PL201645B1 - Podstawione kwasy indoloalkanokarboksylowe, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie podstawionych kwasów indoloalkanokarboksylowych - Google Patents
Podstawione kwasy indoloalkanokarboksylowe, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie podstawionych kwasów indoloalkanokarboksylowychInfo
- Publication number
- PL201645B1 PL201645B1 PL348244A PL34824499A PL201645B1 PL 201645 B1 PL201645 B1 PL 201645B1 PL 348244 A PL348244 A PL 348244A PL 34824499 A PL34824499 A PL 34824499A PL 201645 B1 PL201645 B1 PL 201645B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- indole
- acetic acid
- trifluorobenzothiazol
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 140
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- -1 methylene, methylene Chemical group 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical group C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- KOBFGCSHZBLYOW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-5-phenyl-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C=1C=C2N(CC(O)=O)C(C)=C(C=3SC4=C(F)C=C(F)C(F)=C4N=3)C2=CC=1C1=CC=CC=C1 KOBFGCSHZBLYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VFRYWFLFAVFXIO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-6-morpholin-4-yl-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=C2N(CC(O)=O)C(C)=C(C=3SC4=C(F)C=C(F)C(F)=C4N=3)C2=CC=C1N1CCOCC1 VFRYWFLFAVFXIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LJTZOVSFODOIIV-UHFFFAOYSA-N 2-[5-chloro-2-methyl-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1C1=NC2=C(F)C(F)=CC(F)=C2S1 LJTZOVSFODOIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 claims description 5
- VVZCEUWTIRZKJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-methyl-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetate Chemical compound C(C)OC(CN1C(=C(C2=CC=CC=C12)C=1SC2=C(N=1)C(=C(C=C2F)F)F)C)=O VVZCEUWTIRZKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- KYHVTMFADJNSGS-UHFFFAOYSA-N {3-[(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]-1h-indol-1-yl}acetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC(=O)O)C=C1CC1=NC2=C(F)C(F)=CC(F)=C2S1 KYHVTMFADJNSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- XVWZZDJHMNCSHG-UHFFFAOYSA-N 2-[2,5-dimethyl-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1C1=NC2=C(F)C(F)=CC(F)=C2S1 XVWZZDJHMNCSHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCBULRDWWUHSOC-UHFFFAOYSA-N 2-[2,5-dimethyl-3-[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1C1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 HCBULRDWWUHSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CKTQUOAACPEOFU-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-dimethyl-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC=C(C)C=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1C1=NC2=C(F)C(F)=CC(F)=C2S1 CKTQUOAACPEOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCEONJPEGLZCMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,7-dimethyl-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC=CC(C)=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1C1=NC2=C(F)C(F)=CC(F)=C2S1 HCEONJPEGLZCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VBNFGLWTIQTREP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-3-[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1C1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 VBNFGLWTIQTREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JCBBUAGGFRHAAR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-5-morpholin-4-yl-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C=1C=C2N(CC(O)=O)C(C)=C(C=3SC4=C(F)C=C(F)C(F)=C4N=3)C2=CC=1N1CCOCC1 JCBBUAGGFRHAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BUQYFLKPQDSKSS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-5-phenoxy-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C=1C=C2N(CC(O)=O)C(C)=C(C=3SC4=C(F)C=C(F)C(F)=C4N=3)C2=CC=1OC1=CC=CC=C1 BUQYFLKPQDSKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UNGJWLWQAXJOEO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-5-phenylmethoxy-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C=1C=C2N(CC(O)=O)C(C)=C(C=3SC4=C(F)C=C(F)C(F)=C4N=3)C2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 UNGJWLWQAXJOEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IYIIESNRJJTDLA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(3-nitrophenyl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC(=O)O)C=C1CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 IYIIESNRJJTDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CUNNSKIRHRLJMS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methyl-2-phenyl-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound N=1C2=C(F)C(F)=CC(F)=C2SC=1C=1C=2C(C)=CC=CC=2N(CC(O)=O)C=1C1=CC=CC=C1 CUNNSKIRHRLJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DFSHWYWKHTUEAJ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1C1=NC2=C(F)C(F)=CC(F)=C2S1 DFSHWYWKHTUEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OVRDKEPIWAYWQW-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-2-methyl-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1C1=NC2=C(F)C(F)=CC(F)=C2S1 OVRDKEPIWAYWQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DBRVNNBRSNYWLT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-fluoro-2-methyl-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1C1=NC2=C(F)C(F)=CC(F)=C2S1 DBRVNNBRSNYWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HMBWWSMTYLJAJP-UHFFFAOYSA-N 2-[7-fluoro-2-methyl-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC=CC(F)=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1C1=NC2=C(F)C(F)=CC(F)=C2S1 HMBWWSMTYLJAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 4
- TZWDAJXRUPUEAI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-methyl-3-(3-nitrophenyl)indol-1-yl]acetate Chemical compound C(C)OC(CN1C(=C(C2=CC=CC=C12)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])C)=O TZWDAJXRUPUEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- GFSCGVIGCOFBJX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-6-phenyl-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=C2N(CC(O)=O)C(C)=C(C=3SC4=C(F)C=C(F)C(F)=C4N=3)C2=CC=C1C1=CC=CC=C1 GFSCGVIGCOFBJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GCNDTOHGLQBVIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1C1=NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 GCNDTOHGLQBVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SKKDXNWINHMESM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-methyl-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=C(Cl)C=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1C1=NC2=C(F)C(F)=CC(F)=C2S1 SKKDXNWINHMESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WOUZKZPEOGTKMC-UHFFFAOYSA-N 2-[5-bromo-2-methyl-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1C1=NC2=C(F)C(F)=CC(F)=C2S1 WOUZKZPEOGTKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DILGZMIXUSQOLA-UHFFFAOYSA-N 2-[6-bromo-2-methyl-3-[5-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC=C(Br)C=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1C1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 DILGZMIXUSQOLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HVUIEHYEYLFSFM-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methoxy-2-methyl-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C2C(=C(N(C2=C1)CC(=O)O)C)C=1SC2=C(N=1)C(=C(C=C2F)F)F HVUIEHYEYLFSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LGHOGBGSCCLCQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[7-bromo-2-methyl-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC=CC(Br)=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1C1=NC2=C(F)C(F)=CC(F)=C2S1 LGHOGBGSCCLCQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- UXEQTQLGTPBEQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC(=O)O)C=C1CC1=NC2=CC(F)=CC=C2S1 UXEQTQLGTPBEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DYNHZTFLLXJYDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC(=O)O)C=C1CC1=NC2=CC=C(F)C=C2S1 DYNHZTFLLXJYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NAFDKROMHJGVHR-UHFFFAOYSA-N 2-[5-methoxy-2-methyl-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound FC1=CC(F)=C2SC(C3=C(C)N(CC(O)=O)C4=CC=C(C=C43)OC)=NC2=C1F NAFDKROMHJGVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BKHJELPVVCKDEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[7-chloro-2-methyl-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC=CC(Cl)=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1C1=NC2=C(F)C(F)=CC(F)=C2S1 BKHJELPVVCKDEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BGZUMCLKHASORJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-chloro-2-methyl-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetate Chemical compound C(C)OC(CN1C(=C(C2=CC(=CC=C12)Cl)C=1SC2=C(N=1)C(=C(C=C2F)F)F)C)=O BGZUMCLKHASORJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 39
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 90
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 46
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 26
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=C2NC=CC2=C1 MYTGFBZJLDLWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 12
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 10
- 102100027265 Aldo-keto reductase family 1 member B1 Human genes 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 10
- 101000836540 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member B1 Proteins 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 6
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- RREODNYNAPILHF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,4,6-trifluorobenzenethiol;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=C(F)C(F)=CC(F)=C1S RREODNYNAPILHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JHFOWEGCZWLHNW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methyl-1-nitrobenzene Chemical class CC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O JHFOWEGCZWLHNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONYNOPPOVKYGRS-UHFFFAOYSA-N 6-methylindole Natural products CC1=CC=C2C=CNC2=C1 ONYNOPPOVKYGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- DMCPFOBLJMLSNX-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CC#N)=CNC2=C1 DMCPFOBLJMLSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- MGICLRNAZXDKAT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylindol-1-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=CC2=C1 MGICLRNAZXDKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 2-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQLYXCLFKUAMQJ-UHFFFAOYSA-N 4,5,7-trifluoro-2-methyl-1,3-benzothiazole Chemical compound FC1=CC(F)=C2SC(C)=NC2=C1F MQLYXCLFKUAMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCDGBSUVYYVKQZ-UHFFFAOYSA-N beta-dimethylaminomethylindole Natural products C1=CC=C2C(CN(C)C)=CNC2=C1 OCDGBSUVYYVKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- CLMWKFFAQNVROF-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethyl-1h-indol-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=C(C)NC2=C1 CLMWKFFAQNVROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-one Chemical compound BrCC(=O)CBr LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILGPJIAGKMKHPE-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-1h-indol-3-yl)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CN(C)C)=CNC2=C1 ILGPJIAGKMKHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- USASUEYARBQNBM-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(B(O)O)=CC2=C1 USASUEYARBQNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEEDFPVACIKHEU-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-indazol-3-yl)acetic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(CC(=O)O)NN=C21 JEEDFPVACIKHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHFZUNGNGGEESB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-1h-indol-3-yl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C2NC=C(CC#N)C2=C1 UHFZUNGNGGEESB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJYOVMODZUNUKL-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-dimethyl-3-(4,5,7-trifluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=C(C)C=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1C1=NC2=C(F)C(F)=CC(F)=C2S1 CJYOVMODZUNUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDZFTHLNJVCMSM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1C1=NC2=CC(F)=CC=C2S1 QDZFTHLNJVCMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCYPYKKZHMHYJV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1C1=NC2=CC=C(F)C=C2S1 KCYPYKKZHMHYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPRQXVPYQGBZON-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1h-indole Chemical class C1=CC=C2NC(Br)=CC2=C1 ZPRQXVPYQGBZON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGNJKFHZEOSSBO-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-5-yl)morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(NC=C2)C2=C1 RGNJKFHZEOSSBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDGIWYMFRIJCIR-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-6-yl)morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C=CN2)C2=C1 CDGIWYMFRIJCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKWTUNAAJNDEIK-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O SKWTUNAAJNDEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPKBCLZFIYBSHK-UHFFFAOYSA-N 5-methylindole Chemical compound CC1=CC=C2NC=CC2=C1 YPKBCLZFIYBSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJBIMZVVUOJZSS-UHFFFAOYSA-N 5-phenoxy-1h-indole Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1OC1=CC=CC=C1 YJBIMZVVUOJZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVVBMAQSZVYTCW-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-1h-indole Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC=C1C1=CC=CC=C1 KVVBMAQSZVYTCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 238000005679 Batcho-Leimgruber synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- DKMSTBXXTNPNPU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-indol-1-ylacetate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)OCC)C=CC2=C1 DKMSTBXXTNPNPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- PRVMLZZABVMBGR-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-sulfanylphenyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C(F)C=C1S PRVMLZZABVMBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDSDBDMAPVLZGJ-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2-sulfanylphenyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1=CC(F)=CC=C1S JDSDBDMAPVLZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical class C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNEGMGIEVRYVNY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluorobenzenethiol;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=C(S)C(F)=C1F XNEGMGIEVRYVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDOSWZBWWCOAY-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzenethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1S PEDOSWZBWWCOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 2-iodoaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1I UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COHVZTXZLIRSTM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-nitro-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 COHVZTXZLIRSTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1H-indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIRHTTDXNXCWHP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methyl-4-nitrophenyl)morpholine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(N2CCOCC2)=C1 IIRHTTDXNXCWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYMDJHMDVUTLRA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methyl-3-nitrophenyl)morpholine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1N1CCOCC1 CYMDJHMDVUTLRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPYXADUZSWBHCT-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-indole Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1C1=CC=CC=C1 LPYXADUZSWBHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCQLPDZCNSVBMS-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxy-1h-indole Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 JCQLPDZCNSVBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDVBHUXZXNQCCM-UHFFFAOYSA-N 6,6-ditert-butyl-4-methylcyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)(C(C)(C)C)C(O)C=C1 FDVBHUXZXNQCCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAWGHOPSCKCTPA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2C=CNC2=C1 MAWGHOPSCKCTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYFFEPUCAKVRJX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2C=CNC2=C1 YYFFEPUCAKVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDSVSEFWZUWZHW-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1NC=C2 RDSVSEFWZUWZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYQAKANKREQLM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1NC=C2 WMYQAKANKREQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XONKJZDHGCMRRF-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=CC2=C1NC=C2 XONKJZDHGCMRRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWPHCDTOLQQEP-UHFFFAOYSA-N 7-methylindole Chemical compound CC1=CC=CC2=C1NC=C2 KGWPHCDTOLQQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 101000718007 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member A1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIAGYDIJZOWVAB-UHFFFAOYSA-N [2-sulfanyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S FIAGYDIJZOWVAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N [N].NC1=CC=CC=C1 Chemical compound [N].NC1=CC=CC=C1 HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N alpha-bromo-acetaldehyde Natural products BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WIKQEUJFZPCFNJ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;silver Chemical compound [Ag].[Ag].OC(O)=O WIKQEUJFZPCFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QBKVEAIEIVKHGR-UHFFFAOYSA-M di(ethylidene)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC=[N+]=CC QBKVEAIEIVKHGR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- VDDXQSUSMHZCLS-UHFFFAOYSA-N ethenyl trifluoromethanesulfonate Chemical class FC(F)(F)S(=O)(=O)OC=C VDDXQSUSMHZCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRVIWUCNSMFNCT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-(cyanomethyl)-5-phenylindol-1-yl]acetate Chemical compound C=1C=C2N(CC(=O)OCC)C=C(CC#N)C2=CC=1C1=CC=CC=C1 DRVIWUCNSMFNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXTBSJOGZDYEIO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-(cyanomethyl)indol-1-yl]acetate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)OCC)C=C(CC#N)C2=C1 HXTBSJOGZDYEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJTYCUXOHLVMJA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-bromo-3-(cyanomethyl)indol-1-yl]acetate Chemical compound BrC1=CC=C2N(CC(=O)OCC)C=C(CC#N)C2=C1 RJTYCUXOHLVMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000007074 heterocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 1
- WQJFIWXYPKYBTO-UHFFFAOYSA-N indole-1-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)O)C=CC2=C1 WQJFIWXYPKYBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- IZUQZLGWRCYWCB-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methylideneamino]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=NNC1=CC=CC=C1 IZUQZLGWRCYWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- RBXVOQPAMPBADW-UHFFFAOYSA-N nitrous acid;phenol Chemical class ON=O.OC1=CC=CC=C1 RBXVOQPAMPBADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010653 organometallic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KQTXIZHBFFWWFW-UHFFFAOYSA-L silver(I) carbonate Inorganic materials [Ag]OC(=O)O[Ag] KQTXIZHBFFWWFW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007832 transition metal-catalyzed coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest podstawiony kwas indoloalkanokarboksylowy o wzorze, w którym A oznacza C 1 -C 4 alkilen ewentualnie podstawiony przez C 1 -C 2 alkil; Z oznacza wi azanie lub O; R 1 ozna- cza atom wodoru, alkil zawieraj acy 1-6 atomów w e- gla, lub fenyl; R 2 , R 3 , R 4 i R 5 niezale znie od siebie oznaczaj a atom wodoru, atom chlorowca, lub alkil zawieraj acy 1-6 atomów w egla; OR 7 , w których ka z- dy R 7 oznacza alkil zawieraj acy 1-6 atomów w egla lub benzyl; fenyl; fenoksyl; lub grup e o wzorze, w której J oznacza atom tlenu; i ka zdy r oznacza 2; R 6 oznacza atom wodoru lub grup e C 1 -C 2 alkilow a; R a oznacza atom wodoru, i Ar oznacza fenyl ewen- tualnie podstawiony przez nitro; lub pier scie n benzo- tiazolu ewentualnie podstawiony w pier scieniu pod- stawnikiem wybranym spo sród takich jak jeden atom fluoru, chloru, i jeden trifluorometyl lub trzy atomy fluoru oraz kompozycja farmaceutyczna i zastoso- wanie zwi azku jak okre slono powy zej do wytwarza- nia leku do zapobiegania lub lagodzenia przewle- klych powik la n b ed acych wynikiem cukrzycy u ludzi. PL PL PL PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201645 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 348244 (13)
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 31.03.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
31.03.1999, PCT/US99/07116 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
07.10.1999, WO99/50268 PCT Gazette nr 40/99 (51) Int.Cl.
C07D 417/06 (2006.01) C07D 209/10 (2006.01) A61K 31/405 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważ one błędy
Podstawione kwasy indoloalkanokarboksylowe, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie podstawionych kwasów indoloalkanokarboksylowych
| (73) Uprawniony z patentu: | |
| (30) Pierwszeństwo: | THE INSTITUTES FOR PHARMACEUTICAL DISCOVERY, INC.,Branford,US |
| 31.03.1998,US,60/080,143 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 20.05.2002 BUP 11/02 | Michael L. Jones,Chapel Hill,US David Gunn,Hamden,US John Howard Jones,Stratford,US Michael C. Van Zandt,Guilford,US |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 30.04.2009 WUP 04/09 | (74) Pełnomocnik: |
| Wojasińska Ewa, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych |
(57) Przedmiotem wynalazku jest podstawiony kwas indoloalkanokarboksylowy o wzorze, w którym A oznacza C1-C4alkilen ewentualnie podstawiony przez C1-C2alkil; Z oznacza wiązanie lub O; R1 oznacza atom wodoru, alkil zawierający 1-6 atomów węgla, lub fenyl; R2, R3, R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, lub alkil zawierający 1-6 atomów węgla; OR7, w których każdy R7 oznacza alkil zawierający 1-6 atomów węgla lub benzyl; fenyl; fenoksyl; lub grupę o wzorze, w której J oznacza atom tlenu; i każdy r oznacza 2; R6 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C2alkilową; Ra oznacza atom wodoru, i Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez nitro; lub pierścień benzotiazolu ewentualnie podstawiony w pierścieniu podstawnikiem wybranym spośród takich jak jeden atom fluoru, chloru, i jeden trifluorometyl lub trzy atomy fluoru oraz kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie związku jak określono powyżej do wytwarzania leku do zapobiegania lub łagodzenia przewlekłych powikłań będących wynikiem cukrzycy u ludzi.
PL 201 645 B1
Opis wynalazku
Zastosowanie inhibitorów reduktazy aldozy (ARIS) do leczenia powikłań cukrzycowych jest dobrze znane. Powikłania wynikają z podwyższonych zawartości glukozy w tkankach takich jak nerwu, nerki, siatkówki i soczewki, która jest angażowana w szlak poliolu i przekształca się w sorbitol z zastosowaniem reduktazy aldozy. Ponieważ sorbitol nie przenika łatwo przez błony komórkowe, gromadzi się wewnątrz niektórych komórek, prowadząc w efekcie do zmiany ciśnienia osmotycznego, zmiany potencjału redoks nukleotydów pirydynowych (tj. zwiększony stosunek NADH/NAD+) i zuboża wewnątrzkomórkowe zawartości mioinozytol. Te zmiany biochemiczne, które są związane z powikłaniami cukrzycowymi, można kontrolować z zastosowaniem inhibitorów reduktazy aldozy.
Zastosowanie inhibitorów reduktazy aldozy do leczenia powikłań cukrzycowych obszernie omówiono w:
(a) Textbook of Diabetes, wydanie drugie; Pickup, J. C. i Williams, G. (Eds.); Blackwell Science, Boston, MA 1997.; (b) Larson, E. R.; Lipinski, C. A. i Sarges, R., Medicina research reviews, 1988, 8 (2), 159-198; (c) Dvornik, D. Aldose Reductase Inhibition. Porte, D. (ed), Biomedical Information Corp., New York, NY. Me Graw Hill 1987; (d) Petrash, J. M., Tarle, I., Wilson, D. K. Quiocho. F. A. Perspectives in Diabetes, Aldose Reductase Catalysis and Crystalography: Insights From Recent Advances in Enzyme Structure and Function, Diabetes, 1994, 43, 955; (e) Aotsuka, T.; Abe, N.; Fukushima, K.; Ashizawa, N. i Yoshida, M., Bioorg. & Med. Chem. Letters, 1997, 7, 1677, (f), T., Nagaki, Y.; Ishii, A.; Konishi, Y.; Yago, H; Seishi, S.; Okukado, N.; Okamoto, K., J. Med. Chem., 1997, 40, 684; (g) Ashizawa, N.; Yoshida, M.; Sugiyama, Y.; Akaike, N.; Ohbayashi, S.; Aotsuka, T.; Abe, N.; Fukushima, K.; Matsuura, A, Jpn. J. Pharmacol. 1997, 73, 133; (h) Kador, P. F.; Sharpless, N. E., Molecular Pharmacology, 1983, 24, 521; (I) Kador, P. F.; Kinoshita, J. H.; Sharpless, N. E., J. Med. Chem. 1985, 28 (7), 841; (j) Hotta, N., Biomed. & Pharmacother. 1995, 5, 232; (k) Mylar, B.; Larson, E. R.; Beyer, T. A.; Zembrowski, W. J.; Aldinger, C. E.; Dee, F. D.; Siegel, T. W.; Singleton, D. H., J. Med. Chem. 1991, 34, 108; (1) Dvornik, D. Croatica Chemica Acta 1996, 69 (2), 613.
Uprzednio opisane inhibitory reduktazy aldozy najbardziej pokrewne inhibitorom według niniejszego wynalazku obejmują ujawnione w następujących publikacjach: (a) opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5700819: 2-podstawione pochodne benzotiazolu przydatne w leczeniu powikłań cukrzycowych, (b) opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4868301: Processes and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains, (c) opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5330997; 1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors, i (d) opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5236945; 1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors. Chociaż opracowano wiele inhibitorów reduktazy aldozy, żaden z nich nie wykazał wystarczającej skuteczności w badaniach klinicznych na ludziach bez wywoływania znaczących, niepożądanych efektów ubocznych. Tak więc, obecnie nie ma dostępnych inhibitorów reduktazy aldozy zatwierdzonych jako środki terapeutyczne w Stanach Zjednoczonych; i w konsekwencji, nadal istnieje zapotrzebowanie na nowe, skuteczne i bezpieczne lekarstwa do leczenia powikł a ń cukrzycowych.
Niniejszy wynalazek zapewnia związki, które oddziałują ze sobą i hamują reduktazę aldozy.
Przedmiotem wynalazku jest podstawiony kwas indoloalkanokarboksylowy o ogólnym wzorze (I):
w którym
A oznacza C1-C4alkilen ewentualnie podstawiony przez C1-C2alkil;
Z oznacza wią zanie lub O;
R1 oznacza atom wodoru, alkil zawierający 1-6 atomów węgla, lub fenyl;
PL 201 645 B1
R2, R3, R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, lub alkil zawierający 1-6 atomów węgla;
OR7 w których każdy R7 oznacza alkil zawierający 1-6 atomów węgla lub benzyl; fenyl;
fenoksyl; lub grupę o wzorze
w której
J oznacza atom tlenu; i każdy r oznacza 2;
R6 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C2alkilową;
Ra oznacza atom wodoru, i Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez nitro;
lub pierścień benzotiazolu ewentualnie podstawiony w pierścieniu podstawnikiem wybranym spośród takich jak jeden atom fluoru, chloru, i jeden trifluorometyl lub trzy atomy fluoru.
Korzystnie Ar oznacza podstawiony fenyl o wzorze II lub podstawiony benzotiazol o wzorze III
w których R8, R8', R9, R9', R10, R11, R12, R13 i R14 niezależnie oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru, trifluorometyl lub nitro.
Korzystnie w związku według wynalazku A oznacza metylen i Z oznacza wiązanie albo Ra oznacza atom wodoru i Z oznacza wiązanie, albo A oznacza metylen, Ra oznacza atom wodoru i Z oznacza wiązanie.
W związku według wynalazku korzystnie Ar oznacza podstawiony benzotiazol o wzorze III.
Korzystny jest związek, w którym co najmniej jeden spośród R11, R12', R13 i R14 oznacza trifluorometyl.
Korzystniej R11, R12 i R14 oznaczają atomy fluoru i oznacza atom wodoru.
W związku według wynalazku R6 oznacza atom wodoru albo R6 oznacza C1-C6alkil.
Korzystnie Ar oznacza podstawiony fenyl o wzorze II.
W związku według wynalazku korzystnie R13 oznacza atom wodoru.
Korzystnymi związkami według wynalazku są:
ester etylowy kwasu 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego, kwas 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy, kwas 5-chloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy, ester etylowy kwasu 5-chloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego, kwas 5-metylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy, kwas 7-metylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy, kwas 6-chloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy, kwas 5-benzyloksy-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)-metylo-indolo-N-octowy, kwas 6-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-oct owy, kwas 5-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy, kwas 6-metylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy, kwas 3-(5-trifluorometylobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy, kwas 5-metylo-3-(5-trifluorometylobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy,
PL 201 645 B1 kwas 3-(3-nitrofenylo)metylo-indolo-N-octowy, ester etylowy kwasu 3-(3-nitrofenylo)metylo-indolo-N-octowego, kwas 2-fenylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy, kwas 5-fenylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy, kwas 6-fenylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy, kwas 5-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy, kwas 6-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy, kwas 5-fenoksy-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy, kwas 7-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy, kwas 7-bromo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy, kwas 7-chloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy, kwas 3-((5-fluorobenzotiazol-2-ilo)metylo)-indolo-N-octowy, kwas 3-((6-fluorobenzotiazol-2-ilo)metylo)-indolo-N-octowy, kwas 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-2-propionowy, kwas 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-3-propionowy, kwas 6-bromo-3-(5-trifluorometylobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy, kwas 6-metoksy-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy, kwas 4-chloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy, kwas 5-metoksy-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy, kwas 5-bromo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy, kwas 3-(6-chlorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
Korzystnie w związku według wynalazku Ar oznacza podstawiony benzotiazol o wzorze III, R12 oznacza trifluorometyl, A oznacza metylen, metylen podstawiony przez metyl lub etylen i R2, R3, R4 i R5 w kombinacji oznaczają jeden spoś ród takich jak atom bromu, jeden lub dwa atomy fluoru, chloru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl lub dwa atomy fluoru lub dwa metyle zawierające jeden (C1-C6)alkoksyl, lub jeden lub dwa atomy fluoru i jeden metyl lub trzy atomy fluoru.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zawierająca skuteczną ilość związku jak określono powyżej.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku jak określono powyżej do wytwarzania leku do zapobiegania lub łagodzenia przewlekłych powikłań będących wynikiem cukrzycy u ludzi, przy czym powikłania wybrane są z grupy obejmującej zaćmy cukrzycowe, retinopatię, nefropatię i neuropatię.
Związki według wynalazku hamują reduktazę aldozy. Ponieważ reduktaza aldozy ma podstawowe znaczenie w produkcji dużych ilości sorbitolu u osobników z cukrzycą, inhibitory reduktazy aldozy są przydatne do zapobiegania i/lub leczenia różnych powikłań związanych z cukrzycą. Zatem, związki według wynalazku skuteczne w leczeniu powikłań cukrzycowych z uwagi na ich zdolność do hamowania reduktazy aldozy, obejmujących np. zaćmy cukrzycowe, retinopatię, nefropatię i neuropatię.
W pewnych przypadkach, związki o Wzorze I mogą zawierać jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla, zatem mogą występować w różnych formach stereoizomerycznych. Te związki mogą występować jako np. racematy lub formy optycznie czynne. W tych przypadkach, pojedyncze enancjomery, tj. formy optycznie czynne, można otrzymać metodą syntezy asymetrycznej lub przez rozdzielanie racematów. Rozdzielanie racematów można przeprowadzić np. typowymi metodami, takimi jak krystalizacja w obecności środka rozdzielającego lub chromatografia z zastosowaniem np. chiralnej kolumny do HPLC.
Związki o wzorze ogólnym I można podawać doustnie, miejscowo, pozajelitowo, inhalacyjnie lub wziewnie, lub doodbytniczo w jednostkowych postaciach dawkowania zawierających typowe, nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, środki wspomagające i rozczynniki. Stosowany tu termin pozajelitowo obejmuje iniekcje podskórne, dożylne, domięśniowe, domostkowe lub techniki infuzyjne. Ponadto, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze ogólnym I. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze ogólnym I mogą występować w postaci odpowiedniej do doustnego zastosowania np. jako tabletki, opłatki, pastylki do ssania, wodne lub oleiste zawiesiny, proszki lub granulki ulegające dyspersji, emulsje, twarde lub miękkie kapsułki lub syropy, lub eliksiry.
Kompozycje do doustnego zastosowania można przygotować dowolną metodą znaną w dziedzinie wytwarzania kompozycji farmaceutycznych i takie kompozycje mogą zawierać jeden lub więcej środków wybranych z grupy obejmującej środki słodzące, środki smakowe, środki barwiące i środki konserwujące, w celu wytworzenia smacznych i atrakcyjnych farmaceutycznie preparatów. Tabletki
PL 201 645 B1 zawierają aktywny składnik w mieszance z nietoksycznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami, które są odpowiednie do wytwarzania tabletek. Te rozczynniki mogą stanowić np. obojętne rozcieńczalniki, takie jak węglan wapnia, węglan sodu, laktoza, fosforan wapnia lub fosforan sodu; środki granulujące i rozdrabniające, np. skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; środki wiążące, np. skrobia, żelatyna lub guma arabska i środki poślizgowe, np. stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk. Tabletki mogą być niepokryte lub mogą być pokryte, z zastosowaniem znanych technik, w celu opóźnienia ich rozpadu i absorpcji w przewodzie żołądkowo-jelitowym i tym samym zapewnienia przedłużonego działania w czasie. Np. można stosować substancję opóźniającą taką jak monostearynian glicerylu lub distearynian glicerylu.
Preparaty do doustnego zastosowania mogą także występować w postaci twardych kapsułek żelatynowych, w których aktywny składnik miesza się z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, takim jak np. węglan wapnia, fosforan wapnia lub kaolin, lub w postaci miękkich kapsułek żelatynowych, w których aktywny składnik miesza się z wodą lub olejem, takim jak np. olej arachidowy, ciekła parafina lub oliwa z oliwek.
Wodne zawiesiny zawierają aktywne substancje w mieszance z rozczynnikami odpowiednimi do wytwarzania wodnych zawiesin. Takie rozczynniki obejmują środki zawieszające, takie jak np. sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydropropylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, guma tragakantowa i guma arabska; środkami rozpraszającymi lub zwilżającymi mogą być naturalnie występujące fosfatydy, np. lecytyna, lub produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasem tłuszczowym, np. polioksyetylenowany stearynian, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowymi alkoholami alifatycznymi, np. oksyetylenowany heptadekacetanol, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasu tłuszczowego i heksitolu, takie jak poliok-syetylenowany monooleinian sorbitolu, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi od kwasu tłuszczowego i bezwodników heksitolu, np. polietylenowany monooleinian sorbitolu. Wodne zawiesiny mogą także zawierać jeden lub więcej środków konserwujących, np. p-hydroksy-benzoesan etylu lub n-propylu, jeden lub więcej środków barwiących, jeden lub więcej środków smakowych i jeden lub więcej środków słodzących, takich jak sacharoza lub sacharyna.
Oleiste zawiesiny można komponować metodą zawieszania aktywnych składników w oleju roślinnym, takim jak np. olej z orzeszków ziemnych, oliwa z oliwek, olej sezamowy lub olej kokosowy, lub w oleju mineralnym takim jak ciekła parafina. Oleiste zawiesiny mogą zawierać środek zagęszczający, np. wosk pszczeli, parafinę twardą lub alkohol cetylowy. Środki słodzące takie jak przedstawione powyżej i środki smakowe można dodawać w celu otrzymania smacznych preparatów doustnych. Te kompozycje można zabezpieczać przez dodanie przeciwutleniacza takiego jak kwas askorbinowy.
Proszki i granulki ulegające dyspersji, odpowiednie do otrzymywania wodnej zawiesiny przez dodanie wody, zawierają aktywny składnik w mieszance ze środkiem dyspergującym lub zwilżającym, środkiem zawieszającym i jednym lub więcej środkami konserwującymi. Odpowiedni środki dyspergujące lub nawilżające i środki zawieszające przedstawiono przykładowo powyżej. Mogą także występować dodatkowe rozczynniki, np. środki słodzące, smakowe i barwiące.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą także występować w postaci emulsji olej w wodzie. Fazę olejową moż e stanowić olej roślinny, np. oliwa z oliwek lub olej z orzeszków ziemnych, lub olej mineralny, np. ciekła parafina, lub ich mieszaniny. Odpowiednie środki zawieszające mogą stanowić naturalnie występujące gumy, takie jak np. guma arabska lub guma tragakantowa, naturalnie występujące fosfatydy, takie jak np. ziarna soi, lecytyna i estry lub częściowe estry pochodzące od kwasu tłuszczowego i heksitolu, bezwodniki, takie jak np. monoleinian sorbitolu i produkty kondensacji wymienionych częściowych estrów z tlenkiem etylenu, np. polioksyetylenowany monoleinian sorbitolu. Emulsje mogą także zawierać środki słodzące i smakowe.
Syropy i eliksiry można komponować ze środkami słodzącymi, takimi jak np. glicerol, glikol propylenowy, sorbitol lub sacharoza. Takie preparaty mogą także zawierać środek łagodzący, środek konserwujący i środki smakowe i barwiące. Kompozycje farmaceutyczne mogą występować w postaci sterylnej, wodnej lub olejowej zawiesiny do wstrzykiwania. Tę zawiesinę można komponować metodami znanymi w dziedzinie, stosując odpowiednie środki dyspergujące lub nawilżające i środki zawieszające, które wymieniono powyżej. Sterylny preparat do wstrzykiwania może także stanowić sterylny roztwór lub zawiesina do wstrzykiwania w nietoksycznym dopuszczalnym rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, np. w postaci roztworu w 1,3-butandiolu. Dopuszczalne rozczynniki i rozpuszczalniki, które można stosować, obejmują takie jak woda, roztwór Ringer'a i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto, jako sterylny rozpuszczalnik lub ośrodek zawieszający, typowo stosuje się oleje mieszane.
PL 201 645 B1
Do tego celu dowolny można stosować gotowy olej mieszany obejmujący syntetyczne mono- lub diglicerydy. Ponadto, w wytwarzaniu preparatów do wstrzykiwania znajduje zastosowanie kwas tłuszczowy taki jak kwas oleinowy.
Związki o wzorze ogólnym I można też podawać doodbytniczo w postaci czopków. Te kompozycje można przygotować przez zmieszanie leku z odpowiednim, niedrażniącym rozczynnikiem, który jest stały w zwykłych temperaturach, ale ciekły w temperaturze ciała i topi się zatem w odbycie, uwalniając lek. Takie substancje obejmują masło kakaowe i poli(glikole etylenowe).
Związki o wzorze ogólnym I można podawać pozajelitowo w sterylnym ośrodku. Lek, zależnie od zastosowanego rozczynnika i stężenia, może albo być zawieszony lub rozpuszczony w rozczynniku. Korzystnie, mogą być rozpuszczone w rozczynniku środki wspomagające, takie jak leki miejscowo znieczulające, środki konserwujące i środki buforujące.
W leczeniu wskazanych powyż ej stanów przydatne są dawki rzędu od okoł o 0,1 mg do okoł o 140 mg na kilogram masy ciała dziennie (około 0,5 mg do około 7 g na pacjenta dziennie). Ilość aktywnego składnika, którą można połączyć z substancjami nośnika w celu otrzymania pojedynczej postaci dawkowania będzie się zmieniać zależnie od leczonego gospodarza i poszczególnego sposobu podawania. Pojedyncze postacie dawkowania będą na ogół zawierać pomiędzy od około 1 mg do około 1000 mg aktywnego składnika.
Zrozumiałe będzie, jednakże, że specyficzna dawka dla dowolnego, poszczególnego pacjenta będzie zależeć od rozmaitych czynników obejmujących aktywność specyficznego stosowanego związku, wiek, masę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dietę, czas podawania, sposób podawania i szybkość wydalania, kombinację leków i stan zaawansowania poszczególnej leczonej choroby.
Związki według niniejszego wynalazku można wytworzyć stosując znane reakcje chemiczne i procedury. Ogólne metody syntezy związki przedstawiono poniżej. Zrozumiałe jest, że własności podstawników wymagane w pożądanym związku docelowym często determinują korzystny sposób syntezy. Wszystkie warianty tych sposobów odpowiadają przedstawionym w opisie ogólnym, jeśli nie wyspecyfikowano ich poniżej. Bardziej szczegółowe procedury dla poszczególnych przykładów przedstawiono poniżej w części doświadczalnej.
Sposoby wytwarzania
Związki według wynalazku, w których Ar oznacza benzotiazolil można dogodnie wytworzyć z podstawionych indoli wedł ug ogólnego Schematu A przedstawionego poniż ej.
PL 201 645 B1
Traktowanie nitryloindolu IV silną zasadą taką jak np. wodorek sodu, butylolit lub tert-butanolan sodu, w polarnym, aprotonowym rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran lub N,N-dimetyloformamid, a następnie działanie środkiem alkilującym np. bromooctanem etylu lub tertbutylu, daje pożądany N-alkilowany produkt V. Alternatywnie można stosować katalizę przeniesienia fazowego w dwufazowym układzie rozpuszczalników. Ogólny przegląd takich reakcji alkilowania można znaleźć w Sundberg, R. J. Indoles; Rozdział 11, Academic Press Inc., San Diego, CA, 1996. Kondensacja z odpowiednim chlorowodorkiem 2-aminotiofenolu VI daje benzotiazoIowy związek pośredni VII. Te reakcje najczęściej prowadzi się w rozpuszczalnikach alkoholowych w podwyższonych temperaturach; jednakże można stosować inne rozpuszczalniki jak N,N-dimetyloformamid i N-metylopirolidon albo reakcje można prowadzić bez rozpuszczalników. Zakres warunków reakcji przydatnych dla tych przekształceń opisano uprzednio (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr. 5700819). Ogólne metody otrzymywania różnych podstawionych 2-aminotiofenoli są także dobrze znane (J. Med. Chem. 1991, 34, 108 i Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1264). Na ogół, najlepszą metodę syntezy określają takie czynniki jak dostępność substancji wyjściowych i łatwość syntezy. Odbezpieczenie alkanowej grupy kwasowej VII można prowadzić metodami powszechnie znanymi fachowcom w dziedzinie, z wytworzeniem związków o Wzorze III. Metoda użyta do odbezpieczenia zależy od typu grupy zabezpieczającej. Opis takich grup zabezpieczających i metod ich odbezpieczania można znaleźć w: Protective Groups in Organic Synthesis, wydanie drugie, T. W. Green i P. G. M. Wuts, John Wiley i Sons, New York, 1991. Gdy stosuje się ester metylowy lub etylowy, wodny roztwór wodorotlenku sodu w etanolu lub dimetoksyetanie dogodnie stosuje się w celu ich usunięcia.
Jeśli nie jest dostępny w handlu, nitryl IV można wytworzyć zasadniczo w sposób opisany poniżej w Schemacie B ilustrującym powstawanie 3-acetonitrylo-podstawionych indoli o Wzorze IV, gdy Z oznacza wiązanie. Tak więc, indol w roztworze słabego kwasu, np. kwasu octowego w etanolu, traktuje się wodnym roztworem formaldehydu i dimetyloaminy w rozpuszczalniku alkoholowym. Produkt 3-(dimetyloamino)metyloindol można następnie potraktować cyjankiem sodu lub potasu w N,N-dime-tyloformamidzie, w podwyższonych temperaturach, z wytworzeniem 3-acetonitrylo-podstawionego indolowego związku pośredniego. Alternatywnie, sól iminiową jak chlorek N,N-dimetylometyleno-amoniowy można stosować do otrzymania związku pośredniego 3-(dimetyloamino)metyloindolu.
PL 201 645 B1
Związek pośredni 3-(dimetyloamino)metyloindol można także przekształcić do 3-acetonitrylopodstawionego związku pośredniego indolu poprzez sól trimetyloamoniową. Sól można wytworzyć metodą traktowania aminowego związku pośredniego środkiem alkilującym jak jodek metylu. Związek pośredni sól trimetyloamoniową można następnie przekształcić do nitrylu przez działanie cyjankiem sodu lub potasu w rozpuszczalniku jak N,N-dimetyloformamid. Na ogół konwersja do acetonitrylu następuje w łagodniejszych warunkach, gdy stosuje się sól trimetyloamoniową.
Alternatywnie, inne związki, takie jak te, w których Z-Ar oznacza rozmaite podstawione heterocykle, można wytworzyć stosując ogólną metodę przedstawioną w Schemacie C. W tej metodzie podstawione indolowe związki pośrednie, w których X oznacza grupę aktywującą taką jak hydroksyl, atom chlorowca, dialkiloaminowa, trialkiloamoniowa lub benzotriazol sprzęga się z grupami Q-Z-Ar, stosując metody dobrze znane w chemii indoli. Przykłady tych metod, gdy Q oznacza Na lub H i Z oznacza atom siarki, tlenu, azotu, węgla lub wiązanie, opisano w (A) Tidwell, J.H.; Peat, A.J.; Buchwald, S.L. J. Org. Chem. 1994, 59, 7164; (B) Bruneau, P.; Delvare, C.; Edwards, M.P.; McMillan, R.M. J. Med. Chem. 1991, 34, 1028; (C) Gan, T.; Cook, J.M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1301; (D) Cerreto, F.; Villa, A.; Retico, A.; Scalzo, M. Eur. J. Med. Chem. 1992, 27 701; (E) Majchrzak, M.W.; Zobel, J.N.; Obradovich, D.J.; Synth. Commun. 1997, 27, 3201; (F) DeLeon, C.Y.; Ganem, B. J. Org. Chem. 1996, 61, 8730; (G) Katritzky, A.R.; Toader, D; Xie, L. J. Org. Chem. 1996, 61, 7571.
Jest zrozumiałe, że zależnie od specyfiki użytej metody może być wymagana grupa zabezpieczająca P. Na ogół P oznacza grupy takie jak acylooksyl, alkil, sulfonyl lub A-COOR. Zastosowanie tych metod ogólnych zilustrowano w Protective Groups in Organic Synthesis, wydanie drugie, T. W. Green i P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1991.
Na ogół związki pośrednie w których R2-6 oznacza aryl lub heteroaryl można zsyntetyzować metodą zilustrowaną w Schemacie D poniżej. Np. traktowanie soli potasowej ewentualnie podstawionego bromoindolu tert-butylolitem w niskiej temperaturze, w eterowym rozpuszczalniku takim jak eter lub tetrahydrofuran, a następnie dodanie czynnika elektrofilowego, jest ogólną metodą otrzymywania podstawionych indoli, jak opisano w Rapoport, H. (J. Org. Chem. 1986, 51, 5106). Dla omówienia syntezy, gdy R oznacza acyl, patrz Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 333; gdy R oznacza tiometyl, patrz Heterocycles, 1992, 34, 1169; a gdy R oznacza cykloalkil, patrz J. Med. Chem. 1999, 42, 526.
Dokładniej dodanie trialkiloboranu, a następnie obróbka kwasowa daje pożądany kwas indoloboronowy (Heterocycles, 1992, 34, 1169). Kwas indolo-boronowy można stosować w dobrze opanowanych reakcjach sprzęgania katalizowanych przez metal przejściowy jak reakcja Suzuki, z wytworzeniem arylo- i heteroaryloindoli. Te reakcje najczęściej prowadzi się w mieszaninie eterowych lub alkoholowych rozpuszczalników, z wodnym roztworem zasady, w obecności katalizatora palladowego, takiego jak Pd(OAc)2, Pd(OAc)2 / PPh3 lub Pd(PPh3)4, jak opisano w Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4467, J. Org. Chem. 1999, 64, 1372 i Heterocycls 1992, 34, 1395.
Alternatywnie, ewentualnie podstawiony bromoindol można potraktować kwasem aryloboronowym i katalizatorem palladowym, z wytworzeniem aryloindoli w dużej ilości (Synlett 1994, 93). Ogólny przegląd sprzężeń krzyżowych Suzuki pomiędzy kwasem boronowym i halogenkami aryli można znaleźć w Miyaura, N; Suzuki, A. Chem. rev. 1995, 95, 2457.
PL 201 645 B1
Np. działanie zaawansowanego związku pośredniego indolu X z kwasem arylo- lub heteroaryloboronowym stosując warunki sprzęgania, któremu pośredniczy Pd daje pożądany produkt aryloi heteroaryloindol XI, jak pokazano w Schemacie (E). Na ogół użyteczność tej metody określa się przez łatwość syntezy zaawansowanych związków pośrednich typu X i dostępność w handlu kwasów arylo- i heteroaryloboronowych.
Ponadto, pewne reakcje metaloorganiczne eliminują zapotrzebowanie na indole o nowej budowie szkieletu. Np. reakcja Stille'go służy jako ogólna metoda syntezy regiokontrolowanego podstawienia związków pośrednich indolu, jak opisali Farina, V.; Krishnamurthy, V; Scott, W., Organie Reactions, 1998, 50, 1-652. Jak wskazano w poniższym schemacie, indol może służyć jako związek cynoorganiczny lub halogenek arylu. Cynoindol (XII), w którym P oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą taką jak [2-(trimetylo)etoksyjmetylo (SEM) lub podstawnik alkilowy, traktuje się różnymi związkami (tj. halogenkami winylu/allilu, triflatami winylu, halogenkami arylu/heteroarylu i halogenkami acylu) w obecności katalizatora Pd(O)Ln, w celu otrzymania pożądanych indoli (XII) (Synnlett 1993, 771,
Helv. Chim. Acta 1993, 76, 2356 i J. Org. Chem. 1994, 59, 4250). Odwrotnie, chlorowcoindol (XIV) traktuje się rozmaitymi reagentami cynowymi w warunkach Stille'a. z wytworzeniem pożądanych, podstawionych indoli (XV) jak opisano w Heterocycles 1988, 27, 1585 i Synth. Comm 1992, 22, 1627).
PL 201 645 B1
Ogólna procedura syntezy związków pośrednich z zastosowaniem amin o wzorze NRXRX2 (NR1R2 w schemacie poniżej) podano w Schemacie F poniżej. W Schemacie F, Rx i Rx2 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, C1-C6alkil lub RX i RX2 razem oznaczają grupę o wzorze:
w której J i każdy r mają znaczenie zdefiniowane powyż ej we Wzorze I.
Jak pokazano w Schemacie F, podstawienie nukleofilowe X (X oznacza atom chlorowca, korzystnie fluoru) w układzie aromatycznym jest często stosowaną metodą podstawiania pierścieni aromatycznych grupami aminowymi i eterowymi. Zarówno 4- i 5-fluoro-2-nitrotolueny są wystarczająco aktywne aby ulec podstawieniu przez aminy w obecności K2CO3, w polarnym, aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak np. DMSO, jak opisano w J. Med. Chem. 1993, 36, 2716. Dwuetapowa metoda Leimgruber-Batcho jest ogólnym sposobem konstruowania pierścieniowego układu indolowego z odpowiedniego o-nitrotoluenu. Ta reakcja wymaga kondensacji o-nitrotoluenu z dimetyloacetalem N,Ndi-metyloformamidu, a następnie redukcyjnej cyklizacji w odpowiednich warunkach takich jak zastosowanie gazowego wodoru na katalizatorze palladowym lub Zn/HOAc jak opisał Sundberg, R. J. Indoles; Rozdział 2, Academic Press Inc., San Diego, CA, 1996. Reprezentatywny opis procesu można także znaleźć w Organic Synthesis, 1984, 63, 214.
Ogólna procedura syntezy związków pośrednich, w których R oznacza grupę aromatyczną, heteroaromatyczną lub alkilową wskazaną w Schemacie G poniżej. Jak opisano uprzednio, nukleofilowe podstawienie atomu chlorowca, korzystnie fluoru, w układzie aromatycznym jest często stosowaną metodą podstawiania pierścieni aromatycznych grupami aminowymi i eterowymi. Zarówno 4i 5-fluoro-2-nitrotoluen jest dostatecznie aktywny aby ulec podstawieniu przez alkohole lub fenole w obecności K2CO3, w polarnym, aprotonowym rozpuszczalniku takim jak DMSO. Podobny układ z zastosowaniem KOH i fenolu opisano w J. Med. Chem. 1994, 37, 1955. Alternatywnie, do otrzymywania eterowych związków pośrednich, takich jak opisano w Synth. Comm. 1990, 20, 2855, stosuje się katalizę przeniesienia w fazach ciekła-stała (PTC). Odpowiednio podstawiony o-nitrotoluen można następnie przekształcić w odpowiedni indol stosując uprzednio opisaną metodę Leimgruber-Batcho.
PL 201 645 B1
Wytwarzanie alkoksyindolowych związków pośrednich, w których R oznaczą C1-C6alkil, przedstawiono w Schemacie H poniżej. Dostępne w handlu nitrofenole można alkilować w łagodnych warunkach z zastosowaniem zasady takiej jak np. K2CO3 lub Cs2CO3, w polarnym, aprotonowym rozpuszczalniku, np. CH3CN, stosując rozmaite odpowiednie halogenki alkilu. Patrz, Synth. Comm. 1995, 25, 1367. Alkoksy-o-nitrotoluen można następnie przekształcić w pożądany indol jak opisano powyżej.
Alternatywnie, niektóre przykłady według wynalazku, w których Z oznacza wiązanie i Ar oznacza podstawiony heterocykl taki jak tiazol; lub Z oznacza amid i Ar oznacza podstawiony fenyl, można dogodnie zrealizować z zastosowaniem pochodnej kwasu indolo-3-octowego, jak zilustrowano w Schemacie I. Stosując tę metodę, grupę kwasu karboksylowego aktywuje się i sprzęga z aryloaminą. Niektóre przykłady metod aktywowania, dobrze znane fachowcom w dziedzinie, obejmują tworzenie chlorku kwasowego, mieszanych bezwodników i odczynników sprzęgających takich jak 1,3-dicykloheksylokarbodiimd (DCC). Przegląd takich metod można znaleźć u Bodanszky, M. Principles of Peptide Synthesis; Springer-Verlag: New York, 1984. W przykładach, w których Z oznacza wiązanie i Ar oznacza podstawiony benzotiazol lub benzoksazol, amidowy lub tioamidowy zwi ą zek poś redni można cyklizować w pierścień aromatyczny. Przykłady tego typu reakcji tworzenia heterocykli opisali Mylar, B. L. i in. J. Med. Chem. 1991, 34, 108. Ponadto, kwas karboksylowy można przekształcić w chloro- lub bromometyloketon i skondensować z nukleofilami, takimi jak tioamidy lub 2-aminotiofenole, w celu otrzymania pochodnych tiazolu lub benzotiazyny. Przykłady metod otrzymywania chloroi bromometyloketonów zilustrował Rotella, D.P.; Tetrahe-dron Lett. 1995, 36, 5453 i Albeck, A.; Persky, R.; Tetrahe- 1994, 50, 6333. Zależnie od warunków reakcji w danej sekwencji syntez może być wymagane zastosowanie grupy zabezpieczającej. Zrozumiały jest także, że specyficzna kolejność etapów syntezy zależy od poszczególnego wytwarzanego związku. P może oznaczać H,A-COOH,
PL 201 645 B1
A-COO-niższy alkil lub prostą grupę zabezpieczającą, którą można usunąć w późniejszym etapie syntezy. Gdy stosuje się taką grupę zabezpieczającą, grupę A-C02R6 można wprowadzić pod koniec syntezy, po otrzymaniu grupy Z-Ar. Sposób wprowadzania grupy Z-Ar jest podobny do uprzednio opisanych.
Inna strategia wymaga syntezy podstawionych indoli na drodze wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji atomu azotu aniliny do podstawionego alkinu, jak przedstawiono w Schemacie J. Typowe procedury wykorzystują dostępne w handlu pochodne o-jodoaniliny. Gdy te związki pośrednie są niedostępne, regioselektywne jodowanie pozycji orto aromatycznych amin przeprowadza się w celu
PL 201 645 B1 otrzymania wymaganego związku pośredniego (J. Org. Chem. 1996, 61, 5804). Np. jodofenylowe związki pośrednie traktuje się trimetylosililoacetylenem w obecności a katalizatora Pd i źródła Cu(I), takiego jak jodek miedziawy, w celu otrzymania o-alkinyloanilin. Patrz Heterocycles, 1996, 43, 2471 i J. Org. Chem. 1997, 62, 6507. Dalszą obróbkę o-alkinyloaniliny w celu uzyskania żądanego indolu można przeprowadzić metodą cyklizacji w obecności miedzi lub zamknięcia pierścienia aminowego w obecnoś ci zasady, uzyskują c alkinową grupę funkcyjną (J. Med. Chem. 1996, 39, 892). Alternatywne modyfikacje można przeprowadzić dla pochodnych acetylenowych w celu wytworzenia lepszych indoli, jak opisano w J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6689, Tetrahedron Lett. 1993, 24, 2823 i Tetrahedron Lett. 1993, 34, 6471.
Dla fachowców w dziedzinie oczywiste jest, że substancje wyjściowe mogą zmieniać się i można stosować dodatkowe etapy w celu otrzymania związków objętych zakresem niniejszego wynalazku, jak przedstawiono w poniższych przykładach. W pewnych przypadkach może być konieczne zabezpieczenie niektórych reaktywnych grupy funkcyjnych, w celu uzyskania niektórych powyższych przekształceń. Na ogół, konieczność zastosowania takich grup zabezpieczających, jak również warunki konieczne do przyłączania i usuwania takich grup będzie oczywista dla fachowców w dziedzinie syntezy organicznej.
Ujawnione w tym zgłoszeniu wszystkie publikacje i odsyłacze literaturowe obejmujące opisy patentowe załącza się tu na zasadzie odsyłacza.
Otrzymywanie związków według niniejszego wynalazku zilustrowano poniżej przykładami, które nie mają charakteru ograniczającego zakres lub myśl przewodnią wynalazku do opisanych w nich specyficznych procedur i związków.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie kwasu 2-metylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego
Kwas 2-metylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy wytworzono w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 2, jednakże 2-metyloindol użyto zamiast 5-chloro-indolu w etapie 1: 178-180°C; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 7,75-7,62 (m, 1H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,38 (s, 3H); LRMS obliczone dla C19H13F3N2O2S: 390,0; znaleziono 391,0 (M+1)+. Wartości obliczone dla C19H13F3N2O2S: C-58,46; H-3,36; N-7,18; S-8,21. Znaleziono: C-58,47; H-3,29; N-7,12; S-8,18.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie kwasu 5-chloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego
PL 201 645 B1
Η
Cl
OH
5-chloroindolo-3-acetonitryl:
Wodny roztwór formaldehydu (37%, 2,95 ml, 66,0 mmoli) i dimetyloaminę (40%, 5,30 ml, 66,0 mmoli) w 20 ml EtOH ochłodzono do temperatury 0°C. 5-chloroindol (4,0 g, 26,4 mmola) rozpuszczono w mieszaninie HOAc:EtOH (1:1, 40 ml) i wkroplono do mieszaniny reakcyjnej. Po wymieszaniu w tej temperaturze przez 2 godziny mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę dodano do nasyconego roztworu NaHCO3. Wartość pH uregulowano pomiędzy 9-10 dodając 1N NaOH. Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2 (3X). Części organiczne połączono i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4,65 g (85%) 5-chloro-3-[(dimetyloamino)metylo]indolu w postaci żółtego proszku. 5-chloro-3-[(dimetyloamino)metylo]indol (4,65 g, 22,4 mmola) rozpuszczono bez dalszego oczyszczania w dimetyloformamidzie (80 ml) w temperaturze pokojowej, z mieszaniem. Do tego roztworu dodano KCN (2,18 g, 33,5 mmola) w H2O (10 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury 140°C i mieszano przez 14 godzin. Dodano H2O i mieszaninę ekstrahowano EtOAc (2x). Części organiczne połączono i przemyto nasyconą solanką, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na SiO2 (Heptan:EtOAc 3:2), uzyskując 2,65 g (63%) 5-chloro-indolo-3-acetonitrylu. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) (11,30 (br s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H),
Kwas 5-chloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy:
Kwas 5-chloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy wytworzono w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 3 (etapy 1-7), jednakże zastosowano 5-chloroindolo-3-acetonitryl zamiast 3-indoliloacetonitrylu w etapie 5: temperatura topnienia 188-189°C; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) (7,73-7,68 (m, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J1 = 9,0, J2 = 2,4 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,65 (s, 2H); LRMS obliczone dla C18H10F3N2O2SCl: 410,0; znaleziono 411,0 (M+1)+. Wartości obliczone dla C18H10F2N2O2SCl: C-52,63; H-2,45; N-6,82; S-7,81. Znaleziono: C-52,56; H-2,40; N-6,71; S-7,72.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie kwasu 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego
O
2,3,5,6-Tetrafluoroacetanilid:
Roztwór 2,3,5,6-tetrofluoroaniliny (200 g, 1,21 mola) w bezwodnej pirydynie (103 ml, 1,27 mola) potraktowano bezwodnikiem octowym (120 ml, 1,27 mola) i ogrzewano w temperaturze 120°C przez 2 godziny. Po ozię bieniu do temperatury pokojowej roztwór wylano do wody z lodem (500 ml). Uzyskany osad przesączono, rozpuszczono w octanie etylu, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono.
PL 201 645 B1
Substancję stałą przemyto heptanem (200 ml) i osuszono, uzyskując 2,3,5,6-tetrafluoroacetanilid w postaci białego krystalicznego ciała stałego (206 g, 82%): temperatura topnienia 136-137°C; Rf 0,48 (50% octan etylu w heptanie); 1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (10,10 (s, 1H), 7,87-7,74 (m, 1H), 2,09 (s, 3H). Wartości obliczone dla C8H5F4NO: C-46,39; H-2,43; N-6,67. Znaleziono C-46,35; H-2,39; N-6,68. 2,3,5,6-Tetrafluorotioacetanilid:
W osuszonej w pł omieniu, czteroszyjnej kolbie okrą g ł odennej o pojemności 5,000 ml umieszczono pięciosiarczek fosforu (198 g, 0,45 mola) i rozcieńczono bezwodnym benzenem (3,000 ml, 0,34 M). Dodano 2,3,5,6-tetrafluoroacetanilid (185 g, 0,89 mola) w jednej porcji i jasnożółtą zawiesinę ogrzewano w temperaturze umiarkowanego wrzenia przez 3 godziny. Roztwór ochłodzono do temperatury 0°C i przesączono. Substancje nierozpuszczone przemyto eterem (2 x 250 ml) i połączone przesącze ekstrahowano 10% wodnym roztworem NaOH (750 ml, 500 ml). Po oziębieniu warstwy wodnej do temperatury 0°C, ostrożnie ją zakwaszono dodając stężonego HCl (wartość pH 2-3). Wytrącony produkt zebrano przez przesączenie i przemyto wodą (500 ml). Żółto-pomarańczową substancję rozpuszczono w octanie etylu (1,000 ml), osuszono nad MgSO4 i aktywowanym węglem drzewnym (3 g), przesączono poprzez krótką warstwę krzemionki (50 g) i zatężono. Uzyskane ciało stałe roztarto z heptanem (500 ml) i przesą czono, uzyskują c 2,3,5,6-tetrafluorotioacetanilid (174,9 g, 88%): temperatura topnienia: 103-104°C; Rf 0,67 (50% octan etylu w heptanie); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) (11,20 (s, 1H), 8,00-7,88 (m, 1H), 2,66 (s, 3H). Wartości obliczone dla C8H5F4NS: C-43,05; H-2,26; N-6,28. Znaleziono C-43,10; H-2,23; N-6,19.
4,5,7-trifluoro-2-metylobenzotiazol:
W osuszonej w płomieniu kolbie okrągłodennej o pojemnoś ci 5,000 ml, zaopatrzonej w górne mieszadło zewnętrzne, umieszczono wodorek sodu (15,9 g, 0,66 mola) i rozcieńczono bezwodnym toluenem (3,000 ml, 0,2 M). Zawiesinę ochłodzono do temperatury 0°C i potraktowano 2,3,5,6-tetrafluorotio-acetanilidem (134 g, 0,60 mola) w jednej porcji. Roztwór ogrzano do temperatury pokojowej w czasie 1 godziny, nastę pnie ogrzano do temperatury umiarkowanego wrzenia. Po 30 minutach ostrożnie dodano dimetyloformamid (400 ml) i mieszaninę mieszano przez dodatkowe 2 godziny. Roztwór ochłodzono do temperatury 0°C i dodano do mieszaniny lodu z wodą (2,000 ml). Roztwór ekstrahowano octanem etylu (1,500 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl (1,000 ml). Warstwę organiczną zatężono do suchej masy, rozcieńczono heptanem i przemyto kolejno wodą (300 ml) i nasyconym wodnym roztworem NaCl (1,000 ml). Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono, uzyskując 4,5,7-trifluoro-2-metylo-benzotiazol (116,8 g, 96%) w postaci jasnobrunatnego ciała stałego: temperatura topnienia: 91-92°C; Rf 0,56 (30% octan etylu w heptanie); 1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (7,76-7,67 (m, 1H), 2,87 (s, 3H);. Wartości obliczone dla C8H4NS: C-47,29; H-1,98; N-6,82; S-15,78. Znaleziono C-47,56; H-2,07; N-6,82; S-15,59.
Chlorowodorek 2-amino-3,4,6-trifluorotiofenolu:
Roztwór 4,5,7-trifluoro-2-metylobenzotiazolu (25,0 g, 123 mmole) w glikolu etylenowym (310 ml, 0,4 M) i 30% wodnym roztworem NaOH (310 ml, 0,4 M) odgazowano stosując strumień azotu, następnie ogrzewano w temperaturze umiarkowanego wrzenia (125°C) przez 3 godziny. Roztwór ochłodzono do temperatury 0°C i zakwaszono do wartości pH 3-4 dodając stężony HCl (około 200 ml). Roztwór ekstrahowano eterem (750 ml) i przemyto wodą (200 ml). Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4, przesączono i potraktowano 2,2-di-tert-butylo-4-metylofenolem (0,135 g, 0,5% molowego). Po zatężeniu do suchej masy, surowy produkt rozpuszczono w bezwodnym metanolu (200 ml) i potraktowano roztworem HCl w 1,4-dioksanie (37 ml, 4N, 148 mmoli). Uzyskaną mieszaninę zatężono do suchej masy, roztarto z eterem izopropylowym (100 ml) i przesączono, uzyskując chlorowodorek 2-amino-3,4,6-trifluorotiofenolu (19,3 g, 73%) w postaci jasnobrunatnego ciała stałego, które użyto bez dalszego oczyszczania; temperatura topnienia 121-124°C; Rf 0,43 (30% octan etylu w heptanie); Wartości obliczone dla C6H5ClF3NS: C-33,42; H-2,34; N-6,50; S-14,87. Znaleziono C-33,45; H-2,27; N-6,48; S-14,96.
Ester etylowy kwasu 3-cyjanometylo-indolo-N-octowego
Roztwór 3-indoliloacetonitrylu (25,0 g, 160 mmoli) w suchym acetonitrylu (530 ml, 0,3 M) w atmosferze azotu potraktowano wodorkiem sodu (95%, 4,2 g, 168 mmoli) i mieszano przez 30 minut. Kroplami dodano bromooctan etylu (21,3 ml, 192 mmole) w czasie 10 minut i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskan ą pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl. Ekstrakty organiczne osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Surowy produkt krystalizowano z heptanu i octanu etylu, uzyskując związek docelowy w postaci białego krystalicznego ciała stałego (19 g, 49%):
PL 201 645 B1 temperatura topnienia 98-99°C; Rf 0,29 (30% octan etylu w heptanie); 1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (7,59 (dd, J1 = 7,8 Hz, J2 = 0,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J1 = 8,1 Hz, J2 = 0,6 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,18 (b t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 (b t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,06, (s, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LRMS obliczone dla C14H14N2O: 242,3; znaleziono 243,0 (M+1)+ Wartości obliczone dla C14H14N2O2: C-69,49; H-5,82; N-11,56. Znaleziono C-69,39; H-5,89; N-11,59.
Ester etylowy kwasu 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo) metylo-indolo-N-octowego
Roztwór estru etylowego kwasu 3-acetonitrylo-indolo-N-octowego, (11,0 g, 45,4 mmola) w bezwodnym etanolu (90 ml, 0,5M) w atmosferze azotu potraktowano chlorowodorkiem 2-amino-3,4,6-trifluorotiofenolu (12,7 g, 59,0 mmoli) i ogrzewano w temperaturze umiarkowanego wrzenia przez 16 godzin. Po oziębieniu do temperatury pokojowej roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono octanem etylu i przemyto 2N roztworem HCl i nasyconym wodnym roztworem NaCl. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Oczyszczanie metodą MPLC (10-50% octan etylu w heptanie, 23 ml/minutę, 150 minut), uzyskując ester etylowy kwasu 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego (6,0 g, 36%) w postaci białego krystalicznego ciała stałego: temperatura topnienia 110-111°C; Rf 0,41 (30% octan etylu w heptanie); 1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) (7,74-7,66 (m, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (br t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,04 (br t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,14, s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,14 (q, J = 7,2 Hz, 3H); LRMS obliczone dla C20H15F3N2O2S: 404,4; znaleziono 405,0; (M+1)+ Wartości obliczone dla C20H15F3N2O2S; C-59,40; H,3,74; N-6,93; S-7,93. Znaleziono C-59,52; H-3,721 N-6,92; S-8,04.
Kwas 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy:
Roztwór danego estru etylowego kwasu 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego (5,91 g, 14,6 mmola) w 1,2-dimetoksyetanie (73 ml, 0,2M) ochłodzono do temperatury 0°C i potraktowano kroplami wodnym roztworem NaOH (1,25N, 58 ml, 73,1 mmola) w czasie 15 minut. Po zakończeniu dodawania, roztwór mieszano przez dodatkowe 30 minut, zakwaszono do wartości pH 3 dodając 2N roztwór HCl i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (200 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl (30 ml). Ekstrakt organiczny osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono. Uzyskaną substancje mieszano w postaci zawiesiny w heptanie, przesą czono i osuszono, uzyskują c kwas 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indoloN-octowy (5,38 g, 98%) w postaci jasnożółtego ciała stałego: temperatura topnienia 177-178°C; Rf 0,44 (20% metanol w dichlorometanie); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) (7,74-7,65 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15(b t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,03 (b t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,03(s, 2H), 4,65 (s, 2H); LRMS obliczone dla C18H11F3N2O2S: 376,4; znaleziono 375,0 (M-1) . Wartości obliczone dla C18H11F3N2O2S: C-57,44; H-2,95; N-7,44; S-8,52. Znaleziono C-57,58; H2,99; N-7,38; S-8,51.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie kwasu 5-metylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol 2-ilo)metylo-indolo-N-octowego
Kwas 5-metylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy wytworzono w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 2, jednakże w etapie 1 użyto 5-metyloindolu zamiast 5-chloroindolu: temperatura topnienia 131-133°C; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) (7,73-7,62 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J1 - 9,0 Hz, J2 - 2,4 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,32 (s, 3H); LRMS obliczone dla C19H13F3N2O2S: 390,0; znaleziono 391,0 (M+1)+. Wartości obliczone dla C19H13F3N2O2S: C-58,46; H-3,36; N-7,18; S-8,21. Znaleziono: C-58,36; H-3,30; N-7,10; S-8,20.
PL 201 645 B1
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie kwasu 7-metylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo) metylo-indolo-N-octowego
Kwas 7-metylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy wytworzono w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 2, jednakże w etapie 1 użyto 7-metyloindolu zamiast 5-chloroindolu: temperatura topnienia 216-218°C; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) (7,73-7,63 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H), 6,92-6,88 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,60(3, 2H), 2,55 (s, 3H); LRMS obliczone dla C19H13F3N2O2S: 390,0; znaleziono 391,0 (M+1)+. Wartości obliczone dla C-58,46; H-3,36; N-7,18; S-8,21. Znaleziono: C-58,37; H-3,37; N-7,11; S-8,13.
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie kwasu 6-chloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego
Kwas 6-chloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy wytworzono w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 2, jednakże w etapie 1 użyto 6-chlorolindolu zamiast 5-chloroindolu: temperatura topnienia 194-195°C; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 7,73-7,63 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,00 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,62 (s, 2H); LRMS obliczone dla C18H10F3N2O2SCl: 410,0; znaleziono 411,0 (M+1)+. Wartości analityczne obliczone dla C18H10F3N2O2SCl: C-52,63; H-2,45; N-6,82; S-7,81. Znaleziono: C-52,50; H-2,44; N-6,74; S-7,69.
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie kwasu 5-benzyloksy-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego
Kwas 5-benzyloksy-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)-metylo-indolo-N-octowy wytworzono w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 2, jednakże w etapie 1 użyto 5-benzyloksyindolu zamiast 5-chloroindolu: temperatura topnienia 165-168°C; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) (7,73-7,65 (m, 1H) 7,40-7,30 (m, 3H), 7,28-7,10 (m, 4 H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,87-6,80 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,57 (s 2H); LRMS obliczone dla C25H17F3N2O2S: 482,0; Znaleziono 483,0 (M+1)+.
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie kwasu 6-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego
Kwas 6-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy wytworzono w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 2, jednakże w etapie 1 użyto 6-fluoroindolu zamiast 5-chloroindolu: temperatura topnienia 200-203 C; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) (7,73-7,65 (m, 1H), 7,53 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 3,3 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,34 (dd, J1 = 10,5 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 6,93-6,68 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,64 (s, 2H); LRMS obliczone dla C18H10F4N2O2S: 394,0; znaleziono 395 (M+1).
P r z y k ł a d 9
Wytwarzanie kwasu 5-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego
PL 201 645 B1
Kwas 5-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy wytworzono w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 2, jednakże w etapie 1 użyto 5-fluoroindolu zamiast 5-chloroindolu: temperatura topnienia 193-195°C; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) (7,65 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (br dd, J1 = 9,0 Kz, J2 = 4,8 Hz, 1H), 7,34 (br dd, J1 = 9,9 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,02-6,96 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,62 (s, 2H); LRMS obliczone dla C18H10F4N2O2: 394,0; znaleziono 395 (M+1).
P r z y k ł a d 10
Wytwarzanie kwasu 6-metylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego
Kwas 6-metylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy wytworzono w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 2, jednakże w etapie 1 użyto 6-metyloindolu zamiast 5-chloroindolu: temperatura topnienia 211-213°C, Rf 0,50 (10% metanol w diehlorometanie); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) (7,72-7,63 m, 1H), 7,37 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).
P r z y k ł a d 11
Wytwarzanie kwasu 3-(5-trifluorometylobenzotiazol-2-ilo)-metylo-indolo-N-octowego
Kwas 3-(5-trifluorometylobenzotiazol-2-ilo)metyloindolo-N-octowy wytworzono w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 3 (etapy 5-7), jednakże w etapie 6 użyto chlorowodorku 2-amino-4-(trifluorometylo)-benzenotiol użyto zamiast chlorowodorku 2-amino-3,4,6-trifluorotiofenolu: temperatura topnienia 233-234°C; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) (8,29 (s, 1H), 8,19 (br d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (br d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,49 (br d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,38 (br d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (br t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,00 (br t, J = 6,9 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,60 (s, 2H).
P r z y k ł a d 12
Wytwarzanie kwasu 5-metylo-3-(5-trifluorometylobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego
Kwas 5-metylo-3-(5-trifluorometylobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy wytworzono w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 2, jednakże w etapie 1 użyto 5-metyloindolu zamiast 5-chloroindolu i chlorowodorku 2-amino-4-(trifluorometylo)-benzenotiolu użyto zamiast chlorowodorku 2-amino-3,4,6-trifluorotiofenolu w etapie 2 (Przykład 3, etap 6): temperatura topnienia 248-249°C; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8,27 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 2,31, (s, 3H); LRMS obliczone dla C20H15F3N2O2S; znaleziono 405 (M+H).
P r z y k ł a d 13
Wytwarzanie kwasu 3-(3-nitrofenylo)metylo-indolo-N-octowego
Wytwarzanie estru etylowego kwasu indolo-N-octowego Roztwór indolu (15,0 g, 128 mmoli) w suchym acetonitrylu (300 ml, 0,4 M) w atmosferze azotu potraktowano wodorkiem sodu (95%, 3,69 g, 153 mmole) i mieszano przez 30 minut. Kroplami dodano bromooctan etylu (17,0 ml, 153 mmole) w czasie 10 minut i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskaną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl Ekstrakty organiczne osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (50% octan etylu w heptanie): Rf 0,25 (40% octan etylu w heptanie) 1H NMR (DMSO-d6 300 MHz) 7,53 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,11 (br t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,02 (br t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,45-6,43 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,2Hz, 3H).
Wytwarzanie estru etylowego kwasu 3-(3-nitrofenylo)-metylo-indolo-N-octowego
Ester etylowy kwasu indolo-N-octowego (0,500 g, 2,50 mmola) rozpuszczono w 1,4-dioksanie (5 ml) w temperaturze pokojowej z mieszaniem. Do tego roztworu dodano Ag2CO3/celit (50% wagowo, 0,500 g, 0,9 mmola). Mieszaninę ogrzano do temperatury 90°C i utrzymywano w tej temperaturze
PL 201 645 B1 przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano H2O, a następnie ekstrahowano EtOAc (2X). Części organiczne połączono i przemyto nasyconym roztworem solanki, osuszono nad MgSO4 przesączono i zatężono pod silnie zmniejszonym ciś nieniem. Pozostał o ść oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na SiO2 (heptan: EtOAc 3:2), uzyskując 180 mg (22%) jasnożółtego oleju. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8,10 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,13-6,89 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Wytwarzanie kwasu 3-(3-nitrofenylo)metylo-indolo-N-octowego
Ester etylowy kwasu 3-(3-nitrofenylo)metylo-indolo-N-octowego (0,175 g, 0,5 mmola) rozpuszczono w mieszaninie THF:EtOH (1:4, 5 ml) w temperaturze pokojowej, z mieszaniem. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i potraktowano 1N roztworem NaOH (1,55 ml, 1,6 mmola). Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 2 godziny. Dodano 1N roztwór HCl i mieszaninę ekstrahowano EtOAc (2X). Części organiczne połączono i przemyto nasyconym roztworem solanki, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z heptanem i przesączono stosując zasysanie i kilkakrotne przemywanie heptanem, uzyskując 110 mg (69%) pożądanego związku w postaci białawego proszku: temperatura topnienia 163-165°C; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,11 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,18 (s, 2H); LRMS obliczone dla C17H14N2O4S: 310,0; znaleziono 311 (M+1)+.
P r z y k ł a d 14
Wytwarzanie kwasu 2-fenylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego
Kwas 2-fenylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy wytworzono w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 2, jednakże w etapie 1 użyto 2-fenyloindol zamiast 5-chloroindolu: temperatura topnienia 238-239°C; Rf 0,60 (10% metanolu w chloroformie); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,60-7,70 (m, 1H), 7,39-7,58 (m, 7H), 7,20 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 9 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,45 (s, 2H); LRMS obliczone dla C24H15F3N2O2S : 452,0; znaleziono 453,0 (M+1)+. Wartości obliczone dla C24H15F3N2O2S : C-63,71; H-3,34; N-6,19; S-7,09. Znaleziono: C-63,46; H3,32; N-6,11; S-6,96.
P r z y k ł a d 15
Wytwarzanie kwasu 5-fenylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego
Ester etylowy kwasu 3-cyjanometylo-5-fenylo-indolo-N-octowego
Ester etylowy kwasu 5-bromo-3-cyjanometylo-indolo-N-octowego (1,0 g, 3,1 mmola) i kwas fenyloboronowy (0,418 g, 3,4 mmola) rozpuszczono w bezwodnym DME w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu i potraktowano Pd(OAc)2, (2,1 mg, 0,0093 mmola) i PPh3 (7,4 mg, 0,028 mmola). Te mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia i dodano strzykawką 2M Na2CO3 (3,11 ml, 6,2 mmola. Po 12 godzinach mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano do H2O (50 ml). Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano EtOAc (2X, 100 ml) i części organiczne połączono i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na SiO2 (heptan do heptan/EtOAc 1:1), uzyskując pożądaną substancję w postaci białego ciała stałego (445 mg, 45%); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) (7,64-7,74 (m, 4H), 7,39-7,44 (m, 4H), 7,29-7,34 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Kwas 5-fenylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo) metyloindolo-N-octowy
PL 201 645 B1
Kwas 5-fenylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo) metylo-indolo-N-octowy wytworzono w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 2, jednakże w etapie 1 użyto 5-fenyloindolu zamiast 1
5-chloroindolu: temperatura topnienia 156-159°C; Rf 0,55 (10% metanol w chloroformie); H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) (7,66-7,69 (m, 4H), 7,57-7,60 (m, 1H), 7,39-7,47 (m, 3H), 7,29-7,35 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,66 (s, 2H); LRMS obliczone dla C24H15F3N2O2S : 452,0; znaleziono 453,0 (M+1)+. Wartości obliczone dla C24H15F3N2O2S : C-63,71; H-3,34; N-6,19; S-7,09. Znaleziono: C-63,54; H-3,32; N-6,13; S-7,01.
P r z y k ł a d 16
Wytwarzanie kwasu 6-fenylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego
Etap 1: 6-fenyloindol
Roztwór 6-bromoindolu (2,0 g, 10,20 mmola) w bezwodnym toluenie (20 ml) w atmosferze azotu potraktowano Pd[P(Ph3)]4 (10% molowych). Po wymieszaniu mieszaniny przez 30 minut dodano kwas fenyloboronowy (1,87 g, 15,30 mmola) w bezwodnym EtOH (10 ml), a następnie dodano nasycony NaHCO3 (6 ml). Mieszaninę dwufazową ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, mieszaninę dodano do nasyconego roztworu solanki i ekstrahowano EtOAc (2X). Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (CH2Cl2/heptan 1:1), uzyskując pożądaną substancję w postaci białego proszku (900 mg, 45%): 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 11,15 (br s, 1H), 7,58-7,66 (m, 4H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 6, 42 (m, 1H).
Wytwarzanie kwasu 6-fenylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo) metyloindolo-N-octowego
Kwas 6-fenylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazo1-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy wytworzono w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 2, jednakże w etapie 1 użyto 6-fenyloindolu zamiast 5-chloroindolu: temperatura topnienia 156-159°C; Rf 0,50 (10% metanol w chloroformie); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) (7,65-7,75 (m, 4H), 7,57-7,62 (m, 1H), 7,41-7,50 (m, 3H), 7,26-7,38 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,68 (s, 2H); LRMS obliczone dla C24H15F3N2O2S: 452,0; znaleziono 453,0 (M+1)+. Wartości obliczone dla C24H15F3N2O2S: C-63,71; H-3,34; N-6,19; S-7,09. Znaleziono: C-63,46; H-3,33; N6,10; S-6,96.
P r z y k ł a d 17
Wytwarzanie kwasu 5-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego
Mieszaninę 5-fluoro-2-nitrotoluenu (5,11 g, 32,9 mmola), morfolinę (4,31 ml, 49,4 mmola) i K2CO3 (6,83 g, 49,4 mmola) rozcień czono w bezwodnym DMSO (80 ml) w temperaturze pokojowej z mieszaniem. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 24 godziny. Po ozię bieniu do temperatury pokojowej, dodano H2O i uzyskana mieszaninę ekstrahowano EtOAc (3X, 50 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl (100 ml), osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałe ciało stałe roztarto z heptanem (200 ml) i przesą czono, uzyskując pożądaną substancję (7,10 g, 97%) w postaci ż ó ł tego proszku: Rf 0,40 (75% heptan/25% octan etylu). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 7,96 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,85-8,88 (m, 2H), 3,70 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,35 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,53 (s, 3H).
Wytwarzanie 5-morfolinoindolu
Roztwór 5-morfolinylo-2-nitrotoluenu (7,0 g, 31,5 mmola) w DMF (100 ml) w atmosferze azotu potraktowano dimetyloacetalem dimetyloformamidu (4,81 ml, 36,2 mmola) i pirolidyną (2,62 ml, 31,5 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury 100°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 12 goPL 201 645 B1 dzin. Po oziębieniu, mieszaninę zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pożądany związek pośredni w postaci ceglasto-czerwonego ciała stałego.
Związek pośredni enaminę rozpuszczono w EtOAc (200 ml) i dodano do urządzenia Parr'a zawierającego 10% Pd/C (600 mg) w EtOAc (40 ml). Mieszaninę uwodorniano stosując wytrząsarkę
Parr'a, pod ciśnieniem 55 psi przez 2,5 godziny. Katalizator przesączono poprzez warstwę celitu, kilkakrotnie przemywając EtOAc i pozostały przesącz zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na SiO2 (heptan/EtOAc 1:1), uzyskując 2,0 g (31% dla 2 etapów) pożądanego indolu w postaci kremowego proszku: Rf 0,30 (10% metanolu w chloroformie); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) (10,77 (br s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 6,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,81 (dd, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,1 Hz, 1H), 6,25 (dd, J1 = 3,0 Hz, J2 = 1,8 Hz, 1H), 3,7 (t, J = 4,50 Hz, 4H), 2,96 (t, J = 4,50 Hz, 4H).
Wytwarzanie kwasu 5-morfolino-3(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metyloindolo-N-octowego
Kwas 5-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)-metyloindolo-N-octowy wytworzono w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 2, jednakże użyto 5-morfolinoindolu zamiast 5-chloroindolu. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 7,64-7,72 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, Jx 9,0 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,70-3,73 (m, 4H), 2,97-3,00 (m, 4H); LRMS obliczone dla C22F3N3O3S: 461,0; znaleziono 462 (M+1)+ Wartości obliczone dla C22F3N3O3S: C-55,11; H-4,20; N-8,76; S-6,69. Znaleziono: C-55,11; H-4,05; N-8,57; S-6,50.
P r z y k ł a d 18
Wytwarzanie kwasu 6-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego
Wytwarzanie 4-morfolino-2-nitrotoluenu
Mieszaninę 4-fluoro-2-nitrotoluenu (15,34 g, 98,9 mmola), morfoliny (12,94 ml, 49,4 mmola) i K2CO3 (6,83 g, 148,3 mmola) rozcieńczono w bezwodnym DMSO (250 ml) w temperaturze pokojowej, z mieszaniem. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 120°C przez 24 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej dodano H2O i uzyskaną mieszaninę ekstrahowano EtOAc (3X, 75 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką (100 ml), osuszono nad MgSCO4, przesączono i zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałe ciało stałe roztarto z heptanem (200 ml) i przesączono, uzyskując pożądaną substancję (8,00 g, 36,4%) w postaci żółtego proszku: Rf 0,40 (25% octan etylu w heptanie). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,40 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J1= 8,7 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,35 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,36 (s, 3H).
Wytwarzanie 6-morfolinoindolu
Roztwór 4-morfolino-2-nitrotoluenu (7,1 g, 31,9 mmola) w DMF (100 ml) w atmosferze azotu potraktowano dimetyloacetalem dimetyloformamidu (4,92 ml, 37,1 mmola) i pirolidyną (2,67 ml, 31,9 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury 100°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 12 godzin. Po oziębieniu, mieszaninę zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pożądany związek pośredni w postaci ceglasto-czerwonego ciała stałego. Surowy związek pośredni rozpuszczono w lodowatym HOAc (250 ml) i ogrzano do temperatury 85°C. Do roztworu dodano porcjami Zn (18,17 g, 0,278 mola) w czasie 30 minut. Mieszaninę ogrzewano przez 4 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, mieszaninę zobojętniono nasyconym NaHCO3 i ekstrahowano Et2O (3X, 300 ml). Połączone części organiczne przemyto nasyconą solanką, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na SiO2 (heptan do heptan/EtOAc 2:1), uzyskując pożądana substancję w postaci białego krystalicznego proszku (1,0 g, 11% dla 2 etapów): Rf 0,50 (heptan/EtOAc 2:1); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,73 (br s, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,73 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 6,25 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 3,72 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,02 (t, J = 4,8 Hz, 1H).
Wytwarzanie kwasu 6-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzo-tiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego
Kwas 6-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy wytworzono w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 2, jednakże w etapie 1 użyto 6-morfolinoindolu zamiast 5-chloroindolu: temperatura topnienia 178-180°C; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,66-7,72 (m, 1H), 7,37 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,37-3,75 (m, 4H), 3,09-3,13 (m, 4H); LRMS obliczone dla C22H18F3N3O3S: 461,0; znaleziono 462 (M+1)+. Wartości obliczone dla C22H18F3N3O3S 0,5 H20: C-49,74; H-3,72; N-7,57; S-5,77 Znaleziono C-49,73; H-3,36; N-7,69; S-5,58
P r z y k ł a d 19
Wytwarzanie kwasu 5-fenoksy-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego
PL 201 645 B1
Roztwór fenolu (12,16 g, 0,129 mola) w bezwodnym DMSO potraktowano K2CO3 (17,88 g, 0,129 mola) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do roztworu dodano strzykawką 5-fluoro-2-nitrotoluen (13,38 g, 0,086 mola). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 12 godzin. Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę wylano do H2O (100 ml). Po ekstrakcji EtOAc (2X, 100 ml), części organiczne połączono i przemyto nasyconym roztworem solanki, osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (heptan do heptan/EtOAc 8:1), uzyskując pożądaną substancję w postaci żółtego krystalicznego ciała stałego (12,50 g, 63%): R1 0,60 (85% heptan/15% EtOAc); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44-7,47 (m, 2H), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,12-7,16 (m, 2H), 7,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,90 (dd, J1 = 9,0 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H).
5-fenoksyindol
Roztwór 5-fenoksy-2-nitrotoluenu (10,03 g, 0,0428 mola) w bezwodnym DMF potraktowano dimetylodiacetalem N,N-dimetyloformamidu (6,73 ml, 0,0508 mola) i pirolidyna (3,63 ml, 0,0438 mola) i ogrzewano w temperaturze 110°C przez 2,5 godziny. Po ozię bieniu do temperatury pokojowej, mieszaninę rozcieńczono EtOAc (500 ml) i przemyto H2O (500 ml). Części organiczne osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem. Surowy związek pośredni rozpuszczono w lodowatym HOAc (250 ml) i ogrzano do temperatury 85°C. Do roztworu dodano Zn (24,62 g, 0,377 mola) porcjami w czasie 30 minut. Mieszaninę ogrzewano przez 4 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, mieszaninę zobojętniono dodając nasyconego roztworu NaHCO3 i ekstrahowano Et2O (3X, 300 ml). Połączone części organiczne przemyto nasyconą solanką , osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii SiO2 (heptan do heptan/EtOAc 2:1), uzyskując pożądaną substancję w postaci białego krystalicznego proszku (3,1 g, 34% dla 2 etapy): Rf 0,50 (2:1 Heptan/EtOAc); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) (11,12 (br s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,30-7,38 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,89-7,02 (m, 1H), 6,86-6,88 (m, 2H), 6,80 (dd, J1 = 8,7 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 6,37 (m, 1H).
Wytwarzanie kwasu 5-fenoksy-3-(4,5,7-triflurobenzotiazol-2-ilo)metyloindolo-N-octowego
Kwas 5-fenoksy-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metyloindolo-N-octowy wytworzono w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 2, jednakże w etapie 1 użyto 5-fenoksyindolu zamiast 5-chloroindolu: temperatura topnienia 128-130°C; Rf 0,45 (10% metanol w chloroformie); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,65-7,70 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21-7,27 (m, 3H), 6,98 (m, 1H), 6,83-6,90 (m, 3H), 5,02 (s, 2H), 4,60 (s, 2H); LRMS obliczone dla C24H15F3N2O3S: 468,0; znaleziono 467,0 (M-1)-. Wartości obliczone dla C24H15F3N2O3S: C-55,11; H-4,20; N-8,76; S-6,69. Znaleziono: C-55,11; H-4,05; N-8,57; S-6,50.
P r z y k ł a d 20
Wytwarzanie kwasu 7-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego
Kwas 7-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metyloindolo-N-octowy wytworzono w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 2, jednakże w etapie 1 użyto 7-fluoroindolu zamiast 5-chloroindolu: temperatura topnienia 194-196°C; Rf 0,60 (10% metanol w chloroformie); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,67-7,73 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,89-6,99 (m, 2H),
5,06 (s, 2H), 4,64 (s, 2H); LRMS obliczone dla C18HWF4N2O2S^O: C, 50,23; H-3,28; N-6,51; S-7,45. Znaleziono C-50,70; H-2,52; N-6,60; S-7,57. 394,0; Znaleziono 395,0 (M+1)+. Wartości obliczone dla
PL 201 645 B1
C18H10F4N2O2S H2O: C,50,23;H-3,28; N-6,51; S-7,45. Znaleziono C-50,70; H-2,52; N-6,60; S-7,57. 394,0; Znaleziono 395,0 (M+1)+. Wartości obliczone dla C18H10F4N2O2S.
P r z y k ł a d 21
Wytwarzanie kwasu 7-bromo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego Kwas 7-bromo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy wytworzono w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 2, jednakże w etapie 1 użyto 7-bromoindolu zamiast 5-chloroindolu: temperatura topnienia 228-230°C; Rf 0,40 (10% metanol w chloroformie); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,65-7,74 (m, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49-(s, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,65 (s, 2H); LRMS obliczone dla C18H10F3N2O2SBr: 454,0 dla (79Br a 456,0 dla 81Br); znaleziono 453,0 (M-1)- i 455,0 (M-1)-. Wartości analityczne obliczone dla C18H10N2O2SBr: C-47,49; H-2,21; N-6,15; S-7,04. Znaleziono: C-47,65,-H, 2,27; N-6,15; S-6,98.
P r z y k ł a d 22
Wytwarzanie kwasu 7-chloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego Kwas 7-chloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metyloindolo-N-octowy wytworzono w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 2, jednakże w etapie 1 użyto 7-chloroindolu zamiast 5-chloroindolu: temperatura topnienia 228-230°C; Rf 0,38 (10% metanol w chloroformie); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,62-7,73 (m, 1H), 7,52 (d, J =7,5Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,65 (s, 2H); LRMS obliczone dla C18H10F3N2SCl: 410,0; znaleziono 409,0 (M-1)-. Wartości obliczone dla C18H10F3N2SCl: 52,63; H-2,45; N-6, 82; S-7,81. Znaleziono: C-52,60; H-2,54; N,-6,66; S-7,59.
P r z y k ł a d 23
Kwas 3-[5-fluorobenzotiazol-2-ilo]metylo-indolo-N-octowy
Kwas 3-[5-fluorobenzotiazol-2-ilo]metylo-indolo-N-octowy wytworzono w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 3, jednakże w etapie 6 użyto chlorowodorku 2-amino-4-fluorotiofenolu zamiast chlorowodorku 2-amino-4,5,7-trifluorotiofenolu: temperatura topnienia 208°C (rozkład); Rf 0,10 (10% metanol w dichlorometanie 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12,91 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 8,9, 5,6 Hz: 1H), 7,78 (dd, J = 10,0, 2,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (dt, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,56 (s, 2H); LRMS m/z 341,0 (M+1)+ 339,0 (M-1). Wartości obliczone dla C18H13FN2O2S: C-63,52; H-3,85; N-8,23; S-9,42; Znaleziono: C-63,40; H-3,80; N-8,37; S-9,43.
P r z y k ł a d 24
Kwas 3-[6-fluorobenzotiazol-2-yl]metylo-indolo-N-octowy
Kwas 3-[6-fluorobenzotiazol-2-ilo]metylo-indolo-N-octowy wytworzono w sposób analogiczny do przedstawionego w Przykładzie 3, jednakże w etapie 6 użyto chlorowodorku 2-amino-5-fluorotiofenolu zamiast chlorowodorku 2-amino-4,5,7-trifluorotiofenolu: temperatura topnienia 203°C (rozkład) Rf 0,13 (10% metanol w dichlorometanie); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12,91 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,9, 5,0 Hz: 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,32 (dt, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,54 (s, 2H); LRMS m/z 341,0 (M+1)+ 339,0 (M-1). Wartości obliczone dla C18H13FN2O2S: C-63,52; H-3,85; N-8,23; S-9,42. Znaleziono: C-63,52; H-3,86; N-8,35; S-9,53.
Związki według Przykładów 25-32 wytworzono zasadniczo według metod przedstawionych powyżej w przykładach 1 i/lub 2 z zastosowaniem odpowiednich substancji wyjściowych.
P r z y k ł a d 25
Kwas 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-2-propionowy
PL 201 645 B1
Temperatura topnienia 176-177°C; Rf 0,34 (20% metanol w dichlormetanie); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,60-7,73 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,35 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 1,72 (d, J = 8,1 Hz, 3H); LRMS obliczone dla C19H13F3N2O2SH2O: 390,0; Znaleziono 391,0 (M+1)+ Wartości obliczone dla C19H13F3N2O2SH2O: C-55,88; H-3,70; N-6,86; S-7,85 Znaleziono: C-56,09; H-3,31; N-6, 89; S-7,99.
P r z y k ł a d 26
Kwas 3-(4-5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-3-propionowy
Temperatura topnienia 200-201°C; Rf 0,50 (20% metanol w dichlorometanie); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,63-7,71 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,39 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,6 Hz, 2H); LRMS obliczone dla C19H13F3N2O2S: 390,0; Znaleziono 391,0 (M+1)+ Obliczone wartości analityczne dla C19H13F3N2O2S: C-58,46; H-3,36; N-7,18; S-8,21 Znaleziono: C-58,63; H-3,40; N-7,20; S-8,30.
P r z y k ł a d 27
Wytwarzanie kwasu 6-bromo-3-(5-trifluorometylobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego
Temperatura topnienia 265-267°C; Rf 0,19 (20% metanol w dichlorometanie); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,28 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67-7,69 (m, 2H), 7,43-7,47 (m, 2H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,61 (s, 2H); LRMS obliczone dla C19H12F3N2O2SBr: 469,0; Znaleziono 469,0 (M+1)+ dla Br = 79. Wartości obliczone dla C19H12F3N2O2SBr: C-48,63; H-2,58; N-5,97; S-6,83. Znaleziono: C-48,60; H-2,63; N-5,88; S-6,91.
P r z y k ł a d 28
Kwas 6-metoksy-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy
Temperatura topnienia 118-120°C; Rf 0,27 (20% metanol w dichlorometanie); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,63-7,73 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,61 (s, 2H); 3,07 (s, 3H); LRMS obliczone dla C19H13F3N2O2SH2O: 406,0; Znaleziono 407,0 (M+)+ Wartości obliczone dla C19H13F3N2O2SH2O: C-53,77; H-3,56; N-6,60; S-7,56 Znaleziono: C-53,87; H-3,56; N-6,67; S-7,67.
P r z y k ł a d 29
Kwas 4-chloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy
PL 201 645 B1
Temperatura topnienia 203-206°C; Rf 0,24 (20% metanol w dichlorometanie); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,63-7,71 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J(1) = 9,0, J(2) = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,78 (s, 2H); LRMS obliczone dla C18H10F3N2O2SCl; 410,0; Znaleziono 411,0 (M+1)+ i 409,0 (M-1)+.
P r z y k ł a d 30
Kwas 5-metoksy-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy F
Temperatura topnienia 165-167°C; Rf 0,37 (20% metanol w dichlorometanie); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,61-7,70 (m, 1H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H); 4,56 (s, 2H), 3,72 (s, 3H); LRMS obliczone dla C18H10F3N2O2SCl: 406,0; Znaleziono 407,0 (M+1)+ i 405,0 (M-1)+.
P r z y k ł a d 31
Kwas 5-bromo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy
Temperatura topnienia 209-294°C; Rf 0,18 (20% metanol w dichlorometanie); 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,65-7,73 (m, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J(1) = 9,0 Hz, J(2) = 1,8 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H); 4,64 (s, 2H); LRMS obliczone dla C18H10F3N2O2SBr: 455,0; Znaleziono 455,0 (M+1)+ dla Br 79 i 457 (M+1)+ dla Br 81.
P r z y k ł a d 32
Kwas 3-(6-chlorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy
OH
PL 201 645 B1
Reprezentatywne związki według wynalazku przetestowano pod względem ich siły, selektywności i efektywności jako inhibitorów ludzkiej reduktazy aldozy. Aktywność lub inhibitujące działanie związków wobec reduktazy aldozy przetestowano stosując metody podobne do opisanych przez Butera i in. w J. Med. Chem. 1989, 32, 757. Stosując ten test określono wymagane stężenia dla hamowania aktywności ludzkiej reduktazy aldozy (hALR2) o 50% (IC50).
W drugim teście tę samą liczbę związków testowano pod względem ich zdolności do hamowania reduktazy aldehydowej (hALRl), enzymu pokrewnego strukturalnie. Stosowano metodę testową opisaną przez Ishii, i in., J. Med. Chem. 1996 35: 1924. Stosując ten test określono stężenia wymagane do hamowania aktywności ludzkiej reduktazy aldehydowej o 50% (IC50).
Z tych danych okreś lono proporcje hALRl/hALR2. Ponieważ pożądana jest duż a sił a zwią zków testowanych jako inhibitorów reduktazy aldozy, poszukiwano niskich wartości hALR2 IC50. Z drugiej strony duża siła związków testowanych jako inhibitorów reduktazy aldehydowej jest niepożądana i poszukiwano dużych wartości hALR1 IC50. Zgodnie z tym stosowano proporcję hALR1/hALR2 w celu okreś lenia selektywno ś ci zwią zków testowanych. Znaczenie tej selektywnoś ci opisano w Kotani, i in., J. Med. Chem. 40: 684, 1997.
Wyniki wszystkich tych testów połączono i zilustrowano w Tablicy 1.
| Nr przykładu | hALR2 (IC50) | HALR1 (IC50) | hALR1/hALR2 |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 1 | 8 nM | 13,000 nM | 1,200 |
| 2 | 10 nM | 11,000 nM | 1,100 |
| 3 | 5 nM | 27,000 nM | 5,400 |
| 4 | 8 nM | 34,000 nM | 4,250 |
| 5 | 6 nM | 21,000 nM | 3,500 |
| 6 | 8 nM | 2,700 nM | 340 |
| 7 | 12 nM | 4,800 nM | 400 |
| 8 | 7 nM | 7,500 nM | 1,100 |
| 9 | 11 nM | 21,000 nM | 1,900 |
| 10 | 5nM | 13,000 nM | 2,600 |
| 11 | 99 nM | 5,600 nM | 57 |
| 12 | 102 nM | 10,000 nM | 98 |
| 13 | 73 nM | 13,000 nM | 178 |
| 14 | 101 nM | 16,000 | 160 |
| 15 | 53 nM | 10,000 | 190 |
| 16 | 25 nM | 6,200 nM | 248 |
| 17 | 8 nM | 41,000 nM | 5,100 |
| 18 | 15 nM | >100 μΜ | >6,700 |
| 19 | 30 nM | 11,000 nM | 370 |
| 20 | 7 nM | 7,000 nM | 1,000 |
| 21 | 14 nM | 18,000 nM | 1,300 |
| 22 | 9,1 nM | 19,000 n | 2,100 |
| 23 | 9 nM | 6,500 nM | 720 |
| 24 | 1,040 nM | 4,500 nM | 4 |
PL 201 645 B1 cd. tablicy 1
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 25 | 160 nM | 6,500 nM | 41 |
| 26 | 17 nM | 88,000 nM | 5,200 |
| 27 | 52 nM | <5,000 nM | <96 |
| 28 | 5 nM | 12,000 nM | 2,400 |
| 29 | 11 nM | 14,000 | 1,270 |
| 30 | 7,7 nM | 21,000 nM | 2,700 |
| 31 | 13 nM | 9,700 | 746 |
| 32 | 660 nM | Nie testowano | Nie testowano |
| Średnio | 13 nM | 1,940 nM | 149 |
Wyniki wykazują znakomitą aktywność, selektywność i efektywność reprezentatywnych związków według wynalazku. Takie związki są przydatne w leczeniu przewlekłych powikłań będących wynikiem cukrzycy, takich jak zaćmy cukrzycowej, retinopatii i neuropatii. Zgodnie z tym, aspektem wynalazku jest leczenie takich powikłań z zastosowaniem związków według wynalazku; leczenie obejmuje zarówno zapobieganie, jak i łagodzenie. Związki są przydatne w leczeniu np. zaćm cukrzycowej, retinopatii, nefropatii i neuropatii.
W trzecim ewentualnym zestawie doświadczeń związki można testować pod względem ich zdolność do normalizacji lub zmniejszania gromadzenia sorbitolu w nerwie kulszowym szczurów indukowanego streptozocyną cukrzycową. Metody testowe stosowane w celu określenia efektywności zasadniczo opisano w Mylari, i in., J. Med. Chem. 34: 108, 1991.
Wynalazek, sposób i metody wytwarzania i jego zastosowania opisano stosując całkowite, klarowne, zwięzłe i dokładne terminy aby umożliwić dowolnemu fachowcowi w dziedzinie, do którego jest on adresowany, wytwarzanie i zastosowanie tych samych substancji. Zrozumiałe jest, że powyższy tekst opisuje korzystne rozwiązania według niniejszego wynalazku i można dokonać jego modyfikacji bez odchodzenia od myśli przewodniej lub zakresu niniejszego wynalazku przedstawionego w zastrzeżeniach patentowych. Poniższe zastrzeżenia patentowe zamieszczone poniżej mają na celu szczegółowe i wyczerpujące określenie przedmiotu według wynalazku ujawnionego w opisie.
Claims (56)
- Zastrzeżenia patentowe1. Podstawiony kwas indoloalkanokarboksylowy o wzorze:w którymA oznacza C1-C4alkilen ewentualnie podstawiony przez C1-C2-alkil;Z oznacza wią zanie lub O;R1 oznacza atom wodoru, alkil zawierający 1-6 atomów węgla, lub fenyl;R2, R3, R4 i R5 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, lub alkil zawierający 1-6 atomów węgla;OR7 w których każdy R7 oznacza alkil zawierający 1-6 atomów węgla lub benzyl; fenyl;fenoksyl; lubPL 201 645 B1 grupę o wzorze w którejJ oznacza atom tlenu; i każ dy r oznacza 2;R6 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C2alkilową;Ra oznacza atom wodoru, i Ar oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez nitro;lub pierścień benzotiazolu ewentualnie podstawiony w pierścieniu podstawnikiem wybranym spośród takich jak jeden atom fluoru, chloru, i jeden trifluorometyl lub trzy atomy fluoru.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym Ar oznacza podstawiony fenyl o wzorze II lub podstawiony benzotiazol o wzorze III w których R8, R8', R9, R9', R10, R11, R12, R13 i R14 niezależnie oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru, trifluorometyl lub nitro.
- 3. Związek według zastrz. 2, w którym A oznacza metylen i Z oznacza wiązanie.
- 4. Związek według zastrz. 2, w którym Ra oznacza atom wodoru i Z oznacza wiązanie.
- 5. Związek według zastrz. 2, w którym A oznacza metylen, Ra oznacza atom wodoru i Z oznacza wiązanie.
- 6. Związek według zastrz. 5, w którym Ar oznacza podstawiony benzotiazol o wzorze III.
- 7. Związek według zastrz. 6, w którym co najmniej jeden spośród R11, R12 R13 i R14 oznacza trifluorometyl.
- 8. Związek według zastrz. 7, w którym R12 oznacza trifluorometyl.
- 9. Związek według zastrz. 6, w którym R11, R12 i R14 oznaczają atomy fluoru i R13 oznacza atom wodoru.
- 10. Związek według zastrz. 9, w którym R6 oznacza atom wodoru.
- 11. Związek według zastrz. 9, w którym R6 oznacza wodoru.
- 12. Związek według zastrz. 5, w którym Ar oznacza podstawiony fenyl o wzorze II.
- 13. Związek według zastrz. 12, w którym R13 oznacza atom wodoru.
- 14. Związek według zastrz. 13, w którym R6 oznacza atom wodoru.
- 15. Związek według zastrz. 13, w którym R6 oznacza C1-C6alkil.
- 16. Związek według zastrz. 1, którym jest ester etylowy kwasu 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego.
- 17. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 18. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 5-chloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 19. Związek według zastrz. 1, którym jest ester etylowy kwasu 5-chloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowego.
- 20. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 5-metylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.PL 201 645 B1
- 21. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 7-metylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 22. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 6-chloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 23. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 5-benzyloksy-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 24. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 6-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 25. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 5-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 26. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 6-metylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 27. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 3-(5-trifluorometylobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 28. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 5-metylo-3-(5-trifluorometylobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 29. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 3-(3-nitrofenylo)metylo-indolo-N-octowy.
- 30. Związek według zastrz. 1, którym jest ester etylowy kwasu 3-(3-nitrofenylo)metylo-indolo-N-octowego.
- 31. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 2-fenylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 32. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 5-fenylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 33. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 6-fenylo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 34. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 5-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 35. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 6-morfolino-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 36. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 5-fenoksy-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 37. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 7-fluoro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 38. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 7-bromo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 39. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 7-chloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 40. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 3-((5-fluorobenzotiazol-2-ilo)metylo)-indolo-N-octowy.
- 41. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 3-((6-fluorobenzotiazol-2-ilo)metylo)-indolo-N-octowy.
- 42. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 1.
- 43. Zastosowanie związku jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania leku do zapobiegania lub łagodzenia przewlekłych powikłań będących wynikiem cukrzycy u ludzi.
- 44. Zastosowanie według zastrz. 43, znamienne tym, że powikłania wybrane są z grupy obejmującej zaćmy cukrzycowe, retinopatię, nefropatię i neuropatię.
- 45. Związek według zastrz. 2, w którym Ar oznacza podstawiony benzotiazol o wzorze III, R12 oznacza trifluorometyl, A oznacza metylen, metylen podstawiony przez metyl lub etylen i R2, R3, R4 i R5 w kombinacji oznaczają jeden spośród takich jak atom bromu, jeden lub dwa atomy fluoru, chloru, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl lub dwa atomy fluoru lub dwa metyle zawierające jeden (C1-C6)alkoksyl, lub jeden lub dwa atomy fluoru i jeden metyl lub trzy atomy fluoru.
- 46. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-2-propionowy.
- 47. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-3-propionowy.PL 201 645 B1
- 48. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 6-bromo-3-(5-trifluorometylobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 49. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 6-metoksy-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 50. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 4-chloro-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 51. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 5-metoksy-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 52. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 5-bromo-3-(4,5,7-trifluorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 53. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 3-(6-chlorobenzotiazol-2-ilo)metylo-indolo-N-octowy.
- 54. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 17.
- 55. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 18.
- 56. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość związku jak określono w zastrz. 27.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8014398P | 1998-03-31 | 1998-03-31 | |
| PCT/US1999/007116 WO1999050268A2 (en) | 1998-03-31 | 1999-03-31 | Substituted indolealkanoic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL348244A1 PL348244A1 (en) | 2002-05-20 |
| PL201645B1 true PL201645B1 (pl) | 2009-04-30 |
Family
ID=22155536
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL348244A PL201645B1 (pl) | 1998-03-31 | 2002-03-01 | Podstawione kwasy indoloalkanokarboksylowe, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie podstawionych kwasów indoloalkanokarboksylowych |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (9) | US6214991B1 (pl) |
| EP (1) | EP1066283B1 (pl) |
| JP (2) | JP3494990B2 (pl) |
| KR (1) | KR100584650B1 (pl) |
| CN (1) | CN1205207C (pl) |
| AP (1) | AP2000001929A0 (pl) |
| AT (1) | ATE269861T1 (pl) |
| AU (1) | AU774929B2 (pl) |
| BG (1) | BG65446B1 (pl) |
| BR (1) | BR9909358A (pl) |
| CA (1) | CA2383983C (pl) |
| CZ (1) | CZ300706B6 (pl) |
| DE (1) | DE69918278T2 (pl) |
| EE (1) | EE200000573A (pl) |
| ES (1) | ES2224632T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0101672A3 (pl) |
| ID (1) | ID27884A (pl) |
| IL (2) | IL138711A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02003122A (pl) |
| NO (1) | NO20004900L (pl) |
| NZ (1) | NZ507172A (pl) |
| OA (1) | OA11622A (pl) |
| PL (1) | PL201645B1 (pl) |
| SK (1) | SK7522001A3 (pl) |
| TR (1) | TR200002869T2 (pl) |
| TW (1) | TWI243163B (pl) |
| WO (1) | WO1999050268A2 (pl) |
| YU (1) | YU59600A (pl) |
| ZA (1) | ZA200005577B (pl) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100584650B1 (ko) * | 1998-03-31 | 2006-05-30 | 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 | 치환된 인돌알칸산 |
| TNSN99224A1 (fr) * | 1998-12-01 | 2005-11-10 | Inst For Pharm Discovery Inc | Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique |
| CA2378047A1 (en) * | 1999-07-15 | 2001-01-25 | Methvin Isaac | Heterocyclic compounds for the treatment of migraine |
| WO2001064205A2 (en) * | 2000-03-02 | 2001-09-07 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Compositions containing a substituted indolealkanoic acid and an angiotensin converting enzyme inhibitor |
| WO2001085983A2 (en) * | 2000-05-09 | 2001-11-15 | The Institute For Pharmaceutical Discovery Llc | Methods for testing compounds useful for treating diabetic complications |
| CA2433100A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Helmut Haning | Indole derivatives as ligands of thyroid receptors |
| DK1397130T3 (da) | 2001-06-20 | 2007-11-12 | Wyeth Corp | Substituerede indolsyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1) |
| TWI224101B (en) | 2001-06-20 | 2004-11-21 | Wyeth Corp | Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) |
| WO2003061657A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Aryx Therapeutics | 5-ht3 receptor antagonists and methods of use |
| KR20050026002A (ko) * | 2002-07-26 | 2005-03-14 | 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 | 치환된 인돌알칸산 유도체 및 이를 함유하는 당뇨 합병증치료용 제형 |
| CA2395871A1 (en) * | 2002-07-26 | 2004-01-26 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Substituted indolealkanoic acids derivatives and formulations containing same for use in treatment of diabetic complications |
| PT1537078E (pt) * | 2002-08-29 | 2010-06-18 | Merck Sharp & Dohme | Indoles que possuem actividade antidiabética |
| EP1569900B1 (en) | 2002-12-10 | 2006-06-28 | Wyeth | Substituted 3-carbonyl-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
| JP2006510673A (ja) | 2002-12-10 | 2006-03-30 | ワイス | プラスミノゲンアクティベータインヒビター１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、アリール、アリールオキシ、および、アルキルオキシ置換１ｈ−インドール−３−イルグリオキシル酸誘導体 |
| WO2004052856A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Wyeth | Substituted indole oxo-acetyl amino acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
| UA80453C2 (en) | 2002-12-10 | 2007-09-25 | Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) | |
| CA2509170A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Wyeth | Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1) |
| EP1620088A4 (en) * | 2003-04-28 | 2007-08-29 | Bayer Pharmaceuticals Corp | ACETIC INDOLE ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS |
| EP1620420A2 (en) * | 2003-04-30 | 2006-02-01 | The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC | Substituted carboxylic acids |
| KR20060054410A (ko) * | 2003-08-01 | 2006-05-22 | 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 | 플라비비리다에에 대한 2고리 이미다졸 유도체 |
| US7442805B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-10-28 | Wyeth | Substituted sulfonamide-indoles |
| US7265148B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-09-04 | Wyeth | Substituted pyrrole-indoles |
| US7411083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-08-12 | Wyeth | Substituted acetic acid derivatives |
| US7582773B2 (en) | 2003-09-25 | 2009-09-01 | Wyeth | Substituted phenyl indoles |
| US7141592B2 (en) | 2003-09-25 | 2006-11-28 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
| US7268159B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-09-11 | Wyeth | Substituted indoles |
| US7351726B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-04-01 | Wyeth | Substituted oxadiazolidinediones |
| US7332521B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-02-19 | Wyeth | Substituted indoles |
| US7163954B2 (en) | 2003-09-25 | 2007-01-16 | Wyeth | Substituted naphthyl benzothiophene acids |
| US7446201B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-11-04 | Wyeth | Substituted heteroaryl benzofuran acids |
| GB0324763D0 (en) * | 2003-10-23 | 2003-11-26 | Oxagen Ltd | Use of compounds in therapy |
| EP1805136A1 (en) * | 2004-10-28 | 2007-07-11 | The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC | Substituted phenylalkanoic acids |
| CN101103026A (zh) * | 2005-01-14 | 2008-01-09 | 健亚生物科技公司 | 用于治疗病毒感染的吲哚衍生物 |
| GB0505048D0 (en) * | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Oxagen Ltd | Compounds with PGD antagonist activity |
| US20080051384A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-02-28 | Genelabs Technologies, Inc. | Antiviral agents |
| JP5270542B2 (ja) | 2006-07-22 | 2013-08-21 | オキサジェン リミテッド | Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物 |
| CN101932571B (zh) | 2008-01-18 | 2014-04-23 | 奥克萨根有限公司 | 具有crth2拮抗活性的化合物 |
| US7750027B2 (en) | 2008-01-18 | 2010-07-06 | Oxagen Limited | Compounds having CRTH2 antagonist activity |
| WO2009093029A1 (en) * | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Oxagen Limited | Compounds having crth2 antagonist activity |
| WO2009093026A1 (en) | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Oxagen Limited | Compounds having crth2 antagonist activity |
| GB2457040A (en) * | 2008-01-30 | 2009-08-05 | Oxagen Ltd | 1-Acetic acid indole derivatives with PGD2 activity |
| NZ624963A (en) | 2009-04-29 | 2016-07-29 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same |
| US8916563B2 (en) | 2010-07-16 | 2014-12-23 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Aldose reductase inhibitors and uses thereof |
| DK3597650T3 (da) * | 2010-07-16 | 2022-11-21 | Univ Columbia | Aldosereduktasehæmmere og anvendelser deraf |
| GB201322273D0 (en) | 2013-12-17 | 2014-01-29 | Atopix Therapeutics Ltd | Process |
| GB201407807D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
| GB201407820D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
| EP4316603A3 (en) | 2016-06-21 | 2024-04-17 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | 4-oxo-3,4-dihydrothieno[3,4-d]pyridazine compounds as aldose reductase inhibitors and methods of use thereof |
| EP4417260A2 (en) | 2017-07-28 | 2024-08-21 | Applied Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating galactosemia |
| WO2019191410A1 (en) * | 2018-03-29 | 2019-10-03 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Inhibitors for the β-catenin / t-cell factor protein–protein interaction |
| AU2020268368A1 (en) | 2019-05-07 | 2022-01-06 | Ucl Business Ltd | Treatment and detection of inherited neuropathies and associated disorders |
Family Cites Families (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3557142A (en) * | 1968-02-20 | 1971-01-19 | Sterling Drug Inc | 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters |
| IE47592B1 (en) | 1977-12-29 | 1984-05-02 | Ici Ltd | Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture |
| DK151884C (da) * | 1979-03-07 | 1988-06-13 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
| JPS55167282A (en) | 1979-06-12 | 1980-12-26 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Piperazine derivative or its salt and its preparation |
| US4283539A (en) | 1979-12-18 | 1981-08-11 | Pfizer Inc. | Isoquinoline acetic acids |
| US4363912A (en) * | 1980-12-15 | 1982-12-14 | Pfizer Inc. | Indole thromboxane synthetase inhibitors |
| US4442118A (en) * | 1981-07-23 | 1984-04-10 | Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. | Aldose reductase inhibition by 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acid |
| GB8607294D0 (en) | 1985-04-17 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Heterocyclic amide derivatives |
| US4939140A (en) | 1985-11-07 | 1990-07-03 | Pfizer Inc. | Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids |
| DE3684410D1 (de) * | 1985-11-07 | 1992-04-23 | Pfizer | Heterocyclische oxophthalazinylessigsaeure. |
| WO1993012786A1 (en) * | 1986-07-10 | 1993-07-08 | Howard Harry R Jr | Indolinone derivatives |
| US4960785A (en) | 1988-12-16 | 1990-10-02 | Pfizer Inc. | Indolinone derivatives |
| US4868301A (en) * | 1987-06-09 | 1989-09-19 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains |
| US5064852A (en) * | 1988-12-16 | 1991-11-12 | Pfizer Inc. | Indolinone derivatives |
| CA2030557A1 (en) | 1989-03-31 | 1990-10-01 | Hiroshi Matsui | Imidazole derivatives, methods for their production and pharmaceutical use thereof |
| US4996204A (en) * | 1989-05-11 | 1991-02-26 | Pfizer Inc. | Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors |
| FR2647676A1 (fr) * | 1989-06-05 | 1990-12-07 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase |
| GB8916774D0 (en) * | 1989-07-21 | 1989-09-06 | Bayer Ag | New indole derivatives,a process for their preparation and their use in medicaments |
| WO1991009019A1 (en) | 1989-12-15 | 1991-06-27 | Pfizer Inc. | Substituted oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof |
| US5312829A (en) * | 1990-05-21 | 1994-05-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole derivatives |
| GB9011335D0 (en) * | 1990-05-21 | 1990-07-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Indolebutyric acid derivatives and process for preparation thereof |
| US5236945A (en) * | 1990-06-11 | 1993-08-17 | Pfizer Inc. | 1H-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors |
| US5116753A (en) * | 1991-07-30 | 1992-05-26 | The Salk Institute For Biological Studies | Maintenance of pancreatic islets |
| JPH0641071A (ja) * | 1991-09-06 | 1994-02-15 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | インドール酢酸エステル誘導体 |
| GB9122590D0 (en) | 1991-10-24 | 1991-12-04 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5391551A (en) | 1993-05-10 | 1995-02-21 | Pfizer Inc. | Method of lowering blood lipid levels |
| GB9317764D0 (en) * | 1993-08-26 | 1993-10-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic compound |
| GB9409583D0 (en) | 1994-05-13 | 1994-07-06 | Pfizer Ltd | Indoles |
| US5641800A (en) * | 1994-07-21 | 1997-06-24 | Eli Lilly And Company | 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors |
| TW401301B (en) | 1994-10-07 | 2000-08-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antihypertriglyceridemic composition |
| US5700819A (en) * | 1994-11-29 | 1997-12-23 | Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-substituted benzothiazole derivatives and prophylactic and therapeutic agents for the treatment of diabetic complications |
| IL117208A0 (en) * | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Nissan Chemical Ind Ltd | Indole type thiazolidines |
| PL322843A1 (en) * | 1995-03-20 | 1998-02-16 | Lilly Co Eli | 5-substituted 3-91,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- and 3-9piperydin-4-4-yl0-1h-indoles nevel 5-htif natagonists |
| JPH09165371A (ja) | 1995-10-09 | 1997-06-24 | Sankyo Co Ltd | 複素環化合物を含有する医薬 |
| DE19636150A1 (de) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Asta Medica Ag | N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung |
| KR100584650B1 (ko) | 1998-03-31 | 2006-05-30 | 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 | 치환된 인돌알칸산 |
| TNSN99224A1 (fr) | 1998-12-01 | 2005-11-10 | Inst For Pharm Discovery Inc | Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique |
| WO2001064205A2 (en) * | 2000-03-02 | 2001-09-07 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Compositions containing a substituted indolealkanoic acid and an angiotensin converting enzyme inhibitor |
-
1999
- 1999-03-31 KR KR1020007010884A patent/KR100584650B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-31 OA OA1200000269A patent/OA11622A/en unknown
- 1999-03-31 AU AU34595/99A patent/AU774929B2/en not_active Ceased
- 1999-03-31 MX MXPA02003122A patent/MXPA02003122A/es active IP Right Grant
- 1999-03-31 BR BR9909358-8A patent/BR9909358A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-31 HU HU0101672A patent/HUP0101672A3/hu unknown
- 1999-03-31 TR TR2000/02869T patent/TR200002869T2/xx unknown
- 1999-03-31 CN CNB998047732A patent/CN1205207C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-31 WO PCT/US1999/007116 patent/WO1999050268A2/en active IP Right Grant
- 1999-03-31 CZ CZ20003607A patent/CZ300706B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-31 AT AT99916239T patent/ATE269861T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-31 AP APAP/P/2000/001929A patent/AP2000001929A0/en unknown
- 1999-03-31 ES ES99916239T patent/ES2224632T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-31 EP EP99916239A patent/EP1066283B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-31 CA CA002383983A patent/CA2383983C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-31 JP JP2000541171A patent/JP3494990B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-31 US US09/282,280 patent/US6214991B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-31 IL IL13871199A patent/IL138711A0/xx active IP Right Grant
- 1999-03-31 ID IDW20002212A patent/ID27884A/id unknown
- 1999-03-31 DE DE69918278T patent/DE69918278T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-31 YU YU59600A patent/YU59600A/sh unknown
- 1999-03-31 SK SK752-2001A patent/SK7522001A3/sk not_active Application Discontinuation
- 1999-03-31 EE EEP200000573A patent/EE200000573A/xx unknown
- 1999-06-02 TW TW088109147A patent/TWI243163B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-26 IL IL138711A patent/IL138711A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 BG BG104819A patent/BG65446B1/bg unknown
- 2000-09-29 NO NO20004900A patent/NO20004900L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-10-11 ZA ZA200005577A patent/ZA200005577B/en unknown
-
2001
- 2001-03-27 US US09/818,808 patent/US6426344B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-03-01 NZ NZ507172A patent/NZ507172A/en unknown
- 2002-03-01 PL PL348244A patent/PL201645B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-06-28 US US10/185,863 patent/US6730794B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-02 JP JP2002290240A patent/JP2003155274A/ja active Pending
-
2004
- 2004-04-27 US US10/832,724 patent/US7105514B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-09-12 US US11/531,151 patent/US7304079B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-12-04 US US11/999,524 patent/US7659269B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-02-08 US US12/701,967 patent/US8163932B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-30 US US12/871,293 patent/US20100324039A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-06-27 US US13/534,875 patent/US20120270912A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL201645B1 (pl) | Podstawione kwasy indoloalkanokarboksylowe, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie podstawionych kwasów indoloalkanokarboksylowych | |
| US6964980B2 (en) | Method of reducing serum glucose and triglyceride levels and for inhibiting angiogenesis using substitute indolealkanoic acids | |
| US20010044437A1 (en) | Methods for reducing uric acid levels |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100331 |