10 mikroM pargylinu 20 minut při teplotě 37

O

C, v přítomnosti 5 % oxidu uhličitého. Křivky závislosti drogové dávky se pak provedou přidáním 6 různých konečných kon• · ··· · • · · · ·· ·· · · φ

- 156 centrací drogy, následované bezprostředně přísadou forskolinu (10 mikroM), buňky se inkubují po dobu dalších 10 minut při o

teplotě 37 C, v přítomnosti 5 % oxidu uhličitého. Medium se odtáhne a reakce se ukončí přísadou 100 mM kyseliny chlorovodíkové. K doložení konkurenčního antagonismu se paralelně vyměří křivky droga-odezva pro 5-HT za pomoci pevné dávky methiothepinu (0,32 mikroM). Destičky se uloží na 15 minut při tepo lotě 4 Ca pak se odstředí 5 minut při 500 x g k pelet izaci buněčných úlomků a supernatant se rozdělí na podíly a uloží se při teplotě -20 C před posouzením formování cAMP radioimunotestem (souprava radioimunotestu cAMP; Advanced Magnetics, Cambridge, MA) . Reaktivita se kvantifikuje pomocí čítače Packard CXBRA Auto Gamma counter, vybaveného softwerem redukujícím data. Zkoušeny byly všechny sloučeniny, jež vykazovaly afinitu k receptorům 5-HFif a zjistilo se, še jsou agonisty na receptorů 5-HFif při zkoušce cAMP.

Objev, še bolestem spojeným s migrénou a se souvisejícími poruchami se čelí aktivací receptorů 5-HTif podáváním agonistů 5-HTif vyžaduje analysu dat z odlišného zkoumání farmakologické aktivity. K určení, še subtyp receptorů 5-HTif zodpovídá za léčeni neurogenních meningových výronů, který vede k migrénové bolesti, se napřed měřila vazební energie panelu sloučenin k serotoninovým receptorům pomocí standardních postupů. Například schopnost sloučeniny vázat subtyp receptorů 5-HTif se provádí shora popsaným způsobem. Pro porovnání byly také určeny vazební aktivity sloučenin k receptorům 5-HTin alfa, 5-HTiDbeta a 5-HTie, s tou výjimkou, še se poušilo různých klonovaných receptorů místo zde použitého klonu receptorů 5-HTif- Tentýš panel se pak zkoušel v testu cAMP ke zjištění agonistového nebo antagonistového chrakteru. Nakonec se měřila schopnost těchto sloučenin k inhibování neuronálních proteinových výronů a měřila se funkční zkouška migrénové bolesti.

Panel sloučenin použitých v této studii reprezentuje jed• · ·

157 notlivé strukturání třídy sloučenin, které vykazují, jak se ukázalo, široký obor afinit k testovaným serotoninovým receptorům. Ukázalo se dodatečně také, še sloučeniny z panelu mají rovněš široký obor účinnosti v testech výronů neuronálního proteinu. V dalším textu je popsán panel sloučenin vybraný pro tuto studi i.

Sloučenina I

3-[2-( Dimethylamino)ethyl 1-N-methyl -1H-indol-5-methansulfonamid butan-1,4-dioát (1:1) (Sumatriptán sukcinát)

Sumatriptan sukcinát je obchodně dostupný jako Imitrex™ nebo se můše připravit způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo 5 037 845 z 6. srpna 1991.

Sloučenina II

5-Fluoro-3-<1 -<2-<1-methyl -1H-pyrazol-4-yl->ethyl>-4piperidinyl>-1H-indolhydrochlorid • · · · · ·

- 158

Sloučeninu II lze připravit následujícím způsobem:

2- (1-Methyl-3-pyrazolol-1-ethanol

Do směsi 200 g (2,85 mol) 2,3-dihydrofuranu a 800 ml (4,81 mol) tri ethyl orthoformátu se přikape 0,8 ml (6,5 mmol) bortrifluoriddíethyletherátu. Po počáteční exothermické reakci se reakční směs nechá míchat 4 dny při teplotě místnosti. Pak se do reakční směsi přidá 4,0 g uhličitanu draselného a reakční směs se destiluje za tlaku 0,798 kPa. Destilační frakce o teplotě 60 až 130 C se jímají, čímě se získá 261,64 g (42,1 % teorie) světle žlutého oleje.

MS(m/e): 219 (M⁺>

Do roztoku 87,2 g (0,40 mol) shora připraveného žlutého oleje v 787 ml IN kyseliny chlorovodíkové se přidá 21,3 ml (0,4 mol) methylhydrazinu a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se odstraní těkavé látky. Do zbylého oleje se přidá 2N roztok hydroxidu sodného do zásadité reakce a vodná frakce se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se za sníženého tlaku, čímž se získá 32,15 g (64,5 % teorie) 2( 1-methyl-3-pyrazolol-1-ethanolu v podobě hnědého oleje. MS(m/e): 126 (M+) ¹H-NMR( DMSO-de) '· delta 7,45 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 4,65 (t,

1H) , 3,75 (s,3H), 3,55 (m, 2H) , 2,55 (t, 2H) .

• · ·

- 159 1-Methyl -4-(2-methansulfonyloxyethyl)pyrazol

Do roztoku 16,0 g (127 mMol) 2-(1-methyl-3-pyrazolo)-1 ethanolu a 27 ml (193 mmol) triethylaminu v 550 ml tetrahydrofuranu se přidá 10,8 ml (140 mMol) methansu1fonylchloridu ze chlazení na ledové lázni. Po ukončení přísad se reakční směs míchá 4 hodiny při teplotě okolí. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická fáze se promyje vodou a následně nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a zbylá organická látka se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 28,4 g surového 1-methyl-4-(2-methansulfonyloxyethyl ) pyrazol u v podobě hnědého oleje. Produkt se použije bez dalšího čištění.

5-Fluoro-3-[1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl]-1H-indol

Do roztoku 74 g hydroxidu draselného v 673 ml methanolu se přidá 10,0 g (74 mmol) 5-fluoroindolu a 23,3 g (151 mmol) monohydrátu 4-piperidonhydrochloridu. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě zpětného toku. Reakční směs se zředí 1,3 1 vody a výsledná sraženina, získaná odfiltrováním, se vysuší síranem sodným za sníženého tlaku, čímž se získá 10,75 g (67,2 % teorie) 5-fluro-3-[1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridi13-1H-indolu v podobě žluté pevné látky.

5-Fluoro-3-(-4-pyperidinyl3 - 1H-indol

Do roztoku 10,75 g (50 mmol) 5-fluoro-3-[1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl]-1H-indolu v 500 ml ethanolu se přidá 2,0 g 5% palladia na uhlí a reakční směs se hydrogenuje za teploty okolí 18 hodin při počátečním tlaku 414 kPa. Reakční směs se zfiltruje vrstvou cel i tu a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá na špinavě bílá pevná látka. Pevná látka se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 8,31 g (76,2

160 % teorie) bezbarvé pevné látky.

Teplota tání 229 až 230 °C

MS m/e): 218 (M⁺)

Analýza pro C13H15N2F:

vypočteno: C 71,53 H 6,93 N 12,83 nalezeno: C 71,81 H 7,02 N 12,80

Alkylace

Do roztoku 2,0 g (9,2 mMol) 5-fluoro-3-(4-pyperidinyl]1H-indolu a 2,4 g (23 mMol) uhličitanu sodného v 50 ml dimethylformamidu se přidá 1,87 g (9,2 mmol) l-methyl-4-(2methansulfonyloxyethyl)pyrazolu v 5 ml dimethylformamidu. Ree akční směs se míchá 18 hodin při teplotě 100 C, ochladí se na teplotu okolí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu a fáze se oddělí. Organická fáze se dobře promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Zbylá organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbylý olej se podrobuje gelové chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému dichlormethan:methanol 20=1. Frakce, které obsahují žádanou sloučeninu, se spojí a zkoncentrují se za sníženého tlaku, čímž se získá žlutý olej. Olej se převede na hydrochloridovou sůl, která se překrystaluje ze systému ethylacetát:methanol. Získá se 1,61 g (51,1 % teorie) 5-fluoro-3-<l-<2-<l-methyl -1H-pyrazol-4-yl->ethyl>-4-piperidinyl>-1H-indolhydrochloridu (sloučeniny II) v podobě bezbarvých krystalů.

Teplota tání 239 °C

MS m/e): 326 (M⁺)

Analýza pro C19H23N4F.HCI:

vypočteno: C 62,89 H 6,67 N 15,44 nalezeno: C 62,80 H 6,85 N 15,40 • · · · · ·

·· · · ·

- 16f Sloučenina III

5-Hydroxy-3-(4-piperidi nyl)-1H-indoloxalát

OH

Sloučeninu III lze připravit následujícím způsobem:

5-Benzyloxy-3-[1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl]-1H-indol

Reakcí 5,0 g (22 mmol) 5-benzyloxyindolu a 6,88 g (45 mmol) monohydrátu 4-piperidonhydrochloridu se získá 6,53 g (97,6 % teorie) 5-benzyloxy-3-[1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl1 -1H-indolu v podobě lehce Sluté pevné látky způsobem popsaným v přípravě I. Produktu se používá v následujícím stupni bez dalšího čištění.

Hydrogenace/hydrogeno1ýza

Do roztoku 1,23 g (4 mmol) 5-benzyloxy-3-[l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl]-1H-indolu v 50 ml systému tetrahydrofuran: ethanol 1=1 se přidá 0,3 g 5% palladia na uhlí a reakční směs se hydrogenuje za teploty okolí 18 hodin při počátečním tlaku 414 kPa. Reakční směs se zfiltruje vrstvou cel i tu a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se převede na oxalátovou sůl, čímž se získá 0,98 g (80 % teorie) 5-hydroxy-3-(4-piperidinyl)-1H-indoloxalátu (sloučeniny III) v podobě hnědé pěny.

Teplota tání 67 *C • · · · · 4

4

- 162

MS m/e): 216 (M⁺)

Analýza pro C13H16N2O.C2H2O4^: vypočteno: C 58,81 H 5,92 N 9,14 nalezeno: C 58,70 H 5,95 N 9,39

Sloučenina IV

8-Chloro-2-diethylamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochlorid

Cl

N(CH₂CH₃)j •HCI

Sloučeninu IV lze připravit následujícím způsobem:

8-Chlor-2-tetralon

Směs 30 g (0,176 mol) o-chlorfenyloctové kyseliny a 40 ml thionylchloridu se míchá při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu, čímž se získá 32,76 g (99 % teorie) o-chlorfenylacetylchloridu v podobě transparentní, bledě žluté, mobilní kapaliny.

NMR (CDCI3)'· 7,5 -7,1 (m, 4H) , 4,2 (s, 2H)

Do suspenze 46,5 g (0,348 mol) chloridu hlinitého ve 400 o

ml dichlormethanu se při teplotě -78 C přidá roztok 32,76 g (0,174 mol) předem připraveného o-chlorfenylacetylchloridu ve 100 ml dichlormethanu po kapkách v průběhu jedné hodiny. Lázeň suchého ledu a acetonu se pak nahradí lázni ledu a vody a reakční směsí se probublává ethylen, přičemž teplota vzroste na β

C. Přidávání ethylenu se přeruší na konci exotermní reakce o

a reakční směs se míchá při teplotě přibližně 5 C po dobu 4 hodin. Do reakční směsi se přidá led k rozrušení hlinitého komplexu. Po ukončení vývoje tepla se reakční směs zředí 500

- 163 • 99 9

9 9 99 9 · 9 9

999 9 4

9 9

999 99 999 9 •9 9499

999 9

9

9 9 ml vody a intenzivně se míchá až do rozpuštění všech pevných podílů. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje 3x400 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 2x400 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zbylá organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá bledě oranžový zbytek. Tento zbytek se rozpustí v systému hexan·diethylether 1:1 a vlije se na bleskový sloupec oxidu křemičitého za použití jako elučního činidla systému hexan •diethylether 1:1, čímž se získá světle žlutý zbytek, který se překrystaluje ze systému hexan:diethylether 1:1, čímž se získá 10,55 g 8-chlor-2-tetralonu.

NMR (CDC1₃): 7,5 -7,2 (m, 3H) , 3,7 (s, 2H) , 3,3-3,0 (t, J=7Hz, 2H) 2,8-2,4 (t, J=7 Hz, 2H)

MS: 180(60), 165(9), 138(100), 117(52), 115(50), 103(48), 89(20), 76(25), 74(18), 63(30), 57(9), 52(28), 51(20), 42(6), 39(32)

IR (nujol mull): 2950 cm^-1, 2927 cm“¹, 1708 cm“¹, 1464 cm¹, 1450 cm“¹, 1169 cm“¹, 1141 cm¹.

Redukčn í am i nace

Do roztoku 0,5 g (2,78 mmol) 8-chlor-2-tetralonu ve 25 ml cyklohexanu se přidá 1,4 ml (13,9 mmol) diethylaminu a následně 0,1 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku za stálého odstraňování vody (odlučovačem Dean-Stark) po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 15 ml methanolu, do kterého se posléze přidá 1,5 ml kyseliny octové a následně po částech 0,5 g borohydridu sodného. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě okolí.

Reakční směs se zředí 20 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu další jedné hodiny. Reakční směs se extrahuje diethyletherem a zbylá vodná fáze se vlije na led, alka• · < · • 4 • <

• · • · · · «·'

- 165 lizuje se hydroxidem amonným a extrahuje se dichlormethanem. Extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se za sníženého tlaku. Zbytek se znova rozpustí v dichlormethanu a podrobí se chromatografií na zásaditém oxidu hlinitém za použití jako elučního činidla dichlormethanu. Frakce, které obsahují produkt, se spojí a zkoncentrují se za sníženého tlaku. Zbylý olej se rozpustí v diethyletheru a roztok se nasytí chlorovodíkem. Viskozní zbytek se překrystaluje ue systému aceton/diethylether, čímž se získají 0,2 g (23,2 % teorie)

8-chloro-2-diethylamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochlori du (sloučenina IV) v podobě bezbarvých krystalů.

Teplota tání 158 až 159 C

MS m/e): 273

Ana 1 ýza pro C14H21N. HC1 '· vypočteno: C 61,32 H 7,72 N 5,11 nalezeno: C 61,62 H 7,94 N 5,03

Sloučenina V

6-Hydroxy-3-dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol

H

Sloučeninu V lze připravit následujícím způsobem:

4-Dimethylamino-1-cyklohexanonethylenketal

Do roztoku 5,0 g (32 mmol) 1,4-cyklohexandionmonoethylenketalu a 10,80 g (240 mmol) dimethylaminu se přidá 2,0 ml kyβ seliny octové a směs se míchá 1,5 hodin při teplotě 0 C. Do

166 tohoto roztoku se přidá 3,62 g (58 mmol) kyanoborhydridu sodného a reakční směs se míchá další jednu hodinu za teploty okolí. Hodnota pH reakční směsi se nastaví na 7 pomocí 16 ml octové kyseliny a míchá se 18 hodin při teplotě okolí. Těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve studeném 5% roztoku kyseliny vinné a vodná fáze se aIkalizuje 5N roztokem hydroxidu sodného. Tato vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organické zbytky se spojí a zkoncentrují se za sníženého tlaku, čímž se získá 5,04 g (85 Sž teorie) 4-dimethylamino-1-cyklohexanonethylenketalu v podobě oleje.

4-Dimethylamino-1-cyklohexanon

V 50 ml mravenčí kyseliny se rozpustí 4,96 g (26,8 mmol) 4-dimethylamino-1-cyklohexanonethylenketalu a roztok se míchá 18 hodin při teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 3,78 g (100 % teorie) 4-dimethylamino-1 cyk1ohexanonu.

6-Benzyloxy-3-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol

Do roztoku 3,78 g (26,8 mmol) 4-dimethylamino-1-cyklohexanonu a 6,69 g (26,8 mmol) 4-benzyloxyfenylhydrazinhydrochloridu v 50 ml ethanolu se přidá 2,17 ml (26,8 mmol) pyridinu. Do tohoto roztoku se přidá 5x10 ml dávek vody a reakční o

směs se nechá usadit 18 hodin při teplotě 0 C. Pak se reakční směs zředí dalšími 50 ml vody a směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se vysušěí síranem sodným a těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku. Zbylý olej se podrobí bleskové chromatografií za použití jako elučního činidla systému chloroform:methanol 9=1. Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a za sníženého tlaku se zkoncentrují, čímž se získá 2,14 g (24,9 % teorie) 6-benzyloxy-3-methylamino-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu.

• · • · · ·

- 167 Hydrogenolýza

Do roztoku 2,14 g (6,7 mmol) 6-benzyloxy-3-dimethylamino1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu v 50 ml ethanolu se přidá 0,20 g 10% palladia na uhlí a reakční směs se hydrogenuje při teplotě okolí za počátečního tlaku vodíku 276 kPa. Po 5 hodinách se přidá další dávka 0,20 g 10% palladia na uhlí a reakční směs se podrobí tlaku vodíku 276 kPa po dobu 4 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu cel itu a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí chromatografií na Florisilu za použití jako elučního činidla systému chloroform' methanol 9:1. Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zkoncentruj í se za sníženého tlaku. Zbytek se znovu podrobí chromatografií na Florisilu za použití jako elučního činidla gradientu chloroform s 2 až 10 % methanolu. Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a za sníženého tlaku se zkoncentrují, čímž se získá 6-hydroxy-3-dimethylamino-1,2, 3, 4-tetrahydrokarbazol (sloučenina V) v podobě krystalické pevné látky.

MS m/e): 230 (M⁺)

Vypočteno pro C14H1SN2O:

Vypočteno: C 73,01 H 7,88 N 12,16

Nalezeno: C 72,75 H 7,83 N 11,97

Vazebné zkoušky

Vazebná afinita sloučenin k různým serotoninovým receptorům se zjišťuje v podstatě jak shora popsáno, s tou výjimkou, že místo dosud používaného receptoru 5-HTif je použito různých klonovaných receptorů. Výsledky těchto vazebných experimentů jsou shrnuty v tabulce I.

9 9

- 168 Tabulka I

Vazba receptorových subtypů (KjnM) na serotonin (5-HTi)

S1oučen i na	5HTma	5HTii>b	5HTie	5HTif
I	4,8	9,6	2520,0	25, 7
II	21,7	53, 6	50, 3	2, 5
III	163,2	196,5	3,9	22, 0
IV	13, 5	145, 3	813, 0	129,2
V	791,0	1683,0	73, 6	10, 3

Vytváření cAMP

Všechny sloučeniny podle tabulky I byly zkoušeny testem cAMP, popsaným shora, a u všech se zjistilo, že jsou agonisty receptorů 5-HTif.

Prote i nový výron

Harlanový krysy Sprague-Dawley (225 až 325 g) nebo morčata společnosti Charles River Laboratories (225 až 325 g) se intraperitonálně anestezují pentobarbitálem sodným a umístí se do stereotaxického rámu (David Kopf Insatruments) s rozříznutím nastaveným na -3,5 mm u krys a 4,5 mm u morčat. Po středové incisi čelního skalpu se v lebce vyvrtají dva rovnoběžné otvory (6 mm posteriově, 2 a 4 mm bočně u krys a 4 mm posteriově a 3,2 a 5,2 bočně u morčat, všechny souřadnice referovány do bregma). Pár ocelových stimulačních elektrod (Rhodes Medical Systems, lne. se zavedene do otvorů v obou hemisférách do hloubky 9 mm (u krys) a 10,5 mm u morčat od tvrdé míšní pleny.

Odkryla se stehenní žíla a dávka zkoušené sloučeniny se injektovala intravenosně (1 ml/kg). Přibližně po 7 minutách se

« ·

- 169 také inravenosně injektovala dávka 50 mg/kg Evansovy modře, což je fluorescenční barvivo. Evansova modř se smísila s proteiny v krvi a fungovala jako značka proteinového výronu. Přesně 10 minut po injektování zkoušené sloučeniny se dráždí levý trigeminální ganglion 3 minuty při hustotě proudu 1,0 mA (5 Hz, trvání 4 ms) systémem potentiostat/galvanostat Model 273 (AGRG Princeton Applied Research).

Po 15 minutách pokračující stimulace se zvířata usmrtí a zbaví se krve 20 ml solanky, Odejme se vršek lebky, aby se usnadnilo sebrání tvrdých míšních membrán. Vzorky membrán byly odebrány z obou hemisfér, opláchnuty vodou a rozloženy na sklíčko mikroskopu. Jakmile tkáň uschla byla překryta roztokem 70 % glycerol/voda.

Ke kvantifikaci množství Evansova modrého barviva bylo použito fluorescenčního mikroskopu (Zeiss) opatřeného monochromátorem a spektrofotometrem. Zvolila se excitační délka vlny přibližně 535 nm a zjistila se intensita záření při 600 nm. Mikroskop byl vybaven motorizovaným nastavováním a spojen také s osobním počítačem. To usnadnilo počítačem sledovaný pohyb stavu s měřením fluorescence ve 25 bodech (krok 500 mikrometrů) na každém vzorku míšní pleny. Střední a standardní odchylku měření obstaral počítač.

Výron, vyvolaný elektrickou stimulací trigeminálního ganglia byl ipsilaterálním jevem (to jest vyskytl se pouze na jedné straně pleny, ve které bylo trigeminální ganglio drážděno). To umožňuje použít jako kontroly druhé (nedrážděné) poloviny pleny. Vypočítal se poměr množství výronů ze stimulované strany ve srovnání s nést imulovanou plenou. Kontroly solanky poskytly poměr 2,0 u krys a 1,8 u morčat. Na rozdíl sloučenina, která účinně bránila výronům v tvrdé míšní pleně ze stimulované strany má poměr přibližně 1,0. Vynesla se křivka odezvy na dávku a aproximovala se dávka, která inhibovala výron z 50 • · · • · · · ·

- 170 % (IDso). Tyto údaje obsahuje tabulka II.

Tabulka II

Inhibice proteinového výronu (ID50 mmol/kg)

Sloučenina i.v. ID50 (mmol/kg

I 2,6xl0-s

II 8,6xl0^_1°

III 8,9xl0“⁹

IV l,2xl0^-7

V 8,7xl0^-9

K určení poměru vazby při různých serotoninových receptorech k inhibici výronu neuronálmího proteinu se do diagramu vynese vazební afinita každé sloučeniny s každým receptorem 5HTid alfa, 5-HTiDbeta, 5-HTie a 5-HTif vůči jejich ID50 v modelu výronu proteinu. Provede se lineární regrasní analysa každého souboru dat a vypočte se korelační faktor R². Výsledky této analysy obsahuje tabulka III.

Tabulka II

Korelační faktor R² pro vazební afinitu specifického subtypu

5-HTi v závislosti na inhibici výronu proteinu

Subtyp	5-HTi	Korelační faktor
5-HTid	alfa	0, 070
5-HTid	beta	0, 001
5-HTie		0, 310
5-HTif		0, 940

Ideální lineární závislost by vyvolala korelační faktor

1,0 vyznačující závislost příčiny a následku mezi těmito dvěma proměnnými. Experimentálně určený korelační faktor mezi inhibicí neuronálních proteinových výronů a vazebnou afinitou • 0 · · · ·

0

0 β «00

- 171 5-HTif je 0,94. Tato téměř lineární závislost IDso v modelu výronu proteinů na vazebné afinitě k receptoru 5-HTif zřetelně dokládá, še receptor 5-HTif zprostředkovává inhibici proteinových výronů, pocházející ze stimulace trigeminálního ganglia.

Sumatriptan vykazuje malou biologickou dostupnost a poměrně krátkou dobu působení. Jeho afinita k řadě subtypů serotoninového receptoru vyvolává vedlejší účinky, zejména zužování cév, coš pronikavě omezuje jeho použiti v léčení migrény. Sloučeniny podle vynálezu však jsou vysoce biologicky dostupné řadou způsobů podávání, jako je orální, lícní, intravenosní, subkutánní, intranasální intraokulární, transdermální, rektální a inhalační podání. Působí rychle a jejich účinek dlouho trvá, takže typicky stačí jediná dávka za den k dosažení terapeutické hladiny. Jelikož jsou sloučeniny podle vynálezu mocnými agonisty receptoru 5-HTif, stačí k udržování terapeutické hladiny extrémně nízké dávky. Dále, vlivem vysoké selektivity sloučenin podle vynálezu pro receptor 5-HTif je zabráněno komplikacím způsobeným zužováním cév. Sloučeniny podle vynálezu brání také výronům proteinu, jsou-li aplikovány před stimulací trigeminálního ganglia nebo po něm, což znamená, še mohou být podávány před přicházejícím migrénovým záchvatem proti bolesti, nebo v průběhu migrénového záchvatu ke zmírnění bolesti.

Ačkoli je mošno podávat sloučeniny podle vynálezu navrhovaným způsobem přímo, bez dalších prostředků, podávají se tyto sloučeniny ve formšě farmaceutických prostředků, zahrnujících farmaceuticky přijatelný excipient a nejméně jednu účinnou látku. Tyto prostředky lze podávat řadou cest, například orálně, bukálně, rektálně, intramuskulárně, transdermálně, subkutánně, intravenosně, intramuskulárně a intranasálně. Mnohé sloučeniny, použité podle vynálezu, jsou účinné jako vstřikovatelné nebo orální prostředky. Takové prostředky se připravují způsoby známými ve farmaceutickém oboru a zahrnují nejméně jednu účinnou látku (například Remington s Pharmaceutical Science, 16. vydání 1980).

β · • · ·

- 172 Při výrobě prostředků použitých podle vynálezu je účinná látka s výhodou smisena s excipientem, zředěná excipientem nebo uzavřená uvnitř takového nosiče, například formou kapslí, pilulek, sáčků, balených v papíru nebo v jiném obalu. Sloužili excipient jako ředidlo, může to být pevný, polopevný, nebo tekutý materiál, který působí jako nosič nebo prostředek pro aktivní složku. Prostředky tedy mohou mít formu pilulek, prášků, pastilek, sáčků, eliksírů, suspensí, emulsí, roztoků, sirupů, aerosolů (v pevném nebo tekutém mediu), mastí obsahujících například hmotnostně až 10 % aktivní sloučeniny, měkkých nebo tvrdých kapslí, čípků, sterilních vstřikovátelných roztoků a sterilně balených prášků.

Při přípravě prostředků může být nutno rozemlít účinnou látku k zajištění částic vhodné velikosti, dříve než se spojí s ostatními přísadami. Je-li účinná sloučenina v podstatě nerozpustná, rozemele se na částice velikosti menší než 75 mikrometrů. Je-li účinná sloučenina v podstatě rozpustná ve vodě, nastaví se velikost částic mletím k dosažení v podstatě rovnoměrného rozdělení v prostředku, například na velikost částic 425 mikrometrů.

Mezi několik příkladů vhodných excipientů patří laktosa, dextrosa, sacharosa, sorbitol, mannitol, pryskyřice, akáciová klovatina, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakant, želatina, kalciumsi1ikát, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon celulóza, voda, sirup a methylcelulóza. Dále mohou prostředky obsahovat mazací činidla jako je mastek, stearát hořečnatý a minerální olej; smáčedla; emulgační nebo suspenzační činidla, jako jsou methylpropylhydroxybenzoáty, propy1hydroxybenzoáty, sladidla a ochucovací činidla. Prostředky podle vynálezu mohou být formulovány k rychlému, trvalému nebo opožděnému uvolňování účinné látky po podání pacientovi, za použití v oboru známých postupů.

• · • · · ♦

- 173 Prostředky jsou často formulovány ve formě jednotkové dávky obsahující přibližně 0,001 až přibližně 100 mg, obvykle 1,0 až 30 mg účinné látky. Pojem forma jednotkové dávky“ se vztahuje na fyzicky oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky pro lidi nebo jiné savce, přičemž každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivního materiálu, vypočtené k dosažení žádoucího léčebného účinku ve spojení s vhodným farmaceutickým excipientem.

Účinné sloučeniny jsou všeobecně účinné ve velkém rozsahu dávkování. Například denní dávky jsou přibližně 0,0001 až přibližně 30 mg/kg tělesné hmotnosti. K ošetřování dospělých lidí je obzvlášť výhodné rozmezí 0,1 až přibližně 15 mg/kg/den Je ovšem zřejmé, še množství aktuálně podávané sloučeniny určuje lékař ve světle relevantních okolností, včetně léčeného stavu, zvolené cesty podávání, podávané aktuální sloučeniny nebo sloučenin, věku, hmotnosti a odezvy u jednotlivých pacientů a závažnosti pacientových příznaků, a proto nemají být uvedené rozsahy považovány za jakékoli omezení rozsahu vynálezu. V některých případech úrovně dávek pod spodní mezí uvedeného rozsahu mohou být více než přiměřené, zatímco v jiných případech lze použít i větších dávek, aniž to vyvolá škodlivé vedlejší účinky, za předpokladu, še se takové větší dávky napřed rozdělí do několika menších dávek k podávání během dne.

Složení farmaceutických prostředků objasňují následující příklady.

Formulační příklad 1

Připraví se tvrdé šelatinové kapsle obsahující následující složky:

• · ·

9

Složka

Množství (mg/kapsli)

- 174 sloučenina podle příkladu 30 30,0 škrob 305,0 stearát hořečnatý 5, 0

Uvedené složky se smíchají a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množsví 340 mg.

Formulační příklad 2

Připraví se formulace 2 následujících složek:

Složka

Množství (mg/tabletu) sloučenina podle příkladu 129 mikrokrystalická celulóza koloidní oxid křemičitý kyselina stearová

Složky se smísí a slisují se

25, 0 200, 0

10, 0 5, 0 na tablety po 240 mg.

Formulační příklad 3

Připraví se inhalační prášek z následujících složek:

Složka Hmotnost % sloučenina podle příkladu 142 5 laktosa 95

Účinná směs se smísí s laktosou a směs se přidá do suchého prášku k inhalování

Formulační příklad 4

Připraví se tablety obsahující po 30 mg účinné látky ····

Složka Množství (mg/tabletu)

- 175 sloučenina podle příkladu 41 30,0 škrob 45,0 mikrokrystalická celulosa 35,0 po1yv i ny1pyrro1 i don (jako 10% roztok ve vodě) 4,0 sodný karboxyethylenový škrob 4,5 stearát hořečnatý 0,5 mastek 1,0

Celkem 120 mg

Účinná složka, škrob a celulosa se přesejí U.S. sítem č. 20 mesh o průměru otvorů 850 mikrometrů a důkladně se smíchají. Roztok po1yvinylpyrrolidonu se smíchá s výslednými prášky, které se pak prošijí sítem U.S. 16 mesh o průměru otvorů 1180 mikrometrů. Takto vzniklé granule se vysuší při teplotě 50 aš 60 C a prošijí sítem U.S. 16 mesh o průměru otvorů 1180 mikrometrů. Sodný karboxymethylenový škrob, stearát hořečnatý a mastek, předem prosáté sítem U.S. 30 mesh o průměru otvorů 600 mikrometrů se přidají do granulí, které se po promísení a lisují se na tabletovacím lisu na tablety o hmotnosti 120 mg.

Formulační příklad 5

Kapsle obsahující 40 mg

Složka léčiva se připraví takto:

Mnošství (mg/kapsli) sloučenina podle příkladu 51 škrob stearát hořečnatý

40, 0 109, 0 1,0

Celkem

150,0 mg ·· ·♦··

- 176 Účinná látka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý, jež prošly sítem U.S 20 mesh o průměru otvorů 850 mikrometrů se plní do tvrdých želatinových kapslí po 150 mg.

Formulační příklad 6

Cípky obsahující 25 mg účinné složky se připraví takto:

Složka Množství mg sloučenina podle příkladu 98 25 nasycené glyceridy mastné kyseliny 2000

Účinná složka se proseje síten U.S. 60 mesh o průměru otvorů 250 mikrometrů a suspenduje se v nasycených roztocích glyceridů mastné kyseliny předem roztavených za použití minimálního potřebného ohřevu. Směs se pak vlije do formy na čípky s jmenovitou kapacitou 2,0 g a nechá se vystydnout.

Formulační příklad 7

Suspense obsahující 50 mg léčiva na 0,5 ml dávku se připraví takto:

Složka	Množství
sloučenina podle příkladu 99	50,0 mg
xanthanová klovatina	4, 0 mg
natři umkarboxyme thy1ce1u1óza (11%)
mikrokrystalická celulóza (89 %)	50,0 mg
sacharosa	1,75 g
benzoát sodný	10,0 mg
ochucovadlo a barvivo	q. v.
čištěná voda	do 5,0 ml

44·· • »· * φ ·· · * «4 ·· • · 4 9 9 • 9 99 9 9 « « • * · « ··· ·· ··· · · ·

- 177 Smísí se léčivo, sacharosa, a xanthamová klovat ina, směs se proseje sítem U.S. 10 mesh o průměru orvotů 200 mikrometrů a smísí se s předem připraveným roztokem mikrokrystalické celulózy a natriumkarboxymethylcelulózy ve vodě. Za stálého míchání se přidá benzoát sodný, ochucovadlo a barvivo rozpuštěné ve vodě. Pak se přidá dostatek vody do požadovaného objemu.

Formulační příklad 8

Kapsle obsahující 15 mg léčiva se připraví takto:

Složka Množství (mg/kapsli) sloučenina podle příkladu 105 15,0 škrob 407,0 stearát hořečnatý 3,0

Celkem 425,0

Účinná látka, celulosa, Škrob a stearát hořečnatý se smísí, prošijí se sítem U.S. 20 mesh o průměru otvorů 850 mikrometrů a plní se do tvrdých želatinových kapslí po 425 mg.

Formulační příklad 9

Připraví se intravenosní formulace takto:

Složka Množství mg sloučenina podle příkladu 106 isotonická solanka

250,0 mg 1000,0 ml

Formulační příklad 10

Topická formulace se může připravit takto:

* ·· · φ

-178

Složka

Množství (g) sloučenina z příkladu 118 emulgačni vosk tekutý parafin bílý měkký parafin až 10 30 20 do 100

Bílý měkký parafin se zahřívá až do roztavení. Vnesou se tekutý parafin a emulgačni vosk a míchají se až do úplného rozpuštění. Přidá se aktivní složka a v míchání se poklačuje až do disperse. Směs se pak ochlazuje až do ztuhnutí.

Formulační příklad 11

Tablety pod jazyk nebo tvář, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky, se může připravit takto:

S1ožka

Množství (mg) na tabletu sloučenina z příkladu 88 10,0 glycerol 210,5 voda 143, 0 citrát sodný 4,5 polyvinylalkohol 26,5 polyvinylpyrroli don 15,5

Celkem 410,0 mg

Glycerol, voda, citrát sodný, polyvinylalkohol a polyvinylpyrrolidon se smísí dohromady a v míchání se pokračuje při o

zachování teploty 90 C. Když přejdou polymery do roztoku,

O směs se ochladí na teplotu přibližně 50 až 55 C a léčivo se pomalu dále mísí. Homogenní směs se nalije do forem, zhotovených z inertního materiálu, čímž vznikne difusní matrice, obsahující drogu o tlouštice přibližně 2 až 4 mm. Tato difusní

4444

444

4

- 179 matrice se rozřeže na jednotlivé tablety vhodného rozměru.

Jiným vhodným prostředkem používaným podle vynálezu jsou náplasti k transdermálnímu podávání. Takových transdermálních náplastí lze použít k trvalé nebo přerušované infusí sloučenin podle vynálezu v řízených množstvích. Konstrukce a použití transdermálních náplastí k předávání farmaceutických činidel je v oboru dobře známá (například americký patentový spis číslo 5 023 252, 11. června 1991). Takové náplasti mohou být konstruovány k průběžnému, přerušovanému nebo popřípadě k předávání farmaceutických činidel.

Často je žádoucí nebo nutné zavést farmaceutickou sloučeninu do mozku, buď přímo, nebo nepřímo. Přímá technika zahrnuje obvykle zavedení katetru k dodání drogy do hostitelova páteřního systému k bypasování bariery krve do mozku Jedním takovým implantovatelným systémem používaným k transportu biologických faktorů do specifických anatomických oblastí těla je zařízení popsané v americkém patentovém spise číslo 5 011 427.

Nepřímé techniky, kterým se většinou dává přednost, zahrnují obvykle formulování sloučenin k zajištění latenci drogy převedením hydrofi lnich drog na drogy a prodrogy, rozpustné v lipidu. Latentnosti se obvykle dosahuje blokováním hydroxyskupin, karbonylových, sulfátových a primárních aminových skupin přítomných na droze k dosažení zlepšené rozpustnosti drogy v lipidu a schopnosti transportu krevní mozkovou bariérou. Alternativně může být dodávání hydrofi lnich drog usnadněno intraarteriální infusí hypertonických roztoků, které mohou přechodně otevřít krevní mozkovou barieru.

Typ formulací používaných k podávání sloučenin, používaných podle vynálezu, může být určován určitými použitými sloučeninami, typem farmakokinetického profilu požadovaného cestou podávání a stavem pacienta.

• 4 4444

4

4

4

4 4

4 4

4 4 4 4 * 4 «44 · 4

- 180 Technická využitelnost

V poloze 5 substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl)indol a 3-(piperidin-4-yl)indol pro výrobu farmaceutických prostředků, použitelných k léčení migrénových stavů a k odstraňování bolesti nebo alespoň k jejich zmírněni.

·♦ »*·♦

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY • ♦♦'99 9 9 • 99 • 999 • · · 99

   - 181 » · ··· «

   1. V poloze 5 substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin4-yl)indol a 3-(piperidin-4-yl)indol obecného vzorce I kde znamená

   A-B skupinu -CH-CHš- nebo -C=CH-,

   R atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uh1 íku,

   R¹ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku,

   X skupinu obecného vzorce -S-R², -C(O)R³, -C(O)NR⁴R¹⁵,

   -NR⁵R⁶, -NR⁷SO₂R⁸, -NHC(Q)NR^1OR¹l, -NHC(O)OR*² nebo -NR¹³C(O)R¹⁴,

   Q atom kyslíku nebo síry,

   R² fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, fenylalkylenovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alky lenovém podílu substituovanou na fenylovém jádru nebo pyridinylovou skupinu,

   R³ alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, fenylalkyleφφφφ φ φ φ φ φ φ ·Φ· φ • φφ φφ • φ · φφφ φφφ φ • φ φφ φ

   - 182 novou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu, fenylalkylenovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu substituovanou na fenylovém jádru, naftylovou skupinu, N-methyl-N-methoxyaminoskupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

   R⁴ heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo substituovanou heteroarylalkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

   R⁴ a R¹⁵ spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány vytvářejí pyrrolidinový, piperidinový, substituovaný piperidinový, piperazinový, v poloze 4 substituovaný piperazinový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh,

   R⁵ a R⁶ vědy trifluoromethansulfonylovou skupinu,

   R⁷ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku,

   R^s alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu nebo dialkyl aminoskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu,

   R¹⁰ a R⁴¹na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 aš 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, fenylalkylenovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alky··· • * 4 • · · • 44 4 • 4 ·

   - 183 RlO _R12

   R13

   R14 lenovém podílu, fenylalkylenovou skupinu s 1 až 4 a torny uhlíku v alkylenovém podílu substituovanou na fenylovém jádru, alkylfenylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v a1kýlovém podílu substituovanou alkylkarbonylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém nebo v alkoxypodílu, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku alfa-substituovanou alkoxykarbonylovou skupinou s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, a R⁴¹spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány vytváře j í pyrrolidi nový, p i per i d i nový, p i per az i nový, v poloze 4 substituovaný piperazinový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh, alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 aš 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 aš 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku omega-substituovanou alkoxyskupinou s 1 aš 4 atomy uhlíku atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uh1 íku, alkylovou skupinu s 1 aš 10 atomy uhlíku substituovanou aš třemi substituenty ze souboru zahrnujícího hydroxskupinu, alkoxyskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku, atom halogenu, aryloxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu, a heteroaryloxyskupinu, alkenylovou skupinu se 2 aš 10 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 aš 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 aš 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenylalkylenovou skupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu fenylalkylenovou ·· ···· ··· ·· ·

   - 184 skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenovém podílu substituovanou na fenylovém jádru, 2-fenylethylen-1 ylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, bensokondenzovanou cykloalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku v cykloalkýlovém podílu, alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku omega-substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo heterocyklylovou skupinu,

   R¹⁵ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh1 í ku, za podmínky, že v případě kdy R⁷ znamená atom vodíku neznamená R^s alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodná sůl a solvát.
2. 2. V poloze 5 substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin4-yl)indol a 3-(piperidin-4-yl)indol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená A-B skupinu -C=CH- a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
3. 3. V poloze 5 substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin4-yl)indol a 3-(piperidin-4-yl)indol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde z amená A-B skupinu -C-CH2- a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
4. 4. V poloze 5 substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin4-yl)indol a 3-(piperidin-4-yl)indol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R¹ atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam,
5. 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím , že obsahuje jako účinnou látku v poloze 5 substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol nebo 3-(piperi185 din-4-yl)indol podle nároku 1 obecného vzorce I, vé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a vhodný nosič, ředidlo a/nebo excipient.
6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku v poloze 5 substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol nebo 3-(piperidin-4-yl)indol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená A-B skupinu -C=CH- a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo a/nebo excipient.
7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku v poloze 5 substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol nebo 3-(piperidin-4-yl)indol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená A-B skupinu -C-CH2- a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo a/ nebo excipient.
8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačujíc! se tím, že obsahuje jako účinnou látku v poloze 5 substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol nebo 3-(piperidin-4-yl)indol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R¹ atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo a/nebo excipient.
9. 9. Zůsob aktivace 5-HTif receptorů savců, vyznačující se tím, že se savcům v případě potřeby podává účinné množství v poloze 5 substituovaného 3-(1,2,3,6-tetrahydropyr idin-4-yl) indol nebo 3-(piperidin-4-yl)indol podle nároku 1 obecného vzorce I.
10. 10. Způsob podle nároku 9, vyznačuj ící se kde jednotí if armaceut i cky • ·♦ • · ·· ·

    - 186 t í m , že savcem je člověk.
11. 11. Zůsob inhibice neuronální proteinové extravasace, vyznačující se tím, že savcům v případě potřeby podává účinné množství v poloze 5 substituovaného 3(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol nebo 3-(piperidin-4-yl)indol podle nároku 1 obecného vzorce I.
12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačuj ící se t í m , že savcem je člověk.