JP2011512359A - プロスタグランジンｄ２受容体のアンタゴニストとしての環式ジアリールエーテル化合物 - Google Patents

プロスタグランジンｄ２受容体のアンタゴニストとしての環式ジアリールエーテル化合物 Download PDF

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トーマス ジョン サイダース
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イェン パン トルォング
ジーニー エム． アルダ
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アミラ ファーマシューティカルズ，インク．
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Abstract

ＰＧＤ２受容体のアンタゴニストである化合物が本明細書中に記載される。本明細書中に記載されるＰＧＤ２受容体のアンタゴニストを含む医薬組成物及び薬物の他に、呼吸器の、心臓血管の、及び他のＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾病又は疾患を処置するために、単独で及び他の化合物と組み合わせて、このようなＰＧＤ２受容体のアンタゴニストを使用する方法、もまた記載される。
【選択図】なし

Description

本出願は、2008年2月14日出願の米国仮特許出願第６１／０２８，８０４号（発明の名称「プロスタグランジンD2受容体のアンタゴニストとしての環式ジアリールエーテル化合物」）の利益を主張するものであり、引用することによりその全体を本明細書に組み込まれる。
化合物および化合物の製造方法、化合物を含む医薬組成物および薬物、およびプロスタグランジンD2に関連する疾患や障害、疾病を処置、予防または診断するために用いられる化合物の使用法について、本明細書は記述している。
プロスタグランジンは、シクロオキシゲナーゼ酵素と下流シンターゼの作用によるアラキドン酸の代謝作用に由来する酸性脂質である。プロスタグランジンは、多種多様な活性の範囲を備え、疼痛や炎症においてよく認識された役割を持つ。プロスタグランジンD2(PGD2)は、シクロオキシゲナーゼとPGD2シンターゼによるアラキドン酸の代謝作用に由来する酸性脂質介在物質(an acidic lipid mediator)である。PGD2は、喘息、鼻炎、およびアトピー性皮膚炎などの疾患における局所的組織損傷およびアレルギー性炎症に反応してマスト細胞、マクロファージおよびTH2リンパ球により生成される。気管支気道に適用される外来性PGD2は、PGD2がアレルギー性疾患において重要な炎症促進性の役割を果たすということを示す、喘息反応の多くの特性を明らかにする。
PGD2は、トロンボキサン型プロスタノイド(TP)受容体、PGD2受容体(DP、同様にDP1としても知られている)、およびTH2細胞(CRTH2、同様にDP2としても知られている)上で発現される化学遊走物質受容体ホモログ分子を含む多くの受容体に結合する。DP2は、TH2リンパ球、好酸球、および好塩基球の促進的な走化作用および活性化に関係する。特に、PGD2はDP2に結合し、カルシウムレベルのGi依存性上昇や細胞内の環式AMPの減少を介してその作用を媒介する。TH2リンパ球において、IL4とIL5およびIL13サイトカインの生成は刺激される。これらサイトカインは、ほんの一例ではあるが免疫グロブリンEの生成、気道応答、粘液分泌および好酸球動員を含む多くの生物学的作用において結びつけられてきた。
本明細書において、（ａ）アレルギー性及び非アレルギー性炎症を診断、予防、又は処置する、（ｂ）炎症に関連する有害な兆候及び症状を軽減する、及び／又は、（ｃ）免疫学的、増殖、又は代謝障害を制御するための、化合物、医薬組成物、及び薬物、方法が提供される。このような障害は、遺伝的な、医原性の、免疫学的な、感染性の、代謝の、腫瘍学的な、毒性の、外科学的な、及び／又は、外傷性の原因の１以上から生じる。１つの態様において、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、及び薬物は、ＰＧＤ２受容体のアンタゴニストを備える。１つの態様において、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、及び薬物は、ＤＰ２アンタゴニストを備える。
１つの態様において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）及び、式（ＩＸ）の化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び、薬学的に許容可能なそれらの溶媒和物が本明細書中で提供され、これらはＤＰ２のアンタゴニストである。これらは、１以上のＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾病又は疾患に苦しむ患者を処置するために用いられ、ＰＧＤ２依存性疾病又は疾患としては、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、創傷治癒、エンドトキシンショック、疼痛、炎症疾病、好酸球性食道炎、好酸球性胃腸疾患（ＥＧＩＤ）、特発性好酸球増多症候群、耳炎、気道狭窄、粘液分泌、鼻詰まり、微小血管透過性亢進及び好酸球動員、蕁麻疹、副鼻腔炎、血管浮腫、過感受性、慢性咳及びチャーグ・ストラウス症候群が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態おいて、ＰＧＤ２依存性疾病又は疾患は、絶対的又は相対的に過度のＰＧＤ２が存在する及び／又は観察される疾病又は疾患を含む。
１つの態様において、フェニル基を有する化合物がもう１つ別のフェニル基に連結され、リンカー基は、Ｓ、Ｃ、Ｎ、又はＯから選択される単一の置換又は非置換原子であり、そしてフェニル基の１つは、アルファ‐酸性基（バイオイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）を含む）を有する化学部分によりリンカー基とメタ位で更に置換されるとともに、他のフェニル基は、アルファ‐複素環基、特にＮ含有複素環式基を有する化学部分によりリンカー基とオルト位で置換される。フェニル基のいずれか、又は前述の置換基の何れかの他の位置が任意に置換される。
１つの態様において、式（Ｉ）の構造を有する化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は、薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグは、
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は、薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグであって、
式中、Ｑはテトラゾリル、又は、-C(=O)-Q1であり、
Q1は--OH、-O(C1-C6アルキル)、-NHSO2R20、-N(R21)2、-NH-OH又は-NH-CNであり、
X is -O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NR21-、-CH2-、又は-C(=O)-であり、
各々のR1は、独立していてH、F、又はC1-C4アルキルであり、
R2、R3、R4、R5、R6及びR7 の各々は、独立していてH、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)CH2OR20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)であり、
各々のR8はＨであり、
Aは、-C(=O)-、-C(R14)2-、-S(=O)2、又は-C(=NR22)-であり、
R22は、H、-CN、C1-C6アルキル、任意に置換されたベンジル、又は-OR21であり、
各々のR14 は、独立していてH、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、又はC1-C4ハロアルキルであり、
Bは、-O-、-S-、-NR21-、又は-C(R16)2-であり、
各々のR16 は、独立していてH、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、又はC1-C4ハロアルキルであり、
R10及びR12は、-H、-CN、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヘテロアルキル、-CH2-(任意に置換されたアリール)、-CH2-(任意に置換されたヘテロアリール)、-CH2-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-(任意に置換されたC3-C6シクロアルキル)、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、及び任意に置換されたアリールから各々独立的に選択され、又は
R10及びR12は、該R10及びR12が付いている炭素原子とともに任意に置換された単環式炭素環、任意に置換された二環式炭素環、任意に置換された単環式複素環、又は任意に置換された二環式複素環を形成し、
R11及びR13は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、及びC1-C6ヘテロアルキルから各々独立的に選択され、又は
R11 及びR13は、共に単結合を形成し、
各々のR20は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、-C1-C6アルキル-CO2H、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C8シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、及び任意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、
各々のR21は、H、C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-CO2H、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C8シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、及び任意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、又は
同じＮ原子に付いている２個のR21基は、該２個のR21基が付いているＮ原子と共に任意に置換された複素環を形成する化合物である。
任意かつ全ての実施形態に関して、置換基は記載した代替物の一部から選択される。例えば、いつくかの実施形態において、Qは-C(=O)-Q1であり、この場合、Q1 は-OH、又は、-O(C1-C６アルキル)である。いくつかの実施形態では、Q1は-OH、又は-O(C1-C4アルキル)である。いくつかの実施形態において、Q1は-OHである。１つの態様において、Qは-CO2Hである。
いくつかの実施形態において、各々のR1はH、F、又は-CH3である。いくつかの実施形態において、１つのR1はHであり、別のR1は、H、F、又は-CH3である。更に別の実施形態において、各々のR1はHである。
１つの態様において、Xは-O-、-S-、-S(=O)-、又は-S(=O)2-である。いくつかの実施形態において、Xは-CH2-、又は-C(=O)-である。他の実施形態において、Xは、-CH2-、-CH(CH3)-、又は-C(CH3)2-である。１つの態様において、X は、-O-又は-S-である。１つの態様において、Xは、-O-である。
１つの態様において、R2、R3、R4、R5、R6及びR7 の各々は、独立していてH、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)CH2OR20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換された二環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)である。１つの態様において、R2、R3、及びR4の少なくともふたつは、Hである。１つの態様において、R5、R6、及びR7の少なくとも２つは、Hである。
いくつかの実施形態において、Aは-C(=O)-又は-C(R14)2-である。他の実施形態において、Aは、-C(=O)-である。
いくつかの実施形態において、Bは-O-、-NR21-、又は-C(R16)2-である。いくつかの他の実施形態において、Bは-O-である。
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造を有する。
いくつかの実施形態において、R2、R3、R6、及びR7の各々は、独立していてH、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、-SR20、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換された単環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R4 は、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)である。
いくつかの実施形態において、R5は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)CH2OR20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換された単環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Q1は-OH、-OCH3、又は-OCH2CH3である。
いくつかの実施形態において、Aは-C(=O)-である。
１つの態様において、各々のR1はHである。
１つの態様において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の構造を有する。
いくつかの実施形態において、R2、R3、R6及びR7の各々は、 独立していてH、ハロゲン、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、又はC1-C4ヘテロアルキルである。
１つの態様において、R6がHである。１つの態様において、R7がHである。
いくつかの実施形態において、R5は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-N(R21)2、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)CH2OR20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換された単環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R4は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)である。
いくつかの他の実施形態において、R5は、H、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-CH2CH3、i-プロピル、-tBu、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-S(=O)2(C1-C6アルキル)、-S(=O)2(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)-(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)NH(CH2CH3)、-C(=O)NH(tBu)、-C(=O)NH(iPr)、-C(=O)NH(CH2CF3)、-C(=O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(=O)NH(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)NH(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-C(=O)NH(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-NHC(=O)(C1-C6アルキル)、-NHC(=O)(C3-C6シクロアルキル)、-NHC(=O)(任意に置換されたフェニル)、-NHC(=O)(任意に置換されたベンジル)、-NHC(=O)(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-NHC(=O)CH2O(C1-C6アルキル)、-NHC(=O)CH2O(任意に置換されたベンジル)、-NHC(=O)CH2O(任意に置換されたフェニル)、-NHS(=O)2(C1-C6アルキル)、-NHS(=O)2(任意に置換されたフェニル)、-NHS(=O)2(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(任意に置換されたフェニル)、-NHC(=O)NH(任意に置換されたベンジル)、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピぺリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又は、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルから選択される任意に置換された基である。
いくつかの実施形態において、R2はH、F、Cl、Br、-CH3、-OH、-OCH3、又は-CF3である。いくつかの実施形態において、R2はHである。
いくつかの実施形態において、R3はH、F、Cl、Br、-CH3、-OH、-OCH3、又は-CF3である。いくつかの実施形態において、R3はHである。
いくつかの実施形態において、R4は、H、F、Cl、Br、-CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCH2-シクロプロピル、-OCH2CO2H、OBn、フェニル、1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル、又はピラジニルである。いくつかの他の実施形態において、R4は、H、F、Cl、Br、-CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、又は-CF3である。
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、及び式（ＶＩ）から選択される構造を備える。
いくつかの実施形態において、R10及びR12は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ヘテロアルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、-CH2-(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-(C3-C6シクロアルキル)、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、及び任意に置換されたフェニルから各々独立的に選択され、 R11及びR13は、各々Hである。
いくつかの実施形態において、R10は、-H、-C1-C4アルキル、又は-C1-C4ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、R12は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ヘテロアルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、-CH2-(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-(C3-C6シクロアルキル)、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、及び任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、R10は、-H、-C1-C4アルキル、又は-C1-C4ハロアルキルであり、R12は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ヘテロアルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、-CH2-(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-(C3-C6シクロアルキル)、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、及び任意に置換されたフェニルであり、R11及びR13 は、各々Hである。
他の実施形態において、R10は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ヘテロアルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、-CH2-(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-(C3-C6シクロアルキル)、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、及び任意に置換されたフェニルである。他の実施形態において、R12は、-H、-C1-C4アルキル、又は-C1-C4ハロアルキルである。
他の実施形態において、R10は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ヘテロアルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、-CH2-(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-(C3-C6シクロアルキル)、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、及び任意に置換されたフェニルでありR12は、-H、-C1-C4アルキル、又は-C1-C4ハロアルキルであり、R11及びR13は、各々Hである。
１つの態様において、化合物は式（ＩＶ）の構造を備え、
式中、R10は、-H又は-C1-C4アルキルであり、
R12は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、及び任意に置換されたフェニルである。R11及びR13は各々Hである。
１つの態様において、R11及びR13は各々Hである。１つの態様において、本明細書中に記載される化合物は、以下の構造式から選択される構造を有する。
１つの態様において、BはOであり、R10は-H、又は-C1-C4アルキルであり、R12は-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ヘテロアルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、-CH2-(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-(C3-C6シクロアルキル)、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、及び任意に置換されたフェニルである。
１つの態様において、R10は-H、-CH3又は-CH2CH3であり、R12は-H、-C1-C4アルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、又は任意に置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態において、R10及びR12は、該R10及びR12が付いている炭素原子と共に任意に置換された単環式炭素環、任意に置換された二環式炭素環、任意に置換された単環式複素環、又は任意に置換された二環式複素環を形成し、R11及びR13は、各々Hであり、又はR11及びR13は、共に単結合を形成する。
いくつかの実施形態において、R10及びR12は、該R10及びR12が付いている炭素原子と共に任意に置換された単環式炭素環、又は任意に置換された二環式炭素環を形成し、R11及びR13は、各々Hであり、又はR11及びR13は、共に単結合を形成する。
１つの態様において、本明細書中に記載される化合物は式（ＶＩＩ）の構造を有し、
式中、Bは、-O-、-NR21-、又は -C(R16)2-であり、
mは、0、1又は2であり、
nは、0、1 又は2であり、
m+nが、1又は2である場合、
pは、0、1、又は2であり、
R30は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-N(R21)2、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式へテロアリールである。
もう１つ別の態様において、本明細書中に記載される化合物は、以下の構造を有し、
式中、Bは-O-、-NR21-、又は-C(R16)2-であり、
pは、0、1、又は2であり、
R30は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-N(R21)2、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、
C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式へテロアリールである。
１つの態様において、Bは-O-である。
いくつかの実施形態において、R30は、H、ハロゲン、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3、-OCF3、-OCH3、又は-OCH2CH3.である。１つの態様において、pは、0又は1である。１つの態様において、pは、0である。もう１つ別の態様において、pは、1である。もう１つ別の態様において、pは、2である。
本明細書中に記載される１つの態様において、式（ＩＸ）の化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は、薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグを有する化合物であって、
式中、R4は、H、F、Cl、Br、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、又はC1-C4ヘテロアルキルであり、
R5は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)CH2OR20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)であり、
R10及びR12は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ヘテロアルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、-CH2-(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-(C3-C6シクロアルキル)、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、及び任意に置換されたフェニルから各々独立的に選択され、又は
R10及びR12は、該R10及びR12が付いている炭素原子とともに任意に置換された単環式炭素環、任意に置換された二環式炭素環、任意に置換された単環式複素環、又は任意に置換された二環式複素環を形成し、
R11及びR13は、各々Hであり、又は
R11及びR13は、共に単結合を形成し、
各々のR20は、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、-C1-C4アルキル-CO2H、C1-C4フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、及び任意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、
各々のR21は、H、C1-C4アルキル、-C1-C4アルキル-CO2H、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C4フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換された C3-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、及び任意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、又は
同じＮ原子に付いている２個のR21基は、該２個のR21基が付いているＮ原子と共に任意に置換された複素環を形成する。
１つの態様において、式（ＩＸ）の前記化合物が次の構造を有する。
いくつかの実施形態において、R4はH、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3又は-OCH2CH3である。
いくつかの実施形態において、R5はH、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-CH2CH3、i-プロピル、-tBu、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-S(=O)2(C1-C6アルキル)、-S(=O)2(任意で置換されるフェニル)、-C(=O)-(任意で置換されるフェニル)、-C(=O)(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)NH(CH2CH3)、-C(=O)NH(tBu)、-C(=O)NH(iPr)、-C(=O)NH(CH2CF3)、-C(=O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(=O)NH(任意で置換されるフェニル)、-C(=O)NH(任意で置換される単環式ヘテロアリール)、-C(=O)NH(任意で置換されるC2-C8ヘテロシクロアルキル)、-NHC(=O)(C1-C4アルキル)、-NHC(=O)(C3-C6シクロアルキル)、-NHC(=O)(任意で置換されるフェニル)、-NHC(=O)(任意で置換されるベンジル)、-NHC(=O)(任意で置換される単環式ヘテロアリール)、-NHC(=O)CH2O(C1-C4アルキル)、 -NHC(=O)CH2O(任意で置換されるベンジル)、-NHC(=O)CH2O(任意で置換されるフェニル)、-NHS(=O)2(C1-C4アルキル)、-NHS(=O)2(任意で置換されるフェニル)、-NHS(=O)2(任意で置換される単環式へテロアリール)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(任意で置換されるフェニル)、-NHC(=O)NH(任意で置換されるベンジル)、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル及びトリアジニルから選択される任意の置換基である。いくつかの実施形態において、R5はHではない。
いくつかの実施形態において、R10は-H、-CH3もしくは-CH2CH3.である。いくつかの実施形態において、R12は-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2-(任意で置換されるフェニル)又は任意で置換されるフェニルである。ある態様において、R11及びR13はそれぞれHである。
いくつかの実施形態において、R10は-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2-(任意で置換されるフェニル)又は任意で置換されるフェニルである。いくつかの実施形態において、R12は-H、-CH3又は-CH2CH3である。ある態様において、R11及びR13はそれぞれHである。
いくつかの実施形態において、R5はF、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、i-プロピル、-tBu、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)NH(CH2CH3)、-C(=O)NH(tBu)、-C(=O)NH(iPr)、-C(=O)NH(CH2CF3)、-C(=O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(=O)NH(任意で置換されるフェニル)、-C(=O)NH(任意で置換される単環式ヘテロアリール)、-NHC(=O)(C1-C4アルキル)、-NHC(=O)(C3-C6シクロアルキル)、-NHC(=O)(任意で置換されるフェニル)、-NHC(=O)(任意で置換されるベンジル)、-NHC(=O)(任意で置換される単環式ヘテロアリール)、-NHC(=O)CH2O(C1-C4アルキル)、-NHC(=O)CH2O(任意で置換されるベンジル)、-NHC(=O)CH2O(任意で置換されるフェニル)、-NHS(=O)2(C1-C4アルキル)、-NHS(=O)2(任意で置換されるフェニル)もしくは-NHS(=O)2(任意で置換される単環式へテロアリール)である。
いくつかの実施形態において、R5は-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)NH(CH2CH3)、-C(=O)NH(tBu)、-C(=O)NH(iPr)、-C(=O)NH(CH2CF3)、-C(=O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(=O)NH(任意で置換されるフェニル), -C(=O)NH(任意で置換される単環式へテロアリール)、-NHC(=O)(C1-C4アルキル)、-NHC(=O)(C3-C6シクロアルキル)、-NHC(=O)(任意で置換されるフェニル), -NHC(=O)(任意で置換されるベンジル)、-NHC(=O)(任意で置換される単環式ヘテロアリール)、-NHC(=O)CH2O(C1-C4アルキル)、-NHC(=O)CH2O(任意で置換されるベンジル)、-NHC(=O)CH2O(任意で置換されるフェニル)、-NHS(=O)2(C1-C4アルキル)、-NHS(=O)2(任意で置換されるフェニル)又は-NHS(=O)2(任意で置換される単環式ヘテロアリール)である。
いくつかの実施形態において、R5はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル及びトリアジニルから選択される任意の置換基である。
ある態様において、R5はフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、 オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル及びトリアジニルから選択される任意の置換基である。
さまざまな変更形態の上述の基のあらゆる組合せについて、本明細書では考慮に入れる。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)及び式(IX)の化合物は、DP2アンタゴニストである。特定の実施形態において、DP2アンタゴニストは、DP2として選択できる。他の実施形態において、DP2のアンタゴニストはまた、DP1のアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、DP2のアンタゴニストは、また、TP(トロンボキサン受容体)のアンタゴニストである。
他の実施形態において、本明細書に提示されるのは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの化合物の活性代謝物、溶媒和物、薬学的に許容可能な塩もしくは薬学的に許容可能なプロドラッグから選択される化合物である。
ある態様において、本明細書に提供されるのは、医薬組成物であり、該組成物は、本明細書で提供される治療に有効な量の化合物を備える。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤もまた含有する。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載されるのは、患者のPGD2-依存疾病又は疾患を処置する方法であり、該方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する、治療に有効な量のDP2のアンタゴニストを患者に投与する工程を備える。特定の態様において、本明細書に記載されるのは、哺乳動物の炎症を処置する方法であって、該方法は、本明細書に提示される、治療に有効な量の化合物を、必要とする哺乳動物に投与する工程を備える。
ある特定の態様において、本明細書に記載されるのは、哺乳動物の喘息を処置する方法であって、該方法は、本明細書に提示される、治療に有効な量の化合物を、必要とする哺乳動物に投与する工程を備える。さらなるもしくは代替的な実施形態において、本明細書に記載されるのは、哺乳動物の喘息を処置する方法であって、該方法は、本明細書に提示される、治療に有効な量の化合物、例えば、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの化合物を、必要とする哺乳動物に投与する工程を備える。
特定の態様において、本明細書に提示されるのは、表1、表２及び表３における化合物である。本明細書に提示されるさまざまな実施形態において、これらの化合物は、１もしくはそれより多いPGD2-依存又はPGD2-媒介疾病もしくは疾患を患う患者を処置するのに用いられる。該PGD2-依存又はPGD2-媒介疾病もしくは疾患は、限定することはないが、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性大腸炎、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、エンドトキシンショック、疼痛、増殖性疾患及び炎症状態を含む。
ある態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)の化合物は、DP2のアンタゴニストである。さらなるまたは代替的な実施形態において、このようなDP2のアンタゴニストは、また他の関連するPGD2受容体に拮抗する。関連するPGD2受容体は、限定することではないが、DP1及びTPを含む。
さらなる又は代替的な実施形態において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)の化合物は、医薬組成物もしくは薬物に含有され、患者のPGD2-依存又はPGD2-媒介疾病もしくは疾患を処置するのに用いられる。
もう1つ別の態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの化合物は、炎症疾病を処置もしくは予防するのに用いられる。炎症疾病は、限定することではないが、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、心筋梗塞及び脳卒中を含む。
もう1つ別の態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの化合物は、疼痛を処置もしくは予防するのに用いられる。
もう１つ別の態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの化合物は、免疫不全障害を処置もしくは予防するのに用いられる。1つの態様において、免疫不全障害は、限定することではないが、アレルギー、又は内在性抗原もしくは外来性抗原の過剰なあるいは不適切な反応を含む。特定の実施形態において、免疫不全障害は、免疫調節異常により特徴付けられ、炎症を伴わない。
もう1つ別の態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの化合物は増殖性疾患を処置もしくは予防するのに用いられる。ある態様において、増殖性疾患は、限定することではないが、癌及び非癌性病変を含み、これらは限定することではないが、皮膚もしくはリンパ組織に関するものを含む。
もう1つ別の態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの化合物は代謝異常を処置もしくは予防するのに用いられる。ある態様において、代謝異常は、限定することではないが、骨再形成、骨量の減少もしくは増加を含む。
さらなる態様において、このような疾病は医原性であり、PGD2の増加もしくはPGD2の異常な局在性は、他の処置法、医療処置又は外科的処置により誘導される。他の態様において、PGD2-依存又はPGD2-媒介疾病もしくは疾患は、手術により引き起こされる。
他の態様において、本明細書記載の方法、化合物、医薬組成物及び薬物は、PGD2の細胞活性を予防するのに用いられる。他の態様において、このような方法、化合物、医薬組成物及び薬物は、本明細書開示のDP2アンタゴニストを備え、患者の酵素又はタンパク質の活性を調節することで喘息を処置する。このような酵素もしくはタンパク質は、例えば、DP2といったPGD2経路に関連する。さらなる他の態様において、本明細書記載の方法、化合物、医薬組成物及び薬物は、他の医学的処置もしくは外科的モダリティ(surgical modalities)と組み合わせて用いられる。
ある態様において、哺乳動物のDP2のPGD2活性化を減少／拮抗させる方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
もう1つ別の態様において、直接的又は間接的に哺乳動物のDP2の活性化を減少及び／又は拮抗させることを含むDP2の活性化を調節する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
もう1つ別の態様において、本明細書に提示するのは、直接的又は間接的に哺乳動物のPGD2の活性化を減少及び／又は拮抗させることを含むPGD2の活性化を調節する方法であり、該方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
もう1つ別の態様において、PGD2-依存疾病又は疾患を処置する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
もう1つ別の態様において、炎症を処置する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
もう1つ別の態様において、免疫学的異常を処置する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
もう1つ別の態様において、呼吸器疾患を処置する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は、喘息である。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は、限定することではないが、成人呼吸窮迫症候群、アレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性の重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息(clinical asthma)、夜間喘息、アレルギー誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、好中球性喘息、等炭酸ガス過呼吸(isocapnic hyperventilation)、幼児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息及び季節性喘息を含む。
もう1つ別の実施態様において、呼吸器疾患を処置する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は、鼻炎である。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は限定することではないが、アレルギー性（外因性）鼻炎、非アレルギー性（内因性）鼻炎、慢性鼻炎、アレルギー誘発性鼻炎、アスピリン感受性鼻炎、小児発症鼻炎、成人発症鼻炎、職業性鼻炎、ステロイド抵抗性鼻炎、季節性鼻炎、通年性鼻炎、副鼻腔及び鼻ポリープ症（rhinopolyposis）を含む。
もう1つ別の態様において、慢性閉塞性肺疾患を処置する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。この態様のさらなる実施形態において、慢性閉塞性肺疾患は、限定することではないが、慢性気管支炎及び／又は肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症及び／又は気道炎症及び嚢胞性線維症を含む。
もう1つ別の態様において、疾患もしくは疾病の増加した粘膜の分泌物及び／又は浮腫を予防する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
もう1つ別の態様において、血管収縮、粥状動脈硬化、続発性心筋虚血(sequelae myocardial ischemia)、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎、不整脈及び脳卒中を処置する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
もう1つ別の態様において、臓器虚血及び／又はエンドトキシンショックを伴う臓器の再灌流傷害(organ reperfusion injury)を処置する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
もう1つ別の態様において、哺乳動物の血管収縮を減少させる方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
もう1つ別の態様において、哺乳動物の血圧上昇を下げるもしくは予防する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
もう1つ別の態様において、好酸球及び／又は好塩基球及び／又は樹枝状細胞及び／又は好中球及び／又は単球もしくはTH2細胞動員を予防する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
さらなる態様において、例として、骨減少症、骨粗鬆症、パジェット病、癌、外傷、手術及び他の疾患を含む異常な骨再形成、骨量の減少もしくは増加を防止もしくは処置する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
もう1つ別の態様において、眼の炎症及びアレルギー性結膜炎、春季カタル及び乳頭結膜炎を予防する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
もう1つ別の態様において、中枢神経系障害を処置する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。中枢神経系障害は、限定することではないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病もしくは他の変性疾患、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、手術後の認知機能障害、偏頭痛、末梢神経障害／神経因性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫及び頭部外傷を含む。
さらなる態様は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む癌を処置する方法である。癌の種類は、限定することではないが、膵癌及び固形もしくは血液腫瘍を含む。
もう1つ別の態様において、エンドトキシンショック及び敗血症性ショックを処置する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
もう1つ別の態様において、関節リウマチ及び変形性関節症を処置する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
もう1つ別の態様において、増大した胃腸疾患を処置もしくは予防する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。このような疾患は、ほんの一例として、慢性胃炎、好酸球性胃腸炎及び胃の運動機能障害を含む。
さらなる態様は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む腎疾患を処置する方法である。このような疾患は、ほんの一例だが、急性尿細管壊死、糸球体腎炎、シクロスポリン腎毒性、腎虚血、再灌流傷害を含む。
もう1つ別の実施形態において、急性又は慢性腎不全を処置もしくは予防する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
もう1つ別の態様において、2型糖尿病を処置する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
もう1つ別の態様において、急性腎盂腎炎を有する腎臓などといった、１もしくはそれより多い固形臓器もしくは固形組織における急性感染症の炎症の様態を減少させる方法が示される。
もう1つ別の態様において、好酸球動員もしくは活性化に関する急性又は慢性障害を予防又は処置する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
もう1つ別の態様において、非ステロイド性抗炎症剤(選択的もしくは非選択的シクロオキシゲナーゼ-1もしくは-2インヒビター)により引き起こされる消化管におけるびらん性疾患もしくは運動機能障害を防止もしくは処置する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
さらなる態様は、移植された臓器もしくは組織における拒絶反応もしくは機能障害を予防又は処置する方法であって、該方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
もう1つ別の態様において、皮膚の炎症反応を処置する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。このような皮膚の炎症反応は、例として、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、じん麻疹、酒さ、瘢痕を含む。もう1つ別の態様において、皮膚、関節又は他の組織もしくは臓器における乾癬病変を減少させる方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する第１化合物の有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
さらなる態様は、ほんの一例として、間質性膀胱炎を含む膀胱炎を処置する方法であって、該方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
さらなる態様は、家族性地中海熱などのメタボリック症候群を処置する方法であって、該方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
さらなる態様において、肝腎症候群を処置する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する少なくとも１の化合物の少なくとも1回有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。
さらなる態様において、内在性もしくは外来性抗原に対する免疫反応を調節する方法が提示される。
さらなる態様において、食物（例えばピーナッツ）又は薬（例えば、ペニシリン、非ステロイド性抗炎症薬など）といった摂取した外来性物質に対する急性もしくは慢性アレルギー反応を処置する方法が提示される。
もう1つ別の態様において、少なくとも１のPGD2-関連タンパクの活性が疾患又は疾病の病状及び／又は症状の一因となる動物の炎症性疾患又は疾病を処置する薬剤を製造する際に、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの化合物が使用される。この態様のある実施形態において、PGD2経路タンパクは、CRTH2である。この態様のもう1つ別の又はさらなる態様において、炎症性疾患又は疾病は、呼吸器疾患、循環器疾患又は増殖性疾患である。
上述のあらゆる態様において、さらなる実施形態は、以下の通りである。(a)化合物の有効量が哺乳動物に全身投与される、及び／又は(b)化合物の有効量が哺乳動物に経口投与される、及び／又は(c)化合物の有効量が哺乳動物に静脈内投与される、及び／又は(d)化合物の有効量が哺乳動物に吸入により投与される、及び／又は(e)化合物の有効量が哺乳動物に経鼻投与される、及び／又は(f)化合物の有効量が哺乳動物に注射で投与される、及び／又は(g)化合物の有効量が哺乳動物に局所的に（経皮的）に投与される、及び／又は(h)化合物の有効量は点眼で投与される、及び／又は(i)化合物の有効量は哺乳動物に直腸に投与される。
上述のあらゆる態様において、哺乳動物が人間である場合のさらなる実施形態が提示され、該実施形態は、人間が以下からなる群から選択される、ぜんそくの疾病又は１もしくはそれより多い他の疾病を有する実施形態を備える。該群は、アレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性の重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息(clinical asthma)、夜間喘息、アレルギー誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、好中球性喘息、等炭酸ガス過呼吸(isocapnic hyperventilation)、幼児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症又は間質性肺線維症からなる。上述のあらゆる態様において、哺乳動物が肺炎症の動物モデルであるさらなる実施形態が提示され、この例は本明細書で提供される。
上述のあらゆる態様において、化合物の有効量の単回投与を含むさらなる実施形態が提示され、以下のさらなる実施形態を含む。該実施形態は、(i)化合物が一度投与される、(ii)化合物が哺乳動物に対して、１日にわたって複数回投与される、(iii)連続的に、もしくは(iv)継続的に投与される。
上述のあらゆる態様において、化合物の有効量の複数回投与を含むさらなる実施形態が提示され、該実施形態は、以下のさらなる実施形態を含む。(i)単回投与で、化合物が継続的にもしくは断続的に投与される、(ii)複数回投与の間隔が6時間であり、(iii)化合物が哺乳動物に対して8時間ごとに投与される。更なる又は代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を備え、化合物の投与が一時的に中断される、もしくは化合物の投与量が減少され、休薬期間が終了すると、化合物の投与量が戻される。ある実施形態において、休薬期間は、2日から１年と異なる。
PGD2依存疾患又は疾病の処置に関する上述のあらゆる態様において、さらなる実施形態は式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する化合物を投与する工程に加え、少なくとも１の追加的薬剤を投与する工程を備える。様々な実施形態において、各薬剤は、あらゆる順序で投与されるが、同時であることを含む。特定の実施形態において、少なくとも１の追加的薬剤は、ほんの一例だが、抗炎症性薬剤、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの構造を有する異なる化合物、DP1受容体アンタゴニスト、TP受容体アンタゴニスト又は異なるDP2受容体アンタゴニストである。
他の実施形態において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)又は式(IX)のいずれかの化合物は、呼吸器の薬剤である追加的薬剤と組み合わされ、該呼吸器の薬剤は限定することではないが、抗ヒスタミン剤（例えば、ジルテック(登録商標)）、気管支拡張剤、LABAs(例えば、サルメテロール)、テオフィリン、IgEモジュレータ（例えば、ゾレア（登録商標）及びオマリズマブ）、ステロイド（例えば、フルチカゾン）を含む。
さらなる又は代替的な実施形態において、抗炎症剤は、ほんの一例として、cysLT1受容体アンタゴニスト（例えば、モンテルカスト）、cysLT2受容体アンタゴニスト、５−リポキシゲナーゼ（例えば、ジロートン）、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質インヒビター（例えば、MK-0591、MK-886、DG-031 (BAY X1005)、 3-[3-テルト-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、3-[3-テルト-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸）LTA4ヒドロラーゼインヒビター、LTC4シンターゼインヒビター、BLT1 受容体アンタゴニスト又はBLT2受容体アンタゴニストなどのロイコトリエン経路モジュレータである。
癌を含む増殖性疾患の処置に関する上述のあらゆる態様において、さらなる実施形態は、少なくとも１の追加的薬剤を投与する工程を備え、該追加的薬剤は、ほんの一例として、
アレムツズマブ、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ（ペグ化された、又はされていない）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金を用いた化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル（商標）、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、又はホルモンを含む薬のクラス（抗エストロゲン、抗アンドロゲン又はホルモンアナログ物質を放出するゴナドドロピン、アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンもしくはメルファランあるいはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンあるいはトポテカンなどのトポイソメラーゼインヒビター、ゲフィニチニブ(gefinitinib)もしくはイマチニブなどのチロシンキナーゼインヒビター、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含むこのような治療により引き起こされる兆候あるいは症状を処置する薬剤を備える。
免疫予防を必要とする免疫不全障害の治療に関する、又は移植された臓器あるいは組織又は細胞の治療に関する上述のあらゆる態様において、さらなる態様は、少なくとも１の追加的薬剤を投与する工程を備え、該追加的薬剤は、ほんの一例として、アザチオプリン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ、ミコフェノール酸モフェチル、OKT3、ラパマイシン、タクロリムス又はサイモグロブリンを備える。
間質性膀胱炎の治療に関する上述のあらゆる態様において、さらなる態様は、例えばジメチルスルホキシド、オマリズマブ及びペントサンポリサルフェートから選択される少なくとも１の追加的薬剤を投与する工程を備える。
骨の障害の治療に関する上述のあらゆる態様において、さらなる態様は、少なくとも１の追加的薬剤を投与する工程を備え、該追加的薬剤は、ほんの一例として、ミネラル、ビタミン、ビスホスホネート、タンパク同化ステロイド、副甲状腺ホルモンもしくはアナログ、及びカテプシンKインヒビタードロナビノールである。
炎症の予防又は処置に関する上述のあらゆる態様において、さらなる実施形態は、(a)哺乳動物の炎症をモニタする工程と、(b)哺乳動物の気管支収縮を測定する工程と、(c)哺乳動物における好酸球及び／又は好塩基球及び／又は好中球及び／又は単球及び／又はリンパ球動員を測定する工程と、(d)哺乳動物の粘膜の分泌物をモニタする工程と、(e)哺乳動物における粘膜浮腫を測定する工程を備える。
上述のあらゆる態様において、PGD2-依存又はPGD2-媒介疾病もしくは疾患は、限定することではないが、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌及びエンドトキシンショックを含む。
本明細書に記載される化合物、方法及び組成物の他の対象、特徴及び利点は、以下に示す詳細な説明から明らかである。しかしながら、即時的開示の精神及び範囲内の様々な変更や修正は、詳細な説明から当業者にとって明らかであるため、詳細な記載及び特定の例は、特定の実施形態で示しているが、説明としてのみ提供される。
ブロスタグランジンD2(PGD2)は、シクロオキシゲナーゼ及びPGD2合成により、アラキドン酸代謝から導かれる酸性脂質である。PGD2は、局部組織の損傷、及び喘息、鼻炎及びアトピー性皮膚炎などの疾患で観察されるアレルギー性炎症に反応して、肥満細胞、マクロファージ及びTH2リンパ球により生成される。より明確にすると、気管支気道に適用される外来性PGD2は、急性喘息の特徴である多くの反応を誘発する。
ＰＧＤ２は、２つの受容体、Ｄ型プロスタノイド（ＤＰ。同様に、ＤＰ１としても知られている）と、Ｔｈ２細胞（ＣＲＴＨ２。同様にＤＰ２としても知られている）受容体上に発現する化学誘引物質受容体−ホモログ分子とを介して作用する主要な肥満細胞生成物である。ＤＰ２は、好酸球、好塩基球、及び、Ｔｈ２リンパ球の走化性を媒介し、ＤＰ１受容体は、好酸球の輸送に重要な役割を果たす。ＤＰ１アンタゴニストは、ＤＰ２−選択的アンタゴニストによって誘発される際、好酸球の放出を抑制しない。しかしながら、ヒトの骨髄検体における好酸球は、同様のレベルのＤＰ１及びＤＰ２受容体を発現する。ヒト末梢血は、ＤＰ１及びＤＰ２双方を発現するが、ＤＰ１受容体は低レベルで発現される。このことに一致して、ヒト末梢血の好酸球の走化性は、ＤＰ１及びＤＰ２アンタゴニスト双方によって抑制される。これに応じて、ＤＰ１、ＤＰ２、及び、二重のＤＰ１／ＤＰ２アンタゴニストは、アレルギー性炎症の処置に有用である。
ＤＰ２の活性化は、ＴＨ２リンパ球、好酸球、好塩基球の走化性及び活性化に関連付けられる。特に、ＰＧＤ２はＤＰ２と結合するとともに、細胞内カルシウムレベルのＧｉ−依存の上昇、及び、環状ＡＭＰの減少を介して、その作用の多くを媒介する。ＴＨ２リンパ球において、ＩＬ４、ＩＬ５、及び、ＩＬ１３のサイトカイン産生は、ＤＰ２の活性化によって同様に刺激される。これらのサイトカインは、ほんの一例として、免疫グロブリンＥの生成、気道反応、粘膜の分泌、及び、好酸球の動員を含む多くの生物学的作用に関係してきた。
CRTH2およびDP2という用語は、同じ受容体について言及しており、本明細書で代替的に使用される。同様に、DPの別名はDP1であり、この二つの用語は、本明細書で代替的に使用される。
生物学的活性の例示
プロスタグランジン(PGs)は、細胞膜リン脂質からのアラキドン酸の放出により生成される、生理学的な脂質酸メディエーター(lipid acid mediators)を認識し、COX1およびCOX2シクロオキシゲナーゼの作用、およびPGシンターゼの作用によりプロスタグランジンへと変換される。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸を環式エンドペルオキシドプロスタグランジンG2(PGG2)へと順次変換し、次いでプロスタグランジンH2 (PGH2)へと変換する。組織、生理学的シグナル、および/またはシンターゼタイプに依存してPGH2はトロンボキサンAや別のエイコサノイドシグナル分子と同様に、PGE2、PGD2、PGF2α、およびPGI2などの多くの異なったプロスタグランジンへと変換する。これらメディエーターは、血管収縮または拡張、血小板凝縮、カルシウム輸送、疼痛の感作、ホルモン放出、炎症および免疫応答、および細胞増殖を含む、広範囲の生理的反応を誘発する。
プロスタグランジンD2は、造血性PGD2シンターゼまたはリポカリンPGD2シンターゼを介してPGH2中間体から生成された主要代謝物である。脳および中枢神経系において、PGD2が生成され、疼痛の感作や睡眠制御において機能すると考えられる。他の組織において、PGD2は主にマスト細胞を活性化する免疫グロブリンEにおいて生成され、それほどではないが、マクロファージ細胞、樹状細胞、Tヘルパー2(TH2)リンパ球およびその他白血球において生成される。細胞において、PGD2は急速に代謝され、Δ12PGJ2、9α11βPGF2、13,14-ジヒドロ-15-ケト-PGD2、および15-デオキシ-Δ12,14PGD2を含む他の下流エフェクター(effectors)へと変換される。
マスト細胞由来のPGD2は、アレルゲン負荷に応答して高濃度で生成される。前臨床の化学種(preclinical species)の研究は、PGD2がインビボ調製に適応し、または過剰産生が遺伝子操作により操作されると、以下の特徴が観察された。
-紅斑(発赤)や浮腫(膨疹)を引き起こす血管拡張
-好酸球とTH2リンパ球の動員
-TH2サイトカイン生成の調節
-気管支収縮
ヒトの皮膚へのPGD2の注入は、長期的な紅斑を生成し、ヒトの皮膚における硬結および白血球浸潤に関する他の介在物質の作用を促進し、且つネズミの皮膚における浮腫形成を増強することを明らかにした。他の血管拡張薬プロスタグランジンなどのPGD2の作用は、おそらく炎症傷害に対する血流上昇に起因し、それゆえ主にDP1受容体に媒介される。このような所見はDP1がPGD2の血管性作用を媒介することを明らかにするが、炎症に関連した細胞変化を促進するPGD2の性質はDP1の作用によるものではない。
PGD2またはその代謝物により活性化され、その作用を媒介する主な受容体は、DP1、CRTH2(またはDP2)、およびTPである。
DP1(またはDP)は、PGD2結合による活性化で細胞内cAMP水準における増幅へと導く七つの貫通膜受容体と結合されるGタンパク質である。DP1は脳内、気管支平滑筋、血管および気道平滑筋、樹状細胞、および血小板で発現され、PGD2依存性気管支拡張、血管拡張、血小板凝集抑制、およびサイトカイン生成の抑制を誘発する。ノックアウトマウスを用いたDP1機能の遺伝子分析は、DPを欠いたマウスはオボアルブミン誘発喘息モデルにおいて喘息反応を発症しないということを証明した。モルモットアレルギー性鼻炎モデルにおける選択性DPアンタゴニストの分析は、くしゃみや粘膜血漿浸出、および好酸球循環により評価される鼻の初期反応の著しい抑制を立証した。DP拮抗作用は、モルモットアレルギー性結膜炎モデルにおける結膜、およびモルモット喘息モデルにおける肺への抗原誘発好酸球浸潤においてアレルゲン誘発血漿浸出を軽減する。
PGD2の炎症促進性活性の多くは、DP2(またはCRTH2)との相互作用を介したものである。DP2は受容体と結合したGタンパク質であり、TH2リンパ球、好酸球、および好塩基球において一般的に高く発現される。DP2活性化は、TH2リンパ球と好酸球を直接活性化し、動員する機能を持つ。活性化TH2リンパ球は、IL4とIL5およびIL13を含む炎症性サイトカインを生成し、分泌する。PGD2をDP1と同じ親和性で結合させるにも関わらず、DP2はDP1と構造的な関連性はなく、異なったシグナルを介するメカニズム、つまりDP2作用は細胞内カルシウム水準におけるGi依存型上昇やサイクリックAMPの細胞内水準における減少をかいしれ媒介される。DP2活性化は、鼻粘膜、気管支気道、および皮膚などの組織におけるアレルギー誘発に反応した好酸球動員において重要である。PGD2あるいは選択性DP2アゴニストのいずれかまたは両方の適用は、肺や皮膚におけるアレルギー反応を悪化させ、増幅させる。DP2活性化は、アレルギー反応の媒介において重要な役目を持つように考えられ、従って、DP2受容体のPGD2活性化アンタゴニストの使用は、喘息や鼻炎、皮膚炎などのアレルギー性疾患の炎症性要素を治療するための興味深い方法である。
TP受容体は主に、気管支収縮や血管収縮、および血小板凝集を促進するといったDP1受容体の作用を拮抗する機能を持つ。TP受容体の主なリガンド(ligand)はトロンボキサンA2である一方、またこのリガンドは結合し、PGD2誘導体、9α11βPGF2により活性化される。TPは、トロンボキサンを高親和性で結合するGq結合プロスタノイド受容体であり、血小板凝縮や血管および気管支平滑筋の収縮を促進させる。PGD2は、おそらく11-ケトレダクターゼ代謝物9α11βPGF2の形成を介して、ヒトの気管支筋肉にあるTP受容体を活性化させる。TPの気管支収縮剤作用は、気道におけるDP1の気管支拡張剤の作用を支配する。
DP1とDP2は、PGD2に対する動物の生理学的反応において重要且つ相補的な役割を備えており、これら受容体のうちどちらか一方あるいは両方の遮断は、PGD2により引き起こされるアレルギー性疾患や疾病、例えば、これらのものに限定されないが、アレルギー性鼻炎や喘息、皮膚炎、またはアレルギー性結膜炎を軽減するのに有効であることを証明されうる。
(化合物)
薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、薬学的に許容可能な溶媒和物を含む式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物は、DP2を拮抗または調節し、およびPGD2依存またはPGD2媒介の疾病あるいは疾患で苦しむ患者を治療するために用いられる。PGD2依存またはPGD2媒介の疾病あるいは疾患は、これらに限定されないが、喘息、鼻炎、皮膚炎、ならびに炎症疾病などを含む、
一つ態様において、記述された化合物は以下のような構造を備えたものを含む：
一つの態様において、式(I)の構造を備えた化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグであって、
式中、
Qはテトラゾリル、-SO2NHC(=O)R12、-C(=O)-Q1であり、
Q1は-OH、-OR20、-NHSO2R20、-N(R21)2、-NH-OH、または-NH-CNであり、
Xは-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(=O)2-、-NR21-、-CH2-、または-C(=O)-であり、
各々のR1は独立していて、H、ハロゲン、C1-C4アルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
または、両R1基は、それらが付いている炭素原子と共にC3-C6シクロアルキルを形成し、
R2、R3、R4、R5、R6、およびR7の各々は独立していて、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6へテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、または-C1-C6アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-アリール、および-C1-C6アルキル-ヘテロアリールの中から選択された任意に置換された基であり、
R2、R3、R4、R5、R6、およびR7の各々は独立していて、-X1-L1-Q2であり、式中、X1は単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-NR21-であり、
L1は単結合、またはC1-C6アルキレンであり、
Q2は-CO2R21、-C(=O)R20、-C(=O)N(R21)2、-C(=O)NHSO2R20、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
各々のR8は、H、ハロゲン、C1-C4アルキル、およびC1-C4ハロアルキルから独立的に選択され、
または、両R8基は、それらが付いている炭素原子と共にC3-C6シクロアルキルを形成し、
Aは-C(=O)-、-C(R14)2-、-S(=O)2、または-C(=NR22)-であり、
R22はH、-CN、C1-C6アルキル、任意に置換されたベンジル、または-OR22であり、
各々のR14は独立していて、H、C1-C4アルキル、C1-C4へテロアルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
Bは-O-、-S-、-NR21-、または-C(R16)2-であり、
各々のR16は独立していて、H、C1-C4アルキル、C1-C4へテロアルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
または、Aが-C(R14)2-でBが-NR21-であれば、R11とR13が共に単結合を形成しない場合、R14とR21は共に単結合を形成し、
R10とR12は、-H、-CN、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6へテロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-アリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロアリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-へテロシクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたアリールから各々独立的に選択され、
または、R10とR12は、それらが付いている炭素原子と共に、任意に置換された単環式炭素環、任意に置換された二環式炭素環、任意に置換された単環式複素環、または任意に置換された二環式複素環を形成し、
R11とR13のは、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、およびC1-C6へテロアルキルから各々独立的に選択され、
または、R11とR13は、共に単結合を形成し、
または、R10とR11は、それらが付いている炭素原子と共にカルボニル(-C(=O)-)を形成し、
各々のR20は、C1-C6アルキル、C1-C6へテロアルキル、-C1-C6アルキル-CO2H、 C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C8シクロアルキル、任意に置換されたC3-C8へテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、および任意に置換されたヘテロアリールから各々独立的に選択され、
R21は、H、C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-CO2H、C1-C6へテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C8シクロアルキル、任意に置換されたC3-C8へテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、および任意に置換されたヘテロアリールから各々独立的に選択され、
または、同じ窒素原子に付着される二つのR21基は、それらが付いている窒素原子と共に、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
いずれかおよび全ての実施形態に関して、置換基は記載された代替物のサブセットの中から選択されることがある。例えば、いくつかの実施形態において、Qは-C(=O)-Q1、-SO2NHC(=O)R12、またはテトラゾリルである。他の実施形態において、Q は-C(=O)-Q1、またはテトラゾリルである。他の実施形態において、Qは-CO2H、-CO2Me、-CO2Et、-C(=O)NH2、-C(=O)NHOH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-C(=O)-NHSO2R12、または
から選択される。いくつか他の実施形態において、Qは-CO2H、-CO2Me、-CO2Et、-C(=O)NH2、-C(=O)-NHSO2CH3、-C(=O)-NHSO2CH2CH3から選択される。 他の実施形態において、Qは-C(=O)-Q1である。更にいくつか他の実施形態において、Qは-CO2Hである。
いくつかの実施形態において、Q1は-OH、-OR13、-NHSO2R12、または-N(R13)2である。いくつか他の実施形態において、Q1は-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、または-NHSO2CH3である。いくつか他の実施形態において、Q1は-OH、-OCH3、または-OCH2CH3である。いくつか他の実施形態において、Q1は-OHである。
代替の実施形態において、各々のR1は、H、F、C1-C4アルキル、およびC1-C4ハロアルキルから独立的に選択され、または、両R1基は、それらが付いている炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロヘキシルを形成する。
いくつかの実施形態において、各々のR8は、H、F、C1-C4アルキル、およびC1-C4ハロアルキルから各々独立的に選択される。
一つの態様において、各々のR1は、H、F、およびC1-C4アルキルから独立的に選択され、および、各々のR8は、H、F、C1-C4アルキルから各々独立的に選択される。他の実施形態において、R8は、H、F、およびCH3から各々独立的に選択される。一つの態様において、各々のR8はHである。
いくつかの実施形態において、Xは-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-CH2-、または-C(=O)-である。いくつか他の実施形態において、Xは-O-、-S-、-S(=O)-、または-S(=O)2-である。または、他の実施形態において、Xは-O-である。
いくつかの実施形態において、Qは、-C(=O)-Q1であり、この場合、Q1は-OH、-OR20、-NHSO2R20、-N(R21)2、-NH-OH、または-NH-CNである。
いくつかの実施形態において、各々のR1はH、F、またはC1-C4アルキルであり、各々のR8はH、F、またはC1-C4アルキルである。
いくつかの実施形態において、Aは-C(=O)-またはC(R14)2-であり、Bは-O-、-NR21-、または-C(R16)2-である。いくつか他の実施形態において、Aは-C(=O)-であり、Bは-O-、または-C(R16)2-である。いくつか他の実施形態において、Aは-C(=O)-であり、Bは-O-である。
もう一つの態様において、Q は-C(=O)-Q1であり、XはOであり、そして、式(I)の化合物は式(II)の構造を備えている：
一つの態様において、各々のR1はH、F、またはCH3であり、各々のR8はH、F、またはCH3である。
代替の実施形態において、R2、R3、R6、およびR7の各々は独立していて、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、-SR20、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6へテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールである。
更なる実施形態において、R4はH、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6へテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式へテロアリールであり、または、R4は、-X1-L1-Q2であり、この場合、X1は単結合または-O-であり、L1は単結合、またはC1-C6アルキレンであり、Q2は-CO2R21、-C(=O)R20、-C(=O)N(R21)2、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R5はH、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6へテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、または-C1-C6アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-アリール、および-C1-C6アルキル-ヘテロアリールの中から選択された任意に置換された基であり、または、R5は、-X1-L1-Q2であり、この場合、X1は単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-NR21-であり、L1は単結合、またはC1-C6アルキレンであり、Q2は-CO2R21、-C(=O)R20、-C(=O)N(R21)2、-C(=O)NHSO2R20、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Aは-C(=O)-である。
いくつかの実施形態において、各々のR8はHである。
一つの態様において、式(I)または式(II)の化合物は式(III)の構造を備えている：
いくつかの実施形態において、R2はH、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6へテロアルキル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり、および、R3、R6、R7の各々は独立していて、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、またはC1-C6へテロアルキルである。
一つの態様において、R6はHであり、R7はHである。
いくつかの実施形態において、R5はH、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6へテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、またはC1-C6アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-アリール、および-C1-C6アルキル-ヘテロアリールの中から選択された任意に置換された基であり、または、R5は、-X1-L1-Q2であり、式中、X1は単結合または-O-であり、L1はC1-C6アルキレンであり、Q2は-CO2R21、-C(=O)N(R21)2、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
一つの態様において、R4はH、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OR21、-SR20、-OCH2CO2R21、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6へテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールである。またR4は、-X1-L1-Q2であり、式中、X1は単結合、または-O-である。L1はC1-C6アルキレンである。Q2は-CO2R21、-C(=O)N(R21)2、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
更にもう一つの実施形態において、R4はH、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OR21、-SR20、-OCH2CO2R21、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6へテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、-O-C1-C4アルキレン-(任意に置換されたC3-C10シクロアルキル)、-O-C1-C4アルキレン-(任意に置換されたアリール)、または-O-C1-C4アルキレン-(任意に置換されたヘテロアリール)である。
もう一つの態様において、R5はH、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH-CH3、-CH2CH3、i-プロピル、-tBu、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-S(=O)2CH3、-S(=O)2(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)-(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)NH(CH2CH3)、-C(=O)NH(tBu)、-C(=O)NH(iPr)、-C(=O)NH(CH2CF3)、-C(=O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(=O)NH(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)NH(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-C(=O)NH(任意に置換されたヘテロシクロアルキル)、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)(任意に置換されたフェニル)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(任意に置換されたフェニル)、またはベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1-メチルピラゾル-4-イル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、およびイソキサゾリルの中から選択された任意に置換された基である。
一つの態様において、R3はH、F、Cl、Br、-CH3、-OH、-OCH3、または-CF3である。もう一つの態様において、R3はHである。
もう一つの態様において、R2はH、F、Cl、Br、-CH3、-OH、-OCH3、-CF3、またはフェニルである。もう一つの態様において、R2はHである。
一つの態様において、R4はH、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2-シクロプロピル、-OCH2CO2H、OBn、フェニル、1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル、またはピリジニルである。
一つの態様において、R10とR12は、-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6へテロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-フェニル、任意に置換された-C1-C6アルキル-(単環式ヘテロアリール), 任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたフェニルから各々独立的に選択される。R11とR13は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、およびC1-C6へテロアルキルから各々独立的に選択される。または、R10とR11は、それらが付いている炭素原子と共にカルボニル(-C(=O)-)を形成する。
もう一つの態様において、 R10は-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、または-C1-C6へテロアルキルであり、R12は-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6へテロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-フェニル、任意に置換された-C1-C6アルキル-(単環式ヘテロアリール)、任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたフェニルであり、R11とR13は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、およびC1-C6へテロアルキルから各々独立的に選択され、または、R10とR11は、それらが付いている炭素原子と共にカルボニル(-C(=O)-)を形成する。
一つの態様において、R10は-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6へテロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-フェニル、任意に置換された-C1-C6アルキル-(単環式ヘテロアリール)、任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたフェニルであり、R11とR13は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、または、C1-C6へテロアルキルから各々独立的に選択され、または、R10とR11は、それらがついている炭素原子と共にカルボニル(-C(=O)-)を形成する。
一つの態様において、R10は-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6へテロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-アリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロアリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキルであり、または、R12は-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6へテロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-フェニル、任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロアリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたフェニルであり、R11とR13は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6へテロアルキルから各々独立的に選択され、または、R10とR11は、それらがついている炭素原子と共にカルボニル(-C(=O)-)を形成する。
いくつかの実施形態において、R10は-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6へテロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-フェニル、または任意に置換された-C1-C6アルキル-(単環式ヘテロアリール)である。いくつか他の実施形態において、R10は-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6へテロアルキルである。
いくつかの実施形態において、R12は-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6へテロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-フェニル、任意に置換された-C1-C6アルキル-(単環式ヘテロアリール)、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたフェニルである。
一つの態様において、Bは-O-である。
一つの態様において、本明細書中に記載されている化合物は、式(IV)、式(V)、および 式(VI)から選択された構造を備えている：
一つの態様において、本明細書記中に記載されている化合物は、式(IV)の構造を備えている：
一つの態様において、本明細書中に記載されている化合物は、式(V)の構造を備えている：
一つの態様において、本明細書中に記載されている化合物は、式(VI)の構造を備えている：
一つの態様において、R11とR13は各々Hである。
一つの態様において、本明細書中に記載されている化合物は、以下のものから選択された構造を有する：
一つの態様において、R10とR12は、それらが付いている炭素原子と共に、任意に置換された単環式炭素環、任意に置換されたニ環式炭素環、任意に置換された単環式複素環、または任意に置換されたニ環式複素環を形成すし、R11とR13は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、およびC1-C6へテロアルキルから各々独立的に選択され、または、R11とR13は共に単結合を形成する。
いくつかの実施形態において、R10とR12は、それらが付いている炭素原子と共に、任意に置換された単環式炭素環、または任意に置換されたニ環式炭素環を形成する。R11とR13は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、およびC1-C6へテロアルキルから各々独立的に選択される。また、R11とR13は共に単結合を形成する。
一つの態様において、本明細書中に記載されている化合物は以下の構造を有する：
式中、
Bは-O-、-NR21-、または-C(R16)2-であり、
mは0または1であり、
nは0または1であり、
m+n = 1または2の場合、R30はH、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-N(R21)2、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6へテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は以下の構造を有する：
式中、
mは0または1であり、
nは0または1であり、
m+n = 1または2の場合、R11とR13の各々はHであり、
R30はH、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-N(R21)2、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6へテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリールである。
一つの態様において、式(III)の化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、および薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグが本明細書中に記載され：
式中、
各々のR1 は独立していて、H、ハロゲン、またはC1-C4アルキルであり、
R2、R3、およびR4の各々は独立していて、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、-SR20、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6へテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリールであり、
R5はハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6へテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、または-C1-C6アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-アリール、または-C1-C6アルキル-ヘテロアリールの中から選択された任意に置換された基であり、
または、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7の各々は独立していて、-X1-L1-Q2であり、式中、X1は単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、または-NR21-であり、
L1は単結合、またはC1-C6アルキレンであり、
Q2は-CO2R21、-C(=O)R20、-C(=O)N(R21)2、-C(=O)NHSO2R20、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Bは-O-、-NR21-、または-C(R16)2-であり、
各々のR16は独立していて、H、C1-C4アルキル、C1-C4へテロアルキル、またはC1-C4ハロアルキルであり、
R10とR12は、-H、-CN、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6へテロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-アリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロアリール、任意に置換された-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-C1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、および任意に置換されたアリールから各々独立的に選択され、
各々のR20は、C1-C6アルキル、C1-C6へテロアルキル、-C1-C6アルキル-CO2H、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C8シクロアルキル、任意に置換されたC3-C8へテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、および任意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、
各々のR21は、H、C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-CO2H、C1-C6へテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C8シクロアルキル、任意に置換されたC3-C8へテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、および任意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、
または、同じ窒素原子と結合した二つのR21基は、それらがついている窒素原子と共に、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
一つの態様において、R5はF、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6へテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたへテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、または-C1-C6アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-アリール、および-C1-C6アルキル-ヘテロアリールの中から選択された任意に置換された基であり、または、R5は、-X1-L1-Q2であり、式中、X1は単結合、または-O-であり、L1はC1-C6アルキレンであり、Q2は-CO2R21、-C(=O)N(R21)2、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたへテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、各々のR1は独立していて、H、F、またはCH3であり、R2、R3、およびR4の各々は独立していて、H、ハロゲン、-OH、-OR21、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6へテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたへテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Bは-O-、または-CH2-である。
いくつかの実施形態において、R5はF、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH-CH3、-CH2CH3、i-プロピル、-tBu、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-S(=O)2CH3、-S(=O)2(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)-(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)NH(CH2CH3)、-C(=O)NH(tBu)、-C(=O)NH(iPr)、-C(=O)NH(CH2CF3)、-C(=O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(=O)NH(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)NH(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-C(=O)NH(任意に置換されたヘテロシクロアルキル)、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)(任意に置換されたフェニル)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(任意に置換されたフェニル)、またはベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1-メチルピラゾル-4-イル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、およびイソキサゾリルから選択された任意に置換された基である。
いくつかの実施形態において、各々のR1はHである。
いくつかの実施形態において、R2、R3、およびR4の各々は独立していて、H、F、Cl、Br、-CH3、-OH、-OCH3、-CF3、-OCH2CH3、-OCH2-シクロプロピル、-OCH2CO2H、OBn、フェニル、1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル、またはピリジニルである。いくつか他の実施形態において、R2、 R3、およびR4の各々は独立していて、H、F、Cl、Br、-CH3、-OH、-OCH3、-CF3、-OCH2CH3、-OCH2-シクロプロピル、またはOBnである。更に他の実施形態において、R2、R3、およびR4の各々はHである。
一つの態様において、本明細書中に記載されている化合物は、式(VIII)の化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、および薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグである：
もう一つの態様において、本明細書中に記載されている化合物は、式(IX)の化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグである：
一つの態様において、式(IX)の化合物は以下のような構造を有する：
一つの態様において、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R10、R11、R12、およびR13は、表1〜3において定義されている通りである。様々な変数に対する上述の基のあらゆる組み合わせは、本明細書中で検討される。
一つの態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物は、表1、表2、および表3において記述されるものを含むが、これらのものに限定されない：
表１




















































表1の化合物は以下のものが命名される：
{3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-1); {3-[4-フルオロ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-2); {3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-3); {3-[4-メチル-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-4); {3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-5); {3-[4-エチルカルバモイル-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-6); {3-[3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-7); {3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ピリジン-3-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-8); {4-メトキシ-3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-9); 2-{3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸 (化合物 1-10); 2-メチル-2-{3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸 (化合物 1-11); {2-ブロモ-5-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-12); {4-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-ビフェニル2-イル}-酢酸 (化合物 1-13); {3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-14); {3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-15); (3-{4-ブロモ-2-[(4S,5R)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸 (化合物 1-16); (3-{4-ブロモ-2-[(4S,5R)-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸 (化合物 1-17); (3-{2-[(4S,5R)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-4-ブロモ-フェノキシ}-フェニル)-酢酸 (化合物 1-18); {3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ピリジン-2-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-19); {3-[4-(5-アミノ-ピラジン-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-20); {3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-21); {3-[4-(3-メチル-3H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-22); {3-[4-(2-メチル-3H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-23); {5-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-クロロ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-24); {5-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸 (化合物 1-25); {3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-フルオロ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-26); {3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-クロロ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-27); {3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸 (化合物 1-28); {3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-クロロ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-29); {3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-30); {3-[4-クロロ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-31); {4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-32); {4-ベンジルオキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-33); {3-[4-メタンスルホニル-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-34); {4-メトキシ-3-[3-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-35); {3-[4'-フルオロ-3-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-36); {4-メトキシ-3-[2'-メトキシ-3-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-37); {4-メトキシ-3-[3'-メトキシ-3-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-38); {4-メトキシ-3-[4'-メトキシ-3-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-39); {4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ピリジン-3-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-40); {4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ピリジン-4-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-41); {4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(1H-ピラゾル-4-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-42); {4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-43); 2-{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸 (化合物 1-44); {3-[4-ブロモ-2-((S)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-45); {3-[2-((S)-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ブロモ-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-46); {3-[4-ブロモ-2-((R)-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-47); {3-[4-ブロモ-2-((S)-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-48); {3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-49); (3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸 (化合物 1-50); (3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸 (化合物 1-51); (3-{2-[(4R,5S)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-4-ブロモ-フェノキシ}-フェニル)-酢酸 (化合物 1-52); {5-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-クロロ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-53); {5-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸 (化合物 1-54); {3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-フルオロ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-55); {3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-クロロ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-56); {3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸 (化合物 1-57); {3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-クロロ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-58); {3-[4-クロロ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-59); {3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-60); {4-メトキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-61); (3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸 (化合物 1-62); (3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸 (化合物 1-63); (3-{2-[(4R,5S)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-4-ブロモ-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸 (化合物 1-64); {3-[4-エチルカルバモイル-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-65); {4-メトキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-66); {4-ベンジルオキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-67); {3-[4-(5-カルバモイル-ピリジン-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-68); {3-[4-(5-アミノ-ピリジン-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-69); {3-[4-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-70); {3-[4-(2,3-ジメチル-3H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-71); {3-[4-(4-メチル-1H-イミダゾル-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-72); {3-[4-(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-73); {3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-チアゾル-2-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-74); {3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-75); {3-[4-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イ
ルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-76); {3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-77); {4-ヒドロキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-78); [3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-フェニル]-酢酸 (化合物 1-79); {2-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-ビフェニル-4-イル}-酢酸 (化合物 1-80); {3-[5-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-81); {3-[5-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-82); {4-エトキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-83); {3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-84); {3-[4'-メタンスルホニル-3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-85); {3-[4-クロロ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-86); {3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-87); {3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-エトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-88); {3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-クロロ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-89); {4-メトキシ-3-[4-モルホリン-4-イル-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-90); {3-[4-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-91); {3-[4'-メタンスルホニル-3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-92); {3-[3'-メタンスルホニル-3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-93); {3-[2'-メタンスルホニル-3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-94); {4-メトキシ-3-[3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-95); {4-メトキシ-3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-96); {3-[4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-97); {3-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-98); {3-[4-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-99); {3-[4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-100); {4-メトキシ-3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-フェニルアセチルアミノ-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-101); {3-[4-(シクロヘキサンカルボニル-アミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-102); {3-[4-イソブチリルアミノ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-103); (4-メトキシ-3-{2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸 (化合物 1-104); (4-メトキシ-3-{2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-[(ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸 (化合物 1-105); {4-メトキシ-3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(2-フェノキシ-アセチルアミノ)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-106); {4-メトキシ-3-[4-(2-メトキシ-アセチルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-107); および{3-[4-(3-ベンジル-ウレイド)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-108)。
表２の化合物は、以下のものが命名される：
{3-[4-ブロモ-2-((R)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 2-1); {3-[4-ブロモ-2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 2-2); {3-[2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 2-3); {3-[4-ブロモ-2-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 2-4); {3-[4-ブロモ-2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3H-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 2-5); {4-メトキシ-3-[2-((3R,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 2-6); {3-[2-(2-オキソ-4,8b-ジヒドロ-3aH-インデノ[2,1-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物2-7)。
表３の化合物は、以下のものが命名される：
{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 3-1); (3-{4-ブロモ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸 (化合物 3-2); {3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 3-3);および{3-[4-ブロモ-2-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物3-4)。
化合物の合成
先欄記述の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、および式(IX)の化合物は、当業者に知られている標準の合成技術を使用、または当業者に知られている方法を本明細書中に記載されている方法と併用して合成される。更に、本明細書提示の溶媒、温度、およびその他の反応状態は異なることがある。
先欄記述の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)式(VIII)、および式(IX)の化合物の合成に用いられる出発物質は合成され、またはアルドリッチケミカル社(ウィスコンシン州ミルウォーキー)もしくはシグマケミカル社(ミズーリ州セントルイス)に限定されない市販の供給源から得られる。本明細書中に記載されている化合物および異なる置換基を備える他の関連化合物は、March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992)；Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)、およびGreen and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)などに記載のものを含む、当業者に知られている技術および材料を用いて合成される。化合物を調製する一般的な方法は、本明細書提示の式に見られる様々な成分を導入させるための、適切な試薬および条件を用いて修正できる。
特定の実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は、模式図１により調製される。
模式図１
構造Iのフェノールは、SNAR条件下で構造IIのフルオロベンズアルデヒドを共に反応させ、構造IIIのジアリールエーテルを供給する。他のジアリールエーテル形成方法は、これらのものに限定されないが、ウルマンエーテル(Ulman Ether)合成、チャン-ラム(Chan-Lam)カップリング、およびブチワルド-ハートウィグ(Buchwald-Hartwig)合成 (D. Ma, Q. Cai, Org. Lett., 2003, 5, 3799-3802; C. G. Bates, et al., Org. Lett., 2002, 4, 2803-2806; C. H. Burgos, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 4321-4326; C. H. Burgos, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 4321-4326; D. M. T. Chan, et al., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2933-2936; Z. Liu, R. C. Larock, J. Org. Chem., 2006, 71, 3198-3209; Y.-J. Chen, H.-H. Chen, Org. Lett., 2006, 8, 5609-5612; F. Li, Q. et al., Org. Lett., 2003, 5, 2169-2171; D. A. Evans, et al., Tetrahedron Letters, 1998, 39, 2937-2940; C.-E. Yeom, et al., Synlett, 2007, 146-150)を含む金属媒介反応などが知られている。構造IIIのジアリールエーテルのアルデヒド成分は構造IVのアルコールを供給するために還元され、その後、構造Vのアルキルハライドへと変換される。構造Vのアルキルハライドは、構造VIIのジアリールエーテルを供給するため構造VIの複素環などの複素環を含む様々なニトロゲンと共に反応する。構造VIIのジアリールエーテルのエステル成分はその後加水分解され、構造VIIIのカルボキシ酸を供給するカルボキシ酸となる。
模式図２では、構造VIIIのジアリールエーテルは代替の方法により合成される。
模式図２
構造IIIのベンズアルデヒドは、構造Xの二級アミンを供給するため構造IXのアミノアルコールと共に反応する。構造Xの二級アミンは、その後、構造VIIのオキサゾリジノンを産生するためホスゲンまたはホスゲンに相当するものと共に反応する。塩基を伴う構造VIIのオキサゾリジノンのエステル成分の加水分解は、構造VIIIのジアリールエーテルを供給する。
求電子試薬の求核試薬との反応による共有結合の形成
特定の実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は、新たな官能基または置換基を形成するために様々な求電子試薬、または求核試薬を用いて改変される。表I(題名「共有結合の例およびその前駆体」)は、選択された限定されない共有結合の例および前駆体官能基を挙げるものであり、修正された化合物を調整するために用いられる。前駆体官能基は、求電子基および求核基として示される。
表I：共有結合の例およびその前駆体
記述された反応では、反応における不要な関与を避けるため、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基を、それらが最終生成物で必要とされる場合に保護することがある特定の実施形態において必要となる。保護基は、いくつかまたは全ての反応性組成物を阻止するために用いられ、保護基が取り除かれるまで、このような基を化学反応における関与から守る。一つの実施形態において、各々の保護基は異なった手段で取り除くことが可能である。保護基、加えて保護基の生成およびその除去に適用可能な技術に関する詳細な記述は、そのような開示に対する参照として本明細書に組み込まれている、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, および Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994に記述されている。
化合物の更なる形成
特定の実施形態において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物は、化合物の遊離塩基形態と、薬学的に許容可能な無機または有機酸と反応させることで薬学的に許容可能な酸付加塩(あるタイプの薬学的に許容可能な塩)として調製される。薬学的に許容可能な無機または有機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸、および酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4'-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル硝酸、三級ブチル硝酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸、を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられているように、「薬学的に許容可能な」という用語は、化合物の生物学的な活性または特性を抑止しない担体または希釈剤などの物質を表し、そしてこの用語は相対的に無毒である。即ち、この物質は好ましくない生物学的作用、またはそれがに含まれる組成物のあらゆる構成要素を備えた有害な様式で相互作用引き起こさずに、投与されることもある。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、投与される生物体に対して著しい刺激作用を起こさず、化合物の生物活性および特性を抑止しない化合物の製剤を表す。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの酸と反応させることで得られる。薬学的に許容可能な塩はまた、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物を、アンモニウム塩などの塩、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンなどの有機塩基の塩、およびアルギニンやリジンなどのアミノ酸を備えた塩などの塩を形成する塩基と反応させることでも得られる。
他の実施形態において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物は、化合物の遊離酸形態を、薬学的に許容可能な無機または有機塩基と反応させることで、薬学的に許容可能な塩として調整される。薬学的に許容可能な無機または有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基、または水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を含むが、これらに限定されない。
薬学的に許容可能な塩に対する言及は、その溶媒付加形態またはそれらの結晶体、特に溶媒和物または多形体を含むことが理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含み、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化の過程中に任意に形成される。水和物は溶媒が水の場合に形成され、またアルコラートは溶媒がアルコールの場合に形成される。式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物の溶媒和物は、本明細書中に記載されている過程中に都合よく調製または形成される。ほんの一例ではあるが、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物の水和物は、有機溶媒を用いた水性/有機溶剤混合物からの再結晶により都合よく調製され、有機溶媒は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール、またはメタノールなどを含むが、これらに限定されない。さらに、本明細書が提供する化合物は、溶媒和形態と同様、非溶媒和形態で存在することがある。一般的に溶媒和形態は、本明細書が提供する化合物および方法の目的で非溶媒和形態と同等であると考慮される。
更に他の実施形態において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物は、非結晶形態、粉砕形態、およびナノ粒子形態を含むが、これらに限定されない様々な形態で調製される。更に、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物は、多形体としても知られる結晶形態を含む。多形体は、同じ元素組成の化合物の様々な結晶充填配置を含む。多形体は通常、様々なX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学および電気学上の特性、安定性、ならびに溶解度を備える。再結晶溶媒、晶析速度、および保管温度といった様々な要因が、単結晶形態に有意を占めることを生じさせることがある。
いくつかの実施形態において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を表す。いくつかの実施形態において、プロドラッグは親薬物よりも投与しやすいという理由から、しばしば有用である。例えば、プロドラッグは経口投与により生物利用が可能となる一方で、親薬物はそうならない。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物の溶解度が改善されている。限定されないプロドラッグの一例は、水溶性が可動性に対して有害である細胞膜中への通達を促進するため、エステル(プロドラッグ)として投与されるが、一旦水溶性が有益な細胞内に入ると、カルボン酸、活性エンティティー(the active entity)へと代謝的に加水分解される、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物である。更なるプロドラッグの例は、ペプチドが代謝されて活性部分を表す酸基に結合した短鎖ペプチド(ポリアミノ酸)であることもある。
プロドラッグは一般的に、患者に投与して吸収された後に、代謝経路による変換などのいくつかの過程を経由して一もしくはそれより多い活性種へと変換される薬前駆体である。プロドラッグの中には、プロドラッグの活性を低くし、および/または薬に溶解度またはいくつかの他の特性を加える、プロドラッグ上に存在する化学基を備えるものもある。化学基が一旦プロドラッグから分割、および/または修飾されると、活性な薬が生じる。いくつかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与しやすいため、しばしば有用である。特定の実施形態において、本明細書中に記載されている化合物のプロドラッグは、経口投与により生物利用が可能となる一方で、親薬物はそうならない。更に、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されている化合物のプロドラッグは、親薬物よりも医薬組成物の溶解度を改善されている。
他の実施形態において、部位特異的組織への薬送達を増強する修飾因子として使用するために、プロドラッグは可逆的な薬誘導体として設計される。具体的な実施形態において、今までのプロドラッグの設計は、水が主な溶媒である領域を標的とする治療化合物の効果的な水溶性を高めるためのものである。Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269：G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106：405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6：283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64：181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series;およびEdward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987。
更に、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物のプロドラッグ誘導体は、望まれるのであれば調製される(例えば、 更なる詳細についてはSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照)。ほんの一例として、一つの態様で適切なプロドラッグは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの非誘導体化化合物を、1,1-アシルオキシアルキルカルボノクロリダート、炭酸パラニトロフェニルなどであるが、これらに限定されない適切なカルバモイル化剤と反応させることで調製される。プロドラッグがインビボで代謝されて本明細書中に記載されている誘導体を生成する化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれる。実際、本明細書中に記載されている化合物の中には、別の誘導体、または活性化合物のプロドラッグであるものもある。
いくつかの実施形態において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物の芳香族環部の部位は、様々な代謝反応を受けやすく、それゆえ、芳香族環構造上の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を縮小し、最小限に抑え、または除去する。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香族環の感受性を減らすまたは排除する適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン基、またはアルキル基である。
もう一つの実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は同位体的に(例えば、放射性同位体を用いて)標識化され、あるいは発色団または蛍光成分の使用、生物発光標識、または化学発光標識の使用などを含むが、これらに限定されない別の他の手段により標識化される。
更にもう一つのの実施形態において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物は、一もしくはそれより多い立体中心を備えており、各々の中心は、RまたはS配置のいずれかで独立的に存在する。本明細書提示の化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態、同様にそれらの適切な混合物全てを含む。特定の実施形態において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物は、一対のジアステレオ異性体性化合物を形成するため、化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、エナンチオマーの分割は、本明細書中に記載されている化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行われる。他の実施形態において、解離性錯体が利用される(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは、明白な物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を備えており、更に具体的な実施形態において、これら相違点を利用することで分割される。これら実施形態において、ジアステレオマーはキラルクロマトグラフィーによって、または溶解度の相違に基づく分離/分割技術によって分離される。光学的に純粋なエナンチオマーは、その後、ラセミ化を生じないあらゆる実用的な手段により、分割剤と共に回収される。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981。
更に、特定の実施形態において、本明細書提供の化合物は幾何異性体として存在する。本明細書提供の化合物および方法は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(E)、およびツザメン(Z)異性体、同様に適切な混合物を全て含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書中に記載されている分子式の範囲内にあるように意図されている。本明細書提供の化合物および方法の更なる実施形態において、単一の予備段階、組み合わせ、または相互変換から得られるエナンチオマーおよび/またはジアステレオ異性体の混合物が予測される。
特定の化学用語
特に明記しない限り、明細書と請求項を含みこの出願で用いられる次のような用語は、下記の定義を備える。明細書と添付の請求項で使用されているように、単数形「a」、「an」、および「the」は、その内容が明確に違ったように指示されない限り、複数の指示対象を含むということを留意しなければならない。他に指示がない限り、質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、および薬理学の従来の方法が使用される。本出願では、「または」、あるいは「および」の使用は特に明記しない限り、「および/または」を意味する。更に、「含んでいる(including)」という用語の使用は、「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含まれる(included)」といった他の形態と同じく、制限はない。
「アルコキシ」基は、(アルキル)０-基を表し、この場合、本明細書でアルキルは定義されている。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を表す。アルキル成分は、「飽和アルキル」基であり、この場合アルキル成分は、あらゆる不飽和単位(例えば、炭素-炭素二重結合、または炭素-炭素三重結合)を含有しないことを意味する。アルキル成分はまた、「不飽和アルキル」成分であることもあり、この場合アルキル成分は、少なくとも一つの不飽和単位を含有することを意味する。飽和であろうと不飽和であろうと、アルキル成分は分岐鎖、直鎖、または環状であることがある。アルキルの付着点は炭素原子にあり、炭素原子は環の一部ではない。
「アルキル」成分は1〜10個の炭素原子を備えていることもある(本明細書ではいかなる場合も、「1〜10」などの数的範囲は、指定された範囲の各々の整数を表す。例えば「1〜10個の炭素原子」は、アルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子、および最大10個の炭素原子を含むものから成りうることを意味するが、現定義はまた、数的範囲が指摘されない場合の「アルキル」という用語の存在を含む)。本明細書中に記載されている化合物のアルキル基は、「C1-C4アルキル」、または同様の名称として表されることがある。ほんの一例として、「C1-C4アルキル」は、アルキル鎖に1〜4個の炭素原子が存在するということを示す。一つの態様において、アルキル鎖はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、およびt-ブチルで構築される基から選択される。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、アリール、ビニル、プロペニル、ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどを含むが、これらに限定されない。一つの態様において、アルキルはC1-C6アルキルである。
「アルキルアミン」という用語は、-N(アルキル)xHy基を表し、この場合xおよびyは、x=1、y=1、およびx=2、y=0という群から選択される。いくつかの実施形態において、x=2でありy=0であるとき、アルキル基は、それらがついているニトロゲン原子と共に、環式環系を形成する。
「アミド」は、式-C(=O)NHRまたは-NHC(=O)Rを備えた化学成分であり、Rがアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を通じて結合)、およびヘテロ脂環式(環炭素を通じて結合)で構築された群から選択される。アミドは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)の化合物に付いていて、それによりプロドラッグを形成するアミノ酸またはペプチド分子であることがある。本明細書中に記載されている化合物上のあらゆるアミンまたはカルボキシル側鎖は、望まれるように任意にアミド化される。Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999は、そのような開示に対する参照により本明細書に組み込まれている。
「芳香族」という用語は、4n+2 π電子を含む非局在化されたπ-電子系を備える平面環を表し、nは整数である。芳香族環は5、6、7、8、9、10、または10個より多い原子から形成されることがある。芳香族は任意に置換される。「芳香族」という用語は、炭素環式アリール(「アリール」、例えばフェニル)および複素環式アリール(または「ヘテロアリール」あるいは「芳香族複素環」)基(例えばピリジン)の両方を含む。この用語は単環式、または融合多環式(即ち近接する対となる炭素原子を共有する環)基を含む。
「炭素環式」という用語は、環の基幹を形成する原子がすべて炭素原子である環、または環系を表す。このように、この用語は、環の基幹が炭素とは異なる原子を少なくとも一つ含む複素環を炭素環と区別する。炭素環はC3-C10炭素環を含む。炭素環は、単環式炭素環と二環式炭素環を含む。単環式炭素環はC3-C8炭素環を含む。二環式炭素環はC8-C10炭素環を含む。
本明細書で使用されているように、「アリール」という用語は、環を形成する原子がそれぞれ炭素原子である芳香族環を表す。アリール環は5、6、7、8、9、10、または10個以上の炭素原子により形成される。一つの態様において、アリールはC6-C10アリールである。アリール基は任意に置換される。アリール基の例は、フェニルやナフタレニルを含むが、これらに限定されない。一つの態様において、アリールはフェニルである。構造次第では、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル(即ちアリーレン基)となることがある。
「シクロアルキル」という用語は、その中で環を形成する各々の原子(即ち骨格原子)が炭素原子である単環式または多環式脂肪族、非芳香族ラジカルを表す。シクロアルキルは飽和、または部分的に不飽和されることがある。シクロアルキルは芳香族環と融合することもあり、付着点は芳香族環炭素原子ではない炭素である。シクロアルキル基は3〜10個の環状原子を備える基を含む。他の場合、シクロアルキル基は3〜6個の環状炭素原子を備える基を含む。シクロアルキル基の説明的な例は、以下の群を含むがこれらに限定されない：
いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、およびシクロオクチルの中から選択される。いくつかの実施形態において、二環式シクロアルキル基は、インダニル、インデニル、および1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルの中から選択される。シクロアルキル基は置換され、または置換されないこともある。構造次第では、シクロアルキル基はモノラジカル、またはジラジカル(即ち、シクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル、シクロヘプタン-1,1-ジイルなどであるが、これらに限定されないシクロアルキレン基)となることがある。
「エステル」という用語は、式-COORを備えた化学成分を表し、Rはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を通じて結合)、およびヘテロ脂環式(環炭素を通じて結合)で構築される群から選択される。本明細書中に記載されている化合物上のヒドロキシまたはカルボキシル側鎖はどれも、望まれるのであればエステル化される。そのようなエステルを作る術式および特別な基の例は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999といった情報源で参照できる。
「ハロ」、あるいは「ハロゲン」、または「ハライド」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
「ハロアルキル」という用語は、一もしくはそれより多い水素原子が一もしくはそれより多いハライド原子により置換されるアルキル基を表す。一つの態様において、ハロアルキルはC1-C4ハロアルキルである。
「フルオロアルキル」という用語は、一もしくはそれより多い水素原子がフッ素原子により置換されるアルキルを表す。一つの態様において、フルオロアルキルはC1-C4フルオロアルキルである。フルオロアルキルの例は、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3 、および-CF2CF3を含む。
「ヘテロアルキル」という用語は、一もしくはそれより多いアルキルの骨格原子が炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リン、またはそれらの配合から選択されるアルキル基を表す。一つの態様において、ヘテロアルキルは、アルキルの骨格原子の一つが酸素、窒素、または硫黄であるアルキル基を表す。もう一つの態様において、ヘテロアルキルは、アルキルの骨格原子の一つが酸素であるアルキル基を表す。一つの態様において、ヘテロアルキルはC1-C6へテロアルキルである。
「複素環」という用語は、O、S、およびNから各々選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素芳香族基とヘテロ脂環式基を表し、各々の複素環式基は、先述の基の環が二つの隣接するOまたはS原子を含まない条件で、それぞれ環系に3〜10個までの原子を備える。非芳香族複素環式基は環系内にほんの3個の原子しか備えていない基を含むが、芳香族複素環式基は少なくとも5個の原子を環系内に備えなければならない。複素環式基はベンゾ融合した環系を含む。3員複素環式基の例はアジリジニルである。4員複素環式基の例はアゼチジニルである。5員複素環式基の例はチアゾリルである。6員複素環式基の例はピリジルであり、10員複素環式基の例はキノリニルである。単環式複素環は環系内に3〜6個の原子を含む。二環式複素環は環系内に8〜10個の原子を含む。非芳香族複素環式基はの例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、およびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。上記に記載された基に由来するように、前述の基は、それらが可能な場合にC-付加またはN-付加であることがある。例えば、ピロール由来の基は、ピロール-1-イル(N-付加)またはピロール-3-イル(C-付加)であることがある。更に、イミダゾル由来の基は、イミダゾル-1-イルまたはイミダゾル-3-イル(両方ともN-付加)、イミダゾル-2-イル、イミダゾル-4-イル、イミダゾル-5-イル(全てC-付加)であることがある。複素環式基はベンゾ融合環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン-2-オンなどの一つか二つのオキソ(=O)成分で置換されることがある。
「ヘテロアリール」、あるいはその代わりに「複素芳香族」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される一もしくはそれより多い環へテロ原子を含む芳香族基を表す。ヘテロアリール基の説明的な例は、以下の群を含むが、これらに限定されない：
N-複合「複素芳香族」または「ヘテロアリール」成分は、少なくとも環の骨格原子の一つが窒素原子である芳香族基を表す。一つの態様において、ヘテロアリールはC1-C10ヘテロアリールである。もう一つの態様において、ヘテロアリールはC2-C9ヘテロアリールである。いくつかの場合において、ヘテロアリールは環内に少なくとも一つの窒素原子を含む。一つの態様において、単環式ヘテロアリールはC1-C5ヘテロアリールである。一つの態様において、二環式ヘテロアリールはC5-C10ヘテロアリールである。
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素、硫黄から選択されるヘテロ原子を少なくとも一つ含むシクロアルキル基を表す。ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールと融合することもある。非芳香族複素環を表す、ヘテロシクロアルキル基の説明的な例は、以下の群を含む：
いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルはオキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、およびインドリニルから選択される。ヘテロ脂環式という用語はまた、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含むが、これらに限定されない糖質の環状形態をすべて含む。一つの態様において、ヘテロシクロアルキルはC2-C10へテロシクロアルキルである。もう一つの態様において、ヘテロシクロアルキルはC4-C10へテロシクロアルキルである。
「単結合」または「単一結合」という用語は、結合により加えられた原子がより大きな部分構造の一部であると考えられるとき、二つの原子または二つの成分間の化学結合を表す。
「シアノ」基は-CN基を表す。
「員環」という用語は、あらゆる環式構造を含む。「員」という用語は、環を構築する骨格原子の数の表示を意味する。したがって、例えば、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラニル、およびチオピラニルは6員環であり、シクロペンチル、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルは5員環である。
「成分」という用語は、分子の特定の部分または官能基を表す。化学成分はしばしば、分子に埋め込まれた、または付加された化学物質と認識される。
「スルホニル」基は-S(=O)2-を表す。
「非環式」という用語は、残りの分子への付着点が環の一部でない原子である、成分を表す。アルキル、非環式基の例は、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ベンジルなどを含むが、これらに限定されない。
「環式」という用語は、残りの分子への付着点が環の一部である原子である、成分を表す。環式基の例は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールなどを含むが、これらに限定されない。
「任意に置換された」または「置換された」という用語は、参照の基がアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、およびアミノ、ならびに一置換または二置換アミノ基、およびそれらの保護誘導体から個別および独立的に選択される一もしくはそれより多い追加の基と共に置換されることがあるということを表す。一例として、任意置換基は、ハライド、-CN、-NO2、またはLsRsであることがあり、式中、各々のLsは、結合、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)O-、または-(C1-C6アルキル)から独立的に選択され、および、各々のRsは、H、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはへテロシクロアルキルから独立的に選択される。一つの態様において、置換基は、ハロゲン、-OH、-S(=O)2C1-C4アルキル、-C(=O)NH2、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4アルキル、-OC1-C4アルキル、C1-C4アルキル、C1-C4へテロアルキル、C1-C4フルオロアルキル、および-OC1-C4フルオロアルキルから選択される一もしくはそれより多い置換基と共に置換される。更にもう一つの態様において、置換基は、F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3、および-CF3から選択される一もしくはそれより多い置換基と共に置換される。更に他の実施形態において、置換基はF、Cl、およびBrから選択された一もしくはそれより多い置換基と共に置換される。一つの態様において、置換基は一つか二つ、または三つの先行基と共に置換される。一つの態様において、置換基は一つの先行基と共に置換される。上記の置換基の保護誘導体を形成することもある保護基は、上記のGreene and Wutsなどで参照できる。
特定の実施形態において、本明細書提示の化合物は一もしくはそれより多い立体中心を備えており、各々の中心は、RまたはS配置で独立的に存在する。本明細書提示の化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態、同様にそれらの適切な混合物を全て含む。立体異性体は、望まれるのであれば、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性の分離などの方法により得ることが出来る。
本明細書中に記載されている方法および製剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの構造を備える化合物のN-オキシド(適切であれば)の使用、結晶形態(多形体としても知られている)の使用、または薬学的に許容可能な塩、同様に、同じタイプの活性を備えるこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの実施形態において、化合物は互変異性体として存在することもある。全ての互変異性体は、本明細書中に記載されている化合物の範囲内に含まれる。具体的な実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備える溶媒和形態に存在する。他の実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は非溶媒和形態に存在する。
特定の薬学および医学用語
本明細書で使用されているように、製剤、組成物、または成分に関する「許容可能な」という用語は、治療を受ける患者の全般的な健康に対し、持続的に有害な効果を及ぼさないことを意味する。
本明細書で使用されているように、「調節する」という用語は、ほんの一例ではあるが対象の活性を増強し、対象の活性を抑制し、対象の活性を制限し、または対象の活性を拡大することを含めて、対象の活性を変化させるため対象と直接的または間接的に相互作用することを意味する。
本明細書で使用されているように、「モジュレータ」という用語は、対象と直接または間接的に相互作用する分子を表す。相互作用は、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、またはアンタゴニストなどの相互作用を含むが、これらに限定されない。一つの実施形態において、モジュレータはアンタゴニストである。
本明細書で使用されているように、「アゴニスト」という用語は、特定の受容体に結合し、細胞中で反応を引き起こす化合物、薬、酵素活性剤、またはホルモンモジュレータなどの分子を表す。アゴニストは、同じ受容体に結合する内在性結合基(プロスタグランジン、ホルモン、または神経伝達物質など)の作用を模倣する。
本明細書で使用されているように、「アンタゴニスト」という用語は、他の分子の作用または受容体部位の活性を減少、抑制、または予防する化合物などの分子を表す。アンタゴニストは、競合性アンタゴニスト、非競合性アンタゴニスト、不競合的アンタゴニスト、半アゴニスト、または逆アゴニストを含むが、これらに限定されない。
競合性アンタゴニストは、内在性結合基またはアゴニストと同じ結合部位(活性部位)で受容体に可逆的に結合するが、受容体を活性化しない。
非競合性アンタゴニスト(アロステリックアンタゴニストとしても知られている)は、アゴニストから明確に分離された結合部位に結合し、他の結合部位を経由して受容体に作用を及ぼす。非競合性アンタゴニストは、結合アゴニストと競合しない。結合したアンタゴニストは、受容体アゴニストの親和性の低下をもたらすことがあり、あるいは作動体の結合後に受容体活性化に望まれる受容体で立体構造的な変化を妨げることもある。
不競合性アンタゴニストは、分離アロステリック結合部位に結合できる前に、アゴニストにより受容体活性化を要求するという点において非競合性アンタゴニストと異なる。
半アゴニストは、特定の受容体での最大受容体占有後に誘発される機能的反応の大きさが異なることがある薬として定義される。半アゴニストはアゴニストであるが、半アゴニストが、普通のアゴニストと同時投与される場合、受容体占有後に対して普通のアゴニストと競合することから競合性アンタゴニストとして作用し得、普通のアゴニスト単独で観察される受容体活性化における正味の減少を生じさせる。
逆アゴニストは、アンタゴニストと同じ作用を持つことができるが、下流生物学的反応の様々なセットを引き起こす。構築的に、内因性または基本活性を示す活動的受容体は、逆アゴニストを備えることができ、古典的アンタゴニストなどの結合アゴニストの作用を抑えるだけでなく、受容体の基本活性も抑える。
本明細書で使用されているように、「PGD2依存」という用語は、PGD2無しで生じない、またはある程度までは生じない疾病または障害を表す。
本明細書で使用されているように、「PGD2媒介」という用語は、PGD2無しで生じることもあるが、PGD2が存在する場合にも生じることがある疾病または障害を表す。
本明細書で使用されているように、「ぜん息」という用語は、あらゆる原因(内因性、外因性、またはその両方、アレルギー性または非アレルギー性)で起こる気道収縮に関連する肺気流の変動により特徴付けられる、肺のあらゆる障害を表す。ぜん息という用語は、原因を示すため一もしくはそれより多い形容詞と共に用いられることもある。
本明細書で使用されているように、「鼻炎」という用語は、あらゆる原因(内因性、外因性、またはその両方、アレルギー性または非アレルギー性)で起こる鼻粘膜の裏層の炎症が存在する、鼻のあらゆる障害を表す。
本明細書で使用されているように、「骨疾患」という用語は、不適切な骨の再形成、損失または増加、骨減少症、骨軟化症、骨線維症、およびパジェット病などを含むが、これらに限定されない骨の疾患や疾病を表す。
本明細書で使用されているように、「循環器疾患」という用語は、これらのものに限定されないが、不整脈(心房性または心室性、もしくは両方)；粥状動脈硬化およびその後遺症；狭心症；心臓性律動障害；心筋虚血；心筋梗塞；心臓性または血管性動脈瘤；血管炎、卒中；四肢、臓器、または組織の末梢閉塞性動脈症；脳、心臓、または他の臓器、もしくは組織の虚血後の再灌流傷害；内毒素性、手術、または外傷性ショック；高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常血圧；ショック；血管収縮(偏頭痛に関連するものも含む)；単一臓器または組織に限定される血管異常、血管炎症、血管不全を含む、心臓または血管、もしくはその両方に影響を及ぼす疾患を表す。
本明細書で使用されているように、「癌」という用語は、制御されない方法で増殖し、場合によっては転移(拡大)する傾向がある細胞の異常成長を表す。癌のタイプは、固形腫瘍(膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織(リンパ腫)、卵巣、膵臓、または他の内分泌臓器(甲状腺)、前立腺、皮膚(メラノーマ)の腫瘍)、または血液腫瘍(白血病など)などを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用されているように、「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の取り込みを促進する相対的に無毒な化学化合物、または薬剤を表す。
本明細書で使用されているように、「同時投与」などの用語は、一人の患者に対して選ばれた治療薬剤の投与を含むことを意味し、および同じまたは異なる投与経路、もしくは同じまたは異なる投与時間により薬剤が投与される治療レジメンを含むことが意図されている。
本明細書で使用されているように、「皮膚科疾患」という用語は皮膚障害を表す。このような皮膚科疾患は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、接触性皮膚炎湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレンラルソ症候群、蕁麻疹などの増殖性または炎症性皮膚障害を含むが、これらに限定されない。
「希釈剤」という用語は、送達前に対象となる化合物を希釈するために用いられる化学化合物を表す。希釈剤はまた、より安定した環境を提供出来るため、化合物を安定させるために用いられることもある。緩衝液(pH調節、または維持ができる)で溶解された塩は、リン酸緩衝生理食塩溶液などを含むが、これらにこれらに限定されない希釈剤として当技術分野で利用される。
本明細書で使用されているように、「効果的な量」または「治療上効果的な量」という用語は、治療される疾患または疾病の一もしくはそれより多い症状をある程度和らげるのに十分な、投与される薬剤または化合物の量を表す。その結果、疾患の兆候、症状、または原因を減少および/または軽減し、あるいは生物系の他の所望の改変をもたらすこともできる。例えば、治療上の使用に「効果的な量」は、疾患の症状を臨床的に大きく減少するのに必要な、本明細書中に記載されている化合物を含む組成物の量である。いかなる個体の場合でも、適切で「効果的」な量は、用量増加試験などの技術を使用して定められることがある。
本明細書で使用されているように、「増大する(enhannce)」または「増大している(enhancing)」という用語は、効力または持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増強または延長を意味する。したがって、治療薬剤の効果を高めることに関して、「増大している」という用語は、効力または持続時間のいずれかにおいて、他の治療薬剤のある系に対する効果を増強または延長する能力を表す。本明細書で使用されているように、「増強に効果的な量」は、所望の系において別の治療薬剤の効果を増強するのに適切な量を表す。
本明細書で使用されているように、「線維症」または「線維化疾患」という用語は、急性または慢性的炎症が生じ、細胞および/またはコラーゲンの異常蓄積に関連する疾病を表し、疾病は、個別の臓器または組織、例えば心臓、腎臓、関節、肺、または皮膚などに限定されず、例えば特発性肺線維症および特発性線維症肺胞炎などの障害も含む。
「医源性」という用語は、内科的または外科的治療により生じる、または悪化するPGD2依存またはPGD2媒介の疾病、障害、または疾患を意味する。
「炎症性障害」という用語は、疼痛、熱感、発赤、膨化、および機能消失(一次的、または恒久的)の一もしくはそれより多い兆候により特徴化される疾患や疾病を表す。炎症は多くの形態を取り、これらに限定されないが、急性、接着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬化性、散在性、汎発性、浸出性、線維素性、線維性、限局性、肉芽種性、過形成性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、 生産性、増殖性、偽膜性、化膿性、硬化性、漿液形成性、漿液性、 単純性、特異性、亜急性、膿性、毒性、外傷性、および/または潰瘍性などの一もしくはそれより多い炎症を含む。炎症性障害は更に、血管(結束製多発動脈炎、側頭動脈炎)、関節(関節炎：結晶性、骨性、乾癬性、反応性、リウマチ性、ライター症候群)、消化管(大腸炎)、皮膚(皮膚炎)、または多臓器および組織(全身性エリテマトーデス)などに影響を及ぼすものを含むが、これらに限定されない。
「免疫学的障害」という用語は、結果として細胞機能障害または破壊、および臓器または組織の障害あるいは破壊をもたらすことがあり、また炎症の兆候または症状により付随される、またはされないこともある内在性または外来性抗原に対する不適当または有害反応により特徴化された疾患、または疾病を表す。
「キット」および「製造品」という用語は、同義語として用いられる。
本明細書提示の化合物の「代謝物」という用語は、化合物代謝時に形成される化合物の誘導体である。「活性代謝物」という用語は、化合物代謝時に形成される、化合物の生物活性誘導体を表す。本明細書で使用されているように、「代謝される」という用語は、生物体により特定の物質が変化する過程(加水分解反応、および酵素触媒反応などを含むが、これらに限定されない)の全体を表す。従って、酵素はある化合物に対して具体的な構造上の変化を生成することもある。例えば、チトクロームP450は様々な酸化および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフィヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の変換を触媒する。本明細書提示の化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与および宿主から採取した組織サンプルの解析により、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでの恒温放置および得られた化合物の分析により任意に証明される。
本明細書で使用されているように、「神経生成疾患」または「神経系疾患」という用語は、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、多発性硬化症、ニューロパシー、パーキンソン病、鈍的外傷または外科手術による外傷の後に見られるもの(術後認知性機能障害や、脊髄または脳幹の損傷を含む)、同様に変性椎間板症や坐骨神経痛などの障害の神経学的な態様を含むが、これらに限定されない、脳、脊髄、または末梢神経系の構造または機能を変化させる疾病を表す。「CNS」という頭辞語は、中枢神経系、即ち脳や脊髄の障害を表す。
本明細書で使用されているように、「眼性疾患(ocular disease)」または「眼疾患(ophthalmic disease)」という用語は、片目または両目に影響を及ぼし、同様に周辺組織に対し潜在的に影響を及ぼす疾患を表す。眼性疾患または眼疾患は、結膜炎、網膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、春期角結膜炎、乳頭性結膜炎などを含むが、これらに限定されない。
「間質性膀胱炎」という用語は、下腹部の不快感、解剖学的異常、感染、毒素、外傷、または腫瘍が原因ではない、頻繁および時々に痛みを伴う排尿により特徴化される障害を表す。
本明細書で使用されているように、「医薬配合」という用語は、一つより多い活性成分の混合または結合により生じた生成物を表し、活性組成物の固定配合および非固定配合を含む。「固定配合」という用語は、活性成分、例えば式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物と助剤の両方が、単一の存在または単回用量の形態で患者に同時投与されることを表す。「非固定配合」という用語は、活性成分、例えば式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物と助剤が、具体的な時間制限を介入することなく同時に、平行して、または連続して別々の実体として患者に投与されることを表し、このような投与は患者の体に二つの化合物の効果的な水準を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば三つかそれより多いの活性成分の投与などに適応する。
「医薬組成物」という用語は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および/または賦形剤といった他の化学成分との混合物を表す。医薬組成物は生物体への化合物投与を促進する。化合物投与のあらゆる技術は、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、および局所投与などを含むが、これらに限定されない技術が当技術分野に存在する。
本明細書で使用されているように、「呼吸器疾患」という用語は、鼻、喉、喉頭、耳管、気管、気管支、肺、筋肉に関わるもの(例えば、横隔膜および肋間)、および神経などの、呼吸に関わる臓器に影響を及ぼす疾患を表す。呼吸器疾患は、ぜん息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)ぜん息、非アレルギー性(内因性)ぜん息、重症急性ぜん息、慢性ぜん息、臨床ぜん息、夜間ぜん息、アレルゲン誘発性ぜん息、アスピリン感受性ぜん息、運動誘発性ぜん息、好中球ぜん息、等炭酸ガス性過換気症、小児発症ぜん息、成人発症ぜん息、咳型ぜん息、職業性ぜん息、ステロイド耐性ぜん息、季節性ぜん息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または肺気種を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、および/または気道炎症ならびに嚢胞性線維症および低酸素症などの疾患を含むが、これらに限定されない。
「対象」または「患者」という用語は、哺乳類および非哺乳類を含む。哺乳例の例は、ヒト、チンパンジーや他の大型または小型類人猿種などの非人間霊長類、牛、馬、羊、ヤギ、豚といった家畜、ウサギ、犬、猫などの家庭用動物、ラット、マウス、モルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などを含むが、これらに限定されない。非哺乳類の例は、鳥類や魚類などを含むが、これらに限定されない。本明細書提供の方法および組成物の一つの実施形態において、哺乳類はヒトである。
本明細書で使用されているように、「治療する(treat)」、「治療している(treating)」、および「治療(treatment)」という用語は、防止および/または治療上、疾患または疾病の症状を軽減、減少、または改善すること、更なる症状を予防すること、症状の根底にある代謝の原因を改善または予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば疾患または疾病の進行を抑制すること、疾患または疾病を緩和すること、疾患または疾病を退行させること、疾患または疾病により生じる疾病を緩和すること、あるいは疾患または疾病を止めることを含む。
投与経路
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、局所投与などの方法を含むが、これらに限定されない。更に、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下膣内、直接脳室内、腹膣内、リンパ内、および鼻腔内と同様、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注入を含む。
特定の実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は、しばしばデポー製剤または徐放性製剤として臓器に直接化合物を投与することで、全身様式よりもむしろ局所様式で投与される。具体的な実施形態において、長期間作用型製剤は、移植(例えば皮下、または筋肉内に)または筋肉内注射により投与される。更に、他の実施形態において、標的とする薬送達系として、例えば、臓器特異的抗体に覆われたリポソームとして薬は送達される。そのような実施形態において、リポソームは臓器により標的とされ、選択的に取り込まれる。更に他の実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は、急速放出製剤の形態、拡張放出製剤の形態、または中間体放出製剤の形態で提供される。更に他の実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は局所的に投与される。
医薬組成物/製剤
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は、医薬組成物として処方される。具体的な実施形態において、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用できる調製物に処理することを促進する賦形剤および助剤を含む一もしくはそれより多い生理学的に許容可能な担体を用いて、従来の方式で処方される。適切な製剤は、選択される投与経路により左右される。薬学的に許容可能なあらゆる技術、担体、および賦形剤は、本明細書中に記載されている医薬組成物を処方することに適したものとして使用される。 Remington： The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.： Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物、および少なくとも薬学的に不活性な成分(例えば、薬学的に許容可能な希釈剤(複数種)、賦形剤(複数種)、担体(複数種))を含む医薬組成物を本明細書は提供する。特定の実施形態において、記述の化合物は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物が併用療法として他の活性組成物と混合される医薬組成物として投与される。下の区分およびこの公開の至る所にある併用療法において説明されている活性分子の全ての配合を本明細書は含む。具体的な実施形態において、医薬組成物は本明細書中に記載されている化合物を一またはそれより多く備える。
本明細書で使用されているように、医薬組成物は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および/または賦形剤などの他の化学組成物との混合物を表す。特定の実施形態において、医薬組成物は、生物体への化合物投与を促進する。いくつかの実施形態において、本明細書提供の治療法の実施または使用において、本明細書中に記載されている治療上効果的な量の化合物は、治療されるべき疾患または疾病を備える哺乳類に対する医薬組成物として投与される。具体的な実施形態において、哺乳類はヒトである。特定の実施形態において、治療上効果的な量は、対象の疾患の重症度、年齢および相対的健康状態、使用される化合物の作用、および他の要因次第で異なる。本明細書中に記載されている化合物は、単独または一もしくはそれより多い治療剤と組み合わせて、混合物の成分として使用される。
一つの実施形態において、本明細書中に記載されている一もしくはそれより多い化合物は、水溶液で処方される。具体的な実施形態において、水溶液は、ほんの一例ではあるが、ハンクス液、リンガー液、または生理食塩水緩衝剤などの生理的に適合する緩衝剤から選択される。他の実施形態において、本明細書中に記載されている一もしくはそれより多い化合物は経粘膜投与で処方される。具体的な実施形態において、経粘膜製剤は、透過防止に適切な浸透液を含む。本明細書中に記載されている化合物が他の非経口注入で投与されるという更に他の実施形態において、適切な製剤は水溶液、または非水溶液を含む。具体的な実施形態において、このような溶液は、生理的に適合する緩衝剤および/または賦形剤を含む。
もう一つの実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は経口投与で処方される。本明細書中に記載されている化合物は、活性化合物を、例えば薬学的に許容可能な担体または賦形剤と混合することで処方される。様々な実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は、ほんの一例ではあるが、錠剤、粉剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などを含む経口投与形態で処方される。
特定の実施形態において、経口使用の医薬調整物は、一もしくはそれより多い固体の賦形剤を、本明細書中に記載されている一もしくはそれより多い化合物必要と混合することによって得られ、必要に応じて、錠剤または糖衣錠コア(dragee cores)を得るために、結果証した混合物を任意に粉砕し、適切な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理することで得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類、例えばトウモロコシでん粉、小麦でん粉、米でん粉、ジャガイモでん粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微晶質性セルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製剤、またはポリビニルピロリドン(PVPまたはポビドン)、またはリン酸塩カルシウムなどのその他のものである。具体的な実施形態において、崩壊剤は任意に加えられる。崩壊剤は、ほんの一例ではあるが、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、あるいはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩を含む。
一つの実施形態において、糖衣錠コアや錠剤などの剤形は、一もしくはそれより多い適切なコーティングを提供される。具体的な実施形態において、濃縮糖液は剤形をコーティングするために使用される。糖液は、ほんの一例ではあるがアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒、または溶媒混合物などの付加的成分を任意に含む。染料および/または色素はまた、同定目的のためコーティングへ任意に加えられる。更に、染料および/または色素は、活性化合物の投与量の異なる組み合わせを特徴化するため任意に利用される。
特定の実施形態において、本明細書中に記載されている少なくとも一つの治療上効果的な化合物の量は、他の経口剤形態で処方される。経口剤形態は、ゼラチン製のように柔らかいもので作られた押し出しカプセル剤、ゼラチン製およびグリセロールやソルビトールなどの可塑剤製の密閉カプセル剤を含む。具体的な態様において、押し出しカプセル剤は、一もしくはそれより多いフィラーと混合された活性成分を含む。フィラーは、ほんの一例ではあるが、ラクトース、でん粉などの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意に安定剤を含む。他の実施形態において、軟カプセル剤は適切な液体で溶解、または懸濁された一もしくはそれより多い活性化合物を含む。適切な液体は、ほんの一例ではあるが一もしくはそれより多い脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールを含む。更に、安定剤は任意に加えられる。
他の実施形態において、本明細書中に記載されている少なくとも一つの化合物の治療上効果的な量は、口腔投与または舌下投与で処方される。口腔投与または舌下投与に適した製剤は、ほんの一例ではあるが錠剤、ロゼンジ剤、またはゲル剤を含む。更に他の態様において、本明細書中に記載されている化合物は、ボーラス注入または持続注入に適した製剤を含む、非経口注入で処方される。具体的な実施形態において、注入用製剤は、単位剤形(例えばアンプルで)、または多回用量容器で提供される。保存剤は、注入製剤へ任意に加えられる。更に他の実施形態において、医薬組成物は油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の滅菌懸濁剤、溶剤、または乳剤として、非経口注入に適した形態で処方される。非経口注入製剤は、懸濁剤、安定剤、および/または分散剤などの配合用薬剤を任意に含む。具体的な実施形態において、非経口投与の医薬組成物は、水溶性型の活性化合物の水溶液を含む。更なる実施形態において、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性注入懸濁剤として調製される。本明細書中に記載されている医薬組成物で使用される適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ほんの一例ではあるがごま油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、 またはリポソームを含む。一つの具体的な実施形態において、水性注入懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランといった懸濁剤の粘性を増加させる物質を含む。懸濁剤は、高濃縮溶液の調製を可能にするため、適切な安定剤または化合物の溶解度を増加させる薬剤を任意に含む。代わりに、他の実施形態において、活性成分は使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水と共に構成するための粉末形態である。
更に他の実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は局所的に投与される。本明細書中に記載されている化合物は、溶液、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム、または軟膏といった様々な局所投与が可能な組成物へと処方される。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張増強剤、緩衝剤、および保存剤を任意に含む。
更に他の実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は経皮投与で処方される。具体的な実施形態において、経皮製剤は経皮送達装置および経皮送達パッチを利用することがあり、ポリマーまたは粘着剤で溶解および/または分散した親油性乳剤または緩衝水溶液になることがある。様々な実施形態において、このようなパッチは、治療剤の連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達に合わせて構築される。更なる実施形態において、本明細書中に記載されている化合物の経皮送達は、イオン泳動性パッチなどの手段により投与される。特定の実施形態において、経皮パッチは、本明細書中に記載されている化合物の制御送達を提供する。具体的な実施形態において、吸収速度は、律速膜を使用することで、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルの中に補足することで低減される。代替の実施形態において、吸収促進剤は吸収性を高めるために使用される。吸収促進剤または担体は、皮膚への通過を補助する、薬学的に許容可能な吸収性溶媒を含む。例えば、一つの実施形態において、経皮装置は、支持部材、化合物を担体と共に任意に含み、制御された所定の速度で長時間かけて宿主の皮膚に化合物を送達するための律速用バリアを任意に含むリザーバーと、皮膚に装置を固定する手段を含む包帯形態である。
他の実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は、吸入投与で処方される。吸入投与に適した様々な形態は、エアロゾル、ミスト、または粉末などの形態を含むが、これら限定されない。一つの態様において、医薬組成物は、適切な推進剤(例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他適したガス)を使用して、加圧包装またはネブライザーからエアロゾルスプレー形態で都合よく送達される。具体的な実施形態において、加圧エアロゾルの単位用量は、定量を送達するバルブを提供することで特定される。特定の実施形態において、吸入器または注入器で使用するための、ほんの一例ではあるがゼラチンなどから成るカプセル剤および薬包は、化合物の粉末混合、およびラクトースまたはでん粉などの適切な粉末基剤を含み処方される。
更に他の実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は、ココアバターまたは他のグリセリド、ならびにポリビニルピロリドン、PEGなどの合成ポリマーなどの従来の座薬用基剤を含む、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用気泡剤、直腸用エアロゾル、座薬、ゼリー状座薬、または保持用浣腸剤などの直腸用組成物へと処方される。組成物の座薬形態において、これらに限定されないが、例えば脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、任意にココアバターと組み合わされて最初に融解する。
特定の実施形態において、医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用できる調整物への処理を促進する賦形剤および補助剤を含む、一もしくはそれより多い生理的に許容可能な担体を用いる従来の様式で処方される。適切な製剤は、選択される投与経路により左右される。薬学的に許容可能なあらゆる技術、担体、および賦形剤は適切に、当技術分野で理解されたものとして任意に使用される。本明細書中に記載されている化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、または圧迫過程などを用いて、従来の様式で生成される。
医薬組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含み、および本明細書中に記載されている式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物を、活性成分として含む。活性成分は、遊離酸形態または遊離塩基形態、もしくは薬学的に許容可能な塩の形態にある。更に、本明細書中に記載されている方法および医薬組成物は、N-オキシド、結晶型(多形体としても知られている)、同様に同じタイプの活性を備えるこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。本明細書中に記載されている化合物の全ての互変異性体は、本明細書提示の化合物の範囲内に含まれる。更に、本明細書中に記載されている化合物は、非溶媒和形態、同様に水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を伴う溶媒和形態を含む。本明細書提示の化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されると見なされる。更に、医薬組成物は、保存剤、安定化剤、湿潤剤、または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調整する塩、緩衝剤、および/または治療上有効な他の物質などの、他の医薬品または治療剤、担体、アジュバントを任意に含む。
本明細書中に記載されている化合物を含む組成物の調製方法は、化合物を一もしくはそれより多い不活性な薬学的に許容可能な賦形剤または担体と共に処方して、固体、半固体、または液体を形成することを含む。固形組成物は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および座薬を含むが、これらに限定されない。液体組成物は、本明細書に公開されるように、化合物が溶解される溶液、乳剤、またはリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含む溶液を含む。半固形組成物は、ゲル剤、懸濁剤、およびクリームを含むが、これらに限定されない。本明細書中に記載されている医薬組成物の形態は、液体溶液または懸濁液、使用前に液体に溶解もしくは懸濁することに適した固形形態、または乳剤を含む。これらの組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤などの微量の非毒性補助物質を任意に含む。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されている化合物を少なくとも一つ含む医薬組成物は、例として薬剤が溶液、懸濁液、またはその両方に存在する液体の形態を取る。一般的に組成物が溶液または懸濁液として投与されると、薬剤の第一の部分は溶液中に存在し、薬剤の第二の部分は液体マトリックスとしての懸濁液中に粒子形態で存在する。いくつかの実施形態において、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態において、液体組成物は水性である。
特定の実施形態において、有益な水溶性懸濁液は懸濁剤として一もしくはそれより多いポリマーを含む。ポリマーは、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマーや、架橋カルボキシル含有ポリマーなどの非水溶性ポリマーを含む。本明細書中に記載されている特定の医薬組成物は、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
医薬組成物はまた、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物の溶解に役立つ可溶化剤を任意に含む。「可溶化剤」という用語は一般的に、薬剤のミセル溶液または真性溶液を形成する薬剤を含む。特定の許容可能な非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート80は可溶化剤として役立ち、眼科用として許容可能なグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール400、およびグリコールエーテルも役立つ。
更に、有益な医薬組成物は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸、水酸化ナトリウム、リン酸塩ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリス-ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基、クエン酸塩/デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの緩衝液を含む、一もしくはそれより多いpH調整剤、または緩衝剤を任意に含む。このような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のpHを許容可能な範囲で維持することに必要とされる量の中に含まれる。
更に、有益な組成物はまた、組成物の浸透圧を許容可能な範囲にするのに必要な量の一もしくはそれより多い塩を任意に含む。このような塩は、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムのカチオンおよび塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、または亜硫酸水素のアニオンを含み、適切な塩は塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムを含む。
他の有益な医薬組成物は、微生物の活性を抑制する一もしくはそれより多い保存剤を含む。適切な保存剤は、メルフェンおよびチオメルサールなどの水銀を含む物質、安定化二酸化塩素、ならびに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物を含む。
更に他の有益な組成物は、物理的安定性を増幅するため、または他の目的で一もしくはそれより多い界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えばポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油、ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール10、オクトキシノール40を含む。
更に他の有益な組成物は、必要な場合に化学安定性を増幅させる一もしくはそれより多い抗酸化剤を含むことがある。適切な抗酸化剤は、ほんの一例ではあるが、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。
特定の実施形態において、水性懸濁液成分は、単回用量用の再密閉できない容器に包装される。あるいは、多回用量用の再密閉できる容器は、組成物に保存剤を含むことが一般的な場合において使用される。
代替の実施形態において、疎水性医薬化合物用の他の送達系が利用される。リポソームおよび乳剤は、本明細書で役立つ送達用ビヒクルまたは担体の例である。特定の実施形態において、N-メチルピロリドンなどの有機溶剤も利用される。更なる実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は、治療薬剤を含む固形疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出製剤を用いて送達される。様々な持続放出物質が本明細書で役立つ。いくつかの実施形態において、持続放出カプセル剤は数週間から100日以上もの間、化合物を放出する。治療試薬の化学性質と生物学的安定性次第で、タンパク質安定化のための追加方策が利用されることもある。
特定の実施形態において、本明細書中に記載されている製剤は、一もしくはそれより多い抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および/または他の一般的な安定剤を含む。このような安定剤の例は、(a)約0.5%〜約2%w/vのグリセロール、(b)約0.1%〜約1%w/vのメチオニン、(c)約0.1%〜約2%w/vのモノチオグリセロール、(d)約1mM〜約10mMのEDTA、(e)約0.01%〜約2%w/vのアスコルビン酸、(f)0.003%〜約0.02%w/vのポリソルベート80、(g)0.001%〜約0.05%w/vのポリソルベート20、(h)アルギニン、(i)へパリン、(j)硫酸デキストラン、(k)シクロデキストリン、(l)ペントサンポリ硫酸および他のへパリノイド、(m)マグネシウムおよび亜鉛などの二価カチオン、または(n)それらの配合などを含むが、これらに限定されない。
投与方法および治療レジメン
一つの実施形態において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物は、PGD2依存またはPGD2媒介の疾患または疾病の治療のための医薬品調製時に使用される。加えて、このような治療を必要とする対象における本明細書中に記載されているあらゆる疾患や疾病のいずれかを治療する方法は、先述の対象に治療上効果的な量の、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物を少なくとも一つ含み、またその薬学的に許容可能な塩、薬学的活性代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を含んだ医薬組成物の投与を含む。
特定の実施形態において、本明細書中に記載されている化合物を含む組成物は、予防的および/または治療的処置のために投与される。特定の治療上の適用では、既に疾患や疾病で苦しむ患者に、その疾患または疾病の症状を治療し、少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。このような使用に効果的な量は、疾患または疾病の重大さおよび進行、薬歴、患者の健康状態、体重および薬への応答性、ならびに治療を行う医師の判断に左右される。治療上効果的な量は、投与量増加臨床試験などを含むが、これらに限定されない方法により任意に定められる。
予防上の適用において、本明細書中に記載されている化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、または疾病の影響を受け易く、またその危険に曝されている患者に投与される。このような量は、「予防に効果的な量または用量」と定義される。このような使用において、正確な量も患者の健康状態、体重などに左右される。患者に使用されると、この使用の効果的な量は疾患、障害、または疾病の重大さおよび進行、薬歴、患者の健康状態、体重および薬への応答性、ならびに治療を行う医師の判断に左右される。
患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、患者の疾患または疾病の症状を改善、あるいは制御または制限するために、医師の裁量により化合物の投与は慢性的に、つまり患者の生存時間全体を含み長時間投与される。
患者の疾病が改善される特定の実施形態において、化合物の投与は継続的に行われ、またその代わり、投与される薬の投与量は一時的に減少するか、一定時間の間一時的に(即ち休薬期間中)停止させられることもある。具体的な実施形態において、休薬期間の長さは、ほんの一例ではあるが2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、および365日を含む、2日から1年までの間である。休薬期間中の投与量の減少は、ほんの一例ではあるが、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、および100％といった一例を含む、10％から100％の間である。
一旦患者の疾病の改善が生じると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態において、投与量または投与頻度、あるいはその両方が、症状の機能として、改善された疾患、障害、または疾病が持続する水準まで減らされる。しかし、特定の実施形態において、あらゆる症状の再発により、患者は断続的な治療を長期的に必要とする。
このような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、治療が必要とされている対象または宿主の疾患状態およびその重症度、アイデンティティ(例えば体重)などの要因次第で変わるが、それにもかかわらず、例えば投与される特定の薬剤、投与経路、治療される疾病、および治療される対象または宿主を含む症例を取り囲む特定の環境に応じて定められることができる。しかし一般的に、成人の治療に利用される投与量は、典型的に1日0.02〜5000mg、1日1〜1500mg、または1日1〜500mgの範囲内にある。一つの実施形態において、必要な投与量は単回投与で、または同時に(または短時間で)投与されるか、あるいは適切な間隔、例えば一日に2回、3回、4回、またはそれ以上の下位投与として投与される分割用量で、都合よく提供される。
特定の実施形態において、本明細書中に記載されている医薬組成物は正確な投与量の単回投与に適した単位剤形にある。単位剤形において、製剤は一もしくはそれより多い化合物の適量を含む単位用量に分割される。具体的な実施形態において、単位剤は製剤の個別の量を含むパッケージの形態にある。制限のない例は、包装された錠剤やカプセル剤、およびバイアルまたはアンプルの中にある粉剤がある。水性懸濁組成物は単回用量用の再密閉できない容器の中に任意に包装される。代わりに、多回用量用の再密閉できる容器は、組成物内に保存剤を含むのが一般的な場合に使用される。ほんの一例ではあるが、いくつかの実施形態において非経口注入用の製剤は、アンプルを含むが、これに限定されない単位剤形、または添加保存剤と共に多回用量容器に入れて提供される。
一つの実施形態において、本明細書中に記載されている式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物に適切な1日の投与量は、体重1kgにつき約0.01〜10mgまでである。具体的な実施形態において、ヒトに限定されない大型哺乳類の一日当たりの指示用量は、約0.5mgから1000mgまでの範囲であり、1日最大4回に限定されない分割用量または持続徐放性形態で都合よく投与される。特定の実施形態において、経口投与の適切な単位剤形は約1〜500mgの活性成分を含む。他の実施形態において、剤形における活性の1日の用量または量は、本明細書が示す範囲よりも低くまたは高く、個々の治療体制に関する多くの変数に基づく。様々な実施形態において、一日における単位ごとの投与量は、使用される化合物の活性、治療される疾患または疾病、投与の形態、個々の対象の必要条件、治療される疾患または疾病の重症度、および医師の判断などを含むが、これらに限定されない多くの変数次第で変更される。
このような治療レジメンの毒性および治療効果は、LD50(個体群の50％致死量)およびED50(個体群の50％における治療上効果的な用量)の決定などを含むが、これらに限定されない細胞培養物または実験動物における標準の薬学的手順により定められる。毒性と治療効果の間の用量比は治療指数であり、LD50とED50の間の比率として表現される。特定の実施形態において、細胞培養アッセイと動物実験から得たデータは、ヒトを含む哺乳類に使用する治療上効果的な1日の用量範囲および/または治療上効果的な単回投与量での処方に用いられる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されている化合物の1日の投与量は、最小限の毒性を持つED50を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態において、1日の投与量および/または単回投与量は、利用される剤形および投与経路次第で、この範囲中で異なる。
PGD2依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病を防止および/または治療するDP2アンタゴニストの使用
PGD2依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病の治療は、DP2、DP1、および/またはTPの活性を調節するように設計されている。いくつかの実施形態において、このような調節は拮抗DP2活性を含む。他の実施形態において、このような調節は拮抗DP2とDP1を含む。例えば一つの実施形態において、DP2アンタゴニストは対象のPGD2 により始まる情報伝達を減らすために投与される。
一つの態様によると、本明細書中に記載されている組成物と方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物、またはその医薬組成物、あるいはその薬物を対象に投与することで、一度臨床的に明白になるPGD2依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病の進行を治療、予防、後退、停止し、または遅延する組成物または方法、あるいはPGD2依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病に関連または関係する症状を治療する組成物および方法を含む。特定の実施形態において、対象は投与時、既にPGD2依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病を備えており、あるいはPGD2依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病を進行させる危険性がある。
特定の態様において、哺乳類のDP2の活性は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を(少なくとも1回)哺乳類に投与することにより直接または間接的に調節される。このような調節は、DP2の活性の低減および/または抑制などを含むが、これらに限定されない。更なる態様において、哺乳類のPGD2の活性は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を(少なくとも1回)を哺乳類に投与することにより、低減および/または抑制を含み直接あるいは間接的に調節される。そのような調節は、DP2の活性の低減および/または抑制などを含むが、これらに限定されない。
一つの実施形態において、PGD2依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病の予防、および/または治療は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を少なくとも1回哺乳類に投与することを含む。具体的な実施形態において、哺乳類に投与された化合物は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物である。いくつかの実施形態において、骨疾患および障害、心臓血管疾患および障害、炎症性疾患および障害、免疫疾患または障害、皮膚疾患および障害、眼病および障害、癌および他の増殖性疾患および障害、呼吸器疾患および障害、および非癌性障害などを含むが、これらに限定されないPGD2依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病の治療方法が提供される。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/治療方法に含まれるものは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を哺乳類に少なくとも1回投与することを含む呼吸器疾患の治療方法である。一例ではあるが、いくつかの実施形態において呼吸器疾患はぜん息である。他の呼吸器疾患は、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性(外因性)ぜん息、非アレルギー性(内因性)ぜん息、重症急性ぜん息、慢性ぜん息、臨床ぜん息、夜行性ぜん息、アレルゲン誘発性ぜん息、アスピリン感受性ぜん息、運動誘発性ぜん息、好中性ぜん息、アイソカプニック過換気、小児発症ぜん息、成人発症ぜん息、咳型ぜん息、職業性ぜん息、ステロイド耐性ぜん息、季節性ぜん息、アレルギー性鼻炎、血管反応、内毒素性ショック、線維成長、肺線維症、アレルギー性疾患、慢性炎症、および成人呼吸窮迫症候群などを含むが、これらに限定されない。
ほんの一例ではあるが、そのような治療方法に含まれるものは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を哺乳類に少なくとも1回投与することを含む慢性閉塞性肺疾患を予防する方法である。更に、慢性閉塞性肺疾患は、慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧、間質性肺線維症および/または気道炎症ならびに嚢胞性線維症などを含むが、これらに限定されない。
ほんの一例ではあるが、そのような治療方法に含まれるものは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を哺乳類に少なくとも1回投与することを含む、ある疾患または疾病における粘膜からの分泌および/または浮腫の増大を予防する方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/治療方法に含まれるものは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を哺乳類に少なくとも1回投与することを含む、血管収縮、アテローム性動脈硬化およびその続発症である心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎、および脳卒中を予防または治療する方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/治療方法に含まれるものは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を哺乳類に少なくとも1回投与することを含む、心筋虚血後の心臓再かん流傷害および/または内毒素性ショックを減らす方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/治療方法に含まれるものは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を哺乳類に少なくとも1回投与することを含む、哺乳類の血管収縮を縮小する方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/治療方法に含まれるものは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を哺乳類に少なくとも1回投与することを含む、哺乳類の血圧上昇を下げるまたは予防する方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/治療方法に含まれるものは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を哺乳類に少なくとも1回投与することを含む、好酸球および/または好塩基球および/または樹状細胞および/または好中球および/または単球および/またはT-細胞動員を予防、または治療する方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/治療方法に含まれるものは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を哺乳類に少なくとも1回投与することを含む、一例ではあるが、骨減少症、骨粗しょう症、パジェット病、癌、およびその他の疾患などの疾患または疾病を含む異常な骨の再形成、損失、または増加の予防あるいは治療の方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/治療方法に含まれるものは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を哺乳類に少なくとも1回投与することを含む、眼炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタル、および乳頭結膜炎を予防する方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/治療方法に含まれるものは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を哺乳類に少なくとも1回投与することを含む、耳炎および中耳炎を予防する方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/治療方法に含まれるものは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を哺乳類に少なくとも1回投与することを含む、CNS障害を予防する方法である。CNS障害は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、脳虚血、網膜虚血、術後の認知機能障害、偏頭痛、末梢神経障害/神経因性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫、および頭部外傷などを含むが、これらに限定されない。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/治療方法に含まれるものは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を哺乳類に少なくとも1回投与することを含む、癌の治療方法である。癌の種類は、膵臓癌、およびその他の固形または血液腫瘍などを含むが、これらに限定されない。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/治療方法に含まれるものは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を哺乳類に少なくとも1回投与することを含む、内毒素性ショックおよび敗血性ショックの可能性を予防、または減らす方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/治療方法に含まれるものは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を哺乳類に少なくとも1回投与することを含む、関節リウマチと変形性関節症を予防、治療、または軽減する方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/治療方法に含まれるものは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX) のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を哺乳類に少なくとも1回投与することを含む、胃腸疾患の増大を予防し、その疾患の発生率を減少し、またその疾患自体を治療する方法である。このような胃腸疾患は、ほんの一例ではあるが炎症性腸疾患(IBD)、大腸炎、およびクローン病を含む。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/治療方法に含まれるものは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を哺乳類に少なくとも1回投与することを含む、炎症の減少または治療方法、および/または炎症の発生を予防および減少する方法、もしくは急性または慢性移植片拒絶反応(急性または慢性拒絶に関するあらゆる血管異常を含む)を治療する方法、または腫瘍を予防または治療する方法、もしくは損傷の治療を早める方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/治療方法に含まれるものは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を哺乳類に少なくとも1回投与することを含む、移植臓器または組織の拒絶反応または機能障害の予防、または治療法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/治療方法に含まれるものは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を哺乳類に少なくとも1回投与することを含む、II型糖尿病を治療する方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/治療方法に含まれるものは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を哺乳類に少なくとも1回投与することを含む、皮膚の炎症反応を治療する方法である。このような皮膚の炎症反応は、例えば乾癬、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、創傷治癒、および瘢痕を含む。もう一つの態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を哺乳類に少なくとも1回投与することを含む、皮膚、関節、またはその他の組織や臓器の乾癬病巣を減少する方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/治療方法に含まれるものは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を哺乳類に少なくとも1回投与することを含む、膀胱炎、例えば間質性膀胱炎の治療方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されている予防/治療方法に含まれるものは、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX) のいずれかの少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、またはその薬物の効果的な量を哺乳類に少なくとも1回投与することを含む、家族性地中海熱などの代謝性症候群の治療方法である。
併用療法
特定の例において、もう一つの治療薬剤と併用して、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの少なくとも一つの化合物を投与するのが適切である。ほんの一例ではあるが、本明細書の化合物の一つを投与された患者が受ける副作用の一つが炎症である場合、その後、最初の治療剤と併用して抗炎症剤を投与するのが適切であることがある。または、一つの実施形態において、本明細書中に記載されている化合物の一つの治療効果は、アジュバント(即ち、それ自体によりアジュバントは最小限の治療的効果を備えることがあるが、別の治療薬剤と併用すると、患者にとっての総合的な治療的効果が増強される)の投与により増強される。または、いくつかの実施形態において、患者が受ける効果は、治療的効果も備える別の治療剤(治療レジメンも含む)と本明細書中に記載されている化合物の一つを投与することで増幅する。一つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載されている化合物を少なくとも一つを投与することによるぜん息治療の治療的効果は、ぜん息用の他の治療剤またはぜん息治療を患者に提供することで増幅する。あらゆる場合において、治療される疾患、障害、または疾病に関わらず、患者が受ける総合的な効果は、単に2つの治療薬剤の添加剤であることがあり、また患者は相乗的効果を受けることがある。
特定の実施形態において、本明細書公開の化合物の様々な治療効果のある投与量は、本明細書中に記載されている化合物が治療上効果的な追加の薬、アジュバントなどの一もしくはそれより多い追加の薬と併用して投与される場合、医薬組成物の処方および/または治療レジメンで利用される。併用治療レジメンで使用される薬および他の薬剤の治療効果のある投与量は、上文で説明されたものに類似した手段により定義されることがある。更に、本明細書中に記載されている予防/治療方法はメトロノミック投与の使用、即ち中毒性副作用を最小限に抑えるために低用量をより頻繁に提供することを含む。いくつかの実施形態において、併用治療レジメンは、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストの投与が上記記述の第二薬剤を用いた治療前、治療中、または治療後に始められ、そして第二薬剤を用いた治療の間または二薬剤を用いた治療の終了後の時点まで続く治療レジメンを含む。また、併用に用いられる本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストおよび第二薬剤が治療期間中、同時に、または異なった時間に、および/またはその間隔を短縮または延長して投与される治療も含む。併用治療は更に、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始および停止される定期的治療も含む。例えば、一つの実施形態において、併用治療における本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストは治療開始時に毎週、必要に応じて隔週にまで減らして、または更にそれよりも減らして投与される。
併用療法の組成物および方法が本明細書で提供される。一つの態様によれば、本明細書公開の医薬組成物はPGD2依存またはPGD2 媒介の疾病を治療するために用いられる。もう一つの態様によれば、本明細書公開の医薬組成物は、DP2アンタゴニストを用いた治療が示される呼吸器疾患(例えばぜん息)の治療や、対象の気管支拡張を誘発するために用いられる。一つの実施形態において、本明細書中に記載されている医薬組成物は、ぜん息や鼻炎などの気道または鼻炎症疾患を治療するために用いられる。
一つの実施形態において、本明細書中に記載されている医薬組成物は、血管炎症主導障害に苦しむ患者を治療するために用いられる。本明細書中に記載されている医薬組成物は、アトピー性皮膚炎のような皮膚炎症疾患を治療するために用いられる。
特定の実施形態において、本明細書中に記載されている併用療法は、本明細書中に記載されているDP2および併用治療の相互作用から有益な効果を提供することを意図する特定の治療レジメンの一部として使用される。緩和が求められる疾病(複数)を治療、予防、または改善する投与レジメンは、様々な要因に従って改変されることが理解される。これらの要因は、患者が苦しむ呼吸器障害のタイプおよび気管支収縮または炎症のタイプ、同様に対象の年齢、体重、性別、食生活、および健康状態を含む。このように、いくつかの例において、実際に利用される投与レジメンは本明細書説明の投与レジメンとは異なり、いくつかの実施形態において本明細書説明の投与レジメンから逸脱する。
本明細書中に記載されている併用療法に関して、同時投与化合物の投与量は、併用される薬、利用される特定の薬、治療される疾患または疾病などによって異なる。更なる実施形態において、一もしくはそれより多い生物学的に活性な薬剤が同時投与されると、本明細書提供の化合物は生物学的に活性な薬剤(複数)と同時に、または連続して投与される。連続して投与される場合、主治医は生物学的に活性な薬剤(複数)と併用して投与するタンパク質の適切な配列を決定する。
併用療法において、多数の治療剤(その一つは、本明細書中に記載されている化合物の一つである)はあらゆる順で、または同時に投与される。投与が同時である場合、多数の治療剤は、ほんの一例ではあるが単一の統一形態で、または多数形態で(例えば、単一丸薬や二つの別個の丸薬として)提供される。一つの実施形態において、治療薬剤の一つを多回用量として与え、もう一つの実施形態において、二つ(提供されるならそれ以上)を多回用量として与えられる。非同時投与のいくつかの実施形態において、多数の投与間のタイミングは0週間以上から4週間未満まで変わりうる。更に、併用方法、組成物、および製剤は、たった二つの薬剤の使用に限定されず、多数の治療の併用の使用も予測される。
更なる実施形態において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物は、患者に付加的または相乗的な効果を提供する手順と併用して使用される。ほんの一例ではあるが患者は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの医薬組成物、および/または他の治療法との併用が遺伝子検査と組み合わさり、その個体がある疾患または障害と相互関連することが知られている突然変異遺伝子の担体であるか定義する本明細書中に記載されている方法において、治療的および/または予防的効果を得ると予測される。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物および併用治療は、疾患または疾病が発症する前、その最中、またはその後で投与され、化合物を含む組成物の投与タイミングは異なる。このように、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は予防薬として使用され、疾患や疾病の発症を防ぐため、疾病や疾患を発症させる傾向のある対象に連続的に投与される。もう一つの実施形態において、化合物および組成物は、症状発症の間、または発症後可能な限り早急に対象に投与される。化合物の投与は、症状発症の最初の48時間以内に開始され、望ましくは症状発症の最初の48時間以内、更に望ましくは症状発症の最初の6時間以内、最も望ましくは症状発症の3時間以内に開始される。最初の投与は、例えば静脈注射、ボーラス注入、5分〜約5時間までにわたる注入、丸薬、カプセル剤、経皮パッチ、口腔送達など、またはそれらの組み合わせなどのあらゆる実用的な方法を経由して達成される。具体的な実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は、疾患または疾病の発症が検出または疑われた後、実施可能な限り早急に、疾患の治療が必要とされる時間、例えば約1ヶ月〜約3ヶ月の間投与される。いくつかの実施形態において、効果的な治療に必要な時間の長さは異なり、治療の長さはそれぞれの対象の特定の必要性に合うよう調製される。例えば、具体的な実施形態において、本明細書中に記載されている化合物または化合物を含む製剤は少なくとも2週間、1ヶ月、または1ヶ月より長い間投与される。
一例ではあるが、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物を、PGD2 合成経路で同時か、または他の時点で作用するPGD2 合成インヒビターまたはPGD2 受容体アンタゴニストと組み合わせる療法は、PGD2 依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病の治療のために本明細書に含まれる。更に、一例ではあるが、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物を、PGD2 依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病の治療のための、炎症インヒビターと組み合わせる方法は、本明細書に含まれる。
本明細書中に記載されているもう一つの実施形態において、PGD2 依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病の治療方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、非ステロイド性抗炎症剤(NSAIDs)およびコルチコステロイド(グルココルチコイド)などを含むが、これらに限定されない抗炎症剤と併用した投与を含む。抗炎症性剤は、オルソテック、メサラミン、アウラルガン、スルファサラジン、デイプロ、エトドラク、ポンスタン、およびソルメドロールすなわち非ステロイド性抗炎症剤、コルチコステロイドおよびロイコトリエン経路モジュレータ(例えばモンテルカスト、ジロートン)を含むが、これらに限定されない。
ほんの一例ではあるが、ぜん息は肺好酸球増加および気道過敏性により特徴化される慢性炎症性疾患である。ぜん息を患う患者において、PGD2 はマスト細胞、好酸球、および好塩基球から放出される。PGD2 は、気道平滑筋の収縮、血管透過性および粘液分泌の増加に関連し、ぜん息患者の気道で炎症細胞を誘引し活性化すると報告されている。従って、本明細書中に記載されているもう一つの実施形態において、呼吸器疾患の治療方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、抗炎症剤と併用した患者への投与を含む。
NSAIDｓは、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン、ケトロラック、ケトロラックトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナック、エトドラク、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、COX-2特異的インヒビター(セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、CS-502、JTE-522、L-745,337、およびNS398に限定されない)を含むが、これらに限定されない。
コルチコステロイドは、ベタメタゾン(セレストン)、プレドニゾン(デルタゾン)、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、べクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デソキシメタゾン、デソキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン/コルチゾール、アセボン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセボン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン/プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、およびウロベタゾールを含むが、これらに限定されない。
本明細書中に記載されているもう一つの実施形態において、PGD2 依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病の治療方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、NSAIDｓおよびNOドナー、またはNSAIDsおよびプロトンポンプインヒビターを併用した患者への投与を含む。
本明細書中に記載されているもう一つの実施形態において、PGD2 依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病の治療方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、DP1受容体アンタゴニストおよびTP受容体アンタゴニストなどの他のPGD2 受容体アンタゴニストと併用した患者への投与を含むが、これらに限定されない。本明細書中に記載されているもう一つの実施形態において、PGD2 依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病の治療方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、DP1受容体アンタゴニストと併用した患者への投与を含む。DP1受容体アンタゴニストは、BWA868C (Sharif et al., Br. J. Pharmacol., 2000 Nov;131(6)：1025-38)、MK-0524 (Sturino et al, J. Med. Chem., 2007, 50, 794-806 and Cheng et al, PNAS, 2006 Apr 25;103(17)：6682-7.)、およびS-5751 (Arimura et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2001 Aug; 298(2)：411-9)を含むが、これらに限定されない。何人かの患者にとって、最も適切な製剤またはこのような併用治療の使用方法は、PGD2 依存またはPGD2 媒介の障害、DP2アンタゴニストが障害を治療するため作用する時間、および/またはDP1受容体アンタゴニストがDP1受容体活性を予防するため作用する時間により左右される。ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されているいくつかの実施形態はぜん息および鼻炎などの呼吸器疾患に苦しむ患者を治療するために使用される、このような併用治療を提供する。
本明細書中に記載されているもう一つの実施形態において、PGD2 依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病の治療方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、TP受容体アンタゴニストと併用した患者への投与を含む。TP受容体アンタゴニストは、ラマトロバン(バイエル(商標))、GR32191 (Beasley et al., J. Appl. Physiol., 1989 Apr;66(4)：1685-93)、ICI192605 (Boersma et al., Br. J. Pharmacol., 1999 Dec;128(7)：1505-12)、およびその誘導体またはその類似器官を含むが、これらに限定されない。このような併用は、呼吸器障害を含むPGD2 依存またはPGD2 媒介の障害を治療するために使用されることがある。
一つの実施形態において、DP2受容体アンタゴニストとDP1受容体アンタゴニストまたはTP受容体アンタゴニストとの同時投与は、DP2アンタゴニスト、DP1アンタゴニスト、またはTPアンタゴニストいずれかのみの投与に由来する効果に加え、治療的効果を備える。PGD2 活性の十分な阻害が望ましくない効果を持つ場合、DP1受容体、TP受容体、および/またはDP2受容体の遮断薬と組み合わせた炎症性アゴニストの作用の向上を経由したこの経路の部分阻害は、十分な治療的効果を、特に呼吸器疾患に対して提供することがある。
本明細書中に記載されているもう一つの実施形態において、癌を含む増殖性疾患のようなPGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の治療方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、ほんの一例ではあるがアレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ(ペグ、または非ペグ)、ベバシツマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどのプラチナベースの化合物、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル(商標)、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、またはホルモン(抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、またはゴナトドロピン放出ホルモン類似体)を含む薬のクラス、αインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンまたはメルファランまたはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼインヒビター、ゲフィニチブまたはイマチニブなどのチロシンキナーゼインヒビター、あるいはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノールを含む、このような治療により誘発される兆候または症状を治療する薬剤から選択された少なくとも一つの追加の薬剤と併用した投与を含む。
本明細書中に記載されているもう一つの実施形態において、移植臓器または組織または細胞の療法などの、PGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の治療方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、ほんの一例ではあるが、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ、ミコフェノール酸モフェチル、OKT3、ラパマイシン、タクロリムス、サイモグロブリンから選択された少なくとも一つの追加の薬剤を併用した投与を含む。
本明細書中に記載されているもう一つのの実施形態において、アテローム性動脈硬化などのPGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の治療方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、ほんの一例ではあるが、HMG-CoA還元酵素インヒビター(例えば、ラクトン化またはジヒドロキシ遊離酸形態のスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩およびエステル、ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ遊離酸シンバスタチン、特にそれらのアンモニウム塩またはカルシウム塩、プラバスタチン、特にそのナトリウム塩、フルバスタチン、特にそのナトリウム塩、アトルバスタチン、特にそれらのカルシウム塩、ニスバスタチン、別名NK-104、ロスバスタチンなどが含まれるが、これらに限定されない)；脂質変化作用および他の薬学的活性の両方を備える薬剤；HMG-CoAシンターゼインヒビター；エゼチミブなどのコレステロール吸収インヒビター；コレステロールエステル転移タンパク質(CETP)インヒビター、例えばJTT-705およびCP529、414；スクアレンエポキシダーゼインヒビター；スクアレン合成酵素インヒビター(スクアレンシンターゼインヒビターとしても知られる)；アシル補酵素A：ACAT-1またはACAT-2の選択的インヒビター、同様にACAT-1および-2の二重インヒビターを含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)インヒビター；ミクロソームトリグリセリド転位タンパク質(MTP)インヒビター；プロブコール；ナイアシン；胆汁酸抑制剤；LDL(低密度リポタンパク質)受容体誘導物質；血小板凝集インヒビター、例えば糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン；一般にグリタゾンと呼ばれる化合物、例えばトリグリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾンを含むヒトペルオキシソーム増殖剤活性受容体γ(PPARγ)アゴニスト、ならびにチアゾリジンジオンとして知られる構造分類に含まれる化合物を含むヒトペルオキシソーム増殖剤活性受容体γ(PPARγ)アゴニスト、ならびにチアゾリジンジオン構造分類以外のPPARγアゴニスト；クロフィブラート、微粉化フェノフィブラートを含むフェノフィブラート、およびゲムフィブロジルなどのPPARαアゴニスト；KRP-297として知られる5-[(2, 4-ジオキソ-5-チアゾリジニル)メチル]-2-メトキシ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-ベンズアミドなどのPPAR二重α/γアゴニスト；ビタミンB6(ピリドキシンとしても知られる)およびHCI塩などのその薬学的に許容可能な塩；ビタミンB12(シアノコバラミンとしても知られる)；葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミン塩などのその薬学的に許容可能な塩もしくはエステル；ビタミンCおよびEおよびβカロテンなどの抗酸化ビタミン；β遮断薬；ロサルタンなどのアンギオテンシンIIアンタゴニスト；エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素インヒビター；ニフェジピンおよびジルチアザムなどのカルシウムチャンネル遮断薬；エンドセリンアンタゴニスト；ABC1遺伝子発現を増大する薬剤；インヒビターおよびアゴニスト両方を含むFXRおよびLXRリガンド；アレンドロン酸ナトリウムなどのビスホスホネート化合物；ならびにロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ-2インヒビターから選択された、少なくとも一つの追加の薬剤と併用した患者への投与を含む。
本明細書中に記載されているもう一つの実施形態において、卒中の療法などのPGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の治療方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、ほんの一例ではあるがCOX-2インヒビター；N-(3-(アミノメチル)ベンジル)アセトアミジンなどの一酸化窒素シンターゼインヒビター；ファスジルなどのRhoキナーゼインヒビター；カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンを含むアンギオテンシンIIタイプ-1受容体アンタゴニスト；グリコーゲンシンターゼキナーゼ3インヒビター；クロベネチンを含むナトリウムまたはカルシウムチャンネル遮断薬；SKB239063を含むp38MAPキナーゼインヒビター；イスボグレル、オザグレル、リドグレル、およびダゾキシベンを含むトロンボキサンAX-合成酵素インヒビター；ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ遊離酸シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ニスバスタチン、およびロスバスタチンを含むスタチン(HMG CoA還元酵素インヒビター)；フリーラジカル捕捉剤、カルシウムチャンネル遮断薬、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長要因、抗酸化剤、例えばエダラボン、ビタミンC、TROLOX(商標)、シチコリン、およびミニサイクリン、ならびに(2R)-2-プロピルオクタン酸などの反応性アストサイトインヒビターを含む神経保護剤；プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロール、およびアセブトロールなどのβアドレナリン遮断薬；メマンチンを含むNMDA受容体アンタゴニスト；トラキソプロジルなどのNR2Bアンタゴニスト；5-HT1Aアゴニスト；チロフィバンおよびラミフィバンを含む受容体血小板フィブリノゲン受容体アンタゴニスト；トロンビンインヒビター；アルガトロバンなどの抗血栓剤；エナラプリルなどの降圧薬；シクランデレートなどの血管拡張剤；ノシセプチンアンタゴニスト；DPIVアンタゴニスト；CETPインヒビター；GABA5逆アゴニスト；ならびに選択的アントロゲン受容体モジュレータから選択された、少なくとも一つの追加の薬剤と併用した患者への投与を含む。
本明細書中に記載されているもう一つの実施形態において、肺線維症の療法などのPGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の治療方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、ほんの一例ではあるがコルチコステロイド、アザチオプリン、またはシクロホスファミドなどの抗炎症剤から選択された少なくとも一つの追加の薬剤と併用した患者への投与を含む。
本明細書中に記載されているもう一つの実施形態において、間質性膀胱炎の療法などのPGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の治療方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、ほんの一例ではあるがジメチルスルホキシド、オマリズマブ、およびペントサンポリ硫酸から選択された少なくとも一つの追加の薬剤と併用した患者への投与を含む。
本明細書中に記載されているもう一つの実施形態において、骨の障害の療法などのPGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の治療方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、ほんの一例ではあるがミネラル、ビタミン、ビスホスホネート、アナボリックステロイド、副甲状腺ホルモンまたは類似体、およびカテプシンKインヒビターから選択された少なくとも一つの追加の薬剤と併用した患者への投与を含む。
本明細書中に記載されている更にもう一つの実施形態において、呼吸器疾患(例えば、ぜん息、COPD、および鼻炎)の療法などのPGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の治療方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、ほんの一例ではあるが、少なくとも一つの呼吸器薬剤と併用した患者への投与を含む。呼吸器薬剤は、気管支拡張剤(例えば、交感神経薬剤、およびキサンチン誘導体)、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成インヒビター、ロイコトリエンモジュレータ、鼻充血除去薬、呼吸酵素、肺表面活性剤、抗ヒスタミン剤(例えば、メピラミン(ピリラミン)、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン(クロルフェニラミン)、デクスクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、セチリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、ロラタジン、デスロラタジン、プロメタジン、アリメマジン(トリメプラジン)、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン)、粘液溶解薬、コルチコステロイド、グルココルチコイド、抗コリン薬、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰剤、アルブテロール、エフェドリン、エピネフリン、ホルモテロール、メタプロテレノール、テルブタリン、ブデソニド、シクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、フルチカゾン、プロピオン酸、トリアムシノロンアセトニド、イプラトロピウム臭化物、プソイドエフェドリン、テオフィリン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、トメルカスト、アンブリセンタン、ボセンタン、エンラセンタン、シタクスセンタン、テゾセンタン、イロプロスト、トレプロスチニル、ピルフェニドン、FLAPインヒビター、FLAPモジュレータ、5-LOインヒビター、BLT1受容体アンタゴニスト、およびBLT2受容体アンタゴニストを含むが、これらに限定されない。
本明細書中に記載されている具体的な実施形態において、ぜん息および/またはCOPDの療法などのPGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の治療方法は、患者への抗炎症剤の投与を含む。特定の実施形態において、ぜん息および/またはCOPDの療法などのPGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の治療方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、エピネフリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、気管支拡張剤、グルココルチノイド、ロイコトリエン修飾因子、マスト細胞安定剤、キサンチン、抗コリン剤、β-2アゴニスト、FLAPインヒビター、FLAPモジュレータ、または5-LOインヒビターから選択されるが、これらに限定されない少なくとも一つの追加の薬剤と併用した患者への投与を含む。β-2アゴニストは、短時間作用型β-2アゴニスト(例えば、サルブタモール(アルブテロール)、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、およびビトルテロールメシル酸塩)、および長時間作用型β-2アゴニスト(サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、およびクレンブテロール)を含むが、これらに限定されない。FLAPインヒビターおよび/またはFLAPモジュレータは、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、MK-886、MK-0591、DG-031(BAY-x1005)、および米国特許2007/0225285、米国特許2007/0219206、米国特許2007/0173508、米国特許2007/0123522、ならびに米国特許2007/0105866(それぞれが参照により本明細書に組み込まれている)で見られる化合物を含むが、これらに限定されない。グルココルチコイドは、べクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾン、およびモメタゾンを含むが、これらに限定されない。抗コリン剤は、イプラトロピウムおよびチオトロピウムを含むが、これらに限定されない。マスト細胞安定剤は、クロモグリク酸およびネドクロミルを含むが、これらに限定されない。キサンチンは、アミノフィリン、テオブロミン、およびテオフィリンを含むが、これらに限定されない。ロイコトリエンアンタゴニストは、モンテルカスト、トメルカスト、プランルカスト、およびザフィルルカストを含むが、これらに限定されない。5-LOインヒビターは、ジロートン、VIA-2291(ABT761)、MK-0633、CJ-13、610(PF-4191834)AZ-4407、およびZD-2138、ならびにUS2007/0149579、WO2007/016784の中で見られる化合物を含むが、これらに限定されない。
本明細書中に記載されているもう一つの具体的な実施形態において、鼻炎の療法などのPGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の治療方法は、本明細書中に記載されている化合物、医薬組成物、または薬物を、ほんの一例ではあるが抗ヒスタミン剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、コルチコステロイド、およびうっ血除去薬から選択された少なくとも一つの追加の薬剤と併用した患者への投与を含む。ロイトコリエンアンタゴニストは、モンテルカスト、トメルカスト、プランルカスト、ザフィルルカストを含むが、これらに限定されない。
もう一つの態様において、PGD2 依存またはPGD2 媒介の疾病または疾患の治療方法は、本明細書中に記載されているDP2 アンタゴニストを呼吸器疾患または疾病を治療する他の薬剤と併用した投与を含む。ぜん息のような、但しこれに限定されない呼吸器疾病および障害の治療に使用される治療薬剤は、シクレソニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、およびトリアムシノロンなどのグルココルチコイド；モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、およびジロートンなどのロイコトリエン修飾因子；クロモグリク酸(クロモリン)、およびネドクロミルなどのマスト細胞安定剤；イプラトロピウム、オキシトロピウム、およびチオトロピウムなどの抗ムスカリン/抗コリン薬；テオフィリンおよびアミノフィリンなどのメチルキサンチン；メピラミン(ピリラミン)、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン(クロルフェニラミン)、デキシクロルフェナミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、アリメマジン(トリメプラジン)、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ロラタジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジンなどの抗ヒスタミン剤；オマリズマブ、IgE遮断薬；サルブタモール(アルブテロール)、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシル酸塩といった短時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニスト；およびサルメテロール、ホルモテロール、バンブテロールといった長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストなどのβ2-アドレナリン受容体アゴニストを含むが、これらに限定されない。
一つの態様において、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストは、併用吸入剤(フルチカゾンおよびサルメテロール経口吸入(例えばアドベアー))；吸入β-2アゴニスト(アルブテロール吸入剤；アルブテロールネブライザー溶液；ホルモテロール；イソプレテレノール経口吸入；レバルブテロール；メタプロテレノール吸入；ピルブテロール酢酸塩経口吸入；サルメテロールエアロゾル吸入；サルメテロール粉末吸入；テルブタリン吸入剤)；吸入コルチコステロイド(ベクロメタゾン経口吸入；ブデソニド吸入溶液；ブデソニド吸入剤；フルニソリド経口吸入；フルチカゾン吸入エアロゾル；経口吸入用フルチカゾン粉末；モメタゾン吸入粉末；トリアムシノロン経口吸入)；ロイトコリエン修飾因子(モンテルカスト；ザフィルルカスト；プランルカスト；トメルカスト；ジロートン)；マスト細胞安定剤(クロモリン吸入剤；ネドクロミル経口吸入)；モノクローナル抗体(オマリズマブ)；経口β-2アゴニスト(アルブテロール経口シロップ；アルブテロール経口錠剤；メタプロテレノール；テルブタリン)；気管支拡張剤(アミノフィリン；オキシトリフィリン；テオフィリン)を含むが、これらに限定されないぜん息の治療に使用される一もしくはそれより多い薬剤と併用して投与される。
一つの態様において、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストは、抗ヒスタミン剤と充血除去剤の併用(セチリジンとプソイドエフェドリン；デスロラタジンとプソイドエフェドリンER；フェキソフェナジンとプソイドエフェドリン；ロラタジンとプソイドエフェドリン)；抗ヒスタミン剤(アゼラスチン鼻スプレー；ブロムフェニラミン；ブロムフェニラミン経口懸濁液；カルビノキサミン；セチリジン；クロルフェニラミン；クレマスチン；デスロラタジン；デキシクロルフェニラミンER；デキシクロルフェニラミン経口シロップ；ジフェンヒドラミン経口薬；フェキソフェナジン；ロラタジン；プロメタジン)；充血除去剤(プソイドエフェドリン)；ロイコトリエン修飾因子(モンテルカスト；モンテルカスト顆粒)；鼻抗コリン薬(イプラトロピウム)；鼻コルチコステロイド(ベクロメタゾン鼻吸入；ブデソニド鼻吸入剤；フルニソリド鼻吸入；フルチカゾン鼻吸入；モメタゾン鼻スプレー；トリアムシノロン鼻吸入；トリアムシノロン鼻スプレー)；鼻充血除去薬(フェニレフリン)；鼻マスト細胞安定剤(クロモリン鼻スプレー)を含むが、これらに限定されないアレルギーの治療に使用される一もしくはそれより多い薬剤と併用して投与される。
一つの態様において、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストは、抗コリン薬(イプラトロピウム臭化物経口吸入)；併用吸入剤(アルブテロールおよびイプラトロピウム(例えば、コンビベント、デュオネブ))；フルチカゾンおよびサルメテロール経口吸入剤(例えばアドベアー)；コルチコステロイド(デキサメタゾン錠剤；フルドロコルチゾン酢酸；ヒドロコルチゾン錠剤；メチルプレドニゾロン；プレドニゾロン液体；プレドニゾン経口剤；トリアムシノロン経口剤)；吸入β-2アゴニスト(アルブテロール吸入剤；アルブテロールネブライザー溶液；ホルモテロール；イソプロテレノール経口吸入剤；レバルブテロール；メタプロテレノール吸入剤；ピルブテロール酢酸経口吸入；サルメテロールエアロゾル吸入剤；サルメテロール粉末吸入剤；テルブタリン吸入剤)；吸入コルチコステロイド(ベクロメタゾン経口吸入剤；ブデソニド吸入溶液；ブデソニド吸入剤；フルニソリド経口吸入剤；フルチカゾン吸入エアロゾル；経口吸入用フルチカゾン粉剤；トリアムシノロン経口吸入剤)；粘液溶解薬(グアイフェネジン)；経口β-2アゴニスト(アルブテロール経口シロップ；アルブテロール経口錠剤；メタプロテレノール；テルブタリン)；気管支拡張剤(アミノフィリン；オキシトリフィリン；テオフィリン)を含むが、これらに限定されない慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療に使用される一もしくはそれより多い薬剤と併用して投与される。
一つの実施形態において、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストは吸入コルチコステロイドと併用して患者に投与される。
一つの実施形態において、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストはβ2-アドレナリン受容体アゴニストと併用して患者に投与される。一つの実施形態において、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストは、短時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストと併用して患者に投与される。一つの実施形態において、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストは、長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストと併用して患者に投与される。
本明細書で取り扱うように、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、または式(VII)のいずれかの化合物は、DP2の活性を拮抗するために設計されている。例えば具体的な実施形態において、DP2インヒビターの投与は、個人に存在するPGD2 により開始される情報伝達を減少する。
従って、一つの態様によると、本明細書中に記載されている方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、または式(IX)のいずれかの化合物、または医薬組成物、あるいは先述の化合物を含む薬物を対象に投与することで患者がPGD2 依存またはPGD2 媒介の疾患または疾病に苦しむかの診断または決定、ならびに患者が治療の影響を受けるかどうか決定することを含む。
キット/製造品
本明細書中に記載されている治療適用における使用に関して、キット及び製造品も本明細書に記述される。このようなキットは、バイアル、チューブなどの一もしくはそれより多い容器を受けるため区分化された運搬装置、パッケージ、または容器を含むことができ、容器(複数)の各々は、本明細書中に記載されている方法において使用される別々の要素の一つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、及び試験管を含む。容器は、例えばガラスまたはプラスチックなどの許容可能なあらゆる物質から形成される。
例えば、容器(複数)は、本明細書中に記載されている一もしくはそれより多い化合物を、組成物として、または本明細書公開のもう一つの薬剤と併用して任意に含むことができる。容器(複数)は、無菌接続部を任意に備える(例えば容器は、皮下注射の針が貫通可能なストッパーを備える静脈注射用溶液のバッグまたはバイアルであることがある)。このようなキットは、識別標示またはラベル、あるいは本明細書中に記載されている方法における使用に関する取扱説明書と共に化合物を任意に含む。
キットは一般的に、一もしくはそれより多い追加の容器を含むことができ、それぞれ商業的および使用者の観点から本明細書中に記載されている化合物の使用に望ましい、一もしくはそれより多い様々な材料(任意に濃縮された試薬および/または装置など)を備える。このような物質の限定されない例は、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、注射器；使用の内容および/または説明を標示した運搬装置、パッケージ、容器、バイアルおよび/またはチューブラベル、ならびに説明書を伴うパッケージの挿入物を含むが、これらに限定されない。説明書のセットも一般的に含まれる。
ラベルは容器の上にあり、または容器に付随されていることがある。ラベルを形成する文字、数、または他の文字が容器自体に付着、成形、または刻まれる場合、ラベルは容器の上にあり、例えばパッケージの挿入物として、ラベルが容器を保持する受け容器または運搬装置内に存在する場合ラベルは容器に付随されることがある。ラベルは、内容物を特定の治療適用に使用されるべきものと示すために使用されることがある。またラベルは、本明細書中に記載されている方法などにおける内容物の使用の指示を示すことがある。
例
これら例は、例示目的のためだけに提供され、本明細書提供の請求の範囲を制限するものではない。
例1：{3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-1)の合成
工程1：(3-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル
EtOH(100mL)中で3-ヒドロキシフェニル酢酸(5.0g、32.9mmol)および硫酸(1mL)を、1時間70℃にまで熱した。後処理の後、5.2gの所望の生成物を生成した。
工程2：[3-(2-ホルミル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル
(3-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル(1.0g、5.2mmol)、2-フルオロベンズアルデヒド(0.66g、5.2mmol)、および炭酸カリウム(1.44g、10.4mmol)を1,4-ジオキサン(30mL)中で混合し、3日間120℃にまで熱した。後処理の後、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0-20% EtOAc)で原料を精製し、所望の生成物(1g)を生成した。
工程3：[3-(2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル
MeOH(20mL)中の[3-(2-ホルミル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル(1.0g、3.5mmol)に水酸化ホウ素ナトリウム(0.16g、4.2mmol)を加え、反応は攪拌下において、室温で10分間行われた。分析tlcにより出発物質が検知されなくなると、混合物を後処理して、所望の生成物(1g)を生成した。
工程4：[3-(2-ブロモメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル
1,4-ジオキサン中の[3-(2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル(0.90g、3.14mmol)に三臭化リン(0.38mL、4.1mmol)を加え、反応は攪拌下において、室温で1時間行われた。後処理の後、0.6gの所望の生成物を生成した。
工程5：{3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
1,4-ジオキサン(10mL)中の2-オキサゾリドン(0.083g、1.0mmol)に水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%；0.041g、1.03mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。[3-(2-ブロモメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル(0.30g、0.86mmol)を1,4-ジオキサン内に加え、反応は攪拌下において、室温で1時間行われた。後処理の後、調整用HPLCで原料を精製し、所望の生成物(0.14g)を生成した。
工程6：{3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
MeOHおよびH2O中の水酸化リチウムを使用した{3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルの加水分解は、所望の生成物を提供した。
例2：{3-[4-フルオロ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-2)の合成
工程1：[3-(4-フルオロ-2-ホルミル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル
(3-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル(1.0g、5.2mmol)、2,5-ジフルオロベンズアルデヒド(0.80g、5.2mmol)、および炭酸カリウム(1.44g、10.4mmol)を1,4-ジオキサン(30mL)中で混合し、3日間120℃にまで熱した。後処理の後、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0-20% EtOAc)で原料を精製し、所望の生成物(0.35g)を生成した。
工程2：[3-(4-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル
MeOH(20mL)中の[3-(4-フルオロ-2-ホルミル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル(0.35g、1.1mmol)に水酸化ホウ素ナトリウム(0.052g、1.4mmol)を加え、反応は攪拌下において、室温で10分間行われた。分析tlcにより出発物質が検知されなくなると、混合物に後処理を行い、所望の生成物(0.35g)を生成した。
工程3：[3-(2-ブロモメチル-4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル
1,4-ジオキサン中の[3-(4-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル(0.35g、1.15mmol)に三臭化リン(0.14mL、1.49mmol)を加え、反応は攪拌下において、室温で1時間行われた。後処理の後、0.3gの所望の生成物を生成した。
工程4：{3-[4-フルオロ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
1,4-ジオキサン(10mL)中の2-オキサゾリドン(0.12g、1.4mmol)に水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%；0.06g、1.5mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。[3-(2-ブロモメチル-4-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル(0.35g、0.95mmol)を1,4-ジオキサン内に加え、反応は攪拌下において、室温で1時間行われた。後処理の後、調整用HPLCで原料を精製し、所望の生成物(0.16g)を生成した。
工程5：{3-[4-フルオロ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
MeOHおよびH2O中の水酸化リチウムを使用した{3-[4-フルオロ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルの加水分解は所望の生成物を提供した。
例3：{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-3)の合成
工程1：[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル
(3-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル(1.0g、5.2mmol)、5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(1.06g、5.2mmol)、および炭酸カリウム(1.44g、10.4mmol)を1,4-ジオキサン(30mL)中で混合し、3日間120℃にまで熱した。後処理の後、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0-20% EtOAc)で原料を精製し、所望の生成物(0.70g)を生成した。
工程2：[3-(4-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル
MeOH(20mL)中の[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル(0.70g、1.9mmol)に水素化ホウ素ナトリウム(0.07g、1.9mmol)を加え、反応は攪拌下において、室温で5分間行われた。分析tlcにより出発物質が検知されなくなると、混合物に後処理を行い、所望の生成物(0.7g)を生成した。
工程3：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル
1,4-ジオキサン(10mL)中の[3-(4-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル(0.7g、1.86mmol)に三臭化リン(0.19mL、2.04mmol)を加え、反応は攪拌下において、室温で1時間行われた。後処理の後、0.6gの所望の生成物を生成した。
工程4：{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
DMF(5mL)中の[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル(0.40g、0.93mmol)および2-オキサゾリドン(0.10g、1.14mmol)に水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%;0.05g、1.25mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。後処理の後、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0-50% EtOAc)で原料を精製した。更に、調整用HPLCで原料を精製し、所望の生成物(0.02g)を生成した。
工程5：{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
MeOHおよびH2O中の水酸化リチウムを使用した{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルの加水分解は所望の生成物を提供した。
例4：{3-[4-メチル-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-4)の合成
工程1：[3-(2-ホルミル-4-メチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル
(3-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル(1.0g、5.2mmol)、2-フルオロ-5-メチルベンズアルデヒド(0.72g、5.2mmol)、および炭酸カリウム(1.44g、10.4mmol)を1,4-ジオキサン(30mL)中で混合し、120℃にまで3日間熱した。後処理の後、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0-20% EtOAc)で原料を精製し、所望の生成物(0.20g)を生成した。
工程2：[3-(2-ヒドロキシメチル-4-メチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル
MeOH(20mL)中の[3-(2-ホルミル-4-メチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル(0.20g、0.67mmol)に水酸化ホウ素ナトリウム(0.03g、0.8mmol)を加え、反応は攪拌下において、室温で10分間行われた。分析tlcにより出発物質が検知されなくなると、混合物を後処理し、所望の生成物(0.20g)を生成した。
工程3：[3-(2-ブロモメチル-4-メチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル
1,4-ジオキサン中の[3-(2-ヒドロキシメチル-4-メチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル(0.17g、0.57mmol)に三臭化リン(0.07mL、0.73mmol)を加え、反応は攪拌下において、室温で1時間行われた。後処理の後、0.1gの所望の生成物を生成した。
工程4：{3-[4-メチル-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
1,4-ジオキサン(10mL)中の2-オキサゾリドン(0.06g、0.70mmol)に水酸化ナトリウム(ミネラルオイル中60%；0.03g、0.65mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。[3-(2-ブロモメチル-4-メチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル(0.17g、0.43mmol)を1,4-ジオキサン中に加え、反応は攪拌下において、室温で1時間行われた。後処理の後、調整用HPLCで原料を精製し、所望の生成物(0.10g)を生成した。
工程5：{3-[4-メチル-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
60℃でのMeOHおよびH2O中の水酸化リチウムを使用した{3-[4-メチル-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルの加水分解は所望の生成物を提供した。
例5：{3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-5)の合成
工程1：[3-(2-ホルミル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸
3-ヒドロキシフェニル酢酸(1.0g、5.2mmol)、2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.0g、6.6mmol)、および炭酸カリウム(2.2g、15.6mmol)をTHF(20mL)およびMeCN(20mL)中で混合し、3日間70℃にまで熱した。酸性の後処理の後、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中20-100% EtOAc)で原料を精製し、所望の生成物(0.25g)を生成した。
工程2：(3-{2-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェノキシ}-フェニル)-酢酸
[3-(2-ホルミル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸(0.12g、0.37mmol)、エタノールアミン(0.02mL、0.37mmol)、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.12g、0.56mmol)をCH2Cl2(10mL)中で混合し、2時間攪拌した。後処理の後、0.15gの所望の生成物を生成した。
工程3：{3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
(3-{2-[(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェノキシ}-フェニル)-酢酸(0.15g、0.41mmol)、N,N'-カルボニルジイミダゾール(0.1g、0.61mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(1mL)を1,4-ジオキサン(5mL)中で混合し、70℃で2時間攪拌した。調整用HPLCで混合物を濃縮し、精製し、所望の生成物(0.01g)を生成した。
例6：{3-[4-エチルカルバモイル-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-6)の合成
工程1：(3-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル
MeOH中の3-ヒドロキシフェニル酢酸(5g、32.9mmol)を、1,4-ジオキサン(3mL)中の4N HClで、3時間80℃で処理した。溶液を濃縮して乾燥し、黄色オイル(a yellow oil) (5g)として生成物を生成した。
工程2：[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル
(3-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル(5g、30.1mmol)、5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(3.6mL、30.1mmol)、および炭酸カリウム(8.3g、60.2mmol)を1,4-ジオキサン(40mL)中で混合し、120℃で16時間攪拌した。分析LCMSおよびtlcにより出発物質が検知されなくなると、混合物を10％のHCl水溶液およびEtOAcで後処理し、シリカゲルクロマトグラフィで原料を精製し、無色オイル(a colorless oil) (5g)として所望の生成物を生成した。
工程3：[3-(4-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル
MeOH(50mL)中の[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル(4.8g、13.7mmol)に水酸化ホウ素ナトリウム(0.78g、20.6mmol)を加え、反応は攪拌下において、室温で5分間行われた。混合物をH2OおよびEtOAcで後処理し、シリカゲルクロマトグラフィで原料を精製し、無色オイル(3g)として所望の生成物を生成した。
工程4：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル
N2下のDME(30mL)中の[3-(4-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル(3g、8.5mmol)に三臭化リン(1.2mL、12.8mmol)を加え、反応は攪拌下において、室温で6時間行われた。溶液を0℃にまで冷却し、飽和NaHCO3水溶液でpH6まで調整し、混合物をEtOAcで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィで原料を精製し、無色オイル(3g)として所望の生成物を生成した。
工程5：{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル
N2下で1,4-ジオキサン(30mL)中の2-オキサゾリドン(0.69g、8.0mmol)に水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%;0.38g, 9.4mmol)を加えた。15分間の攪拌後、[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル(3g、7.2mmol)を加え、反応は攪拌下において、室温で24時間行われた。分析LCMSにより出発物質が検知されなくなると、10％のHCl水溶液およびEtOAcで後処理して、シリカゲルクロマトグラフィで原料を精製し、無色オイル(2g)として所望の生成物を生成した。
工程6：{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
1,4-ジオキサン：H2O(2：1)中の{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル(0.2g、0.49mmol)に1N水酸化リチウム水溶液(10eq)を加え、反応物を室温で一晩中攪拌した。pHを10％のHCl水溶液でpH6まで調製し、混合物をEtOAcで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0-100% EtOAc)で原料を精製し、所望の生成物(0.2g)を生成した。
工程7：{3-[4-エチルカルバモイル-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(0.2g、0.49mmol)およびエチルアミン(THF中2M；10mL)を封管中で混合し、一酸化炭素で5分間洗い流した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.057g、0.05mmol)を加え、溶液を一酸化炭素で10分間洗い流した。管に封をして一晩中100℃にまで熱した。調整用HPLCで原料を精製し、所望の生成物を生成した。
例7：{3-[3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-7)の合成
工程1：{3-[3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル
{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル(0.1g、0.24mmol)、フェニルボロン酸(0.044g、0.36mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.027g、0.02mmol)、および炭酸カリウム(0.082g、0.59mmol)をDME：H2O(2：1；3mL)中で混合し、90℃で5時間攪拌した。 分析LCMSにより出発物質が検知されなくなると、pHを飽和NH4Cl水溶液でpH7まで調整し、混合物をEtOAcで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィで原料を精製し、所望の生成物(0.03g)を生成した。
工程2：{3-[3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステルを使用し、例6、工程6に記述された手順に従って調製した。
例8：{3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ピリジン-3-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-8)の合成
工程1：{3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ピリジン-3-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステルおよび3-ピリジンボロン酸を使用し、例7、工程1に記述した手順に従って調製した。
工程2：{3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ピリジン-3-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ピリジン-3-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステルを使用して、例6、工程6に記述した手順に従って調製した。
例9：{4-メトキシ-3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-9)の合成
工程1：(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル酢酸を使用して、例6、工程1で記述した手順に従って調製した。
工程2：[3-(2-ホルミル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステル
(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル(1g、5.2mmol)、2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1g、5.2mmol)、および炭酸カリウム(1.3g、10.4mmol)をTHF(10mL)中で混合し、65℃にまで8時間加熱した。H2OとEtOAcで混合物を後処理の後、シリカゲルクロマトグラフィで原料を精製し、白色固体(a white solid) (0.45g)として所望の生成物を生成した。
工程3：[3-(2-ヒドロキシメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[3-(2-ホルミル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステルを使用して、例6、工程3で記述した手順に従って調製した。
工程4：[3-(2-ブロモメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[3-(2-ヒドロキシメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステルを使用して、例6、工程4に記述した手順に従って調製した。
工程5：{4-メトキシ-3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[3-(2-ブロモメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステルおよび2-オキサゾリドンを使用して、例6、工程5に記述した手順に従って調製した。
工程6： {4-メトキシ-3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{4-メトキシ-3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステルを使用して、例6、工程6に記述した手順に従って調製した。
例10：2-{3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸(化合物1-10)の合成
工程1：2-(3-メトキシ-フェニル)-プロピオニトリル
0℃のTHF(10mL)中の(3-メトキシフェニル)アセトニトリル(1.0g、6.79mmol)およびヨードメタン(0.42mL、6.79mmol)にナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M；6.8mL、6.8mmol)を加えた。反応物を室温にまで暖めて1時間攪拌した。混合物をH2OとEtOAcの間に分離し、1NHCl水溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した。混合有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を生成した。
工程2：2-(3-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸
2-(3-メトキシ-フェニル)-プロピオニトリル(0.25g、1.6mmol)および水酸化カリウム(0.7g、12.5mmol)をtBuOH中で懸濁し、85℃にまで一晩中熱した。混合物をH2OとEtOAcの間に分離し、1NHCl水溶液で酸性化し、EtOAcで抽出した。混合有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を生成した。
工程3：2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸
2-(3-メトキシ-フェニル)-プロピオン酸(0.1g、0.55mmol)を臭化水素(2mL)と酢酸(2mL)の混合物中で溶かし、100℃にまで一晩中熱した。混合物をH2OとEtOAcの間に分離し、水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を生成した。
工程4：2-[3-(2-ホルミル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-プロピオン酸
2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸(0.1g、0.60mmol)、2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.115g、0.60mmol)、および炭酸カリウム(0.165g、1.19mmol)をTHF中で混合し、70℃で一晩中攪拌した。混合物をH2OとEtOAcの間に分離し、1NHCl水溶液でpH1まで酸性化し、EtOAcで抽出した。混合有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、およびシリカゲルクロマトグラフィにより残留物を精製して、所望の生成物を生成した。
工程5：2-[3-(2-ヒドロキシメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-プロピオン酸
MeOH(3mL)中の2-[3-(2-ホルミル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-プロピオン酸(0.1g、0.30mmol)に水酸化ホウ素ナトリウム(0.013g、0.36mmol)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。溶液を濃縮し、残留物をH2OとEtOAcの間に分離した。水層をEtOAcで抽出し、混合有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を生成した。
工程6：2-[3-(2-ブロモメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-プロピオン酸
DME(5mL)中の2-[3-(2-ヒドロキシメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-プロピオン酸(〜0.30mmol)に三臭化リン(0.06mL、0.60mmol)を加え、溶液を室温で3時間攪拌した。0℃にまで冷却した後、反応を飽和NaHCO3水溶液で急冷し、EtOAcで抽出した。混合有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィで精製して、所望の生成物を生成した。
工程7：2-{3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸
DMF中の2-[3-(2-ブロモメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-プロピオン酸(0.042g、0.10mmol)および2-オキサゾリドン(0.018g、0.21mmol)に水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%；0.008g、0.21mmol)を加え、反応は攪拌下において、室温で30分間行われた。混合物をH2OとEtOAcの間に分離し、水層を酸性化し、調整用HPLCにより精製し、所望の生成物を生成した。
例11：2-メチル-2-{3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸(化合物1-11)の合成
工程1：2-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
0℃のTHF(10mL)中の(3-メトキシフェニル)アセトニトリル(1.0g、6.79mmol)およびヨードメタン(0.42mL、6.79mmol)にナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M；6.8mL、6.8mmol)を加えた。反応を室温で暖め、一晩中攪拌した。混合物をH2OとEtOAcの間に分離し、1NHCl水溶液で酸性化し、その後、EtOAcで抽出した。混合有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を生成した。
工程2：2-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸
以下の出発物質：2-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリルを使用して、例10、工程2に記述される手順で精製した。
工程3：2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸
以下の出発物質：2-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸を使用して、例10、工程3に記述される手順で精製した。
工程4：2-[3-(2-ホルミル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸
以下の出発物質：2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-2-メチル-プロピオン酸および2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを使用して、例10、工程4に記述される手順で精製した。
工程5：2-[3-(2-ヒドロキシメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸
MeOH(5mL)中の2-[3-(2-ホルミル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸(0.15g、0.43mmol)に水酸化ホウ素ナトリウム(0.019g、0.51mmol)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。溶液を濃縮し、残留物をH2OとEtOAcの間に分離した。水層を酸性化し、EtOAcで抽出し、混合有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、所望の生成物を生成した。
工程6：2-[3-(2-ブロモメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸
以下の出発物質：2-[3-(2-ヒドロキシメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸を使用して、例10、工程6に記述される手順に従って調製した。
工程7：2-メチル-2-{3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸
DMF(3mL)中の2-[3-(2-ブロモメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-2-メチル-プロピオン酸(0.052g、0.08mmol)および2-オキサゾリドン(0.013g、0.15mmol)に水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%；0.006g、0.15mmol)を加え、反応は攪拌下において、室温で30分間行われた。混合物をH2OとEtOAcの間に分離し、水層を酸性化し、EtOAcで抽出した。混合有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、所望の生成物を生成した。
例12：{2-ブロモ-5-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-12)の合成
工程1：2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-アセトニトリル
臭化2-ブロモ-5-メトキシベンジル(2g、7.1mmol)およびシアン化ナトリウム(0.526g、10.7mmol)をDMSO(20mL)中で混合し、90℃にまで3時間熱した。分析tlcにより出発物質が検知されなくなると、混合物をH2OとEtOAcで後処理し、無色オイルとして所望の生成物を生成した。
工程2：(2-ブロモ-5-ヒドロキシ-フェニル)-アセトニトリル
N2下で0℃のCH2Cl2(20mL)中の(2-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-アセトニトリル(2.6g、11.5mmol)に三臭化ホウ素(CH2Cl2中1M；25.4mL、25.4mmol)を加えた。混合物を0℃で15分、室温で一晩中攪拌した。H2OとCH2Cl2で後処理の後、シリカゲルクロマトグラフィで原料を精製し、白色固体のような所望の生成物(1.5g)を生成した。
工程3：(2-ブロモ-5-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸
(2-ブロモ-5-ヒドロキシ-フェニル)-アセトニトリル(1.4g、6.6mmol)および水酸化カリウム(4.5g、78.9mmol)をtBuOH中で混合し、85℃で3時間攪拌した。分析LCMSにより出発物質が検知されなくなると、混合物を0℃にまで冷却し、pHを10％のHCl水溶液でpH6に調製した。溶液をEtOAcで抽出し、無色オイル(1.5g)として所望の生成物を生成した。
工程4：(2-ブロモ-5-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル
MeOH(15mL)中の(2-ブロモ-5-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸(1.5g、6.5mmol)にHCl(1,4-ジオキサン中4N;3mL)を加え、溶液を70℃にまで8時間熱した。混合物を濃縮し、白色固体(1.2g)として所望の生成物を生成した。
工程5：[2-ブロモ-5-(2-ホルミル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2-ブロモ-5-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸メチルエステルおよび2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを使用して、例9、工程2に記述される手順に従って調製した。
工程6：[2-ブロモ-5-(2-ヒドロキシメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[2-ブロモ-5-(2-ホルミル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステルを使用して、例6、工程3に記述される手順に従って調製した。
工程7：[2-ブロモ-5-(2-ブロモメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[2-ブロモ-5-(2-ヒドロキシメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステルを使用して、例6、工程4に記述される手順に従って調製した。
工程8：{2-ブロモ-5-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[2-ブロモ-5-(2-ブロモメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステルおよび2-オキサゾリドンを使用して、例6、工程5に記述される手順に従って調製した。
工程9：{2-ブロモ-5-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{2-ブロモ-5-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステルを使用して、例6、工程6に記述される手順に従って調製した。
例13：{4-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-ビフェニル-2-イル}-酢酸(化合物1-13)の合成
工程1：{4-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-ビフェニル-2-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：{2-ブロモ-5-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステルおよびフェニルボロン酸を使用して、例7、工程1に記述された手順に従って調製した。
工程2：{4-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-ビフェニル-2-イル}-酢酸
以下の出発物質：{4-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-ビフェニル-2-イル}-酢酸メチルエステルを使用して、例6、工程6に記述される手順に従って調製した。
例14：{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-14)の合成
工程1：(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル
EtOH(100mL)中の3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル酢酸(5.0g、23.8mmol)に硫酸(1mL)を加え、反応は攪拌下において、室温で一晩中行われた。分析tlcにより出発物質が検知されなくなると、混合物を濃縮し、所望の生成物を生成した。
工程2：[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステル
(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル(2.0g、9.5mmol)、5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(2.0g、9.5mmol)および炭酸カリウム(2.0g、14.3mmol)を1,4-ジオキサン中で混合し、90℃にまで一晩中熱した。後処理の後、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0-25% EtOAc)で原料を精製し、所望の生成物(1.8g)を生成した。
工程3：[3-(4-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステルを使用して、例6、工程3に記述される手順に従って調製した。
工程4：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステルを使用して、例6、工程4に記述される手順に従って調製した。
工程5：{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステルおよび2-オキサゾリドンを使用し、例6、工程5に記述される手順に従って調製した。
工程6：{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用して、例6、工程6に記述される手順に従って調製した。
例15：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-15)の合成
工程1：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステルおよび(4S,5R)-(-)-4-メチル-4-フェニル-2-オキサゾリドンを使用して、例6、工程5に記述される手順に従って調製した。
工程2：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステルを使用して、例6、工程6に記述される手順に従って調製した。
例16：(3-{4-ブロモ-2-[(4S,5R)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸(化合物1-16)の合成
工程1：[(S)-1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
N-ベンジルオキシカルボニル-L-アラニン(6.5g、28.5mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.4g、36.2mmol)、およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール(4.8g、34.8mmol)をTHF(32mL)中で溶解し、N2下で0℃にまで冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(12.3mL、71.3mmol)をゆっくり加え、温度を25度より下に維持した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(7.0g、36.2mmol)をゆっくり加え、温度を15-25℃に維持した。懸濁液を室温で一晩中攪拌し、0℃にまで冷却した。1NHCl水溶液(36mL)をゆっくり加え、混合物を室温にまで暖め、EtOAcで抽出した。混合有機層を10%HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、および塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、白色固体(6g)として所望の生成物を生成した。
工程2：[(S)-2-(4-クロロ-フェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
[(S)-1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル(1g、3.8mmol)および4-ブロモクロロベンゼン(0.9g、4.7mmol)をTHF(10mL)中で溶かした。溶液をN2で5分間脱気し、0℃にまで冷却した。イソプロピウムマグネシウムクロリド(THF中2M;4.7mL、9.4mmol)をゆっくり加え、反応は攪拌下において、室温で2時間行われた。分析tlcにより出発物質が検知されなくなると、混合物を0℃にまで冷却した。1NHCl水溶液を加え、有機層を分離して塩水で洗った。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィで原料を精製し、無色オイル(1g)として所望の生成物を生成した。
工程3：[(S)-2-(4-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
トリフルオロ酢酸(2mL)を-5℃にまで冷却した。[(S)-2-(4-クロロ-フェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル(0.87g、2.7mmol)をゆっくり加え、続いてジメチルフェニルシラン(0.5mL、3.3mmol)を加え、混合物を4時間攪拌した。分析tlcにより出発物質が検知されなくなると、混合物を0℃にまで冷却し、50%のKOH水溶液(10mL)で処理し、続いてTHFで処理した。室温で5時間の攪拌後、分析tlcにより出発物質のみが検知されたため、溶液をEtOAcと塩水で希釈した。有機層を分離して濃縮し、原料を精製し、所望の生成物を生成した。
工程4：(4S,5R)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-オキサゾリジン-2-オン
THF：MeOH中の[(S)-2-(4-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル(2.7mmol)に7.5N水酸化カリウム水溶液(10mL)を加え、反応は攪拌下において、室温で3時間行われた。分析LCMSにより出発物質が検知されなくなると、混合物をEtOAcと塩水で希釈し、有機層を分離して、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、所望の生成物(0.1g)を生成した。
工程5：(3-{4-ブロモ-2-[(4S,5R)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステルおよび(4S,5R)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-オキサゾリジン-2-オンを使用して、例6、工程5に記述される手順に従って調製した。
工程6：(3-{4-ブロモ-2-[(4S,5R)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸
以下の出発物質：(3-{4-ブロモ-2-[(4S,5R)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステルを使用して、例6、工程6に記述される手順に従って調製した。
例17：(3-{4-ブロモ-2-[(4S,5R)-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸(化合物1-17)の合成
工程1：[(S)-2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
以下の出発物質：[(S)-1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステルおよび1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼンを使用して、例16、工程2に記述される手順に従って調製した。
工程2：[(S)-2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
以下の出発物質：[(S)-2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステルを使用して、例16、工程3に記述される手順で精製した。
工程3：(4S,5R)-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-オキサゾリジン-2-オン
以下の出発物質：[(S)-2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステルを使用して、例16、工程4に記述される手順に従って調製した。
工程4：(3-{4-ブロモ-2-[(4S,5R)-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステルおよび(4S,5R)-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-オキサゾリジン-2-オンを使用して、例6、工程5で記述される手順に従って調製した。
工程5：(3-{4-ブロモ-2-[(4S,5R)-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸
以下の出発物質：(3-{4-ブロモ-2-[(4S,5R)-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステルを使用して、例6、工程6に記述される手順で精製した。
例18：(3-{2-[(4S,5R)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-4-ブロモ-フェノキシ}-フェニル)-酢酸(化合物1-18)の合成
工程1：[(S)-2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
以下の出発物質：[(S)-1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステルおよび3,5-ビス(トリフルオロメチル)ブロモベンゼンを使用して、例16、工程2に記述される手順に従って調製した。
工程2：[(S)-2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
以下の出発物質：[(S)-2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステルを使用して、例16、工程3に記述される手順に従って調製した。
工程3：(4S,5R)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-オキサゾリジン-2-オン
以下の出発物質：[(S)-2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステルを使用して、例16、工程4に記述される手順に従って調製した。
工程4：(3-{2-[(4S,5R)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-4-ブロモ-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステルおよび(4S,5R)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-オキサゾリジン-2-オンを使用して、例6、工程5に記述される手順に従って調製した。
工程5：(3-{2-[(4S,5R)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-4-ブロモ-フェノキシ}-フェニル)-酢酸
以下の出発物質：(3-{2-[(4S,5R)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-4-ブロモ-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステルを使用して、例6、工程6に記述される手順に従って調製した。
例19：{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ピリジン-2-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-19)の合成
工程1：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステルおよび(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリドンを使用して、例6、工程5に記述される手順で精製した。
工程2：{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル(1.1g、2.1mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.8g、3.1mmol)、酢酸カリウム(0.62g、6.3mmol)、および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.17g, 0.21mmol)をDMF(15mL)中で混合し、N2で10分間脱気した。分析LCMおよびtlcにより出発物質が確認されなくなるまで、その後、反応は攪拌下において、80℃で3時間行われた。EtOAcと塩水で後処理の後、シリカゲルクロマトグラフィで原料を精製し、無色オイル(1.2g)として所望の生成物を生成した。
工程3：{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ピリジン-2-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル(0.1g、0.18mmol)、2-ブロモピリジン(0.042g、0.26mmol)、炭酸カリウム(0.061g、0.44mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.020g, 0.02mmol)を2：1のDME：H2O(4mL)中で混合し、N2で10分間脱気した。その後、反応を90℃にまで3.5時間熱した。混合物を10%のHCl水溶液でpH6まで中和し、EtOAcで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィで原料を精製し、所望の生成物を生成した。
工程4：{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ピリジン-2-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
EtOH中の{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ピリジン-2-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル(0.18mmol)に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.18mmol)を加え、混合物を濃縮して乾燥し、ナトリウム塩として所望の生成物を生成した。
例20：{3-[4-(5-アミノ-ピラジン-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-20)の合成
工程1：{3-[4-(5-アミノ-ピラジン-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルおよび2-アミノ-5-ブロモピラジンを使用して、例19、工程3に記述される手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-(5-アミノ-ピラジン-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-(5-アミノ-ピラジン-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例１９、工程４に記載の手順に従って調製した。
例２１：{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-21)の合成
工程１：{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸及び1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルを用いて、例１９、工程３に記載の手順に従って調製した。
例２２：{3-[4-(3-メチル-3H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-22)の合成
工程１：{3-[4-(3-メチル-3H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル及び5-ブロモ-1-メチル-1-イミダゾールを用いて、例１９、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-(3-メチル-3H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-(3-メチル-3H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例１９、工程４に記載の手順に従って調製した。
例２３：{3-[4-(2-メチル-3H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-23)の合成
工程１：{3-[4-(2-メチル-3H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル及び4-ブロモ-2-メチルイミダゾールを用いて、例１９、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-(2-メチル-3H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-(2-メチル-3H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例１９、工程４に記載の手順に従って調製した。
例２４：{5-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-クロロ-フェニル}-酢酸(化合物1-24)の合成
工程1：(5-ベンジルオキシ-2-クロロ-フェニル)-酢酸
NMP (20mL)中のベンジルアルコール(1.1g, 10mmol)に対し、水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%; 0.44g, 11mmol)が加えられ、混合物は室温で３０分間撹拌された。混合物はその後2-クロロ-5-フルオロフェニル酢酸(1g, 4.5mmol)を収容するバイアルに加えられ、反応は撹拌下において１２０℃で３時間行われた。酸性の後処理が所望の生成物(1.8g)を生成した。
工程２：(5-ベンジルオキシ-2-クロロ-フェニル)-酢酸エチルエステル
EtOH (30mL)中の(5-ベンジルオキシ-2-クロロ-フェニル)-酢酸(1.5g, 5.4mmol)に対し、硫酸(1mL)が加えられ、混合物は室温で一晩撹拌された。分析LCMSにより出発物質が検知されなくなると、反応は後処理され、所望の生成物(1.7g)を生成した。
工程３：(2-クロロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル
(5-ベンジルオキシ-2-クロロ-フェニル)-酢酸エチルエステル(1.7g, 5.6mmol)がEtOH (30mL)中に溶解され、N2で脱気された。5%パラジウム炭素(1g)が加えられ、反応はH2でパージされ、その後H2バルーン下で、５０℃で一晩撹拌された。混合物はろ過及び濃縮され、所望の生成物(1g)を生成した。
工程４：[5-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-クロロ-フェニル]-酢酸エチルエステル
(2-クロロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル(0.5g, 2.3mmol)、5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(0.33mL, 2.8mmol)、及び炭酸カリウム(0.5g, 3.5mmol)が、1,4-ジオキサン(30mL)中で混合され、３日間１１０℃に熱せられた。後処理の後、原料はシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0-20% EtOAc)で精製され、所望の生成物(0.3g)を生成した。
工程５：[5-(4-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-2-クロロ-フェニル]-酢酸エチルエステル
MeOH (20mL)中の[5-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-クロロ-フェニル]-酢酸エチルエステル(0.3g, 0.76mmol)に対し、水素化ホウ素ナトリウム(0.03g, 0.78mmol)が加えられ、混合物は室温で１０分間撹拌された。混合物は後処理され、所望の生成物(0.3g)を生成した。
工程６：[5-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-2-クロロ-フェニル]-酢酸エチルエステル
DME (10mL)中の[5-(4-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-2-クロロ-フェニル]-酢酸エチルエステル(0.3g, 0.7mmol)に対し、三臭化リン(0.11mL, 1.2mmol)が加えられた。混合物は後処理され、所望の生成物を生成した。
工程７：{5-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-クロロ-フェニル}-酢酸エチルエステル
(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノン(0.062g, 0.35mmol)が、1,4-ジオキサン(10mL)中の水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%; 0.015g, 0.38mmol)を収容するバイアルに加えられた。室温で３０分間撹拌した後、混合物は[5-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-2-クロロ-フェニル]-酢酸エチルエステル(0.15g, 0.32mmol)を収容するバイアルに１０℃で加えられた。反応は撹拌下において室温で一晩行われ、その後、予め水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%; 0.015g, 0.38mmol)で処理された追加の(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノン(0.062g, 0.35mmol)が加えられ、反応は撹拌下において一晩行われた。分析LCMSにより出発物質が観察されなくなると、混合物は加水分解工程に進められた。
工程８：{5-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-クロロ-フェニル}-酢酸
水酸化リチウム水溶液を用いた、1,4-ジオキサン中の{5-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-クロロ-フェニル}-酢酸エチルエステル(0.32mmol)の加水分解、及びその後の調製用HPLCによる精製によって所望の生成物を生成した。
例２５：{5-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸(化合物1-25)
工程１：(5-ベンジルオキシ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸
以下の出発物質：5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸及びベンジルアルコールを用いて、例２４、工程１に記載の手順に従って調製した。
工程２：(5-ベンジルオキシ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(5-ベンジルオキシ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸を用いて、例２４、工程２に記載の手順に従って調製した。
工程３：(5-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(5-ベンジルオキシ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程４：[5-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-トリフルオロメチル-フェニル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(5-ヒドロキシ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸エチルエステル及び5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドを用いて、例２４、工程４に記載の手順に従って調製した。
工程５：[5-(4-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-2-トリフルオロメチル-フェニル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[5-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-2-トリフルオロメチル-フェニル]-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程５に記載の手順に従って調製した。
工程６：[5-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-2-トリフルオロメチル-フェニル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：5-(4-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-2-トリフルオロメチル-フェニル]-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程６に記載の手順に従って調製した。
工程７：{5-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[5-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-2-トリフルオロメチル-フェニル]-酢酸エチルエステル及び(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノンを用いて、例２４、工程７に記載の手順に従って調製した。
工程８：{5-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{5-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程８に記載の手順に従って調製した。
例２６：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-フルオロ-フェニル}-酢酸(化合物1-26)の合成
工程１：(3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-フェニル)-酢酸
NMP(30mL)中のベンジルアルコール(1.4g, 12.8mmol)に対し、水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%; 0.5g, 12.8mmol)が加えられ、混合物は２０分間撹拌された。3,5-ジフルオロフェニル酢酸(1.0g, 5.8mmol)が加えられ、反応は撹拌下において、１００℃で２時間、その後６０℃で一晩行われた。混合物は後処理され、所望の生成物、加えて３０％までのベンジルアルコール不純物(2.0g)を生成した。
工程２：(3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-フェニル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-フェニル)-酢酸を用いて、例２４、工程２に記載の手順に従って調製した。
工程３：(3-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-フェニル)-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程４：[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-5-フルオロ-フェニル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(3-フルオロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル及び5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドを用いて、例２４、工程４に記載の手順に従って調製した。
工程５：[3-(4-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-5-フルオロ-フェニル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-5-フルオロ-フェニル]-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程５に記載の手順に従って調製した。
工程６：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-5-フルオロ-フェニル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-5-フルオロ-フェニル]-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程６に記載の手順に従って調製した。
工程７：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-フルオロ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-5-フルオロ-フェニル]-酢酸エチルエステル及び(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノンを用いて、例２４、工程７に記載の手順に従って調製した。
工程８：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-フルオロ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-フルオロ-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程８に記載の手順に従って調製した。
例２７：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-クロロ-フェニル}-酢酸(化合物1-27)の合成
工程１：(3-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-酢酸
以下の出発物質：3-クロロ-5-フルオロフェニル酢酸及びベンジルアルコールを用いて、例２４、工程１に記載の手順に従って調製した。
工程２：(3-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(3-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-酢酸を用いて、例２４、工程２に記載の手順に従って調製した。
工程３：(3-クロロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(3-ベンジルオキシ-5-クロロ-フェニル)-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程４：[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-5-クロロ-フェニル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(3-クロロ-5-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル及び5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドを用いて、例２４、工程４に記載の手順に従って調製した。
工程５：[3-(4-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-5-クロロ-フェニル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-5-クロロ-フェニル]-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程５に記載の手順に従って調製した。
工程６：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-5-クロロ-フェニル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-5-クロロ-フェニル]-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程６に記載の手順に従って調製した。
工程７：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-クロロ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-5-クロロ-フェニル]-酢酸エチルエステル及び(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノンを用いて、例２４、工程７に記載の手順に従って調製した。
工程８：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-クロロ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-クロロ-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程８に記載の手順に従って調製した。
例２８：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸(化合物1-28)の合成
工程１：(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸
以下の出発物質：3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸及びベンジルアルコールを用いて、例２４、工程１に記載の手順に従って調製した。
工程２：(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸を用いて、例２４、工程２に記載の手順に従って調製した。
工程３：(3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程４：[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸エチルエステル及び5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドを用いて、例２４、工程４に記載の手順に従って調製した。
工程５：[3-(4-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程５に記載の手順に従って調製した。
工程６：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程６に記載の手順に従って調製した。
工程７：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-酢酸エチルエステル及び(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノンを用いて、例２４、工程７に記載の手順に従って調製した。
工程８：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程８に記載の手順に従って調製した。
例２９：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-クロロ-フェニル}-酢酸(化合物1-29)の合成
工程１：(3-ベンジルオキシ-4-クロロ-フェニル)-酢酸
以下の出発物質：4-クロロ-3-フルオロフェニル酢酸及びベンジルアルコールを用いて、例２４、工程１に記載の手順に従って調製した。
工程２：(3-ベンジルオキシ-4-クロロ-フェニル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(3-ベンジルオキシ-4-クロロ-フェニル)-酢酸を用いて、例２４、工程２に記載の手順に従って調製した。
工程３：(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(3-ベンジルオキシ-4-クロロ-フェニル)-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程４：[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-4-クロロ-フェニル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル及び5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドを用いて、例２４、工程４に記載の手順に従って調製した。
工程５：[3-(4-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-4-クロロ-フェニル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-4-クロロ-フェニル]-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程5に記載の手順に従って調製した。
工程６：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-4-クロロ-フェニル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-4-クロロ-フェニル]-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程６に記載の手順に従って調製した。
工程７：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-クロロ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-4-クロロ-フェニル]-酢酸エチルエステル及び(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノンを用いて、例２４、工程７に記載の手順に従って調製した。
工程８：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-クロロ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-クロロ-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程８に記載の手順に従って調製した。
例３０：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-30)の合成
工程１：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステル及び(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノンを用いて、例６、工程５に記載の手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例６、工程６に記載の手順に従って調製した。
例３１：{3-[4-クロロ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-31)の合成
工程１：[3-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル及び5-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒドを用いて、例２４、工程４に記載の手順に従って調製した。
工程２：[3-(4-クロロ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-クロロ-2-ホルミル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程５に記載の手順に従って調製した。
工程３：[3-(2-ブロモメチル-4-クロロ-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-クロロ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程６に記載の手順に従って調製した。
工程４：{3-[4-クロロ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(2-ブロモメチル-4-クロロ-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステル及び(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノンを用いて、例２４、工程７に記載の手順に従って調製した。
工程５：{3-[4-クロロ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-クロロ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル及び水酸化ナトリウムを用いて、例２４、工程８に記載の手順に従って調製した。
例３２：{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-32)の合成
工程１：[3-(2-ホルミル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル及び2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いて、例１０、工程４に記載の手順に従って調製した。
工程２：[3-(2-ヒドロキシメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(2-ホルミル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステルを用いて、例１１、工程５に記載の手順に従って調製した。
工程３：[3-(2-ブロモメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル] -酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(2-ヒドロキシメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステルを用いて、例１０、工程６に記載の手順に従って調製した。
工程４：{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(2-ブロモメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステル及び(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノンを用いて、例１０、工程７に記載の手順に従って調製した。
工程５：{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
MeOH(4mL)中の{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル(0.08g, 0.15mmol)に対し、1N水酸化リチウム水溶液(2mL)が加えられ、反応は撹拌下において６０℃で一晩行われた。混合物は1N HCl水溶液で酸性化され、水層はEtOAcで二度抽出された。混合有機層はMgSO4で乾燥され、ろ過及び濃縮され、残留物は調製用HPLCにより精製されることにより、所望の生成物を生成した。
例３３：{4-ベンジルオキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-33)の合成
工程１：{4-ヒドロキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例１０、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程２：{4-ベンジルオキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸ベンジルエステル
DMF中の{4-ヒドロキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(0.07g, 0.14mmol)及び炭酸セシウム(0.09g, 0.28mmol)に対し、臭化ベンジル(0.03mL, 0.28mmol)が加えられ、反応は撹拌下において室温で３日間行われた。混合物はH2OとEtOAcの間に分離され、水層はEtOAcで抽出された。混合有機層はMgSO4で乾燥され、ろ過及び濃縮されることにより所望の生成物を生成した。
工程３：{4-ベンジルオキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
MeOH(3mL)中の{4-ベンジルオキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸ベンジルエステル(0.05g, 0.07mmol)に対し、1N水酸化リチウム水溶液(1mL)が加えられ、反応は撹拌下において、６５℃で一晩行われた。混合物はその後1N HCl水溶液で酸性化され、水層はEtOAcで二度抽出された。混合有機層はMgSO4で乾燥され、ろ過及び濃縮され、残留物は調製用HPLCにより精製されることにより所望の生成物を生成した。
例３４：{3-[4-メタンスルホニル-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-34)の合成
工程１：[3-( 4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル及び5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒドを用いて、例６、工程２に記載の手順に従って調製した。
工程２：[3-(4-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステルを用いて、例６、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程３：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステルを用いて、例６、工程４に記載の手順に従って調製した。
工程４：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステル及び(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノンを用いて、例６、工程５に記載の手順に従って調製した。
工程５：{3-[4-メタンスルホニル-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸メチルエステル
{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸メチルエステル(0.1g, 0.19mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(0.087g, 0.84mmol)、及びヨウ化銅(0.159g, 0.84mmol)がNMP(2mL)中で混合され、N2を用いて１０分間脱気された。反応はその後、分析tlcにより出発物質が検知されなくなるまで、撹拌下において１５０℃で３時間行われた。混合物はセライトを介してろ過され、塩水及びEtOAcを用いて後処理され、原料はシリカゲルクロマトグラフィによって精製されることにより所望の生成物を無色油 (0.1g)として生成した。
工程６：{3-[4-メタンスルホニル-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-メタンスルホニル-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸メチルエステルを用いて、例６、工程６に記載の手順に従って調製した。
例３５：{4-メトキシ-3-[3-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-35)の合成
工程１：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸メチルエステル及びフェニルボロン酸を用いて、例１９、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程２：{4-メトキシ-3-[3-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸を用いて、例１９、工程４に記載の手順に従って調製した。
例３６：{3-[4'-フルオロ-3-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-36)の合成
工程１：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸メチルエステル及び4-フルオロベンゼンボロン酸を用いて、例１９、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程２：{3-[4'-フルオロ-3-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸を用いて、例１９、工程４に記載の手順に従って調製した。
例３７：{4-メトキシ-3-[2'-メトキシ-3-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-37)の合成
工程１：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸メチルエステル及び2-メトキシフェニルボロン酸を用いて、例１９、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程２：{4-メトキシ-3-[2'-メトキシ-3-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸を用いて、例１９、工程４に記載の手順に従って調製した。
例３８：{4-メトキシ-3-[3'-メトキシ-3-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-38)の合成
工程１：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸メチルエステル及び3-メトキシフェニルボロン酸を用いて、例１９、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程２：{4-メトキシ-3-[3'-メトキシ-3-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸を用いて、例１９、工程４に記載の手順に従って調製した。
例３９：{4-メトキシ-3-[3'-メトキシ-3-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-39)の合成
工程１：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸メチルエステル及び4-メトキシフェニルボロン酸を用いて、例１９、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程２：{4-メトキシ-3-[4'-メトキシ-3-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸を用いて、例１９、工程４に記載の手順に従って調製した。
例４０：{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ピリジン-3-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-40)の合成
工程１：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸メチルエステル及び3-ピリジンボロン酸を用いて、例１９、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程２：{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ピリジン-3-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸を用いて、例１９、工程４に記載の手順に従って調製した。
例４１：{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ピリジン-4-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-41)の合成
工程１：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸メチルエステル及び4-ピリジンボロン酸を用いて、例１９、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程２：{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ピリジン-4-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸を用いて、例１９、工程４に記載の手順に従って調製した。
例４２：{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(1H-ピラゾル-4-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-42)の合成
工程１：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸メチルエステル及び4,4,5,5-テトラメチル-2-(1H-ピラゾル-4-イル)-1,3,2-ジオキサボロランを用いて、例１９、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程２：{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(1H-ピラゾル-4-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸を用いて、例１９、工程４に記載の手順に従って調製した。
例４３：{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-43)の合成
工程１：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸メチルエステル及び1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルを用いて、例１９、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程２：{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸を用いて、例１９、工程４に記載の手順に従って調製した。
例４４：2-{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸(化合物1-44)の合成
工程１：{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(2-ブロモメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステル及び(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノンを用いて、例１１、工程７に記載の手順に従って調製した。
｛化９４｝
工程２：2-{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステル
THF (5mL)中の{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル(0.242g, 0.45mmol)及びヨードメタン (0.03mL, 0.45mmol)に−７８℃でナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M; 0.45mL, 0.45mmol)が加えられた。反応は撹拌下において−７８℃で１時間、その後室温で１時間行われた。混合物はH2OとEtOAcの間に分離され、水層はEtOAcを用いて抽出された。混合有機層がMgSO4で乾燥され、ろ過及び濃縮されることにより所望の生成物を生成した。
工程３：2-{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸
以下の出発物質：2-{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸エチルエステルを用いて、例３３、工程３に記載の手順に従って調製した。
例４５：{3-[4-ブロモ-2-((S)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-45)の合成
工程１：[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸
3-ヒドロキシフェニル酢酸(3g, 19.7mmol)と5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(2.34mL, 19.7mmol)がDMF(60mL)中で混合された。水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%; 1.58g, 39.4mmol)が少しずつ(portionwise)加えられ、反応は撹拌下において７０℃で３時間行われた。追加の5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(2.34mL, 19.7mmol)と水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60%; 0.79g, 19.7mmol)が加えられ、反応は撹拌下において７０℃で３時間行われた。混合物は1N HCl水溶液を用いてpH 3-4に酸性化されEtOAcで抽出され、混合有機層はH2Oで三度洗浄され、乾燥及び濃縮された。残留物はシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中20-40% EtOAc)によって精製されることにより所望の生成物(2.7g)を生成した。
工程２：[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル
MeOH(10mL)中の[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸(1g, 3.0mmol)に対し、チオニルクロライド(0.43mL, 6.0mmol)が加えられ、反応は６５℃に２時間熱せられ、その後一晩室温で置かれた。混合物は1N NaOH水溶液を用いて急冷され、EtOAcで三度抽出され、混合有機層はH2Oで洗浄され、乾燥及び濃縮された。残留物はシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中20-40% EtOAc)により精製されることにより所望の生成物(0.7g)及びアセタール副生成物を生成した。
工程３：(3-{4-ブロモ-2-[((S)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステル
[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル(0.15g, 0.43mmol)、(S)-(+)-2-フェニルグリシノール(0.059g, 0.64mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.041g, 0.64mmol)がCH2Cl2(1.5mL)中で混合された。酢酸(２滴)が加えられ、反応は分析LCMSにより出発物質が検知されなくなるまで撹拌下において室温で１時間行われた。混合物は飽和NaHCO3水溶液及びCH2Cl2を用いて後処理され、混合有機層は乾燥及び濃縮されることにより所望の生成物を生成した。
工程４：{3-[4-ブロモ-2-((S)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル
トルエン(1.5mL)中の(3-{4-ブロモ-2-[((S)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステル(0.43mmol)及びトリエチルアミン (0.18mL, 1.29mmol)に対し、０℃でホスゲン(トルエン中1.9M; 0.23mL, 0.43mmol)が加えられた。反応は分析LCMSにより出発物質が検知されなくなるまで、撹拌下において１５分間０℃で行われ、その後5%塩水及びEtOAcを用いて後処理された。水層はEtOAcで二度抽出され、混合有機層は乾燥及び濃縮された。残留物はシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中20-30% EtOAc)により精製されることにより、所望の生成物(0.086g)を生成した。
工程５：{3-[4-ブロモ-2-((S)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
THF (2mL)中の{3-[4-ブロモ-2-((S)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル(0.043g, 0.09mmol)に対し、1N水酸化リチウム水溶液(2mL)が加えられ、反応は分析LCMSにより出発物質が検知されなくなるまで、撹拌下において室温で３時間行われた。混合物は1N HCl水溶液を用いて酸性化され、EtOAcで三度抽出され、混合有機層は乾燥及び濃縮された。残留物はシリカゲルクロマトグラフィにより精製されることにより所望の生成物(0.027g)を生成した。
例４６：{3-[2-((S)-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ブロモ-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-46)の合成
工程１：(3-{2-[((S)-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-4-ブロモ-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステル
[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル(0.166g, 0.49mmol)、(S)-(-)-2-アミノ-3-フェニル-1-プロパノール(0.091g, 0.6mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.062g, 1.0mmol)、及び酢酸(1滴)が、CH2Cl2 (10mL)中で混合され、一晩室温で撹拌された。水系後処理の後、原料は次の工程に直接用いられた。
工程２：{3-[2-((S)-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ブロモ-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル
(3-{2-[((S)-1-ベンジル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-メチル]-4-ブロモ-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステル(0.49mmol)及びトリエチルアミン(0.14mL, 1.0mmol)がCH2Cl2中に溶解された。ホスゲン(0.32mL, 0.6mmol)が加えられ、反応が完了すると、混合物は濃縮され、次の工程に直接用いられた。
工程３：{3-[2-((S)-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ブロモ-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
{3-[2-((S)-4-ベンジル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ブロモ-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル(0.49mmol) が水酸化リチウムを用いて加水分解され、続いて酸性の後処理が行われ、所望の生成物(0.115g)を得た。
例４７：{3-[4-ブロモ-2-((R)-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-47)の合成
工程１：(3-{4-ブロモ-2-[((R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル及び(R)-(-)-2-アミノ-1-フェニルエタノールを用いて、例４５、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-ブロモ-2-((R)-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：2- (3-{4-ブロモ-2-[((R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステルを用いて、例４５、工程４に記載の手順に従って調製した。
工程３：{3-[4-ブロモ-2-((R)-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：2-{3-[4-ブロモ-2-((R)-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステルを用いて、例４５、工程５に記載の手順に従って調製した。
例４８：{3-[4-ブロモ-2-((S)-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-48)の合成
工程１：(3-{4-ブロモ-2-[((S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル及び(S)-(+)-2-アミノ-1-フェニルエタノールを用いて、例４５、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-ブロモ-2-((S)-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(3-{4-ブロモ-2-[((S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステルを用いて、例４５、工程４に記載の手順に従って調製した。
工程３：{3-[4-ブロモ-2-((S)-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((S)-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステルを用いて、例４５、工程５に記載の手順に従って調製した。
例４９：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-49)の合成
工程１：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル及び(4R,5S)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノンを用いて、例６、工程５に記載の手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステルを用いて、例６、工程６に記載の手順に従って調製した。
例５０：(3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸(化合物1-50)の合成
工程１：[(R)-1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
以下の出発物質：N-ベンジルオキシカルボニル-D-アラニンを用いて、例１６、工程１に記載の手順に従って調製した。
工程２：[(R)-2-(4-クロロ-フェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
以下の出発物質：[(R)-1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル及び4-ブロモクロロベンゼンを用いて、例１６、工程２に記載の手順に従って調製した。
工程３：[(R)-2-(4-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
以下の出発物質：[(R)-2-(4-クロロ-フェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステルを用いて、例１６、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程４：(4R,5S)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-オキサゾリジン-2-オン
以下の出発物質：[(R)-2-(4-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステルを用いて、例１６、工程４に記載の手順に従って調製した。
工程５：(3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル及び(4R,5S)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-オキサゾリジン-2-オンを用いて、例６、工程５に記載の手順に従って調製した。
工程６：(3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸
以下の出発物質：(3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステルを用いて、例６、工程６に記載の手順に従って調製した。
例５１：(3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸(化合物1-51)の合成
工程１：[(R)-2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
以下の出発物質：[(R)-1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル及び1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼンを用いて、例１６、工程２に記載の手順に従って調製した。
工程２：[(R)-2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
以下の出発物質：[(R)-2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステルを用いて、例１６、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程３：(4R,5S)-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-オキサゾリジン-2-オン
以下の出発物質：[(R)-2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステルを用いて、例１６、工程４に記載の手順に従って調製した。
工程４：(3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル及び(4R,5S)-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-オキサゾリジン-2-オンを用いて、例６、工程５に記載の手順に従って調製した。
工程５：(3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸
以下の出発物質：(3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステルを用いて、例６、工程６に記載の手順に従って調製した。
例５２：(3-{2-[(4R,5S)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-4-ブロモ-フェノキシ}-フェニル)-酢酸(化合物1-52)の合成
工程１：[(R)-2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
以下の出発物質：[(R)-1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル及び3,5-ビス(トリフルオロメチル)ブロモベンゼンを用いて、例１６、工程２に記載の手順に従って調製した。
工程２：[(R)-2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
以下の出発物質：[(R)-2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステルを用いて、例１６、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程３：(4R,5S)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-オキサゾリジン-2-オン
以下の出発物質：[(R)-2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステルを用いて、例１６、工程４に記載の手順に従って調製した。
工程４：(3-{2-[(4R,5S)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-4-ブロモ-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル及び(4R,5S)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-オキサゾリジン-2-オンを用いて、例６、工程５に記載の手順に従って調製した。
工程５：(3-{2-[(4R,5S)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-4-ブロモ-フェノキシ}-フェニル)-酢酸
以下の出発物質：(3-{2-[(4R,5S)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-4-ブロモ-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステルを用いて、例６、工程６に記載の手順に従って調製した。
例５３：{5-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-クロロ-フェニル}-酢酸(化合物1-53)の合成
工程１：{5-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-クロロ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[5-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-2-クロロ-フェニル]-酢酸エチルエステル及び(4R,5S)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノンを用いて、例２４、工程７に記載の手順に従って調製した。
工程２：{5-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-クロロ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{5-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-クロロ-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程８に記載の手順に従って調製した。
例５４：{5-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸(化合物1-54)の合成
工程１：{5-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[5-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-2-トリフルオロメチル-フェニル]-酢酸エチルエステル及び(4R,5S)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノンを用いて、例２４、工程７に記載の手順に従って調製した。
工程２：{5-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{5-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程８に記載の手順に従って調製した。
例５５：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-フルオロ-フェニル}-酢酸(化合物1-55)の合成
工程１：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-フルオロ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-5-フルオロ-フェニル]-酢酸エチルエステル及び(4R,5S)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノンを用いて、例２４、工程７に記載の手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-フルオロ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-フルオロ-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程８に記載の手順に従って調製した。
例５６：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-クロロ-フェニル}-酢酸(化合物1-56)の合成
工程１：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-クロロ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-5-クロロ-フェニル]-酢酸エチルエステル及び(4R,5S)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノンを用いて、例２４、工程７に記載の手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-クロロ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-クロロ-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程８に記載の手順に従って調製した。
例５７：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸(化合物1-57)の合成
工程１：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-酢酸エチルエステル及び(4R,5S)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノンを用いて、例２４、工程７に記載の手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程８に記載の手順に従って調製した。
例５８：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-クロロ-フェニル}-酢酸(化合物1-58)の合成
工程１：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-クロロ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-4-クロロ-フェニル]-酢酸エチルエステル及び(4R,5S)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノンを用いて、例２４、工程７に記載の手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-クロロ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-クロロ-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程８に記載の手順に従って調製した。
例５９：{3-[4-クロロ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-59)の合成
工程１：{3-[4-クロロ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物資：[3-(2-ブロモメチル-4-クロロ-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステル及び(4R,5S)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノンを用いて、例２４、工程７に記載の手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-クロロ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-クロロ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例２４、工程８に記載の手順に従って調製した。
例６０：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-60)の合成
工程１：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステル及び(4R,5S)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-オキサゾリジン-2-オンを用いて、例６、工程５に記載の手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸メチルエステルを用いて、例６、工程６に記載の手順に従って調製した。
例６１：{4-メトキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-61)の合成
工程１：{4-メトキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(2-ブロモメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステル及び(4R,5S)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-オキサゾリジン-2-オンを用いて、例１０、工程７に記載の手順に従って調製した。
工程２：{4-メトキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{4-メトキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例３２、工程５に記載の手順に従って調製した。
例６２：(3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸(化合物1-62)の合成
工程１：(3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステル及び(4R,5S)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-オキサゾリジン-2-オンを用いて、例６、工程５に記載の手順に従って調製した。
工程２：(3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸
以下の出発物質：(3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステルを用いて、例６、工程６に記載の手順に従って調製した。
例６３：(3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸(化合物1-63)の合成
工程１：(3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステル及び(4R,5S)-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-オキサゾリジン-2-オンを用いて、例６、工程５に記載の手順に従って調製した。
工程２：(3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸
以下の出発物質：(3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステルを用いて、例６、工程６に記載の手順に従って調製した。
例６４：(3-{2-[(4R,5S)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-4-ブロモ-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸(化合物1-64)の合成
工程１：(3-{2-[(4R,5S)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-4-ブロモ-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステル及び(4R,5S)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-オキサゾリジン-2-オンを用いて、例６、工程５に記載の手順に従って調製した。
工程２：(3-{2-[(4R,5S)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-4-ブロモ-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸
以下の出発物質：(3-{2-[(4R,5S)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-4-ブロモ-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステルを用いて、例６、工程６に記載の手順に従って調製した。
例６５：{3-[4-エチルカルバモイル-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-65)の合成
工程１：{3-[4-エチルカルバモイル-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸を用いて、例６、工程７に記載の手順に従って調製した。
例６６：{4-メトキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-66)の合成
工程１：{4-メトキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸及び1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルを用いて、例１９、工程３に記載の手順に従って調製した。
例６７：{4-ベンジルオキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-67)の合成
工程１：{4-ヒドロキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：2-{4-メトキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例１０、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程２：{4-ヒドロキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：2-{4-ヒドロキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸を用いて、例１４、工程１に記載の手順に従って調製した。
工程３：{4-ベンジルオキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：2-{4-ヒドロキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル及び臭化ベンジルを用いて、例３３、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程４：{4-ベンジルオキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：2-{4-ベンジルオキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例３３、工程４に記載の手順に従って調製した。
例６８：{3-[4-(5-カルバモイル-ピリジン-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-68)の合成
工程１：{3-[4-(5-カルバモイル-ピリジン-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル及び6-クロロニコチンアミドを用いて、例１９、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-(5-カルバモイル-ピリジン-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-(5-カルバモイル-ピリジン-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例１９、工程４に記載の手順に従って調製した。
例６９：{3-[4-(5-アミノ-ピリジン-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-69)の合成
工程１：{3-[4-(5-アミノ-ピリジン-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボラン-2-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル、及び5-アミノ-2-クロロピリジンを使用し、例１９、工程３に記載される手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-(5-アミノ-ピリジン-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[4-(5-アミノ-ピリジン-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例１９、工程４に記載される手順に従って調製した。
例７０：{3-[4-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-70)の合成
工程１：{3-[4-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル、及び4-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-イミダゾールを使用し、例１９、工程３に記載される手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[4-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例１９、工程４に記載される手順に従って調製した。
例７１：{3-[4-(2,3-ジメチル-3H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-71)の合成
工程１：{3-[4-(2,3-ジメチル-3H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル、及び5-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-イミダゾールを使用し、例１９、工程３に記載される手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-(2,3-ジメチル-3H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[4-(2,3-ジメチル-3H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例１９、工程４に記載される手順に従って調製した。
例７２：{3-[4-(4-メチル-1H-イミダゾル-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-72)の合成
工程１：{3-[4-(4-メチル-1H-イミダゾル-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル、及び2-ブロモ-4-メチル-1H-イミダゾールを使用し、例１９、工程３に記載される手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-(4-メチル-1H-イミダゾル-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[4-(4-メチル-1H-イミダゾル-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例１９、工程４に記載される手順に従って調製した。
例７３：{3-[4-(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-73)の合成
工程１：{3-[4-(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル、及び2-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾールを使用し、例１９、工程３に記載される手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[4-(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例１９、工程４に記載される手順に従って調製した。
例７４：{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-チアゾル-2-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-74)の合成
工程１：{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-チアゾル-2-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル、及び2-ブロモチアゾールを使用し、例１９、工程３に記載される手順に従って調製した。
工程２：{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-チアゾル-2-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-チアゾル-2-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例１９、工程４に記載される手順に従って調製した。
例７５：{3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-75)の合成
工程１：{3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル、及び5-ブロモ-2,4-ジメチル-1,3-チアゾールを使用し、例１９、工程３に記載される手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例１９、工程４に記載される手順に従って調製した。
例７６：{3-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-76)の合成
工程１：{3-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル、及び4-ブロモ-3,5-ジメチルイソオキサゾールを使用し、例１９、工程３に記載される手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例１９、工程４に記載される手順に従って調製した。
例７７：{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-77)の合成
工程１：(3-{2-[((1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェノキシ}-フェニル)-酢酸
[3-(2-ホルミル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸(0.12g, 0.37mmol)、(1R,2S)-(-)-ノルエフェドリン(0.056g, 0.37mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.12g, 0.56mmol)が、CH2Cl2 (10mL)中で混合され、２時間攪拌された。後処理後、所望の生成物0.15gが得られた。
工程２：{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
(3-{2-[((1S,2R)-2-ヒドロキシ-1-メチル-2-フェニル-エチルアミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェノキシ}-フェニル)-酢酸(0.15g, 0.33mmol)、N,N'-カルボニルジイミダゾール(0.065g, 0.4mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(1mL) が、1,4-ジオキサン(5mL)中で混合され、80℃で一晩中攪拌された。後処理後、調製用HPLCによって原料は精製され、所望の生成物（0.04g）を生成した。
例７８：{4-ヒドロキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-78)の合成
工程１：{4-メトキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質[3-(2-ブロモメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステル、及び(4R,5S)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノンを使用し、例６、工程５に記載される手順に従って調製した。
工程２：{4-ヒドロキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
{4-メトキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル(2.0g, 3.78mmol) が48%臭化水素と酢酸の1:1混合物を用いて処理され、反応は一晩中100℃で加熱された。混合物は乾燥するまで濃縮され、それからEtOAc及び飽和NaHCO3溶液を用いて後処理された。原料がシリカゲルクロマトグラフィによって精製されることで、表題化合物を生成した。
例７９：[3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-フェニル]-酢酸(化合物1-79)の合成
工程１：{4-ヒドロキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル
MeOHにおける{4-ヒドロキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(1.5g, 3.74mmol)へ、塩酸(1,4-dioxane中4N)が加えられ、反応は攪拌下で80℃にて２時間行われた。混合物は乾燥するまで濃縮され、残留物はEtOAc及び飽和NaHCO3溶液を用いて後処理され、表題化合物を生成した。
工程２：{3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル}-酢酸メチルエステル
DMF(10mL)における{4-ヒドロキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル(0.8g, 1.6mmol)の溶液へ、炭酸セシウム(1.0g, 3.1mmol)及びN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド) (0.61g, 1.7mmol)が加えられ、反応は攪拌下で１時間行われた。水系後処理後、残留物がシリカゲルクロマトグラフィによって精製されることで、表題化合物を生成した。
工程３：[3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質{3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル}-酢酸メチルエステル、及び1-メチルピラゾル-4-ボロン酸ピナコールエステルを使用し、例１９、工程３に記載される手順に従って調製した。
工程４：[3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-フェニル]-酢酸
以下の出発物質[3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステルを使用し、例１９、工程４に記載される手順に従って調製した。
例８０：{2-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-ビフェニル-4-イル}-酢酸(化合物1-80)の合成
工程１：{2-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-ビフェニル-4-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質{3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル}-酢酸メチルエステル、及びフェニルボロン酸を使用し、例１９、工程３に記載される手順に従って調製した。
工程２：{2-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-ビフェニル-4-イル}-酢酸
以下の出発物質{2-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-ビフェニル-4-イル}-酢酸メチルエステルを使用し、例１９、工程４に記載される手順に従って調製した。
例８１：{3-[5-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-81)の合成
工程１：[3-(5-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド、及び(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステルを使用し、例６、工程２に記載される手順に従って調製した。
工程２：[3-(5-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質[3-(5-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステルを使用し、例６、工程３に記載される手順に従って調製した。
工程３：[3-(5-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質[3-(5-ブロモ-2-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステル、及び三臭化リンを使用し、例６、工程４に記載される手順に従って調製した。
工程４：{3-[5-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質[3-(5-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステル、及び(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノンを使用し、例６、工程５に記載される手順に従って調製した。
工程５：{3-[5-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[5-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸メチルエステルを使用し、例１９、工程４に記載される手順に従って調製した。
例８２：{3-[5-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-82)の合成
工程１：{3-[5-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質[3-(5-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸メチルエステル、及び(4R,5S)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノンを使用し、例６、工程５に記載される手順に従って調製した。
工程２：{3-[5-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[5-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸メチルエステルを使用し、例１９、工程４に記載される手順に従って調製した。
例８３：{4-エトキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-83)の合成
工程１：{4-エトキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
MeCN (2mL)における{4-ヒドロキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル(0.060g, 0.12mmol)へ、炭酸セシウム(0.086g, 0.26mmol)及びヨードエタン(0.02mL, 0.26mmol)が加えられ、反応は攪拌下で室温にて一晩中行われた。EtOAc及び10% HCl溶液を用いた後処理後、原料がシリカゲルクロマトグラフィによって精製されることで、表題化合物を生成した。
工程２：{4-エトキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{4-エトキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例６、工程６に記載される手順に従って調製した。
例８４：{3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-84)の合成
工程１：{3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル(0.1g, 0.23mmol)、1-メチルピラゾル-4-ボロン酸ピナコールエステル(0.06g, 0.27mmol)及び炭酸カリウム(0.1g, 0.66mmol)が、DME (3mL)及びH2O (1mL)において混合され、１０分間N2を用いて脱気された。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.025g, 0.022mmol)が加えられ、反応が攪拌下で2時間、80℃で行われることで、表題化合物を生成した。この表題化合物は、加水分解工程における粗溶液として直接用いられた。
工程２：{3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
DME及びH2O中の{3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル(0.23mmol)の粗溶液へ、H2O (1mL)中の水酸化リチウム(0.040g, 0.95mmol)を加え、反応は攪拌下で80℃にて20分間行われた。混合物は酸性化及び濃縮され、残留物はMeOH (4mL)中で溶解され、調製用HPLCによって精製することで、表題化合物を生成した。
例８５：{3-[4'-メタンスルホニル-3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-85)の合成
工程１：{3-[4'-メタンスルホニル-3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル、及び4-(メタンスルホニル)フェニルボロン酸を使用し、例８４、工程１に記載される手順に従って調製した。
工程２：{3-[4'-メタンスルホニル-3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[4'-メタンスルホニル-3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例８４、工程２に記載される手順に従って調製した。
例８６：{3-[4-クロロ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-86)の合成
工程１：{3-[4-クロロ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル
[3-(2-ブロモメチル-4-クロロ-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステル(0.15g, 0.36mmol)、2-オキサゾリジン(0.063g, 0.72mmol)及び水素化ナトリウム(鉱油中60%; 0.03g, 0.72mmol)が1,4-ジオキサン(10mL)中で混合され、80℃で20分間攪拌された。混合物は室温まで冷却され、表題化合物を生成した。この表題化合物は、加水分解工程における粗溶液として直接用いられた。
工程２：{3-[4-クロロ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
1,4-ジオキサン中の{3-[4-クロロ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル(0.36mmol)へ、水酸化リチウム及びH2Oが加えられ、反応は攪拌下で室温にて一晩中行われた。混合物は後処理され、残留物を調製用HPLCによって精製することで、表題化合物を生成した。
例８７：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-87)の合成
工程１：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸を使用し、例７８、工程２に記載される手順に従って調製した。
例８８：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-88)の合成
工程１：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-エトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-フェニル}-酢酸、及びヨードエタンを使用し、例８３、工程１に記載される手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-エトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-エトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例６、工程６に記載される手順に従って調製した。
例８９：{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-クロロ-フェニル}-酢酸(化合物1-89)の合成
工程１：{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-クロロ-フェニル}-酢酸エチルエステル
[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-5-クロロ-フェニル]-酢酸エチルエステル(0.10g, 0.25mmol)、2-オキサゾリドン(0.044g, 0.5mmol)及び水素化ナトリウム(鉱油中60%; 0.02g, 0.5mmol)が1,4-ジオキサン(4mL)中で混合され、80℃で2時間攪拌された。後処理後、原料をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0-100% EtOAc)によって精製することで、表題化合物を生成した。
工程２：{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-クロロ-フェニル}-酢酸
MeOH及びH2O中の{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-クロロ-フェニル}-酢酸エチルエステル(0.06g, 0.13mmol)は、水酸化リチウムを用いて処理され、反応が攪拌下で60℃にて30分間行われることで、表題化合物を生成した。
例９０：{4-メトキシ-3-[4-モルホリン-4-イル-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-90)の合成
工程１：{4-メトキシ-3-[4-モルホリン-4-イル-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル(0.2g, 0.43mmol)、モルホリン(0.05mL, 0.52mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.01g, 0.01mmol)、BINAP (0.026g, 0.04mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(0.09g, 0.86mmol)が、トルエン(10mL)中で混合され、100℃で2時間攪拌された。混合物が後処理されることで、表題化合物を生成した。
工程２：{4-メトキシ-3-[4-モルホリン-4-イル-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
MeOH及びH2O中の{4-メトキシ-3-[4-モルホリン-4-イル-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル(0.43mmol)が、水酸化リチウムを用いて処理され、反応は攪拌下で60℃にて20分間行われた。混合物は酸性化及び濃縮され、残留物が調製用HPLCによって精製されることで、表題化合物を生成した。
例９１：{3-[4-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-91)の合成
工程１：{3-[4-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル及びベンゾフェノンイミンを使用し、例９０、工程１に記載される手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-アミノ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル
MeOH中の{3-[4-(ベンズヒドリリデン-アミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル(2.2mmol)へ、塩酸ヒドロキシルアミン(4.4mmol)及び酢酸カリウム(4.4mmol)が加えられ、反応は攪拌下で一晩中行われた。混合物は後処理され、原料がシリカゲルクロマトグラフィによって精製されることで、表題化合物を生成した。
工程３：{3-[4-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル
{3-[4-アミノ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル(0.15g, 0.38mmol)、4-クロロベンゾイルクロライド(0.15g, 0.86mmol)及びトリエチルアミン(0.27mL, 1.9mmol)が、CH2Cl2 (10mL)中で混合され、出発物質が分析TLCによって検知できなくなるまで室温で攪拌された。混合物が濃縮されることで、表題化合物を生成し、この表題化合物は加水分解工程において直接用いられた。
工程４：{3-[4-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[4-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例９０、工程２に記載される手順に従って調製した。
例９２：{3-[4'-メタンスルホニル-3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-92)の合成
工程１：{3-[4'-メタンスルホニル-3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル、及び4-(メタンスルホニル)フェニルボロン酸を使用し、例８４、工程１に記載される手順に従って調製した。
工程２：{3-[4'-メタンスルホニル-3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[4'-メタンスルホニル-3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例８４、工程２に記載される手順に従って調製した。
例９３：{3-[3'-メタンスルホニル-3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-93)の合成
工程１：{3-[3'-メタンスルホニル-3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル、及び3-メチルスルホニルフェニルボロン酸を使用し、例８４、工程１に記載される手順に従って調製した。
工程２：{3-[3'-メタンスルホニル-3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[3'-メタンスルホニル-3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例８４、工程２に記載される手順に従って調製した。
例９４：{3-[2'-メタンスルホニル-3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-94)の合成
工程１：{3-[2'-メタンスルホニル-3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル、及び2-メチルスルホニルフェニルボロン酸を使用し、例８４、工程１に記載される手順に従って調製した。
工程２：{3-[2'-メタンスルホニル-3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[2'-メタンスルホニル-3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例８４、工程２に記載される手順に従って調製した。
例９５：{4-メトキシ-3-[3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-95)の合成
工程１：{4-メトキシ-3-[3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル、及びフェニルボロン酸を使用し、例８４、工程１に記載される手順に従って調製した。
工程２：{4-メトキシ-3-[3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{4-メトキシ-3-[3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例８４、工程２に記載される手順に従って調製した。
例９６：{4-メトキシ-3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-96)の合成
工程１：{4-メトキシ-3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル、及び1-メチルピラゾル-4-ボロン酸ピナコールエステルを使用し、例８４、工程１に記載される手順に従って調製した。
工程２：{4-メトキシ-3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{4-メトキシ-3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例８４、工程２に記載される手順に従って調製した。
例９７：{3-[4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-97)の合成
工程１：{3-[4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[4-アミノ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル、及び3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライドを使用し、例９１、工程３に記載される手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例９０、工程２に記載される手順に従って調製した。
例９８：{3-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-98)の合成
工程１：{3-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[4-アミノ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル、及び2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライドを使用し、例９１、工程３に記載される手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例９０、工程２に記載される手順に従って調製した。
例９９：{3-[4-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-99)の合成
工程１：{3-[4-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[4-アミノ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル、及び4-クロロベンゼンスルホニルクロリドを使用し、例９１、工程３に記載される手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[4-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例９０、工程２に記載される手順に従って調製した。
例１００：{3-[4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-100)の合成
工程１：{3-[4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル
CH2Cl2中の{3-[4-アミノ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル(0.220g, 0.57mmol)及びトリエチルアミン(0.12mL, 0.86mmol)の溶液へ、トリメチルアセチルクロライド(0.11mL, 0.86mmol)を加え、反応は攪拌下で1時間、室温で行なわれた。混合物が濃縮されることで、表題化合物を生成した。
工程２：{3-[4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
{3-[4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル(0.57mmol)が、MeOH及びH2O中に溶解され、1N LiOH溶液を用いて処理された。反応は攪拌下で、一晩中、65℃で行われた。それから混合物は、酸性化されEtOAcを用いて抽出された。混合された有機層がMgSO4上で乾燥、ろ過、濃縮され、残留物が調製用HPLCによって精製されることで、表題化合物を生成した。
例１０１：{4-メトキシ-3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-フェニルアセチルアミノ-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-101)の合成
工程１：{4-メトキシ-3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-フェニルアセチルアミノ-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[4-アミノ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル、及びフェニルアセチルクロライドを使用し、例１００、工程１に記載される手順に従って調製した。
工程２：{4-メトキシ-3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-フェニルアセチルアミノ-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{4-メトキシ-3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-フェニルアセチルアミノ-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例１００、工程２に記載される手順に従って調製した。
例１０２：{3-[4-(シクロヘキサンカルボニル-アミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-102)の合成
工程１：{3-[4-(シクロヘキサンカルボニル-アミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[4-アミノ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル、及びシクロヘキサンカルボニルクロライドを使用し、例１００、工程１に記載される手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-(シクロヘキサンカルボニル-アミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[4-(シクロヘキサンカルボニル-アミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例１００、工程２に記載される手順に従って調製した。
例１０３：{3-[4-イソブチリルアミノ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-103)の合成
工程１：{3-[4-イソブチリルアミノ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[4-アミノ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル、及びイソブチリルクロライドを使用し、例１００、工程１に記載される手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-イソブチリルアミノ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[4-イソブチリルアミノ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例１００、工程２に記載される手順に従って調製した。
例１０４：(4-メトキシ-3-{2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸(化合物1-104)の合成
工程１：(4-メトキシ-3-{2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[4-アミノ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル、及びイソニコチン酸クロリド塩酸塩を使用し、例１００、工程１に記載される手順に従って調製した。
工程２：(4-メトキシ-3-{2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸
以下の出発物質(4-メトキシ-3-{2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-[(ピリジン-4-カルボニル)-アミノ]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸エチルエステルを使用し、例１００、工程２に記載される手順に従って調製した。
例１０５：(4-メトキシ-3-{2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-[(ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸(化合物1-105)の合成
工程１：(4-メトキシ-3-{2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-[(ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[4-アミノ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル、及びニコチン酸クロリド塩酸塩を使用し、例１００、工程１に記載される手順に従って調製した。
工程２：(4-メトキシ-3-{2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-[(ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸
以下の出発物質(4-メトキシ-3-{2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-[(ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸エチルエステルを使用し、例１００、工程２に記載される手順に従って調製した。
例１０６：{4-メトキシ-3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(2-フェノキシ-アセチルアミノ)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-106)の合成
工程１：{4-メトキシ-3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(2-フェノキシ-アセチルアミノ)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[4-アミノ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル、及びフェノキシアセチルクロライドを使用し、例１００、工程１に記載される手順に従って調製した。
工程２：{4-メトキシ-3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(2-フェノキシ-アセチルアミノ)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{4-メトキシ-3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(2-フェノキシ-アセチルアミノ)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例１００、工程２に記載される手順に従って調製した。
例１０７：{4-メトキシ-3-[4-(2-メトキシ-アセチルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物1-107)の合成
工程１：{4-メトキシ-3-[4-(2-メトキシ-アセチルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[4-アミノ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル、及びメトキシアセチルクロライドを使用し、例１００、工程１に記載される手順に従って調製した。
工程２：{4-メトキシ-3-[4-(2-メトキシ-アセチルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{4-メトキシ-3-[4-(2-メトキシ-アセチルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例１００、工程２に記載される手順に従って調製した。
例１０８：{3-[4-(3-ベンジル-ウレイド)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物1-108)の合成
工程１：{3-[4-(3-ベンジル-ウレイド)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質{3-[4-アミノ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル、及びイソシアン酸ベンジルを使用し、例１００、工程１に記載される手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-(3-ベンジル-ウレイド)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[4-(3-ベンジル-ウレイド)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステルを使用し、例１００、工程２に記載される手順に従って調製した。
例１０９：{3-[4-ブロモ-2-((R)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ [1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物2-1)の合成
工程１：(3-{4-ブロモ-2-[((1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-メチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル、及び(1R,2S)-(+)-シス-1-アミノ-2-インダノールを使用し、例４５、工程３に記載される手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-ブロモ-2-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質(3-{4-ブロモ-2-[((1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-メチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステルを使用し、例４５、工程４に記載される手順に従って調製した。
工程３：{3-[4-ブロモ-2-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[4-ブロモ-2-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステルを使用し、例４５、工程５に記載される手順に従って調製した。
例１１０：{3-[4-ブロモ-2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物2-2)の合成
工程１：(3-{4-ブロモ-2-[((1S,2R)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-メチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル、及び(1S,2R)-(-)-シス-1-アミノ-2-インダノールを使用し、例４５、工程３に記載される手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-ブロモ-2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質(3-{4-ブロモ-2-[((1S,2R)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-メチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステルを使用し、例４５、工程４に記載される手順に従って調製した。
工程３：{3-[4-ブロモ-2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質{3-[4-ブロモ-2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステルを使用し、例４５、工程５に記載される手順に従って調製した。
例１１１：{3-[4-ブロモ-2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(化合物2-3)の合成
工程１：[3-(2-ジメトキシメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル
0℃のMeOH (27mL)中の[3-(2-ホルミル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸(2.67g, 8.23mmol)へ、チオニルクロライド(1.2mL, 16.47mmol)が加えられ、反応は攪拌下で30分間、0℃で行われ、その後室温まで温められた。さらにチオニルクロライド(0.4mL)が加えられ、反応は攪拌下で3時間、室温で行われた。混合物はその後濃縮され、EtOAcと1N NaOH溶液の間で分離された。水層はEtOAcを用いて2回抽出され、混合された有機層は乾燥及び濃縮されることで、所望の生成物を得た。
工程２：[3-(2-ホルミル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル
THF(4mL)中の[3-(2-ジメトキシメチル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル(0.479g, 1.2mmol)へ、塩化水素(1,4-dioxane中4N; 1.5mL)が加えられ、反応は攪拌下で70℃、1.5時間行われた。さらにHCl (0.5mL)が加えられ、反応は攪拌下で40分間、70℃で行われた。混合物はH2OとEtOAcの間で分離され、水層はEtOAcを用いて2回抽出された。混合された有機層は乾燥及び濃縮されることで、所望の生成物(0.46g)を得た。
工程３：(3-{2-[((1S,2R)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質[3-(2-ホルミル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル、及び(1S,2R)-(-)-シス-1-アミノ-2-インダノールを使用し、例４５、工程３に記載される手順に従って調製した。
工程４：{3-[2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質(3-{2-[((1S,2R)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステルを使用し、例４５、工程４に記載される手順に従って調製した。
工程５：{3-[2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステルを用いて、例４５、工程５に記載の手順に従って調製した。
例１１２：{3-[4-ブロモ-2-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸（化合物２−４）の合成
工程１：(3-{4-ブロモ-2-[((1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-メチル]-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステル、及び、(1R,2S)-(+)-シス-1-アミノ-2-インダノールを用いて、例４５、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-ブロモ-2-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(3-{4-ブロモ-2-[((1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-メチル]-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸エチルエステルを用いて、例４５、工程４に記載の手順に従って調製した。
工程３：{3-[4-ブロモ-2-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ [1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ [1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例４５、工程５に記載の手順に従って調製した。
例１１３：{3-[4-ブロモ-2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3H-インデノ [1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸（化合物２−５）の合成
工程１：(3-{4-ブロモ-2-[((1S,2R)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-メチル]-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ホルミル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステル、及び、(1S,2R)-(-)-シス-1-アミノ-2-インダノールを用いて、例４５、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-ブロモ-2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(3-{4-ブロモ-2-[((1S,2R)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-メチル]-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸エチルエステルを用いて、例４５、工程４に記載の手順に従って調製した。
工程３：{3-[4-ブロモ-2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例４５、工程５に記載の手順に従って調製した。
例１１４：{4-メトキシ-3-[2-((3R,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ [1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸（化合物2-6）の合成
工程１：(3-{2-[((1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(2-ホルミル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステル、及び、(1R,2S)-(+)-シス-1-アミノ-2-インダノールを用いて、例４５、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程２：{4-メトキシ-3-[2-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：(3-{2-[((1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸エチルエステルを用いて、例４５、工程４に記載の手順に従って調製した。
工程３：{4-メトキシ-3-[2-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{4-メトキシ-3-[2-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例４５、工程５に記載の手順に従って調製した。
例１１５：{3-[2-(2-オキソ-4,8b-ジヒドロ-3aH-インデノ [2,1-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸（化合物2-7）の合成
工程１：(S)-2-アジド-インダン-1-オール
トランス-2-ブロモ-1-インダノール（2g、9.39mmol）及びアジ化ナトリウム（0.915g、14.08mmol）が、DMSO（20mL）中で混合され、７５℃で３時間攪拌された。混合物はEtOAcとH2Oで後処理され、混合された有機層は乾燥し、濃縮することによって、表題の化合物を生成した。
工程２：(S)-2-アミノ-インダン-1-オール
EtOH（45ml）中の(S)-2-アジド-インダン-1-オール（9.39mmol）に対して、１０％パラジウム炭素（0.20g）が加えられ、混合物はパール装置（Parr apparatus）を用いて、H２下で４時間攪拌された。分析LCMSによって、幾つかの出発物質が依然として存在することが示されたため、さらに１０％パラジウム炭素（0.20g）が加えられ、反応はパール装置を用いて、H２下で一晩中攪拌された。混合物は、セライトパッドでろ過し、EtOHでよくリンスされた。ろ液が濃縮されることによって、表題の化合物を生成した。
工程３：(3-{2-[((S)-1-ヒドロキシ-インダン-2-イルアミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[3-(2-ホルミル-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル、及び、(S)-2-アミノ-インダン-1-オールを用いて、例４５、工程３に記載の手順に従って調製した。
工程４：{3-[2-(2-オキソ-4,8b-ジヒドロ-3aH-インデノ[2,1-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(3-{2-[((S)-1-ヒドロキシ-インダン-2-イルアミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェノキシ}-フェニル)-酢酸メチルエステル、及び、ホスゲン（トルエン中1.9M）を用いて、例４５、工程４に記載の手順に従って調製した。
工程５：{3-[2-(2-オキソ-4,8b-ジヒドロ-3aH-インデノ[2,1-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[2-(2-オキソ-4,8b-ジヒドロ-3aH-インデノ[2,1-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステルを用いて、例４５、工程５に記載の手順に従って調製した。
例１１６：{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸（化合物3-1）の合成
工程１：{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル
[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル（0.15g、0.35mmol）、及び、2-ピロリジノン（0.05g、0.53mmol）が1,4-ジオキサン（10mL）中で混合された。水素化ナトリウム（鉱油中60%；0.03g、0.7mmol）が加えられ、反応が攪拌下で室温下にて２時間行われることによって、表題の化合物を生成した。この化合物は、加水分解工程で粗溶液として用いられた。
工程２：{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸
1,4-ジオキサン及びH2O中の{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸エチルエステル（0.35mmol）が、５０℃において３０分間、水酸化リチウムで処理された。原料が調製用HPLCにより精製されることによって、表題の化合物を生成した。
例１１７：(3-{4-ブロモ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸（化合物3-2）の合成
工程１：4-(4-クロロ-フェニル)-ピロリジン-2-オン
CH2Cl2（20mL）中のバクロフェン（1.0g、4.7mmol）に対して、チオニルクロライド（0.38mL、5.2mmol）が加えられ、反応が攪拌下で１０分間行われた。ジイソプロピルエチルアミン（1.5mL）が加えられ、混合物が後処理されることによって、表題の化合物を生成した。
工程２：(3-{4-ブロモ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸エチルエステル、及び、4-(4-クロロ-フェニル)-ピロリジン-2-オンを用いて、例１１６、工程１に記載の手順に従って調製した。
工程３：(3-{4-ブロモ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸
以下の出発物質：(3-{4-ブロモ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸エチルエステルを用いて、例１１６、工程２に記載の手順に従って調製した。
例１１８：{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸（化合物3-3）の合成
工程１：{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステル、及び、2-イミダゾリドンを用いて、例１１６、工程１に記載の手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例１１６、工程２に記載の手順に従って調製した。
例１１９：{3-[4-ブロモ-2-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸（化合物3-4）の合成
工程１：{3-[4-ブロモ-2-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[3-(4-ブロモ-2-ブロモメチル-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸エチルエステル、及び、1-メチル-2-イミダゾリジノンを用いて、例１１６、工程１に記載の手順に従って調製した。
工程２：{3-[4-ブロモ-2-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸
以下の出発物質：{3-[4-ブロモ-2-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸エチルエステルを用いて、例１１６、工程２に記載の手順に従って調製した。
本明細書に記載の化合物に関する質量分光学データが、表１、表２、及び、表３に示される。Ｍ+Ｈとは、得られた質量分光学データのことで、Ｍは分子イオンピークを表す。
例１２０：CRTH2 アッセイ
例１２０ａ：DP2/CRTH2結合アッセイ
ヒトDP2受容体へ結合するための化合物の能力は、[3H]PGD2を用いる放射性リガンド結合アッセイを介して評価される。組換えヒトDP2を安定して発現するHEK293細胞を、10mM Hepes及び7.4含有1mM DTT中で再懸濁し、溶解し、細胞膜をペレットするために75,000 xgで遠心分離にかける。細胞膜を10mM Hepes、7.4含有1mM DTT、及び10%グリセロール中で再懸濁し、約5 mg protein/mlとする。細胞膜（2-10 μg protein/well）を、1nM [3H]PGD2及びアッセイバッファー（50 mM Hepes, 10 mM MnCl2, 1 mM EDTA, プラスマイナス0.2%のヒト血清アルブミン, pH 7.4）中の試験化合物を用いて、６０分間、室温において、96-well プレートでインキュベートする。反応は、Whatman GF/Cグラスファイバーフィルタプレートを介する急速ろ過によって終了する。フィルタプレートを、３０分間、室温で、0.33%ポリエチレンイミン中で予浸し、それから収集する前に、Wash Buffer（50 mM Hepes, 0.5 M NaCl pH 7.4）中で洗浄した。収集後、フィルタプレートを、1mlの冷却したWash Bufferを用いて３回洗浄し、それから乾燥する。それからシンチラント（Scintillant）をプレートに加え、フィルタ上に保持された放射活性は、Packard TopCount（Perkin Elmer）上で決定される。特異性の結合は、10 μm PGD2の存在下において、全体の放射性の結合マイナス非特異性の結合として決定される。IC50sは薬剤滴定曲線のGraphPad prism分析を用いて決定された。試験した化合物は、このアッセイにおいて100マイクロモルより小さいIC50を有した。
例１２０ｂ：GTPγS結合アッセイ
DP2へのGTPの結合を阻害するための化合物の能力は、細胞膜GTPγSアッセイを介して評価される。組換えヒトCRTH2受容体を安定して発現するCHO細胞を、10mM Hepes及び7.4含有1mM DTT中で再懸濁し、溶解し、細胞膜をペレットするために75,000 xgで遠心分離にかける。細胞膜を、10mM Hepes、7.4含有1mM DTT、及び10%グリセロール中で再懸濁する。0.05 nM [35S]- GTPγS, 80 nM PGD2, 5 μM GDP及びアッセイバッファー（50 mM Hepes, pH 7.4, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2 及び 0.2%ヒト血清アルブミン）中の試験化合物を用いて、細胞膜（〜12.5 μg per well）を、60分間、30℃で 96-well プレートでインキュベートする。反応は、Whatman GF/Cグラスファイバーフィルタプレートを介する急速ろ過によって終了する。フィルタプレートを、1ml 冷却アッセイバッファーを用いて３回洗浄し、それから乾燥する。それからシンチラント（Scintillant）をプレートに加え、フィルタ上に保持された放射活性は、Packard TopCount（Perkin Elmer）上で決定される。特異性の結合は、リガンド（80 nM PGD2）の不在下において、全体の放射性の結合マイナス非特異性の結合として決定される。IC50sは薬剤滴定曲線のGraphPad prism分析を用いて決定された。
例１２０ｃ：好酸球形状変化アッセイ
PGD2誘導性好酸球形状変化アッセイは、フローサイトメトリーアッセイを介して評価される。血液は、同意したヒトボランティアからクエン酸塩含有バキュテナーチューブに取り出され、赤血球は、1/3 体積3% Dextran T-500の添加によって沈殿した。デキストランが沈殿した血漿は、同体積のHistopaque-1077 (Sigma)の上で層となり、室温で30分間、400 xgで遠心分離された。顆粒球と赤血球を含有する細胞ペレットは、リン酸緩衝食塩水（PBS）で一回洗浄され、それから赤血球は30秒間水でインキュベートすることによって溶解した。顆粒球（好中球及び好酸球）は、GAFS/BSA バッファー(0.9 mM CaCl2を含有するPBS、0.5 mM MgCl2、10 mM Hepes、7.4, 10 mM グルコース、及び0.1% BSA)中で2回洗浄され、それからGAFSバッファー中で5 x 106 cells/mlまで再懸濁され、30分間37℃でインキュベートされた。それから細胞はGAFS/BSA バッファー中で洗浄され、GAFS/HSA バッファー(0.9 mM CaCl2を含有するPBS、0.5 mM MgCl2、10 mM Hepes、7.4, 10 mM グルコース、及び0.2%ヒト血清アルブミン)中で5 x 106 cells/mlまで再懸濁した。40μlアリコートの細胞は、GAFS/HASバッファー中で40 μl試験化合物と混合され、室温で10分間インキュベートされた。GAFS/HSAバッファー中のPGD2の20 μlが、終濃度が50 nMとなるように加えられ、反応は37℃で5分間インキュベートされ、氷冷1:4 希釈Cytofix (Becton Dickinson)の添加によって終了した。反応は氷上で保たれ、2時間以内にFACSCalibur (Becton Dickinson)で分析された。好酸球は、FL2チャネルにおいて自己蛍光に基づいて開閉され、５００の好酸球の形状変化は、前方散乱及び側方散乱分析によってアッセイされた。PGD2によって誘導される形状における特定の変化は、PGD2の存在下及び不在下における高前方散乱好酸球の割合の差異によって計算された。IC50sは薬剤滴定曲線のGraphpad Prism分析を用いて決定された。
例１２０ｄ：DP1結合アッセイ
ヒトDP1受容体へ結合するための化合物の能力は、DP1選択的合成リガンド[3H]BWA868Cを用いる放射性リガンド細胞膜結合アッセイを介して評価される。パッケージングされたヒト血小板（Biological Specialty Corporation）を、６ボリュームのHepes/HBSSバッファー(10 mM Hepes, ハンクス平衡塩溶液(HBSS)中の1 mM DTT)中で再懸濁し、溶解し、細胞膜をペレットするために75,000 xgで遠心分離にかけた。細胞膜を、Hepes/HBSSバッファー中で再懸濁し、約12 mg protein/mlとした。2nM [3H]BWA868C及びアッセイバッファー（50 mM Hepes, 10 mM MnCl2, 1 mM EDTA, プラスマイナス0.2%のヒト血清アルブミン, pH 7.4）中の試験化合物を用いて、細胞膜（20 μg protein/well）を６０分間、室温において、96-well プレートでインキュベートする。反応は、Whatman GF/Cグラスファイバーフィルタプレートを介する急速ろ過によって終了する。フィルタプレートを、３０分間、室温で、0.33%ポリエチレンイミン中で予浸し、それから収集する前に、Wash Buffer（50 mM Hepes, 0.5 M NaCl pH 7.4）中で洗浄した。収集後、フィルタプレートを、1ml 冷却Wash Bufferを用いて３回洗浄し、それから乾燥する。それからシンチラント（Scintillant）をプレートに加え、フィルタ上に保持された放射活性は、Packard TopCount（Perkin Elmer）上で決定される。特異性の結合は、10 μm BW A868Cの存在下において、全体の放射性の結合マイナス非特異性の結合として決定される。IC50sは薬剤滴定曲線のGraphPad prism分析を用いて決定された。
インビボアッセイ
例１２１：マウスアレルギー性鼻炎モデル
アレルゲン誘導性のくしゃみ及び鼻をこすることを抑制するための化合物の能力は、アレルギー性鼻炎のマウスモデルを使用して評価される。方法は、Nakaya, M., et al.. 2006の論文（Noninvasive system for evaluating allergen-induced nasal hypersensitivity in murine allergic rhinitis. Laboratory Investigation, 86:917-926）に詳述される方法から採用された。メスのBALB/cマウス（20-25 g）は、０日目と１４日目に体積0.2 mlのミョウバンと複合された2 μgのオボアルブミン（OVA）の腹腔内投与（i.p.）によって、免疫性を与えられる。７日後（２１日目）、マウスは、OVAの10 mg/ml 溶液を20 μg鼻腔内に負荷される。負荷期間は２１日目から２５日目に毎日行う。マウス（5-7/群）は、化合物又はビヒクルのどちらかを受けるように無作為に指定され、各OVA負荷の１−２時間前に経口経管栄養によって治療される。くしゃみと鼻をこすることの回数は、８分間、独立したブラインド観察によってカウントされ、その後すぐに２１日目、２３日目、及び２５日目のOVA負荷を行う。アレルゲン誘導性のくしゃみ及び鼻をこすることの著しい増大は、５日間の負荷期間に亘って発生する。選択化合物によるこの効果の抑制は、Graphpad prismを用いて統計的に決定される。
例１２２：モルモットIV-DKPGD2誘導性の末梢血白血球の流入
インビボでの白血球遊走を抑制する化合物の能力は、13,14-ジヒドロ-15-ケト-プロスタグランジンD2（DK-PGD2）の静脈注射を用いて評価された。方法は、Shichijo et al., 2003の論文で詳述される方法によって採用された。インビボにおいてTh2細胞活性化で発現する化学誘引物質受容体−ホモログ分子は、白血球の数を増大させ、その遮断は、ラットにおける13,14-ジヒドロ-15-ケト-プロスタグランジンD2誘導性の好酸球増多症を抑止する（Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307:518-525.）。オスのハートレイ系モルモットは、０日目に、Imject Alumにおける100 μg/ml溶液を1 ml溶液腹腔内（IP）注射することによって、オボアルブミン（OVA）を用いて免疫性を与えられた。それからそれらは、１４日目から２１日目の間にDK-PGD2手順において使用された。被験体は、ビヒクル（0.5% メチルセルロース, 4 ml/kg, 経口（PO））又は試験化合物の３から４の投与量のうち１つを受けるように、無作為に指定された。投与から２時間又は１８時間後、動物はケタミンを用いて麻酔をかけられ、DK-PGD2 (1 mg/kg, IV)を用いて負荷された。IV投与から３０時間後、血液は辺縁耳静脈を介して、EDTAチューブへ、細胞分析のために収集された。10 μgの血液を190 μgの水に溶解し、次いでPBS中でさらに２０倍に希釈した。10 μgの一部は、同じ部分のトリパンブルーを用いて混合され、血球計数器にかけられた。細胞は、LabPro光学顕微鏡を用いて４０倍に拡大し、可視化され、合計がカウントされ、記録された。細胞は、血液のmlにつき細胞の総量ｘ１０８として表される。選択化合物によるこの効果の抑制は、Graphpad prismを用いて統計的に決定される。
表１、表２及び表３中の試験された化合物は、hDP2(CRTH2)結合アッセイにおいて30 μMより小さいIC50の値を有した。
例１２３：人での臨床試験
研究１：エクスビボのＰＧＤ２−誘発血中好酸球形態変化についての化合物の効果を評価する臨床試験
健常者ボランティアにおいて無作為に選ばれ、プラセボを対照とした本明細書中に記載された化合物の単回の漸増用量試験、この二重盲検法において、エクスビボのＰＧＤ２−誘発血中好酸球形態変化の抑制は、ＤＰ２受容体拮抗作用の生化学的機構の証拠を示すことを決定する。投与量レベルで８被験者（６活性、２プラセボ）が使用される。投与量前の血液を取り出し、例１２０で上記記載されるように基準の形態変化を決定するためにＰＧＤ２で負荷される。血液中の薬剤濃度薬物動態の分析並びにＰＧＤ２負荷及び好酸球形態変化測定の両方のために、様々な時間の投薬後の血液が取り出される。受容体遮断の程度が、薬剤血中濃度と好酸球形態変化の阻害率との間の関係から決定される。
研究２：アレルゲン誘導性の鼻症状並びに炎症性及びアレルギー性のバイオマーカについての化合物の効果を評価する臨床試験
アレルギー性鼻炎を有する個人において、無作為に選ばれ、本明細書中に記載された化合物のプラセボ対照試験、この二重盲検法において、鼻の症状及びアレルギー性のバイオマーカの抑制は、適切なアレルゲンでの以下の鼻負荷を決定する。１５被験者（１０活性、５プラセボ）が使用される。被験者はプラセボ又は本明細書中で開示された化合物の量のいずれかで、７日間投薬される。この本明細書中に開示される化合物の量は、上記記載されるエクスビボのＰＧＤ２−誘発血中好酸球形態変化の薬物動態試験における完全なＤＰ２受容体遮断をもたらす。７日目に、被験者は、鼻のアレルゲン負荷（投薬後２時間）を受け、早いアレルギー性反応（０．２５−１．０時間）及び遅いアレルギー性反応（４−２４時間）が、プラセボに対する処置の基準値からの増加として評価される。炎症性細胞の差動における変化に加えて、ＴＨ２サイトカイン及び他の炎症性マーカがプラセボに対する処置の基準値からの増加として決定される。
化合物アッセイ
個々に登用される本明細書中に開示される血漿化合物濃度は、1 ng/mlの検出限界でガスクロマトグラフィーにより決定される(Ritter W. Determination of BAY u 3405, a novel thromboxane antagonist, in plasma and urine by HPLC and GC. In: Reid E, Wilson ID, eds. Bioanalytical Approaches for Drugs, Including Anti-asthmatics and Metabolites. Methodological Surveys in Biochemistry and Analysis, 1992; 22: 211-216)。
例１２４ａ：非経口の組成物
注射による投与に適した非経口の医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の１００ｍｇがＤＭＳＯに溶解され、１０ｍｌの０．９％生理食塩水で混合される。混合物は、注射による投与に適した投与量単位の形態で組み込まれる。
例１２４ｂ：経口の組成物
経口送達のための医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物が７５０ｍｇのスターチと混合される。混合物は、経口投与に適する例えば、硬ゼラチンカプセルのような経口投与量単位で組み込まれる。
例１２４ｃ：舌下（硬質錠剤）組成物
例えば硬質錠剤のような口腔送達のための医薬組成物を調製するために、１．６ｍｌのライトコーンシロップ、２．４ｍｌ蒸留水及び０．４２ｍｌのミント抽出物と混ぜ合わされた４２０ｍｇの粉砂糖と１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を混合する。混合物は、穏やかに混ぜ合わされ、口腔投与に適した錠剤を形成するために型に注がれる。
例１２４ｄ：速崩壊性舌下錠剤
速崩壊性舌下錠剤は、重量比で、式（Ｉ）の化合物４８．５％、微結晶性セルロース（ＫＧ−８０２）４４．５％、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（５０μｍ）５％、及びステアリン酸マグネシウム２％により調製される。錠剤は、直接圧縮により調製される（AAPS PharmSciTech. 2006;7(2):E41）。圧縮錠剤の総重量は、１５０ｍｇで維持される。処方は、式（Ｉ）の化合物の量を、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）の総量と低置換ヒドロキシプロプルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）の３分の２の分量に、３次元マニュアルミキサー(lnversina （登録商標）, Bioengineering AG, Switzerland)を使用して４．５分間混合することにより調製される。ステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）の全てとＬ−ＨＰＣの残りの３分の１の分量が混合終了３０秒前に添加される。
例１２４ｅ：吸入組成物
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物が、５０ｍｇの無水クエン酸及び１００ｍｌの０．９％塩化ナトリウム水溶液と混合される。混合物は、吸入投与に適した例えば、噴霧器のような吸入送達単位に組み込まれる。
例１２４ｆ：直腸ゲル組成物
直腸送達のための医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物が、２．５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラベン（ｍｅｔｈｙｌｐａｒａｐｅｎ）、５ｇのグリセリン及び１００ｍｌの精製水で混合される。もたらされるゲル混合物は、直腸投与に適した例えば、シリンジのような直腸送達単位に組み込まれる。
例１２４ｇ：局所ゲル組成物
局所ゲル組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物が、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍｌのプロピレングリコール、１０ｍｌのミリスチン酸イソプロピル、及び１００ｍｌの精製アルコールＵＳＰで混合される。もたらされるゲル混合物は、局所投与に適した例えば、チューブのような容器に組み込まれる。
例１２４ｈ：点眼溶液組成物
点眼溶液医薬組成物を調製するために、１００ｍｌの式（Ｉ）の化合物が、１００ｍｌの精製水中の０．９ｇのＮａＣｌと混合され、０．２ミクロンフィルターを用いてろ過される。もたらされる点眼溶液は、点眼投与に適した例えば点眼容器のような点眼送達単位に組み込まれる。
例１２４ｉ：鼻腔用スプレー溶液
鼻腔用スプレー医薬溶液を調整するために、１０ｇの式（Ｉ）の化合物が、０．０５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ４．４）３０ｍｌで混合される。溶液は、夫々の塗布に対して１００μｌのスプレーを送達するよう設計される鼻の投与装置に取付けられる。
本明細書中に記載される例及び実施形態は、例示を目的としているだけであり、当該分野の当業者に提示される様々な改良又は変更が、本出願の精神及び範囲及び添付の特許請求の範囲の中に包含される。

Claims (63)

  1. 式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は、薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグであって、
    式中、Ｑはテトラゾリル、又は、-C(=O)-Q1であり、
    Q1は--OH、-O(C1-C6アルキル)、-NHSO2R20、-N(R21)2、-NH-OH又は-NH-CNであり、
    Xは、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NR21-、-CH2-、又は-C(=O)-であり、
    各々のR1は、独立していてH、F、又はC1-C4アルキルであり、
    R2、R3、R4、R5、R6及びR7 の各々は、独立していてH、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)CH2OR20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)であり、
    各々のR8はＨであり、
    Aは、-C(=O)-、-C(R14)2-、-S(=O)2、又は-C(=NR22)-であり、
    R22は、H、-CN、C1-C6アルキル、任意に置換されたベンジル、又は-OR21であり、
    各々のR14 は、独立していてH、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、又はC1-C4ハロアルキルであり、
    Bは、-O-、-S-、-NR21-、又は-C(R16)2-であり、
    各々のR16 は、独立していてH、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、又はC1-C4ハロアルキルであり、
    R10及びR12は、-H、-CN、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヘテロアルキル、-CH2-(任意に置換されたアリール)、-CH2-(任意に置換されたヘテロアリール)、-CH2-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-(任意に置換されたC3-C6シクロアルキル)、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、及び任意に置換されたアリールから各々独立的に選択され、又は
    R10及びR12は、該R10及びR12が付いている炭素原子とともに任意に置換された単環式炭素環、任意に置換された二環式炭素環、任意に置換された単環式複素環、又は任意に置換された二環式複素環を形成し、
    R11及びR13は、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、及びC1-C6ヘテロアルキルから各々独立的に選択され、又は
    R11 及びR13は、共に単結合を形成し、
    各々のR20は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、-C1-C6アルキル-CO2H、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C8シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、及び任意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、
    各々のR21は、H、C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-CO2H、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C8シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、及び任意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、又は
    同じＮ原子に付いている２個のR21基は、該２個のR21基が付いているＮ原子と共に任意に置換された複素環を形成することを特徴とする化合物。
  2. Q は-C(=O)-Q1であり、この場合、
    Q1 は-OH、又は、-O(C1-C6アルキル)であり、
    各々のR1 は、 H、F、又は-CH3であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
  3. Xは、-O-であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Aは、-C(=O)-又は-C(R14)2-であり、
    Bは、-O-、-NR21-、又は-C(R16)2-であることを特徴とする請求項１乃至３いずれかに記載の化合物。
  5. 式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）の構造を有することを特徴とする請求項１乃至４いずれかに記載の化合物。
  6. １つのR1がHであるとともに他の R1 がH、F、又は-CH3であることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
  7. R2、R3、R6、及びR7の各々は、独立していてH、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、-SR20、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換された単環式ヘテロアリールであることを特徴とする請求項１乃至６いずれかに記載の化合物。
  8. R4 は、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)であることを特徴とする請求項１乃至７いずれかに記載の化合物。
  9. R5は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)CH2OR20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換された単環式ヘテロアリールであることを特徴とする請求項１乃至８いずれかに記載の化合物。
  10. Q1は、-OH、-OCH3、又は-OCH2CH3であることを特徴とする請求項１乃至９いずれかに記載の化合物。
  11. Aは-C(=O)-であることを特徴とする請求項１乃至１０いずれかに記載の化合物。
  12. 各々のR1はHであることを特徴とする請求項１乃至１１いずれかに記載の化合物。
  13. 前記化合物が式（ＩＩＩ）の構造を備えることを特徴とする請求項１乃至１２いずれかに記載の化合物。
  14. R2、R3、R6及びR7の各々は、 独立していて H、ハロゲン、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、又はC1-C4ヘテロアルキルであることを特徴とする請求項１乃至１３いずれかに記載の化合物。
  15. R6がHであり、R7がHであることを特徴とする請求項１乃至１４いずれかに記載の化合物。
  16. R5は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-N(R21)2、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)CH2OR20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換された単環式ヘテロアリールであることを特徴とする請求項１乃至１５いずれかに記載の化合物。
  17. R4は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)であることを特徴とする請求項１乃至１６いずれかに記載の化合物。
  18. R5は、H、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-CH2CH3、i-プロピル、-tBu、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-S(=O)2(C1-C6アルキル)、-S(=O)2(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)-(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)NH(CH2CH3)、-C(=O)NH(tBu)、-C(=O)NH(iPr)、-C(=O)NH(CH2CF3)、-C(=O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(=O)NH(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)NH(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-C(=O)NH(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-NHC(=O)(C1-C6アルキル)、-NHC(=O)(C3-C6シクロアルキル)、-NHC(=O)(任意に置換されたフェニル)、-NHC(=O)( 任意に置換されたベンジル)、-NHC(=O)( 任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-NHC(=O)CH2O(C1-C6アルキル)、-NHC(=O)CH2O(任意に置換されたベンジル)、-NHC(=O)CH2O(任意に置換されたフェニル)、-NHS(=O)2(C1-C6アルキル)、-NHS(=O)2(任意に置換されたフェニル)、-NHS(=O)2(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(任意に置換されたフェニル)、-NHC(=O)NH(任意に置換されたベンジル)、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピぺリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又は、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルから選択される任意に置換された基であることを特徴とする請求項１乃至１７いずれかに記載の化合物。
  19. R2は、H、F、Cl、Br、-CH3、-OH、-OCH3、又は-CF3であり、
    R3は、H、F、Cl、Br、-CH3、-OH、-OCH3、又は-CF3であり、
    R4は、H、F、Cl、Br、-CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCH2-シクロプロピル、-OCH2CO2H、OBn、フェニル、1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル、又はピラジニルであることを特徴とする請求項１乃至１８いずれかに記載の化合物。
  20. 前記化合物が式（ＩＶ）、式（Ｖ）、及び式（ＶＩ）から選択される構造を備えることを特徴とする請求項１乃至１９いずれかに記載の化合物。
  21. R10及びR12は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ヘテロアルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、-CH2-(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-(C3-C6シクロアルキル)、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、及び任意に置換されたフェニルから各々独立的に選択され、
    R11及びR13は、各々Hであることを特徴とする請求項１乃至２０いずれかに記載の化合物。
  22. R10は、-H、-C1-C4アルキル、又は-C1-C4ハロアルキルであり、
    R12は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ヘテロアルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、-CH2-(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-(C3-C6シクロアルキル)、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、又は任意に置換されたフェニルであり、
    R11及びR13 は、各々Hであることを特徴とする請求項１乃至２０いずれかに記載の化合物。
  23. R10は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ヘテロアルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、-CH2-(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-(C3-C6シクロアルキル)、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、又は任意に置換されたフェニルであり、
    R12は、-H、-C1-C4アルキル、又は-C1-C4ハロアルキルであり、
    R11及びR13は、各々Hであることを特徴とする請求項１乃至２０いずれかに記載の化合物。
  24. 前記化合物は、式（ＩＶ）の構造を備え、
    式中、
    R10は、-H又は-C1-C4アルキルであり、
    R12は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、又は任意に置換されたフェニルであり、
    R11及びR13は各々Hであることを特徴とする請求項１乃至２０いずれかに記載の化合物。
  25. R11及びR13は各々Hであることを特徴とする請求項１乃至１９いずれかに記載の化合物。
  26. 前記化合物が以下の構造式から選択される構造を有することを特徴とする請求項２５記載の化合物。
  27. BはOであり、
    R10は、-H、又は-C1-C4アルキルであり、
    R12は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ヘテロアルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、-CH2-(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-(C3-C6シクロアルキル)、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、又は任意に置換されたフェニルであることを特徴とする請求項２６記載の化合物。
  28. R10は、-H、-CH3又は-CH2CH3であり、
    R12は、-H、-C1-C4アルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、又は任意に置換されたフェニルであることを特徴とする請求項２７記載の化合物。
  29. R10及びR12は、該R10及びR12が付いている炭素原子と共に任意に置換された単環式炭素環、任意に置換された二環式炭素環、任意に置換された単環式複素環、又は任意に置換された二環式複素環を形成し、
    R11及びR13は、各々Hであり、又は
    R11及びR13は、共に単結合を形成することを特徴とする請求項１乃至１９いずれか１つに記載の化合物。
  30. R10及びR12は、該R10及びR12が付いている炭素原子と共に任意に置換された単環式炭素環、任意に置換された二環式炭素環を形成し、
    R11及びR13は、各々Hであり、又は
    R11及びR13は、共に単結合を形成することを特徴とする請求項２９に記載の化合物。
  31. 前記化合物は、式（ＶＩＩ）の構造を有し、
    式中、
    Bは、-O-、-NR21-、又は -C(R16)2-であり、
    mは、0、1又は2であり、
    nは、0、1 又は 2であり、
    m+nが、1又は2である場合、
    pは、0、1、又は2であり、
    各々のR30は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-N(R21)2、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換された単環式へテロアリールであることを特徴とする請求項３０記載の化合物。
  32. 前記化合物は、式（ＶＩＩＩ）の構造を有し、
    式中
    Bは、-O-、-NR21-、又は-C(R16)2-であり、
    pは、0、1、又は2であり、
    各々のR30は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-N(R21)2、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、
    C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換された単環式へテロアリールであることを特徴とする請求項３０記載の化合物。
  33. Bは、Oであり、
    各々のR30は、H、ハロゲン、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3、-OCF3、-OCH3、又は-OCH2CH3であることを特徴とする請求項３１又は３２に記載の化合物。
  34. 式（ＩＸ）の化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は、薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグを有する化合物であって、
    式中、
    R4は、H、F、Cl、Br、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、又はC1-C4ヘテロアルキルであり、
    R5は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)CH2OR20、-NHC(=O)OR20、-NHS(=O)2R20、-C(OH)(R21)2、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)であり、
    R10及びR12は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ヘテロアルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、-CH2-(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意に置換された C2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-(C3-C6シクロアルキル)、任意に置換された C2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、及び任意に置換されたフェニルから各々独立的に選択され、又は
    R10及びR12は、該R10及びR12が付いている炭素原子とともに任意に置換された単環式炭素環、任意に置換された二環式炭素環、任意に置換された単環式複素環、又は任意に置換された二環式複素環を形成し、
    R11及びR13は、各々Hであり、又は
    R11及びR13は、共に単結合を形成し、
    各々のR20は、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、-C1-C4アルキル-CO2H、C1-C4フルオロアルキル、任意に置換された C3-C6シクロアルキル、任意に置換された C2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換された アリール、任意に置換されたベンジル、及び任意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、
    各々のR21は、H、C1-C4アルキル、-C1-C4アルキル-CO2H、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C4フルオロアルキル、任意に置換された C3-C6シクロアルキル、任意に置換された C3-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、及び任意に置換されたヘテロアリールから独立的に選択され、又は
    同じＮ原子に付いている２個のR21基は、該２個のR21基が付いているＮ原子と共に任意に置換された 複素環を形成することを特徴とする化合物。
  35. 式（ＩＸ）の前記化合物が次の構造を有することを特徴とする請求項３４記載の化合物。
  36. R4は、H、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3、又は-OCH2CH3であることを特徴とする請求項３５に記載の化合物。
  37. R5は、H、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-CH2CH3、i-プロピル、-tBu、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-S(=O)2(C1-C6アルキル)、-S(=O)2(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)-(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)(C1-C6アルキル)、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)NH(CH2CH3)、-C(=O)NH(tBu)、-C(=O)NH(iPr)、-C(=O)NH(CH2CF3)、-C(=O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(=O)NH(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)NH(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-C(=O)NH(任意に置換された C2-C8ヘテロシクロアルキル)、-NHC(=O)(C1-C4アルキル)、-NHC(=O)(C3-C6シクロアルキル)、-NHC(=O)(任意に置換されたフェニル)、-NHC(=O)(任意に置換されたベンジル)、-NHC(=O)(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-NHC(=O)CH2O(C1-C4アルキル)、-NHC(=O)CH2O(任意に置換されたベンジル)、-NHC(=O)CH2O(任意に置換されたフェニル)、-NHS(=O)2(C1-C4アルキル)、-NHS(=O)2(任意に置換されたフェニル)、-NHS(=O)2(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(任意に置換されたフェニル)、-NHC(=O)NH(任意に置換されたベンジル)、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルから選択される任意に置換された基であることを特徴とする請求項３６記載の化合物。
  38. R10は、-H、-CH3、又は-CH2CH3であり、
    R12は、-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、又は任意に置換されたフェニルであり、
    R11及びR13は、各々Hであることを特徴とする請求項３４乃至３７いずれか１つに記載の化合物。
  39. R10は、-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、又は任意に置換されたフェニルであり、
    R12は、-H、-CH3、又は-CH2CH3であり、
    R11及びR13は、各々Hであることを特徴とする請求項３４乃至３７いずれか１つに記載の化合物。
  40. R5は、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、i-プロピル、-tBu、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)NH(CH2CH3)、-C(=O)NH(tBu)、-C(=O)NH(iPr)、-C(=O)NH(CH2CF3)、-C(=O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(=O)NH(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)NH(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-NHC(=O)(C1-C4アルキル)、-NHC(=O)(C3-C6シクロアルキル)、-NHC(=O)(任意に置換されたフェニル)、-NHC(=O)(任意に置換されたベンジル)、-NHC(=O)(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-NHC(=O)CH2O(C1-C4アルキル)、-NHC(=O)CH2O(任意に置換されたベンジル)、-NHC(=O)CH2O(任意に置換されたフェニル)、-NHS(=O)2(C1-C4アルキル)、-NHS(=O)2(任意に置換されたフェニル)、又は-NHS(=O)2(任意に置換された単環式ヘテロアリール)であることを特徴とする請求項３４乃至３９いずれか１つに記載の化合物。
  41. R5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルから選択される任意に置換された基であることを特徴とする請求項３４乃至３９いずれか１つに記載の化合物。
  42. R5は、フェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルから選択される任意に置換された基であることを特徴とする請求項３４乃至３９いずれか１つに記載の化合物。
  43. {3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-1)、{3-[4-フルオロ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-2)、{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-3)、{3-[4-メチル-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-4)、{3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-5)、{3-[4-エチルカルバモイル-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-6)、{3-[3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-7)、{3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ピリジン-3-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-8)、{4-メトキシ-3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-9)、2-{3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸 (化合物 1-10)、2-メチル-2-{3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸 (化合物 1-11)、{2-ブロモ-5-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-12)、{4-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-ビフェニル-2-イル}-酢酸 (化合物 1-13)、{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-14)、{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-15)、(3-{4-ブロモ-2-[(4S,5R)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸 (化合物 1-16)、(3-{4-ブロモ-2-[(4S,5R)-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸 (化合物 1-17)、(3-{2-[(4S,5R)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-4-ブロモ-フェノキシ}-フェニル)-酢酸 (化合物 1-18)、{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ピリジン-2-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-19)、{3-[4-(5-アミノ-ピラジン-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-20)、{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-21)、{3-[4-(3-メチル-3H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-22)、{3-[4-(2-メチル-3H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-23)、{5-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-クロロ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-24)、{5-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸 (化合物 1-25)、{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-フルオロ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-26)、{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-クロロ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-27)、{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸 (化合物 1-28)、{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-クロロ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-29)、{3-[4-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-30)、{3-[4-クロロ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-31)、{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-32)、{4-ベンジルオキシ3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-33)、{3-[4-メタンスルホニル2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-34)、{4-メトキシ-3-[3-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-35)、{3-[4'-フルオロ-3-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-36)、{4-メトキシ-3-[2'-メトキシ-3-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-37)、{4-メトキシ-3-[3'-メトキシ-3-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-38)、{4-メトキシ-3-[4'-メトキシ-3-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-39)、{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ピリジン-3-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-40)、{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ピリジン-4-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-41)、{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(1H-ピラゾル-4-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-42)、{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-43)、2-{4-メトキシ-3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸 (化合物 1-44)、{3-[4-ブロモ-2-((S)-2-オキソ-4-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-45)、{3-[2-((S)-4-ベンジル2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-ブロモ-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-46)、{3-[4-ブロモ-2-((R)-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-47)、{3-[4-ブロモ-2-((S)-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-48)、{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-49)、(3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸 (化合物 1-50)、(3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸 (化合物 1-51)、(3-{2-[(4R,5S)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-4-ブロモ-フェノキシ}-フェニル)-酢酸 (化合物 1-52)、{5-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-クロロ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-53)、{5-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-2-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸 (化合物 1-54)、{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-フルオロ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-55)、{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-クロロ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-56)、{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸 (化合物 1-57)、{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-クロロ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-58)、{3-[4-クロロ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-59)、{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-60)、{4-メトキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-61)、(3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(4-クロロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸 (化合物 1-62)、(3-{4-ブロモ-2-[(4R,5S)-5-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸 (化合物 1-63)、(3-{2-[(4R,5S)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-4-ブロモ-フェノキシ}-4-メトキシ-フェニル)-酢酸 (化合物 1-64)、{3-[4-エチルカルバモイル-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-65)、{4-メトキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-66)、{4-ベンジルオキシ3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-67)、{3-[4-(5-カルバモイルピリジン-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-68)、{3-[4-(5-アミノ-ピリジン-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-69)、{3-[4-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-70)、{3-[4-(2,3-ジメチル-3H-イミダゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-71)、{3-[4-(4-メチル-1H-イミダゾル-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-72)、{3-[4-(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-73)、{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-チアゾル-2-イル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-74)、{3-[4-(2,4-ジメチル-チアゾル-5-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-75)、{3-[4-(3,5-ジメチル-イソキサゾル-4-イル)-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イル
    メチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-76)、{3-[2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-77)、{4-ヒドロキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-78)、[3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-フェニル]-酢酸 (化合物 1-79)、{2-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-ビフェニル-4-イル}-酢酸 (化合物 1-80)、{3-[5-ブロモ-2-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-81)、{3-[5-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-82)、{4-エトキシ-3-[2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-83)、{3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-84)、{3-[4'-メタンスルホニル3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-85)、{3-[4-クロロ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-86)、{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-ヒドロキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-87)、{3-[4-ブロモ-2-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-エトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-88)、{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-5-クロロ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-89)、{4-メトキシ-3-[4-モルホリン-4-イル-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-90)、{3-[4-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-91)、{3-[4'-メタンスルホニル3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-92)、{3-[3'-メタンスルホニル3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-93)、{3-[2'-メタンスルホニル3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-94)、{4-メトキシ-3-[3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-4-イルオキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-95)、{4-メトキシ-3-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-96)、{3-[4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-97)、{3-[4-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-98)、{3-[4-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-99)、{3-[4-(2,2-ジメチル-プロピオニルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-100)、{4-メトキシ-3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-フェニルアセチルアミノ-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-101)、{3-[4-(シクロヘキサンカルボニルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-102)、{3-[4-イソブチリルアミノ-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-103)、(4-メトキシ-3-{2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-[(ピリジンe-4-カルボニル)-アミノ]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸 (化合物 1-104)、(4-メトキシ-3-{2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-[(ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸 (化合物 1-105)、{4-メトキシ-3-[2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4-(2-フェノキシ-アセチルアミノ)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-106)、{4-メトキシ-3-[4-(2-メトキシ-アセチルアミノ)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 1-107)、{3-[4-(3-ベンジルウレイド)-2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 1-108)、{3-[4-ブロモ-2-((R)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 2-1)、{3-[4-ブロモ-2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 2-2)、{3-[2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 2-3)、{3-[4-ブロモ-2-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 2-4)、{3-[4-ブロモ-2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3H-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 2-5)、{4-メトキシ-3-[2-((3R,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 2-6)、{3-[2-(2-オキソ-4,8b-ジヒドロ-3aH-インデノ[2,1-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 2-7)、{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸 (化合物 3-1)、(3-{4-ブロモ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル]-フェノキシ}-フェニル)-酢酸 (化合物 3-2)、{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 3-3)、及び{3-[4-ブロモ-2-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 3-4)から選択されることを特徴とする化合物。
  44. プロスタグランジンD2により媒介又は依存する疾患又は疾病を処置する場合に使用する請求項１乃至４３いずれか１つに記載の化合物。
  45. 前記疾患又は疾病が、呼吸器系疾患または疾病、アレルギー性疾患又は疾病、あるいは炎症性疾患又は疾病であることを特徴とする請求項４４記載の化合物。
  46. 前記疾患又は疾病が喘息であることを特徴とする請求項４４記載の化合物。
  47. 前記疾患又は疾病がＣＯＰＤであることを特徴とする請求項４４記載の化合物。
  48. 前記疾患又は疾病がアレルギー性鼻炎であることを特徴とする請求項４４記載の化合物。
  49. 請求項１乃至４３いずれかに記載の治療的に有効な量の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩、並びに薬学的に許容可能な希釈剤、薬学的に許容可能な賦形剤、及び薬学的に許容可能な担体から選択される少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含むことを特徴とする医薬組成物。
  50. 前記医薬組成物は、静脈内注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所性投与、点眼投与、又は点耳投与用に処方されること特徴とする請求項４９記載の医薬組成物。
  51. 前記医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、溶液、吸入薬、点鼻液、坐薬、懸濁剤、ゲル、コロイド、分散、懸濁剤、水溶液、エマルション、軟膏、ローション剤、点眼剤又は点耳薬である請求項４９記載の医薬組成物。
  52. 前記医薬組成物が、5-リポキシゲナーゼ 活性化タンパク質インヒビター、5-リポキシゲナーゼインヒビター、CYSLTR1アンタゴニスト、トロンボキサン アンタゴニスト、DP1 受容体アンタゴニスト、DP1受容体アゴニスト、IP受容体アゴニスト、ケモカイン受容体アンタゴニスト、IL5抗体、気管支拡張薬、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、充血除去剤、抗ヒスタミン薬、粘液溶解剤、副腎皮質ステロイド、グルココルチコイド、抗コリン薬、鎮咳薬、鎮痛剤、去痰薬、及びβ-2 アゴニストから選択される１以上の追加の治療的に活性な薬剤をさらに備えることを特徴とする請求項４９乃至５１いずれかに記載の医薬組成物。
  53. 哺乳動物におけるPGD2-依存又はPGD2-媒介疾患又は疾病を処置するための薬物であって、
    前記薬剤が
    請求項１乃至４３いずれかに記載の治療的に有効な量の化合物を含むことを特徴とする薬剤。
  54. 哺乳動物のPGD2-依存又はPGD2-媒介疾患又は疾病の処置のための薬物の製造における請求項１乃至４３いずれか１つに記載の化合物の使用。
  55. 前記PGD2-依存又はPGD2-媒介疾患又は疾病が、呼吸器系疾患又は疾病、アレルギー性疾患又は疾病、あるいは炎症性疾患又は疾病であることを特徴とする請求項５４記載の使用。
  56. 前記PGD2-依存又はPGD2-媒介疾患又は疾病が、喘息であることを特徴とする請求項５４記載の使用。
  57. 前記PGD2-依存又はPGD2-媒介疾患又は疾病が、ＣＯＰＤであることを特徴とする請求項５４記載の使用。
  58. 前記PGD2-依存又はPGD2-媒介疾患又は疾病が、アレルギー性鼻炎であることを特徴とする請求項５４記載の使用。
  59. 哺乳動物におけるPGD2-依存又はPGD2-媒介疾患又は疾病を処置するための方法であって、
    前記方法は、
    請求項１乃至４３のいずれかに記載の治療的に有効な量の化合物を該哺乳動物に投与する段階を備えることを特徴とする方法。
  60. 前記PGD2-依存又はPGD2-媒介疾患又は疾病が、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸促迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、創傷治癒、エンドトキシンショック、疼痛、炎症性疾病、好酸球性食道炎、好酸球関連消化器疾患(EGID)、特発性好酸球増多症候群、耳炎、気道狭窄、粘液分泌、鼻閉、増加細小血管透過性及び好酸球の動員、蕁麻疹、副鼻腔炎、血管浮腫、過敏性、慢性咳並びにチャーグ・ストラウス症候群から選択されることを特徴とする請求項５９記載の方法。
  61. PGD2-依存疾患又は疾病が、呼吸器障害であることを特徴とする請求項５９記載の方法。
  62. 前記呼吸器障害が喘息、鼻炎、又は慢性閉塞性肺疾患 (COPD)であることを特徴とする請求項６１記載の方法。
  63. 前記方法が更に、5-リポキシゲナーゼ 活性化タンパク質阻害剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、CYSLTR1 アンタゴニスト、CYSLTR2 アンタゴニスト、BLT1 アンタゴニスト、BLT2アンタゴニスト、トロンボキサン アンタゴニスト、DP1 受容体アンタゴニスト、DP1受容体アゴニスト、IP受容体アゴニスト、抗-IgE、ケモカイン受容体アンタゴニスト、IL5抗体、気管支拡張薬、テオフィリン、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、充血除去剤、抗ヒスタミン薬、粘液溶解剤、副腎皮質ステロイド、グルココルチコイド、抗コリン薬、鎮咳薬、鎮痛剤、去痰薬、及びβ-2 アゴニストから選択される第２の治療薬を哺乳動物に投与する段階を含むことを特徴とする請求項５９乃至６２いずれかに記載の方法。
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