CZ300706B6

CZ300706B6 - Derivát indolalkanové kyseliny a lécivo pro prevenci nebo zmírnení chronických komplikací vznikajících z diabetes mellitus

Info

Publication number: CZ300706B6
Application number: CZ20003607A
Authority: CZ
Inventors: L. Jones@Michael; Gunn@David; Howard Jones@John; Zandt@Michael C. Van
Original assignee: The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Inc.
Priority date: 1998-03-31
Filing date: 1999-03-31
Publication date: 2009-07-22
Also published as: DE69918278T2; US6426344B2; ID27884A; KR20010042330A; KR100584650B1; WO1999050268A3; NO20004900D0; BG65446B1; US7304079B2; ATE269861T1; US6730794B2; MXPA02003122A; US20040235933A1; CN1296485A; CA2383983C; US7105514B2; BG104819A; US20070093530A1; HUP0101672A3; US6214991B1

Abstract

Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I, kde A je C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkylen prípadne substituovaný C.sub.1.n.-C.sub.2.n. alkylem halogenem; Z je vazba, O, S, C(O)NH nebo C.sub.1.n.-C.sub.3.n. alkylen prípadne substituovaný C.sub.1.n.-C.sub.2.n. alkylem; R.sub.1.n. je vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, halogen, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, kde fenyl nebo pyridyl je prípadne substituovaný; a ostatní symboly mají význam uvedený v nárocích, použití tohoto derivátu pro výrobu léciva pro prevenci nebo zmírnení chronických komplikací vznikajících z diabetes mellitus jako jsou diabetické katarakty, retinopatie, nefropatie a neuropatie, a farmaceutický prostredek s jeho obsahem.

Description

(57) Anotace:

Derivát substituované índolalkanové kyseliny obecného vzorce 1, kde A jc Cj-C₄ alky len případně substituovaný C_rC₂alkylem halogenem; Z je vazba, O, S, C(O)NH nebo C_rC₃alkylen případně substituovaný C[<₂ alkylem; R| je vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogen, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, kde těnyl nebo pyridyl je případně substituovaný; a ostatní symboly mají význam uvedený v nárocích, použiti tohoto derivátu pro výrobu léčiva pro prevenci nebo zmírnění chronických komplikací vznikajících z diabetes mellitus jakojsou diabetické katarakty, retinopatie, nefropatie a neuropatie, a farmaceutický prostředek s jeho obsahem.

(I)

Derivát indolalkunové kyseliny a léčivo pro prevenci nebo zmírnění chronických komplikací vznikajících z diabetes mellitus

Oblast techniky

Vynález se týká derivátu indolalkanové kyseliny, jeho použití pro výrobu léčiva pro prevenci nebo zmírnění chronických komplikací vznikajících z diabetes mellitus a farmaceutického prostředku s jeho obsahem.

io

Dosavadní stav techniky

Použití inhibitorů aldózoreduktázy (ARI) pro léčbu diabetických komplikací je známé. Kompli15 kace jsou způsobovány zvýšenou úrovni glukózy vtkaních, jako jsou nervy, ledviny, sítnice a čočky, která vstupuje do polyolové cesty aje převáděna na sorbitol přes aldózoreduktázu. Vzhledem k tomu, že sorbitol snadno nepřechází přes buněčné membrány, kumuluje se uvnitř určitých buněk, což vede ke změnám osmotického tlaku, ke změnám v redoxním stavu pyridinových nukleotidů (tj. zvýšený poměr NADH/NAD⁺) a k vyprázdnění intracelulámích úrovní myo20 inositolu. Tyto biochemické změny, které jsou spojovány s diabetickými komplikacemi mohou být regulovány za použití inhibitorů aldózoreduktázy.

Použití inhibitorů aldózoreduktázy pro léčbu diabetických komplikací je rozsáhle hodnoceno v následujících pracích: (a) Texrbook of Diabers, 2. vydání; Pickup, J. C. a Williams, G. (vyd.);

Blackwell Science, Boston, MA 1997; (b) Larson, E. R., Lipinski, C. A. a Sarges, R., Medicinal Research Reviewes, 1988, 8 (2), 159-158; (c) Dvomik, D.Aldose Redurase Inhibirion, Porte,

D. (vyd.), Biochemical Information Corp., New York, NY. Mc Graw Hill 1987; (d) Petrash,

J. M., Tarle, I., Wilson, D. K., Quiocho, F. A. Perspectives in Diabetes, Aldose Reductase Calalysis and Crystalography: Insights From Recent Advances in Enzyme Struc ture and

Function, Diabetes, 1994, 43, 995; (e) Aotsuka, T.; Abe, N; Fukushima, K.; Ashizawa, N. a Yoshida, M., Bioorg &Med. Chem. Letters, 1997, 7, 1677, (f) Nagaki, Y; Ishii, A; Konishi, Y; Yago, H.; Seishi, S.; Okukado, N.; Okamoto, K., J Med. Chem., 1997, 40, 684; (g) Ashizawa, N.; Yoshida, M.; Sugiyama, Y.; Akaike, N.; Ohbayashi, S.; Aotsuka, T.; Abe, N,; Fukushima, K.; Matsuura, A., Jpn. J. Pharmacol. 1997, 73, 133; (h) Kador, P. F,; Sharpless, N. E., Molecular

Pharmacology, 1983, 24, 521; (i) Kador, P. F.; Kinoshita, J. H.; Sharpless, N. E., J. Med. Chem. 1985, 28 (7), 841; (j) Hotta, N., Biomed. & Pharmacother. 1995, 5, 232; (k) Mylar, B.; Larson,

E. R.; Beyer, T. A.; Zembrovski, W. J.; Aldinger, C. E.; Dee, F. D.; Siegel, T. W.; Singleton, D. H„ J. Med. Chem. 1991, 34, 108; (1) Dvomik, D. Croatica ChemicaActa 1996,69 (2), 613.

Dříve popsané inhibitory, kteréjsou nejbližší kpředkládanému vynálezu zahrnují ty, kteréjsou uvedeny v: (a) U S patent 5 700 819: 2-Substituted benzothiazole derivatives usefitl in the treatment of diabetic complications, (b) US patent 4 868 301; Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or olher heterocyclic chains, (c) US patent 5 330 997: lH-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors, a (d)

US patent 5 236 945: /FFindazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors. Ačkoliv byla vyvinuta řada inhibitorů aldózoreduktázy, žádný z nich nevykazuje dostatečnou účinnost v klinických zkouškách na lidech bez podstatných nežádoucích vedlejších účinků. Proto nejsou ve Spojených státech v současné době žádná schválená terapeutická činidla na bázi inhibitorů aldózoreduktázy; a proto existuje podstatná potřeba pro nová, účinná a bezpečná léčiva pro léčbu diabe50 tických komplikací.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny, které vzájemně reagují s nebo inhibují aldózoreduktázu. V souladu s tím je prvním aspektem předmětu vynálezu derivát substituované indolalkanové kyseliny, jehož struktura v hlavním provedení 1) odpovídá obecnému vzorci I

kde

A je C|-C₄ alky lenová skupina případně substituovaná Ci-C₂ alkylem nebo mono- nebo 1 o disubstituovaná halogenem;

Z je vazba, O, S, C(O)NH nebo C1-C3 alkylen případně substituovaný C[-C₂ alkylem;

Ri je vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogen, 2-, 3- nebo 4—pyridy 1 nebo fenyl, 15 kde fenyl nebo pyridyl je případně substituován až třemi skupinami vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, C_t-C₆ alkoxyskupiny, C_t-C₆ alkylskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, nebo mono- nebo di(C|-C_Ř)alkylaminoskupiny;

R₂, R₇, R4 a R_s jsou vždy nezávisle vodík, halogen, nitro nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy 20 uhlíku která je popřípadě substituována jedním nebo více halogeny;

OR7, SR₇, S(O)R₇, S(O)₂(R₇)₂,C(O)N(R₇)₂ nebo N(R₇)₂, kde každé R₇ je nezávisle vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více halogeny, nebo benzyl, kde fenylová část je případně substituována až třemi skupinami nezávisle vybranými z halogenu, C|-C₆ alkylskupiny, Cj-C₆ alkoxyskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(C]-C₆)alkylaminoskupiny;

fenyl, 2-, 3- nebo 4-imidazolyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylheteroaryl, z nichž každý je případně substituován až třemi skupinami nezávisle vybranými z halogenu, Ci-C₆alkyl30 skupiny, C|-C₆alkoxyskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(C_t-C_ft)alkylaminoskupiny;

fenoxy, kde fenylová část je případně substituována až třemi skupinami nezávisle vybranými z halogenu, C.]-C₆ alkylskupiny, C|-C₆ alkoxyskupiny, aminoskupiny, mononebo di(C_tC₆)alkylaminoskupiny; nebo skupina obecného vzorce

kde

J je vazba, CH₂, kyslík nebo dusík; a každé rje nezávisle 2 nebo 3;

CZ áUU/WO BĎ

R* je hydroxy, benzyloxy, di(Ci-C₆)alkylaminoethyloxy, acetoxymethyl, pívaloyloxymethyl, ftalidoyl, ethoxykarbonyloxyethyl, 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmethyl, (Ci-C₆) alkoxy nebo O“M\ kde M⁺ znamená kation zvolený ze sodíku, draslíku, amonia, hořčíku a vápníku;

R_a je vodík, C[-C₆ alkyl, fluor nebo trifluormethyl;

a Ar znamená benzothiazolový kruh, jehož benzo-část je případně substituována jedním atomem jodu, kyanoskupinou, nitroskupinou, perfluorethyl skupinou, tri fluoracetyl skupí nou nebo io (Ci-Céjalkanoylskupinou, jedním nebo dvěma atomy fluoru, chloru, bromu, hydroxyskupinami nebo (C,—C₆)alkyl skupinám i, (Ci-C₆)alkoxyskupinami, (C|-C₆)alkylthioskupinami, trifluormethoxyskupinami, trifluormethylthioskupinami, (C|-C₆)alkylsulfinylskupinanii, (Ci-C₆)alkylsulfonylskupinami nebo trifluormethy Iskupinami nebo dvěma atomy fluoru nebo dvěma trifluormethyl skupinám i s jednou hydroxyskupinou nebo jednou (Ci-C*)15 alkoxyskupinou, nebo jedním nebo dvěma atomy fluoru a jednou trifluormethylskupinou nebo třemi atomy fluoru.

První aspekt předmětu vynálezu zahrnuje četná přednostní provedení, z nichž lze zejména uvést tato provedení:

2) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 1), kde Ar je substituovaný benzothiazolový zbytek obecného vzorce III

kde Rn, R12, R13 a R₎₄ jsou nezávisle vybrány z vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethyl25 skupiny nebo nitroskupiny.

3) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 2), kde A je methylen a Z je vazba.

4) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 2), kde Ra je vodík a Z je vazba.

5) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 2), kde A je methylen, Ráje vodík a Z je vazba.

6) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 5), kde alespoň jeden z R_N, R|₂, Rn, a Ru je trifluormethyl.

7) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 6), kde 40 Rj2 je trifluormethyl.

8) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 5), kde R, i, Rn, R14 jsou atomy fluoru a Rn je vodík.

9) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 8), kde

R«je hydroxyskupina.

10) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 8), kde Rů je C] -C_ó alkoxyskupina.

-3CZ 300706 B6

11) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 5), kde R]3 je vodík.

12) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 11), kde

Ró je hydroxyskupina.

13) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 11), kde R_ft je C,-C₆ alkoxyskupina.

io

14) Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle provedení 1), kterým je ethylester 3-(4,5,7-trifluorbenzothiazoi-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny,

3HÁ,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yI)methylindol-N-octová kyselina,

5-chlor-3- -{4,5,7-trÍfluorbenzothiazol-2-y[)methylindol-N-oetová kyselina,

2- methyl-3-(4,5.7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyIindol-N-octová kyselina,

5- methy 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yI)methylindol-N-octová kyselina,

7-methy 1-344,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl i ndol-N-octová kyselina,

6- chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina, io 5-benzyloxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yÍ)methylindol-N-octová kyselina,

6-fluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,

5- fluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol~N-octová kyselina,

6- methyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol~2-yl)methylindol~N-octová kyselina,

3- (5-trifluormethylbenzothiazol-2-~yl)methylindol-N-octová kyselina,

5-methyl-3-(5“trifluormethytbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,

2- fenyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,

5-feny 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2~yl)methylindol-N-octová kyselina, 6“fenyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,

5-morfol 100-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,

6-morfolino-3-(4,5,7-trif1uorbenzothiazol-2~yl)methylindol-N-octová kyselina,

5-fénoxy-3-(4,5,7-trií1uorbenzothiazol-2yl)methylindol-N-octová kyselina,

7- fluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,

7-brom-344,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,

7-chlor-3-(4,5,7-trifIuorbenzothiazol-2-yl)methylindo]-N“Octová kyselina,

3-[[5-ťluorbenzothiazol-2-yl]methyl]indol-N-octová kyselina, nebo

3- [[6-fluorbenzothiazol-2-yl] methyl] i ndol-N-Octová kyselina.

15) Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle provedení 2), kde Ar je substituovaný benzothiazolový zbytek obecného vzorce III, R₁₂ je trifluormethyl, A je methylen, methylen substituovaný methylovou skupinou nebo ethylen a substituenty R₂, R₃, R4 a R₅ v kombinaci, znamenají jeden brom, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, jeden nebo dva substituenty vybrané z atomu fluoru, atomu chloru, hydroxyskupiny, (C]-C₆) alkylskupiny, (Cj-C₆) alkoxy skupiny nebo trifluormethylskupiny, nebo dva atomy fluoru nebo dvě methylové skupiny s jednou hydroxyskupinou nebo jednou (€|-Ά) alkoxy skupinou, nebo jeden, nebo výhodně dva atomy fluoru a jednu methy tskupinu nebo tři atomy fluoru.

16) Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle provedení 1), kterým je

Λ

CZ Jl>U7U<> Bb

3-(4,5,7-trifluorbenzothÍazol-2-yI)methylindol-N-2-propionová kyselina,

3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-3-propionová kyselina,

6-brom-3-(5-trifIuormethylbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,

6-methoxy-3-(4,5,7-trÍfluorbenzothÍazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,

4-chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindo 1-N-octová kyselina,

5-methoxy-344,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina, 5-brom-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina nebo 346-chlorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.

io 17) Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle provedení 1), kterým je ethylester 2-methyl-3—(4,5,7-tr i fluorbenzoth iazo l-2-yl)methy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 5-chIor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2~yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 5—methy 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazo 1-2-y l)methylindo 1-N-octové kyseliny, ethylester 7-methyl-3-(4,5,7-trif1uorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 6-chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzoth iazo 1-2-y l)methy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 5-benzyloxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 6-fluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazo 1-2-y l)methy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 5-fluor-3-(4,5,7-trÍfluorbenzothiazol-2-yl)methylindoI-N-octové kyseliny, ethylester 6-methy 1—3—(4,5,7-triťluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 3 —(5—tr i fluormethy lbenzoth iazo 1-2-y l)methyl indol-N-octové kyseliny, ethylester 5-methy 1-3-( 5-trifl uormethy lbenzoth iazo 1-2-y l)methy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 2-feny 1-3-(4,5,7-tr i fluorbenzothiazoI-2-yl)methy li ndol-N-octové kyseliny, ethylester 5-feny 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazo l-2~yl)methy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 6-feny 1-3-(4,5,7-tr i fluorbenzoth iazo 1-2-y l)methylí ndol-N-octové kyseliny, ethylester 5-morfol i no-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 6-morfolino-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol~N-octové kyseliny, ethylester 5-fenoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 7-fluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 7-brom-3 -(4,5,7-tr ifluorbenzothiazol-2-yl)methy li ndol-N-octové kyseliny, ethylester 7-chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 3-[5-fluorbenzoth i azo 1-2-yl] methy li ndol-N-octové kyseliny, ethylester 3-[6-fluorbenzothiazol-2-yl] methy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-2-propionové kyseliny, ethylester 3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-3-propionové kyseliny, ethylester 6-brom-3-[5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl]methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 6-methoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 4-chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazoI-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 5-methoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 5-brom-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazoI-2~yl)methylindol-N-octové kyseliny nebo ethy lester 3 -(6-ch I orbenzoth iazo 1-2-y 1 )methy I i ndo 1-N-octové kyše 1 i ny.

-5CZ 300706 B6

Druhým aspektem předmětu vynálezu je farmaceutický prostředek, který obsahuje účinné množství derivátu substituované indolalkanové kyseliny podle některého z výše uvedených provedení.

Třetím aspektem předmětu vynálezu je derivát substituované indolalkanové kyseliny podle někte5 rého z výše uvedených provedení pro použití pro prevenci nebo zmírnění chronických komplikací vznikajících z diabetes mellitus u savce.

Komplikace vznikající z diabetes mellitus zahrnují zejména diabetické katarakty, retinopatii, nefropatii a neuropatfi.

Sloučeniny podle vynálezu inhibují aldózoreduktázu. Jelikož je aldózoreduktáza rozhodující k produkci vysokých úrovní sorbitolu u jedinců s diabetem, jsou inhibitory aldózoreduktázy užitečné při prevenci a/nebo léčbě různých komplikací spojených s diabetem. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto účinné pro léčbu diabetických komplikací jako výsledek jejich schopnosti inhibovat aldózoreduktázu.

Systém číslování pro sloučeniny obecného vzorce 1 je následující:

V některých případech mohou sloučeniny podle vynálezu obsahovat jeden nebo více asymetric20 kýeh atomů uhlíku, takže mohou sloučeniny existovat v různých stereoízomemích formách. Tyto sloučeniny mohou být například racemáty nebo opticky aktivní formy. V těchto případech se jednotlivé enantiomery, t.j. opticky aktivní formy mohou získat asymetrickými syntézami nebo štěpením racemátů. Štěpení racemátů se může provést například konvenčními způsoby, jako je krystalizace v přítomnosti štěpícího činidla, nebo chromatografieky, například chirální kolonou

HPLC.

Reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli sloučenin, kde R₆ zahrnuje bazický atom dusíku, t.j. alkylaminovou nebo morfolinovou skupinu. Dále, jestliže se sloučenina nebo proléčivo podle vynálezu získá jako kyselá adiční sůl, volná báze se může získat alkalizací roztoku kyselé soli. Opačně, jestliže produkt je volná báze, adiční sůl, zejména farmaceuticky přijatelná adiční sůl se může získat rozpuštěním volné báze ve vhodném rozpouštědle a zpracováním roztoku kyselinou podle konvenčních postupů pro přípravu kyselých adičních solí z bázových sloučenin.

Netoxícké farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli s kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina sulfonová, kyselina mravenčí, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina dusičná, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina jodovodíková, kyselina alkanová, jakoje kyselina octová, HOOC-{CH2)_n-ACCOH, kde n je 0 až 4, a podobně. Netoxic40 ké farmaceutické bazické adiční soli zahrnují soli bází, jako sodíku, draslíku, vápníku, amonia a podobně. Odborník může určit řadu netoxických farmaceuticky přijatelných solí.

Výrazy 2-benzothiazolyl abenzothiazol-2-yl jsou synonymy.

z

Reprezentativní skupiny obecného vzorce (CH₂), ^n-_(Ch₂/ zahrnují ty, kde J je kyslík a každé R je 2 (morfolinyl), J je dusík a každé r je 2 (piperazinyl) nebo jedno r je 2 a druhé 3 (homopiperazinyl) nebo J je CH₂ a každé r je 2 (piperidinyl) nebo jedno r je 2 a druhé je 3 (homopiperidinyl), Výhodné skupiny tohoto vzorce jsou morfolinyl a piperazinyl.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány orálně, topicky, parenterálně, inhalací nebo ve spreji nebo rektálně v dávkových jednotkových formulacích, obsahujících netoxické, farmaio ceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a vehikula. Výraz „parenterálně“ jak se zde používá zahrnuje subkutánní injekce, intravenózní, intramuskulámí nebo intrastemální injekce nebo infúzní techniky. Dále, vynález poskytuje farmaceutickou formulaci zahrnující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Jedna nebo více sloučenin obecného vzorce I může být přítomna ve spojení s jedním nebo více netoxickými, farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo ředidly a/nebo adjuvanty a je-li to žádoucí, ostatními aktivními složkami. Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou být ve formě vhodné pro orální použití, například jako tablety, pilulky, pastilky, vodné nebo olejovité suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké želatínové kapsle nebo sirupy nebo elixíry.

Prostředky předpokládané pro orální podání se mohou připravit podle metod známých ve stavu techniky pro přípravu farmaceutických prostředků a takové prostředky mohou obsahovat jedno nebo více činidel vybraných ze souboru, který zahrnuje sladidla, aromáty, barvicí činidla a konzervační činidla, aby se získali farmaceuticky atraktivní a stravitelné prostředky. Tablety obsahují aktivní složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které jsou vhodné pro přípravu tablet. Pomocné prostředky mohou být například inertní ředidla, jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý a fosforečnan sodný; granulační adezintegrační činidla, jako je například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; pojivá, jako je například škrob, želatina nebo akácie a mazací činidla, jako je například stearát horečnatý, kyse30 lina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepovlečené nebo mohou být povlečené známými technikami, aby se zpozdila dezintegrace a absorpce v gastrointestinálním traktu a tím se poskytlo trvalé působení po dlouhou dobu. Například jako materiál, který zpožďuje dezintegraci, se může použít glycerol monostearát nebo glycerold i stearát.

Formulace pro orální podání mohou být přítomné jako tvrdé želatínové kapsle, kde se aktivní složka smísí s inertním ředidlem, například uhličitanem vápenatým, uhličitanem fosforečným nebo kaolinem, nebo jako měkké želatínové kapsle, kde se aktivní složka smísí s vodou, nebo olejem, jako je arašídový olej, kapalný parafin nebo olivový olej.

Vodné suspenze obsahují aktivní materiál ve směsi s pomocnými látkami vhodnými pro přípravu vodných suspenzí. Takové pomocné látky jsou suspenzační činidla, například karboxymethylcelulóza, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragantová guma a akáciová guma; dispergačni nebo smáčecí činidla mohou být v přírodě se vyskytující fosfatidy, například lecitin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kysel ina45 mi, jako je například polyoxyetylenstearát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, jako je například heptadekaethylenoxycetanol nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery odvozených od mastných kyselina hexitolu, jako je polyoxyethylensorbitol monooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako je například polyethylen- 7 CZ 300706 B6 sorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jedno nebo více konzervačních látek, jako je například ethyl nebo n-propyl p-hyd roxy benzoát nebo jedno nebo více barvicích činidel, jedno nebo více aromatizačních činidel a jedno nebo více sladidel, jako je sacharóza nebo sacharin.

Olejové suspenze mohou být formulovány suspendováním aktivních složek v rostlinném oleji, jako je například arašídový olej, sezamový olej nebo kokosový olej nebo v minerálním oleji, jako je kapalný parafin. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovadlo, například včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. K poskytnutí stravitelných prostředků se mohou přidat sladidla uvede10 ná shora a aromatizační činidla. Prostředek může být konzervován přidáním antioxidantů, jako je kyselina askorbová.

Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodných suspenzí přidáním vody poskytují aktivní složku ve směsi s dispergačním nebo smáčecím činidlem a jedním nebo více konzer15 vačními činidly. Vhodná dispergační nebo smáčecí činidla a suspenzační činidla jsou uvedena shora. Rovněž se mohou přidat další pomocné látky, například sladidla, aromáty nebo barvicí činidla.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být také ve formě emulzí olej ve vodě. Olejová fáze může být rostlinný olej, například olivový olej nebo arašídový olej nebo minerální olej, například kapalný parafin nebo jejich směsi. Vhodná emulgační činidla mohou být v přírodě se vyskytující gumy, například akáciová guma, tragantová guma, v přírodě se vyskytující fosfatidy, například sojové boby, lecitin a estery nebo částečné estery odvozené od mastných kyselin a hexitolu, anhydridy, například sorbitanmonooleát a kondenzační produkty uvedených částečných esterů s ethylenoxidem, například polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a aromáty.

Sirupy a elixíry mohou být formulovány se sladidly, jako je například glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharóza. Takové formulace mohou obsahovat uklidňující léčiva, konzervační činidla, aromáty a barvicí činidla. Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilních injekto vatě 1 ných vodných olej ovitých suspenzí. Tato suspenze může být formulována podle způsobů známých ve stavu techniky za použití těch vhodných dispergačních nebo smáčecích činidel, které jsou uvedeny shora. Sterilní injektovatelný prostředek může být sterilní roztok nebo suspenze v netoxickém, parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, jako je například roztok 1,335 butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita jsou zahrnuta voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Dále jsou jako rozpouštědla nebo suspenzační medium použity sterilní, stálé oleje. Pro tyto účely se může použít jakákoliv směs stálého oleje, včetně syntetických mono nebo diglyceridú. Dále se mohou použít mastné kyseliny jako je kyselina olejová.

Sloučeniny podle obecného vzorce I mohou být také podány ve formě čípků pro rektální podání léčiva. Tyto prostředky se mohou připravit smícháním léčiva s vhodnou nedráždivou pomocnou látkou, která je pevná při teplotě okolí, ale je kapalná při teplotě rekta a taje v rektu a uvolňuje léčivo. Takové materiály jsou kakaové máslo a polyethylenglykoly.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podány parenterálně ve sterilním médiu. Léčivo může být v závislosti na použitém vehikulu a použité koncentraci buď suspendováno nebo rozpuštěno ve vehikulu. Výhodně mohou být ve vehikulu rozpuštěny pomocné látky, jako lokální anestetika, konzervační činidla a pufrová činidla.

Úrovně dávek, od okolo 0,1 mg do okolo 140 mg/kg tělesné hmotnosti denně jsou užitečné k léčbě shora indikovaných stavů (okolo 0,5 mg do okolo 7 g pacientovi denně). Množství aktivní složky, která může být kombinována s nosičovými materiály k získání jednotkové dávkové formy se bude lišit podle léčeného hostitele a zejména způsobu podání. Dávková jednotka bude obecně obsahovat od okolo 1 mg do okolo 1000 mg aktivní složky.

Je třeba vzít v úvahu, že specifická úroveň dávky pro konkrétního pacienta bude záviset na řadě faktorů, zahrnující aktivitu specifické sloučeniny, která se použije, věku, tělesné hmotnosti, obecném zdraví, pohlaví, potravě, době podání, cestě podání a rychlosti vylučování, kombinace léčiva a vážnosti nemoci, která se má léčit.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit za použití známých chemických reakcí a postupů. Obecné metody pro přípravu sloučenin jsou uvedeny dále. Je třeba vzít v úvahu, že povaha substituentů požadovaných pro žádanou cílovou sloučeninu často určí výhodný způsob io přípravy. Všechny tyto metody jsou popsány obecně v popise, pokud nejsou specificky definované dále. Podrobnější postupy pro zvláštní příklady jsou uvedeny v experimentální části.

Způsoby přípravy

Sloučeniny podle vynálezu, kde Ar je benzothíazolyl se mohou konvenčně připravit ze substituovaných indolů za použití obecného schéma A popsané dále.

Schéma A

Zpracování n itril indolu IV silnou bází, jako je například hydrid sodný, butyl lithium nebo terčbutoxid lithný v polárním organickém rozpouštědle, jako je acetonitril, tetrahydrofuran nebo Ν,Ν-dimethylformamid, následované zpracováním s alkylačním činidlem, například ethyl nebo terc-butylbromacetátem poskytuje žádaný N-alkylovaný produkt V. Alternativně se může použít katalýza fázovým přenosem v dvoufázovém rozpouštědlovém systému. Obecný přehled takových alkylaci lze nalézt v Sundberg, R. J. Indoles\ kapitola 11, Academie Press Inc,, San Diego, CA, 1996. Kondenzace s vhodnou 2-aminothiofenolhydrochloridovou solí VI poskytuje benzothiazolový meziprodukt VIL Tyto reakce se většinou provádějí v alkoholových rozpouštědlech při zvýšené teplotě; nicméně, mohou se použít jiná rozpouštědla, jako N.N-dimethylformamid aN~

- Q CZ 300706 B6 methylpyrrolidon nebo může být reakce také provedena při absenci rozpouštědel. Rozsah reakčních podmínek používaných pro tuto přeměnu je popsán dříve (US patent 5 700 819). Obecné metody pro přípravu různě substituovaných 2-aminothiofenolů jsou rovněž známé (J. Med. Chem. 1991, 34, 108 a Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1264). Obecně, nej lepší způsob přípravy je určen takovými faktory, jako je dostupnost výchozích materiálů a snadnost syntézy. Deprotekce části alkanové kyseliny Vil se může provést metodami, které jsou odborníkovi známé, za získání sloučeniny obecného vzorce 111. Metody použité k deprotekci závisí na typu chránící skupiny. Popis takových chránících skupin a způsoby jejich odstranění lze nalézt v: Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, T. W. Green a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New io York, 1991. Jestliže se použije methyl nebo ethylester, potom se k jeho odstranění použije vodný roztok hydroxidu sodného v ethanolu nebo dimethoxyethanu.

Pokud není nitril IV komerčně dostupný, může se připravit jak je popsáno dále ve schématu B, znázorňujícím tvorbu indolů substituovaných 3-acetonitrilem obecného vzorce IV, kde Z je vazba. Indolová část ve slabě kyselém roztoku, jako je například kyselina octová v ethanolu, se zpracuje vodným formaldehydem a dimethylaminem v alkoholovém rozpouštědle. 3-(Dimethylamino)methylindolový produkt se potom zpracuje kyanidem sodným nebo draselným v N,N-dimethylformamidu při zvýšené teplotě za poskytnutí indolového meziproduktu substituovaného 3-acetonitri(em. Alternativně se může použít k přípravě 3-(dimethylamino)methylindolového meziproduktu iminiová sůl, jako je Ν,Ν-dimethylmethylenamonium chlorid.

CH₃

r₅

Schéma B

3-(Dimethylamino)methylindolový meziprodukt se může také převést na indolový meziprodukt substituovaný 3-acetonitrilem přes tri methy lamoniovou sůl. Tato sůl se může připravit zpracováním graminového meziproduktu s alkylačním činidlem, jako je methyljodid. Sůl trimethylamoniového meziproduktu se potom může převést na nitril zpracováním s kyanidem sodným nebo draselným v rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformarnid, Obecně, konverze na aeetonitril probíhá za mnohem mírnějších podmínek než když se použije tri methyl amoniová sůl.

Obecně, za použití obecné metody uvedené ve schématu C se mohou připravit další sloučeniny, jako jsou ty, kde Z-Ar představuje různě substituované heterocykly. Substituované indolové meziprodukty, kde Xje aktivační skupina, jako je hydroxyl, halogen, díalkylamino, trialkyl35 amonium nebo benzotriazol se kopulují se skupinami Q-Z-Ar za použití metod používaných

ΓΪ

CZ 3UU7U6 B6 v chemii indolů. Příklady těchto metod, kde Q je Na nebo H a Zje síra, kyslík, dusík, uhlík nebo vazba jsou popsány v (A) Tidwell, J. H.; Peat, A. J.; Buchvald, S. L. J. Org. Chem. 1994, 59, 7 164; (B) Bruneau, P.; Delvare, C,; Edwards, Μ. P.; McMillan, R. M. J. Med. Chem. 1991, 34, 1028; (C)Gan, T.; Cook, J, M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1301; (D)Cerreto, F.; Villa, A.;

Retico, A.; Scalzo, M. Eur. J Med. Chem. 1992, 27, 701; (E) Majchrzak, M. W.; Zobel, J. N.; Obradovich, D. J.; Synth. Commun. 1997, 27, 3 201; (F) DeLeon, C. Y.; Ganem, B. J.Org. Chem. 1996; 61, 8 730; (G) Katritzky, A. R.; Toader, D.; Xie, L., J. Org. Chem. 1996, 61, 7 571.

Je třeba vzít v úvahu, že v závislosti na použité specifické chemii může být požadována chránící io skupina P. Obecně, P představuje skupiny, jako acyloxy, alkyl, sulfonyl nebo A-COOR. Použití těchto obecných metod je uvedeno v Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání,

T. W. Green a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1991.

Obecně, meziproduktová sloučenina, kde R₂^ je aryl nebo heteroaryl se může připravit způsobem ilustrovaným ve schématu D dále. Například zpracováním draselné solí případně substituovaného bromindolu sterc-butyllithiem při nízké teplotě v etherovém rozpouštědle, jako je ether nebo tetrahydrofuran, následované adicí elektrofilu představuje obecnou metodu pro získání substituovaných indolů, jak popsal Rapport, H. (J. Org. Chem. 1986, 51, 5106). Diskusi přípravy, kde R je acyl, viz. Biorg, Med. Chem. Lett. 1999, 9, 333; kde R je thiomethyl, viz. Heterocycles, 1992, 34, 1169; a kde Rje cykloalkyl, viz J. Med. Chem. 1999,42, 526.

Specifičtěji, adice trialkylborátu následující kyselým zpracováním poskytuje žádané indolboronové kyseliny (Heterocycles, 1992, 34, 1169). Indolboronové kyseliny se mohou použít v dobře formulovaných kopulačních reakcích katalyzovaných přechodovým kovem, jako je Suzukiho reakce, za poskytnutí aryl a heteroarylindolů. Tyto reakce se většinou provádějí ve směsi etherových a alkoholových rozpouštědel s vodnou bází, v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je

Pd(OAc)₂, Pd(OAC)₂ w/ PPh₃ nebo Pd(PPh₃)₄, jak je popsáno v Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4467,7. Org. Chem. 1999,64, 1372 a Heterocycles 1992,34, 1395,

Alternativně, případně substituovaný bromindol se může zpracovat s arylboronovou kyselinou a palladiovým katalyzátorem za poskytnutí arylindolů ve větším množství (Synlett 1994, 93).

Obecný přehled Suzukiho křížových kopulací mezi boronovými kyselinami a arylhalogenidy může být nalezen v Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995,95,2 457.

(AfHetJAr

1. a. KH Et₂O

b. tereBuLí, 78 ^eC

c. B(ORb, potom H*

2. ArX nebo HelArX Pd{0)· vodná báze,,

ArB(OH)j. Ptf(O)

....... I >» vodná báze, rozpouštědlo

rozpouštědlo

Schéma D

Například zpracováním pokročilého meziproduktového indolu X s aryl nebo heteroarylboronovou kyselinou za použití Pd-zprostředkovaných kopu lacn ich podmínek poskytuje žádaný ary lový a heteroarylový indolový produkt XI, jak je uvedeno ve schématu E. Obecně, užitečnost této metody je určena snadností syntézy pokročilého meziproduktu typu X a komerční dostupnosti aryl a heteroarylboronových kyselin.

IO

ArB(OH)₂, dme

Pd(OAc)₂, PPH₃, 2 M Na₂CO₃

OEt

Schéma E

Dále, některé organokovové reakce eliminují potřebu pro opětnou konstrukci indolových jader. 15 Například Stilleho reakce slouží jako obecná metoda pro syntézu regiokontrolované substituce indolových meziproduktů, jak popsal Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W,, Organic Reacíions, 1998, 50, 1-652. Jak je indikováno ve schématu dále, indol může sloužit jako organokovová sloučenina cínu nebo arylhalogenid. Stannylindol XII, kde P je vhodná chránící skupina, jako [2—(trimethyl)ethoxy]methyl (SEM) nebo alkylsubstituent se zpracuje s řadou sloučenin (napří20 klad vinyl/allylové halogenidy, vinyItrifláty, aryl/heteroarylhalidy a acylhalidy) v přítomnosti katalyzátoru Pd(O)L_n za poskytnutí žádaných indolů XII (Synnlett 1993, 771, Helv. Chim. Acta

1993, 76, 2356 a J. Org. Chem. 1994, 59, 4250). Opačně, haloindol XIV se zpracuje s řadou cínových činidel při Stilleho podmínkách a získají se žádané substituované indoly XV jak je popsáno v Heterocycles 1988, 27, 1585 aSynth. Comm 1992, 22, 1627).

Λ

CL JUU/UO BO

(XIV) (XV)

Obecný postup pro přípravu meziproduktových sloučenin za použití aminů obecného vzorce NR_xR_x2 (NR]R₂ ve schématu dále) je uveden ve schématu F dále. Ve schématu F, R_x a R_x2 jsou stejné nebo různé a představují vodík, Ci-C* alkyl nebo R_x a R_x2 společně znamenají skupinu obecného vzorce:

(Cň₂)_r \

Xⁿ(ch₂/ kde J a každé r má význam definovaný shora pro vzorec I.

Jak je uvedeno ve schématu F, nukleofilní substituce X (X je halogen, výhodně fluor) i o v aromatickém systému je metoda často používaná k substituci aromatických kruhů aminovými a etherovými funkčními skupinami. Oba 4- a 5-fluor-2-nitrotolueny jsou dostatečně aktivovány, aby mohly být substituovány aminy v přítomnosti K₂CO₃ v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například DMSO, jak je popsáno v J. Med. Chem. 1993, 36, 2 716. Leimgruber-Batchova dvoustupňová metoda je obecný postup pro tvorbu indolového kruhového systému z vhodného o-nitrotoluenu. Tato reakce zahrnuje kondenzaci o-nitrotoluenu s dimethylacetalem N,N-dimethy Iformamidu následovaná reduktivní cykl izaci při vhodných podmínkách, jako je vodík s palladiovým katalyzátorem nebo Zn/HOAc jak popsal Sundberg, R.LIndoles; Kapitola 2, Academie press Inc., San Diego, CA, 1996. Reprezentativní popis postupu lze také nalézt v Organic Synthesis, 1984, 63, 214.

y ,KjCO₃

DMSO, Δ

H₂. Pd/C EtOAc/HOAc 0,386 MPa

-Ny I nebo Zn/HOAc p₂

Schéma F

-13CZ 300706 B6

Obecný postup pro přípravu meziproduktových sloučenin, kde Rje aromatická, heteroaromatická nebo alkylová skupina je uveden ve schématu G dále. Jak bylo popsáno shora, nukleofl lni substituce halogenu, výhodně fluoru v aromatickém systému je metoda často používaná k substituci aromatických kruhů s aminem a dalšími funkčními skupinami. Oba 4- a 5-fluor-2-nitrotolueny jsou dostatečně aktivovány, aby mohly být substituovány alkoholy nebo fenoly v přítomnosti K₂CO₃ v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například DMSO. Podobný systém využívající KOH a fenol je popsán v J. Med. Chem. 1994, 37, 1955. Alternativně, metody katalýzy pevná látka-kapalina fázovým přenosem (PTC) se použijí k přípravě meziproduktových etherů tohoto typu, jak je popsáno v Synth. Comm. 1990, 20, 2855. Vhodně substituovaný o-nitrotoluen se io může konvertovat na vhodný indol za použití Leimgruber-Batchovy metody popsané shora.

H

Schéma G is Příprava meziproduktových alkoxyindolových sloučenin, kde R je C|~C₆ alkyl je uvedena ve schématu H dále. Komerčně dostupné nitrofenoly se mohou alky lovat při mírných podmínkách bází, jako je například K₂CO₃ nebo Cs₂CO₃ v polárním aprotickém rozpouštědle, například CHCN s řadou různých alkylhalogenidů. Viz Synth. Comm. 1995, 25, 1367, Alkoxy o-nitrotoluen se pak může konvertovat na žádané indolové sloučeniny, jak je popsáno shora.

Schéma H

Alternativně, některé příklady podle vynálezu, kde Z je vazba a Ar je substituovaný heterocykl, 25 jako je thiazol; nebo Z je amid a Ar je substituovaný fenyl se mohou konvenčně připravit z derivátu indol-3-oetové kyseliny, jak je uvedeno ve schématu I. Užitím této metody se část karboxylové kyseliny aktivuje a kopuluje s arylaminem. Některé příklady aktivačních metod, které jsou velmi dobře odborníkovi známé zahrnují tvorbu chloridu kyseliny, směsných anhydridů a kopulačních činidel, jako je 1.3-dicyklohexy Ikarbodiimid (DCC). Přehled takových metod lze nalézt v Bodanszky, M. Principles of Peptide Synthesis; Springer-Verlag: New York, 1984.

Λ

CZ JWI7U0 Bó

Například kde Zje vazba a Ar je substituovaný benzothiazol nebo benzoxazol, meziproduktový amid nebo thioamid se může cyklizovat na aromatický kruh. Příklady těchto reakcí tvořících heterocykl jsou uvedeny v Mylar, B. L. a kol. J. Med Chem. 1991, 34, 108. Dále, karboxylová kyselina může být konvertována na chlor- nebo brom methyl keton a kondenzována s nukleofily, jako jsou thioamidy nebo 2-aminothiofenoly za vzniku thiazolových nebo benzothiazinových derivátů. Příklady metod k přípravě chlor- a brommethylketonů jsou uvedeny v Rotě 11a, D. P.; Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5453 a Albeck, A.; Persky, R.; Tetrahedron 1994, 50, 6333. V závislosti na reakčních podmínkách v dané syntetické sekvenci se může zvolit chránící skupina. Je také třeba vzít v úvahu, že specifické pořadí jednotlivých stupňů použitých v syntéze závisí na konkrétní připravované sloučenině. P může představovat H, A-COOH, A-COO-nižší alkyl nebo jednoduchou chránící skupinu, která může být odstraněna v posledním stupni syntézy. Jestliže se použije taková chránící skupina, skupina A-CO?Ró se zavede téměř ke konci syntézy, po sestavení skupiny Z-Ar. Způsob zavedení skupiny Z-Ar je podobný způsobu popsaném shora.

P₂S₅

1) ROC(O)C1

2) CH^

3) HCI

Schéma I

- 15CZ 300706 B6

Další strategie zahrnuje syntézu substituovaných indolů intramolekulární cyklizací anilinového dusíku na substituovaný alkin, jak je uvedeno ve schématu J. Typický způsob využívá komerčně dostupných o-jodan i línových derivátů. Jestliže jsou meziprodukty nedostupné, ke generování požadovaného meziproduktu se použije regioselektivní ortojodace aromatických aminů (J. Org Chem. 1996, 61, 5 804). Například jod feny lové meziprodukty se zpracují trimethylsilylacety lenem v přítomnosti Pd katalyzátoru a zdroje Cu(l), jako je jodid mědnatý, za získání alkylanilinů. Viz Heterocycles, 1996, 43, 2471 a J. Org Chem. 1997, 62, 6 507. Další zpracování o-alkylanilinu na žádaný indol se může provést mědí zprostředkovanou cyklizací nebo bází indukovalo ným aminovým uzavřením kruhu na alkínovou funkční skupinu (./. Med. Chem. 1996, 39, 892). Alternativní modifikace se provedou v acetylenových derivátech za vzniku komplikovanějších struktur, jak je popsáno v J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6689, Tetrahedron Lett. 1993, 24, 2823 a Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6471.

Redukce

Schéma J

Odborník pozná, že výchozí materiály mohou být měněny a že mohou být použity další stupně k přípravě sloučenin spadajících do rozsahu vynálezu, jak je demonstrováno následujícími příkla20 dy, V některých případech může být nezbytné chránit určité reaktivní funkční skupiny, aby bylo dosaženo některých ze shora uvedených transformací. Obecně, potřeba takových chráněných skupin bude odborníkovi zřejmá, stejně tak jako připojení a odstranění takových skupin.

Popisy všech článků a odkazů, včetně patentů se zde uvádějí jako odkaz.

Příprava sloučenin podle vynálezu je ilustrována dále následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah a podstatu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava 2-methy!-3~(4,5,7-tnfluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny

2-Methy 1-3-0,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2, s výjimkou, že se použije 2-methylindol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: 178 až I80°C; 'H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,75i r

CZ JUU7U0 B6

7,62 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,39 (d, J - 9,0 Hz, 1 H), 7,08 (t, J - 9 Hz, I H), 6,99 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 2,38 (s, 3 H); LRMS vypočteno pro C₁₉H_l3F₃N₂O₂S: 390,0; nalezeno 391,0 (M + l)\ Analýza: Vypočteno pro Ci₉H|₃F₃N2O₂S: C, 58,46; H, 3,36; N, 7,18; S, 8,21. Nalezeno: C, 58,47; H, 3,29; N, 7,12; S, 8,18.

Příklad 2

Příprava 5-chlor-3M4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny

5-Chlorindol-3-acetonitril

Roztok vodného formaldehydu (37%, 2,95 ml, 66,0 mmol) a dimethy laminu (40%, 5,30 ml, 66,0 mmoí) v 20 ml EtOH se ochladí na 0 °C. Potom se rozpustí 5-chlorindol (4,0 g, 26,4 mmol) ve směsi HOAc:EtOH (1:1, 40 ml) a po kapkách se přidá k reakční směsi. Směs se míchá při této teplotě po dobu 2 hodin a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Směs se přidá k nasycenému roztoku NaHCO₃ a přidá se 1M NaOH k úpravě pH na 9 až 10. Vzniklá směs se extrahuje s CH₂C1₂ (3x). Organické látky se spojí a promyjí se nasyceným vodným NaCI, suší se nad MgSO₄, filtrují se a koncentrují ve vakuu a získá se 4,65 g (85 %) 5-chlor-3-[(d i methy 120 amino)methyl]indolu jako žlutý prášek. Bez dalšího čištění se 5-chlor-3-[(dimethylamino)methyl]indol (4,65 g, 22,4 mmol) rozpustí při teplotě místnosti a za míchání v dimethylformamidu (80 ml). K této směsi se přidá KCN (2,18 g, 33,5 mmol) v H₂O (10 ml). Směs se zahřeje na 140 °C a míchá se 14 hodin. Potom se přidá H₂O a směs se extrahuje s EtOAc (2x). Organické látky se spojí a promyjí se nasycenou solankou, suší se nad MgSO₄, filtrují a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí SiO₂ mžikovou ehromatografií (3:2, heptan.EtOAc) a získá se 2,65 g (63 %) 5-ehIorindol-3-aceton i tri lu. 1H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,30 (br s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,42-7,38 (m, 2 H), 7,05 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,70 (s, 2 H).

5-Chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylÍndol-N-octová kyselina

5-Chlor-3--(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 3 (stupně 1 až 7), s výjimkou, že se 5chlorindol-3-acetonitril použije místo 3-indolylacetonitrilu ve stupni 5: teplota tání 188 až 189 °C; 'H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 7,73-7,68 (m, 1 H), 7, 63 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,51 (s,

1 H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,14 (dd, JI = 9,0, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H);

LRMS vypočteno pro Ci8HioF₃N₂0₂SCl: 410,0; nalezeno 411,0 (M + 1). Analýza: Vypočteno pro C_l8H,₀F₃N₂O₂SCl: C, 52,63; Η, 2,45;2 N, 6,82; S, 7,81. Nalezeno: C, 52,56; H, 2,40; N, 6,71; S, 7,72.

- 17CZ 300706 B6

Příklad 3

Příprava 3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny

2,3,5,6-Tetrafluoracetanilid

Roztok 2,3,5,6-tetrafluoranilinu (200 g, 1,21 mol) v bezvodém pyridinu (103 ml, 1,27 mol) se zpracuje s anhydridem kyseliny octové (120 ml, 1,27 mol) a zahřívá se na 120 °C po dobu hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok vlije do směsi led-studená voda (500 ml), ío Vzniklá sraženina se filtruje, rozpustí se v ethylacetátu, suší se nad MgSO₄, filtruje a koncentruje.

Pevný materiál se promyje heptanem (200 ml) a sušením se získá 2,3,5,6-tetrafluoracetanilid jako bílá krystalická pevná látka (206 g, 82 %): teplota tání 136 až 137 °C; R_ť 0,48 (50% ethylaeetát v heptanu); 'H NMR(DMSO-d_ft, 300 MHz) δ 10,10 (s, 1 H), 7,87-7,74 (m, 1 H), 2,09 (s,

H). Analýza: Vypočteno pro C₈H₅F₄NO: C, 46,39; H, 2,43; N, 6,67. Nalezeno C, 46,35; H,

2,39; N, 6,68.

2.3.5.6- T etrafl uorth ioacetani 1 id

Plamenem sušená čtyřhrdlá 5000ml baňka s kulatým dnem se naplní sulfidem fosforečným (198 g, 0,45 mol) a zředí se bezvodým benzenem (3000 ml, 0,34M). V jedné dávce se přidá

2.3.5.6- tetrafluoracetanilid (185 g, 0,89 mol) a světle žlutá suspenze se zahřívá při mírném zpětném toku 3 hodiny. Roztok se ochladí na0°C a filtruje. Nerozpustný materiál se promyje etherem (2x 250 ml) a spojené filtráty se extrahují 10% vodným NaOH (750 ml, 500 ml). Po ochlazení vodné vrstvy na 0 °C se tato vrstva opatrně okyselí koncentrovanou HCI (pH 2 až 3). Vysráže25 ný produkt se sebere filtrací a promyje se vodou (500 ml). Žluto-oranžový materiál se rozpustí v ethylacetátu (1000 ml), suší se nad MgSO₄ a aktivním uhlí (3 g), filtruje se přes polštářek silikagelu (50 g) a koncentruje se. Vzniklá pevná látka se trituruje s heptanem (500 ml) a filtruje se a získá se 2,3,5,6-tetrafluorthioacetanilÍd (174,9 g, 88 %): teplota tání 103 až 104 °C; R_f 0,67 (50% ethylaeetát v heptanu); 'll NMR (DMSO-d,,, 300 MHz) δ 11,20 (s, 1 H), 8,00-7,88 (m,

1 H), 2,66 (s, 3 H), Analýza: Vypočteno pro C₈H₅F₄NS: C, 43,05; H, 2,26; N, 6,28. Nalezeno C

43,10; H, 2,23; N, 6,19.

4,5,7-Trifluor-2-methylbenzothiazol

Plamenem vysušená 5000ml baňka opatřená míchadlem se naplní hydridem sodným (15,9 g, 0,66 mol) a zředí se bezvodým toluenem (3000 ml, 0,2M). Suspenze se ochladí na 0 °C a zpracuje se 2,3,5,6-tetrafluorthioacetaniltdem (134 g, 0,60 mol) v jedné dávce. Roztok se zahřívá na teplotu místnosti I hodinu a potom se zahřívá při mírném zpětném toku. Po 30 minutách se přidá opatrně dimethylformamid (400 ml) a směs se míchá další 2 hodiny. Roztok se ochladí na 0 °C a přidá se ke směsi led-voda (2000 ml). Roztok se extrahuje ethylacetátem (1 500 ml) a promyje se nasyceným vodným NaCI (1000 ml). Organická vrstva se koncentruje do sucha, zředí se heptanem a postupně se promyje vodou (300 ml) a nasyceným vodným NaCI (1000 ml). Organická vrstva se suší nad MgSO₄ a koncentrací se získá 4,5,7-trifluor-2-methylbenzoth iazol (116,8 g, 96 %) jako světle hnědá pevná látka: teplota tání: 91 az 92 °C; R_f 0,56 (30% ethylaeetát v heptanu); 'H NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 7,76-7,67 (m, I H), 2,87 (s,3H); Analýza:

o

Vypočteno pro C₈H₄F₃NS: C, 47,29; H, 1,98; N, 6,82; S, 15,78. Nalezeno C, 47,56; H, 2,07; N, 6,82; S, 15,59.

Hydrochloríd 2-amino-3,4,6-trifluorthiofenolu

Roztok 4,5,7-trifluor-2-methylbenzothiazolu (25,0 g, 123 mmol) v ethylenglykolu (310 ml, 0,4M) a 30% vodném NaOH (310 ml, 0,4M) se odplyní za použití proudu dusíku a zahřívá se při mírném zpětném toku (125 °C) po dobu 3 hodin. Roztok se ochladí na 0 °C a okyselí se na pH 3 až 4 za použití koncentrované HCI (přibližně 200 ml). Roztok se extrahuje etherem (750 ml) io a promyje se vodou (200 ml). Organická vrstva se suší nad Na₂SO₄, filtruje se a zpracuje se s 2,2-di-tercibutyM-methylfenolem (0,135 g, 0,5 mol. %). Po koncentraci do sucha se surový produkt rozpustí v bezvodém methanolu (200 ml) a zpracuje se HCI roztokem v 1,4-dioxanu (37 ml, 4 M, 148 mmol). Vzniklá směs se koncentruje do sucha, trituruje se isopropyletherem (100 ml) a filtrací se získá hydrochloríd 2-amino-3,4,6-trifluorthiofenoIu (19,3 g, 73 %) jako světle hnědá pevná látka, která se použije bez dalšího čištění. Teplota taní 121 až 124 °C; Rf 0,43 (30% ethylacetát v heptanu); Analýza: Vypočteno pro C₆H₅C1F3NS: C, 33,42; H, 2,34; N, 6,50; S, 14,87. Nalezeno C, 33,45; H, 2,27; N, 6,48; S, 14,96.

Ethylester 3-kyanomethylindol-N-octové kyseliny

Pod atmosférou dusíku se zpracuje roztok 3-indolylacetonitrilu (25,0 g, 160 mmol) v suchém acetonitrilu (530 ml, 0,3M) hydridem sodným (95%, 4,2 g, 168 mmol) a směs se míchá 30 minut. Potom se přidá po kapkách během 10 minut ethylbromacetát (21,3 ml, 192 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Po koncentraci za sníženého tlaku se vzniklý zbytek roz25 pustí v ethylacetátu a promyje se nasyceným vodným NaCl. Organické extrakty se suší nad MgSO₄, filtrují se a koncentrují. Surový produkt se rekrystalizuje z heptanu a ethylacetátu a získá se žádaná sloučenina jako bílá krystalická pevná látka (19 g, 49 %): teplota tání 98 až 99 °C; R_f0,29 (30% ethylacetát v heptanu); ^]H NMR (DMSO-d^, 300 MHz) δ 7,59 (dd, JI =7,8 Hz, J2 = 0,6 Hz, 1 H), 7,40 (dd, JI = 8,1 Hz, J2 = 0,6 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,18 (b t, J = 7,2 Hz,

1 H), 7,10 (b t, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 1,20 (t, J =

7,2 Hz, 3 H); LRMS vypočteno pro Ci₄H_t4N₂O₂: 242,3; nalezeno 243,0 (M+l)⁺. Analýza: Vypočteno pro Ci₄H|₄N₂O₂: C, 69,49; H, 5,82; N, 11,56. Nalezeno C, 69,39; H, 5,89; N, 11,59.

Ethylester 3-(4.5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny

Pod atmosférou dusíku se zpracuje roztok ethylesteru 3-acetonitrilindol-N-octové kyseliny (11,0 g, 45,4 mmol) v bezvodém ethanolu (90 ml, 0,5M) s hydrochloridem 2-amino-3,4,6-trifluorthiofenolu (12,7g, 59,0 mmol) a směs se zahřívá mírně při zpětném toku 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok koncentruje za sníženého tlaku, zředí se ethylacetátem a promyje se 2M HCI a nasyceným vodným NaCl. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje. Čištěním MPLC (10 až 50% ethylacetát v heptanu, 23 ml/min, 150 minut) se získá ethylester 3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny (6,0 g, 36 %) jako bílá krystalická pevná látka: teplota tání 110 až 111 °C; Rf 0,41 (30% ethylacetát v heptanu); 'HNMR(DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,74-7,66 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 7,8Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H),

7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,15 (br t, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,04 (br t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,14 (s, 2 H),

4,66 (s, 2 H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 3 H); LRMS vypočteno pro C^H^N^S: 404,4; nalezeno 405,0 (M + t)⁺. Analýza: Vypočteno pro C₂₀H,₅F₃N₂O₂S: C, 59,40; H, 3,74; N, 6,39; S, 7,93. Nalezeno C, 59,52; H, 3,72; N, 6,92; S, 8,04.

so 3^(4,5.7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina

Roztok ethylesteru 3--(4,5,7-trifIuorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny (5,91 g,

14,6 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (73 ml, 0,2M) se ochladí na 0°C a po kapkách se během 15 minut přidá vodný NaOH (1,25 M, 58 ml, 73,1 mmol). Po skončení přidávání se roztok míchá dalších 30 minut, okyselí se na pH 3 použitím 2M HCI a koncentruje se za sníženého tlaku.

. 19 .

Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (200 ml) a promyje se nasyceným NaCl (30 ml). Organický extrakt se suší nad Na₂SO₄, filtruje se a koncentruje. Vzniklý materiál se míchá jako suspenze v heptanu, filtruje se a sušením se získá 3-(4.5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-Noctová kyselina (5,38 g, 98 %) jako světle žlutá pevná látka: teplota tání 177 až 178 °C; R_f 0,44 (20% methanol v dichlormethanu); 'li NMR (DMSO-d_ft, 300 MHz) δ 7,74-7,65 (m, 1 H), 7,53 (d, J =

7,5 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,15 (b t, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,03 (b t, J =

7,2 Hz, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro CjgHnF-JsbOoS: 376,4; nalezeno 375,0 (M-l)'. Analýza: Vypočteno pro C|₈HnF₃N₂O2S: C, 57,44; H, 2,95; N, 7,44; S, 8,52. Nalezeno C, 57,58; H, 2,99; N, 7,38; S, 8,51.

in

Příklad 4

Příprava 5-methyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny

5-Methy 1-3-(4,5,7-trifluorbenzoth iazo l-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2, s výjimkou, že se použije 5-methylindol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 131 až 133 °C; ’H NMR (DMSO-d<„ 300 MHz) δ 7,73-7,62 (m, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,96 (dd,

J1 = 9,0 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 2,32 (s, 3 H); LRMS vypočteno pro C19H13F3N2O2S: 390,0; nalezeno 391 (M+l)⁺ Analýza: Vypočteno pro C19H13F3N2O2S: C, 58,46; H, 3,36; N, 7,18; S, 8,21. Nalezeno C, 58,36; H, 3,30; N, 7,10; S, 8,20.

Příklad 5

Příprava 7-methy 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny

7-Methyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yi)methylindol-N-octová kyselina se připraví způso30 bem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2, s výjimkou, že se použije 7-methy 1indol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 216 až 218 °C; *H NMR (DMSO-d₆,

300 MHz) δ 7,73-7,63 (m, 1 H), 7,36-7,32 (m, 2 H), 6,92-6,88 (m, 2 H), 5,17 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 2,55 (s, 3 H); LRMS vypočteno pro ChH^NjCLS; 390,0; nalezeno 391 (M + 1)⁺ Analýza: Vypočteno pro C19H13F3N2O2S: C, 58,46; H, 3,36; N, 7,18; S, 8,21. Nalezeno C, 58,37; H,

3,37; N, 7,11; S, 8,13.

Příklad 6

Příprava 6-ch lor-3-(4,5,7-trifluorbenzoth iazo I-2-yl)methyl i ndol-N-octovc kyseliny

6-Chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazoi-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2, s výjimkou, že se použije 6-chlorindoI místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 194 až 195 °C; ^lHNMR(DMSO-d₆,

300 MHz) 6 7,73-7,63 (m, 1 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,46-7,42 (m, 2 H), 7,00 (dd, JI =

CZ 30U7U6 B6

8,4 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,62 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro C|₈H₁₀F₃N₂O₂SCl: 410,0; nalezeno 411 (M + 1)⁺ Analýza: Vypočteno pro Ci₈HioF₃N₂02SCl: C, 52,63; H, 2,45; N, 6,82; S, 7,81. Nalezeno C, 52,50; H, 2,44; N, 6,74; S, 7,69.

Příklad 7

Příprava 5~benzyloxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny

OH io 5-Benzyloxy-3/4,5,7-trif1uorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2, s výjimkou, že se použije 5benzyloxyindol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 165 až 168 °C; ’H NMR (DMSOd₆, 300 MHz) δ 7,73-7,65 (m, 1 H), 7,40-7,30 (m, 3 H), 7,28-7,10 (m, 4 H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,87-6,80 (m, l H), 5,05 (s, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,57 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro

C_2SH,₇F₃N₂O₂S: 482,0; nalezeno 483,0 (M + 1)⁺.

Příklad 8

2tí Příprava 6-ťluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny

6-Fluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2, s výjimkou, že se použije 6-fluorindol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 200 až 203 °C; ’HNMR(DMSO-d₆, 300 MHz)

5 7,73-7,65 (m, 1 H), 7,53 (dd, JI =8,4 Hz, J2 = 3,3 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,34 (dd, JI =

10,5 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 6,93-6,68 (m, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 4,64 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro C_igH,oF₄N₂0₂S: 394,0; nalezeno 395,0 (M + 1)⁺.

Příklad 9

Příprava 5-fIuor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny

5-Fluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způso35 bem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2, s výjimkou, že se použije 5-fl uor indol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 193 až 195 °C; ’HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)

-71 CZ 300706 B6

7,65 (m, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,42 (br dd, JI = 9,0 Hz, J2 = 4.8Hz, 1 H), 7,34 (br dd, JI =

9,9 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,02-6,96 (m, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 4,62 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro CisHioRiNsOtS: 394,0; nalezeno 395,0 (Μ + 1 )\

Příklad 10

Příprava 6—methy 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindoI-N-octové kyseliny lo 6-Methy 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2, s výjimkou, že se použije 6-methylindol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 211 až 213 °C; R_f 0,50 (10% methanol v dichlormethanu); Ή NMR (DMSO-ώ,, 300 MHz) δ 7,72-7.63 (m, 1 H), 7,37 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 2,37 (s, 3 H).

Příklad 11

Příprava 3-(5~trifluormethylbenzothiazol~2~yl)methylindol-N-octové kyseliny

3-(5-Trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 3 (stupně 5 až 7) s výjimkou, že se použije hydrochlorid 2-am i no—4—(trifl uormethy l)benzenthiolu místo hydroehloridu 2-amino~3,4,6-trifluorthiofenolu ve stupni 6: teplota tání 233 až 234 °C; 'H NMR (DMSO-d₆,300 MHz) 5 8,29 (s,

1 H), 8,19 (brd, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,68 (br d, J - 9,0 Hz, 1 H), 7,49 (br d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,38 (brd, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,12 (brt, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,00 (br t, J = 6,9 Hz, 1 H),5,01 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H).

jo Příklad 12

Příprava 5-methyl-3-(5-trifluormethylbenzothiazol-2“yl)methylíndol-N-octové kyseliny

5—Methyl—3—ý5—tri fluormethyl benzothiazol-2-yl)methylindokN-octová kyselina se připraví 35 způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2 s výjimkou, že se použije 5methyl indol místo 5-chlorindolu ve stupni 1 a hydrochlorid 2-am i no-4—( trifluormethyl )benzenthiolu místo hydroehloridu 2-am ino-3,4,6-trifluorthiofenolu ve stupni 2 (příklad 3, stupeň 6): teplota tání 248 až 249 °C; ^]H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8,27 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz,

H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 40 8,1 Hz, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 2,31 (s, 3 H); LRMS vypočteno pro C₂₀H₁₅F₃N₂O₂S:

nalezeno 405 (Μ + H).

Příklad 13

Příprava 3-(3-nitrofenyl)methylindol-N-octové kyseliny

Příprava ethylesteru indol-N-octové kyseliny

Pod atmosférou dusíku se zpracuje roztok indolu (15,0 g, 128 mmol) v suchém acetonitrilu (300 ml, 0,4M) s hydridem sodným (95%, 3,69 g, 153 mmol) a směs se míchá 30 minut. Po kap5 kách se přidá během 10 minut ethylbromacetát (17,0 ml, 153 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Po koncentraci za sníženého tlaku se vzniklý zbytek rozpustí v ethylaeetátu a promyje se s nasyceným vodným NaCI. Organické extrakty se suší nad MgSO₄, filtrují a koncentrují. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (50% ethylacetát v heptanu): R_f 0,25 (40% ethylacetát v heptanu) 'Η NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,53 (d,J-6,3Hz, 1 H), 7,38io 7,31 (m, 2 H), 7,11 (br t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,02 (br t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,45-6,43 (m, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,19 (t, -J = 7,2 Hz, 3 H).

Příprava ethylesteru 3-(3-nitrofenyl)methylindol-N-octové kyseliny is Ethylester indol-N-octové kyseliny (0,500 g, 2,50 mmol) se rozpustí v 1,4-dioxanu (5 ml) při teplotě místnosti za míchání. K tomuto roztoku se přidá Ag₂CO₃/celit (50 % hmotn., 0,500 g, 0,9 mmol). Směs se ohřeje na 90 °C a udržuje se přes noc. K reakční směsi se přidá H₂O a následuje extrakce EtOAc (2x). Organické extrakty se promyjí s nasyceným roztokem solanky, suší se nad MgSO₄ a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na SiO₂ (3:2 heptan:EtOAc) a získá se 180 mg (22 %) světle žlutého oleje. ^lHNMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,10 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,59-7,57 (m, 1 H), 7,46-7,39 (m, 1 H), 7,33 (d, = 8,1 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,13-6,89 (m, 2 H), 5,06 (s, 2 H), 4,19 (s, 2 H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).

Příprava 3-{3-nitrofenyl)methylindol-N-octové kyseliny

Ethylester (3-(3-nitrofenyl)methylindol-N-octové kyseliny (0,175 g, 0,5 mmol) se rozpustí ve směsi THF:EtOH (1:4, 5 ml) při teplotě místnosti a za míchání. Směs se ochladí na 0 °C a zpracuje se IM NaOH (1,55 ml, 1,6 mmol). Směs se míchá při této teplotě 2 hodiny. Přidá se IM HCI a směs se extrahuje EtOAc (2x). Organické vrstvy se spojí s nasycenou solankou, suší se nad MgSO₄, filtrují a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se trituruje s heptanem a vakuově se filtruje sheptanovými promývacími kapalinami a získá se 110 mg (69%) žádané sloučeniny jako ne zcela bílý prášek, teplota tání 163 až 165 °C; ^lH NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8,11 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz,

1 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,11 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,97 (t, J = 7,2 Hz, 1 H,

H), 4,96 (s, 2 H), 4,18 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro C|7H|₄N₂O₄S: 310,0; nalezeno 311 (M + 1)⁺.

Příklad 14

Příprava 2-feny 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny

2-Feny 1—3—(4,5,7-triťluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způso45 bem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2 s výjimkou, že se použije 2-fenylindol

místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 238 až 239 °C; R_f 0,60 (10% methanol v chloroformu); 'H NMR (DMSO-<1,„ 300 MHz) δ 7,60-7,70 (m, 1 H), 7,39-7,58 (m, 7 H), 7,20 (t, J9 Hz, I H), 7,07 (t, J = 9 Hz, I H), 4,80 (s, 2 H), 4,45 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro

C24HÍ5F3N7O2S: 452,0; nalezeno 453,0 (M + 1)\ Analýza: Vypočteno pro C24H15F3N2O2S: C, 5 63,71; H, 3,34; N, 6,19; S, 7,09. Nalezeno C, 63,46; H, 3,32; N, 6,11; S, 6,96.

Příklad 15

Příprava 5-fenyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny Ethylester 3-kyanomethyI-5-feny lindol-N-octové kyseliny

Ethylester 5-brom~3- kyanomethylindo]--N-octové kyseliny (1,0 g, 3,1 mmol) a fenylboronová kyselina (0,418 g, 3,4 mmol) se rozpustí v bezvodém DMF při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a zpracuje se s Pd(OAC)₂ (2,1 mg, 0,0093 mmol) a PPh₃ (7,4 mg, 0,028 mmol). Tato směs se zahřívá při zpětném toku a injekční stříkačkou se přidá 2M Na₂CO₃ (3,11 ml, 6,2 mmol). Po 12 hodinách se směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se H₂O (50 ml). Vzniklá směs se extrahuje k EtOAc (2x 100 ml) a organické látky se spojí a promyjí se nasyceným vodným roztokem NaCI, suší se nad MgSO₄, filtrují a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí SiO₂ mžikovou chromatografií (heptan až 2:1 heptan/EtOAc) a získá se žádaný materiál jako bílá pevná látka (445 mg, 45 %); 'H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,64-7,74 (m, 4 H), 7,39-7,44 (m, 4 H), 7,29-7,34 (m, I H), 5,20 (s, 2 H), 4,15 (q, 7,2 Hz, 2 H), 4,08 (s, 2 H), 1,20 (t, J - 7,2 Hz, 3 H).

5-Fenyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-oct0vá kyselina

5- Feny 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, kterýje analogický způsobu popsaném v příkladu 2 s výjimkou, že se použije 5-fenylindol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 156 až 159 °C; R_f 0,55 (10% methanol v chloroforto mu); 'H NMR (DM SO-Λ, 300 MHz) δ 7,66-7,69 (m, 4 H), 7,57-7,60 (m, I H), 7,39-7,47 (m, 3 H), 7,29-7,35 (m, 2 H), 5,06 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro C24H15F3N2O2S: 452,0; nalezeno 453,0 (M + 1)⁺ Analýza: Vypočteno pro C₂₄H₁₅F₃N2O₂S: C, 63,71; H, 3,34; N, 6,19; S, 7,09. Nalezeno C, 63,54; H, 3,32; N, 6,13; S, 7,01.

Příklad 16

Příprava 6 fenyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methy 1 indol··N-octové kyseliny

Stupeň 1: 6-Fenylindol

Roztok 6-bromindolu (2,0 g, 10,20 mmol) v bezvodém toluenu (20 ml) pod atmosférou dusíku se zpracuje s Pd[P(Ph₃)]₄ (10% mol). Směs se míchá 30 minut, přidá se kyselina fenylboronová (1,87 g, 15,30 mol) v bezvodém EtOH (10 ml) a poté se přidá nasycený NaHCO₃ (6 ml). Dvou45 fázová směs se zahřívá při zpětném toku 24 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs přidá k nasycenému roztoku solanky a extrahuje se t EtOAc (2x). Organická vrstva se suší nad MgSO₄, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (1:1 CH₂C1₂:heptan) a získá se žádaný materiál jako bílý prášek (900 mg, 45 %) 'H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 11,15 (be s, 1 H), 7,58-7,66 (m, 4 H), 7,41-7,47 (m, 2 H), 7,36 (m, 1 H), 7,26-7,31 (m, 2 H), 6,42 (m, 1 H).

Příprava 6-feny 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazoI-2-yIjmethylindol-N-octové kyseliny

6- Feny 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yIjmethylindol-N-octová kyselina se připraví způso55 bem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2 s výjimkou, že se použije 6-fenylindol

Λ

CL JUU/UĎ HO místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 156 až 159 °C; R_f 0,50 (10% methanol v chloroformu); ^lH NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 7,65-7,75 (m, 4 H), 7,57-7,62 (m, 1 H), 7,41-7,50 (m, 3 H), 7,26-7,38 (m, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 4,68 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro C24H,sF3N2O2S: 452,0; nalezeno 453,0 (M + 1)⁺ Analýza: Vypočteno pro C24Hi₅F₃N₂O₂S: C, 63,71; H, 3,34; N,

6,19; S, 7,09. Nalezeno C, 63,46; H, 3,33; N, 6,10; S, 6,96.

Příklad 17 io Příprava 5-morfolíno-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methytÍndol-N-octové kyseliny

5-Morfol ino-2-n itrotoluen

Směs 5-fluor-2-nitrotoluenu (5,11 g, 32,9 mmol), morfolinu (4,31 ml, 49,4 mmol) a K₂CO₃ (6,83 g, 49,4 mmol) se zředí za míchání v bezvodém DMSO (80 ml) pří teplotě místnosti. Směs se zahřívá na 80 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá H₂O a vzniklá směs se extrahuje EtOAc (3x50 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným NaCI (100 ml), suší se nad MgSO₄, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Zbývající pevná látka se trituruje v heptanu (200 ml) a filtrací se získá žádaný materiál (7,10 g, 97 %) jako žlutý prášek:

Rf 0,40 (75 % heptan/25 % ethylaeetát). 'H NMR (DMSO-4,, 300 MHz) 8 7,96 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 8,85-8,88 (m, 2 H), 3,70 (t, J = 5,0 Hz, 4 H), 3,35 (t, J = 5,0 Hz, 4 H), 2,53 (s, 3 H). Příprava 5-morfoIinindolu

Pod atmosférou dusíku se zpracuje roztok 5-morfolÍnyl-2-nitrotoluenu (7,0 g, 31,5 mmol) v DMF (100 ml) s dimethylacetalem dimethylformamidu (4,81 ml, 36,2 mmol) a pyrroltdinem (2,62 ml, 31,5 mmol). Směs se zahřeje na 100 °C a při této teplotě se udržuje 12 hodin. Po ochlazení se směs koncentruje ve vakuu a získá se žádaný meziprodukt jako cihlově červená pevná látka.

Meziproduktový enamin se rozpustí v EtOAc (200 ml) a přidá se do parrovy nádoby předem naplněné 10% Pd/C (600 mg) v EtOAc (40 ml). Směs se hydrogenuje v paarově šejkru při 0,38 MPa po dobu 2,5 hodiny. Katalyzátor se filtruje přes celitovou zátku za několikerého promytí EtOAc a zbývající filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí SiO₂ mžikovou chroma35 tografií (1:1 heptanrEtOAc) a získá se 2,0 g (31 % během 2 stupňů) žádaného indolu jako krémový prášek: R_f 0,30 (10% methanol v chloroformu); ^lH NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 10,77 (br s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,18-7,20 (m, 1 H), 6,97 (d, = 1,8 Hz, 1 H), 6,81 (dd, JI = 8,7 Hz, J2 =

2,1 Hz, 1 H), 6,25 (dd, JI = 3,0 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1 H), 3,7 (t, J = 4,50 Hz, 4 H), 2,96 (t, J =

4,50 Hz, 4 H).

Příprava 5-morfolino-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny

5-Morfolino-3-(4,5,7-tnfluorbenzothiazol-2“yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2 s výjimkou, že se použije 545 morfolinindol místo 5-chloríndolu. 'H NMR (DMSO-d*, 300 MHz) δ 7,64-7,72 (m, 1 H), 7,34

-25CZ 300706 B6 (s, 1 H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, I H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,9i (dd, JI = 9,0 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 3,70-3,73 (m, 4 H), 2,93-3,00 (m, 4 H); LRMS vypočteno pro C22H18F3N3O1S; 461,0; nalezeno 462,0 (M + 1)' Analýza: Vypočteno pro C22H1gF3N.-iO3S.lH2O; C, 55,11; H, 4,20; N, 8,76; S, 6,69. Nalezeno C, 55,11; H, 4,05; N, 8,57; S, ó50.

Příklad 18

Příprava 6-morfolino-3-(4,5,7“trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny

Pří pra va 4-morfo l i n o-2-n itrotol u en u

Smčs 4-fluor-2-n itrotol uenu (15,34 g,98,9 mmol), morfolinu (12,94 ml, 49,4 mmol) a K2CO3 (6,83 g, 148,3 mmol) se zředí za míchání v bezvodém DMSO (250 ml) při teplotě místnosti.

Směs se zahřívá na 120 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá H₂O a vzniklá směs se extrahuje EtOAc (3x 75 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (100 ml), suší se nad MgSO₄, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Zbývající pevná látka se trituruje s heptanem (200 ml) a filtruje se a získá se žádaný materiál (8,00 g, 36,4 %) jako žlutý prášek: R_f 0,40 (25% ethylacetát v heptanu). 'HNMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,40 (d, J = 2,7 Hz, I H),

7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1 H), 3,70 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,35 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 2,36 (s, 3 H).

Příprava 6-morfolinindotu

Pod atmosférou dusíku se zpracuje roztok 4-morfolinyl-2-n itrotol uenu (7,1 g, 31,9 mmol) v DMF (100 ml) s dimethy lacetalem dimethylformamidu (4,92 ml, 37,1 mmol) a pyrrolidinem (2,67 ml, 31,9 mmol). Směs se zahřeje na 100 °C a při této teplotě se udržuje 12 hodin. Po ochlazení se směs koncentruje ve vakuu a získá se žádaný meziprodukt jako cihlově červená pevná látka. Surový meziprodukt se rozpustí v ledové HOAc (250 ml) a zahřeje se na 85 °C. K roztoku se přidá po částech během 30 minut Zn (18,17 g, 0,278 mol). Směs se zahřívá 4 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs neutralizuje nasyceným NaHCO₃ a extrahuje se s Et₂O (3x 300 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasycenou solankou, suší se nad MgSO₄, filtrují a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí SÍO₃ mžikovou chromatografií (heptan až 2:1 heptan:EtOAc) a získá se žádaný materiál jako krystalický prášek (1,0 g, 11 % během 2 stupňů:

Rf 0,50 (2:1 heptan/EtOAc); 'HNMR(DMSO-d₆, 300 ΜΗζ)δ 10,73 (br s, I H), 7,35 (d, J =

8,4 Hz, I H), 7,11 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,73 (dd, JI = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 6,25 (d, J = 2,4 Hz, I H), 3,72 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,02 (t, J = 4,8 Hz, 1 H).

Příprava 6-morfolino-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny

6-Morťolino-3-(4,5,7-tnfluorbenzothiazol 2-yl)iTiethylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2 s výjimkou, že se použije 6-morfolinindol místo 5-chlorindolu. Teplota tání 178 až 180 °C; 'H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,66-7,72 (m, l H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,84 (d,

J - 8,4 Hz, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 3,37-3,75 (m, 4 H), 3,09-3,13 (m, 4 H); LRMS vypočteno pro C22H1SF3N3O3S: 461,0; nalezeno 462,0 (M+l)⁺ Analýza: Vypočteno pro C₃2H₁₈F₃N3O3S.0,5H₂O: C, 49,74; H, 3,72; N, 7,57; S, 5,77. Nalezeno C, 49,73; H, 3,36; N, 7,69; S, 5,58.

CZ 300700 B6

Příklad 19

Příprava 5-fenoxy-3^(4,5_>7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylÍndol-N-octové kyseliny

5-Fenoxy-2-nitrotoluen

Roztok fenolu (12,16 g, 0,129 mol) v bezvodém DMSO se zpracuje s K₂CO₃ (17,88 g, 0,129 mol) a míchá se při teplotě místnosti 15 minut. Potom se přidá k roztoku injekční stříkačio kou 5—fluor-2-nitrotoluen (13,38 g, 0,086 mol). Vzniklá směs se zahřívá na 80 °C po dobu hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs vlije do H₂O (100 ml). Po extrakci EtOAc (2x 100 ml) se organické fáze spojí a promyjí se nasyceným roztokem solanky, suší se nad

MgSO₄, filtrují a koncentrují ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (heptan až 8:1 heptan:EtOAc) a získá se žádaný materiál jako žlutá krystalická pevná látka 15 (12,50 g, 63 %): R_f 0,60 (85 % heptan/15 % EtOAc); ‘HNMR(DMSO-<1₆, 300 MHz)δ 8,05 (d,

J = 9,0 Hz, 1 H), 7,44-7,47 (m, 2 H), 7,23-7,29 (m, 1 H), 7,12-7,16 (m, 2 H), 7,04 (d, J = 2,7 Hz,

H), 6,90 (dd, JI = 9,0 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1 H), 2,51 (s, 3 H).

5-Fenoxyindol

Roztok 5-fenoxy-2-nitrotoluenu (10,03 g, 0,0428 mol) v bezvodém DMF se zpracuje s dímethylacetalem N,N-dimethylformamidu (6,73 ml, 0,0508 mol) a pyrrolidinem (3,63 ml, 0,0438 mol). Směs se zahřeje na 110 °C a při této teplotě se udržuje 2,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zředí EtOAc (500 ml) a promyje se H₂O (500 ml). Organické fáze se suší nad MgSO₄, filtrují se a koncentrují ve vakuu. Surový meziprodukt se rozpustí v ledové

HOAc (250 ml) a zahřeje se na 85 °C k roztoku se přidá po částech během 30 minut Zn (24,62 g,

0,377 mol). Směs se zahřívá 4 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs neutralizuje nasyceným NaHCO₃ a extrahuje se Et₂O (3x300 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasycenou solankou, suší se nad MgSO₄, filtrují a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí SiO₂ mžikovou chromatografií (heptan až 2:1 heptan:EtOAc) a získá se žádaný materiál jako krystalický bílý prášek (3,1 g, 34 % během 2 stupňů: Rf 0,50 (2:1 heptan:EtOAc); 'H NMR(DMSO-d_ó, 300 MHz) δ 11,12 (br s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,30-7,38 (m, 1 H), 7,25-7,29 (m, 2 H), 7,17 (d, J = 2,7 Hz, l H), 6,89-7,02 (m, 1 H), 6,86-6,88 (m, 2 H), 6,80 (dd, JI = 8,7 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 6,37 (m, 1 H).

Příprava 5-fenoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazo!-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny

2-Fenoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2 s výjimkou, že se použije 5-fenoxy40 indol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 128 až 130 °C; Rf 0,45 (10% methanol v chloroformu); 'H NMR (DMSO-dí, 300 MHz) δ 7,65-7,70 (m, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,21-7,27 (m, 3 H), 6,98 (m, 1 H), 6,83-6,90 (m, 3 H), 5,02 (s, 2 H), 4,60 (s,

H); LRMS vypočteno pro C24H15F3N2O3S: 468,0; nalezeno 467,0 (M-l)' Analýza: Vypočteno pro CmHijFjNjOjS: C, 55,11; H, 4,20; N, 8,76; S, 6,69. Nalezeno C, 55,11; H, 4,05; N, 8,57; S,

6,50.

-27CZ 300706 B6

Příklad 20

Příprava 7-fluor-3-(4,5,7-trif]uorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny

7-Fluor-3-(4,5,7-trifIuorbenzothiazol-2-yl)methylÍndol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2 s výjimkou, že se použije 7-fluorindol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 194 až 196 °C; R_f 0,60 (10% methanol v chloroformu); 'H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,67-7,73 (m, 1 H), 7,46 (s, I H), 7,35 (d, J = 7,2 Hz, ίο I H), 6,89-6,99 (m, 2 H), 5,06 (s, 2 H), 4,64 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro CihHk^NzOzS.HjO ; 394,0; nalezeno 395,0 (M + 1)' Analýza; Vypočteno pro C|»HioF4N?0₂S: C, 50,23; H, 3,28; N,

6,51; S, 7,45. Nalezeno C, 50,70; H, 2,52; N, 6,60; S, 7,57.

Příklad 21

Příprava 7-brom-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol~2-yl)methylindol-N-octové kyseliny

7-Brom-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způso20 bem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2 s výjimkou, že se použije 7-bromindol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 228 až 230 °C; R_f 0,40 (10% methanol v chloroformu); 'HNMR(DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,65-7,74 (m, l H), 7,57 (d, J - 7,8 Hz, 1 H), 7,49 (s,

H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,94 (t, J - 7,8 Hz, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro CujHioFjNiCLSBr: 454,0 pro (⁷⁹Br a 456,0 pro ⁸¹ Br); nalezeno 453,0 (M-l)

Analýza: Vypočteno pro CtsHioFjNjOjSBr: C, 47,49; H, 2,21; N, 6,15; S, 7,04. Nalezeno C, 47,65; H, 2,27; N, 6,15; S, 6,98.

Příklad 22

Příprava 7-chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny

7-Chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazoI-2-yl)methylindol-N~oct0vá kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2 s výjimkou, že se použije 7-chlorindol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 228 až 230 °C; R_t 0,38 (10% methanol v chloroformu); 'H NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 7,62-7,73 (m, I H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,49 (s, I H), 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,00 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro C_l8HioF₃N₂0₂SCl: 410,0; nalezeno 409,0 (M-l)' Analýza: Vypočteno pro C₁₈H,₀F₃N₂O₂SCI: C, 52,63; H, 2,45; N, 6,82; S, 7,81. Nalezeno C, 52,60; H, 2,54; N, 6,66; S,

7,59.

Příklad 23

3-[5-Fluorbenzothiazol-2-y]]methylíndol-N-octová kyselina

no

CZ JUU/W) BO

3-[5-Fluorbenzothiazol-2-yl]methylÍndol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 3, s výjimkou, že se použije hydroehlorid 2~amino-4fluorthiofenolu místo hydroehloridu 2-amino-4,5,7-trifluorthiofenolu ve stupni 6: teplota tání 280 °C (rozklad); R_f 0,10 (10% methanol v dichlormethanu) 'HNMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 12,91 (s, I H), 7,98 (dd, J = 8,9, 5,6 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 10,0, 2,6 Hz. I H), 7,50 (d, J =

7,8 Hz, 1 H), 7,40 (s, I H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, I H), 7,26 (dt, J - 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 7,13 (t, J =

7,8 Hz, 1 H), 7,01 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H); LRMS miz 341,0 (M + 1)\ 339,0 (M-l). Analýza: Vypočteno pro C_I8H_BFN₂O₂S: C, 63,52; H, 3,85; N, 8,23; S, 9,42; Nalezeno: C, 63,40; H, 3,80; N, 8,37; S, 9,43.

Příklad 24

3-[6-Fluorbenzothiazol-2-yl] methyl indol-N-octová kyselina

3-[6-Fluorbenzothiazol-2-yl]methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 3, s výjimkou, že se použije hydroehlorid 2-amino-5fluorthiofenolu místo hydroehloridu 2-amino—4,5,7-trifluorthiofenolu ve stupni 6: teplota tání 203 °C (rozklad); R_f 0,13 (10% methanol v dichlormethanu) ‘H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 12,91 (s, 1 H), 7,95 (dd, J = 8,9, 5,0 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,40-7,35 (m, 2 H), 7,32 (dt, J = 8,9, 2,7 Hz, 1 H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,00 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 4,54 (s, 2 H); LRMS miz 341,0 (M + 1/, 339,0 (M-l). Analýza: Vypočteno pro C₁₈H_BFN₂O₂S: C, 63,52; H, 3,85; N, 8,23; S, 9,42; Nalezeno: C, 63,52; H, 3,86; N, 8,35; S, 9,53.

Sloučeniny příkladů 25 až 32 se připraví v podstatě podle postupů popsaných shora v příkladech 1 a/nebo 2 s vhodnou náhradou výchozích materiálů.

Příklad 25

3-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methy1 i ndol-2-propionová kyselina

teplota tání 176 až 177°C; Rf 0,34 (20% methanol v dichlormethanu); 'HNMR(DMSO-tb,, 35 300 MHz) 6 7,60-7,73 (m, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1 H),

7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,35 (q, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 1,72 (d, J = 8,1 Hz, 3 H); LRMS vypočteno pro C|₉Hi₃F₃N₂O₂S: 390,0; Nalezeno 391,0 (Μ + 1)⁺. Analýza: Vypočteno pro C₁₉H_nF₃N₂O₂S.H₂O: C, 55,88; H, 3,70; N, 6,86; S, 7,85. Nalezeno: C, 56,09; H, 3,31; N, 6,89; S, 7,99.

-29CZ 300706 B6

Příklad 26

3-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methylÍndol-N-3-propionová kyselina

teplota tání 200 až 201 °C; Rf 0,50 (20% methanol v dichlormethanu); 'H NMR (DMSO-d_Ř, 300 MHz) δ 7,63-7,71 (m, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,47 (d, J - 3,0 Hz, 2 H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,00 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,39 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,75 (t, J = 6,6 Hz, 2 H); LRMS vypočteno pro Ci₉H|₃F₃N₂O₂S: 390,0; Nalezeno 391,0 (M+l)\ Analýza: Vypočteno pro

C,₉H,₃F₃NO₂S: C, 58,46; H, 3,36; N, 7,18; S, 8,21. Nalezeno: C, 58,63; H, 3,40; N, 7,20; S,

8,30.

Příklad 27

Příprava 6-brorn-3-(5-trifluormethylbenzothÍazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny teplota tání 265 až 267 °C; R_f 0,19 (20% methanol v dichlormethanu); ’H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 8,28 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,67-7,69 (m, 2 H), 7,43-7,47 (M, 2 H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro C₁₉H_l2F₃N₂O₂SBr: 469,0;

Nalezeno 469,0 (M + 1)⁺ pro Br ~ 79. Analýza: Vypočteno pro C|₉H|₂F₃N₂O₂SBr: C, 48,63; H, 2,58; N, 5,97; S, 6,83. Nalezeno: C, 48,60; H, 2,63; N, 5,88; S, 6,91.

Příklad 28

6-Methoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina teplota tání 118 až 120 °C; R_f 0,27 (20% methanol v dichlormethanu); ^lH NMR (DMSO-d₆, 30 300 MHz) δ 7,63-7,73 (m, 1 H), 7,39 (s, I H), 7,28 (d, J - 8,7 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,78 (d, J =

8, 7 Hz, 1 H), 4,97 (s , 2 H), 4,61 (s, 2 H), 3,07 (s, 3 H); LRMS vypočteno pro C,₉H,₃F₃N₂O₂S: 406,0; Nalezeno 407,0 (M + 1)' Analýza: Vypočteno pro C|₉H|₃F₃N₂O₂S.H₂O: C, 53,77; H, 3,56; N, 6,60; S, 7,56. Nalezeno: C, 53,87; H, 3,56; N, 6,67; S, 7,67.

CZ JUU/UO HO

Příklad 29

4-Chlor-3-(4,5,7-trÍfluorbenzothiazol-2-yl)methylÍndol-N-octová kyselina

teplota tání 203 až 206 °C; Rf 0,24 (20% methanol v dichlormethanu); 'HNMR(DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,63-7,71 (m, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,12 (dd, JI - 9,0, J2 =

7,8 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,78 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro C₁₈H,₀F₃N₂O₂SCI: 410,0; Nalezeno 411,0 (M + lf a 409,0 (M-l)’.

Příklad 30

5-Methoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N,-octová kyselina

teplota tání 165 až 167°C; R_f 0,37 (20% methanol v dichlormethanu); 'HNMR(DMSO-d₆, 300 MHz) δ 7,61-7,70 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,64 (d, J = 9,0 Hz), 4,79 (s, 2 H); 4,56 (s, 2 H), 3,72 (s, 3 H); LRMS vypočteno pro Ci₀Hi₃F₃N₂O₂: 406,0; Nalezeno 407,0 (M + 1)⁺ a 405,0 (M-l)'.

Příklad 31

5-Brom-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyIindol-N-octová kyselina teplota tání 209 až 294 °C; R_f 0,18 (20% methanol v dichlormethanu); *H NMR (DMSO-d_ó, 300 MHz) δ 7,78 (d, J = 1,8 Hz, I H), 7,65-7,73 (m, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,25 (dd, JI = 9,0 Hz, J 2 = 1,8 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,64 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro C₁₈H,(,F₃N₂O₂SBr: 455,0; Nalezeno 455,0 (M + 1)⁺ pro Br 79 a 457 (M + 1)⁺ pro Br 81,

-31 CZ 300706 B6

Příklad 32

3-(6-Chlorbenzothiazol-2-yl)mcthylindoi-N-octová kyselina

Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu byly zkoušeny na svojí sílu, selektivitu a účinnost jako inhibitory aldózoreduktázy. Síla nebo inhibiční účinnost aldózoreduktázy sloučenin byla zkoušena způsoby, které jsou podobné způsobům, které popsal Butera a kol. v.Z Med Chem. 1989, 32, 757. Za použití těchto zkoušek se stanovila koncentrace požadovaná k inhibici aktivity io lidské aldózoreduktázy (hALR2) na 50 % (IC50).

V druhé zkoušce byla zkoušena řada sloučenin na svojí schopnost inhibovat aldehydreduktázu (hALR 1), strukturně příbuzný enzym. Zkušební metoda byla v podstatě shodná s metodou kterou popsal Ishii a kol., J. Med. Chem. 1996 39: 1924. Za použití této zkoušky se určovaly koncent15 race potřebné k inhibici lidské aldehyd reduktázy na 50 % (IC50).

Z těchto dat byly stanoveny poměry hALRl/hALR2. Jelikož je žádoucí velká síla testovaných sloučenin jako inhibitorů aldózoreduktázy, jsou požadovány nízké hodnoty IC50 hALR4. Na druhé straně, jelikož je nežádoucí velká síla testovaných sloučenin jako inhibitorů aldózoreduktázy, jsou požadovány vysoké hodnoty IC50 hALRl. Proto se poměr hALRl/hALR2 použije k určení selektivity testovaných sloučenin. Důležitost této selektivity popsal Kotani a kol., J. Med. Chem. 40: 684, 1997.

Výsledky všech těchto zkoušek jsou spojeny a jsou uvedeny v tabulce 1.

CZ 3UU7U0 BÓ

Příklad #	hALR2 (IC50)	HALRl (IC50)	HALRl/hALR2
1	8 nM	13000 nM	1200
2	10 nM	11000 nM	1100
3	5 nM	27000 nM	5400
4	8 nM	34000 ΠΜ	4250
5	6 nM	21000 nM	3500
6	8 nM	2700 nM	340
7	12 nM	4800 nM	400
8	7 nM	7500 nM	1100
9	11 nM	21000 nM	1900
10	5 nM	13000 nM	2600
11	99 nM	5600 nM	57
12	102 nM	10000 nM	98
13	73 nM	13000 nM	178
14	101 nM	16000 nM	160
15	53 ΠΜ	10000 nM	190
16	25 nM	6200 ΠΜ	248
17	8 nM	41000 nM	5100
18	15 nM	>100 nM	>6700
19	30 nM	11000 nM	370
20	7 nM	7000 nM	1000
21	14 nM	18000 nM	1300
22	9,1 nM	19000 nM	2100
23	9 nM	6500	720
24	1040 nM	4500 nM	4
25	160 nM	6500 nM	41
26	17 nM	88000 nM	5200
27	52 nM	<5000 nm	<96
28	5 nM	12000 nM	2400
29	11 nM	14000 nM	1270
30	7,7 nM	21000 nM	2700
31	13 nM	9700	746
32	660 nM	netestováno	netestováno

Výsledky ukazují na vynikající sílu, selektivitu a účinnost reprezentativních sloučenin podle vynálezu. Tyto sloučeniny jsou užitečné pri léčbě chronických komplikací způsobených diabetes mellitus, jako je diabetická katarakta, retinopatie a neuropatie. Podle toho, aspektem vynálezu je léčba takových komplikací sloučeninami podle vynálezu; léčba zahrnuje jak prevenci, tak zmír-33 CZ 300706 B6 není. Sloučeniny jsou užitečné při léčbě například diabetické katarakty, retinopatie, nefropatie a neuropatie.

V případné třetí sadě experimentů mohou být sloučeniny zkoušeny na schopnost normalizovat 5 nebo redukovat akumulaci sorbitolu v ischiatickém nervu streptozotocinem indukovaném diabetů u krys. Zkušební metody použité ke stanovení účinnosti jsou v podstatě shodné s metodami, které popsal Mylari a kol., J. Med. Chem. 34: 108, 1991.

Předkládaný vynález, způsob přípravy a použití sloučenin podle vynálezu je blíže popsán tak, že io umožňuje odborníkovi jeho využití. Je třeba vzít v úvahu, že shora uvedený popis zahrnuje výhodná provedení vynálezu a že mohou být provedeny různé modifikace, aniž by tím byla omezena podstata nebo rozsah vynálezu uvedený v nárocích.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

20 1. Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I kde

A je C1--C4 alkylenová skupina případně substituovaná C]-C₂ alkylem nebo mono- nebo 25 disubstituovaná halogenem;

Z je vazba, O, S, C(O)NH nebo C1--C3 alkylen případně substituovaný C|-C₂ alkylem;

R] je vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogen, 2-, 3- nebo 4—pyridyl nebo fenyl, 30 kde fenyl nebo pyridyl je případně substituován až třemi skupinami vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, C|-C₆ alkoxyskupiny, C[~C₆ alkylskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, nebo mono- nebo dKCj-C^jalkylaminoskupiny;

R₂, R₃, R4 a R_s jsou vždy nezávisle vodík, halogen, nitro nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy 35 uhlíku která je popřípadě substituována jedním nebo více halogeny;

OR₇, SR₇, S(O)R₇, S(O)₂(R₇)_2iC(O)N(R₇)₂ nebo N(R₇)₂, kde každé R₇ je nezávisle vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více halogeny, nebo benzyl, kde fenylová část je případně substituována až třemi skupinami

40 nezávisle vybranými z halogenu, C|-C₆ alkylskupiny, C|-C₆ alkoxyskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(C|-C₆)alkylaminoskupiny;

fenyl, 2-, 3- nebo 4-imidazolyl nebo 2-, 3- nebo 4—pyridyl, z nichž každý je případně substituován až třemi skupinami nezávisle vybranými z halogenu, C|-C₆ alkylskupiny, Cj45 C₆alkoxyskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(C|^C₆)alkylaminoskupiny;

Λ

CL jou/uo BO fenoxy, kde fenylová část je případně substituována až třemi skupinami nezávisle vybranými z halogenu, C|-Có alkylskupiny, C|-C₆ alkoxyskupiny, aminoskupiny, mononebo di(Cj~ C₆)alkylaminoskupiny; nebo

5 skupina obecného vzorce \

kde

J je vazba, CH₂, kyslík nebo dusík; a každé rje nezávisle 2 nebo 3;

R₆ je hydroxy, benzy loxy, di(Ci-Cň)alkylaminoethyloxy, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, ftalidoyl, ethoxykarbonyloxyethyl, 5-methyl-2-oxo~l,3-dioxoM-ylmethyl, (C|-C₆) alkoxy nebo O“M⁺, kde M⁺ znamená kation zvolený ze sodíku, draslíku, amonia, hořčíku a vápníku;

Ra je vodík, Ci-C₆ alkyl, fluor nebo trifluormethyl;

a Ar znamená benzothiazolový kruh, jehož benzo-část je případně substituována jedním atomem jodu, kyanoskupinou, nitroskupinou, perfluorethylskupinou, trifluoracetylskupinou nebo

20 (C₁-C₆)alkanoylskupinou, jedním nebo dvěma atomy fluoru, chloru, bromu, hydroxyskupinami nebo (C|-C₆)alky lskupinami, (Ct-Cftjalkoxyskupinami, (Q-Céjalkylthioskupinami, trifluormethoxyskupinami, trifluormethylthioskupinami, (Ci^C/Jalkvlsulfiny lskupinami, (Ci-Có)alkylsulfonylskupinami nebo trifluormethytskupinami nebo dvěma atomy fluoru nebo dvěma trifluormethylskupinami sjednou hydroxyskupinou nebo jednou (Ci-C₆)25 alkoxyskupinou, nebo jedním nebo dvěma atomy fluoru a jednou trifluormethyl skupinou nebo třemi atomy fluoru.
2. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ar je benzothiazolový zbytek obecného vzorce III

R-t2

Rn (ΙΠ), kde R_H, R,2, R|₃ a Ru jsou nezávisle vybrány z vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylskupiny nebo nitroskupiny.
3-(6-chlorbenzothiazol-2~yl)methylindo]-N-octová kyselina.

48. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je ethylester 2-methy 1-3(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2~yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 5-chlor-344,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny,

35 ethylester 5-methy 1--3 (4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 7-methyl-3-(4,5,7~trifIuorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 6-chlor-3-(4,5,7-trifluorbenz0thiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 5~benzyloxy-3-(4,5,7“trifluorbenzothiazol-2-yl)methy]indol-N-octové kyseliny, ethylester 6-fluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny,

40 ethylester 5-fluor-3-(4,5,7-trifIuorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 6-methyl-3-(4,5,7-trif1uorbenzothiazol-2“yl)methylÍndol-N-octové kyseliny, ethylester 3-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 5-methyl-3-(5-trifluonnethylbenzothíazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 2-feny 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny,

45 ethylester 5-fenyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 6~fenyl-3-(4,5,7-trif1uorbenzothiazol-2~y])methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 5 -morfolino-3-(4,5,7-trÍfluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 6-morfolino-3-(4,5,7 -trifluorbenzothiazol-2-yl)methyTmdol-N-octové kyseliny, o

CL OUU/UO bt) ethylester 5-fenoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 7-fluor-3-{4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl indol-N-octové kyseliny, ethylester 7-brom-3-( 4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-y Ijmethy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 7-ch lor—3—(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-y Ijmethy lindol-N-octové kyseliny,

3- (4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylÍndol-N-3-propionová kyselina, 6-brom-3-(5-trifluonnethylbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,

25 6-methoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazok2-yl)methylindol-N-octová kyselina,

3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyltndol-N~2-propionová kyselina,

3. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde A je 35 methylen a Z je vazba.
4- chlor~3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,

5- methoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylÍndol-N-octová kyselina, 5-brom-3-(4,5,7-trifIuorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina nebo

4. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R_a je vodík a Z je vazba.

40 5. Derivát substituované indolalkanové podle nároku 2 obecného vzorce I, kde A je methylen,

R_a je vodík a Z je vazba.

6. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 5 obecného vzorce I, kde alespoň jeden z Rn, R_l2, Ri₃, a R₁₄ je trifluormethyl.

-35CZ 300706 B6

7. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 6 obecného vzorce 1, kde R_l2 je trifluormethyl.

5 8. Derivát substituované indolalkanové podle nároku 5 obecného vzorce I, kde R_n, R₁₂, Rr jsou atomy fluoru a Rn je vodík.

9. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde R₆ je hydroxyskupina.

10. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde R_ó je Ci-C_Ď alkoxyskupina.

11. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 5 obecného vzorce I, kde R|₃ je 15 vodík.

12. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 11 obecného vzorce I, kde R<, je hydroxyskupina.

20

13. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 11 obecného vzorce I, kde R₆ je

C|-C₆ alkoxyskupina.

14. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku l, kterým je ethylester 3-(4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylÍndol-N-octové kyseliny.

15. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.

16. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 5-chlor-3-(4.5,730 trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.

17. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 2-methyl-3-(4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.

35

18. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku I, kterým je 5-methyl-3-(4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.

19. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 7-methy]-3- (4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.

20. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 6-chlor-3-(4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.

21. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 5-benzyloxy-345 (4,5,7-trifluorbenzoth iazo l-2-yl)methylindol~N-octová kyselina.

22. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 6-fluor-3-<4,5,7~ trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.

50

23. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 5-fluor-3-(4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.

24. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 6-methyl-3-(4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.

25. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 3-{5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methylindoI-N-Octová kyselina.

26. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 5-methy 1-3-( 5-tr i5 fluormethy lbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.

27. Derivát substituované indolalanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 2-fenyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina, io

28. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 5-fenyl-3-<4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.

29. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 6-fenyl-3-(4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.

30. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 5-morfolino-3(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylíndol-N-octová kyselina,

31. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 6-morfolino~320 (4,5,7-trifluorbenzothiazoÍ-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,

32. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 5-fenoxy-3-(4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.

25

33, Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 7~fluor-3-(4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.

34. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 7-brom-3-{4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.

35. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 7-chlor-3-(4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-OCtová kyselina.

36. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 3-[[5-fluorbenzo35 thiazol-2-yl]methyl]indol-N-octová kyselina.

37. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 3-[[6-fluorbenzothiazol-2-yl]methyl]indol-N-octová kyselina,

40

38. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1,

39. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde Ar je substituovaný benzothiazolový zbytek obecného vzorce III, R₎₂ je trifluormethyl, Aje methylen,

45 methylen substituovaný methylovou skupinou nebo ethylen a substituenty R₂₎ IX R4 a R₅ v kombinaci, znamenají jeden brom, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, jeden nebo dva substituenty vybrané z atomu fluoru, atomu chloru, hydroxyskupiny, (Ci-C₆) alkylskupiny, (C|-C₆) alkoxyskupiny nebo trifluormethylskupiny, nebo dva atomy fluoru nebo dvě methylové skupiny s jednou hydroxyskupinou nebo jednou (Ci-C₆) alkoxyskupinou, nebo jeden, nebo výhodně dva

50 atomy fluoru a jednu methylskupinu nebo tri atomy fluoru.

40. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle kteréhokoliv znároků 1 až 37, 39, 47 nebo 48 pro použití pro prevenci nebo zmírnění chronických komplikací vznikajících z diabetes mellitus u savce.

- 47 CZ 300706 B6

41. Použití derivátu substituované indolalkanové kyseliny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 37, 39, 47 nebo 48 pro výrobu léčiva pro prevenci nebo zmírnění chronických komplikací vznikajících z diabetes mellitus.

5

42. Použití podle nároku 41, kde komplikace jsou vybrány ze skupiny sestávající z diabetických kataraktů, retinopatie, nefropatíe a neuropatie.

43. Farmaceutický prostředek podle nároku 38, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 15,

44. Farmaceutický prostředek podle nároku 38, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 16.

45. Farmaceutický prostředek podle nároku 38, vyznačující se tím, že obsahuje

15 účinné množství derivátu substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 17.

46. Farmaceutický prostředek podle nároku 38,vyznačuj ící se tím, že obsahuje účinné množství derivátu substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 25.

20

47. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je
5 ethylester 3-[5-fluorbenzothiazol-2-y Ijmethy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 3-[6-fluorbenzothiazol-2-y Ijmethy I indol-N-octové kyseliny, ethylester 3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-2-propionové kyseliny, ethylester 3~{4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-3-propionové kyseliny, ethylester 6-brom-3-[5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl]methylindol-N-octové kyseliny, io ethylester 6-methoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 4—chlor-3-(4,5,7-triťluorbenzothiazol-2-y Ijmethy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 5-methoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-y Ijmethy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 5-brom-3-(4,5,7-trifIuorbenzothÍazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny nebo ethylester 3-(6-chlorbenzothiazol-2-y Ijmethy lindol-N-octové kyseliny.