JP5855162B2 - Crth2アンタゴニスト活性を有する化合物 - Google Patents
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Description
Wはクロロまたはフルオロであり、
R1は、ハロ、−CN、−C1−C6アルキル、−SOR3、−SO2R3、−SO2N(R2)2、−N(R2)2、−NR2C(O)R3、−CO2R2、−CONR2R3、−NO2、−OR2、−SR2、−O(CH2)pOR2、および−O(CH2)pO(CH2)qOR2から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、ここで、
各R2は、独立して、水素、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各R3は、独立して、−C1−C6アルキル、−C3−C8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
pおよびqは、各々独立して、1〜3の整数である)
またはその薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、錯体もしくはプロドラッグが提供される。
(3−{[2−(ベンゼンスルホニル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
[5−フルオロ−3−({2−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
[3−({2−[(4−クロロベンゼン)スルホニル]ピリジン−3−イル}メチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
あるいは上記のいずれかのC1−C6アルキルエステル、アリールエステル、(CH2)mOC(=O)C1−C6アルキルエステル、((CH2)mO)nCH2CH2Xエステル、(CH2)mN(R5)2エステルまたはCH((CH2)mO(C=O)R6)2エステルであり、ここで、
mは1または2であり、
nは1〜4であり、
XはOR5またはN(R5)2であり、
R5は水素またはメチルであり、
R6はC1−C18アルキルである。
WおよびR1は、一般式(1)について定義したとおりであり、
R4は、C1−C6アルキル、アリールで置換されたC1−C6アルキル、アリール、(CH2)mOC(=O)C1−C6アルキル、((CH2)mO)nCH2CH2X、(CH2)mN(R5)2またはCH((CH2)mO(C=O)R6)2であり、
mは1または2であり、
nは1〜4であり、
XはOR5またはN(R5)2であり、
R5は水素またはメチルであり、
R6はC1−C18アルキルである)
またはその薬理学的に許容できる塩、水和物、溶媒和化合物、錯体もしくはプロドラッグが提供される。
との反応によって調製され得る。この反応は、非極性有機溶媒中で、かつ低い温度、例えば−5〜10℃、典型的に0℃でトリメチルシリルトリフレート(TMSOTf)の存在下で実施され得る。次いで、中間体生成物は、例えばトリエチルシランなどのトリアルキルシランで還元される。
と、一般式(VI)の化合物
R1−SO2Na (VI)
(式中、R1は一般式(I)に定義されるとおりである)
との反応によって調製され得る。
スプラタストトシレートおよび類似化合物;
β2アドレナリン受容体アゴニスト(メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラートおよびピルブテロールなど)、またはメチルキサンタニン(テオフィリンおよびアミノフィリンなど)、肥満細胞安定化剤(クロモグリク酸ナトリウムまたはチオトロピウムなどのムスカリン様受容体アンタゴニスト);
抗ヒスタミン剤(例えばヒスタミンH1受容体アンタゴニスト(例えばロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェゾフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミンまたはH4受容体アンタゴニスト);
α1およびα2アドレナリン受容体アゴニスト(例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンおよび塩酸エチルノルエピネフリン);
ケモカイン受容体機能のモジュレータ(例えばCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10およびCCR11(C−Cファミリーについて)、またはCXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5(C−X−Cファミリーについて)およびCX3CR1(C−X3−Cファミリーについて));
ロイコトリエンアンタゴニスト(モンテルカスト、ザフィルルカスト(zafirlukast)など)
ロイコトリエン生合成阻害剤(5−リポキシゲナーゼ阻害剤または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害剤、例えばジロイトン、ABT−761、フェンロイトン、テポキサリン、アボット−79175、N−(5置換)−チオフェン−2−アルキルスルホンアミド、2,6−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン、ZD2138などのメトキシテトラヒドロピラン、SB−210661、L−739010などのピリジニル−置換−2−シアノナフタレン化合物、L−746,530などの2−シアノキノリン化合物、インドールおよびキノリン化合物(例えばMK−591、MK−886およびBAY x 1005));
ホスホジエステラーゼ阻害剤(ロフルミラストなどのPDE4阻害剤を含む);
抗IgE抗体治療薬(オマリツマブなど);
抗感染剤(例えばフシジン酸、特にアトピー性皮膚炎の治療用);
抗真菌剤(例えばクロトリマゾール、特にアトピー性皮膚炎の治療用);
免疫抑制剤(炎症性皮膚炎の場合、例えばタクロリムスおよび特にピメクロリムス、またはFK−506、ラパマイシン、サイクロスポリン、アザチオプリンもしくはメトトレキセート);
免疫療法剤(グラザックスなどのアレルギー性免疫療法剤を含む);
コルチコステロイド(例えば、インターフェロン、TNFまたはGM−CSFなどのTh1サイトカイン応答を促進するプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾンおよびフランカルボン酸フルチカゾン薬剤)。
CRTH2アンタゴニストは、
他の受容体において作用するPGD2の他のアンタゴニスト(例えばDPアンタゴニスト);
サイトカイン産生を調節する薬剤(例えばTNFα変換酵素(TACE)の阻害剤、抗TNFモノクローナル抗体、TNF受容体免疫グロブリン分子、他のTNFアイソフォームの阻害剤、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸(例えばナプロキセン)、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどの非選択的COX−1/COX−2阻害剤、メフェナミン酸、インドメタシン、スリンダクおよびアパゾンなどのフェナメート、フェニルブタゾンなどのピラゾロン、サリチレート(例えばアスピリン));COX−2阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、フォフェコキシブ、ヴァルデコキシブおよびエトリコキシブ、低用量メトトレキセート、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口若しくは経口投与用の金、Th2サイトカインのIL−4およびIL−5の活性を調節する薬剤(例えばブロッキングモノクローナル抗体および可溶性受容体);
PPAR−アゴニスト(例えばロシグリタゾン)、または、抗RSV抗体(例えばSynagis(パリヴィツマブ)、および将来におけるライノウイルス感染の治療に使用できる薬剤(例えばインターフェロンα、インターフェロンβまたは他のインターフェロン)を含む、炎症性の症状のために開発されている治療剤と併用され得る。
2−(ベンゼンスルホニル)イソニコチンアルデヒド
1H NMR(DMSO):10.89(1H,d,J0.68Hz),8.82(1H,dd,J1.7,4.7Hz),8.32(1H,dd,J1.7,7.9Hz),8.08−8.02(2H,m),7.85(1H,dd,J7.9,0.7Hz),7.81(1H,dt,J1.3,7.5Hz),7.73−7.65(2H,m).
1H NMR(CDCl3):8.38(1H,dd,J1.6,4.5Hz),8.14−8.07(2H,m),7.67(3H,ddt,J1.3,27.7,7.4Hz),7.40−7.34(1H,m),7.22(1H,dd,J4.6,7.9Hz),7.12(1H,dd,J4.2,8.9Hz),6.90(1H,dt,J2.5,9.0Hz),6.72(1H,dd,J2.4,9.5Hz),4.82(2H,s),4.62(2H,s),4.24(2H,q,J7.2Hz),2.30(3H,s),1.29(3H,t,J7.2Hz).
1H NMR(DMSO):8.41−8.27(1H,m),8.06−7.91(2H,m),7.84−7.62(3H,m),7.50−7.31(3H,m),6.93−6.78(2H,m),4.99(2H,s),4.55(2H,s),2.27(3H,s).
2−(4−フルオロベンゼンスルホニル)−ピリジン−3−カルボキシアルデヒド
1H NMR(400MHz;CDCl3):7.23−7.29(2H,m)7.60(1H,dd)8.05−8.10(2H,m)8.37(2H,dd)8.67(1H,dd)11.1(1H,s).
13C NMR(100MHz,CDCl3):116.6(d)116.8(d)127.3(d)130.7(s)132.6(d)134.0(s)137.9(d)152.5(s)159.7(s)165.1(s)167.7(s)188.5(d).
1H NMR(400MHz;CDCl3):1.26(3H,t)2.29(3H,s)4.22(2H,q)4.62(2H,s)4.80(2H,s)6.79(1H,dd)6.86(1H,ddd)7.10(1H,dd)7.19(1H,dd)7.23−7.28(2H,m)7.36(1H,dd)8.05−8.11(2H,m)8.29(1H,dd).
13C NMR(100MHz,CDCl3):10.4(q)14.2(q)25.3(t)45.2(t)61.9(t)103.4(d)103.6(d)108.0(s)108.1(s)109.1(d)109.2(d)109.5(d)109.8(d)116.2(d)116.4(d)127.0(d)128.5(s)128.6(s)132.2(d)132.3(d)133.3(s)135.1(s)136.4(s)136.6(s)139.4(d)146.2(d)156.2(s)157.0(s)159.4(s)164.7(s)167.3(s)168.6(s).
1H NMR(400MHz;DMSO):2.29(3H,s)4.56(2H,s)4.97(2H,s)6.85−6.91(2H,m)7.37−7.7.45(2H,m)7.47(1H,dd)7.51−7.57(2H,m)8.06−8.15(2H,m)8.36(1H,dd).
13C NMR(100MHz,DMSO):10.5(q)25.0(t)45.5(t)102.7(d)102.9(d)107.7(s)
107.8(s)108.8(d)109.1(d)110.9(d)111.0(d)117.1(d)117.3(d)128.1(d)128.2(d)128.3(d)132.7(d)132.8(d)133.8(d)135.5(s)136.8(s)138.1(s)140.4(d)147.0(d)155.9(s)156.6(s)158.9(s)164.6(s)167.1(s)171.1(s).
2−(4−クロロベンゼンスルホニル)−ピリジン−3−カルボキシアルデヒド
1H NMR(400MHz;CDCl3):7.56(IH,dd)7.60(1H,dd)7.99(1H,dd)8.38(1H,dd)8.67(1H,dd)11.1(1H,s).
13C NMR(100MHz,CDCl3):127.3(d)129.6(d)130.8(s)131.1(d)136.5(s)138.0(d)141.4(s)152.5(d)159.5(s)188.4(d).
1H NMR(400MHz;CDCl3):1.26(3H,t)2.29(3H,s)4.20(2H,q)4.62(2H,s)4.80(2H,s)6.80(1H,dd)6.87(1H,ddd)7.10(1H,dd)7.19(1H,dd)7.37(1H,dd)7.54(2H,dd)8.00(2H,dd)8.28(1H,dd).
13C NMR(100MHz,CDCl3):10.4(q)14.3(q)25.3(t)45.2(t)61.9(t)103.4(d)103.6(d)108.0(s)108.1(s)109.2(d)109.2(d)109.5(d)109.8(d)127.0(d)128.5(s)128.6(s)129.3(d)130.8(d)133.3(s)136.4(s)136.6(s)137.6(s)139.4(d)140.5(s)146.2(d)156.1(s)157.0(s)159.4(s)168.6(s).
1H NMR(400MHz;DMSO):2.29(3H,s)4.56(2H,s)4.96(2H,s)6.85−6.91(2H,m)7.39(1H,dd)7.44(1H,dd)7.49(1H,dd)7.76−7.79(2H,m)8.00−8.8.03(2H,m)8.36(1H,dd).
13C NMR(100MHz,DMSO):10.5(q)25.0(t)45.6(t)102.7(d)102.9(d)107.6(s)107.7(s)108.8(d)109.0(d)110.9(d)111.0(d)128.1(d)130.0(d)131.4(d)133.9(d)136.9(s)138.1(d)139.8(s)140.5(s)147.1(d)155.7(s)156.5(s)158.9(s)171.1(s).
物質および方法
物質
モノポリ分離溶液を大日本製薬(大阪、日本)から得た。Macs抗CD16マイクロビーズをMiltenyi biotec(Bisley,Surrey)から得た。ChemoTxプレートを、Neuroprobe(Gaithersburg,MD)から購入した。ポリ−D−リジンでコーティングした96ウェルプレートを、Greiner(Gloucestershire,UK)から得た。[3H]PGD2を、Amersham Biosciences(Buckinghamshire,UK)から得た。[3H]SQ29548を、Perkin Elmer Life Sciences(Buckinghamshire,UK)から購入した。全ての他の試薬を、他に記載しない限り、Sigma−Aldrich(Dorset,UK)から得た。
細胞培養物
チャイニーズハムスター卵巣細胞を、CRTH2またはDP受容体(CHO/CRTH2およびCHO/DP)でトランスフェクトし、10%ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、および1mg ml−1活性G418を補足した最小必須培地(MEM)において37℃(5%CO2)で加湿雰囲気下で培養物中に維持した。細胞を2〜3日ごとに継代した。放射性リガンド結合アッセイのために、細胞を3層のフラスコまたは175cm2の平方フラスコに調製した(膜調製のため)。
膜を、CHO/CRTH2およびCHO/DP細胞、または(TP受容体の源として)血小板のいずれかから調製した。コンフルエンシーまで増殖させたCHO細胞を、PBSで洗浄し、Versene溶液(フラスコあたり15ml)を用いて解離した。細胞を175cm2の平方フラスコ中で増殖させて、それらをPBS中でかき集めることにより回収した。細胞懸濁液を遠心分離し(1.700rpm、10分、4℃)、15mlの緩衝液(1×HBSS、10mM HEPESを補足した、pH7.3)に再懸濁した。次いで、細胞懸濁液を、20秒間、4〜6の設定でUltra Turraxを用いてホモジナイズした。ホモジネートを、10分間、1,700rpmで遠心分離し、上清を回収し、4℃で1時間、20,000rpmで遠心分離した。得られたペレットを緩衝液に再懸濁し、200〜500μlのアリコート中で−80℃に保存した。タンパク質濃度を、標準物としてウシ血清アルブミンを用いて、Bradford(1976)の方法によって測定した。血小板を、10分間、600×gで遠心分離することにより洗浄し、氷冷アッセイ緩衝液(10mM Tris−HCl、pH7.4、5mMグルコース、120mM NaCl、10μM インドメタシン)に再懸濁し、4℃で30分間、20,000rpmで直接遠心分離した。得られたペレットを上記のように処理した。
[3H]PGD2(160Ci/mmol)結合実験を、上記のように調製した膜で行った。アッセイを、100μlの最終体積の緩衝液(1×HBSS/HEPES 10mM、pH7.3)で行った。細胞膜(15μg)を、15分間、競合するリガンドの濃度を変化させながら室温でプレインキュベートした。次いで、[3H]PGD2を加え、室温でさらに1時間、インキュベーションを続けた。反応を、200μlの氷冷アッセイ緩衝液の各ウェルへの添加、続いて、Unifilter Cell収集機(PerkinElmer Life Sciences)を用いるガラス繊維フィルターによる急速濾過および300μlの氷冷緩衝液の6回の洗浄によって停止した。Unifilterプレートを、少なくとも1時間、室温で乾燥させ、フィルター上に保持された放射線を、40μlのOptiphase Hi−Safe3(Wallac)液体シンチレーションの添加後、Beta Triluxカウンター(PerkinElmer Life Sciences)で測定した。非特異的結合を、10μMの標識していないPGD2の存在下で定義した。アッセイを2連で実施した。
化合物1〜3を、PGD2により誘導される好酸球形状変化に対するそれらの効果についてアッセイし、比較化合物A、BおよびDと比較した。
全血中の形状変化アッセイ
化合物(1μl、200×最終濃度)を200μlの全血に直接添加し、十分に混合し、15分間、37℃、5% CO2でインキュベートした。この時間の後、細胞形状を、15分、氷上で、300μl CytofixTM緩衝液(BD Biosciences)の添加により固定した。10mlのRBC溶解緩衝液を固定した細胞に添加し、室温で5分、インキュベートし、5分間、300×gで遠心分離した。上清(溶解した赤血球を含む)を除去し、溶解工程を繰り返した。白血球を250μlのRPMI/10% FCSに再懸濁し、形状変化をFACSにより解析した。好酸球をそれらの自己蛍光に基づいてゲートアウトし、サンプルあたり2000の好酸球事象をカウントした。データを3連で解析した。
試験化合物のミクロソーム安定性を以下の方法により測定した。
1マイクロモルの試験化合物を、60分間、ヒト肝臓ミクロソーム(全タンパク質濃度0.3mg/ml)とインキュベートした。1時間後にサンプル中に残っている試験化合物の割合を、試験化合物の代謝の割合を決定するために測定した。結果を表3に示し、それにより、2つの実験の結果および得られた平均値が示される。
Claims (23)
- Wがフルオロである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 前記フェニル基R1が、非置換であるか、または単一のハロ置換基で置換されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記ハロ置換基が、フロオロまたはクロロである、請求項4に記載の化合物。
- 前記フルオロまたはクロロ置換基が、前記フェニル基R1の4位に存在する、請求項5に記載の化合物。
- (3−{[2−(ベンゼンスルホニル)ピリジン−3−イル]メチル}−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル)−酢酸;
[5−フルオロ−3−({2−[(4−フルオロベンゼン)スルホニル]ピリジン−3−イル}メチル)−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
[3−({2−[(4−クロロベンゼン)スルホニル]ピリジン−3−イル}メチル)−5−フルオロ−2−メチルインドール−1−イル]−酢酸;
あるいは上記のいずれかのC1−C6アルキルエステル、アリールエステル、(CH2)mOC(=O)C1−C6アルキルエステル、((CH2)mO)nCH2CH2Xエステル、(CH2)mN(R5)2エステルまたはCH((CH2)mO(C=O)R6)2エステル
(式中、
mは1または2であり、
nは1〜4であり、
XはOR5またはN(R5)2であり、
R5は水素またはメチルであり、
R6はC1−C18アルキルである)
から選択される化合物。 - 請求項1または3〜7のいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスは、請求項2に記載の一般式(II)の化合物(式中、R4は、C1−C6アルキルまたはベンジルである)を塩基と反応させることを含む、プロセス。
- 医薬に使用するための請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- アレルギー性喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症(接触性皮膚炎を含む)、結膜炎(特にアレルギー性結膜炎、春季カタルおよびアトピー性角結膜炎)、エオジン好性の気管支炎、食物性アレルギー、エオジン嗜好性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Crohn’s疾患、肥満細胞症、IgE過剰症候群、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、線維性症状(特発性肺繊維症を含む)、鼻ポリープ、蕁麻疹、食道炎、肥満細胞症、またはChurg−Strauss症候群の治療または予防における使用のための請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- アレルギー性喘息、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、結膜炎、エオジン好性の気管支炎、食物性アレルギー、エオジン嗜好性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、Crohn’s疾患、肥満細胞症、IgE過剰症候群、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、線維性症状、鼻ポリープ、蕁麻疹、食道炎、肥満細胞症、またはChurg−Strauss症候群の治療用または予防用の薬剤の調製における請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、春季カタルおよびアトピー性角結膜炎、または特発性肺繊維症の治療用または予防用の薬剤の調製における請求項10に記載の化合物の使用。
- 医薬賦形剤または担体と共に、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 経口投与、直腸内投与、鼻腔内投与、気管支内吸入投与、局所投与、膣内投与または非経口投与用に調製されている、請求項13に記載の組成物。
- 吸入投与、頬側投与、舌下投与、点眼、皮下投与、筋肉内投与、皮内投与用に調製されている、請求項13に記載の組成物。
- CRTH2受容体でPGD2または他のアゴニストによって媒介される疾患および症状の治療に有用な1つ以上のさらなる活性剤を含む、請求項13〜15のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記さらなる活性剤が、
他のCRTH2アンタゴニスト;
スプラタストトシレート;
β2アドレナリン受容体アゴニスト、メチルキサンタニン、肥満細胞安定化剤、ムスカリン様受容体アンタゴニスト;
抗ヒスタミン剤;
α1およびα2アドレナリン受容体アゴニスト;
ケモカイン受容体機能のモジュレータ;
ロイコトリエンアンタゴニスト(モンテルカスト、ザフィルルカスト(zafirlukast)など)
ロイコトリエン生合成阻害剤;
ホスホジエステラーゼ阻害剤;
抗IgE抗体治療薬;
抗感染剤;
抗真菌剤;
免疫療法剤;
コルチコステロイド、
Th1サイトカイン応答を促進する薬剤、
他の受容体において作用するPGD2の他のアンタゴニスト;
サイトカイン産生を調節する薬剤;
PPAR−アゴニスト、抗RSV抗体、インターフェロンα、インターフェロンβまたは他のインターフェロンから選択される、請求項16記載の組成物。 - 前記β2アドレナリン受容体アゴニストが、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシラートまたはピルブテロールであり、
前記メチルキサンタニンが、テオフィリンまたはアミノフィリンであり、
前記肥満細胞安定化剤が、クロモグリク酸ナトリウムであり、
前記ムスカリン様受容体アンタゴニストがチオトロピウムであり、
前記抗ヒスタミン剤が、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェゾフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンまたはクロルフェニラミンまたはヒスタミンH2もしくはH4受容体アンタゴニストであり、
前記α1およびα2アドレナリン受容体アゴニストが、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンであり、
前記ケモカイン受容体機能のモジュレータが、CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10およびCCR11(C−Cファミリーについて)、またはCXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5(C−X−Cファミリーについて)またはCX3CR1(C−X3−Cファミリーについて)であり、
前記ロイコトリエンアンタゴニストが、モンテルカスト、またはザフィルルカストであり、
前記ロイコトリエン生合成阻害剤が、ジロイトン、ABT−761、フェンロイトン、テポキサリン、アボット−79175、N−(5置換)−チオフェン−2−アルキルスルホンアミド、2,6−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン、
ZD2138、SB−210661から選択されるメトキシテトラヒドロピラン、
L−739010から選択されるピリジニル−置換−2−シアノナフタレン化合物、
L−746,530から選択される2−シアノキノリン化合物、
MK−591、MK−886およびBAY x 1005から選択されるインドールまたはキノリン化合物であり、
前記ホスホジエステラーゼ阻害剤がPDE4阻害剤であり、
前記抗IgE抗体治療薬が、オマリツマブであり、
前記抗感染剤がフシジン酸であり、
前記抗真菌剤が、クロトリマゾールであり、
前記免疫療法剤が、グラザックスであり、
前記コルチコステロイドが、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸フルチカゾンまたはフランカルボン酸モメタゾンであり、
前記Th1サイトカイン応答を促進する薬剤が、インターフェロン、TNFまたはGM−CSFであり、
前記PGD2の他のアンタゴニストが、DPアンタゴニストであり、
前記サイトカイン産生を調節する薬剤が、TNFα変換酵素(TACE)の阻害剤、抗TNFモノクローナル抗体、TNF受容体免疫グロブリン分子、他のTNFアイソフォームの阻害剤、非選択的COX−1/COX−2阻害剤(ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンから選択される)、メフェナミン酸、インドメタシン、スリンダクおよびアパゾン、フェニルブタゾン、アスピリン;COX−2阻害剤(メロキシカム、セレコキシブ、フォフェコキシブ、ヴァルデコキシブおよびエトリコキシブから選択される)、低用量メトトレキセート、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口若しくは経口投与用の金であり、
PPAR−アゴニストが、ロシグリタゾンであり、
抗RSV抗体が、Synagis(パリヴィツマブ)である、請求項16記載の組成物。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物と、請求項17または18に記載の薬剤のうちの1つ以上とを、CRTH2受容体においてPGD2または他のアゴニストの作用により媒介される疾患または症状の治療における同時、別個もしくは経時的使用のための複合製剤として含む、製品。
- 前記薬剤が、CRTH2および/またはDP受容体においてPGD2または他のアゴニストにより媒介される疾患および症状の治療に有用なさらなる活性薬剤も含む、請求項11に記載の使用。
- 前記さらなる活性薬剤が、請求項17または18に記載される薬剤のうちの1つである、請求項20に記載の使用。
- (a)請求項1または請求項2に記載の化合物を含む第1の容器と、
(b)CRTH2受容体においてPGD2または他のアゴニストによって媒介される疾患または症状の治療に有用なさらなる薬剤を含む第2の容器と、
を含む、CRTH2受容体においてPGD2の作用により媒介される疾患または症状の治療のためのキット。 - 前記さらなる活性薬剤が請求項17または18に記載される薬剤から選択される、請求項22に記載のキット。
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