JP5270542B2 - Crth2アンタゴニスト活性を有する化合物 - Google Patents
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Description
又はその薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、錯体又はプロドラッグの提供に関する。
又は、上記のいずれかのC1−C6アルキルエステル、アリールエステル、(CH2)mOC(=O)C1−C6アルキルエステル、(CH2)mN(R11)2エステル、CH(CH2)mO(C=O)R12)2エステルであり、
式中、mは1又は2であり、R11は水素又はメチル基であり、R12はC1−C18アルキル基である。
R1は、C1−C6アルキル基、アリール基、(CH2)mOC(=O)C1−C6アルキル基、(CH2)mN(R11)2基、CH(CH2)mO(C=O)R12)2基であり、
mは1又は2であり、
R11は水素又はメチル基であり、
R12はC1−C18アルキル基である。
式中、R12は上記で定義したとおりである。
(式中R1はC1−C6アルキル基である)は、一般式(I)の化合物の調製方法においても使用でき、当該方法は、一般式(II)の化合物を塩基(例えば水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム)と反応させるステップを有してなる。当該反応は、水性溶媒若しくは有機溶媒、又はそれら2つの混合物中で生じさせてもよい。反応に使用する典型的な溶媒は、テトラヒドロフランと水との混合液である。
RSH(VIII)
(式中、Rは一般式(I)で定義したとおりである)を、2−フルオロベンズアルデヒドと反応させることにより調製できる。上記の反応は、DMSOなどの極性溶媒中、穏やかに塩基性の条件下で、80〜110℃の温度で、不活性雰囲気下で実施できる。
RX(XI)
(式中、Rは一般式(I)で定義したとおりであり、Xは脱離基、特にハロ基(例えばクロロ基又はブロモ基)である。
R−SO2Na(IX)
(式中、Rは一般式(I)で定義したとおりである)を、2−フルオロベンズアルデヒドと反応させるルートである。上記反応は、高温(典型的には80〜110℃)で、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中で実施できる。上記反応が完了するのに数日かかることもありうる。
体(例えばSynagis(palivizumab))、及び将来におけるライノウイルス感染の治療に使用できる薬剤(例えばインターフェロンβ及び他のインターフェロン)。
市販のベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩及び2−フルオロベンズアルデヒドからの調製。a)手順I(S N Ar)による、2−(フェニルスルホニル)ベンズアルデヒドの調製:
ジメチルスルホキシド(45ml)中の2−フルオロベンズアルデヒド(5.00ml、47.6mmol)の溶液に、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(8.60g、52.4mmol)を添加し、得られる混合物を100℃まで加熱した。加熱により、スルフィン酸塩を溶解させた。溶液を100℃で3日間加熱した。反応液を室温に冷却し、水(50ml)を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、複合有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4を通じて乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィにより、25%の酢酸エチル:石油エーテル(40−60℃)〜33%の酢酸エチル:石油エーテル(40−60℃)で溶出して精製し、生成物(4.12g、16.7mmol、35%)を得た。
δH(300MHz,d6−DMSO)10.68(1H,s,CHO),8.26−8.17(1H,m,Ar),8.08−7.99(2H,m,Ar),7.99−7.89(3H,m,Ar)及び7.80−7.62(3H,m,Ar)。
ジクロロメタン(40ml)中の2(5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−イル)酢酸エチルエステル(1.29g、1.49mmol)、2−(フェニルスルホニル)ベンズアルデヒド(1.50g、6.10mmol)及びトリエチルシラン(4.30ml、27.0mmol)の溶液に、30分にわたり、0℃、N2下で、トリフルオロ酢酸(1.25ml、16.5mmol)を滴下して添加した。反応液を室温に加温し、2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。複合有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4を通じて乾燥させ、真空濃縮し、茶色の油状物を得、更に石油エーテル(40−60℃)で完全に粉砕させ、白色固体(1.34g、2.88mmol 52%)を得た。
δH(300MHz,CDCl3)8.36−8.30(1H,m,Ar),8.00−7.93(2H,m,Ar),7.68−7.52(3H,m,Ar),7.45−7.33(2H,m,Ar),7.05(1H,dd,J8.6及び4.3Hz,Ar),6.96−6.90(1H,m,Ar),6.82(1H,td,J9.1及び2.7Hz,Ar),6.24(1H,dd,J9.5及び2.4Hz,Ar),4.76(2H,s,NCH2),4.22(2H,s,ArCH2Ar),4.21(2H,q,J7.1Hz,CH2CH3),2.14(3H,s,CH3)及び1.27(3H,t,J7.1Hz,CH2CH3)。
テトラヒドロフラン(15ml)中の、ステップ(b)(1.33g、2.86mmol)におけるエステル生成物の溶液に、撹拌しながら、KOH(500mg、8.57mmol)の水溶液(15ml)を添加した。2時間後に、テトラヒドロフランを減圧下で除去し、塩基性の水層を酢酸エチルで洗浄した。残留する水層をHCl(2N)で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。複合有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4を通じて乾燥させ、真空濃縮し、茶色の固体を得、更にジエチルエーテル及び石油エーテル(40−60℃)の混合液で完全に粉砕し、白色固体(1.14g、2.61mmol 91%)を得た。
δH(300MHz,d6−DMSO)13.00(1H,bs,CO2H),8.26−8.20(1H,m,Ar),7.99−7.93(2H,m,Ar),7.80−7.62(3H,m,Ar),7.55−7.48(2H,m,Ar),7.34(1H,dd,J8.6及び4.3Hz,Ar),6.93−6.87(1H,m,Ar),6.81(1H,td,J9.1及び2.7Hz,Ar),6.18(1H,dd,J9.7及び2.4Hz,Ar),4.95(2H,s,NCH2),4.14(2H,s,ArCH2Ar)及び2.06(3H,s,CH3)。Tr=4.62分(95%)、m/z(M+H)+438.3。
市販の2−(4−クロロフェニルチオ)ベンズアルデヒドからの調製。
a)手順J(直接酸化)による、2−(4−クロロフェニルスルホニル)ベンズアルデヒドの調製:
0℃のジクロロメタン(20mL)中の2−(4−クロロフェニルチオ)ベンズアルデヒド(2.00g、8.00mmol)の溶液に、メタクロロペルオキシ安息香酸(最大77%、5.40g、24.17mmol)を15分にわたり徐々に添加し、更に室温に加温し、2時間撹拌した。起沸が終わるまで、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を慎重に添加した。この溶液をジクロロメタンで抽出し、複合有機抽出液をNaOH(1N)、次いで飽和ブラインで洗浄し、MgSO4を通じて乾燥させ、真空濃縮し、白色固体(1.05g、3.74mmol、46%)を得た。
δH(300MHz,d6−DMSO)10.69(1H,s,CHO),8.25−8.18(1H,m,Ar),8.07−8.00(2H,m,Ar),8.00−7.90(3H,m,Ar)及び7.81−7.64(3H,m,Ar)。
δH(300MHz,CDCl3)8.33−8.26(1H,m,Ar),7.89−7.82(2H,m,Ar),7.53−7.46(2H,m,Ar),7.44−7.73(2H,m,Ar),7.06(1H,dd,J8.6及び4.3Hz,Ar),7.02−6.96(1H,m,Ar),6.84(1H,td,J9.1及び2.7Hz,Ar),6.33(1H,dd,J9.5及び2.4Hz,Ar),4.76(2H,s,NCH2),4.23(2H,s,ArCH2Ar),4.22(2H,q,J7.2Hz,CH2CH3),2.16(3H,s,CH3)及び1.27(3H,t,J7.2Hz,CH2CH3)。
δH(300MHz,d6−DMSO)13.01(1H,bs,CO2H),8.27−8.20(1H,m,Ar),7.97−7.90(2H,m,Ar),7.74−7.67(2H,m,Ar),7.57−7.51(2H,m,Ar),7.34(1H,dd,J8.7及び4.3Hz,Ar),7.00−6.93(1H,m,Ar),6.81(1H,td,J9.4及び2.6Hz,Ar),6.16(1H,dd,J9.8及び2.6Hz,Ar),4.95(2H,s,NCH2),4.17(2H,s,ArCH2Ar)及び2.12(3H,s,CH3)。Tr=4.04分(96%)m/z(M+H)+472.0。
a)手順A(S N Ar)による、2−(4−フルオロフェニルチオ)ベンズアルデヒドの調製:
DMSO(5ml)中の4−フルオロフェニルチオール(0.86ml、8.06mmol)及びK2CO3(2.50g、18.12mmol)の懸濁液に、N2下で、2−フルオロベンズアルデヒド(1.00g、8.06mmol)を添加し、混合液を100℃で3時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水(20ml)を添加した。この混合液を酢酸エチルで抽出し、複合有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4を通じて乾燥させ、真空濃縮し、黄色の固体(1.20g、5.17mmol、64%)を得た。
δH(300MHz,d6−DMSO)10.23(1H,s,CHO),7.98(1H,dd,J7.3及び1.7Hz,Ar),7.63−7.49(3H,m,Ar),7.45−7.32(3H,m,Ar)及び6.88(1H,d,J7.7Hz,Ar)。
ステップ(a)(1.20g、5.17mmol)におけるアルデヒド生成物及びトリメチルオルトホルメート(0.62ml、0.58mmol)のメタノール(80ml)中溶液に、N2下で、p−トルエンスルホン酸(0.10g、0.58mmol)を添加し、混合液を室温で72時間撹拌した。メタノール(0.12ml、25%のゾル、0.58mmol)中のナトリウムメトキシドの溶液を添加し、全ての溶媒を真空中で除去し、無色の油状物(1.50g)を得た。更なる精製を行わなかった。
δH(300MHz,CDCl3)7.64(1H,dd,J7.3及び2.0Hz,Ar),7.38−7.30(2H,m,Ar),7.29−7.19(2H,m,Ar),7.15−7.10(1H,m,Ar),7.07−6.99(2H,m,Ar),5.72(1H,s,CH(CH3)2)及び3.37(6H,s,CH(CH3)2)。
ステップ(b)において生成した硫化物(1.50g)の、ジクロロメタン(40ml)中の溶液に、0℃で、3−クロロペルオキシ安息香酸性(4.60g、20.59mmol)を30分以上にわたり徐々に添加した。反応液を室温に加温し、2時間撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(50ml)を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。複合有機抽出液は、NaOH(50ml、1N)、次いで飽和ブラインで洗浄し、MgSO4を通じて乾燥させ、真空濃縮し、黄色の油状物(1.40g、2ステップ、4.52mmol 87%)を得た。
δH(300MHz,CDCl3)8.11(1H,dd,J8.1及び1.5Hz,Ar),7.85(2H,dd,J8.9及び5.0Hz Ar),7.76(1H,dd,J7.9及び1.5Hz,Ar),7.58(1H,ddd J7.8,7.6及び1.4Hz,Ar),7.47(1H,ddd J7.8,7.6及び1.4Hz,Ar),7.14−7.05(2H,m,Ar),6.12(1H,s,CH(CH3)2)及び3.12(6H,s,CH(CH3)2)。
テトラヒドロフラン(20ml)中の1−(ジメトキシメチル)−2−(4−フルオロフェニルスルホニル)ベンゼン(1.40g、4.52mmol)の溶液に、硫酸水溶液(20ml、2%の溶液)を添加し、室温で12時間撹拌した。起沸が終わるまで固体状のK2CO3を添加し、溶液を塩基性にした。溶液を酢酸エチルで抽出し、複合有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4を通じて乾燥させ、真空濃縮し、黄色の固体(0.90g、340mmol 75%)を得た。
δH(300MHz,CDCl3)10.85(1H,s,CHO),8.21−8.16(1H,m,Ar),8.08−8.02(1H,m,Ar),7.97−7.90(2H,m,Ar),7.80−7.74(2H,m,Ar)及び7.27−7.19(2H,m,Ar)。
δH(300MHz,CDCl3)8.32−8.26(1H,m,Ar),8.00−7.90(2H,m,Ar),7.43−7.37(2H,m,Ar),7.26−7.17(2H,m,Ar),7.06(1H,dd,J8.8及び4.3Hz,Ar),7.00−6.94(1H,m,Ar),6.84(1H,td,J9.1及び2.6Hz,Ar),6.32(1H,dd,J9.5及び2.6Hz,Ar),4.77(2H,s,NCH2),4.24(2H,s,ArCH2Ar),4.22(2H,q,J7.2Hz,CH2CH3),2.16(3H,s,CH3)及び1.27(3H,t,J7.2 Hz,CH2CH3)。
δH(300MHz,d6−DMSO)13.00(1H,bs,CO2H),8.27−8.20(1H,m,Ar),8.08−8.00(2H,m,Ar),7.60−7.45(4H,m,Ar),7.35(1H,dd,J8.7及び4.3Hz,Ar),6.99−6.93(1H,m,Ar),6.83(1H,td,J9.0及び2.3Hz,Ar),6.17(1H,dd,J9.8及び2.6Hz,Ar),4.98(2H,s,NCH2),4.18(2H,s,ArCH2Ar)及び2.13(3H,s,CH3)。Tr=4.60分(95%)、m/z(M+H)+456.3
化合物1から3を用いて、PGD2により誘発させた好酸球変形に対するそれらの効果をアッセイし、また比較用化合物AからGと比較した。
全血における形態変化アッセイ:
化合物(1μl、200×最終濃度)を直接200μlの全血に添加し、十分混合し、37℃で15分、5%のCO2条件下でインキュベートした。この時刻以後、300μl CytofixTMバッファ(BD Biosciences社)(氷上15分)の添加により、細胞の形態を固定した。室温で5分インキュベートし、10mlのRBC溶解緩衝液を固定した細胞に添加し、遠心分離(300×g、5分間)した。上澄(溶解した赤血球を含有する)を除去し、細胞溶解ステップを繰り返した。白血球を250μl RPMI/10% FCS中に再懸濁し、FACSにより変形を解析した。好酸球をそれらの自発蛍光に基づいてゲートアウトし、サンプルあたり2000の好酸球イベントをカウントした。三度の試験からのデータを解析した。
好酸球の変形アッセイの結果を表1に示す。
a)ラットの重量測定
投与の日にラットを重量測定した。
試験材料を、1%のカルボキシメチルセルロース(CMC)中の0.3mg/mLの懸濁液として調製した。
3匹のラットを有する3つの群に、以下の通りに投与した:
群番号 処置 投与量(mg/kg) 経路
1 化合物1 3 経口
2 化合物2 3 経口
3 化合物3 3 経口
薬剤は、10mL/kgの一定の投与量で、経管チューブを使用して単回経口投与された。
各々のサンプリング時に、実験開始前に側部の尾静脈に挿入されるカテーテルから血液サンプル(約0.3mL)を採取した。各動物からの最終的な血液サンプル(約2mL)は、イソフルラン麻酔下での心臓穿刺により採取し、その後、動物を大量失血により殺した。血液サンプルを、個々のヘパリン化容器に入れた。血液サンプルを、投与後の以下の時間において回収した:15、30、60、120、240、360、480、720分及び24時間。
血漿サンプルは、LC−MS/MS方法を使用して、BioDynamics社により開発されたBioDynamicsで、試験材料の濃度を分析した。
化合物の薬動力学のプロファイルは、どれだけの化合物が体内にどれだけの時間残留するか、及び化合物が経口投与されたときの、患者の化合物に対する曝露を示すため、重要である。
試験化合物をDMSO中に溶解させ、水で希釈し、最終的な投与体積2ml/kgとして調製した。雌のラット(175−250g、UHコロニー)に、試験化合物(又は賦形剤)を経口投与した。
最高12匹の動物を、各実験において用いた。各群は、以下のとおりである:
未処理コントロール、
DK−PGD2により誘発された好酸球増加症、賦形剤で処理した動物(陽性コントロール)、
DK−PGD2により誘発された好酸球増加症、化合物1、投与量0.0001、0.001、0.01及び0.1μg/kg(p.o.)、
DK−PGD2により誘発された好酸球増加症、化合物2、投与量0.001、0.01、0.1及び1.0μg/kg(p.o.)、
DK−PGD2により誘発された好酸球増加症、化合物3、投与量0.001、0.01、0.1及び1.0μg/kg(p.o.)、
DK−PGD2により誘発された好酸球増加症、化合物A、投与量0.01、0.1及び1.0mg/kg(p.o.)、
DK−PGD2により誘発された好酸球増加症、化合物A、投与量0.001、0.01、0.1及び1.0mg/kg(p.o.)。
Claims (20)
- 一般式(I)で表される化合物
又はその薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、若しくは錯体。 - 一般式(II)で表される化合物
R1はC1−C6アルキル基、アリール基、(CH2)mOC(=O)C1−C6アルキル基、(CH2)mN(R11)2基、CH((CH2)mO(C=O)R12)2基であり、
mは1又は2であり、
R11は水素原子又はメチル基であり、
R12はC1−C18アルキル基である)。 - フェニル基Rが、非置換であるか又は単一のハロ置換基で置換されている、請求項1又は請求項2記載の化合物。
- ハロ置換基が、フルオロ基又はクロロ基である、請求項3記載の化合物。
- フルオロ置換基又はクロロ置換基が、フェニル基Rの4−位に存在する、請求項4記載の化合物。
- 以下から選択される、請求項1又は請求項2記載の化合物:
2−{5−フルオロ−2−メチル−3−[2−(フェニルスルホニル)ベンジル]−1H−インドール−1−イル}酢酸、2−{3−[2−(4−クロロフェニルスルホニル)ベンジル]−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−イル}酢酸、2−{5−フルオロ−3−[2−(4−フルオロフェニルスルホニル)ベンジル]−2−メチル−1H−インドール−1−イル}酢酸、並びに、上記のいずれかのC1−C6アルキルエステル、アリールエステル、(CH2)mOC(=O)C1−C6アルキルエステル、(CH2)mN(R11)2エステル、CH((CH2)mO(C=O)R12)2エステル
(式中、mは1又は2であり、R11は水素又はメチル基であり、R12はC1−C18アルキル基である)。 - 請求項2記載の一般式(II)の化合物
(式中、R1はC1−C6アルキル基である)
を塩基と反応させるステップを有してなる、請求項1、又は、請求項1を引用する場合の請求項3から6のいずれか1項記載の、一般式(I)の化合物の調製方法。 - 請求項1から6のいずれか1項記載の化合物からなる医薬製剤。
- アレルギー性喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、結膜炎、エオジン好性の気管支炎、食物性アレルギー、エオジン嗜好性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クーロン病、肥満細胞症、疼痛、神経変性疾患、IgE過剰症候群、全身紅はん性エリテマトーデス、乾癬、ざ瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、又は脱毛症の治療用又は予防用の、請求項1から6のいずれか1項記載の化合物からなる医薬製剤。
- アレルギー性喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、結膜炎、エオジン好性の気管支炎、食物性アレルギー、エオジン嗜好性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クーロン病、肥満細胞症、疼痛、神経変性疾患、IgE過剰症候群、全身紅はん性エリテマトーデス、乾癬、ざ瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶、再かん流障害、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、又は脱毛症の治療用又は予防用の薬剤の調製への、請求項1から6のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 前記接触過敏症は接触皮膚炎であり、前記結膜炎はアレルギー性結膜炎である、請求項9の医薬製剤又は請求項10の使用。
- 医薬賦形剤又は担体と共に、請求項1から6のいずれか1項記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
- 経口投与、直腸内投与、鼻腔内投与、気管支内(吸入)投与、局所投与(点眼、頬側及び舌下投与を含む)、膣内投与又は非経口投与(皮下、筋肉内、経静脈及び皮内投与を含む)用に調製されている、請求項12記載の組成物。
- CRTH2受容体でPGD2又は他のアゴニストにより媒介される疾患及び症状の治療において有用な、1つ以上の更なる活性薬剤を含んでなる、請求項12又は請求項13記載の組成物。
- 前記更なる活性薬剤が、
他のCRTH2アンタゴニスト;スプラタストトシレート;β1−β4アドレナリン受容体アゴニスト、メチルキサンタニン、肥満細胞安定化剤、又はムスカリン様受容体(M1、M2又はM4)アンタゴニスト;抗ヒスタミン剤;α1及びα2アドレナリン受容体アゴニスト;インスリン様成長因子(IGF−1)擬態物;ストロメライシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ及びアグレカナーゼからなる阻害剤から選択されるマトリクスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤;コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ及びアグレカナーゼ;ケモカイン受容体機能のモジュレータ;抗ウイルス剤;防腐化合物;心臓血管薬;抗うつ剤、抗パーキンソン病薬剤、MAOB阻害剤、comP阻害剤、A−2阻害剤、ドーパミン再取込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、並びにニューロンの酸化窒素シンターゼ阻害剤及び抗アルツハイマー剤、COX−2阻害剤、プロペントフィリン又はメトリフォネートから選択されるCNS剤;トリプターゼ阻害剤;血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト;インターロイキン変換酵素(ICE)阻害剤;IMPDH阻害剤;VLA−4アンタゴニストなどの接着分子阻害剤;カテプシン;MAPキナーゼ阻害剤;グルコース−6−ホスホン酸エステル脱水素酵素阻害剤;キニン−B1及びB2受容体アンタゴニスト;抗痛風剤;キサンチンオキシダーゼ阻害剤;尿酸排出促進剤;成長ホルモン分泌促進剤;TGFベータ(TGFβ);血小板由来成長因子(PGDF);線維芽細胞成長因子;顆粒白血球マクロファージコロニー形成刺激因子(GM−CSF);カプサイシン;タキキニンNK1及びNK3 ;エラスターゼ阻害剤;誘発された酸化窒素シンターゼ阻害剤(iNOS);骨粗鬆症剤;抗コリン作用薬;ロイコトリエンアンタゴニスト(LTB4、LTD4及びLTE4アンタゴニスト);ロイコトリエン生合成阻害剤;ホスホジエステラーゼ阻害剤;抗IgE抗体治療薬;消毒剤;抗真菌剤;免疫抑制剤;アルキル化剤及び代謝拮抗物質から選択される抗増殖/抗癌剤;抗腫瘍抗生物質;ビンカアルカロイド、タキソイド、及びトポイソメラーゼ阻害剤から選択される有糸分裂阻害剤;抗エストロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン受容体のダウンレギュレータ、LHRHアンタゴニスト又はアゴニスト、プロゲストゲン、アロマターゼ阻害剤及び5αレダクターゼから選択される細胞増殖抑制剤;癌細胞の侵入を阻害する薬剤及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ受容体の機能阻害剤;成長因子の機能阻害剤;血管新生阻害剤;脈管損傷剤;上記の標的と反応するアンチセンス治療剤;異常な遺伝子を置換するための薬剤、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、細菌ニトロレダクターゼ酵素、若しくは化学療法又は放射線療法に対する寛容性を増加させるための薬剤の中から選択される遺伝子治療剤;免疫治療剤;コルチコステロイド;ヒアルロン酸;Th1サイトカイン応答を促進する薬剤;他の受容体で機能する他のPGD2アンタゴニスト;4型ホスホジエステラーゼの阻害剤;サイトカイン産生を調節する薬剤;PPAR−アゴニスト;抗RSV抗体;インターフェロンβ又は他のインターフェロン;からなる群から選択される、請求項14記載の組成物。 - 前記β 1 −β 4 アドレナリンアドレナリン受容体アゴニストが、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラート、又はピルブテロールであり;前記メチルキサンタニンがテオフィリン又はアミノフィリンであり;前記肥満細胞安定化剤がクロモグリク酸ナトリウムであり;前記抗ヒスタミン剤が、ロラチジン、セチリジン、デスロラチジン、フェゾフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、クロルフェニラミン、若しくはヒスタミンH 2 又はH 4 受容体アンタゴニストであり;前記α 1 及びα 2 アドレナリン受容体アゴニストが、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、又は塩酸エチルノルエピネフリンであり;前記マトリクスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤が、コラゲナーゼ−1、コラゲナーゼ−2、コラゲナーゼ−3、ストロメライシン−1、ストロメライシン−2、ストロメライシン−3、又はMMP−12であり;前記ケモカイン受容体機能のモジュレータが、CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10及びCCR11(C−Cファミリー)、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4及びCXCR5(C−X−Cファミリー)、又はCX 3 CR1(C−X 3 −Cファミリー)であり;前記抗ウイルス剤が、ヴィラセプト、AZT、アシクロビル、又はファミシクロヴィルであり;前記防腐化合物がヴァラントであり;前記心臓血管薬が、カルシウムチャネルしゃ断剤、スタチン、フィブレート、βブロッカー、ACE阻害剤、アンジオテンシン−2受容体アンタゴニスト、又は血小板凝集阻害剤であり;前記CNS剤が、セルトラリン、‘デプレニル、L−ドーパ、レキップ及びミラペックス’から選択される抗パーキンソン病薬剤、‘セレジン及びラサジリン’から選択されるMAOB阻害剤、‘タスマー’から選択されるcomP阻害剤、A−2阻害剤、ドーパミン再取込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、ニューロンの酸化窒素シンターゼ阻害剤、又は、‘ドネペジル、タクリン、COX−2阻害剤、プロペントフィリン及びメトリフォネート’から選択される抗アルツハイマー剤であり;前記接着分子阻害剤がVLA−4アンタゴニストであり;前記抗痛風剤がコルヒチンであり;前記キサンチンオキシダーゼ阻害剤がアロプリノールであり;前記尿酸排出促進剤が、プロベネシド、ダルフィンピラゾン、又はベンズブロマロンであり;前記タキキニンNK 1 及びNK 3 受容体アンタゴニストが、NKP−608C、タルネタント、又はD−4418であり;前記エラスターゼ阻害剤が、UT−77又はZD−0892であり;前記骨粗鬆症剤が、ロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン又はフォソマックスであり;前記抗コリン作用薬が、イプラトロピウムブロミド、チオトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、ピレンゼピン、又はテレンゼピンであり;前記ロイコトリエンアンタゴニストが、L−651,392、CGS−25019c、オンタゾラスト、BIIL 284/260、ザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ヴェルルカスト、RG−12525、Ro−245913、イラルカスト、又はBAY x 7195であり;前記ロイコトリエン生合成阻害剤が、ジロイトン、ABT−761、フェンロイトン、テポキサリン、アボット−79175、N−(5置換)−チオフェン−2−アルキルスルホンアミド、2,6−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン、ZD2138よりなるメトキシテトラヒドロピラン、SB−210661、L−739010よりなるピリジニル−置換−2−シアノナフタレン化合物、L−746、530よりなる2−シアノキノリン化合物、又は、‘MK−591、MK−886及びBAY x 1005’から選択されるインドール及びキノリン化合物であり;前記ホスホジエステラーゼ阻害剤が、PDE4阻害剤であり;前記抗IgE抗体治療薬がオマリツマブであり;前記消毒剤がフシジン酸であり;前記抗真菌剤がクロトリマゾールであり;前記免疫抑制剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、FK−506、ラパマイシン、サイクロスポリン、アザチオプリン、又はメトトレキセートであり;前記抗増殖/抗癌剤が、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブーサルファン、5−フルオロウラシル、テガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、又はパクリタキセルであり;前記抗腫瘍抗生物質が、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン又はメトラマイシンであり;前記有糸分裂阻害剤が、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、タキソール、タキソステル、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、又はカンプトセシンであり;前記細胞増殖抑制剤が、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イオドキシフェン、フルヴェストラン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、ゴセレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、メゲストロールアセテート、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エクセメスタン、又はフィナステリドであり;前記癌細胞の侵入を阻害する薬剤が、マリマスタットであり;前記成長因子の機能阻害剤が、抗erbb2抗体のトラスツツマブ、抗erbb1抗体のセツキシマブ、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ)、6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ、リノマイド、インテグリンαvβ3の機能阻害剤、又はアンジオスタチンであり;前記脈管損傷剤が、コンブレタスタチンA4であり;前記アンチセンス治療剤が、ISIS2503又は抗ラスアンチセンスであり;前記遺伝子治療剤が、‘異常p53、異常BRCA1又はBRCA2を置換するための薬剤’、GDEPT(遺伝子特異的エンザイムプロドラッグ治療剤)、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、細菌ニトロレダクターゼ酵素、又は化学療法若しくは放射線療法に対する寛容性を増加させるための薬剤であり;前記コルチコステロイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、又はモメタゾンフロエートであり;前記ヒアルロン酸が、ヒアルガン又はシンヴィスクであり;前記Th1サイトカイン応答を促進する薬剤が、インターフェロン、TNF、又はGM−CSFであり;他の受容体で機能する他のPGD 2 アンタゴニストがDPアンタゴニストであり;前記4型ホスホジエステラーゼの阻害剤がシロニラストであり;前記サイトカイン産生を調節する薬剤が、TNF変換酵素(TACE)の阻害剤、抗TNFモノクローナル抗体、TNF受容体免疫グロブリン分子、他のTNFアイソフォームの阻害剤、‘ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン’から選択される非選択的COX−1/COX−2阻害剤、メフェナミン酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾン、又はアスピリンであり;前記COX−2阻害剤が、メロキシカム、セレコキシブ、フォフェコキシブ、ヴァルデコキシブ、エトリコキシブ、低用量メトトレキセート、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィン、又は、非経口若しくは経口投与用の金であり;前記PPAR−アゴニストがロシグリタゾンであり;前記抗RSV抗体が、シナジス(パリビズマブ)である;請求項15記載の組成物。
- 請求項1から6のいずれか1項記載の化合物と、薬理学的若しくは獣医学的に許容できる担体又は賦形剤とを、結合若しくは会合させるステップを有してなる、請求項12から16のいずれか1項記載の医薬組成物の調製方法。
- 請求項1から6のいずれか1項記載の化合物と、請求項15又は16記載の更なる活性薬剤のうちの1つ以上とを、CRTH2受容体におけるPGD2又は他のアゴニストの作用により媒介される疾患又は症状の治療における同時、別個若しくは経時的使用用の複合製剤として含んでなる製品。
- 前記薬剤が、CRTH2及び/又はDP受容体における、PGD2又は他のアゴニストにより媒介される疾患及び症状の治療に有用な更なる活性薬剤も含んでなる、請求項10に記載の薬剤の使用。
- 前記更なる活性薬剤が、請求項15又は16に記載される薬剤のうちの1つである、請求項19記載の使用。
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