CZ300706B6 - Derivát indolalkanové kyseliny a lécivo pro prevenci nebo zmírnení chronických komplikací vznikajících z diabetes mellitus - Google Patents

Derivát indolalkanové kyseliny a lécivo pro prevenci nebo zmírnení chronických komplikací vznikajících z diabetes mellitus Download PDF

Info

Publication number
CZ300706B6
CZ300706B6 CZ20003607A CZ20003607A CZ300706B6 CZ 300706 B6 CZ300706 B6 CZ 300706B6 CZ 20003607 A CZ20003607 A CZ 20003607A CZ 20003607 A CZ20003607 A CZ 20003607A CZ 300706 B6 CZ300706 B6 CZ 300706B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acetic acid
trifluorobenzothiazol
methylindole
methyl
indole
Prior art date
Application number
CZ20003607A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20003607A3 (cs
Inventor
L. Jones@Michael
Gunn@David
Howard Jones@John
Zandt@Michael C. Van
Original Assignee
The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Inc. filed Critical The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Inc.
Publication of CZ20003607A3 publication Critical patent/CZ20003607A3/cs
Publication of CZ300706B6 publication Critical patent/CZ300706B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I, kde A je C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkylen prípadne substituovaný C.sub.1.n.-C.sub.2.n. alkylem halogenem; Z je vazba, O, S, C(O)NH nebo C.sub.1.n.-C.sub.3.n. alkylen prípadne substituovaný C.sub.1.n.-C.sub.2.n. alkylem; R.sub.1.n. je vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, halogen, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, kde fenyl nebo pyridyl je prípadne substituovaný; a ostatní symboly mají význam uvedený v nárocích, použití tohoto derivátu pro výrobu léciva pro prevenci nebo zmírnení chronických komplikací vznikajících z diabetes mellitus jako jsou diabetické katarakty, retinopatie, nefropatie a neuropatie, a farmaceutický prostredek s jeho obsahem.

Description

(57) Anotace:
Derivát substituované índolalkanové kyseliny obecného vzorce 1, kde A jc Cj-C4 alky len případně substituovaný CrC2 alkylem halogenem; Z je vazba, O, S, C(O)NH nebo CrC3 alkylen případně substituovaný C[<2 alkylem; R| je vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogen, 2-, 3- nebo 4-pyridyl nebo fenyl, kde těnyl nebo pyridyl je případně substituovaný; a ostatní symboly mají význam uvedený v nárocích, použiti tohoto derivátu pro výrobu léčiva pro prevenci nebo zmírnění chronických komplikací vznikajících z diabetes mellitus jakojsou diabetické katarakty, retinopatie, nefropatie a neuropatie, a farmaceutický prostředek s jeho obsahem.
(I)
Derivát indolalkunové kyseliny a léčivo pro prevenci nebo zmírnění chronických komplikací vznikajících z diabetes mellitus
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu indolalkanové kyseliny, jeho použití pro výrobu léčiva pro prevenci nebo zmírnění chronických komplikací vznikajících z diabetes mellitus a farmaceutického prostředku s jeho obsahem.
io
Dosavadní stav techniky
Použití inhibitorů aldózoreduktázy (ARI) pro léčbu diabetických komplikací je známé. Kompli15 kace jsou způsobovány zvýšenou úrovni glukózy vtkaních, jako jsou nervy, ledviny, sítnice a čočky, která vstupuje do polyolové cesty aje převáděna na sorbitol přes aldózoreduktázu. Vzhledem k tomu, že sorbitol snadno nepřechází přes buněčné membrány, kumuluje se uvnitř určitých buněk, což vede ke změnám osmotického tlaku, ke změnám v redoxním stavu pyridinových nukleotidů (tj. zvýšený poměr NADH/NAD+) a k vyprázdnění intracelulámích úrovní myo20 inositolu. Tyto biochemické změny, které jsou spojovány s diabetickými komplikacemi mohou být regulovány za použití inhibitorů aldózoreduktázy.
Použití inhibitorů aldózoreduktázy pro léčbu diabetických komplikací je rozsáhle hodnoceno v následujících pracích: (a) Texrbook of Diabers, 2. vydání; Pickup, J. C. a Williams, G. (vyd.);
Blackwell Science, Boston, MA 1997; (b) Larson, E. R., Lipinski, C. A. a Sarges, R., Medicinal Research Reviewes, 1988, 8 (2), 159-158; (c) Dvomik, D.Aldose Redurase Inhibirion, Porte,
D. (vyd.), Biochemical Information Corp., New York, NY. Mc Graw Hill 1987; (d) Petrash,
J. M., Tarle, I., Wilson, D. K., Quiocho, F. A. Perspectives in Diabetes, Aldose Reductase Calalysis and Crystalography: Insights From Recent Advances in Enzyme Struc ture and
Function, Diabetes, 1994, 43, 995; (e) Aotsuka, T.; Abe, N; Fukushima, K.; Ashizawa, N. a Yoshida, M., Bioorg &Med. Chem. Letters, 1997, 7, 1677, (f) Nagaki, Y; Ishii, A; Konishi, Y; Yago, H.; Seishi, S.; Okukado, N.; Okamoto, K., J Med. Chem., 1997, 40, 684; (g) Ashizawa, N.; Yoshida, M.; Sugiyama, Y.; Akaike, N.; Ohbayashi, S.; Aotsuka, T.; Abe, N,; Fukushima, K.; Matsuura, A., Jpn. J. Pharmacol. 1997, 73, 133; (h) Kador, P. F,; Sharpless, N. E., Molecular
Pharmacology, 1983, 24, 521; (i) Kador, P. F.; Kinoshita, J. H.; Sharpless, N. E., J. Med. Chem. 1985, 28 (7), 841; (j) Hotta, N., Biomed. & Pharmacother. 1995, 5, 232; (k) Mylar, B.; Larson,
E. R.; Beyer, T. A.; Zembrovski, W. J.; Aldinger, C. E.; Dee, F. D.; Siegel, T. W.; Singleton, D. H„ J. Med. Chem. 1991, 34, 108; (1) Dvomik, D. Croatica ChemicaActa 1996,69 (2), 613.
Dříve popsané inhibitory, kteréjsou nejbližší kpředkládanému vynálezu zahrnují ty, kteréjsou uvedeny v: (a) U S patent 5 700 819: 2-Substituted benzothiazole derivatives usefitl in the treatment of diabetic complications, (b) US patent 4 868 301; Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or olher heterocyclic chains, (c) US patent 5 330 997: lH-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors, a (d)
US patent 5 236 945: /FFindazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors. Ačkoliv byla vyvinuta řada inhibitorů aldózoreduktázy, žádný z nich nevykazuje dostatečnou účinnost v klinických zkouškách na lidech bez podstatných nežádoucích vedlejších účinků. Proto nejsou ve Spojených státech v současné době žádná schválená terapeutická činidla na bázi inhibitorů aldózoreduktázy; a proto existuje podstatná potřeba pro nová, účinná a bezpečná léčiva pro léčbu diabe50 tických komplikací.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny, které vzájemně reagují s nebo inhibují aldózoreduktázu. V souladu s tím je prvním aspektem předmětu vynálezu derivát substituované indolalkanové kyseliny, jehož struktura v hlavním provedení 1) odpovídá obecnému vzorci I
kde
A je C|-C4 alky lenová skupina případně substituovaná Ci-C2 alkylem nebo mono- nebo 1 o disubstituovaná halogenem;
Z je vazba, O, S, C(O)NH nebo C1-C3 alkylen případně substituovaný C[-C2 alkylem;
Ri je vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogen, 2-, 3- nebo 4—pyridy 1 nebo fenyl, 15 kde fenyl nebo pyridyl je případně substituován až třemi skupinami vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, Ct-C6 alkoxyskupiny, Ct-C6 alkylskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, nebo mono- nebo di(C|-CŘ)alkylaminoskupiny;
R2, R7, R4 a Rs jsou vždy nezávisle vodík, halogen, nitro nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy 20 uhlíku která je popřípadě substituována jedním nebo více halogeny;
OR7, SR7, S(O)R7, S(O)2(R7)2,C(O)N(R7)2 nebo N(R7)2, kde každé R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více halogeny, nebo benzyl, kde fenylová část je případně substituována až třemi skupinami nezávisle vybranými z halogenu, C|-C6 alkylskupiny, Cj-C6 alkoxyskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(C]-C6)alkylaminoskupiny;
fenyl, 2-, 3- nebo 4-imidazolyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridylheteroaryl, z nichž každý je případně substituován až třemi skupinami nezávisle vybranými z halogenu, Ci-C6alkyl30 skupiny, C|-C6alkoxyskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(Ct-Cft)alkylaminoskupiny;
fenoxy, kde fenylová část je případně substituována až třemi skupinami nezávisle vybranými z halogenu, C.]-C6 alkylskupiny, C|-C6 alkoxyskupiny, aminoskupiny, mononebo di(CtC6)alkylaminoskupiny; nebo skupina obecného vzorce
kde
J je vazba, CH2, kyslík nebo dusík; a každé rje nezávisle 2 nebo 3;
CZ áUU/WO BĎ
R* je hydroxy, benzyloxy, di(Ci-C6)alkylaminoethyloxy, acetoxymethyl, pívaloyloxymethyl, ftalidoyl, ethoxykarbonyloxyethyl, 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmethyl, (Ci-C6) alkoxy nebo O“M\ kde M+ znamená kation zvolený ze sodíku, draslíku, amonia, hořčíku a vápníku;
Ra je vodík, C[-C6 alkyl, fluor nebo trifluormethyl;
a Ar znamená benzothiazolový kruh, jehož benzo-část je případně substituována jedním atomem jodu, kyanoskupinou, nitroskupinou, perfluorethyl skupinou, tri fluoracetyl skupí nou nebo io (Ci-Céjalkanoylskupinou, jedním nebo dvěma atomy fluoru, chloru, bromu, hydroxyskupinami nebo (C,—C6)alkyl skupinám i, (Ci-C6)alkoxyskupinami, (C|-C6)alkylthioskupinami, trifluormethoxyskupinami, trifluormethylthioskupinami, (C|-C6)alkylsulfinylskupinanii, (Ci-C6)alkylsulfonylskupinami nebo trifluormethy Iskupinami nebo dvěma atomy fluoru nebo dvěma trifluormethyl skupinám i s jednou hydroxyskupinou nebo jednou (Ci-C*)15 alkoxyskupinou, nebo jedním nebo dvěma atomy fluoru a jednou trifluormethylskupinou nebo třemi atomy fluoru.
První aspekt předmětu vynálezu zahrnuje četná přednostní provedení, z nichž lze zejména uvést tato provedení:
2) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 1), kde Ar je substituovaný benzothiazolový zbytek obecného vzorce III
kde Rn, R12, R13 a R)4 jsou nezávisle vybrány z vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethyl25 skupiny nebo nitroskupiny.
3) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 2), kde A je methylen a Z je vazba.
4) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 2), kde Ra je vodík a Z je vazba.
5) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 2), kde A je methylen, Ráje vodík a Z je vazba.
6) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 5), kde alespoň jeden z RN, R|2, Rn, a Ru je trifluormethyl.
7) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 6), kde 40 Rj2 je trifluormethyl.
8) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 5), kde R, i, Rn, R14 jsou atomy fluoru a Rn je vodík.
9) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 8), kde
R«je hydroxyskupina.
10) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 8), kde Rů je C] -Có alkoxyskupina.
-3CZ 300706 B6
11) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 5), kde R]3 je vodík.
12) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 11), kde
Ró je hydroxyskupina.
13) Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I podle provedení 11), kde Rft je C,-C6 alkoxyskupina.
io
14) Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle provedení 1), kterým je ethylester 3-(4,5,7-trifluorbenzothiazoi-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny,
3HÁ,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yI)methylindol-N-octová kyselina,
5-chlor-3- -{4,5,7-trÍfluorbenzothiazol-2-y[)methylindol-N-oetová kyselina,
2- methyl-3-(4,5.7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyIindol-N-octová kyselina,
5- methy 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yI)methylindol-N-octová kyselina,
7-methy 1-344,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl i ndol-N-octová kyselina,
6- chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina, io 5-benzyloxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yÍ)methylindol-N-octová kyselina,
6-fluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,
5- fluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol~N-octová kyselina,
6- methyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol~2-yl)methylindol~N-octová kyselina,
3- (5-trifluormethylbenzothiazol-2-~yl)methylindol-N-octová kyselina,
5-methyl-3-(5“trifluormethytbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,
2- fenyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,
5-feny 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2~yl)methylindol-N-octová kyselina, 6“fenyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,
5-morfol 100-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,
6-morfolino-3-(4,5,7-trif1uorbenzothiazol-2~yl)methylindol-N-octová kyselina,
5-fénoxy-3-(4,5,7-trií1uorbenzothiazol-2yl)methylindol-N-octová kyselina,
7- fluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,
7-brom-344,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,
7-chlor-3-(4,5,7-trifIuorbenzothiazol-2-yl)methylindo]-N“Octová kyselina,
3-[[5-ťluorbenzothiazol-2-yl]methyl]indol-N-octová kyselina, nebo
3- [[6-fluorbenzothiazol-2-yl] methyl] i ndol-N-Octová kyselina.
15) Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle provedení 2), kde Ar je substituovaný benzothiazolový zbytek obecného vzorce III, R12 je trifluormethyl, A je methylen, methylen substituovaný methylovou skupinou nebo ethylen a substituenty R2, R3, R4 a R5 v kombinaci, znamenají jeden brom, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, jeden nebo dva substituenty vybrané z atomu fluoru, atomu chloru, hydroxyskupiny, (C]-C6) alkylskupiny, (Cj-C6) alkoxy skupiny nebo trifluormethylskupiny, nebo dva atomy fluoru nebo dvě methylové skupiny s jednou hydroxyskupinou nebo jednou (€|-Ά) alkoxy skupinou, nebo jeden, nebo výhodně dva atomy fluoru a jednu methy tskupinu nebo tři atomy fluoru.
16) Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle provedení 1), kterým je
Λ
CZ Jl>U7U<> Bb
3-(4,5,7-trifluorbenzothÍazol-2-yI)methylindol-N-2-propionová kyselina,
3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-3-propionová kyselina,
6-brom-3-(5-trifIuormethylbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,
6-methoxy-3-(4,5,7-trÍfluorbenzothÍazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,
4-chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindo 1-N-octová kyselina,
5-methoxy-344,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina, 5-brom-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina nebo 346-chlorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.
io 17) Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle provedení 1), kterým je ethylester 2-methyl-3—(4,5,7-tr i fluorbenzoth iazo l-2-yl)methy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 5-chIor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2~yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 5—methy 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazo 1-2-y l)methylindo 1-N-octové kyseliny, ethylester 7-methyl-3-(4,5,7-trif1uorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 6-chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzoth iazo 1-2-y l)methy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 5-benzyloxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 6-fluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazo 1-2-y l)methy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 5-fluor-3-(4,5,7-trÍfluorbenzothiazol-2-yl)methylindoI-N-octové kyseliny, ethylester 6-methy 1—3—(4,5,7-triťluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 3 —(5—tr i fluormethy lbenzoth iazo 1-2-y l)methyl indol-N-octové kyseliny, ethylester 5-methy 1-3-( 5-trifl uormethy lbenzoth iazo 1-2-y l)methy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 2-feny 1-3-(4,5,7-tr i fluorbenzothiazoI-2-yl)methy li ndol-N-octové kyseliny, ethylester 5-feny 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazo l-2~yl)methy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 6-feny 1-3-(4,5,7-tr i fluorbenzoth iazo 1-2-y l)methylí ndol-N-octové kyseliny, ethylester 5-morfol i no-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 6-morfolino-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol~N-octové kyseliny, ethylester 5-fenoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 7-fluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 7-brom-3 -(4,5,7-tr ifluorbenzothiazol-2-yl)methy li ndol-N-octové kyseliny, ethylester 7-chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 3-[5-fluorbenzoth i azo 1-2-yl] methy li ndol-N-octové kyseliny, ethylester 3-[6-fluorbenzothiazol-2-yl] methy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-2-propionové kyseliny, ethylester 3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-3-propionové kyseliny, ethylester 6-brom-3-[5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl]methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 6-methoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 4-chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazoI-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 5-methoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 5-brom-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazoI-2~yl)methylindol-N-octové kyseliny nebo ethy lester 3 -(6-ch I orbenzoth iazo 1-2-y 1 )methy I i ndo 1-N-octové kyše 1 i ny.
-5CZ 300706 B6
Druhým aspektem předmětu vynálezu je farmaceutický prostředek, který obsahuje účinné množství derivátu substituované indolalkanové kyseliny podle některého z výše uvedených provedení.
Třetím aspektem předmětu vynálezu je derivát substituované indolalkanové kyseliny podle někte5 rého z výše uvedených provedení pro použití pro prevenci nebo zmírnění chronických komplikací vznikajících z diabetes mellitus u savce.
Komplikace vznikající z diabetes mellitus zahrnují zejména diabetické katarakty, retinopatii, nefropatii a neuropatfi.
Sloučeniny podle vynálezu inhibují aldózoreduktázu. Jelikož je aldózoreduktáza rozhodující k produkci vysokých úrovní sorbitolu u jedinců s diabetem, jsou inhibitory aldózoreduktázy užitečné při prevenci a/nebo léčbě různých komplikací spojených s diabetem. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto účinné pro léčbu diabetických komplikací jako výsledek jejich schopnosti inhibovat aldózoreduktázu.
Systém číslování pro sloučeniny obecného vzorce 1 je následující:
V některých případech mohou sloučeniny podle vynálezu obsahovat jeden nebo více asymetric20 kýeh atomů uhlíku, takže mohou sloučeniny existovat v různých stereoízomemích formách. Tyto sloučeniny mohou být například racemáty nebo opticky aktivní formy. V těchto případech se jednotlivé enantiomery, t.j. opticky aktivní formy mohou získat asymetrickými syntézami nebo štěpením racemátů. Štěpení racemátů se může provést například konvenčními způsoby, jako je krystalizace v přítomnosti štěpícího činidla, nebo chromatografieky, například chirální kolonou
HPLC.
Reprezentativní sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli sloučenin, kde R6 zahrnuje bazický atom dusíku, t.j. alkylaminovou nebo morfolinovou skupinu. Dále, jestliže se sloučenina nebo proléčivo podle vynálezu získá jako kyselá adiční sůl, volná báze se může získat alkalizací roztoku kyselé soli. Opačně, jestliže produkt je volná báze, adiční sůl, zejména farmaceuticky přijatelná adiční sůl se může získat rozpuštěním volné báze ve vhodném rozpouštědle a zpracováním roztoku kyselinou podle konvenčních postupů pro přípravu kyselých adičních solí z bázových sloučenin.
Netoxícké farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli s kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina sulfonová, kyselina mravenčí, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina dusičná, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina jodovodíková, kyselina alkanová, jakoje kyselina octová, HOOC-{CH2)n-ACCOH, kde n je 0 až 4, a podobně. Netoxic40 ké farmaceutické bazické adiční soli zahrnují soli bází, jako sodíku, draslíku, vápníku, amonia a podobně. Odborník může určit řadu netoxických farmaceuticky přijatelných solí.
Výrazy 2-benzothiazolyl abenzothiazol-2-yl jsou synonymy.
z
Reprezentativní skupiny obecného vzorce (CH2), ^n-(Ch2/ zahrnují ty, kde J je kyslík a každé R je 2 (morfolinyl), J je dusík a každé r je 2 (piperazinyl) nebo jedno r je 2 a druhé 3 (homopiperazinyl) nebo J je CH2 a každé r je 2 (piperidinyl) nebo jedno r je 2 a druhé je 3 (homopiperidinyl), Výhodné skupiny tohoto vzorce jsou morfolinyl a piperazinyl.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány orálně, topicky, parenterálně, inhalací nebo ve spreji nebo rektálně v dávkových jednotkových formulacích, obsahujících netoxické, farmaio ceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a vehikula. Výraz „parenterálně“ jak se zde používá zahrnuje subkutánní injekce, intravenózní, intramuskulámí nebo intrastemální injekce nebo infúzní techniky. Dále, vynález poskytuje farmaceutickou formulaci zahrnující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Jedna nebo více sloučenin obecného vzorce I může být přítomna ve spojení s jedním nebo více netoxickými, farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo ředidly a/nebo adjuvanty a je-li to žádoucí, ostatními aktivními složkami. Farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou být ve formě vhodné pro orální použití, například jako tablety, pilulky, pastilky, vodné nebo olejovité suspenze, dispergovatelné prášky nebo granule, emulze, tvrdé nebo měkké želatínové kapsle nebo sirupy nebo elixíry.
Prostředky předpokládané pro orální podání se mohou připravit podle metod známých ve stavu techniky pro přípravu farmaceutických prostředků a takové prostředky mohou obsahovat jedno nebo více činidel vybraných ze souboru, který zahrnuje sladidla, aromáty, barvicí činidla a konzervační činidla, aby se získali farmaceuticky atraktivní a stravitelné prostředky. Tablety obsahují aktivní složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které jsou vhodné pro přípravu tablet. Pomocné prostředky mohou být například inertní ředidla, jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý a fosforečnan sodný; granulační adezintegrační činidla, jako je například kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; pojivá, jako je například škrob, želatina nebo akácie a mazací činidla, jako je například stearát horečnatý, kyse30 lina stearová nebo mastek. Tablety mohou být nepovlečené nebo mohou být povlečené známými technikami, aby se zpozdila dezintegrace a absorpce v gastrointestinálním traktu a tím se poskytlo trvalé působení po dlouhou dobu. Například jako materiál, který zpožďuje dezintegraci, se může použít glycerol monostearát nebo glycerold i stearát.
Formulace pro orální podání mohou být přítomné jako tvrdé želatínové kapsle, kde se aktivní složka smísí s inertním ředidlem, například uhličitanem vápenatým, uhličitanem fosforečným nebo kaolinem, nebo jako měkké želatínové kapsle, kde se aktivní složka smísí s vodou, nebo olejem, jako je arašídový olej, kapalný parafin nebo olivový olej.
Vodné suspenze obsahují aktivní materiál ve směsi s pomocnými látkami vhodnými pro přípravu vodných suspenzí. Takové pomocné látky jsou suspenzační činidla, například karboxymethylcelulóza, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragantová guma a akáciová guma; dispergačni nebo smáčecí činidla mohou být v přírodě se vyskytující fosfatidy, například lecitin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kysel ina45 mi, jako je například polyoxyetylenstearát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, jako je například heptadekaethylenoxycetanol nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery odvozených od mastných kyselina hexitolu, jako je polyoxyethylensorbitol monooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, jako je například polyethylen- 7 CZ 300706 B6 sorbitanmonooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jedno nebo více konzervačních látek, jako je například ethyl nebo n-propyl p-hyd roxy benzoát nebo jedno nebo více barvicích činidel, jedno nebo více aromatizačních činidel a jedno nebo více sladidel, jako je sacharóza nebo sacharin.
Olejové suspenze mohou být formulovány suspendováním aktivních složek v rostlinném oleji, jako je například arašídový olej, sezamový olej nebo kokosový olej nebo v minerálním oleji, jako je kapalný parafin. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovadlo, například včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. K poskytnutí stravitelných prostředků se mohou přidat sladidla uvede10 ná shora a aromatizační činidla. Prostředek může být konzervován přidáním antioxidantů, jako je kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodných suspenzí přidáním vody poskytují aktivní složku ve směsi s dispergačním nebo smáčecím činidlem a jedním nebo více konzer15 vačními činidly. Vhodná dispergační nebo smáčecí činidla a suspenzační činidla jsou uvedena shora. Rovněž se mohou přidat další pomocné látky, například sladidla, aromáty nebo barvicí činidla.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být také ve formě emulzí olej ve vodě. Olejová fáze může být rostlinný olej, například olivový olej nebo arašídový olej nebo minerální olej, například kapalný parafin nebo jejich směsi. Vhodná emulgační činidla mohou být v přírodě se vyskytující gumy, například akáciová guma, tragantová guma, v přírodě se vyskytující fosfatidy, například sojové boby, lecitin a estery nebo částečné estery odvozené od mastných kyselin a hexitolu, anhydridy, například sorbitanmonooleát a kondenzační produkty uvedených částečných esterů s ethylenoxidem, například polyoxyethylensorbitanmonooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a aromáty.
Sirupy a elixíry mohou být formulovány se sladidly, jako je například glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharóza. Takové formulace mohou obsahovat uklidňující léčiva, konzervační činidla, aromáty a barvicí činidla. Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilních injekto vatě 1 ných vodných olej ovitých suspenzí. Tato suspenze může být formulována podle způsobů známých ve stavu techniky za použití těch vhodných dispergačních nebo smáčecích činidel, které jsou uvedeny shora. Sterilní injektovatelný prostředek může být sterilní roztok nebo suspenze v netoxickém, parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, jako je například roztok 1,335 butandiolu. Mezi přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita jsou zahrnuta voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Dále jsou jako rozpouštědla nebo suspenzační medium použity sterilní, stálé oleje. Pro tyto účely se může použít jakákoliv směs stálého oleje, včetně syntetických mono nebo diglyceridú. Dále se mohou použít mastné kyseliny jako je kyselina olejová.
Sloučeniny podle obecného vzorce I mohou být také podány ve formě čípků pro rektální podání léčiva. Tyto prostředky se mohou připravit smícháním léčiva s vhodnou nedráždivou pomocnou látkou, která je pevná při teplotě okolí, ale je kapalná při teplotě rekta a taje v rektu a uvolňuje léčivo. Takové materiály jsou kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podány parenterálně ve sterilním médiu. Léčivo může být v závislosti na použitém vehikulu a použité koncentraci buď suspendováno nebo rozpuštěno ve vehikulu. Výhodně mohou být ve vehikulu rozpuštěny pomocné látky, jako lokální anestetika, konzervační činidla a pufrová činidla.
Úrovně dávek, od okolo 0,1 mg do okolo 140 mg/kg tělesné hmotnosti denně jsou užitečné k léčbě shora indikovaných stavů (okolo 0,5 mg do okolo 7 g pacientovi denně). Množství aktivní složky, která může být kombinována s nosičovými materiály k získání jednotkové dávkové formy se bude lišit podle léčeného hostitele a zejména způsobu podání. Dávková jednotka bude obecně obsahovat od okolo 1 mg do okolo 1000 mg aktivní složky.
Je třeba vzít v úvahu, že specifická úroveň dávky pro konkrétního pacienta bude záviset na řadě faktorů, zahrnující aktivitu specifické sloučeniny, která se použije, věku, tělesné hmotnosti, obecném zdraví, pohlaví, potravě, době podání, cestě podání a rychlosti vylučování, kombinace léčiva a vážnosti nemoci, která se má léčit.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit za použití známých chemických reakcí a postupů. Obecné metody pro přípravu sloučenin jsou uvedeny dále. Je třeba vzít v úvahu, že povaha substituentů požadovaných pro žádanou cílovou sloučeninu často určí výhodný způsob io přípravy. Všechny tyto metody jsou popsány obecně v popise, pokud nejsou specificky definované dále. Podrobnější postupy pro zvláštní příklady jsou uvedeny v experimentální části.
Způsoby přípravy
Sloučeniny podle vynálezu, kde Ar je benzothíazolyl se mohou konvenčně připravit ze substituovaných indolů za použití obecného schéma A popsané dále.
Schéma A
Zpracování n itril indolu IV silnou bází, jako je například hydrid sodný, butyl lithium nebo terčbutoxid lithný v polárním organickém rozpouštědle, jako je acetonitril, tetrahydrofuran nebo Ν,Ν-dimethylformamid, následované zpracováním s alkylačním činidlem, například ethyl nebo terc-butylbromacetátem poskytuje žádaný N-alkylovaný produkt V. Alternativně se může použít katalýza fázovým přenosem v dvoufázovém rozpouštědlovém systému. Obecný přehled takových alkylaci lze nalézt v Sundberg, R. J. Indoles\ kapitola 11, Academie Press Inc,, San Diego, CA, 1996. Kondenzace s vhodnou 2-aminothiofenolhydrochloridovou solí VI poskytuje benzothiazolový meziprodukt VIL Tyto reakce se většinou provádějí v alkoholových rozpouštědlech při zvýšené teplotě; nicméně, mohou se použít jiná rozpouštědla, jako N.N-dimethylformamid aN~
- Q CZ 300706 B6 methylpyrrolidon nebo může být reakce také provedena při absenci rozpouštědel. Rozsah reakčních podmínek používaných pro tuto přeměnu je popsán dříve (US patent 5 700 819). Obecné metody pro přípravu různě substituovaných 2-aminothiofenolů jsou rovněž známé (J. Med. Chem. 1991, 34, 108 a Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1264). Obecně, nej lepší způsob přípravy je určen takovými faktory, jako je dostupnost výchozích materiálů a snadnost syntézy. Deprotekce části alkanové kyseliny Vil se může provést metodami, které jsou odborníkovi známé, za získání sloučeniny obecného vzorce 111. Metody použité k deprotekci závisí na typu chránící skupiny. Popis takových chránících skupin a způsoby jejich odstranění lze nalézt v: Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, T. W. Green a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New io York, 1991. Jestliže se použije methyl nebo ethylester, potom se k jeho odstranění použije vodný roztok hydroxidu sodného v ethanolu nebo dimethoxyethanu.
Pokud není nitril IV komerčně dostupný, může se připravit jak je popsáno dále ve schématu B, znázorňujícím tvorbu indolů substituovaných 3-acetonitrilem obecného vzorce IV, kde Z je vazba. Indolová část ve slabě kyselém roztoku, jako je například kyselina octová v ethanolu, se zpracuje vodným formaldehydem a dimethylaminem v alkoholovém rozpouštědle. 3-(Dimethylamino)methylindolový produkt se potom zpracuje kyanidem sodným nebo draselným v N,N-dimethylformamidu při zvýšené teplotě za poskytnutí indolového meziproduktu substituovaného 3-acetonitri(em. Alternativně se může použít k přípravě 3-(dimethylamino)methylindolového meziproduktu iminiová sůl, jako je Ν,Ν-dimethylmethylenamonium chlorid.
CH3
r5
Schéma B
3-(Dimethylamino)methylindolový meziprodukt se může také převést na indolový meziprodukt substituovaný 3-acetonitrilem přes tri methy lamoniovou sůl. Tato sůl se může připravit zpracováním graminového meziproduktu s alkylačním činidlem, jako je methyljodid. Sůl trimethylamoniového meziproduktu se potom může převést na nitril zpracováním s kyanidem sodným nebo draselným v rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformarnid, Obecně, konverze na aeetonitril probíhá za mnohem mírnějších podmínek než když se použije tri methyl amoniová sůl.
Obecně, za použití obecné metody uvedené ve schématu C se mohou připravit další sloučeniny, jako jsou ty, kde Z-Ar představuje různě substituované heterocykly. Substituované indolové meziprodukty, kde Xje aktivační skupina, jako je hydroxyl, halogen, díalkylamino, trialkyl35 amonium nebo benzotriazol se kopulují se skupinami Q-Z-Ar za použití metod používaných
ΓΪ
CZ 3UU7U6 B6 v chemii indolů. Příklady těchto metod, kde Q je Na nebo H a Zje síra, kyslík, dusík, uhlík nebo vazba jsou popsány v (A) Tidwell, J. H.; Peat, A. J.; Buchvald, S. L. J. Org. Chem. 1994, 59, 7 164; (B) Bruneau, P.; Delvare, C,; Edwards, Μ. P.; McMillan, R. M. J. Med. Chem. 1991, 34, 1028; (C)Gan, T.; Cook, J, M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1301; (D)Cerreto, F.; Villa, A.;
Retico, A.; Scalzo, M. Eur. J Med. Chem. 1992, 27, 701; (E) Majchrzak, M. W.; Zobel, J. N.; Obradovich, D. J.; Synth. Commun. 1997, 27, 3 201; (F) DeLeon, C. Y.; Ganem, B. J.Org. Chem. 1996; 61, 8 730; (G) Katritzky, A. R.; Toader, D.; Xie, L., J. Org. Chem. 1996, 61, 7 571.
Je třeba vzít v úvahu, že v závislosti na použité specifické chemii může být požadována chránící io skupina P. Obecně, P představuje skupiny, jako acyloxy, alkyl, sulfonyl nebo A-COOR. Použití těchto obecných metod je uvedeno v Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání,
T. W. Green a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1991.
Obecně, meziproduktová sloučenina, kde R2^ je aryl nebo heteroaryl se může připravit způsobem ilustrovaným ve schématu D dále. Například zpracováním draselné solí případně substituovaného bromindolu sterc-butyllithiem při nízké teplotě v etherovém rozpouštědle, jako je ether nebo tetrahydrofuran, následované adicí elektrofilu představuje obecnou metodu pro získání substituovaných indolů, jak popsal Rapport, H. (J. Org. Chem. 1986, 51, 5106). Diskusi přípravy, kde R je acyl, viz. Biorg, Med. Chem. Lett. 1999, 9, 333; kde R je thiomethyl, viz. Heterocycles, 1992, 34, 1169; a kde Rje cykloalkyl, viz J. Med. Chem. 1999,42, 526.
Specifičtěji, adice trialkylborátu následující kyselým zpracováním poskytuje žádané indolboronové kyseliny (Heterocycles, 1992, 34, 1169). Indolboronové kyseliny se mohou použít v dobře formulovaných kopulačních reakcích katalyzovaných přechodovým kovem, jako je Suzukiho reakce, za poskytnutí aryl a heteroarylindolů. Tyto reakce se většinou provádějí ve směsi etherových a alkoholových rozpouštědel s vodnou bází, v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je
Pd(OAc)2, Pd(OAC)2 w/ PPh3 nebo Pd(PPh3)4, jak je popsáno v Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4467,7. Org. Chem. 1999,64, 1372 a Heterocycles 1992,34, 1395,
Alternativně, případně substituovaný bromindol se může zpracovat s arylboronovou kyselinou a palladiovým katalyzátorem za poskytnutí arylindolů ve větším množství (Synlett 1994, 93).
Obecný přehled Suzukiho křížových kopulací mezi boronovými kyselinami a arylhalogenidy může být nalezen v Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995,95,2 457.
(AfHetJAr
1. a. KH Et2O
b. tereBuLí, 78 eC
c. B(ORb, potom H*
2. ArX nebo HelArX Pd{0)· vodná báze,,
ArB(OH)j. Ptf(O)
....... I >» vodná báze, rozpouštědlo
rozpouštědlo
Schéma D
Například zpracováním pokročilého meziproduktového indolu X s aryl nebo heteroarylboronovou kyselinou za použití Pd-zprostředkovaných kopu lacn ich podmínek poskytuje žádaný ary lový a heteroarylový indolový produkt XI, jak je uvedeno ve schématu E. Obecně, užitečnost této metody je určena snadností syntézy pokročilého meziproduktu typu X a komerční dostupnosti aryl a heteroarylboronových kyselin.
IO
ArB(OH)2, dme
Pd(OAc)2, PPH3, 2 M Na2CO3
OEt
Schéma E
Dále, některé organokovové reakce eliminují potřebu pro opětnou konstrukci indolových jader. 15 Například Stilleho reakce slouží jako obecná metoda pro syntézu regiokontrolované substituce indolových meziproduktů, jak popsal Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W,, Organic Reacíions, 1998, 50, 1-652. Jak je indikováno ve schématu dále, indol může sloužit jako organokovová sloučenina cínu nebo arylhalogenid. Stannylindol XII, kde P je vhodná chránící skupina, jako [2—(trimethyl)ethoxy]methyl (SEM) nebo alkylsubstituent se zpracuje s řadou sloučenin (napří20 klad vinyl/allylové halogenidy, vinyItrifláty, aryl/heteroarylhalidy a acylhalidy) v přítomnosti katalyzátoru Pd(O)Ln za poskytnutí žádaných indolů XII (Synnlett 1993, 771, Helv. Chim. Acta
1993, 76, 2356 a J. Org. Chem. 1994, 59, 4250). Opačně, haloindol XIV se zpracuje s řadou cínových činidel při Stilleho podmínkách a získají se žádané substituované indoly XV jak je popsáno v Heterocycles 1988, 27, 1585 aSynth. Comm 1992, 22, 1627).
Λ
CL JUU/UO BO
(XIV) (XV)
Obecný postup pro přípravu meziproduktových sloučenin za použití aminů obecného vzorce NRxRx2 (NR]R2 ve schématu dále) je uveden ve schématu F dále. Ve schématu F, Rx a Rx2 jsou stejné nebo různé a představují vodík, Ci-C* alkyl nebo Rx a Rx2 společně znamenají skupinu obecného vzorce:
(Cň2)r \
Xn(ch2/ kde J a každé r má význam definovaný shora pro vzorec I.
Jak je uvedeno ve schématu F, nukleofilní substituce X (X je halogen, výhodně fluor) i o v aromatickém systému je metoda často používaná k substituci aromatických kruhů aminovými a etherovými funkčními skupinami. Oba 4- a 5-fluor-2-nitrotolueny jsou dostatečně aktivovány, aby mohly být substituovány aminy v přítomnosti K2CO3 v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například DMSO, jak je popsáno v J. Med. Chem. 1993, 36, 2 716. Leimgruber-Batchova dvoustupňová metoda je obecný postup pro tvorbu indolového kruhového systému z vhodného o-nitrotoluenu. Tato reakce zahrnuje kondenzaci o-nitrotoluenu s dimethylacetalem N,N-dimethy Iformamidu následovaná reduktivní cykl izaci při vhodných podmínkách, jako je vodík s palladiovým katalyzátorem nebo Zn/HOAc jak popsal Sundberg, R.LIndoles; Kapitola 2, Academie press Inc., San Diego, CA, 1996. Reprezentativní popis postupu lze také nalézt v Organic Synthesis, 1984, 63, 214.
y ,KjCO3
DMSO, Δ
H2. Pd/C EtOAc/HOAc 0,386 MPa
-Ny I nebo Zn/HOAc p2
Schéma F
-13CZ 300706 B6
Obecný postup pro přípravu meziproduktových sloučenin, kde Rje aromatická, heteroaromatická nebo alkylová skupina je uveden ve schématu G dále. Jak bylo popsáno shora, nukleofl lni substituce halogenu, výhodně fluoru v aromatickém systému je metoda často používaná k substituci aromatických kruhů s aminem a dalšími funkčními skupinami. Oba 4- a 5-fluor-2-nitrotolueny jsou dostatečně aktivovány, aby mohly být substituovány alkoholy nebo fenoly v přítomnosti K2CO3 v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například DMSO. Podobný systém využívající KOH a fenol je popsán v J. Med. Chem. 1994, 37, 1955. Alternativně, metody katalýzy pevná látka-kapalina fázovým přenosem (PTC) se použijí k přípravě meziproduktových etherů tohoto typu, jak je popsáno v Synth. Comm. 1990, 20, 2855. Vhodně substituovaný o-nitrotoluen se io může konvertovat na vhodný indol za použití Leimgruber-Batchovy metody popsané shora.
H
Schéma G is Příprava meziproduktových alkoxyindolových sloučenin, kde R je C|~C6 alkyl je uvedena ve schématu H dále. Komerčně dostupné nitrofenoly se mohou alky lovat při mírných podmínkách bází, jako je například K2CO3 nebo Cs2CO3 v polárním aprotickém rozpouštědle, například CHCN s řadou různých alkylhalogenidů. Viz Synth. Comm. 1995, 25, 1367, Alkoxy o-nitrotoluen se pak může konvertovat na žádané indolové sloučeniny, jak je popsáno shora.
Schéma H
Alternativně, některé příklady podle vynálezu, kde Z je vazba a Ar je substituovaný heterocykl, 25 jako je thiazol; nebo Z je amid a Ar je substituovaný fenyl se mohou konvenčně připravit z derivátu indol-3-oetové kyseliny, jak je uvedeno ve schématu I. Užitím této metody se část karboxylové kyseliny aktivuje a kopuluje s arylaminem. Některé příklady aktivačních metod, které jsou velmi dobře odborníkovi známé zahrnují tvorbu chloridu kyseliny, směsných anhydridů a kopulačních činidel, jako je 1.3-dicyklohexy Ikarbodiimid (DCC). Přehled takových metod lze nalézt v Bodanszky, M. Principles of Peptide Synthesis; Springer-Verlag: New York, 1984.
Λ
CZ JWI7U0 Bó
Například kde Zje vazba a Ar je substituovaný benzothiazol nebo benzoxazol, meziproduktový amid nebo thioamid se může cyklizovat na aromatický kruh. Příklady těchto reakcí tvořících heterocykl jsou uvedeny v Mylar, B. L. a kol. J. Med Chem. 1991, 34, 108. Dále, karboxylová kyselina může být konvertována na chlor- nebo brom methyl keton a kondenzována s nukleofily, jako jsou thioamidy nebo 2-aminothiofenoly za vzniku thiazolových nebo benzothiazinových derivátů. Příklady metod k přípravě chlor- a brommethylketonů jsou uvedeny v Rotě 11a, D. P.; Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5453 a Albeck, A.; Persky, R.; Tetrahedron 1994, 50, 6333. V závislosti na reakčních podmínkách v dané syntetické sekvenci se může zvolit chránící skupina. Je také třeba vzít v úvahu, že specifické pořadí jednotlivých stupňů použitých v syntéze závisí na konkrétní připravované sloučenině. P může představovat H, A-COOH, A-COO-nižší alkyl nebo jednoduchou chránící skupinu, která může být odstraněna v posledním stupni syntézy. Jestliže se použije taková chránící skupina, skupina A-CO?Ró se zavede téměř ke konci syntézy, po sestavení skupiny Z-Ar. Způsob zavedení skupiny Z-Ar je podobný způsobu popsaném shora.
P2S5
1) ROC(O)C1
2) CH^
3) HCI
Schéma I
- 15CZ 300706 B6
Další strategie zahrnuje syntézu substituovaných indolů intramolekulární cyklizací anilinového dusíku na substituovaný alkin, jak je uvedeno ve schématu J. Typický způsob využívá komerčně dostupných o-jodan i línových derivátů. Jestliže jsou meziprodukty nedostupné, ke generování požadovaného meziproduktu se použije regioselektivní ortojodace aromatických aminů (J. Org Chem. 1996, 61, 5 804). Například jod feny lové meziprodukty se zpracují trimethylsilylacety lenem v přítomnosti Pd katalyzátoru a zdroje Cu(l), jako je jodid mědnatý, za získání alkylanilinů. Viz Heterocycles, 1996, 43, 2471 a J. Org Chem. 1997, 62, 6 507. Další zpracování o-alkylanilinu na žádaný indol se může provést mědí zprostředkovanou cyklizací nebo bází indukovalo ným aminovým uzavřením kruhu na alkínovou funkční skupinu (./. Med. Chem. 1996, 39, 892). Alternativní modifikace se provedou v acetylenových derivátech za vzniku komplikovanějších struktur, jak je popsáno v J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6689, Tetrahedron Lett. 1993, 24, 2823 a Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6471.
Redukce
Schéma J
Odborník pozná, že výchozí materiály mohou být měněny a že mohou být použity další stupně k přípravě sloučenin spadajících do rozsahu vynálezu, jak je demonstrováno následujícími příkla20 dy, V některých případech může být nezbytné chránit určité reaktivní funkční skupiny, aby bylo dosaženo některých ze shora uvedených transformací. Obecně, potřeba takových chráněných skupin bude odborníkovi zřejmá, stejně tak jako připojení a odstranění takových skupin.
Popisy všech článků a odkazů, včetně patentů se zde uvádějí jako odkaz.
Příprava sloučenin podle vynálezu je ilustrována dále následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah a podstatu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 2-methy!-3~(4,5,7-tnfluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny
2-Methy 1-3-0,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2, s výjimkou, že se použije 2-methylindol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: 178 až I80°C; 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,75i r
CZ JUU7U0 B6
7,62 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,39 (d, J - 9,0 Hz, 1 H), 7,08 (t, J - 9 Hz, I H), 6,99 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 2,38 (s, 3 H); LRMS vypočteno pro C19Hl3F3N2O2S: 390,0; nalezeno 391,0 (M + l)\ Analýza: Vypočteno pro Ci9H|3F3N2O2S: C, 58,46; H, 3,36; N, 7,18; S, 8,21. Nalezeno: C, 58,47; H, 3,29; N, 7,12; S, 8,18.
Příklad 2
Příprava 5-chlor-3M4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny
5-Chlorindol-3-acetonitril
Roztok vodného formaldehydu (37%, 2,95 ml, 66,0 mmol) a dimethy laminu (40%, 5,30 ml, 66,0 mmoí) v 20 ml EtOH se ochladí na 0 °C. Potom se rozpustí 5-chlorindol (4,0 g, 26,4 mmol) ve směsi HOAc:EtOH (1:1, 40 ml) a po kapkách se přidá k reakční směsi. Směs se míchá při této teplotě po dobu 2 hodin a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Směs se přidá k nasycenému roztoku NaHCO3 a přidá se 1M NaOH k úpravě pH na 9 až 10. Vzniklá směs se extrahuje s CH2C12 (3x). Organické látky se spojí a promyjí se nasyceným vodným NaCI, suší se nad MgSO4, filtrují se a koncentrují ve vakuu a získá se 4,65 g (85 %) 5-chlor-3-[(d i methy 120 amino)methyl]indolu jako žlutý prášek. Bez dalšího čištění se 5-chlor-3-[(dimethylamino)methyl]indol (4,65 g, 22,4 mmol) rozpustí při teplotě místnosti a za míchání v dimethylformamidu (80 ml). K této směsi se přidá KCN (2,18 g, 33,5 mmol) v H2O (10 ml). Směs se zahřeje na 140 °C a míchá se 14 hodin. Potom se přidá H2O a směs se extrahuje s EtOAc (2x). Organické látky se spojí a promyjí se nasycenou solankou, suší se nad MgSO4, filtrují a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí SiO2 mžikovou ehromatografií (3:2, heptan.EtOAc) a získá se 2,65 g (63 %) 5-ehIorindol-3-aceton i tri lu. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,30 (br s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,42-7,38 (m, 2 H), 7,05 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,70 (s, 2 H).
5-Chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylÍndol-N-octová kyselina
5-Chlor-3--(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 3 (stupně 1 až 7), s výjimkou, že se 5chlorindol-3-acetonitril použije místo 3-indolylacetonitrilu ve stupni 5: teplota tání 188 až 189 °C; 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 7,73-7,68 (m, 1 H), 7, 63 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,51 (s,
1 H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,14 (dd, JI = 9,0, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H);
LRMS vypočteno pro Ci8HioF3N202SCl: 410,0; nalezeno 411,0 (M + 1). Analýza: Vypočteno pro Cl8H,0F3N2O2SCl: C, 52,63; Η, 2,45;2 N, 6,82; S, 7,81. Nalezeno: C, 52,56; H, 2,40; N, 6,71; S, 7,72.
- 17CZ 300706 B6
Příklad 3
Příprava 3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny
2,3,5,6-Tetrafluoracetanilid
Roztok 2,3,5,6-tetrafluoranilinu (200 g, 1,21 mol) v bezvodém pyridinu (103 ml, 1,27 mol) se zpracuje s anhydridem kyseliny octové (120 ml, 1,27 mol) a zahřívá se na 120 °C po dobu hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok vlije do směsi led-studená voda (500 ml), ío Vzniklá sraženina se filtruje, rozpustí se v ethylacetátu, suší se nad MgSO4, filtruje a koncentruje.
Pevný materiál se promyje heptanem (200 ml) a sušením se získá 2,3,5,6-tetrafluoracetanilid jako bílá krystalická pevná látka (206 g, 82 %): teplota tání 136 až 137 °C; Rť 0,48 (50% ethylaeetát v heptanu); 'H NMR(DMSO-dft, 300 MHz) δ 10,10 (s, 1 H), 7,87-7,74 (m, 1 H), 2,09 (s,
H). Analýza: Vypočteno pro C8H5F4NO: C, 46,39; H, 2,43; N, 6,67. Nalezeno C, 46,35; H,
2,39; N, 6,68.
2.3.5.6- T etrafl uorth ioacetani 1 id
Plamenem sušená čtyřhrdlá 5000ml baňka s kulatým dnem se naplní sulfidem fosforečným (198 g, 0,45 mol) a zředí se bezvodým benzenem (3000 ml, 0,34M). V jedné dávce se přidá
2.3.5.6- tetrafluoracetanilid (185 g, 0,89 mol) a světle žlutá suspenze se zahřívá při mírném zpětném toku 3 hodiny. Roztok se ochladí na0°C a filtruje. Nerozpustný materiál se promyje etherem (2x 250 ml) a spojené filtráty se extrahují 10% vodným NaOH (750 ml, 500 ml). Po ochlazení vodné vrstvy na 0 °C se tato vrstva opatrně okyselí koncentrovanou HCI (pH 2 až 3). Vysráže25 ný produkt se sebere filtrací a promyje se vodou (500 ml). Žluto-oranžový materiál se rozpustí v ethylacetátu (1000 ml), suší se nad MgSO4 a aktivním uhlí (3 g), filtruje se přes polštářek silikagelu (50 g) a koncentruje se. Vzniklá pevná látka se trituruje s heptanem (500 ml) a filtruje se a získá se 2,3,5,6-tetrafluorthioacetanilÍd (174,9 g, 88 %): teplota tání 103 až 104 °C; Rf 0,67 (50% ethylaeetát v heptanu); 'll NMR (DMSO-d,,, 300 MHz) δ 11,20 (s, 1 H), 8,00-7,88 (m,
1 H), 2,66 (s, 3 H), Analýza: Vypočteno pro C8H5F4NS: C, 43,05; H, 2,26; N, 6,28. Nalezeno C
43,10; H, 2,23; N, 6,19.
4,5,7-Trifluor-2-methylbenzothiazol
Plamenem vysušená 5000ml baňka opatřená míchadlem se naplní hydridem sodným (15,9 g, 0,66 mol) a zředí se bezvodým toluenem (3000 ml, 0,2M). Suspenze se ochladí na 0 °C a zpracuje se 2,3,5,6-tetrafluorthioacetaniltdem (134 g, 0,60 mol) v jedné dávce. Roztok se zahřívá na teplotu místnosti I hodinu a potom se zahřívá při mírném zpětném toku. Po 30 minutách se přidá opatrně dimethylformamid (400 ml) a směs se míchá další 2 hodiny. Roztok se ochladí na 0 °C a přidá se ke směsi led-voda (2000 ml). Roztok se extrahuje ethylacetátem (1 500 ml) a promyje se nasyceným vodným NaCI (1000 ml). Organická vrstva se koncentruje do sucha, zředí se heptanem a postupně se promyje vodou (300 ml) a nasyceným vodným NaCI (1000 ml). Organická vrstva se suší nad MgSO4 a koncentrací se získá 4,5,7-trifluor-2-methylbenzoth iazol (116,8 g, 96 %) jako světle hnědá pevná látka: teplota tání: 91 az 92 °C; Rf 0,56 (30% ethylaeetát v heptanu); 'H NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 7,76-7,67 (m, I H), 2,87 (s,3H); Analýza:
o
Vypočteno pro C8H4F3NS: C, 47,29; H, 1,98; N, 6,82; S, 15,78. Nalezeno C, 47,56; H, 2,07; N, 6,82; S, 15,59.
Hydrochloríd 2-amino-3,4,6-trifluorthiofenolu
Roztok 4,5,7-trifluor-2-methylbenzothiazolu (25,0 g, 123 mmol) v ethylenglykolu (310 ml, 0,4M) a 30% vodném NaOH (310 ml, 0,4M) se odplyní za použití proudu dusíku a zahřívá se při mírném zpětném toku (125 °C) po dobu 3 hodin. Roztok se ochladí na 0 °C a okyselí se na pH 3 až 4 za použití koncentrované HCI (přibližně 200 ml). Roztok se extrahuje etherem (750 ml) io a promyje se vodou (200 ml). Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje se a zpracuje se s 2,2-di-tercibutyM-methylfenolem (0,135 g, 0,5 mol. %). Po koncentraci do sucha se surový produkt rozpustí v bezvodém methanolu (200 ml) a zpracuje se HCI roztokem v 1,4-dioxanu (37 ml, 4 M, 148 mmol). Vzniklá směs se koncentruje do sucha, trituruje se isopropyletherem (100 ml) a filtrací se získá hydrochloríd 2-amino-3,4,6-trifluorthiofenoIu (19,3 g, 73 %) jako světle hnědá pevná látka, která se použije bez dalšího čištění. Teplota taní 121 až 124 °C; Rf 0,43 (30% ethylacetát v heptanu); Analýza: Vypočteno pro C6H5C1F3NS: C, 33,42; H, 2,34; N, 6,50; S, 14,87. Nalezeno C, 33,45; H, 2,27; N, 6,48; S, 14,96.
Ethylester 3-kyanomethylindol-N-octové kyseliny
Pod atmosférou dusíku se zpracuje roztok 3-indolylacetonitrilu (25,0 g, 160 mmol) v suchém acetonitrilu (530 ml, 0,3M) hydridem sodným (95%, 4,2 g, 168 mmol) a směs se míchá 30 minut. Potom se přidá po kapkách během 10 minut ethylbromacetát (21,3 ml, 192 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Po koncentraci za sníženého tlaku se vzniklý zbytek roz25 pustí v ethylacetátu a promyje se nasyceným vodným NaCl. Organické extrakty se suší nad MgSO4, filtrují se a koncentrují. Surový produkt se rekrystalizuje z heptanu a ethylacetátu a získá se žádaná sloučenina jako bílá krystalická pevná látka (19 g, 49 %): teplota tání 98 až 99 °C; Rf0,29 (30% ethylacetát v heptanu); ]H NMR (DMSO-d^, 300 MHz) δ 7,59 (dd, JI =7,8 Hz, J2 = 0,6 Hz, 1 H), 7,40 (dd, JI = 8,1 Hz, J2 = 0,6 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,18 (b t, J = 7,2 Hz,
1 H), 7,10 (b t, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,06 (s, 2 H), 1,20 (t, J =
7,2 Hz, 3 H); LRMS vypočteno pro Ci4Ht4N2O2: 242,3; nalezeno 243,0 (M+l)+. Analýza: Vypočteno pro Ci4H|4N2O2: C, 69,49; H, 5,82; N, 11,56. Nalezeno C, 69,39; H, 5,89; N, 11,59.
Ethylester 3-(4.5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny
Pod atmosférou dusíku se zpracuje roztok ethylesteru 3-acetonitrilindol-N-octové kyseliny (11,0 g, 45,4 mmol) v bezvodém ethanolu (90 ml, 0,5M) s hydrochloridem 2-amino-3,4,6-trifluorthiofenolu (12,7g, 59,0 mmol) a směs se zahřívá mírně při zpětném toku 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se roztok koncentruje za sníženého tlaku, zředí se ethylacetátem a promyje se 2M HCI a nasyceným vodným NaCl. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje. Čištěním MPLC (10 až 50% ethylacetát v heptanu, 23 ml/min, 150 minut) se získá ethylester 3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny (6,0 g, 36 %) jako bílá krystalická pevná látka: teplota tání 110 až 111 °C; Rf 0,41 (30% ethylacetát v heptanu); 'HNMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,74-7,66 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 7,8Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H),
7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,15 (br t, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,04 (br t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,14 (s, 2 H),
4,66 (s, 2 H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 3 H); LRMS vypočteno pro C^H^N^S: 404,4; nalezeno 405,0 (M + t)+. Analýza: Vypočteno pro C20H,5F3N2O2S: C, 59,40; H, 3,74; N, 6,39; S, 7,93. Nalezeno C, 59,52; H, 3,72; N, 6,92; S, 8,04.
so 3^(4,5.7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina
Roztok ethylesteru 3--(4,5,7-trifIuorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny (5,91 g,
14,6 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (73 ml, 0,2M) se ochladí na 0°C a po kapkách se během 15 minut přidá vodný NaOH (1,25 M, 58 ml, 73,1 mmol). Po skončení přidávání se roztok míchá dalších 30 minut, okyselí se na pH 3 použitím 2M HCI a koncentruje se za sníženého tlaku.
. 19 .
Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (200 ml) a promyje se nasyceným NaCl (30 ml). Organický extrakt se suší nad Na2SO4, filtruje se a koncentruje. Vzniklý materiál se míchá jako suspenze v heptanu, filtruje se a sušením se získá 3-(4.5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-Noctová kyselina (5,38 g, 98 %) jako světle žlutá pevná látka: teplota tání 177 až 178 °C; Rf 0,44 (20% methanol v dichlormethanu); 'li NMR (DMSO-dft, 300 MHz) δ 7,74-7,65 (m, 1 H), 7,53 (d, J =
7,5 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,15 (b t, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,03 (b t, J =
7,2 Hz, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro CjgHnF-JsbOoS: 376,4; nalezeno 375,0 (M-l)'. Analýza: Vypočteno pro C|8HnF3N2O2S: C, 57,44; H, 2,95; N, 7,44; S, 8,52. Nalezeno C, 57,58; H, 2,99; N, 7,38; S, 8,51.
in
Příklad 4
Příprava 5-methyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny
5-Methy 1-3-(4,5,7-trifluorbenzoth iazo l-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2, s výjimkou, že se použije 5-methylindol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 131 až 133 °C; ’H NMR (DMSO-d<„ 300 MHz) δ 7,73-7,62 (m, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,96 (dd,
J1 = 9,0 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 2,32 (s, 3 H); LRMS vypočteno pro C19H13F3N2O2S: 390,0; nalezeno 391 (M+l)+ Analýza: Vypočteno pro C19H13F3N2O2S: C, 58,46; H, 3,36; N, 7,18; S, 8,21. Nalezeno C, 58,36; H, 3,30; N, 7,10; S, 8,20.
Příklad 5
Příprava 7-methy 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny
7-Methyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yi)methylindol-N-octová kyselina se připraví způso30 bem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2, s výjimkou, že se použije 7-methy 1indol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 216 až 218 °C; *H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ 7,73-7,63 (m, 1 H), 7,36-7,32 (m, 2 H), 6,92-6,88 (m, 2 H), 5,17 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 2,55 (s, 3 H); LRMS vypočteno pro ChH^NjCLS; 390,0; nalezeno 391 (M + 1)+ Analýza: Vypočteno pro C19H13F3N2O2S: C, 58,46; H, 3,36; N, 7,18; S, 8,21. Nalezeno C, 58,37; H,
3,37; N, 7,11; S, 8,13.
Příklad 6
Příprava 6-ch lor-3-(4,5,7-trifluorbenzoth iazo I-2-yl)methyl i ndol-N-octovc kyseliny
6-Chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazoi-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2, s výjimkou, že se použije 6-chlorindoI místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 194 až 195 °C; lHNMR(DMSO-d6,
300 MHz) 6 7,73-7,63 (m, 1 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,46-7,42 (m, 2 H), 7,00 (dd, JI =
CZ 30U7U6 B6
8,4 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,62 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro C|8H10F3N2O2SCl: 410,0; nalezeno 411 (M + 1)+ Analýza: Vypočteno pro Ci8HioF3N202SCl: C, 52,63; H, 2,45; N, 6,82; S, 7,81. Nalezeno C, 52,50; H, 2,44; N, 6,74; S, 7,69.
Příklad 7
Příprava 5~benzyloxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny
OH io 5-Benzyloxy-3/4,5,7-trif1uorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2, s výjimkou, že se použije 5benzyloxyindol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 165 až 168 °C; ’H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 7,73-7,65 (m, 1 H), 7,40-7,30 (m, 3 H), 7,28-7,10 (m, 4 H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,87-6,80 (m, l H), 5,05 (s, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,57 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro
C2SH,7F3N2O2S: 482,0; nalezeno 483,0 (M + 1)+.
Příklad 8
2tí Příprava 6-ťluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny
6-Fluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2, s výjimkou, že se použije 6-fluorindol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 200 až 203 °C; ’HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)
5 7,73-7,65 (m, 1 H), 7,53 (dd, JI =8,4 Hz, J2 = 3,3 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,34 (dd, JI =
10,5 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 6,93-6,68 (m, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 4,64 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro CigH,oF4N202S: 394,0; nalezeno 395,0 (M + 1)+.
Příklad 9
Příprava 5-fIuor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny
5-Fluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způso35 bem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2, s výjimkou, že se použije 5-fl uor indol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 193 až 195 °C; ’HNMR(DMSO-d6, 300 MHz)
-71 CZ 300706 B6
7,65 (m, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,42 (br dd, JI = 9,0 Hz, J2 = 4.8Hz, 1 H), 7,34 (br dd, JI =
9,9 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 7,02-6,96 (m, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 4,62 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro CisHioRiNsOtS: 394,0; nalezeno 395,0 (Μ + 1 )\
Příklad 10
Příprava 6—methy 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindoI-N-octové kyseliny lo 6-Methy 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2, s výjimkou, že se použije 6-methylindol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 211 až 213 °C; Rf 0,50 (10% methanol v dichlormethanu); Ή NMR (DMSO-ώ,, 300 MHz) δ 7,72-7.63 (m, 1 H), 7,37 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 2,37 (s, 3 H).
Příklad 11
Příprava 3-(5~trifluormethylbenzothiazol~2~yl)methylindol-N-octové kyseliny
3-(5-Trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 3 (stupně 5 až 7) s výjimkou, že se použije hydrochlorid 2-am i no—4—(trifl uormethy l)benzenthiolu místo hydroehloridu 2-amino~3,4,6-trifluorthiofenolu ve stupni 6: teplota tání 233 až 234 °C; 'H NMR (DMSO-d6,300 MHz) 5 8,29 (s,
1 H), 8,19 (brd, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,68 (br d, J - 9,0 Hz, 1 H), 7,49 (br d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,38 (brd, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,12 (brt, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,00 (br t, J = 6,9 Hz, 1 H),5,01 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H).
jo Příklad 12
Příprava 5-methyl-3-(5-trifluormethylbenzothiazol-2“yl)methylíndol-N-octové kyseliny
5—Methyl—3—ý5—tri fluormethyl benzothiazol-2-yl)methylindokN-octová kyselina se připraví 35 způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2 s výjimkou, že se použije 5methyl indol místo 5-chlorindolu ve stupni 1 a hydrochlorid 2-am i no-4—( trifluormethyl )benzenthiolu místo hydroehloridu 2-am ino-3,4,6-trifluorthiofenolu ve stupni 2 (příklad 3, stupeň 6): teplota tání 248 až 249 °C; ]H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,27 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz,
H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 40 8,1 Hz, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 2,31 (s, 3 H); LRMS vypočteno pro C20H15F3N2O2S:
nalezeno 405 (Μ + H).
Příklad 13
Příprava 3-(3-nitrofenyl)methylindol-N-octové kyseliny
Příprava ethylesteru indol-N-octové kyseliny
Pod atmosférou dusíku se zpracuje roztok indolu (15,0 g, 128 mmol) v suchém acetonitrilu (300 ml, 0,4M) s hydridem sodným (95%, 3,69 g, 153 mmol) a směs se míchá 30 minut. Po kap5 kách se přidá během 10 minut ethylbromacetát (17,0 ml, 153 mmol) a roztok se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Po koncentraci za sníženého tlaku se vzniklý zbytek rozpustí v ethylaeetátu a promyje se s nasyceným vodným NaCI. Organické extrakty se suší nad MgSO4, filtrují a koncentrují. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (50% ethylacetát v heptanu): Rf 0,25 (40% ethylacetát v heptanu) 'Η NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,53 (d,J-6,3Hz, 1 H), 7,38io 7,31 (m, 2 H), 7,11 (br t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,02 (br t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,45-6,43 (m, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,19 (t, -J = 7,2 Hz, 3 H).
Příprava ethylesteru 3-(3-nitrofenyl)methylindol-N-octové kyseliny is Ethylester indol-N-octové kyseliny (0,500 g, 2,50 mmol) se rozpustí v 1,4-dioxanu (5 ml) při teplotě místnosti za míchání. K tomuto roztoku se přidá Ag2CO3/celit (50 % hmotn., 0,500 g, 0,9 mmol). Směs se ohřeje na 90 °C a udržuje se přes noc. K reakční směsi se přidá H2O a následuje extrakce EtOAc (2x). Organické extrakty se promyjí s nasyceným roztokem solanky, suší se nad MgSO4 a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na SiO2 (3:2 heptan:EtOAc) a získá se 180 mg (22 %) světle žlutého oleje. lHNMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,10 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,59-7,57 (m, 1 H), 7,46-7,39 (m, 1 H), 7,33 (d, = 8,1 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,13-6,89 (m, 2 H), 5,06 (s, 2 H), 4,19 (s, 2 H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Příprava 3-{3-nitrofenyl)methylindol-N-octové kyseliny
Ethylester (3-(3-nitrofenyl)methylindol-N-octové kyseliny (0,175 g, 0,5 mmol) se rozpustí ve směsi THF:EtOH (1:4, 5 ml) při teplotě místnosti a za míchání. Směs se ochladí na 0 °C a zpracuje se IM NaOH (1,55 ml, 1,6 mmol). Směs se míchá při této teplotě 2 hodiny. Přidá se IM HCI a směs se extrahuje EtOAc (2x). Organické vrstvy se spojí s nasycenou solankou, suší se nad MgSO4, filtrují a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se trituruje s heptanem a vakuově se filtruje sheptanovými promývacími kapalinami a získá se 110 mg (69%) žádané sloučeniny jako ne zcela bílý prášek, teplota tání 163 až 165 °C; lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,11 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz,
1 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,11 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,97 (t, J = 7,2 Hz, 1 H,
H), 4,96 (s, 2 H), 4,18 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro C|7H|4N2O4S: 310,0; nalezeno 311 (M + 1)+.
Příklad 14
Příprava 2-feny 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny
2-Feny 1—3—(4,5,7-triťluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způso45 bem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2 s výjimkou, že se použije 2-fenylindol
místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 238 až 239 °C; Rf 0,60 (10% methanol v chloroformu); 'H NMR (DMSO-<1,„ 300 MHz) δ 7,60-7,70 (m, 1 H), 7,39-7,58 (m, 7 H), 7,20 (t, J9 Hz, I H), 7,07 (t, J = 9 Hz, I H), 4,80 (s, 2 H), 4,45 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro
C24HÍ5F3N7O2S: 452,0; nalezeno 453,0 (M + 1)\ Analýza: Vypočteno pro C24H15F3N2O2S: C, 5 63,71; H, 3,34; N, 6,19; S, 7,09. Nalezeno C, 63,46; H, 3,32; N, 6,11; S, 6,96.
Příklad 15
Příprava 5-fenyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny Ethylester 3-kyanomethyI-5-feny lindol-N-octové kyseliny
Ethylester 5-brom~3- kyanomethylindo]--N-octové kyseliny (1,0 g, 3,1 mmol) a fenylboronová kyselina (0,418 g, 3,4 mmol) se rozpustí v bezvodém DMF při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a zpracuje se s Pd(OAC)2 (2,1 mg, 0,0093 mmol) a PPh3 (7,4 mg, 0,028 mmol). Tato směs se zahřívá při zpětném toku a injekční stříkačkou se přidá 2M Na2CO3 (3,11 ml, 6,2 mmol). Po 12 hodinách se směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se H2O (50 ml). Vzniklá směs se extrahuje k EtOAc (2x 100 ml) a organické látky se spojí a promyjí se nasyceným vodným roztokem NaCI, suší se nad MgSO4, filtrují a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí SiO2 mžikovou chromatografií (heptan až 2:1 heptan/EtOAc) a získá se žádaný materiál jako bílá pevná látka (445 mg, 45 %); 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,64-7,74 (m, 4 H), 7,39-7,44 (m, 4 H), 7,29-7,34 (m, I H), 5,20 (s, 2 H), 4,15 (q, 7,2 Hz, 2 H), 4,08 (s, 2 H), 1,20 (t, J - 7,2 Hz, 3 H).
5-Fenyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-oct0vá kyselina
5- Feny 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, kterýje analogický způsobu popsaném v příkladu 2 s výjimkou, že se použije 5-fenylindol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 156 až 159 °C; Rf 0,55 (10% methanol v chloroforto mu); 'H NMR (DM SO-Λ, 300 MHz) δ 7,66-7,69 (m, 4 H), 7,57-7,60 (m, I H), 7,39-7,47 (m, 3 H), 7,29-7,35 (m, 2 H), 5,06 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro C24H15F3N2O2S: 452,0; nalezeno 453,0 (M + 1)+ Analýza: Vypočteno pro C24H15F3N2O2S: C, 63,71; H, 3,34; N, 6,19; S, 7,09. Nalezeno C, 63,54; H, 3,32; N, 6,13; S, 7,01.
Příklad 16
Příprava 6 fenyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methy 1 indol··N-octové kyseliny
Stupeň 1: 6-Fenylindol
Roztok 6-bromindolu (2,0 g, 10,20 mmol) v bezvodém toluenu (20 ml) pod atmosférou dusíku se zpracuje s Pd[P(Ph3)]4 (10% mol). Směs se míchá 30 minut, přidá se kyselina fenylboronová (1,87 g, 15,30 mol) v bezvodém EtOH (10 ml) a poté se přidá nasycený NaHCO3 (6 ml). Dvou45 fázová směs se zahřívá při zpětném toku 24 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs přidá k nasycenému roztoku solanky a extrahuje se t EtOAc (2x). Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (1:1 CH2C12:heptan) a získá se žádaný materiál jako bílý prášek (900 mg, 45 %) 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11,15 (be s, 1 H), 7,58-7,66 (m, 4 H), 7,41-7,47 (m, 2 H), 7,36 (m, 1 H), 7,26-7,31 (m, 2 H), 6,42 (m, 1 H).
Příprava 6-feny 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazoI-2-yIjmethylindol-N-octové kyseliny
6- Feny 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yIjmethylindol-N-octová kyselina se připraví způso55 bem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2 s výjimkou, že se použije 6-fenylindol
Λ
CL JUU/UĎ HO místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 156 až 159 °C; Rf 0,50 (10% methanol v chloroformu); lH NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 7,65-7,75 (m, 4 H), 7,57-7,62 (m, 1 H), 7,41-7,50 (m, 3 H), 7,26-7,38 (m, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 4,68 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro C24H,sF3N2O2S: 452,0; nalezeno 453,0 (M + 1)+ Analýza: Vypočteno pro C24Hi5F3N2O2S: C, 63,71; H, 3,34; N,
6,19; S, 7,09. Nalezeno C, 63,46; H, 3,33; N, 6,10; S, 6,96.
Příklad 17 io Příprava 5-morfolíno-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methytÍndol-N-octové kyseliny
5-Morfol ino-2-n itrotoluen
Směs 5-fluor-2-nitrotoluenu (5,11 g, 32,9 mmol), morfolinu (4,31 ml, 49,4 mmol) a K2CO3 (6,83 g, 49,4 mmol) se zředí za míchání v bezvodém DMSO (80 ml) pří teplotě místnosti. Směs se zahřívá na 80 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá H2O a vzniklá směs se extrahuje EtOAc (3x50 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným NaCI (100 ml), suší se nad MgSO4, filtruje se a koncentruje se ve vakuu. Zbývající pevná látka se trituruje v heptanu (200 ml) a filtrací se získá žádaný materiál (7,10 g, 97 %) jako žlutý prášek:
Rf 0,40 (75 % heptan/25 % ethylaeetát). 'H NMR (DMSO-4,, 300 MHz) 8 7,96 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 8,85-8,88 (m, 2 H), 3,70 (t, J = 5,0 Hz, 4 H), 3,35 (t, J = 5,0 Hz, 4 H), 2,53 (s, 3 H). Příprava 5-morfoIinindolu
Pod atmosférou dusíku se zpracuje roztok 5-morfolÍnyl-2-nitrotoluenu (7,0 g, 31,5 mmol) v DMF (100 ml) s dimethylacetalem dimethylformamidu (4,81 ml, 36,2 mmol) a pyrroltdinem (2,62 ml, 31,5 mmol). Směs se zahřeje na 100 °C a při této teplotě se udržuje 12 hodin. Po ochlazení se směs koncentruje ve vakuu a získá se žádaný meziprodukt jako cihlově červená pevná látka.
Meziproduktový enamin se rozpustí v EtOAc (200 ml) a přidá se do parrovy nádoby předem naplněné 10% Pd/C (600 mg) v EtOAc (40 ml). Směs se hydrogenuje v paarově šejkru při 0,38 MPa po dobu 2,5 hodiny. Katalyzátor se filtruje přes celitovou zátku za několikerého promytí EtOAc a zbývající filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí SiO2 mžikovou chroma35 tografií (1:1 heptanrEtOAc) a získá se 2,0 g (31 % během 2 stupňů) žádaného indolu jako krémový prášek: Rf 0,30 (10% methanol v chloroformu); lH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,77 (br s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,18-7,20 (m, 1 H), 6,97 (d, = 1,8 Hz, 1 H), 6,81 (dd, JI = 8,7 Hz, J2 =
2,1 Hz, 1 H), 6,25 (dd, JI = 3,0 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1 H), 3,7 (t, J = 4,50 Hz, 4 H), 2,96 (t, J =
4,50 Hz, 4 H).
Příprava 5-morfolino-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny
5-Morfolino-3-(4,5,7-tnfluorbenzothiazol-2“yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2 s výjimkou, že se použije 545 morfolinindol místo 5-chloríndolu. 'H NMR (DMSO-d*, 300 MHz) δ 7,64-7,72 (m, 1 H), 7,34
-25CZ 300706 B6 (s, 1 H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, I H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,9i (dd, JI = 9,0 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 3,70-3,73 (m, 4 H), 2,93-3,00 (m, 4 H); LRMS vypočteno pro C22H18F3N3O1S; 461,0; nalezeno 462,0 (M + 1)' Analýza: Vypočteno pro C22H1gF3N.-iO3S.lH2O; C, 55,11; H, 4,20; N, 8,76; S, 6,69. Nalezeno C, 55,11; H, 4,05; N, 8,57; S, ó50.
Příklad 18
Příprava 6-morfolino-3-(4,5,7“trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny
Pří pra va 4-morfo l i n o-2-n itrotol u en u
Smčs 4-fluor-2-n itrotol uenu (15,34 g,98,9 mmol), morfolinu (12,94 ml, 49,4 mmol) a K2CO3 (6,83 g, 148,3 mmol) se zředí za míchání v bezvodém DMSO (250 ml) při teplotě místnosti.
Směs se zahřívá na 120 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá H2O a vzniklá směs se extrahuje EtOAc (3x 75 ml). Organická vrstva se promyje nasycenou solankou (100 ml), suší se nad MgSO4, filtruje se a koncentruje ve vakuu. Zbývající pevná látka se trituruje s heptanem (200 ml) a filtruje se a získá se žádaný materiál (8,00 g, 36,4 %) jako žlutý prášek: Rf 0,40 (25% ethylacetát v heptanu). 'HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,40 (d, J = 2,7 Hz, I H),
7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1 H), 3,70 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,35 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 2,36 (s, 3 H).
Příprava 6-morfolinindotu
Pod atmosférou dusíku se zpracuje roztok 4-morfolinyl-2-n itrotol uenu (7,1 g, 31,9 mmol) v DMF (100 ml) s dimethy lacetalem dimethylformamidu (4,92 ml, 37,1 mmol) a pyrrolidinem (2,67 ml, 31,9 mmol). Směs se zahřeje na 100 °C a při této teplotě se udržuje 12 hodin. Po ochlazení se směs koncentruje ve vakuu a získá se žádaný meziprodukt jako cihlově červená pevná látka. Surový meziprodukt se rozpustí v ledové HOAc (250 ml) a zahřeje se na 85 °C. K roztoku se přidá po částech během 30 minut Zn (18,17 g, 0,278 mol). Směs se zahřívá 4 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs neutralizuje nasyceným NaHCO3 a extrahuje se s Et2O (3x 300 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasycenou solankou, suší se nad MgSO4, filtrují a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí SÍO3 mžikovou chromatografií (heptan až 2:1 heptan:EtOAc) a získá se žádaný materiál jako krystalický prášek (1,0 g, 11 % během 2 stupňů:
Rf 0,50 (2:1 heptan/EtOAc); 'HNMR(DMSO-d6, 300 ΜΗζ)δ 10,73 (br s, I H), 7,35 (d, J =
8,4 Hz, I H), 7,11 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,73 (dd, JI = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 6,25 (d, J = 2,4 Hz, I H), 3,72 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,02 (t, J = 4,8 Hz, 1 H).
Příprava 6-morfolino-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny
6-Morťolino-3-(4,5,7-tnfluorbenzothiazol 2-yl)iTiethylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2 s výjimkou, že se použije 6-morfolinindol místo 5-chlorindolu. Teplota tání 178 až 180 °C; 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,66-7,72 (m, l H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,84 (d,
J - 8,4 Hz, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 3,37-3,75 (m, 4 H), 3,09-3,13 (m, 4 H); LRMS vypočteno pro C22H1SF3N3O3S: 461,0; nalezeno 462,0 (M+l)+ Analýza: Vypočteno pro C32H18F3N3O3S.0,5H2O: C, 49,74; H, 3,72; N, 7,57; S, 5,77. Nalezeno C, 49,73; H, 3,36; N, 7,69; S, 5,58.
CZ 300700 B6
Příklad 19
Příprava 5-fenoxy-3^(4,5>7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylÍndol-N-octové kyseliny
5-Fenoxy-2-nitrotoluen
Roztok fenolu (12,16 g, 0,129 mol) v bezvodém DMSO se zpracuje s K2CO3 (17,88 g, 0,129 mol) a míchá se při teplotě místnosti 15 minut. Potom se přidá k roztoku injekční stříkačio kou 5—fluor-2-nitrotoluen (13,38 g, 0,086 mol). Vzniklá směs se zahřívá na 80 °C po dobu hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs vlije do H2O (100 ml). Po extrakci EtOAc (2x 100 ml) se organické fáze spojí a promyjí se nasyceným roztokem solanky, suší se nad
MgSO4, filtrují a koncentrují ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (heptan až 8:1 heptan:EtOAc) a získá se žádaný materiál jako žlutá krystalická pevná látka 15 (12,50 g, 63 %): Rf 0,60 (85 % heptan/15 % EtOAc); ‘HNMR(DMSO-<16, 300 MHz)δ 8,05 (d,
J = 9,0 Hz, 1 H), 7,44-7,47 (m, 2 H), 7,23-7,29 (m, 1 H), 7,12-7,16 (m, 2 H), 7,04 (d, J = 2,7 Hz,
H), 6,90 (dd, JI = 9,0 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1 H), 2,51 (s, 3 H).
5-Fenoxyindol
Roztok 5-fenoxy-2-nitrotoluenu (10,03 g, 0,0428 mol) v bezvodém DMF se zpracuje s dímethylacetalem N,N-dimethylformamidu (6,73 ml, 0,0508 mol) a pyrrolidinem (3,63 ml, 0,0438 mol). Směs se zahřeje na 110 °C a při této teplotě se udržuje 2,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zředí EtOAc (500 ml) a promyje se H2O (500 ml). Organické fáze se suší nad MgSO4, filtrují se a koncentrují ve vakuu. Surový meziprodukt se rozpustí v ledové
HOAc (250 ml) a zahřeje se na 85 °C k roztoku se přidá po částech během 30 minut Zn (24,62 g,
0,377 mol). Směs se zahřívá 4 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs neutralizuje nasyceným NaHCO3 a extrahuje se Et2O (3x300 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasycenou solankou, suší se nad MgSO4, filtrují a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí SiO2 mžikovou chromatografií (heptan až 2:1 heptan:EtOAc) a získá se žádaný materiál jako krystalický bílý prášek (3,1 g, 34 % během 2 stupňů: Rf 0,50 (2:1 heptan:EtOAc); 'H NMR(DMSO-dó, 300 MHz) δ 11,12 (br s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,30-7,38 (m, 1 H), 7,25-7,29 (m, 2 H), 7,17 (d, J = 2,7 Hz, l H), 6,89-7,02 (m, 1 H), 6,86-6,88 (m, 2 H), 6,80 (dd, JI = 8,7 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1 H), 6,37 (m, 1 H).
Příprava 5-fenoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazo!-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny
2-Fenoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2 s výjimkou, že se použije 5-fenoxy40 indol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 128 až 130 °C; Rf 0,45 (10% methanol v chloroformu); 'H NMR (DMSO-dí, 300 MHz) δ 7,65-7,70 (m, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,21-7,27 (m, 3 H), 6,98 (m, 1 H), 6,83-6,90 (m, 3 H), 5,02 (s, 2 H), 4,60 (s,
H); LRMS vypočteno pro C24H15F3N2O3S: 468,0; nalezeno 467,0 (M-l)' Analýza: Vypočteno pro CmHijFjNjOjS: C, 55,11; H, 4,20; N, 8,76; S, 6,69. Nalezeno C, 55,11; H, 4,05; N, 8,57; S,
6,50.
-27CZ 300706 B6
Příklad 20
Příprava 7-fluor-3-(4,5,7-trif]uorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny
7-Fluor-3-(4,5,7-trifIuorbenzothiazol-2-yl)methylÍndol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2 s výjimkou, že se použije 7-fluorindol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 194 až 196 °C; Rf 0,60 (10% methanol v chloroformu); 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,67-7,73 (m, 1 H), 7,46 (s, I H), 7,35 (d, J = 7,2 Hz, ίο I H), 6,89-6,99 (m, 2 H), 5,06 (s, 2 H), 4,64 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro CihHk^NzOzS.HjO ; 394,0; nalezeno 395,0 (M + 1)' Analýza; Vypočteno pro C|»HioF4N?02S: C, 50,23; H, 3,28; N,
6,51; S, 7,45. Nalezeno C, 50,70; H, 2,52; N, 6,60; S, 7,57.
Příklad 21
Příprava 7-brom-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol~2-yl)methylindol-N-octové kyseliny
7-Brom-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina se připraví způso20 bem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2 s výjimkou, že se použije 7-bromindol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 228 až 230 °C; Rf 0,40 (10% methanol v chloroformu); 'HNMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,65-7,74 (m, l H), 7,57 (d, J - 7,8 Hz, 1 H), 7,49 (s,
H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,94 (t, J - 7,8 Hz, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro CujHioFjNiCLSBr: 454,0 pro (79Br a 456,0 pro 81 Br); nalezeno 453,0 (M-l)
Analýza: Vypočteno pro CtsHioFjNjOjSBr: C, 47,49; H, 2,21; N, 6,15; S, 7,04. Nalezeno C, 47,65; H, 2,27; N, 6,15; S, 6,98.
Příklad 22
Příprava 7-chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny
7-Chlor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazoI-2-yl)methylindol-N~oct0vá kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 2 s výjimkou, že se použije 7-chlorindol místo 5-chlorindolu ve stupni 1: teplota tání 228 až 230 °C; Rt 0,38 (10% methanol v chloroformu); 'H NMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 7,62-7,73 (m, I H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,49 (s, I H), 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,00 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro Cl8HioF3N202SCl: 410,0; nalezeno 409,0 (M-l)' Analýza: Vypočteno pro C18H,0F3N2O2SCI: C, 52,63; H, 2,45; N, 6,82; S, 7,81. Nalezeno C, 52,60; H, 2,54; N, 6,66; S,
7,59.
Příklad 23
3-[5-Fluorbenzothiazol-2-y]]methylíndol-N-octová kyselina
no
CZ JUU/W) BO
3-[5-Fluorbenzothiazol-2-yl]methylÍndol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 3, s výjimkou, že se použije hydroehlorid 2~amino-4fluorthiofenolu místo hydroehloridu 2-amino-4,5,7-trifluorthiofenolu ve stupni 6: teplota tání 280 °C (rozklad); Rf 0,10 (10% methanol v dichlormethanu) 'HNMR (DMSO-d,, 300 MHz) δ 12,91 (s, I H), 7,98 (dd, J = 8,9, 5,6 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 10,0, 2,6 Hz. I H), 7,50 (d, J =
7,8 Hz, 1 H), 7,40 (s, I H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, I H), 7,26 (dt, J - 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 7,13 (t, J =
7,8 Hz, 1 H), 7,01 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 4,56 (s, 2 H); LRMS miz 341,0 (M + 1)\ 339,0 (M-l). Analýza: Vypočteno pro CI8HBFN2O2S: C, 63,52; H, 3,85; N, 8,23; S, 9,42; Nalezeno: C, 63,40; H, 3,80; N, 8,37; S, 9,43.
Příklad 24
3-[6-Fluorbenzothiazol-2-yl] methyl indol-N-octová kyselina
3-[6-Fluorbenzothiazol-2-yl]methylindol-N-octová kyselina se připraví způsobem, který je analogický způsobu popsaném v příkladu 3, s výjimkou, že se použije hydroehlorid 2-amino-5fluorthiofenolu místo hydroehloridu 2-amino—4,5,7-trifluorthiofenolu ve stupni 6: teplota tání 203 °C (rozklad); Rf 0,13 (10% methanol v dichlormethanu) ‘H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12,91 (s, 1 H), 7,95 (dd, J = 8,9, 5,0 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,40-7,35 (m, 2 H), 7,32 (dt, J = 8,9, 2,7 Hz, 1 H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,00 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 4,54 (s, 2 H); LRMS miz 341,0 (M + 1/, 339,0 (M-l). Analýza: Vypočteno pro C18HBFN2O2S: C, 63,52; H, 3,85; N, 8,23; S, 9,42; Nalezeno: C, 63,52; H, 3,86; N, 8,35; S, 9,53.
Sloučeniny příkladů 25 až 32 se připraví v podstatě podle postupů popsaných shora v příkladech 1 a/nebo 2 s vhodnou náhradou výchozích materiálů.
Příklad 25
3-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methy1 i ndol-2-propionová kyselina
teplota tání 176 až 177°C; Rf 0,34 (20% methanol v dichlormethanu); 'HNMR(DMSO-tb,, 35 300 MHz) 6 7,60-7,73 (m, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1 H),
7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,35 (q, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 1,72 (d, J = 8,1 Hz, 3 H); LRMS vypočteno pro C|9Hi3F3N2O2S: 390,0; Nalezeno 391,0 (Μ + 1)+. Analýza: Vypočteno pro C19HnF3N2O2S.H2O: C, 55,88; H, 3,70; N, 6,86; S, 7,85. Nalezeno: C, 56,09; H, 3,31; N, 6,89; S, 7,99.
-29CZ 300706 B6
Příklad 26
3-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methylÍndol-N-3-propionová kyselina
teplota tání 200 až 201 °C; Rf 0,50 (20% methanol v dichlormethanu); 'H NMR (DMSO-dŘ, 300 MHz) δ 7,63-7,71 (m, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,47 (d, J - 3,0 Hz, 2 H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,00 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,61 (s, 2 H), 4,39 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,75 (t, J = 6,6 Hz, 2 H); LRMS vypočteno pro Ci9H|3F3N2O2S: 390,0; Nalezeno 391,0 (M+l)\ Analýza: Vypočteno pro
C,9H,3F3NO2S: C, 58,46; H, 3,36; N, 7,18; S, 8,21. Nalezeno: C, 58,63; H, 3,40; N, 7,20; S,
8,30.
Příklad 27
Příprava 6-brorn-3-(5-trifluormethylbenzothÍazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny teplota tání 265 až 267 °C; Rf 0,19 (20% methanol v dichlormethanu); ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,28 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,67-7,69 (m, 2 H), 7,43-7,47 (M, 2 H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro C19Hl2F3N2O2SBr: 469,0;
Nalezeno 469,0 (M + 1)+ pro Br ~ 79. Analýza: Vypočteno pro C|9H|2F3N2O2SBr: C, 48,63; H, 2,58; N, 5,97; S, 6,83. Nalezeno: C, 48,60; H, 2,63; N, 5,88; S, 6,91.
Příklad 28
6-Methoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina teplota tání 118 až 120 °C; Rf 0,27 (20% methanol v dichlormethanu); lH NMR (DMSO-d6, 30 300 MHz) δ 7,63-7,73 (m, 1 H), 7,39 (s, I H), 7,28 (d, J - 8,7 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,78 (d, J =
8, 7 Hz, 1 H), 4,97 (s , 2 H), 4,61 (s, 2 H), 3,07 (s, 3 H); LRMS vypočteno pro C,9H,3F3N2O2S: 406,0; Nalezeno 407,0 (M + 1)' Analýza: Vypočteno pro C|9H|3F3N2O2S.H2O: C, 53,77; H, 3,56; N, 6,60; S, 7,56. Nalezeno: C, 53,87; H, 3,56; N, 6,67; S, 7,67.
CZ JUU/UO HO
Příklad 29
4-Chlor-3-(4,5,7-trÍfluorbenzothiazol-2-yl)methylÍndol-N-octová kyselina
teplota tání 203 až 206 °C; Rf 0,24 (20% methanol v dichlormethanu); 'HNMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,63-7,71 (m, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,12 (dd, JI - 9,0, J2 =
7,8 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,78 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro C18H,0F3N2O2SCI: 410,0; Nalezeno 411,0 (M + lf a 409,0 (M-l)’.
Příklad 30
5-Methoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N,-octová kyselina
teplota tání 165 až 167°C; Rf 0,37 (20% methanol v dichlormethanu); 'HNMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,61-7,70 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,64 (d, J = 9,0 Hz), 4,79 (s, 2 H); 4,56 (s, 2 H), 3,72 (s, 3 H); LRMS vypočteno pro Ci0Hi3F3N2O2: 406,0; Nalezeno 407,0 (M + 1)+ a 405,0 (M-l)'.
Příklad 31
5-Brom-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyIindol-N-octová kyselina teplota tání 209 až 294 °C; Rf 0,18 (20% methanol v dichlormethanu); *H NMR (DMSO-dó, 300 MHz) δ 7,78 (d, J = 1,8 Hz, I H), 7,65-7,73 (m, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,25 (dd, JI = 9,0 Hz, J 2 = 1,8 Hz, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,64 (s, 2 H); LRMS vypočteno pro C18H,(,F3N2O2SBr: 455,0; Nalezeno 455,0 (M + 1)+ pro Br 79 a 457 (M + 1)+ pro Br 81,
-31 CZ 300706 B6
Příklad 32
3-(6-Chlorbenzothiazol-2-yl)mcthylindoi-N-octová kyselina
Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu byly zkoušeny na svojí sílu, selektivitu a účinnost jako inhibitory aldózoreduktázy. Síla nebo inhibiční účinnost aldózoreduktázy sloučenin byla zkoušena způsoby, které jsou podobné způsobům, které popsal Butera a kol. v.Z Med Chem. 1989, 32, 757. Za použití těchto zkoušek se stanovila koncentrace požadovaná k inhibici aktivity io lidské aldózoreduktázy (hALR2) na 50 % (IC50).
V druhé zkoušce byla zkoušena řada sloučenin na svojí schopnost inhibovat aldehydreduktázu (hALR 1), strukturně příbuzný enzym. Zkušební metoda byla v podstatě shodná s metodou kterou popsal Ishii a kol., J. Med. Chem. 1996 39: 1924. Za použití této zkoušky se určovaly koncent15 race potřebné k inhibici lidské aldehyd reduktázy na 50 % (IC50).
Z těchto dat byly stanoveny poměry hALRl/hALR2. Jelikož je žádoucí velká síla testovaných sloučenin jako inhibitorů aldózoreduktázy, jsou požadovány nízké hodnoty IC50 hALR4. Na druhé straně, jelikož je nežádoucí velká síla testovaných sloučenin jako inhibitorů aldózoreduktázy, jsou požadovány vysoké hodnoty IC50 hALRl. Proto se poměr hALRl/hALR2 použije k určení selektivity testovaných sloučenin. Důležitost této selektivity popsal Kotani a kol., J. Med. Chem. 40: 684, 1997.
Výsledky všech těchto zkoušek jsou spojeny a jsou uvedeny v tabulce 1.
CZ 3UU7U0 BÓ
Příklad # hALR2 (IC50) HALRl (IC50) HALRl/hALR2
1 8 nM 13000 nM 1200
2 10 nM 11000 nM 1100
3 5 nM 27000 nM 5400
4 8 nM 34000 ΠΜ 4250
5 6 nM 21000 nM 3500
6 8 nM 2700 nM 340
7 12 nM 4800 nM 400
8 7 nM 7500 nM 1100
9 11 nM 21000 nM 1900
10 5 nM 13000 nM 2600
11 99 nM 5600 nM 57
12 102 nM 10000 nM 98
13 73 nM 13000 nM 178
14 101 nM 16000 nM 160
15 53 ΠΜ 10000 nM 190
16 25 nM 6200 ΠΜ 248
17 8 nM 41000 nM 5100
18 15 nM >100 nM >6700
19 30 nM 11000 nM 370
20 7 nM 7000 nM 1000
21 14 nM 18000 nM 1300
22 9,1 nM 19000 nM 2100
23 9 nM 6500 720
24 1040 nM 4500 nM 4
25 160 nM 6500 nM 41
26 17 nM 88000 nM 5200
27 52 nM <5000 nm <96
28 5 nM 12000 nM 2400
29 11 nM 14000 nM 1270
30 7,7 nM 21000 nM 2700
31 13 nM 9700 746
32 660 nM netestováno netestováno
Výsledky ukazují na vynikající sílu, selektivitu a účinnost reprezentativních sloučenin podle vynálezu. Tyto sloučeniny jsou užitečné pri léčbě chronických komplikací způsobených diabetes mellitus, jako je diabetická katarakta, retinopatie a neuropatie. Podle toho, aspektem vynálezu je léčba takových komplikací sloučeninami podle vynálezu; léčba zahrnuje jak prevenci, tak zmír-33 CZ 300706 B6 není. Sloučeniny jsou užitečné při léčbě například diabetické katarakty, retinopatie, nefropatie a neuropatie.
V případné třetí sadě experimentů mohou být sloučeniny zkoušeny na schopnost normalizovat 5 nebo redukovat akumulaci sorbitolu v ischiatickém nervu streptozotocinem indukovaném diabetů u krys. Zkušební metody použité ke stanovení účinnosti jsou v podstatě shodné s metodami, které popsal Mylari a kol., J. Med. Chem. 34: 108, 1991.
Předkládaný vynález, způsob přípravy a použití sloučenin podle vynálezu je blíže popsán tak, že io umožňuje odborníkovi jeho využití. Je třeba vzít v úvahu, že shora uvedený popis zahrnuje výhodná provedení vynálezu a že mohou být provedeny různé modifikace, aniž by tím byla omezena podstata nebo rozsah vynálezu uvedený v nárocích.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    20 1. Derivát substituované indolalkanové kyseliny obecného vzorce I kde
    A je C1--C4 alkylenová skupina případně substituovaná C]-C2 alkylem nebo mono- nebo 25 disubstituovaná halogenem;
    Z je vazba, O, S, C(O)NH nebo C1--C3 alkylen případně substituovaný C|-C2 alkylem;
    R] je vodík, alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogen, 2-, 3- nebo 4—pyridyl nebo fenyl, 30 kde fenyl nebo pyridyl je případně substituován až třemi skupinami vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, C|-C6 alkoxyskupiny, C[~C6 alkylskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, nebo mono- nebo dKCj-C^jalkylaminoskupiny;
    R2, R3, R4 a Rs jsou vždy nezávisle vodík, halogen, nitro nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy 35 uhlíku která je popřípadě substituována jedním nebo více halogeny;
    OR7, SR7, S(O)R7, S(O)2(R7)2iC(O)N(R7)2 nebo N(R7)2, kde každé R7 je nezávisle vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více halogeny, nebo benzyl, kde fenylová část je případně substituována až třemi skupinami
    40 nezávisle vybranými z halogenu, C|-C6 alkylskupiny, C|-C6 alkoxyskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(C|-C6)alkylaminoskupiny;
    fenyl, 2-, 3- nebo 4-imidazolyl nebo 2-, 3- nebo 4—pyridyl, z nichž každý je případně substituován až třemi skupinami nezávisle vybranými z halogenu, C|-C6 alkylskupiny, Cj45 C6alkoxyskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(C|^C6)alkylaminoskupiny;
    Λ
    CL jou/uo BO fenoxy, kde fenylová část je případně substituována až třemi skupinami nezávisle vybranými z halogenu, C|-Có alkylskupiny, C|-C6 alkoxyskupiny, aminoskupiny, mononebo di(Cj~ C6)alkylaminoskupiny; nebo
    5 skupina obecného vzorce \
    kde
    J je vazba, CH2, kyslík nebo dusík; a každé rje nezávisle 2 nebo 3;
    R6 je hydroxy, benzy loxy, di(Ci-Cň)alkylaminoethyloxy, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, ftalidoyl, ethoxykarbonyloxyethyl, 5-methyl-2-oxo~l,3-dioxoM-ylmethyl, (C|-C6) alkoxy nebo O“M+, kde M+ znamená kation zvolený ze sodíku, draslíku, amonia, hořčíku a vápníku;
    Ra je vodík, Ci-C6 alkyl, fluor nebo trifluormethyl;
    a Ar znamená benzothiazolový kruh, jehož benzo-část je případně substituována jedním atomem jodu, kyanoskupinou, nitroskupinou, perfluorethylskupinou, trifluoracetylskupinou nebo
    20 (C1-C6)alkanoylskupinou, jedním nebo dvěma atomy fluoru, chloru, bromu, hydroxyskupinami nebo (C|-C6)alky lskupinami, (Ct-Cftjalkoxyskupinami, (Q-Céjalkylthioskupinami, trifluormethoxyskupinami, trifluormethylthioskupinami, (Ci^C/Jalkvlsulfiny lskupinami, (Ci-Có)alkylsulfonylskupinami nebo trifluormethytskupinami nebo dvěma atomy fluoru nebo dvěma trifluormethylskupinami sjednou hydroxyskupinou nebo jednou (Ci-C6)25 alkoxyskupinou, nebo jedním nebo dvěma atomy fluoru a jednou trifluormethyl skupinou nebo třemi atomy fluoru.
  2. 2. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Ar je benzothiazolový zbytek obecného vzorce III
    R-t2
    Rn (ΙΠ), kde RH, R,2, R|3 a Ru jsou nezávisle vybrány z vodíku, fluoru, chloru, bromu, trifluormethylskupiny nebo nitroskupiny.
  3. 3-(6-chlorbenzothiazol-2~yl)methylindo]-N-octová kyselina.
    48. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je ethylester 2-methy 1-3(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2~yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 5-chlor-344,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny,
    35 ethylester 5-methy 1--3 (4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 7-methyl-3-(4,5,7~trifIuorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 6-chlor-3-(4,5,7-trifluorbenz0thiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 5~benzyloxy-3-(4,5,7“trifluorbenzothiazol-2-yl)methy]indol-N-octové kyseliny, ethylester 6-fluor-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny,
    40 ethylester 5-fluor-3-(4,5,7-trifIuorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 6-methyl-3-(4,5,7-trif1uorbenzothiazol-2“yl)methylÍndol-N-octové kyseliny, ethylester 3-(5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 5-methyl-3-(5-trifluonnethylbenzothíazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 2-feny 1-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny,
    45 ethylester 5-fenyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 6~fenyl-3-(4,5,7-trif1uorbenzothiazol-2~y])methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 5 -morfolino-3-(4,5,7-trÍfluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 6-morfolino-3-(4,5,7 -trifluorbenzothiazol-2-yl)methyTmdol-N-octové kyseliny, o
    CL OUU/UO bt) ethylester 5-fenoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 7-fluor-3-{4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl indol-N-octové kyseliny, ethylester 7-brom-3-( 4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-y Ijmethy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 7-ch lor—3—(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-y Ijmethy lindol-N-octové kyseliny,
    3- (4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylÍndol-N-3-propionová kyselina, 6-brom-3-(5-trifluonnethylbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,
    25 6-methoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazok2-yl)methylindol-N-octová kyselina,
    3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methyltndol-N~2-propionová kyselina,
    3. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde A je 35 methylen a Z je vazba.
  4. 4- chlor~3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,
    5- methoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylÍndol-N-octová kyselina, 5-brom-3-(4,5,7-trifIuorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina nebo
    4. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde Ra je vodík a Z je vazba.
    40 5. Derivát substituované indolalkanové podle nároku 2 obecného vzorce I, kde A je methylen,
    Ra je vodík a Z je vazba.
    6. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 5 obecného vzorce I, kde alespoň jeden z Rn, Rl2, Ri3, a R14 je trifluormethyl.
    -35CZ 300706 B6
    7. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 6 obecného vzorce 1, kde Rl2 je trifluormethyl.
    5 8. Derivát substituované indolalkanové podle nároku 5 obecného vzorce I, kde Rn, R12, Rr jsou atomy fluoru a Rn je vodík.
    9. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde R6 je hydroxyskupina.
    10. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 8 obecného vzorce I, kde Ró je Ci-CĎ alkoxyskupina.
    11. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 5 obecného vzorce I, kde R|3 je 15 vodík.
    12. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 11 obecného vzorce I, kde R<, je hydroxyskupina.
    20
    13. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 11 obecného vzorce I, kde R6 je
    C|-C6 alkoxyskupina.
    14. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku l, kterým je ethylester 3-(4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylÍndol-N-octové kyseliny.
    15. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.
    16. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 5-chlor-3-(4.5,730 trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.
    17. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 2-methyl-3-(4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.
    35
    18. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku I, kterým je 5-methyl-3-(4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.
    19. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 7-methy]-3- (4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.
    20. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 6-chlor-3-(4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.
    21. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 5-benzyloxy-345 (4,5,7-trifluorbenzoth iazo l-2-yl)methylindol~N-octová kyselina.
    22. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 6-fluor-3-<4,5,7~ trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.
    50
    23. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 5-fluor-3-(4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.
    24. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 6-methyl-3-(4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.
    25. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 3-{5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methylindoI-N-Octová kyselina.
    26. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 5-methy 1-3-( 5-tr i5 fluormethy lbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.
    27. Derivát substituované indolalanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 2-fenyl-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina, io
    28. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 5-fenyl-3-<4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.
    29. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 6-fenyl-3-(4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.
    30. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 5-morfolino-3(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylíndol-N-octová kyselina,
    31. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 6-morfolino~320 (4,5,7-trifluorbenzothiazoÍ-2-yl)methylindol-N-octová kyselina,
    32. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 5-fenoxy-3-(4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.
    25
    33, Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 7~fluor-3-(4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.
    34. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 7-brom-3-{4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octová kyselina.
    35. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 7-chlor-3-(4,5,7trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-OCtová kyselina.
    36. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 3-[[5-fluorbenzo35 thiazol-2-yl]methyl]indol-N-octová kyselina.
    37. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je 3-[[6-fluorbenzothiazol-2-yl]methyl]indol-N-octová kyselina,
    40
    38. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1,
    39. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 2 obecného vzorce I, kde Ar je substituovaný benzothiazolový zbytek obecného vzorce III, R)2 je trifluormethyl, Aje methylen,
    45 methylen substituovaný methylovou skupinou nebo ethylen a substituenty R2) IX R4 a R5 v kombinaci, znamenají jeden brom, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, jeden nebo dva substituenty vybrané z atomu fluoru, atomu chloru, hydroxyskupiny, (Ci-C6) alkylskupiny, (C|-C6) alkoxyskupiny nebo trifluormethylskupiny, nebo dva atomy fluoru nebo dvě methylové skupiny s jednou hydroxyskupinou nebo jednou (Ci-C6) alkoxyskupinou, nebo jeden, nebo výhodně dva
    50 atomy fluoru a jednu methylskupinu nebo tri atomy fluoru.
    40. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle kteréhokoliv znároků 1 až 37, 39, 47 nebo 48 pro použití pro prevenci nebo zmírnění chronických komplikací vznikajících z diabetes mellitus u savce.
    - 47 CZ 300706 B6
    41. Použití derivátu substituované indolalkanové kyseliny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 37, 39, 47 nebo 48 pro výrobu léčiva pro prevenci nebo zmírnění chronických komplikací vznikajících z diabetes mellitus.
    5
    42. Použití podle nároku 41, kde komplikace jsou vybrány ze skupiny sestávající z diabetických kataraktů, retinopatie, nefropatíe a neuropatie.
    43. Farmaceutický prostředek podle nároku 38, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 15,
    44. Farmaceutický prostředek podle nároku 38, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 16.
    45. Farmaceutický prostředek podle nároku 38, vyznačující se tím, že obsahuje
    15 účinné množství derivátu substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 17.
    46. Farmaceutický prostředek podle nároku 38,vyznačuj ící se tím, že obsahuje účinné množství derivátu substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 25.
    20
    47. Derivát substituované indolalkanové kyseliny podle nároku 1, kterým je
  5. 5 ethylester 3-[5-fluorbenzothiazol-2-y Ijmethy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 3-[6-fluorbenzothiazol-2-y Ijmethy I indol-N-octové kyseliny, ethylester 3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-2-propionové kyseliny, ethylester 3~{4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-3-propionové kyseliny, ethylester 6-brom-3-[5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl]methylindol-N-octové kyseliny, io ethylester 6-methoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny, ethylester 4—chlor-3-(4,5,7-triťluorbenzothiazol-2-y Ijmethy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 5-methoxy-3-(4,5,7-trifluorbenzothiazol-2-y Ijmethy lindol-N-octové kyseliny, ethylester 5-brom-3-(4,5,7-trifIuorbenzothÍazol-2-yl)methylindol-N-octové kyseliny nebo ethylester 3-(6-chlorbenzothiazol-2-y Ijmethy lindol-N-octové kyseliny.
CZ20003607A 1998-03-31 1999-03-31 Derivát indolalkanové kyseliny a lécivo pro prevenci nebo zmírnení chronických komplikací vznikajících z diabetes mellitus CZ300706B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8014398P 1998-03-31 1998-03-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003607A3 CZ20003607A3 (cs) 2001-03-14
CZ300706B6 true CZ300706B6 (cs) 2009-07-22

Family

ID=22155536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003607A CZ300706B6 (cs) 1998-03-31 1999-03-31 Derivát indolalkanové kyseliny a lécivo pro prevenci nebo zmírnení chronických komplikací vznikajících z diabetes mellitus

Country Status (29)

Country Link
US (9) US6214991B1 (cs)
EP (1) EP1066283B1 (cs)
JP (2) JP3494990B2 (cs)
KR (1) KR100584650B1 (cs)
CN (1) CN1205207C (cs)
AP (1) AP2000001929A0 (cs)
AT (1) ATE269861T1 (cs)
AU (1) AU774929B2 (cs)
BG (1) BG65446B1 (cs)
BR (1) BR9909358A (cs)
CA (1) CA2383983C (cs)
CZ (1) CZ300706B6 (cs)
DE (1) DE69918278T2 (cs)
EE (1) EE200000573A (cs)
ES (1) ES2224632T3 (cs)
HU (1) HUP0101672A3 (cs)
ID (1) ID27884A (cs)
IL (2) IL138711A0 (cs)
MX (1) MXPA02003122A (cs)
NO (1) NO20004900L (cs)
NZ (1) NZ507172A (cs)
OA (1) OA11622A (cs)
PL (1) PL201645B1 (cs)
SK (1) SK7522001A3 (cs)
TR (1) TR200002869T2 (cs)
TW (1) TWI243163B (cs)
WO (1) WO1999050268A2 (cs)
YU (1) YU59600A (cs)
ZA (1) ZA200005577B (cs)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA02003122A (es) * 1998-03-31 2004-04-21 Inst For Pharm Discovery Inc Acidos indolalcanoicos substituidos.
TNSN99224A1 (fr) 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
EP1196380A2 (en) * 1999-07-15 2002-04-17 NPS Allelix Corp. Indoles and indazoles for the treatment of migraine
WO2001064205A2 (en) * 2000-03-02 2001-09-07 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Compositions containing a substituted indolealkanoic acid and an angiotensin converting enzyme inhibitor
US20020012630A1 (en) * 2000-05-09 2002-01-31 James Nolan Methods for testing compounds useful in treating diabetic complications
JP2004517851A (ja) 2000-12-27 2004-06-17 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 甲状腺受容体のリガンドとしてのインドール誘導体
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
DK1397130T3 (da) 2001-06-20 2007-11-12 Wyeth Corp Substituerede indolsyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1)
CA2473392A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Aryx Therapeutics 5-ht3 receptor antagonists and methods of use
CA2395871A1 (en) * 2002-07-26 2004-01-26 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted indolealkanoic acids derivatives and formulations containing same for use in treatment of diabetic complications
AU2003256926A1 (en) * 2002-07-26 2004-02-16 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted indolealkanoic acids derivative and formulations containing same for use in treatment of diabetic complications
PT1537078E (pt) * 2002-08-29 2010-06-18 Merck Sharp & Dohme Indoles que possuem actividade antidiabética
JP2006510673A (ja) 2002-12-10 2006-03-30 ワイス プラスミノゲンアクティベータインヒビター１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、アリール、アリールオキシ、および、アルキルオキシ置換１ｈ−インドール−３−イルグリオキシル酸誘導体
BR0316584A (pt) 2002-12-10 2005-10-04 Wyeth Corp Derivados de ácido acético indol oxo-acetil amino substituìdo como inibidores do inibidor-1 do ativador do plasminogênio (pai-1)
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
US7348351B2 (en) 2002-12-10 2008-03-25 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1H-indol-1yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
DE60306548T2 (de) 2002-12-10 2007-06-21 Wyeth Substituierte 3-carbonyl-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen aktivator inhibitor(pai-1) inhibitoren
JP4828414B2 (ja) * 2003-04-28 2011-11-30 ニツポネツクス・インコーポレーテツド インドール酢酸誘導体および薬剤としてのそれらの使用
WO2004099168A2 (en) * 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted carboxylic acids
AU2004261667A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against Flaviviridae
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
GB0324763D0 (en) * 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
AU2005302475A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-11 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted phenylalkanoic acids
US20060211698A1 (en) * 2005-01-14 2006-09-21 Genelabs, Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives for treating viruses
GB0505048D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Oxagen Ltd Compounds with PGD antagonist activity
US20080051384A1 (en) * 2006-07-14 2008-02-28 Genelabs Technologies, Inc. Antiviral agents
JP5270542B2 (ja) 2006-07-22 2013-08-21 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
US7750027B2 (en) * 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
ES2442717T3 (es) 2008-01-18 2014-02-13 Atopix Therapeutics Limited Compuestos que tienen actividad antagonista de CRTH2
WO2009093029A1 (en) 2008-01-22 2009-07-30 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
JP2011509990A (ja) * 2008-01-22 2011-03-31 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
GB2457040A (en) * 2008-01-30 2009-08-05 Oxagen Ltd 1-Acetic acid indole derivatives with PGD2 activity
EP3563842A1 (en) 2009-04-29 2019-11-06 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
PT3597650T (pt) * 2010-07-16 2022-12-16 Univ Columbia Inibidores da aldose redutase e utilizações dos mesmos
US8916563B2 (en) 2010-07-16 2014-12-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Aldose reductase inhibitors and uses thereof
GB201322273D0 (en) 2013-12-17 2014-01-29 Atopix Therapeutics Ltd Process
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
IL283809B2 (en) 2016-06-21 2024-01-01 Univ Columbia Compounds for use in a method for treating neuropathy, retinopathy, nephropathy or cardiomyopathy
AU2018307964B2 (en) 2017-07-28 2023-11-16 Applied Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating galactosemia
US11530186B2 (en) 2018-03-29 2022-12-20 H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Center Institute, Inc. Inhibitors for the β-catenin / T-cell factor protein-protein interaction
JP2022531466A (ja) 2019-05-07 2022-07-06 ユニバーシティ オブ マイアミ 遺伝性ニューロパチーおよび関連障害の処置および検出

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0054417A1 (en) * 1980-12-15 1982-06-23 Pfizer Limited Indole thromboxane synthetase inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
WO1995006046A1 (en) * 1993-08-26 1995-03-02 Pfizer Limited Indole derivatives as thromboxane a2 antagonists
WO1996003376A1 (en) * 1994-07-21 1996-02-08 Eli Lilly And Company 1H-INDOLE-1-FUNCTIONAL sPLA2 INHIBITORS
EP0714893A1 (en) * 1994-11-29 1996-06-05 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-substituted benzothiazole derivatives useful in the treatment of diabetic complications
CZ288897A3 (cs) * 1995-03-20 1998-02-18 Eli Lilly And Company V poloze 5-substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol a 3-(piperidin-4-yl)indol a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3557142A (en) 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
IE47592B1 (en) 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
DK151884C (da) * 1979-03-07 1988-06-13 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
JPS55167282A (en) 1979-06-12 1980-12-26 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Piperazine derivative or its salt and its preparation
US4283539A (en) 1979-12-18 1981-08-11 Pfizer Inc. Isoquinoline acetic acids
US4442118A (en) * 1981-07-23 1984-04-10 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Aldose reductase inhibition by 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acid
GB8607294D0 (en) 1985-04-17 1986-04-30 Ici America Inc Heterocyclic amide derivatives
US4939140A (en) 1985-11-07 1990-07-03 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
IL80475A (en) * 1985-11-07 1993-01-31 Pfizer Heterocyclic-substituted 4-oxo (or thio)-3h- phthalazinyl-acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1993012786A1 (en) * 1986-07-10 1993-07-08 Howard Harry R Jr Indolinone derivatives
US4960785A (en) * 1988-12-16 1990-10-02 Pfizer Inc. Indolinone derivatives
US4868301A (en) * 1987-06-09 1989-09-19 Pfizer Inc. Processes and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains
US5064852A (en) * 1988-12-16 1991-11-12 Pfizer Inc. Indolinone derivatives
CA2030557A1 (en) 1989-03-31 1990-10-01 Hiroshi Matsui Imidazole derivatives, methods for their production and pharmaceutical use thereof
US4996204A (en) * 1989-05-11 1991-02-26 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
FR2647676A1 (fr) * 1989-06-05 1990-12-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase
GB8916774D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Bayer Ag New indole derivatives,a process for their preparation and their use in medicaments
WO1991009019A1 (en) 1989-12-15 1991-06-27 Pfizer Inc. Substituted oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US5312829A (en) * 1990-05-21 1994-05-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives
GB9011335D0 (en) 1990-05-21 1990-07-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolebutyric acid derivatives and process for preparation thereof
US5236945A (en) * 1990-06-11 1993-08-17 Pfizer Inc. 1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors
US5116753A (en) * 1991-07-30 1992-05-26 The Salk Institute For Biological Studies Maintenance of pancreatic islets
JPH0641071A (ja) * 1991-09-06 1994-02-15 Taisho Pharmaceut Co Ltd インドール酢酸エステル誘導体
GB9122590D0 (en) 1991-10-24 1991-12-04 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5391551A (en) 1993-05-10 1995-02-21 Pfizer Inc. Method of lowering blood lipid levels
GB9409583D0 (en) 1994-05-13 1994-07-06 Pfizer Ltd Indoles
TW401301B (en) 1994-10-07 2000-08-11 Takeda Chemical Industries Ltd Antihypertriglyceridemic composition
IL117208A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
JPH09165371A (ja) 1995-10-09 1997-06-24 Sankyo Co Ltd 複素環化合物を含有する医薬
DE19636150A1 (de) * 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
MXPA02003122A (es) * 1998-03-31 2004-04-21 Inst For Pharm Discovery Inc Acidos indolalcanoicos substituidos.
TNSN99224A1 (fr) * 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
WO2001064205A2 (en) * 2000-03-02 2001-09-07 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Compositions containing a substituted indolealkanoic acid and an angiotensin converting enzyme inhibitor

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0054417A1 (en) * 1980-12-15 1982-06-23 Pfizer Limited Indole thromboxane synthetase inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
WO1995006046A1 (en) * 1993-08-26 1995-03-02 Pfizer Limited Indole derivatives as thromboxane a2 antagonists
WO1996003376A1 (en) * 1994-07-21 1996-02-08 Eli Lilly And Company 1H-INDOLE-1-FUNCTIONAL sPLA2 INHIBITORS
EP0714893A1 (en) * 1994-11-29 1996-06-05 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-substituted benzothiazole derivatives useful in the treatment of diabetic complications
CZ288897A3 (cs) * 1995-03-20 1998-02-18 Eli Lilly And Company V poloze 5-substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol a 3-(piperidin-4-yl)indol a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02003122A (es) 2004-04-21
AP2000001929A0 (en) 2000-09-30
DE69918278D1 (de) 2004-07-29
HUP0101672A2 (hu) 2002-04-29
IL138711A (en) 2006-09-05
CZ20003607A3 (cs) 2001-03-14
US8163932B2 (en) 2012-04-24
BR9909358A (pt) 2000-12-12
TWI243163B (en) 2005-11-11
US20040235933A1 (en) 2004-11-25
US20070093530A1 (en) 2007-04-26
WO1999050268A3 (en) 1999-12-16
US7659269B2 (en) 2010-02-09
US6426344B2 (en) 2002-07-30
EP1066283A2 (en) 2001-01-10
ZA200005577B (en) 2002-02-11
KR100584650B1 (ko) 2006-05-30
ID27884A (id) 2001-05-03
BG104819A (en) 2001-05-31
EE200000573A (et) 2002-04-15
EP1066283B1 (en) 2004-06-23
ATE269861T1 (de) 2004-07-15
AU3459599A (en) 1999-10-18
CA2383983A1 (en) 1999-10-07
NO20004900D0 (no) 2000-09-29
SK7522001A3 (en) 2002-02-05
BG65446B1 (bg) 2008-08-29
US6730794B2 (en) 2004-05-04
CA2383983C (en) 2009-09-29
YU59600A (sh) 2002-12-10
NZ507172A (en) 2003-10-31
JP2003155274A (ja) 2003-05-27
JP2002509931A (ja) 2002-04-02
IL138711A0 (en) 2001-10-31
OA11622A (en) 2004-09-16
US20120270912A1 (en) 2012-10-25
CN1296485A (zh) 2001-05-23
US20010016661A1 (en) 2001-08-23
TR200002869T2 (tr) 2000-12-21
HUP0101672A3 (en) 2002-05-28
US20100324039A1 (en) 2010-12-23
US7105514B2 (en) 2006-09-12
AU774929B2 (en) 2004-07-15
CN1205207C (zh) 2005-06-08
US20030018053A1 (en) 2003-01-23
US20080214540A1 (en) 2008-09-04
WO1999050268A2 (en) 1999-10-07
KR20010042330A (ko) 2001-05-25
NO20004900L (no) 2000-10-17
PL348244A1 (en) 2002-05-20
PL201645B1 (pl) 2009-04-30
JP3494990B2 (ja) 2004-02-09
US20100137301A1 (en) 2010-06-03
ES2224632T3 (es) 2005-03-01
DE69918278T2 (de) 2005-07-14
US7304079B2 (en) 2007-12-04
US6214991B1 (en) 2001-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300706B6 (cs) Derivát indolalkanové kyseliny a lécivo pro prevenci nebo zmírnení chronických komplikací vznikajících z diabetes mellitus
AU770925B2 (en) Methods of reducing serum glucose and triglyceride levels and for inhibiting angiogenesis using substituted indolealkanoic acids
US20010044437A1 (en) Methods for reducing uric acid levels

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100331