JP2011513242A - プロスタグランジンｄ２受容体アンタゴニスト - Google Patents

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Abstract

ＰＧＤ２受容体のアンタゴニストである化合物が本明細書中に記載される。本明細書中に記載されるＰＧＤ２受容体のアンタゴニストを含む医薬組成物及び薬物の他に、呼吸器の、循環器の、及び他のＰＧＤ２依存又はＰＧＤ２媒介の疾病又は疾患を処置するために単独で及び他の化合物と組み合わせてこのようなＰＧＤ２受容体のアンタゴニストを使用する方法、もまた記載される。
【選択図】なし

Description

本出願は米国仮特許出願第６１／０３１，３１０号（出願日：２００８年２月２５日、発明の名称：「プロスタグランジンＤ２受容体のアンタゴニスト」）の優先権を主張するものであり、これらはすべて全体を引用することにより本明細書に組み込まれるものとする。
本明細書には、化合物と、該化合物、該化合物を備える医薬組成物及び薬剤の製造方法と、プロスタグランジンＤ２に関連する疾患、障害、疾病を処置、予防、又は診断するために該化合物を使用する方法とが記載されている。
プロスタグランジンは、シクロオキシゲナーゼ酵素及び下流シンターゼの活動によるアラキドン酸の代謝に由来する酸性脂質である。プロスタグランジンは、活動範囲が様々であり、疼痛及び炎症において広く認識された役割を有する。プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、シクロオキシゲナーゼ及びＰＧＤ２シンターゼによるアラキドン酸の代謝に由来する酸性脂質メディエータである。ＰＧＤ２は、喘息、鼻炎、アトピー性皮膚炎などの疾患におけるアレルギー性炎症だけでなく、局所的な組織損傷に応じて、肥満細胞、マクロファージ、及び、ＴＨ２リンパ球によって生成される。気管支気道に適用される外因性のＰＧＤ２は、ＰＧＤ２がアレルギー性疾患において重要な前炎症的役割を果たすということを示唆する喘息反応の多くの特徴を解明する。
ＰＧＤ２は、トロンボキサン型プロスタノイド（ＴＰ）受容体、ＰＧＤ２受容体（ＤＰ、同様にＤＰ１としても知られる）、及び、Ｔｈ２細胞上に発現する化学誘引物質受容体−ホモログ分子（ＣＲＴＨ２、同様にＤＰ２としても知られる）を含む、多くの受容体と結合する。ＤＰ２は、ＴＨ２リンパ球、好酸球、及び、好塩基球の走化性及び活性を促進させることに関連する。特に、ＰＧＤ２はＤＰ２と結合し、カルシウム濃度のＧｉ依存性の上昇と細胞内環状ＡＭＰの減少とを通じてその作用を媒介する。ＴＨ２リンパ球では、ＩＬ４、ＩＬ５、及びＩＬ１３サイトカイン産生が刺激される。上記サイトカインは、多くの生物学的作用に関連している。該生物学的作用には、ほんの一例として、免疫グロブリンＥ産生、気道応答、粘膜分泌、及び、好酸球動員を含む。
本明細書において、（ａ）アレルギー性及び非アレルギー性炎症を診断、予防、又は処置する、（ｂ）炎症に関連する有害な兆候及び症状を軽減する、及び／又は、（ｃ）免疫学的疾患、増殖性疾患、又は、代謝性疾患を制御するための、化合物、医薬組成物及び薬剤、方法が提供される。このような障害は、遺伝的な、医原性の、免疫学的な、感染性の、代謝性の、腫瘍学的な、毒性の、外科学的な、及び／又は、外傷性の原因の１以上から生じる。１つの態様において、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、及び薬剤は、ＰＧＤ２受容体のアンタゴニストを備える。１つの態様において、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、及び、薬剤は、ＤＰ２アンタゴニストを備える。
１つの態様において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ）、及び、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び、薬学的に許容可能なそれらの溶媒和物が本明細書に記載され、これらはＤＰ２のアンタゴニストである。本明細書に記載の化合物は、１以上のＰＧＤ２依存性疾病又は疾患に苦しむ患者を処置するために用いられ、このＰＧＤ２依存性疾病又は疾患は、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、創傷治癒、エンドトキシンショック、疼痛、炎症性疾患、好酸球性食道炎、好酸球関連性胃腸疾患（ＥＧＩＤ）、特発性好酸球増多症候群、耳炎、気道狭窄、粘液分泌、鼻閉、増加した微小血管透過性及び好酸球の動員、蕁麻疹、副鼻腔炎、血管浮腫、過敏性、慢性咳、及び、チャーグ・ストラウス症候群を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、ＰＧＤ２依存性疾病又は疾患は、絶対的又は相対的に過度のＰＧＤ２が存在する及び／又は観察される疾病又は疾患を含む。
１つの態様において、化合物は、式（Ｉ）の構造、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は、それらの薬学的に許容可能なプロドラッグを有する。
Figure 2011513242
式中、Ｑはテトラゾリル、又は、-C（＝O）-Q1であって；
Q1は-OH、-OR20、-NHSO2R20、-N(R21)2、-NH-OH、又は、-NH-CNであって；
各々のR1は、独立していて、Ｈ、Ｆ、又は、- C1-C4アルキルであって、
R2、R3、R4、R5、R6、及び、R7の各々は、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されたC3-C10シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)であり、
各々のR8はＨであって、
Aは、-C(=O)-、-C(R14)2-、-S(=O)2-、-C(=C-NO2)- 又は-C(=NR19)-であって、
R19は、H、-CN、C1-C6アルキル、任意で置換されたベンジル、又は、-OR22であり、
各々のR14は、独立していて、H、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、又は、C1-C4ハロアルキルであって、
Bは、-O-、-S-、-NR21-、又は、-C(R16)2-であり、
各々のR16は、独立していて、H、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、又は、C1-C4ハロアルキルであり、又は、
R14及びR21は、A が-C(R14)2-及びBが-NR21-で、R11及びR13が単結合を形成しないという条件で、ともに単結合を形成し、
R10 及びR12は、互いに、-H、-CN、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヘテロアルキル、-CH2-(任意で置換されたアリール)、-CH2-(任意で置換されたヘテロアリール)、-CH2-(任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-(任意で置換されたC3-C6シクロアルキル)、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたヘテロアリール、任意で置換されたC3-C6シクロアルキル、及び、任意で置換されたアリールから独立して選択され、又は、
R10及びR12は、それらが付いている炭素原子とともに、任意で置換された単環式炭素環、任意で置換された二環式炭素環、任意で置換された単環式複素環、又は、任意で置換された二環式複素環を形成し、
R11及びR13は、各々、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、及び、C1-C6ヘテロアルキルから独立して選択され、又は、
R11及びR13は、共に単結合を形成し、又は、
R10及びR11は、それらが付いている炭素原子とともに、カルボニル(-C(=O)-)を形成し、
各々のR20は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、-C1-C6アルキル-CO2H、C1-C6フルオロアルキル、任意で置換されたC3-C8シクロアルキル、任意で置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたベンジル、及び、任意で置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
各々のR21は、H、C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-CO2H、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意で置換されたC3-C8シクロアルキル、任意で置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたベンジル、及び、任意で置換されたヘテロアリールであり、又は、
同じＮ原子に付いている２つのR21基は、それらが付いているＮ原子とともに、任意で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
任意かつ全ての実施形態に関して、置換基は記載した代替物の一部から選択される。例えば、幾つかの実施形態において、Q は-C(=O)-Q1であり、式中、Q1は、-OH、-OR20、-NHSO2R20、-N(R21)2、-NH-OH、又は、-NH-CNである。他の実施形態において、Qは、-C(=O)-Q1であり、式中、Q1は、-OH、-OR20である。さらに他の実施形態において、Qは、-C(=O)-Q1であり、式中、Q1は、-OH、-O(C1-C4アルキル)である。幾つかの実施形態において、Q1は、-OH、-OCH3、又は、-OCH2CH3である。幾つかの実施形態において、Q1は、-OHである。１つの態様において、Qは、-C(=O)-Q1であり、式中、Q1は、-OHである。幾つかの実施形態において、Q1は、-OH、-OR20、-NHSO2R20、又は、-N(R21)2である。
幾つかの実施形態において、各々のR1は、H、F、又は、-CH3である。他の実施形態において、一方のR1はHであり、もう一方のR1は、H、F、又は、-CH3である。幾つかの実施形態において、各々のR1はHである。
幾つかの実施形態において、少なくとも２つのR2、R3、及び、R4はHである。幾つかの実施形態において、R2及びR3はHである。
幾つかの実施形態において、少なくとも２つのR5、R6、及び、R7はHである。幾つかの実施形態において、R6及びR7はHである。
幾つかの実施形態において、Aは、-C(=O)-、又は、-C(R14)2-である。幾つかの実施形態において、Bは-O-、-NR21-、又は、-C(R16)2-である。
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造を有する。
Figure 2011513242
幾つかの実施形態において、R2、R3、R6、及び、R7の各々は、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-OH、OR21、-SR20、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、任意で置換されたC3-C6シクロアルキル、任意で置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、又は、任意で置換された単環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、R4はH、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、C1-C6アルキル、 C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されたC3-C6シクロアルキル、任意で置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)である。
幾つかの実施形態において、R5はH、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されたC3-C10シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)である。
１つの態様において、Aは、-C(=O)-である。
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の構造を有する。
Figure 2011513242
幾つかの実施形態おいて、R2は、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、任意で置換されたフェニル、又は、任意で置換された単環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、R3、R6、及び、R7の各々は、独立していて、H、ハロゲン、-CN、OH、-OR21、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、又は、C1-C4ヘテロアルキルである。
幾つかの実施形態において、R6はHである。幾つかの実施形態において、R7はHである。
１つの態様において、R5は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-N(R21)2、-OCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されたC3-C10シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)である。
幾つかの実施形態において、R4は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OR21、-SR20、-OCH2CO2R21、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)である。
幾つかの実施形態おいて、R5は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-S(=O)2(C1-C4アルキル)、-S(=O)2(任意で置換されたフェニル)、-C(=O)-(任意で置換されたフェニル)、-C(=O)(C1-C4アルキル)、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)NH(CH2CH3)、-C(=O)NH-C(CH3)3、-C(=O)NH-CH(CH3)2、-C(=O)NH(CH2CF3)、-C(=O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(=O)NH(任意で置換されたフェニル)、-C(=O)NH(任意で置換された単環式ヘテロアリール)、-C(=O)NH(任意で置換されたC3-C6シクロアルキル)、-C(=O)NH(任意で置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル)、-NHC(=O)(C1-C4アルキル)、-NHC(=O)(C3-C6シクロアルキル)、-NHC(=O)(任意で置換されたフェニル)、-NHC(=O)(任意で置換された単環式ヘテロアリール)、-NHS(=O)2(C1-C4アルキル)、-NHS(=O)2(C3-C6シクロアルキル)、-NHS(=O)2(任意で置換されたフェニル)、-NHS(=O)2(任意で置換された単環式ヘテロアリール)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(任意で置換されたフェニル)、-NHC(=O)NH(任意で置換されたベンジル)、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又は、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、及び、トリアジニルから選択される任意で置換された基である。
幾つかの実施形態において、R4は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH2CO2R21、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、任意で置換されたフェニル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)である。
幾つかの実施形態において、R3は、H、F、Cl、Br、-CH3、-OH、-OCH3、又は、-CF3である。
幾つかの実施形態において、R2は、H、F、Cl、Br、-CH3、-OH、-OCH3、-CF3、又は、フェニルである。
幾つかの実施形態において、R4は、H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2-シクロプロピル、-OCH2CO2H、-OBn、フェニル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、又は、ピリジニルである。
幾つかの実施形態において、R10及びR12は、それぞれ、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ヘテロアルキル、-CH2-(任意で置換されたフェニル)、-CH2-(任意で置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、任意で置換されたC3-C6シクロアルキル、及び、任意で置換されたフェニルから独立して選択され、R11及びR13は、それぞれHであり、又は、R10及びR11は、それらが付いている炭素原子とともに、カルボニル(-C(=O)-)を形成する。
幾つかの実施形態において、R10は、-H、-C1-C4アルキル、又は、-C1-C4ハロアルキルであり、R12は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ヘテロアルキル、-CH2-(任意で置換されたフェニル)、-CH2-(任意で置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、任意で置換されたC3-C6シクロアルキル、又は、任意で置換されたフェニルであり、R11及びR13は、それぞれHであり、又は、R10及びR11は、それらが付いている炭素原子とともに、カルボニル(-C(=O)-)を形成する。
幾つかの実施形態において、R10は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ヘテロアルキル、-CH2-(任意で置換されたフェニル)、-CH2-(任意で置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、任意で置換されたC3-C6シクロアルキル、又は、任意で置換されたフェニルであり、R12は、-H、-C1-C4アルキル、又は、-C1-C4ハロアルキルであり、R11及びR13は、それぞれHであり、又は、R10及びR11は、それらが付いている炭素原子とともに、カルボニル(-C(=O)-)を形成する。
幾つかの実施形態において、R10は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-CH2-(任意で置換されたフェニル)、-CH2-(任意で置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、又は、-CH2-C3-C6シクロアルキルであり、R12は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-CH2-(任意で置換されたフェニル)、-CH2-(任意で置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、任意で置換されたC3-C6シクロアルキル、又は、任意で置換されたフェニルであり、R11及びR13は、それぞれHであり、又は、R10及びR11は、それらが付いている炭素原子とともに、カルボニル(-C(=O)-)を形成する。
幾つかの実施形態において、R10は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-CH2-(任意で置換されたフェニル)、-CH2-(任意で置換された単環式ヘテロアリール)である。
幾つかの実施形態において、R10は、-H、-C1-C4アルキル、又は、-C1-C4ハロアルキルである。
幾つかの実施形態において、R12は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-CH2-(任意で置換されたフェニル)、-CH2-(任意で置換された単環式ヘテロアリール)、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、任意で置換されたC3-C6シクロアルキル、及び、任意で置換されたフェニルである。
１つの態様において、Bは、-O-である。
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）から選択される構造を有する。
Figure 2011513242
Figure 2011513242
Figure 2011513242
Figure 2011513242
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の構造を有する。
Figure 2011513242
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の構造を有する。
Figure 2011513242
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の構造を有する。
Figure 2011513242
１つの態様において、R11及びR13は、それぞれHである。
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の構造を有する。
Figure 2011513242
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式から選択される構造を有する。
Figure 2011513242
Figure 2011513242
Figure 2011513242
Figure 2011513242
幾つかの実施形態において、R10及びR12は、それらが付いている炭素原子とともに、任意で置換された単環式炭素環、任意で置換された二環式炭素環、任意で置換された単環式複素環、又は、任意で置換された二環式複素環を形成し、R11及びR13は、それぞれ、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、及び、C1-C6ヘテロアルキルから独立して選択され、又は、R11及びR13は、ともに単結合を形成する。
幾つかの実施形態において、R10及びR12は、それらが付いている炭素原子とともに、任意で置換された単環式炭素環、又は、任意で置換された二環式炭素環を形成し、 R11及びR13は、それぞれ、H であり、又は、R11及びR13は、ともに単結合を形成する。
１つの態様において、本明細書には、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する化合物が記載される。
Figure 2011513242
式中、Bは、-O-、-NR21-、又は、-C(R16)2-であり、
mは、0、1、又は、2であり、nは、0、1、又は、2であり、この場合、m+n = 1又は2であり、
yは、0、1、2、3、又は、4であり、
R11及びR13は、それぞれ、Hであり、
各々のR30は、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-N(R21)2、-C(=O)N(R21)2、-NHC(=O)R20、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、任意で置換されたC3-C6シクロアルキル、任意で置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された単環式ヘテロアリールである。
１つの態様において、Bは、-O-であり、yは、0、1、又は、2であり、各々のR30は、独立していて、H、ハロゲン、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、又は、C1-C4ヘテロアルキルである。
１つの態様において、式（ＩＸ）の構造を有する化合物が本明細書に記載されている。
Figure 2011513242
式中、Bは、-O-、-NR21-、又は、-C(R16)2-であり、
yは、0、1、2、3、又は、4であり、
各々のR30は、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-N(R21)2、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、任意で置換されたC3-C6シクロアルキル、任意で置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、又は、任意で置換された単環式ヘテロアリールである。
１つの態様において、Bは、-O-であり、yは、0、1、又は、2であり、各々のR30は、独立していて、H、ハロゲン、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、又は、C1-C4ヘテロアルキルである。
１つの態様において、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は、それらの薬学的に許容可能なプロドラッグが、本明細書に記載されている。
Figure 2011513242
式中、R4は、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、-SR20、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、又は、任意で置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)であり、
R5は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、又は、任意で置換された単環式ヘテロアリールであり、
Bは、-O-、-NR21-、又は、-C(R16)2-であり、
各々のR16は、独立していて、H、又は、C1-C4アルキルであり、
R10及びR12は、それぞれ、H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ヘテロアルキル、-CH2-(任意で置換されたフェニル)、-CH2-(任意で置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、及び、任意で置換されたフェニルから独立して選択され、
各々のR20は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、-C1-C6アルキル-CO2H、C1-C6フルオロアルキル、任意で置換されたC3-C8シクロアルキル、任意で置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換されたベンジル、及び、任意で置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
各々のR21は、H、C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-CO2H、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意で置換されたC3-C8シクロアルキル、任意で置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換されたベンジル、及び、任意で置換されたヘテロアリールから独立して選択され、又は、
同じＮ原子に付いている２つのR21基は、それらが付いているＮ原子とともに、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキルを形成する。
幾つかの実施形態において、R5は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-N(R21)2、-OCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、又は、任意で置換された単環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、R4は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH2CO2R21、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、任意で置換されたフェニル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)である。
１つの態様において、B は、-O-、-NR21-、又は、-CH2-である。別の態様において、Bは、-O-である。
幾つかの実施形態において、R5は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-S(=O)2(C1-C4アルキル)、-S(=O)2(任意で置換されたフェニル)、-C(=O)-(任意で置換されたフェニル)、-C(=O)(C1-C4アルキル)、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)NH(CH2CH3)、-C(=O)NH-CH(CH3)3、-C(=O)NH-CH(CH3)2、-C(=O)NH(CH2CF3)、-C(=O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(=O)NH(任意で置換されたフェニル)、 -C(=O)NH(任意で置換された単環式ヘテロアリール)、-C(=O)NH(任意で置換されたC3-C6シクロアルキル)、 -C(=O)NH(任意で置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル)、-NHC(=O)(C1-C4アルキル)、-NHC(=O)(C3-C6シクロアルキル)、-NHC(=O)(任意で置換されたフェニル)、-NHC(=O)(任意で置換された単環式ヘテロアリール)、-NHS(=O)2(C1-C4アルキル)、-NHS(=O)2(C3-C6シクロアルキル)、-NHS(=O)2(任意で置換されたフェニル)、-NHS(=O)2(任意で置換された単環式ヘテロアリール)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(任意で置換されたフェニル)、-NHC(=O)NH(任意で置換されたベンジル)、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又は、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、及び、トリアジニルから選択される任意で置換された基である。
幾つかの実施形態において、R5は、H、F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-S(=O)2(C1-C4アルキル)、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又は、シクロヘキシルである。
１つの態様において、R4は、H、F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCH3、又は、-OCH2CH3である。
１つの態様において、R5は、H、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、又は、 -OCF3である。
幾つかの実施形態において、R10は、-H、-CH3、又は、-CH2CH3であり、R12は、-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2-(任意で置換されたフェニル)、又は、任意で置換されたフェニルである。幾つかの実施形態において、R10は、-H、-CH3、又は、-CH2CH3であり、R12は、-H、又は、任意で置換されたフェニルである。
幾つかの実施形態において、R10は、-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2-(任意で置換されたフェニル)、又は、任意で置換されたフェニルであり、R12は、-H、-CH3、又は、-CH2CH3である。幾つかの実施形態において、R10は、-H、又は、任意で置換されたフェニルであり、R12は、-H、-CH3、又は、-CH2CH3である。
１つの態様において、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
Figure 2011513242
別の態様において、式（Ｘ）の構造を有する化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、それらの薬学的に許容可能なプロドラッグが、本明細書に記載されている。
Figure 2011513242
式中、ｎは1、2、3、又は、4であり、
Qは、テトラゾリル、又は、-C(=O)-Q1であり、
Q1は、-OH、-OR21、-NHSO2R20、-N(R21)2、-NH-OH、又は、-NH-CNであり、
各々のR1は、H、ハロゲン、又は、C1-C4アルキルから独立して選択され、
各々のR2、R3、R4、R5、R6、及び、R7は独立していて、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されたC3-C10シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)であり、
各々のR8はHであり、
R22は、-C(=O)R24、-C(=O)OR25、-C(=O)N(R26)2、-S(=O)2N(R26)2 、又は、-S(=O)2R25であり、
R24は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されたC3-C10シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-(任意で置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意で置換されたアリール)、又は、-C1-C6アルキル-(任意で置換されたヘテロアリール)であり、又は、
R24は、-L3-X3-Q3であり、
L3は、C1-C6アルキレンであり、
X3は、単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、又は、-NR21-であり、
Q3は、-C1-C6アルキル、-C1-C6フルオロアルキル、任意で置換された-C3-C10シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(任意で置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意で置換されたアリール)、又は、-C1-C6アルキル-(任意で置換されたヘテロアリール)であり、
R25は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されたC3-C10シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(任意で置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意で置換されたアリール)、又は、-C1-C6アルキル-(任意で置換されたヘテロアリール)であり、
各々のR26は、独立していて、H、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されたC3-C10シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(任意で置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意で置換されたアリール)、又は、-C1-C6アルキル-(任意で置換されたヘテロアリール)であり、又は、
同じＮ原子に付いている２つのR26基は、それらが付いているＮ原子とともに、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキルを形成し、
R20は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意で置換されたC3-C8シクロアルキル、任意で置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたベンジル、又は、任意で置換されたヘテロアリールであり、及び、
各々のR21は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意で置換されたC3-C8シクロアルキル、任意で置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたベンジル、及び、任意で置換されたヘテロアリールから独立して選択され、又は、
同じＮ原子に付いている２つのR21基は、それらが付いているＮ原子とともに、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキルを形成する。
幾つかの実施形態において、Qは、-C(=O)-Q1である。幾つかの実施形態において、Q1は、-OH、-OR21、-NHSO2R20、又は、-N(R21)2である。他の実施形態において、Q1は、-OH、又は、-OR21である。他の実施形態において、Q1は、-OH、又は、-O(C1-C4アルキル)である。さらに他の実施形態において、Q1は、-OH、-OCH3、又は、-OCH2CH3である。１つの態様において、Q1は、-OHである。
幾つかの実施形態において、各々のR1は、H、F、及び、-CH3から独立して選択される。幾つかの他の実施形態において、一方のR1はHであり、他方のR1は、H、F、及び、-CH3から選択される。１つの態様において、各々のR1は、Hである。
１つの態様において、ｎは１である。
１つの態様において、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）の構造を有する。
Figure 2011513242
別の態様において、化合物は、式（ＸＩＩ）の構造を有する。
Figure 2011513242
幾つかの実施形態において、R2、R3、R6、及び、R7の各々は、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-N(R21)2、-C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、任意で置換されたC3-C6シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、任意で置換されたフェニル、又は、任意で置換された単環式ヘテロアリールである。
１つの態様において、R4は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、任意で置換されたC3-C10シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)である。
幾つかの実施形態において、R5は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、-C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、任意で置換されたC3-C10シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、任意で置換されたフェニル、又は、任意で置換された単環式ヘテロアリールである。
１つの態様において、本明細書に記載されている化合物は、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、又は、式（ＸＶＩ）の構造を有する。
Figure 2011513242
Figure 2011513242
Figure 2011513242
Figure 2011513242
幾つかの実施形態において、R24は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意で置換されたC3-C6シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルキル-(任意で置換されたC3-C6シクロアルキル)、-C1-C4アルキル-(任意で置換されたフェニル)、又は、-C1-C4アルキル-(任意で置換されたヘテロアリール)であり、又は、R24は、L3-X3-Q3であり、L3は、C1-C4アルキレンであり、X3は単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、又は、-NR21-であり、Q3は、C1-C6アルキル、-C1-C6フルオロアルキル、任意で置換された-C3-C10シクロアルキル、任意で置換されたヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換されたヘテロアリール、-C1-C4アルキル-(任意で置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C4アルキル-(任意で置換されたフェニル)、又は、-C1-C4アルキル-(任意で置換された単環式ヘテロアリール)である。
幾つかの実施形態において、R24は、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-C1-C2アルキル-(C3-C6シクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたフェニル)、又は、-C1-C2アルキル-(任意で置換された単環式ヘテロアリール)であり、又は、R24は、-L3-X3-Q3であり、L3は、C1-C4アルキレンであり、X3は、単結合、又は、-O-であり、Q3は、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、-C1-C4アルキル-(任意で置換されたフェニル)、又は、-C1-C4アルキル-(任意で置換された単環式ヘテロアリール)である。幾つかの実施形態において、R24は、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、-C1-C2アルキル-(C3-C6シクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたフェニル)、又は、-C1-C2アルキル-(任意で置換された単環式ヘテロアリール)であり、又は、R24は、-L3-X3-Q3である。
幾つかの実施形態において、R24は、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、又は、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたフェニル)であり、又は、R24は、-L3-X3-Q3であり、L3は、C1-C4アルキレンであり、X3は、単結合、又は、-O-であり、Q3は、C1-C4アルキル、任意で置換されたフェニル、又は、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたフェニル)である。
幾つかの実施形態において、R24は、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、又は、C3-C6シクロアルキルであり、又は、R24は、-L3-X3-Q3であり、L3は、C1-C4アルキレンであり、X3は、単結合、又は、-O-であり、Q3は、C1-C4アルキル、任意で置換されたフェニル、又は、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたフェニル)である。幾つかの実施形態において、R24は、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、又は、C3-C6シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、R24は、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたフェニル、又は、任意で置換された単環式ヘテロアリールであり、又は、R24は、-L3-X3-Q3である。幾つかの実施形態において、R24は、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたフェニル、又は、任意で置換された単環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、R25は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換されたヘテロアリール、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたC3-C6シクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたフェニル)、又は、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたヘテロアリール)である。幾つかの実施形態において、R25は、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたC3-C6シクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたフェニル)、又は、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたヘテロアリール)である。
他の実施形態において、R25は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたC3-C6シクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたフェニル)、又は、-C1-C2アルキル-(任意で置換された単環式ヘテロアリール)である。
幾つかの実施形態において、R25は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたフェニル、又は、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたフェニル)である。幾つかの他の実施形態において、R25は、-CH3、-CH2CH3、C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたフェニル、又は、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたフェニル)である。
幾つかの実施形態において、各々のR26は、独立していて、H、-CN、C1-C4アルキル、 C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換されたヘテロアリール、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたフェニル)、又は、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたヘテロアリール)であり、又は、同じＮ原子に付いている２つのR26基は、それらが付いているＮ原子とともに、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキルを形成する。
幾つかの実施形態において、各々のR26は、独立していて、H、C1-C4アルキル、 C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたC3-C6シクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたフェニル)、又は、-C1-C2アルキル-(任意で置換された単環式ヘテロアリール)である。
幾つかの実施形態において、一方のR26はHであり、他方のR26は、H、C1-C4アルキル、 C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたフェニル)、又は、-C1-C2アルキル-(任意で置換された単環式ヘテロアリール)である。幾つかの他の実施形態において、一方のR26はHであり、他方のR26は、C1-C4アルキル、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたフェニル)、又は、-C1-C2アルキル-(任意で置換された単環式ヘテロアリール)である。
１つの態様において、R2、R3、R6、及び、R7の各々は、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、又は、C1-C4ヘテロアルキルである。
幾つかの実施形態において、R5は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)R20、-NHS(=O)R20、-NHC(=O)N(R21)2、-C1-C6アルキル、-C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、任意で置換されたC3-C10シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された単環式ヘテロアリールである。
他の実施形態において、R4は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OR21、-C1-C4アルキル、-C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキルである。
幾つかの実施形態において、R2、R3、R6、及び、R7の各々は、独立していて、H、ハロゲン、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、又は、C1-C4フルオロアルキルである。
幾つかの実施形態において、R6及びR7の各々は、Hである。
幾つかの実施形態において、R4は、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-C1-C4アルキル、-C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、又は、C1-C4アルコキシである。
幾つかの実施形態において、R5は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-S(=O)2(C1-C4アルキル)、-S(=O)2(任意で置換されたフェニル)、-C(=O)-(任意で置換されたフェニル)、-C(=O)(C1-C4アルキル)、 -CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)NH(CH2CH3)、-C(=O)NH-C(CH3)3、-C(=O)NH-CH(CH3)2、-C(=O)NH(CH2CF3)、-C(=O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(=O)NH(任意で置換されたフェニル)、 -C(=O)NH(任意で置換された単環式ヘテロアリール)、-C(=O)NH(任意で置換されたC3-C6シクロアルキル)、-C(=O)NH(任意で置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル)、-NHC(=O)(C1-C4アルキル)、-NHC(=O)(C3-C6シクロアルキル)、-NHC(=O)(任意で置換されたフェニル)、-NHC(=O)(任意で置換された単環式ヘテロアリール)、-NHS(=O)2(C1-C4アルキル)、-NHS(=O)2(C3-C6シクロアルキル)、-NHS(=O)2(任意で置換されたフェニル)、-NHS(=O)2(任意で置換された単環式ヘテロアリール)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(任意で置換されたフェニル)、-NHC(=O)NH(任意で置換されたベンジル)、又は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、及び、トリアジニルから選択される任意で置換された基である。
幾つかの実施形態において、R5は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21, -C(=O)N(R21)2, -OC(=O)N(R21)2, -NHC(=O)R20, -NHS(=O)R20, -NHC(=O)N(R21)2 、-C1-C4アルキル、-C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルコキシ、又は、C1-C4ヘテロアルキルである。
１つの態様において、R2はHである。１つの態様において、R3はHである。
１つの態様において、R4は、H、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3、又は、-OCF3である。
１つの態様において、R5は、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3、又は、-OCF3である。
１つの態様において、R5は、C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、又は、任意で置換された単環式ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態において、R5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、及び、トリアジニルから選択される任意で置換された基である。
１つの態様において、式（ＸＶＩＩ）の構造を有する化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は、それらの薬学的に許容可能なプロドラッグが、本明細書に記載されている。
Figure 2011513242
式中、R4は、H、ハロゲン、-OH、-OCH2CO2R21、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)であり、
R5は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、任意で置換されたC3-C10シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された単環式ヘテロアリールであり、
R22は、-C(=O)R24、-C(=O)OR25、-C(=O)N(R26)2、-S(=O)2N(R26)2、又は、-S(=O)2R25であり、
R24は、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C2アルキル-(C3-C6シクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたフェニル)、又は、-C1-C2アルキル-(任意で置換された単環式ヘテロアリール)であり、又は、
R24は、-L3-X3-Q3であり、
L3は、C1-C4アルキレンであり、
X3は、単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、又は、-NR21-であり、
Q3は、-C1-C6アルキル、-C1-C6フルオロアルキル、任意で置換された-C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、-C1-C2アルキル-(C3-C6シクロアルキル)、-C1-C 2アルキル-(任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたフェニル)、又は、-C1-C2アルキル-(任意で置換された単環式ヘテロアリール)であり、
R25は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4ヘテロアルキル、任意で置換されたC3-C6シクロアルキル、任意で置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、-C1-C2アルキル-(C3-C6シクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたフェニル)、又は、 -C1-C2アルキル-(任意で置換された単環式ヘテロアリール)であり、
各々のR26は独立していて、H、-CN、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された単環式ヘテロアリール、-C1-C2アルキル-(C3-C6シクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたフェニル)、又は、-C1-C2アルキル-(任意で置換されたヘテロアリール)であり、又は、
同じＮ原子に付いている２つのR26基は、それらが付いているＮ原子とともに、任意で置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキルを形成し、
R20は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意で置換されたC3-C8シクロアルキル、任意で置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換されたベンジル、又は、任意で置換されたヘテロアリールであり、及び、
各々のR21は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意で置換されたC3-C8シクロアルキル、任意で置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換されたベンジル、及び、任意で置換されたヘテロアリールから独立して選択され、又は、
同じＮ原子に付いている２つのR21基は、それらが付いているＮ原子とともに、任意で置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキルを形成する。
１つの態様において、式（ＸＶＩＩ）の化合物は、以下の構造を有する。
Figure 2011513242
様々な変更形態に対する上記の基の任意の組み合わせが、本明細書で検討されている。
１つの態様において、表１乃至９で、化合物、又は、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、及び、それらの薬学的に許容可能な溶媒和物が示され、これらはＤＰ２に拮抗する。１つの態様において、表１乃至９で示される化合物が、１以上のＰＧＤ２依存性疾病又は疾患に苦しむ患者を処置するために用いられ、この疾病又は疾患は、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、エンドトキシンショック、増殖性疾患、及び、炎症性疾病を含むが、これらに限定されない。
１つの態様において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ）、及び、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、ＤＰ２アンタゴニストである。具体的な実施形態において、ＤＰ２アンタゴニストは、ＤＰ２に対して、選択的である。さらに追加的な又は代替的な実施形態において、このようなＤＰ２アンタゴニストは、同様に、他の関連するＰＧＤ２受容体に拮抗する。関連するＰＧＤ２受容体には、ＤＰ１及びＴＰが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態において、ＤＰ２アンタゴニストは、ＤＰ１アンタゴニストでもある。幾つかの実施形態において、ＤＰ２アンタゴニストは、ＴＰ（トロンボキサン受容体）アンタゴニストでもある。
他の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、活性代謝物、溶媒和物、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ）、又は、式（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの化合物の薬学的に許容可能な塩、又は、薬学的に許容可能なプロドラッグから選択される。
１つの態様において、治療上効果的な量の本明細書に記載される化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ）、又は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、同様に、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。１つの態様において、医薬組成物は、静脈内注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、点眼投与、又は、点耳投与のために処方される。
特定の態様において、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、溶液、吸入薬、点鼻薬、坐薬、懸濁剤、ゲル、コロイド、分散剤、懸濁剤、水溶液、エマルション、軟膏、ローション剤、点眼薬、又は、点耳薬である。
特定の態様において、医薬組成物は、さらに、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質インヒビター、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質インヒビター、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ＣＹＳＬＴＲ１アンタゴニスト、ＣＹＳＬＴＲ２アンタゴニスト、ＢＬＴ１アンタゴニスト、ＢＬＴ２アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、ＤＰ１受容体アンタゴニスト、ＤＰ１受容体アゴニスト、ＩＰ受容体アゴニスト、抗ＩｇＥ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＩＬ５抗体、気管支拡張剤、テオフィリン、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン生成インヒビター、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、粘液溶解剤、副腎皮質ステロイド、グルココルチコイド、抗コリン薬、鎮咳薬、鎮痛剤、去痰薬、及び、β−２アゴニストから選択される１以上の追加的な治療上効果的な薬剤をさらに備える。
１つの態様において、本明細書に記載される化合物は、哺乳動物のＰＧＤ２依存性疾病又は疾患を処置するための薬物の製造中に使用される。
特定の実施形態において、患者のＰＧＤ２依存性疾病又は疾患を処置するための本明細書で提供される方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有するＤＰ２アンタゴニストを治療上効果的な量、患者に投与する工程を備える。特定の態様において、哺乳動物の炎症を処置するための本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される化合物を、治療上効果的な量、これを必要とする哺乳動物に投与する工程を備える。
特定の態様において、哺乳動物の喘息を処置するための本明細書で提供される方法は、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する化合物などの本明細書に記載される化合物を、治療上効果的な量、これを必要とする哺乳動物に投与する工程を備える。
追加的な又は代替的な実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する化合物は、哺乳動物のＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性疾病又は疾患を処置するために用いられる医薬組成物又は薬物に含まれる。
別の態様において、本明細書に記載される化合物は、炎症性疾患を処置又は予防するために用いられる。炎症性疾患は、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、心筋梗塞、及び、脳卒中を含むが、これらに限定されない。
別の態様において、本明細書に記載される化合物は、免疫性疾患を処置又は予防するために用いられる。１つの態様において、免疫性疾患は、アレルギー、又は、内因性抗原あるいは外因性抗原に対する過剰なあるいは不適切な反応を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、免疫調節異常によって特徴付けられる免疫性疾患は、炎症を伴わない。
別の態様において、本明細書に記載される化合物は、増殖性疾患を処置又は予防するために用いられる。１つの態様において、増殖性疾患は、癌及び非癌性疾患を含むがこれらに限定されず、癌及び非癌性疾患は、皮膚組織又はリンパ組織の疾患を含むがこれらに限定されない。
さらなる態様において、このような疾病は医原性であり、ＰＧＤ２の増加又は異常な局在化は、他の治療又は医学的もしくは外科的な手順によって誘発される。他の実施形態において、ＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性疾病又は疾患は、手術によって起こる。
他の態様において、本明細書に記載される方法、化合物、医薬組成物、及び、薬物は、ＰＧＤ２の細胞活動を抑制するために用いられる。他の様態において、このような方法、化合物、医薬組成物、及び、薬物は、患者の酵素又はタンパク質の活性を調節することによって喘息を処置するために、本明細書で開示されるＤＰ２アンタゴニストを備え、このような酵素又はタンパク質は、ほんの一例として、例えば、ＤＰ２などのＰＧＤ２経路に含まれる。さらに他の態様において、本明細書に記載される方法、化合物、医薬組成物、及び、薬物は、他の医学的な処置又は外科的な様式と併用して用いられる。
１つの態様において、哺乳動物のＤＰ２のＰＧＤ２活性化を減少させる／に拮抗する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
別の態様において、哺乳動物のＤＰ２の活性化を直接的又は間接的に調節する（減少させること及び／又は拮抗することを含む）方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
別の態様において、本明細書で提供される、哺乳動物のＰＧＤ２の活動を直接的又は間接的に調節する（減少させること及び／又は拮抗することを含む）方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
別の態様において、ＰＧＤ２依存性又はＰＧＤ２媒介性疾病又は疾患を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
別の態様において、炎症を処置するための方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
別の態様において、免疫学的異常を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
別の態様において、呼吸器疾患を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は喘息である。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性の重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルギー誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、好中球性喘息、等炭酸ガス性喘息（isocapnic hyperventilation）、幼児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息を含むが、これらに限定されない。
別の態様において、呼吸器疾患を処置する方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は鼻炎である。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は、アレルギー性（外因性）鼻炎、非アレルギー性（内因性）鼻炎、慢性鼻炎、アレルギー誘発性鼻炎、アスピリン感受性鼻炎、幼児期に発症する鼻炎、成人期に発症する鼻炎、職業性鼻炎、ステロイド抵抗性鼻炎、季節性鼻炎、通年性鼻炎、副鼻腔炎、及び、鼻ポリープ症（rhinopolyposis）を含むが、これらに限定されない。
別の態様において、慢性閉塞性肺疾患を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。この態様のさらなる実施形態において、慢性閉塞性肺疾患は、慢性気管支炎及び／又は肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症及び／又は気道炎症、及び、嚢胞性線維症を含むが、これらに限定されない。
別の態様において、疾患又は疾病における粘膜の分泌及び／又は浮腫の増加を予防する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
別の態様において、血管収縮、アテローム性動脈硬化症及びその続発症、心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎、不整脈、及び、脳卒中を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する化合物を、効果的な量、哺乳動物に投与する工程を備える。
別の態様において、臓器の虚血及び／又はエンドトキシンショックを伴う臓器の再灌流傷害を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
別の態様において、哺乳動物における血管の狭窄を減少させる方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
別の態様において、哺乳動物における血圧の増加を低下させる又は予防する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
別の態様において、好酸球及び／又は好塩基球及び／又は樹状細胞及び／又は好中球及び／又は単球又はＴＨ２細胞の動員を予防する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
さらなる態様において、ほんの一例であるが、骨減少症、骨粗鬆症、パジェット病、癌、外傷、手術、及び、他の疾患などの疾患又は疾病を含む、異常な骨の再形成、減少、又は増加を予防する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
別の態様において、眼炎症及びアレルギー性結膜炎、春季カタル、及び、乳頭性結膜炎を予防する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
別の態様において、ＣＮＳ障害を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。ＣＮＳ障害は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、又は、他の変性疾患、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、術後の認知障害、片頭痛、末梢神経障害／神経障害性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫、及び、頭部外傷を含むが、これらに限定されない。
さらなる態様において、癌を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。癌の種類は、膵癌及び他の固形腫瘍又は血液腫瘍を含むが、これらに限定されない。
別の態様において、エンドトキシンショック及び敗血症性ショックを処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
別の態様において、関節リウマチ及び変形性関節症を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
別の態様において、増大した胃腸疾患を処置又は予防する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。このような疾患は、ほんの一例として、慢性胃炎、好酸球性胃腸炎、及び、胃の運動機能障害を含む。
さらなる態様において、腎疾患を処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。このような疾患は、ほんの一例として、急性尿細管壊死、糸球体腎炎、シクロスポリンの腎毒性（cyclosporine nephrotoxicity）、腎虚血、及び、再灌流傷害を含む。
別の態様において、急性又は慢性腎不全を予防又は処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
別の態様において、急性腎盂腎炎を有する、腎臓などの１以上の固形臓器又は組織内の急性感染症の炎症性の態様を減少させる方法が提供される。
別の態様において、好酸球の動員又は活性化を含む急性又は慢性疾患を予防又は処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
別の態様において、急性又は慢性のびらん性疾患、又は、非ステロイド系の抗炎症薬（選択的又は非選択的シクロオキシゲナーゼ−１又は−２インヒビターを含む）によって引き起こされる胃腸管の機能障害を予防又は処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
さらなる態様において、移植臓器又は組織の拒絶反応又は機能不全を予防又は処置する方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
もう1つ別の態様において、皮膚の炎症応答を処置する方法が提示され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。このような皮膚の炎症応答は、例として、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、じん麻疹、酒さ及び瘢痕を含む。もう１つ別の態様において、皮膚、関節又は他の組織もしくは臓器における乾癬病変を減少させる方法が提示され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する第１化合物を、効果的な量、哺乳動物に投与する工程を備える。
さらなる態様は、ほんの一例として間質性膀胱炎を含む膀胱炎を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
さらなる態様は、家族性地中海熱を処置する方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
さらなる態様において、肝腎症候群を処置する方法が提示され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
さらなる態様において、内在性又は外来性抗原に対する哺乳動物における免疫応答を調節する方法が提示され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
さらなる態様において、食物（例えばピーナッツ）又は薬（例えば、ペニシリン、非ステロイド性抗炎症薬など）といった摂取した外来性物質に対する哺乳動物における急性もしくは慢性アレルギー応答を処置する方法が提示され、該方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する少なくとも１つの化合物を、効果的な量、少なくとも一度哺乳動物に投与する工程を備える。
もう１つ別の態様において、少なくとも１のＰＧＤ2-関連タンパク質が疾患又は疾病の病状及び／又は症状の一因となる、動物の炎症疾患又は疾病を処置するための薬物の製造において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する化合物の使用が提示される。この態様の１つの実施形態においてＰＧＤ2経路タンパク質は、ＣＲＴＨ２である。この態様のもう１つ別の又はさらなる実施形態において、炎症疾患又は疾病は、呼吸器疾患、循環器疾患又は増殖性疾患である。
上述のあらゆる態様において、さらなる実施形態は、以下の通りである。(a)化合物の有効量が哺乳動物に全身投与される、及び／又は(b)化合物の有効量が哺乳動物に経口投与される、及び／又は(c)化合物の有効量が哺乳動物に静脈内投与される、及び／又は(d)化合物の有効量が吸入により投与される、及び／又は(e)化合物の有効量が経鼻投与される、及び／又は(f)化合物の有効量が哺乳動物に注射で投与される、及び／又は(g)化合物の有効量が哺乳動物に局所的に（経皮的）に投与される、及び／又は(h)化合物の有効量は点眼投与により投与される、及び／又は(i)化合物の有効量は哺乳動物に直腸に投与される。
上述のあらゆる態様において、哺乳動物がヒトである場合のさらなる実施形態が提示され、該実施形態は、ヒトが以下からなる群から選択される、ぜんそくの疾病又は１もしくはそれより多い他の疾病を有する実施形態を備える。該群は、アレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性の重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息(clinical asthma)、夜間喘息、アレルギー誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、好中球性喘息、等炭酸ガス過呼吸(isocapnic hyperventilation)、幼児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息又は、季節性喘息又は、慢性閉塞性肺疾患又は、肺高血圧症又は間質性肺線維症からなる。上述のあらゆる態様において、哺乳動物が肺炎症の動物モデルであるさらなる実施形態が提示され、この例は本明細書で提供される。
上述のあらゆる態様において、化合物の有効量の単回投与を含むさらなる実施形態が提示され、以下のさらなる実施形態を含む。該実施形態は、(i)化合物が一度投与される、(ii)化合物が哺乳動物に対して、１日にわたって複数回投与される、(iii)連続的に、もしくは(iv)継続的に投与される。
上述のあらゆる態様において、化合物の有効量の複数回投与を含むさらなる実施形態が提示され、該実施形態は、以下のさらなる実施形態を含む。(i)単回投与で、化合物が継続的にもしくは断続的に投与される、(ii)複数回投与の間隔が6時間ごとであり、(iii)化合物が哺乳動物に対して8時間ごとに投与される。更なる又は代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を備え、化合物の投与が一時的に中断される、もしくは化合物の投与量が一次的に減少され、休薬期間が終了すると、化合物の投与量が戻される。ある実施形態において、休薬期間は、2日から１年と異なる。
GD2依存疾患又は疾病の処置に関する上述のあらゆる態様において、さらなる実施形態は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する化合物を投与する工程に加え、少なくとも１の追加的薬剤を投与する工程を備える。様々な実施形態において、各薬剤は、あらゆる順序で投与されるが、同時であることを含む。特定の実施形態において、少なくとも１の追加的薬剤は、ほんの一例だが、抗炎症性薬剤、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する異なる化合物、DP1受容体アンタゴニスト、TP受容体アンタゴニスト又は異なるDP2受容体アンタゴニストである。
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、又は、（ＸＶＩＩＩ）のいずれか１つの構造を有する化合物は、呼吸器の薬剤である追加的薬剤と組み合わされ、該呼吸器の薬剤は限定することではないが、抗ヒスタミン剤、気管支拡張薬、長時間作用性β２アドレナリン作動薬(LABA)、(例えば、サルメテロール)、テオフィリン、IgEモジュレータ（例えば、ゾレア（登録商標）及びオマリズマブ）、ステロイド（例えば、フルチカゾン）を含む。
さらなる又は代替的な実施形態において、抗炎症剤は、ほんの一例として、cysLT1受容体アンタゴニスト（例えば、モンテルカスト）、cysLT2受容体アンタゴニスト、５−リポキシゲナーゼインヒビター（例えば、ジロートン）、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質インヒビター（例えば、MK-0591、MK-886、DG-031 (BAY X1005)、 3-[3-テルト-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、3-[3-テルト-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸）LTA4ヒドロラーゼインヒビター、LTC4シンターゼインヒビター、BLT1 受容体アンタゴニスト又はBLT2受容体アンタゴニストなどのロイコトリエン経路モジュレータである。
癌を含む増殖性疾患の処置に関する上述のあらゆる態様において、さらなる実施形態は、少なくとも１の追加的薬剤を投与する工程を備え、該追加的薬剤は、ほんの一例として、
アレムツズマブ、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ（ペグ化された、又はされていない）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金を用いた化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル（商標）、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、又はホルモンを含む薬のクラス（抗エストロゲン、抗アンドロゲン又はホルモンアナログ物質を放出するゴナドドロピン、アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンもしくはメルファランあるいはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンあるいはトポテカンなどのトポイソメラーゼインヒビター、ゲフィニチニブ(gefinitinib)もしくはイマチニブなどのチロシンキナーゼインヒビター、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含むこのような治療により引き起こされる兆候あるいは症状を処置する薬剤を備える。
免疫予防を必要とする免疫不全障害の治療に関する、又は移植された臓器あるいは組織又は細胞の治療に関する上述のあらゆる態様において、さらなる態様は、少なくとも１の追加的薬剤を投与する工程を備え、該追加的薬剤は、ほんの一例として、アザチオプリン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ、ミコフェノール酸モフェチル、OKT3、ラパマイシン、タクロリムス又はサイモグロブリンを備える。
間質性膀胱炎の治療に関する上述のあらゆる態様において、さらなる態様は、例えばジメチルスルホキシド、オマリズマブ及びペントサンポリサルフェートから選択される少なくとも１の追加的薬剤を投与する工程を備える。
骨の障害の治療に関する上述のあらゆる態様において、さらなる態様は、少なくとも１の追加的薬剤を投与する工程を備え、該追加的薬剤は、ほんの一例として、ミネラル、ビタミン、ビスホスホネート、タンパク同化ステロイド、副甲状腺ホルモンもしくはアナログ、及びカテプシンKインヒビタードロナビノールである。
炎症の予防又は処置に関する上述のあらゆる態様において、さらなる実施形態は、(a)哺乳動物の炎症をモニタする工程と、(b)哺乳動物の気管支収縮を測定する工程と、(c)哺乳動物における好酸球及び／又は好塩基球及び／又は樹上細胞及び／又は好中球及び／又は単球及び／又はリンパ球動員を測定する工程と、(d)哺乳動物の粘膜の分泌物をモニタする工程と、(e)哺乳動物における粘膜浮腫を測定する工程を備える。
上述のあらゆる態様において、PGD2-依存又はPGD2-媒介疾病もしくは疾患は、限定することではないが、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌及びエンドトキシンショックを含む。
１つの態様において、哺乳動物はヒトである。
本明細書に示すように、R1及びR1は代替可能であり、R2及びR2は代替可能であり、R3及びR3は代替可能であり、R4及びR4は代替可能であり、R5及びR5は代替可能であり、R6及びR6は代替可能であり、R7及びR7は代替可能であり、R8及びR8は代替可能であり、その他のジェネリック部分についても代替可能である。
本明細書に記載される化合物、方法及び組成物の他の対象、特徴及び利点は、以下に示す詳細な説明から明らかである。しかしながら、即時的開示の精神及び範囲内の様々な変更や修正は、詳細な説明から当業者にとって明らかであるため、詳細な記載及び特定の例は、特定の実施形態で示しているが、説明としてのみ提供される。
ブロスタグランジンD2(PGD2)は、シクロオキシゲナーゼ及びPGD2合成により、アラキドン酸代謝から導かれる酸性脂質である。PGD2は、局部組織の損傷に対する応答と同様に、喘息、鼻炎及びアトピー性皮膚炎などの疾患で観察されるアレルギー性炎症に応答して、肥満細胞、マクロファージ及びTH2リンパ球により生成される。より明確にすると、気管支気道に適用される外来性PGD2は、急性喘息の特徴である多くの反応を誘発する。
ＰＧＤ２は、２つの受容体、Ｄ型プロスタノイド（ＤＰ。同様に、ＤＰ１としても知られている）と、Ｔｈ２細胞（ＣＲＴＨ２。同様にＤＰ２としても知られている）受容体上に発現する化学誘引物質受容体−ホモログ分子とを介して作用する主要な肥満細胞生成物である。ＤＰ２は、好酸球、好塩基球、及び、Ｔｈ２リンパ球の走化性を媒介し、ＤＰ１受容体は、好酸球の輸送に重要な役割を果たす。ＤＰ１アンタゴニストは、ＤＰ２−選択的アゴニストによって誘発される際、好酸球の放出を抑制しない。しかしながら、ヒトの骨髄検体における好酸球は、同様のレベルのＤＰ１及びＤＰ２受容体を発現する。ヒト末梢血は、ＤＰ１及びＤＰ２双方を発現するが、ＤＰ１受容体は低レベルで発現される。このことに一致して、ヒト末梢血の好酸球の走化性は、ＤＰ１及びＤＰ２アンタゴニスト双方によって抑制される。これに応じて、ＤＰ１、ＤＰ２、及び、二重のＤＰ１／ＤＰ２アンタゴニストは、アレルギー性炎症の処置に有用である。
ＤＰ２の活性化は、ＴＨ２リンパ球、好酸球、好塩基球の走化性及び活性化に関連付けられる。特に、ＰＧＤ２はＤＰ２と結合するとともに、細胞内カルシウムレベルのＧｉ−依存の上昇、及び、環状ＡＭＰの減少を介して、その作用の多くを媒介する。ＴＨ２リンパ球において、ＩＬ４、ＩＬ５、及び、ＩＬ１３のサイトカイン産生は、ＤＰ２の活性化によって同様に刺激される。これらのサイトカインは、ほんの一例として、免疫グロブリンＥの生成、気道反応、粘膜の分泌、及び、好酸球の動員を含む多くの生物学的作用に関係してきた。
ＣＲＴＨ２及びＤＰ２という用語は、同じ受容体のことを言い、本明細書で交互に用いられる。同じように、ＤＰの別の共通した名称は、ＤＰ１であり、この２つの用語は本明細書で交互に用いられる。
（例示的な生物学的活動）
プロスタグランジン（ＰＧs）は、生理学的な酸性脂質メディエータとして認識されていて、該生理学的な酸性脂質メディエータは、細胞膜リン脂質からのアラキドン酸の放出によって生成されるとともに、ＣＯＸ１及びＣＯＸ２シクロオキシゲナーゼ及びＰＧシンターゼの作用によってプロスタグランジンへと変換される。シクロオキシゲナーゼは、順次、アラキドン酸を環状エンドペルオキシドプロスタグランジンＧ２（ＰＧＧ２）に変換させ、さらに、順次、プロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）に変換させる。ＰＧＨ２は、組織、生理学的信号、及び／又はシンターゼタイプによっては、別のエイコサノイドシグナル伝達分子であるトロンボキサンＡ２だけでなく、ＰＧＥ２、ＰＧＤ２、ＰＧＦ２α、及び、ＰＧＩ２などの多くの異なるプロスタグランジンに変換され得る。このようなメディエータは、血管収縮又は拡張、血小板凝集、カルシウム輸送、疼痛感作、ホルモン放出、炎症及び免疫反応、及び、細胞の成長を含む広範な生理反応を引き起こす。
プロスタグランジンＤ２は、造血ＰＧＤ２シンターゼ又はリポカリンＰＧＤ２シンターゼを介するＰＧＨ２媒介物から生成される。脳及び中枢神経システムにおいては、ＰＧＤ２は生成され、疼痛知覚及び睡眠調節において機能すると考えられる。他の組織では、ＰＧＤ２は、主に免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）活性化肥満細胞で生成され、それよりは少ないが、マクロファージ、樹状細胞、Ｔヘルパー２（ＴＨ２）リンパ球、及び、他の白血球でも生成される。その細胞において、ＰＧＤ２は、急速に代謝され、Δ１２ＰＧＪ２、９α１１βＰＧＦ２、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２、及び、１５−デオキシ−Δ１２，１４ＰＧＤ２を含む他の下流エフェクターに変換される。
肥満細胞由来のＰＧＤ２は、アレルゲン負荷に応答して高濃度で生成される。臨床前の種に関する研究は、ＰＧＤ２がインビボの前処理に適用されるか、又は、その過剰生産が遺伝操作によって操作される際の以下の特徴を観察してきた。
−紅斑（炎症）と浮腫（膨疹）の増強とをもたらす血管拡張
−好酸球及びＴＨ２リンパ球の動員
−ＴＨ２―サイトカイン生成の調節
−気管支収縮
ヒトの皮膚へのＰＧＤ２の注入は、長く続く紅斑を生成すること、ヒトの皮膚での硬結及び白血球浸潤に対する他のメディエータの効果を強化すること、及び、ラットの皮膚上での浮腫形成を促進することが示されてきた。ＰＧＤ２のこのような効果は、他の血管拡張性プロスタグランジンの効果と同じように、炎症病変への血流の増加によるところが最も大きく、したがって、ＤＰ１受容体によって大部分は媒介されることが最も多い。このような観察によって、ＤＰ１はＰＧＤ２の血管作用を媒介することが明らかになったが、炎症に関連する細胞の変化を促進するＰＧＤ２の能力は、ＤＰ１への作用によるものではない。
ＰＧＤ２又はその代謝産物によって活性化されるか又はその作用を媒介する主要な受容体は、ＤＰ１、ＣＲＴＨ２（又はＤＰ２）、及び、ＴＰである。
ＤＰ１（又はＤＰ）は、Ｇタンパク質共役７回膜貫通型受容体であって、このＧタンパク質共役７回膜貫通型受容体は、ＰＧＤ２結合によって活性化後すぐに細胞内ｃＡＭＰレベルの増加をもたらす。ＤＰ１は、脳、気管支平滑筋、血管平滑筋及び気道平滑筋、樹状細胞、及び、血小板で発現され、ＰＧＤ２依存の気管支拡張、血管拡張、血小板凝集抑制、及び、サイトカイン産生の抑圧を誘発する。ノックアウトマウスを用いるＤＰ１機能の遺伝学的解析によって、ＤＰを欠くマウスは、オボアルブミン誘発喘息モデルにおいて喘息反応を伸展させなかったことが示された。モルモットのアレルギー性鼻炎モデルにおける選択的ＤＰアンタゴニストの解析は、くしゃみ、粘膜の血漿滲出、及び、好酸球の浸潤によって評価されるように、初期の鼻反応が劇的に抑制されることを示した。ＤＰの拮抗作用は、モルモットのアレルギー性結膜炎モデルの結膜におけるアレルギー誘発性血漿滲出と、モルモットの喘息モデルの肺への抗原誘発性の好酸球の湿潤とを軽減する。
ＰＧＤ２の前炎症活動の大部分は、ＤＰ２（又はＣＲＴＨ２）との相互作用を介する。ＤＰ２は、Ｇタンパク質共役受容体であり、典型的には、ＴＨ２リンパ球、好酸球、及び、好塩基球で高度に発現する。ＤＰ２の活性化は、ＴＨ２リンパ球及び好酸球を直接的に活性化するととともに動員する。活性化したＴＨ２リンパ球は、ＩＬ４、ＩＬ５、及び、ＩＬ１３を含む炎症性サイトカインを生成及び分泌する。ＤＰ２及びＤＰ２などの同様の親和性を有する結合ＰＧＤ２がＤＰ１とは構造的には関連しないにもかかわらず、ＤＰ２の異なる機構−作用を介するシグナルは、細胞内カルシウムレベルのＧｉ依存の上昇と環状ＡＭＰの細胞内レベルの低下とを介して媒介される。ＤＰ２の活性化は、鼻粘膜、気管支気道、及び、皮膚などの組織におけるアレルギー負荷に応答する好酸球の動員において重要である。ＰＧＤ２又は選択的ＤＰ２アゴニストのいずれかの適用は、背及び皮膚におけるアレルギー反応を悪化させるとともに増強する。ＤＰ２の活性化は、アレルギー反応を媒介するのに決定的な役割を有するように思われ、したがって、ＤＰ２受容体のＰＧＤ２活性化のアンタゴニストの使用は、喘息、鼻炎、及び、皮膚炎などのアレルギー性疾患の炎症要素を処置するための魅力的なアプローチの１つである。
ＴＰ受容体は、主として、気管支収縮、血管収縮、及び、血小板凝集を促進するなどのＤＰ１受容体の作用に拮抗するよう機能する。ＴＰ受容体の主要なリガンドがトロンボキサンＡ２である一方で、このリガンドは、ＰＧＤ２誘導体である、９α１１βＰＧＦ２によって結合するとともに活性化される。ＴＰは、Ｇｑ共役プロスタノイド受容体（Gq-coupled prostanoid）であって、このＧｑ共役プロスタノイド受容体は、高親和性のトロンボキサンと結合し、血小板の凝集と血管平滑筋及び気道平滑筋双方の収縮とを促進する。ＰＧＤ２は、１１−ケトレダクターゼ代謝９α１１βＰＧＦ２の形成を介して、ヒト気管支筋のＴＰ受容体を活性化するとされる。ＴＰの気管支収縮作用は、気道におけるＤＰ１の気管支拡張作用を支配する。
ＤＰ１及びＤＰ２は、ＰＧＤ２に対する動物の生理学的反応に決定的かつ相補的な役割を担い、このような受容体のいずれか１つ又は双方の遮断は、ＰＧＤ２によって引き起こされるアレルギー性疾患又は疾病を軽減するのに有効であると実証することが期待されている。このアレルギー性疾患又は疾病とは、アレルギー性鼻炎、喘息、皮膚炎、及び、アレルギー性結膜炎を含むが、これらに限定されない。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、及び（ＸＶＩＩＩ）のいずれかの構造を有する化合物を有する本明細書記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、及びそれらの薬学的に許容可能な溶媒和物を含み、該化合物は、ＤＰ２を拮抗し、ＰＧＤ２−依存もしくはＰＧＤ２媒介疾病あるいは疾患に苦しむ患者を処置するのに用いられる。該ＰＧＤ２−依存もしくはＰＧＤ２媒介疾病あるいは疾患は、限定することではないが、喘息、鼻炎、皮膚炎、炎症性疾病を含む。
ある態様において、式（Ｉ）の構造を有する化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、もしくはそれらの薬学的に許容可能なプロドラッグ、及びこのような化合物を備える医薬組成物、ＤＰ２を拮抗し、ＰＧＤ２−依存もしくはＰＧＤ２媒介疾病あるいは疾患に苦しむ患者を処置するこのような化合物の使用が提示される。該ＰＧＤ２−依存もしくはＰＧＤ２媒介疾病あるいは疾患は、限定することではないが、喘息、鼻炎、皮膚炎及び炎症性疾病を含む。
Figure 2011513242
式中、RA、RB、R2、R3、R4、R5、R6、R7a及びR7bのそれぞれは、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール又は、-C1-C6アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-アリール及び-C1-C6アルキル-ヘテロアリールの中から選択される任意に置換された基である、あるいは、
RA、RB、R2、R3、R4、R5、R6、R7a及びR7bのそれぞれは、独立していて-X1-L1-Q2であり、この場合、
X1は単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-又は-NR21-であり、
L1は単結合、又は任意に置換されたC1-C6アルキレンであり、
Q2は-CO2R21、-C(=O)R20、-C(=O)N(R21)2、-C(=O)NHSO2R20、カルボン酸バイオイソスター、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
R8のそれぞれは、それぞれH、ハロゲン、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルから独立して選択され、あるいは、
両方のR8基は、該基が付いている炭素原子とともに、C3-C6シクロアルキルを形成し、
CyNは窒素含有複素環であり、
R20のそれぞれは、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、-C1-C6アルキル-CO2H、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C8シクロアルキル、任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、及び任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
R21のそれぞれは、H、C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-CO2H、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C8シクロアルキル、任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、及び任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、又は、
同一のN原子に付いている２つR21基は、該基が付いているN原子とともに、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
ある態様において、本明細書に記載されるのは、式（Ｘ）の構造を有する化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、もしくはそれらの薬学的に許容可能なプロドラッグ、このような化合物を備える医薬組成物、及びＤＰ２を拮抗し、ＰＧＤ２−依存もしくはＰＧＤ２媒介疾病あるいは疾患に苦しむ患者を処置するこのような化合物の使用が提示される。該ＰＧＤ２−依存もしくはＰＧＤ２媒介疾病あるいは疾患は、限定することではないが、喘息、鼻炎、皮膚炎及び炎症性疾病を含む。
Figure 2011513242
式中、n = 1、2、3又は4であり、
RA, RB, R2, R3, R4, R5, R6, R7a及びR7bのそれぞれは、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、又は-C1-C6アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-アリール及び-C1-C6アルキル-ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、又は、
RA, RB, R2, R3, R4, R5, R6, R7a及びR7bのそれぞれは、独立していて-X1-L1-Q2であり、この場合、
X1は単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-又は-NR21-であり、
L1は単結合または任意に置換されたC1-C6アルキレンであり、
Q2は-CO2R21、-C(=O)R20、-C(=O)N(R21)2、-C(=O)NHSO2R20、カルボン酸バイオイソスター、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
R8のそれぞれは、H、ハロゲン、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選択され、又は、
両方のR8基は該基が付いている炭素原子とともに、C3-C6シクロアルキルを形成し、
R22は-C(=O)R24、-C(=O)OR25、-C(=O)N(R26)2、-S(=O)2N(R26)2又は-S(=O)2R25であり、
R24はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換された C3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、、任意に置換されたC1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-アリール又は任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロアリールであり、又は、
R24は-L3-X3-Q3であり、
L3はC1-C6アルキレンであり、
X3は単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-又は-NR21-であり、
Q3は任意に置換されたC1-C6アルキル、-C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC1-C6アルキル-C3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC1-C 6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC1-C 6アルキル-アリール又は任意に置換されたC1-C 6アルキル-ヘテロアリールであり、
R25はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換された -C1-C6アルキル-アリール又は任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロアリールであり、
R26のそれぞれは、独立していて、H、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、 C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-アリール又は任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロアリールであり、又は、
同一のN原子に付いている２つR26基は、該基が付いているN原子とともに、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
R20はC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル又は任意に置換されたヘテロアリールであり、そして、
R21のそれぞれは、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル及び任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、又は、
同一のＮ原子に付いているR21基は、該基が付いているN原子とともに、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
ある態様において、化合物は、式（Ｉ）の構造、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、もしくはそれらの薬学的に許容可能なプロドラッグを有する。
Figure 2011513242
式中、Qはテトラゾリル又は-C(=O)-Q1であり、
Q1 は、-OH、-OR20、-NHSO2R20、-N(R21)2、-NH-OH又は-NH-CNであり、
R1のそれぞれは独立していて、H、ハロゲン、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロアルキル、又は、
両方のR1基は、該基が付いている炭素原子とともに、C3-C6シクロアルキルを形成し、
R2、R3、R4、R5、R6及びR7のそれぞれは独立していて、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、 -NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール又は、-C1-C6アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-アリール及び-C1-C6アルキル-ヘテロアリールの中から選択される任意に置換された基であり、または、
R2、R3、R4、R5、R6及びR7のそれぞれは、独立していて、-X1-L1-Q2であり、この場合、
X1は単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-又は-NR21-であり、
L1は単結合、又はC1-C6アルキレンであり、
Q2は-CO2R21、-C(=O)R20、-C(=O)N(R21)2、-C(=O)NHSO2R20、任意に置換された C3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
R8のそれぞれは、H、ハロゲン、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルからそれぞれ独立して選択され、又は、
両方のR8基は、該基が付いている炭素原子とともに、C3-C6シクロアルキルを形成し、
Aは-C(=O)-、-C(R14)2-、-S(=O)2又は-C(=NR19)-であり、
R19はH、-CN、C1-C6アルキル、任意に置換されたベンジル又は-OR22であり、
R14のそれぞれは独立していて、H、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル又はC1-C4ハロアルキルであり、
Bは-O-、-S-、-NR21-又は-C(R16)2-であり、
R16のそれぞれは、独立していて、H, C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル又はC1-C4ハロアルキルであり、又は
Aが-C(R14)2-である場合、R14 及びR21はともに、単結合を形成し、R11及びR13が単結合を形成しない場合、Bが-NR21-であり、
R10及びR12は-H、-CN、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-アリール、任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロアリール、任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル及び任意に置換されたアリールからそれぞれ独立して選択され、又は、
R10及びR12は、該基が付いている炭素原子とともに、任意に置換された単環式炭素環、任意に置換された二環式炭素環、任意に置換された単環式複素環、又は任意に置換される二環式複素環を形成し、
R11及びR13はそれぞれH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル及びC1-C6ヘテロアルキルから独立して選択され、又は、
R11及びR13はともに単結合を形成し、又は、
R10及びR11は該基が付いている炭素原子とともにカルボニル(-C(=O)-)を形成し、
R20のそれぞれは、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、-C1-C6アルキル-CO2H、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C8シクロアルキル、任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル及び任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
R21のそれぞれは、H、C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-CO2H、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C8シクロアルキル、任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル及び任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、又は、
同一のN原子に付いている２つのR21基は、該基が付いているN原子とともに、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
あらゆる全ての実施形態において、置換基はリストされた代替のサブセットの中から選択可能である。例えば、いくつかの実施形態において、Qは-C(=O)-Q1、-SO2NHC(=O)R12、又はテトラゾリルである。他の実施形態において、Qは-C(=O)-Q1又はテトラゾリルである。他の実施形態において、Qは、以下から選択される。すなわち、-CO2H、-CO2Me、-CO2Et、-C(=O)NH2、-C(=O)NHOH、-C(=O)NH-CN、テトラゾリル、-C(=O)-NHSO2R12、又は、
Figure 2011513242
いくつかの他の実施形態において、Qは、-CO2H、-CO2Me、-CO2Et、-C(=O)NH2、-C(=O)-NHSO2CH3、-C(=O)-NHSO2CH2CH3から選択される。他の実施形態において、Qは-C(=O)-Q1である。さらなるいくつかの他の実施形態において、Qは-CO2Hである。
いくつかの実施形態において、Q1は-OH、-OR13、-NHSO2R12又は-N(R13)2である。他の実施形態において、Q1は-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2又は-NHSO2CH3である。いくつかの他の実施形態において、Q1は-OH、-OCH3又は-OCH2CH3である。さらなる他の実施形態において、Q1は-OHである。
代替的な実施形態において、R1のそれぞれは、H、F、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルから独立して選択される。又は両方のR1基は該基が付いている炭素原子とともにシクロプロピル、シクロブチル又はシクロヘキシルを形成する。
いくつかの実施形態において、R8はそれぞれH、F、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルから独立して選択される。
ある態様において、R1のそれぞれはH、F及びC1-C4アルキルから独立して選択される。そして、R8のそれぞれは、H、F及びC1-C4アルキルから独立して選択される。いくつかの他の実施形態において、R8のそれぞれは、H、F及び-CH3からそれぞれ独立して選択される。ある態様において、R8のそれぞれはHである。
いくつかの実施形態において、R1のそれぞれは、H、F及び-CH3から独立して選択される。いくつかの実施形態において、１つの R1はHであり、他の R1はHもしくは-CH3である。
いくつかの実施形態において、Qは-C(=O)-Q1であり、この場合Q1は-OH、-OR20、-NHSO2R20、-N(R21)2、-NH-OH又は-NH-CNである。
いくつかの実施形態において、R1のそれぞれはH、F又はC1-C4アルキルであり、R8のそれぞれはH、F又は-C1-C4アルキルである。
他の実施形態において、Aは-C(=O)-又は-C(R14)2-であり、Bは-O-、-NR21-又は-C(R16)2-である。いくつかの他の実施形態において、Aは-C(=O)-であり、Bは-O-である。
ある態様において、Qは-C(=O)-Q1であり、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造を有する。
Figure 2011513242
いくつかの態様において、R1のそれぞれは、H、F又はC1-C4アルキルであり、R8のそれぞれは、H、F又は-C1-C4アルキルである。ある態様において、R1のそれぞれはH、F又は-CH3である。ある態様において、R8のそれぞれはH、F又は-CH3である。
特定の実施形態において、Q1は-OH、-OR20、-NHSO2R20又は-N(R21)2である。
いくつかの実施形態において、R2、R3、R6及びR7のそれぞれは独立していて、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、-SR20、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル又は任意に置換された単環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R4はH、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換された単環式ヘテロアリールであり、又は、
R4は-X1-L1-Q2であり、この場合、X1は単結合、又は-O-であり、L1は単結合、又はC1-C6アルキレンであり、Q2は-CO2R21、-C(=O)R20、-C(=O)N(R21)2、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R5はH、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール又は-C1-C6アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-アリール及び-C1-C6アルキル-ヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、又はR5は-X1-L1-Q2であり、この場合X1は単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-又は-NR21-であり、L1は単結合又はC1-C6アルキレンであり、Q2は-CO2R21、-C(=O)R20、-C(=O)N(R21)2、-C(=O)NHSO2R20、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。
ある実施形態において、Q1は-OH、-OCH3又は-OCH2CH3である。
特定の実施形態において、１つのR1はHであり、他方のR1はH又は-CH3である。
いくつかの実施形態において、Aは-C(=O)-である。
他の実施形態において、Q1は-OHであり、R8のそれぞれはHである。
ある態様において、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ）の構造を有する。
Figure 2011513242
いくつかの実施形態において、R2はH、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたフェニル又は任意に置換された単環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R3、R6及びR7のそれぞれは独立していて、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ又はC1-C6ヘテロアルキルである。
他の実施形態において、R6はHであり、いくつかの実施形態において、R7はHである。
いくつかの実施形態において、R5はH、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、 C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール又は-C1-C6アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-フェニル及び-C1-C6アルキル-ヘテロアリールの中から選択される任意に置換された基であり、又はR5は-X1-L1-Q2であり、この場合、X1は単結合、又は-O-であり、L1はC1-C6アルキレンである。Q2は-CO2R21、-C(=O)N(R21)2、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル又は任意に置換されたヘテロアリールである。
いくつかの他の実施形態において、R4はH、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OR21、-SR20、-OCH2CO2R21、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル又は任意に置換された単環式ヘテロアリールであり、R4は-X1-L1-Q2であり、この場合、X1は単結合、又は-O-であり、L1はC1-C6アルキレンであり、Q2は-CO2R21、-C(=O)N(R21)2、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。
代替的な実施形態において、R5はH、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH-CH3、-CH2CH3、i-プロピル、-tBu、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-S(=O)2CH3、-S(=O)2(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)-(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)NH(CH2CH3)、-C(=O)NH(tBu)、-C(=O)NH(iPr)、-C(=O)NH(CH2CF3)、-C(=O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(=O)NH(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)NH(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-C(=O)NH(任意に置換されたヘテロシクロアルキル)、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)(任意に置換されたフェニル)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(任意に置換されたフェニル)、又はベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1-メチルピラゾール-4-イル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル及びイソキサゾリルから任意に置換された基である。.
いくつかの実施形態において、R4はH、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OR21、-SR20、-OCH2CO2R21、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、-O-C1-C4アルキレン-(任意に置換されたC3-C10シクロアルキル)、-O-C1-C4アルキレン-(任意に置換されたアリール)又は-O-C1-C4アルキレン-(任意に置換されたヘテロアリール)である。
いくつかの実施形態において、R3はH、F、Cl、Br、-CH3、-OH、-OCH3又は-CF3である。
特定の実施形態において、R2はH、F、Cl、Br、-CH3、-OH、-OCH3、-CF3又はフェニルである。
他の実施形態において、R4はH、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2-シクロプロピル、-OCH2CO2H、OBn、フェニル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル又はピリジニルである。
いくつかの他の実施形態において、R10及びR12は-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-フェニル、任意に置換されたC1-C6アルキル-(単環式ヘテロアリール)、任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル及び任意に置換されたフェニルからそれぞれ独立して選択され、R11及びR13はH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル及びC1-C6ヘテロアルキルから独立して選択され、又はR10及びR11は、該基が付いている炭素原子とともに、カルボニル(-C(=O)-)を形成する。
さらなる他の実施形態において、R10は-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル又は-C1-C6ヘテロアルキルであり、R12は-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-フェニル、任意に置換されたC1-C6アルキル-(単環式ヘテロアリール)、任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル又は任意に置換されたフェニルであり、R11及びR13はH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル及びC1-C6ヘテロアルキルから独立して選択され、又はR10及びR11は、該基が付いている炭素原子とともに、カルボニル(-C(=O)-)を形成する。
いくつかの実施形態において、R10は-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-フェニル、任意に置換されたC1-C6アルキル-(単環式ヘテロアリール)、任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル又は任意に置換されたフェニルであり、R12は-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル又は-C1-C6ヘテロアルキルであり、R11及びR13はH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル及びC1-C6ヘテロアルキルからそれぞれ独立して選択され、又はR10及びR11は該基が付いている炭素原子とともにカルボニル(-C(=O)-)を形成する。
いくつかの実施形態において、R10は-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-アリール、任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロアリール、任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-シクロアルキルであり、又はR12は-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-フェニル、任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロアリール、任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル又は任意に置換されたフェニルであり、R11及びR13はH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル及びC1-C6ヘテロアルキルからそれぞれ独立して選択され、又は、R10及びR11は該基が付いている炭素原子とともに、カルボニル(-C(=O)-)を形成する。
いくつかの実施形態において、R10は-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-フェニル又は任意に置換されたC1-C6アルキル-(単環式ヘテロアリール)である。
いくつかの実施形態において、R10は-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル又は-C1-C6ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態において、R12は-H、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-フェニル、任意に置換されたC1-C6アルキル-(単環式ヘテロアリール)、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル又は任意に置換されたフェニルである。
特定の実施形態において、Bは-O-である。
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）から選択される構造を有する。
Figure 2011513242
ある態様において、本明細書に記載されるのは、式（ＩＶ）の化合物である。
Figure 2011513242
ある態様において、本明細書に記載されるのは、式（Ｖ）の化合物である。
Figure 2011513242
ある態様において、本明細書に記載されるのは、式（ＶＩ）の化合物である。
Figure 2011513242
いくつかの実施形態において、R11及びR13はそれぞれHである。
ある態様において、本明細書に記載されるのは、式（ＶＩＩ）の化合物である。
Figure 2011513242
ある態様において、本明細書に記載されるのは、以下から選択される構造を有する化合物である。
Figure 2011513242
いくつかの実施形態において、R10及びR12は、該基が付いている炭素原子とともに、任意に置換された単環式炭素環、任意に置換された二環式炭素環、任意に置換された単環式複素環、又は任意に置換された二環式複素環であり、R11及びR13は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル及びC1-C6ヘテロアルキルからそれぞれ独立して選択され、又はR11及びR13はともに単結合を形成する。
いくつかの実施形態において、R10及びR12は該基が付いている炭素原子とともに、任意に置換された単環式炭素環、又は任意に置換された二環式炭素環を形成し、R11及びR13はH、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル及びC1-C6ヘテロアルキルからそれぞれ独立して選択され、又はR11及びR13はともに単結合を形成する。
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）又は式（ＩＸ）の構造を有する。
Figure 2011513242
式中、Bは-O-、-NR21-又は-C(R16)2-であり、
mは0又は1であり、
nは0又は1であり、この場合、m+n = 1又は2であり、
yは0、1、2、3又は4であり、
R11及びR13は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル及びC1-C6ヘテロアルキルからそれぞれ独立して選択され、
R30はH、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-N(R21)2、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリールである。
ある態様において、構造は以下の構造を有する。
Figure 2011513242
式中、R11及びR13はそれぞれHであり、
R30はH、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-CO2R21、-N(R21)2、-C(=O)N(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリールである。
ある態様において、本明細書に記載されるのは、式（ＩＩＩ）の化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は薬学的に許容可能なプロドラッグである。
Figure 2011513242
式中、R1のそれぞれは、独立していて、H、ハロゲン又はC1-C4アルキルであり、
R2、R3及びR4のそれぞれは、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、-SR20、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリールであり、
R5はハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、又は-C1-C6アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-アリール又は-C1-C6アルキル-ヘテロアリールの中から選択される任意に置換された基又は、
R2、R3、R4、R5、R6及びR7はそれぞれ独立していて、-X1-L1-Q2であり、この場合、
X1は単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-又は-NR21-であり、
L1は単結合、又はC1-C6アルキレンであり、
Q2は-CO2R21、-C(=O)R20、-C(=O)N(R21)2、-C(=O)NHSO2R20、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
Bは-O-、-NR21-又は-C(R16)2-であり、
R16のそれぞれは、独立していて、H、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル又はC1-C4ハロアルキルであり、
R10及びR12は-H、-CN、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-アリール、任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロアリール、任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル及び任意に置換されたアリールからそれぞれ独立して選択され、
R20のそれぞれは、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、-C1-C6アルキル-CO2H、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C8シクロアルキル、任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、及び任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、;
R21のそれぞれは、H、C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-CO2H、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C8シクロアルキル、任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル及び任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、又は、
同一のN原子に付いている２つR21基は、該基が付いているN原子とともに、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、R5はF、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシC1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式テロアリール、又は-C1-C6アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-アリール及び-C1-C6アルキル-ヘテロアリールの中から選択される任意の置換される基であり、あるいは、R5は-X1-L1-Q2であり、この場合、X1は単結合あるいは-O-であり、L1はC1-C6アルキレンであり、Q2は-CO2R21、-C(=O)N(R21)2、、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、１つのR1はHであり、他方のR1はH又は-CH3である。
いくつかの実施形態において、R2及びR3のそれぞれは独立していて、H、ハロゲン、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ又はC1-C6ヘテロアルキルである。
特定の実施形態において、R4は独立していて、H、ハロゲン、-OH、-OR21、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル又は任意に置換された単環式ヘテロアリールである。
さらなる他の実施形態において、Bは-O-、-NR21-又は-CH2-である。
いくつかの実施形態において、R5はF、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH-CH3、-CH2CH3、i-プロピル、-tBu、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-S(=O)2CH3、-S(=O)2(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)-( 任意に置換されたフェニル)、-C(=O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)NH(CH2CH3)、-C(=O)NH(tBu)、-C(=O)NH(iPr)、-C(=O)NH(CH2CF3)、-C(=O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(=O)NH(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)NH(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-C(=O)NH(任意に置換されたヘテロシクロアルキル)、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)(任意に置換されたフェニル)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(任意に置換されたフェニル)又はベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1-メチルピラゾール-4-イル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル及びイソキサゾリルから選択される任意に置換された基である。
ある態様において、本明細書に記載されるのは、式（Ｘ）の構造を有する化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、もしくは薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグである。
Figure 2011513242
式中
n = 1、2、3又は4であり、
Qはテトラゾリル又は-C(=O)-Q1であり、
Q1は-OH、-OR21、-NHSO2R20、-N(R21)2、-NH-OH又は-NH-CNであり、
R1のそれぞれは、H、ハロゲン、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルから独立して選択され、又は、R1基は、該基が付いている炭素原子とともに、C3-C6シクロアルキルを形成し、
R2、R3、R4、R5、R6及びR7のそれぞれは独立していて、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール又は-C1-C6アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-アリール及び-C1-C6アルキル-ヘテロアリールの中から選択される任意に置換された基であり、又は、
R2、R3、R4、R5、R6及びR7のそれぞれは独立していて、-X1-L1-Q2であり、この場合、
X1は単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-又は-NR21-であり、
L1は単結合、又はC1-C4アルキレンであり、
Q2は-CO2R21、-C(=O)R20、-C(=O)N(R21)2、-C(=O)NHSO2R20、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
R8のそれぞれは、H、ハロゲン、C1-C4アルキル及びC1-C4ハロアルキルから独立して選択され、又は、
両方のR8基は、該基が付いている炭素原子とともにC3-C6シクロアルキルを形成し、
R22は-C(=O)R24、-C(=O)OR25、-C(=O)N(R26)2、-S(=O)2N(R26)2又は-S(=O)2R25であり、
R24はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-アリール又は任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロアリールであり、又は
R24は-L3-X3-Q3であり、
L3はC1-C6アルキレンであり、
X3は単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-又は-NR21-であり、
Q3は任意に置換されたC1-C6アルキル、-C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC1-C6アルキル-C3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC1-C 6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC1-C 6アルキル-アリール又は任意に置換されたC1-C 6アルキル-ヘテロアリールであり、
R25はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-アリール又は任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロアリールであり、
R26のそれぞれは、独立していて、H、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-アリール又は任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロアリールであり、又は、
同一のN原子に付いているR26基は、該基が付いているN原子とともに、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
R20はC1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル又は任意に置換されたヘテロアリールであり、そして、R21のそれぞれは、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル及び任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、又は、
同一のN原子に付いている２つのR21基は、該基が付いているN原子とともに、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、Q1は-OH、-OR21、-NHSO2R20又は-N(R21)2であり、R1のそれぞれは、H、F及びC1-C4アルキルから独立して選択され、又は両方のR1基は、該基が付いている炭素原子とともに、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロヘキシルを形成し、R8のそれぞれはH、F及びC1-C4アルキルからそれぞれ独立して選択される。
ある態様において、nは1である。
ある態様において、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＩ）の構造を有する。
Figure 2011513242
いくつかの実施形態において、Q1は-OH、-OCH3、-OCH2CH3又は-NHSO2CH3である。
いくつかの実施形態において、R1のそれぞれは、H、F及びC1-C4アルキルから独立して選択され、R8のそれぞれは、H、F及びC1-C4アルキルからそれぞれ独立して選択される。
いくつかの他の実施形態において、R8のそれぞれはHである。
ある態様において、式（Ｘ）もしくは式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の構造を有する。
Figure 2011513242
いくつかの実施形態において、R1のそれぞれは、H、F及び-CH3から独立して選択される。いくつかの他の実施形態において、R1のそれぞれはHである。
いくつかの実施形態において、R2、R3、R6及びR7のそれぞれは、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-N(R21)2、-C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換された C3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換された単環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R4はH、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリールであり、又はR4は-X1-L1-Q2であり、この場合、X1は単結合、又は-O-であり、L1は単結合、又はC1-C4アルキレンであり、Q2は-CO2R13、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R5はH、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、-C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール又は-C1-C6アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-アリール及び-C1-C6アルキル-ヘテロアリールの中から選択される任意に置換された基であり、又はR5は独立していて、 -X1-L1-Q2であり、この場合、X1は単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-又は-NR21-であり、L1は単結合又はC1-C4アルキレンであり、Q2は-CO2R21、-C(=O)R20、-C(=O)N(R21)2、-C(=O)NHSO2R20、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。
ある態様において、式（Ｘ）、式（ＸＩ）又は式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）又は式（ＸＶＩ）の構造を有する。
Figure 2011513242
いくつかの実施形態において、R24はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-フェニル又は任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロアリールであり、又はR24はL3-X3-Q3であり、L3はC1-C6アルキレンであり、X3は単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-又は-NR21-であり、Q3は任意に置換されたC1-C6アルキル、-C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC1-C6アルキル-C3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC1-C 6アルキル-フェニル又は任意に置換されたC1-C 6アルキル-ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R24はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換されたC1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-フェニル又は任意に置換されたC1-C6アルキル-(単環式ヘテロアリール)であり、又はR24はL3-X3-Q3であり、L3はC1-C6アルキレンであり、X3は単結合、又は-O-であり、Q3は任意に置換されたC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換されたC1-C6アルキル-C3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-フェニル又は任意に置換されたC1-C 6アルキル-(単環式ヘテロアリール)である。
いくつかの実施形態において、R24はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換されたC1-C6アルキル-フェニルであり、又はR24はL3-X3-Q3であり、L3はC1-C6アルキレンであり、X3は単結合又は-O-であり、Q3は任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール又は任意に置換されたC1-C 6アルキル-フェニルである。
いくつかの実施形態において、R25はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-フェニル又は任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロアリールである。
いくつかの他の実施形態において、R25はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換されたC1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-フェニル又は任意に置換されたC1-C6アルキル-(単環式ヘテロアリール)である。
さらなる他の実施形態において、R25はC1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換されたC1-C6アルキル-フェニルである。
いくつかの実施形態において、R26のそれぞれは独立していて、H、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC1-C6アルキル-シクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルキル-フェニル又は任意に置換されたC1-C6アルキル-ヘテロアリールであり、又は同一のN原子に付いている２つR26基は、該基が付いているN原子とともに、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、R26のそれぞれは独立していて、H、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換されたC1-C6アルキル-フェニル又は任意に置換されたC1-C6アルキル-(単環式ヘテロアリール)であり、又は同一のN原子に付いている２つのR26基は、該基が付いているN原子とともに、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、R2、R3、R6及びR7のそれぞれは、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ又はC1-C6ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態において、R5はH、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)N(R21)2、-C1-C6アルキル、-C1-C6フルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール又は-C1-C6アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C6アルキル-ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-フェニル及び-C1-C6アルキル-(単環式ヘテロアリール)の中から選択される任意に置換された基である。
いくつかの実施形態において、R4はH、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OR21、-C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキルである。あるいはR4は‐X1-L1-Q2であり、この時X2は-O-であり、L1はC1-C4アルキレンであり、Q2は-CO2R21、-C(=O)R20、-C(=O)N(R21)2、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、あるいは任意に置換された単環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R2、R3、R6及びR7のそれぞれは独立していて、H、ハロゲン、-OH、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、あるいはC1-C6フルオロアルキルである。
いくつかの実施形態において、R5は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH -CH3、-CH2CH3、i-プロピル、-tBu、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-S(=O)2CH3、-S(=O)2(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)-(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)NH(CH2CH3)、-C(=O)NH(tBu)、-C(=O)NH(iPr)、-C(=O)NH(CH2CF3)、-C(=O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(=O)NH(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)NH(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-C(=O)NH(任意に置換されたヘテロシクロアルキル)、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)(任意に置換されたフェニル)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(任意に置換されたフェニル)、である、あるいは、ベンジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1-メチルピラゾル-4-イル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル及びイソオキサゾリルから選択される任意に置換された基である。
代替的な実施形態において、R4はH、F、Cl、Br、-CN、-OH、-C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、-O-C1-C4アルキレン-CO2R21、-O-C1-C4アルキレン-C(=O)N(R21)2, -O-C1-C4アルキレン-(任意に置換されたC3-C6シクロアルキル)、-O-C1-C4アルキレン-(任意に置換されたアリール)、あるいは-O-C1-C4アルキレン-(任意に置換されたヘテロアリール)である。
いくつかの他の実施形態において、R5はH、F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-C(=O)NH(CH2CH3)、-NHC(=O)(CH2CH3)、-SO2CH3、フェニル、4-フルオロフェニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、5-アミノ-ピラジン-2-イル、ピラゾル-1-イル、1H-ピラゾル-4-イル、1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル、3-メチル-3H-イミダゾル-4-イル、あるいは2-メチル-3H-イミダゾル-4-イルである。
いくつかの実施形態において、R6とR7のそれぞれはHである。
一つの態様においては式(XIII)の化合物は以下の通りである。
Figure 2011513242
一つの態様においては式(XIV)の化合物は以下の通りである。
Figure 2011513242
一つの態様においては式(XV)の化合物は以下の通りである。
Figure 2011513242
一つの態様においては式(XVI)の化合物は以下の通りである。
Figure 2011513242
一つの態様において、式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、及び(XVIII)の変動は表１から９に記される通りである。
様々な変動のための上記の基の任意の組合せが、本明細書中に想定される。
一つの態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、及び式(XVIII)の化合物は、表１、表２、表３、表４、表５、表６、表７、表８、及び表９に記されるものを含むが、これらに限定されない。
Figure 2011513242
Figure 2011513242
表１の化合物は以下のように命名される。
[6-メトキシ-2'-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-1); [4-メトキシ-2'-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-2); [6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-3); [4'-フルオロ-6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-4); [6,4'-ジメトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-5); [2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-6); [4-フルオロ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-7); [4-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-8); [6-フルオロ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-9); [6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-10); [6-メトキシ-2'-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-11); 2-[6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-プロピオン酸(化合物1-12); {2'-[(4S,5R)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-13); [6-エトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-14); [6-シクロプロピルメトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-15); [6-カルボキシメトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-16); [6-ベンジルオキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-17); [6-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-18); [2''-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4''-トリフルオロメチル-[1,1';2',1'']テルフェニル-4'-イル]-酢酸(化合物1-19); [2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-6-ピリジン-3-イル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-20); [2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-21)
Figure 2011513242
Figure 2011513242
表２の化合物は以下のように命名される。
[6-メトキシ-2'-(4-メチル-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物2-1); [2'-(3-カルボキシメチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物2-2)
Figure 2011513242
Figure 2011513242
表３の化合物は以下のように命名される。
[6-メトキシ-2'-(2-メチル-4,5-ジヒドロ-イミダゾル-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物3-1)
Figure 2011513242
Figure 2011513242
表４の化合物は以下のように命名される。
[2'-(3-ベンジル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物4-1); [6-メトキシ-2'-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物4-2); [6-メトキシ-2'-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物4-3); [2'-(3-ベンジル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-5-クロロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物4-4); [5-クロロ-2'-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物4-5); [5-クロロ-2'-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物4-6); [2'-(3-ベンジル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-5'-フルオロ-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物4-7); [5'-フルオロ-6-メトキシ-2'-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物4-8); [5'-フルオロ-6-メトキシ-2'-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物4-9); [2'-(3-ベンジル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物4-10); [2'-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物4-11);及び[2'-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物4-12)
Figure 2011513242
Figure 2011513242
表５の化合物は以下のように命名される。
{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル]-フェニル}-酢酸(化合物5-1);及び(3-{4-ブロモ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル]-フェニル}-フェニル)-酢酸(化合物5-2)
Figure 2011513242
Figure 2011513242
表６の化合物は以下のように命名される。
{3-[4-ブロモ-2-((R)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェニル]-フェニル}-酢酸(化合物6-1); {3-[4-ブロモ-2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェニル]-フェニル}-酢酸(化合物6-2); {3-[2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-フェニル}-酢酸(化合物6-3); {3-[4-ブロモ-2-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェニル]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物6-4); {3-[4-ブロモ-2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3H-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェニル]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(化合物6-5); {4-メトキシ-3-[2-((3R,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-フェニル}-酢酸(化合物6-6); {3-[2-(2-オキソ-4,8b-ジヒドロ-3aH-インデノ[2,1-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-フェニル}-酢酸(化合物6-7); [6-メトキシ-2'-((S)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物6-8); [6-フルオロ-2'-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物6-9); [6-フルオロ-2'-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物6-10)
Figure 2011513242
Figure 2011513242
表７の化合物は以下のように命名される。
[6-メトキシ-2'-(2-オキソ-ベンゾオキサゾル-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物7-1)
Figure 2011513242
Figure 2011513242
Figure 2011513242
Figure 2011513242
Figure 2011513242
Figure 2011513242
表８の化合物は以下のように命名される。
{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-1); {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-2); 2-{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-プロピオン酸(化合物8-3); {2'-[1-(アセチル-アミノ)-エチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-4); {2'-[(メトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-5);{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-メチル]-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-6); (2'-{[(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物8-7); {2'-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-8); {2'-[(ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-9); 2-{[アセチル-アミノ]-メチル}-5'-カルボキシメチル-2'-メトキシ-ビフェニル-4-カルボン酸(化合物8-10); (2'-{[(3,5-ジクロロ-ベンジルオキシカルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物8-11); (2'-{[(2-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物8-12); (2'-{[(3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシカルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物8-13); (2'-{[(4-フルオロ-ベンジルオキシカルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物8-14); (2'-{[(4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物8-15); (2'-{[(3-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物8-16); [2'-({[1-(4-クロロ-フェニル)-エトキシカルボニル]-アミノ}-メチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物8-17); (2'-{[(2-フェノキシ-プロピオニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物8-18); (2'-{[(2-メトキシ-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物8-19); {2'-[3-(2-ブロモ-フェニル)--ウレイドメチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-20); (2'-{[(2-フェノキシ-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物8-21); {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-4'-ブロモ-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-22); {4'-アセチルアミノ-2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-23); {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-ピラゾル-1-イル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-24); {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-25); (2'-{[アセチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物8-26); {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-シクロプロピル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-27); {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6,4'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-28); {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-4-メチル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-29); {4'-アセチルアミノ-2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-30); {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-メトキシカルボニルアミノ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-31); {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-4'-メタンスルホニルアミノ-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-32); {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-4'-メタンスルホニル-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-33); {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-ピロリジン-1-イル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-34); {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-ピラゾル-1-イル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-35); {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-4'-シクロプロピル-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-36); {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-[1,1';4',1'']テルフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-37); {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-オキサゾル-2-イル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-38); [2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-(1H-ピラゾル-4-イル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物8-39); {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-ピリジン-2-イル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-40); {2'-[(シクロプロポキシカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-41); [2'-(3-メチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物8-42); {2'-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-43); {2'-[(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-44); {2'-[(ベンゾイル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-45); (2'-{[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物8-46); (2'-{[(ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物8-47); (2'-{[(1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物8-48); {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-5'-ブロモ-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-49); {5'-アセチルアミノ-2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-50); {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-5'-メトキシカルボニルアミノ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-51); {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-5'-メタンスルホニルアミノ-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-52); {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-5'-ピロリジン-1-イル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-53); {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-5'-ピラゾル-1-イル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-54); {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-3'-メタンスルホニル-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-55); {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-ジフルオロ-酢酸(化合物8-56); (2'-{[(2-ベンジルオキシ-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物8-57); [2'-({[2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセチル]-アミノ}-メチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物8-58); [2'-(3-ベンジル-3-エチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物8-59); [2'-(3-ベンジル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物8-60); (2'-{[(ピロリジン-1-カルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物8-61);[2'-(3-シアノ-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物8-62); (2'-{[(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(化合物8-63); {2'-[(メタンスルホニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物8-64)
Figure 2011513242
Figure 2011513242
表９の化合物は以下のように命名される。
N-[5'-(2-メタンスルホニルアミノ-2-オキソ-エチル)-2'-メトキシ-4-トリフルオロメチル-ビフェニル-2-イルメチル]-アセトアミド(化合物9-1)
化合物の合成
前節に記載された化合物は、本明細書中に記載の方法と組み合わせて、基本的な合成技術を用いて、あるいは当技術分野で知られる方法を用いて合成される。加えて、本明細書中に提示される溶媒、温度、及び他の反応条件は変化することがある。
本明細書中に記載される化合物の合成に用いられる出発物質は、これらに限定されないが、アルドリッチ・ケミカル社(Aldrich Chemical Co.)(ミルウォーキー,ウィスコンシン)、あるいはシグマ・ケミカル社(Sigma Chemical Co.)(セントルイス,ミズーリ)などの商業的供給源から合成される、又は得られる。本明細書中に記載される化合物及び、異なる置換基を有する他の関連する化合物はMarch, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), 及びGreen and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)に見られるものを含む既知の技術及び物質を用いて合成される。化合物の調製の一般的な方法は、本明細書中に提供されるように式中に見られる様々な成分を導入するための適切な試薬及び条件の使用によって修正され得る。
特定の実施形態において、本明細書中に記載の化合物は図式１に従って調製される。
Figure 2011513242
一態様において、構造Iの3-ハロフェニル酢酸(3-halophenyl acetic acids)のエステルは、遷移金属媒介反応条件を用いてボリレーティング(borylating)剤と反応することにより、構造IIのボロン酸化合物を形成する。構造IIIのハロゲン化ベンジルは構造IVの複素環と反応し、構造Vのベンジル複素環(benzyl heterocycles)を形成する。構造IIのボロン酸化合物はパラジウム媒介カップリング条件下において構造Vのベンジル複素環と反応し、構造VIのビアリール化合物を形成する。構造VIのビアリール化合物のエステル基はその後、加水分解され、構造VIIのカルボン酸化合物を形成する。
Figure 2011513242
特定の実施形態において、本明細書中に記載の化合物は図式２に従って調製される。
Figure 2011513242
一態様において、構造２−Iの3-ハロフェニル酢酸のエステルは、遷移金属媒介反応条件を用いて、ボリレーティング剤と反応し、構造２−IIのボロン酸化合物を形成する。構造２−IIのボロン酸化合物は、パラジウム媒介カップリング条件下で２−IIIの保護されたハロベンジルアミン(halobenzylamine)と反応し、構造２−IVのビアリール化合物を形成する。構造２−IVのビアリール化合物はトリフルオロ酢酸と反応し、構造２−VIのベンジルアミンを供給する。構造２−VIのベンジルアミンはその後、構造２−VIIの酸塩化物と反応し、構造２−VIIIのアミドを形成する。構造２−VIIIのアミドのエステル基はその後、加水分解され、構造２−IXのカルボン酸化合物を形成する。
いくつかの実施形態において、構造２−VIのベンジルアミンは、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等中で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、などといったヒンダード(hindered)塩基の存在下で、以下に限定されないが、カルボン酸及び、EDC、DCC、BOP、HATUなどのカップリング試薬、あるいはカルボン酸活性化エステル又は酸ハロゲン化物、クロロギ酸アルキル、クロロギ酸アリール、クロロギ酸ベンジル、イソシアン酸アルキル、イソシアン酸ベンジル、イソシアン酸アリール、アルキルスルホニルクロライド、アリールスルホニルクロライド、ヘテロアリールスルホニルクロライドなどと反応し本明細書中に記載の化合物を提供する。
構造２−XIのカルバメートは図式３に概略を示されているように調製される。
Figure 2011513242
構造２−VIのベンジルアミンの、構造２−Xのクロロギ酸エステルとの反応はカルバメートを供給し、該カルバメートはエステル成分の加水分解の後、構造２−XIのカルバメートを供給する。カルバメートの調製の方法は知られており、例えば本明細書中あるいはGreene, T.W. and Wuts, P.G.M 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 3rd Edition, p.549, New York:Wiley, 1999といった、しかしこれに限定されない参照出典に記載される。一態様において、アルキルアミン(構造２−VIのベンジルアミン)は、ホスゲン又は、例えば、クロロギ酸トリクロロメチル、あるいはカルボニルジイミダゾールなどのホスゲン相当物で処理され、中間生成物を生じさせ、該中間生成物はその後、化合物R25-OHを含むヒドロキシで処理され、構造２−XIのカルバメートを供給する。
構造2-XIIIのスルホンアミドの合成は図式４に描かれる。
Figure 2011513242
構造２−VIのベンジルアミンの、構造２−XIIのスルホニルクロライドとの反応は、スルホンアミドを供給し、スルホンアミドはその後NaOHで処理され、構造２−XIIIのスルホンアミドを供給する。
構造２−XIVの尿素の合成は図式５に描かれる。
Figure 2011513242
構造２−IVのベンジルアミンのイソシアネート又はカルバモイルクロライドとの反応は、エステル基の加水分解の後、構造２−XIVの尿素を供給する。イソシアネートの合成の一般的な方法は、アシルアジドのクルチウス転位や、ヒドロキサム酸のロッセン転位を含む。
Figure 2011513242
求電子試薬の求核試薬との反応による共有結合の形成
特定の実施形態において、本明細書中に記載の化合物は、様々な求電子試薬又は求核試薬を用いて修飾され、新しい官能基又は置換基を形成する。「共有結合及びその前駆体の例」と題された表Iは、修飾された化合物を調製するために用いられる共有結合及び前駆体官能基の、選択された、限定されない例を列挙する。前駆体官能基は求電子基及び求核基として示される。
Figure 2011513242
Figure 2011513242
保護基の使用
記載される反応において、特定の実施形態において、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基が最終生成物に所望される場合、反応においてそれらの不必要な関与を避けるために該反応性の官能基を保護することが必要となる。保護基はいくつかのあるいは全ての反応性の成分を遮断するため、及び保護基が取り除かれるまでこのような基が化学反応に加わることを避けるために用いられる。一実施形態において、それぞれの保護基は異なる手段によって除去可能である。保護基について、及び保護基の生成とその除去に適用可能な技術についての詳しい記述はGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, 及びKocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994に記されている。これらはこのような開示のために参照されることによって本明細書に組み込まれる。
化合物の更なる形態
特定の実施形態において、本明細書中記載の化合物は、遊離塩基形態の化合物を薬学的に許容可能な以下の無機あるいは有機酸と反応させることにより、薬学的に許容可能な酸付加塩（薬学的に許容可能な塩の型である）として調製される。上記の薬学的に許容可能な無機あるいは有機酸とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などの無機酸及び、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4’-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸(lauryl sulfuric acid)、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸といった有機酸を含むが、それらに限定されない。
本明細書中で用いられる「薬学的に許容可能な」とは、担体あるいは希釈剤といった、化合物の生物学的活性あるいは特性を抑制しない、比較的毒性のない物質を言う。すなわち、この物質は望まれない生物学的作用を起こすことなく、またその物質の含まれる組成物の構成要素のいずれにも有害に相互作用することなく、個体に投与され得る。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、それが投与される生体に重大な刺激作用を起こさない、また化合物の生物学的活性及び特性を抑制しない化合物の処方を指す。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、本明細書中に記載の化合物を以下のような酸と反応させることによって得られる。この酸とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などである。薬学的に許容可能な塩はまた、以下のような塩を形成するために、本明細書中に記載の化合物を塩基と反応させることによって得られる。この塩とは、アンモニウム塩といった塩、ナトリウム塩あるいはカリウム塩といったアルカリ金属塩、カルシウム塩あるいはマグネシウム塩といったアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミンやN-メチル-D-グルカミン、トリ(ヒドロキシメチル)メチルアミンといった有機塩基の塩、及びアルギニン、リジンといったアミノ酸を伴った塩などをいう。
他の実施形態においては、本明細書中に記載の化合物は、遊離酸形態の化合物を以下のような薬学的に許容可能な無機あるいは有機塩基と反応させることによって、薬学的に許容可能な塩として調製される。この無機あるいは有機塩基とは、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基、又は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどといった無機塩基を含むが、これらに限定されない。
薬学的に許容可能な塩への言及は、溶媒付加形態あるいはその結晶形態、特に溶媒和物、あるいは多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、溶媒の化学量論量あるいは非化学量論量のいずれかを含み、水やエタノールなどといった薬学的に許容可能な溶媒との結晶化工程の間に任意に形成される。水和物は溶媒が水である時に形成され、あるいはアルコラートは溶媒がアルコールである時に形成される。本明細書中に記載の化合物の溶媒和物は本明細書中に記される工程の間に都合良く調製あるいは形成される。ほんの一例として、本明細書中に記載の化合物の水和物は、以下の有機溶媒を用いて、水性の／有機の溶媒混合液からの再結晶によって、都合良く調製される。以下の有機溶媒とはジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール、あるいはメタノールを含むが、これらに限定されない。加えて、本明細書中に提供される化合物は溶媒和形態だけでなく非溶媒和形態でも存在することができる。一般的に、溶媒和形態は、本明細書中に提供される化合物や方法のために、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
さらに別の実施形態においては、本明細書中に記載の化合物は、非晶形態、粉砕形態、及びナノ粒子形態を含むが、これらに限定されない様々な形態で調製される。加えて、本明細書中に記載の化合物は多形体としても知られる結晶性形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素構成の異なる結晶充填配列を含む。多形体は通常異なるX線回折図形、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的及び電気的特性、安定性、及び溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、及び保存温度といった様々な要因によって、一つの結晶形態が優位を占めるのを可能にする。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」はインビボで親薬物に変換される剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況で親薬物よりも投与が簡単であるという理由でしばしば有益である。例えば、それらは経口投与によって生体に利用可能であるが、親薬物はそうではない。またプロドラッグは親薬物よりも医薬組成物に対する溶解度が高い。制限のないプロドラッグの一例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与される式（I）、（II）、（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）、（IIId）、（IV）、（V）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）、（XV）、（XVI）、（XVII）あるいは（XVIII）の任意の一つの構造を有する化合物であり、該化合物は水溶解性が移動性に害を及ぼす場所である細胞膜間の伝達を促進するために投与されるが、その後水溶解性が有利である細胞内に入るとカルボン酸、活動エンティティ（active entity）に代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、酸性基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、この短ペプチドは代謝されることによって、その活性成分が明らかになる。
プロドラッグは一般的に、被験体への投与とその後の吸収に続いて、代謝経路による変換といったいくつかの工程を経て、活性種あるいは高活性種に変換される、薬前駆体である。いくつかのプロドラッグは、プロドラッグに存在する化学基を有し、該プロドラッグはこの化学基を不活性にする、及び／又は、薬に溶解性あるいは他の何らかの特性を与える。化学基がプロドラッグから開裂されると、及び／又は、修飾されると活性薬が生じる。プロドラッグはいくつかの状況において、親薬物よりも投与が簡単であるという理由でしばしば有益である。特定の実施形態において、本明細書中に記される化合物のプロドラッグは経口投与により生体に利用可能であるが、親薬物はそうではない。さらに、いくつかの実施形態において、本明細書中に記される化合物のプロドラッグは親薬物よりも医薬組成物に対する溶解性が高い。
他の実施形態においては、プロドラッグは、特定部位の細胞組織への薬の移動を促進するための修飾因子として使用されるために、可逆の薬誘導体として設計される。具体的な実施形態において、これまでのプロドラッグの設計は、水が主な溶媒である領域を対象とするために、治療用化合物の効果的な水溶解性を増大させることである（Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975); T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; 及びEdward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987）。
ほんの一例として、１つの態様において適切なプロドラッグは、本明細書中に記載の誘導体化されていない化合物を、以下の適切なカルバミル化剤と反応させることによって調製される。このカルバミル化剤とは、1,1-アシルオキシアルカルバノクロリデート（1,1-acyloxyalkylcarbanochloridate）、パラニトロフェニル炭酸塩などであるが、これらに限定されない（Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985）。本明細書中に記載の化合物のプロドラッグの形態は特許請求の範囲内に含まれ、このプロドラッグはインビボで代謝されることによって本明細書中に示されるように誘導体を生成する。実際に、本明細書中に記される化合物のいくつかは、他の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグである。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の化合物の芳香族環部の部位は、様々な代謝反応の影響を受けやすい。従って、芳香族環構造上の適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を減少させ、最小化し、あるいは解消するであろう。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香族環の感受性を減少させ、あるいは解消するための適切な置換基は、ほんの一例としては、ハロゲンあるいはアルキル基である。
もう一つの実施形態において、本明細書中に記される化合物は、同位体的に（例えば放射性同位体を伴う）標識され、あるいは、発色団、又は蛍光成分、生物発光の標識、あるいは化学発光の標識の使用を含むが、それらに限定されない他の方法によって標識される。
さらに別の実施形態において、本明細書中に記載の化合物は一もしくはそれより多い立体中心を持ち、それぞれの中心はRあるいはS配置のいずれかの中に独立して存在する。本明細書中に提示される化合物は、あらゆるジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態、およびそれらの適切な混合物を含む。特定の実施形態において、本明細書中に記載の化合物は、それらの個別の立体異性体として調製される。特定の実施形態において、一対のジアステレオ異性体の化合物を形成するため化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、本明細書中に記載の化合物は、それらの個別の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、エナンチオマーの分割は、本明細書に記載の化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を使用して行われる。他の実施形態においては、解離性複合体が利用される（例えば結晶性のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーははっきりとした物理的特性（例えば融点、沸点、溶解性、反応性など）を有し、具体的な実施形態において、これらの相違を生かすことにより分離される。これらの実施形態において、キラル・クロマトグラフィによって、あるいは、溶解性の違いに基づいた分離／分割技術によって、ジアステレオマーは分離される。その後光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段により、分割剤とともに回収される（Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley and Sons, Inc., 1981）。
さらに、特定の実施形態において、本明細書中に提供される化合物は幾何異性体として存在する。本明細書中に提供される化合物及び方法は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(entgegen)（E）、及びツザーメン(zusammen)（Z）異性体、およびそれらの適切な混合物を含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記される化合物は互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書中に記される分子式の範囲にあることを意図されている。本明細書中で提供される化合物及び方法についての追加の実施形態において、一つの調製工程、組合せ、あるいは相互変換がもたらす、エナンチオマー及び／又はジアステレオ異性体の混合が想定される。
特定の科学用語
特に指定のない限り、明細書及び請求の範囲を含む本出願において用いられる以下の用語は以下に与えられる定義を有するものとする。明細書及び添えられる請求の範囲に用いられるように文脈がはっきりと特別に指示しない限り、「一つの（a）」、「一つの（an）」、及び「その（the）」といった単数形は複数の指示対象を含むことに留意されたい。他に指定のない限り、質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、遺伝子組換え技術、そして薬理学の従来の方法が採用されている。本出願において、「又は（or）」あるいは「及び（and）」の使用は別段の定めのない限り「及び／又は」を意味する。さらに、用語「含む（including）」、及び「含む（include）」、「含む（includes）」、「含む（included）」といった他の形の使用は限定するものではない。
「アルコキシ」基とは（アルキル）O-基を指し、アルキルは本明細書中に定義される通りである。
「アルキル」基とは、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル成分は任意に「飽和したアルキル」基であり、すなわち、それは不飽和部位を一つも含まないということである（例えば炭素-炭素二重結合、あるいは炭素‐炭素三重結合）。アルキル成分はまた、任意に「不飽和アルキル」成分であり、すなわちそれは少なくとも一つ不飽和部位を含むということである。飽和であっても不飽和であっても、アルキル成分は、分岐鎖、直鎖、あるいは環状でありうる。アルキルの付着点は環の一部ではない炭素原子にある。
「アルキル」成分は１から１０の炭素原子（本明細書中でいつ現れようと、「１から１０」のような数値的範囲は、与えられた範囲のそれぞれの整数を指す。例えば「１から１０の炭素原子」とは、この定義は数値的範囲が指定されていない場合の用語「アルキル」の出現をも対象にするが、アルキル基は１炭素原子または２炭素原子、３炭素原子等、１０炭素原子まで及び１０炭素原子を含む炭素原子から構成されることを意味する）を持ち得る。本明細書中に記載の化合物のアルキル基は、「C1-C4 アルキル」あるいは同様の名称と称される。ほんの一例として、「C1-C4 アルキル」は、アルキル鎖に１から４の炭素原子があることを示す。一つの態様において、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、及びt-ブチルから成る群から選択される。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、アリル、ビニル、プロペニル、ブテニル、ブタ-2-エニル、ブタ-3-エニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどを含むが決してこれらに限定されない。一つの態様において、アルキルはC1-C6アルキルである。
用語「アルキルアミン」は、-N(アルキル)xHy基を指す。この時xやyはx=１、y=１及びx=２、y=０の群から選択される。いくつかの実施形態において、x=２、及びy=０である時、アルキル基は該アルキル基が付いている窒素原子とともに環式環系を形成する。
「アミド」は式-C(=O)NHR又は-NHC(=O)Rを伴う化学成分である。この時Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）、ヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）から構成される群から選択される。アミドは、本明細書中に記載の化合物に付いていて、その結果プロドラッグを形成するアミノ酸あるいはペプチド分子でありうる。本明細書中に記される化合物の任意の側鎖アミン又は側鎖カルボキシルは、必要に応じて任意にアミド化される。例えばGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999,は、このような開示の下で文献として本明細書に組み込まれることを参照。
用語「芳香族」は、４n+２π電子を含む非局在化されたπ電子系を有する平面環を指す。この時nは整数である。芳香族環は５、６、７、８、９、１０、あるいは１０より多い原子から形成されることができる。芳香族は任意に置換される。用語「芳香族」は炭素環式アリール（「アリール」、例えばフェニル）、及び、複素環式アリール（あるいは「ヘテロアリール」、あるいは「複素環式芳香族」）基（例えばピリジン）の両方を含む。用語は単環式あるいは融合環多環式（すなわち、隣接ペアの炭素原子を共有する環）基を含む。
用語「炭素環式」とは、環の基幹を形成する原子が全て炭素原子である環あるいは環系を指す。この用語はこのようにして炭素環式を、環基幹が少なくとも一つ炭素とは異なる原子を含む複素環式環から区別する。炭素環はC3-C10炭素環を含む。炭素環は単環式炭素環及び二環式炭素環を含む。単環式炭素環はC3-C8炭素環を含む。二環式炭素環はC8-C10炭素環を含む。
本明細書中に用いられる用語「アリール」は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である芳香族環を指す。アリール環は５、６、７、８、９、１０、あるいは１０より多い炭素原子によって形成される。一つの態様において、アリールはC6-C10アリールである。アリール基は任意に置換される。アリール基の例はフェニル、及びナフタレニルを含むがこれらに限定されない。一つの態様において、アリールはフェニルである。構造によっては、アリール基はモノラジカル又はジラジカルになり得る（すなわち、アリーレン（arylene）基がそうである）。
用語「カルボン酸バイオイソスター」は、カルボン酸成分と同様の物理学的及び／又は化学的特性を示す官能基又は成分を指す。カルボン酸バイオイソスターは、カルボン酸群のものと同様の生物学的特性を有する。カルボン酸成分を備える化合物は、カルボン酸バイオイソスターと交換されたカルボン酸成分を持ち得、カルボン酸含有化合物と比べた時に同様の物理学的及び／又は生物学的特性を持ち得る。例えば、一つの実施形態において、カルボン酸バイオイソスターは、カルボン酸群とおおよそ同じ程度に生理学的pHでイオン化する。カルボン酸のバイオイソスターの例は以下を含むがこれに限定されない。
Figure 2011513242
用語「シクロアルキル」は、単環式又は多環式脂肪属化合物、非芳香族ラジカルを指し、環（すなわち、骨格原子）を形成する原子のそれぞれは、炭素原子である。シクロアルキルは、飽和又は部分的に不飽和となり得る。シクロアルキルは、芳香環と融合し得、その付着点は芳香環の炭素原子でない炭素である。シクロアルキル基は、３から１０の環原子を有する基を包含する。シクロアルキル基の説明に役立つ例としては、次の群を含むが、これらに限定されない。
Figure 2011513242
 いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルから選択される。いくつかの実施形態において、二環式シクロアルキル基は、インダニル、インデニル、及び1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルから選択される。シクロアルキル基は置換されたあるいは非置換であり得る。構造によっては、シクロアルキル基はモノラジカル又はジラジカルであり得る。シクロアルキレン基としても知られる、ジラジカルのシクロアルキルはシクロプロパン-1,1-ジイル、シクロブタン-1,1-ジイル、シクロペンタン-1,1-ジイル、シクロヘキサン-1,1-ジイル、シクロへプタン-1,1-ジイルなどを含むがこれらに限定されない。
用語「エステル」は式-COORを備える化学成分を指し、この時Rはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合される)及びヘテロ脂環式(環炭素を介して結合される)から成る群から選択される。本明細書中に記載の化合物の任意のヒドロキシあるいはカルボキシル側鎖は、必要に応じてエステル化される。このようなエステルを作るための手順や具体的な基の例はGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999のようなソースに見出される。
用語「ハロ」又は代替的に「ハロゲン」又は「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、あるいはヨードを意味する。
用語「ハロアルキル」は、その中で一もしくはそれより多い水素原子が、一もしくはそれより多いハライド原子により置換されているアルキル基を指す。一つの態様において、ハロアルキルはC1-C6ハロアルキルである。
用語「フルオロアルキル」は、その中で一もしくはそれより多い水素原子がフッ素原子により置換されているアルキルを指す。一つの態様において、フルオロアルキルはC1-C6フルオロアルキルである。フルオロアルキルの例は−CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3及び-CF2CF3を含む。
用語「ヘテロアルキル」は、その中でアルキルの一もしくはそれより多い骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、あるいはそれらの組合せ、から選択されるアルキル基を指す。一つの態様において、ヘテロアルキルは、その中でアルキルの骨格原子の一つが酸素、窒素、あるいは硫黄であるアルキル基を指す。もう一つの態様において、ヘテロアルキルは、その中でアルキルの骨格原子の一つが酸素であるアルキル基を指す。一つの態様において、ヘテロアルキルはC1-C6ヘテロアルキルである。
用語「複素環」は、O、S及びNからそれぞれ選択される１から４のヘテロ原子を包含するヘテロ芳香族及びヘテロ脂環式基を指し、各々の複素環式基は、前述の基の環が２つの隣接するO又はS原子を含有しないという条件下において、４から１０の原子をその環系に有す。非芳香族の複素環式基は、その環系にただ３つの原子のみを有する基を含むが、芳香族複素環式基は、その環系に少なくとも５つの原子を有さなければならない。複素環式基はベンゾ-融合環系を含む。３員複素環式基の例はアジリジニル(aziridinyl)である。４員複素環式基の例は、アゼチジニル(azetidinyl)である。５員複素環式基の例は、チアゾリルである。６員複素環式基の例は、ピリジルであり、１０員複素環式基の例は、キノリニルである。単環式複素環は３から６の原子をその環系に含む。二環式複素環は８から１０の原子をその環系に含む。非芳香族の複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル(dihydrofuranyl)、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル(oxazolidinonyl)、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル(thioxanyl)、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル(oxetanyl)、チエタニル(thietanyl)、ホモピペリジニル(homopiperidinyl)、オキセパニル(oxepanyl)、チエパニル(thiepanyl)、オキサゼピニル(oxazepinyl)、ジアゼピニル(diazepinyl)、チアゼピニル(thiazepinyl)、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル(dithianyl)、ジチオラニル(dithiolanyl)、ジヒドロピラニル(dihydropyranyl)、ジヒドロチエニル(dihydrothienyl)、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例はピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル, ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル(benzofurazanyl)、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニル(furopyridinyl)である。上に挙げられた基に由来する前述の基は、可能な場合C-付加又はN-付加であり得る。例えば、ピロールに由来する基はピロール-1-イル(N-付加)又はピロール-3-イル(C-付加)であり得る。更に、イミダゾールに由来する基はイミダゾル-1-イル又はイミダゾル-3-イル(ともにN-付加)又はイミダゾル-2-イル、イミダゾル-4-イル又はイミダゾル-5-イル(全てC-付加)であり得る。複素環式基はベンゾ-融合環系を含む。非芳香族の複素環はピロリジン-2-オンといった１もしくは２のオキソ(=O)成分で置換され得る。
用語「ヘテロアリール」、又は代替的に「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１またはそれより多い環ヘテロ原子を含む芳香族基を指す。ヘテロアリール基の説明に役立つ例は以下の群を含む。
Figure 2011513242
 N-含有「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」成分は、その中で少なくとも１つの環の骨格原子が窒素原子である芳香族基を指す。一つの態様において、ヘテロアリールはC1-C10ヘテロアリールである。もう一つの態様において、ヘテロアリールはC2-C9ヘテロアリールである。いくつかの場合において、ヘテロアリールは環に少なくとも１のN原子を含む。一つの態様において、単環式ヘテロアリールはC1-C5ヘテロアリールである。一つの態様おいて、二環式ヘテロリールはC5-C10ヘテロアリールである。
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。そのラジカルはアリール又はヘテロアリールと融合され得る。非芳香族複素環とも呼ばれるヘテロシクロアルキル基の説明に役立つ例は以下を含む。
Figure 2011513242
 いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、及びインドリニルから選択される。用語ヘテロ脂環式はまた、単糖、二糖、及びオリゴ糖を含むがこれらに限定されない炭水化物の全ての環形状を含む。一つの態様において、ヘテロシクロアルキルはC2-C10ヘテロシクロアルキルである。もう一つの態様において、ヘテロシクロアルキルはC4-C10ヘテロシクロアルキルである。
用語「結合(bond)」又は「単結合(single bond)」は、結合により結びつけられた原子がより大きな基礎構造の一部とみなされる時、２つの原子間の、あるいは２つの成分間の化学結合を指す。
「シアノ」基は-CN基を指す。
用語「員環」は、任意の環式構造を含む。用語「員」は、環を構成する骨格原子の数を示すよう意図されている。従って、例えば、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラニル及びチオピラニル(thiopyranyl)は６員環であり、シクロペンチル、ピロリル、フラニル及びチオフェニルは５員環である。
用語「成分」は、分子の具体的な部分又は官能基を指す。化学成分はしばしば分子に組み込まれている又は付け加えられた、認識された化学エンティティである。
「スルホニル」基は-S(=O)2-を指す。
用語「非環式の」は、他の分子への成分の付着点が、環の一部ではない原子にある成分を指す。非環式基の制約のない例は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ベンジルなどを含む。
用語「環式の」は、他の分子への付着点が、環の一部である原子にある成分を指す。環式基の制約のない例は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールなどを含む。
用語「任意に置換された」あるいは「置換された」は、参照された基が１もしくはそれより多い追加の基で置換され得ることを意味し、該追加の基はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド(arylsulfoxide)、アルキルスルホン(alkylsulfone)、アリールスルホン(arylsulfone)、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、及び、一置換及び二置換のアミノ基を含むアミノ、及びそれらの保護誘導体から個別にかつ独立的に選択される。ほんの一例として、任意の置換基はハロゲン化物、-CN、-NO2、又はLsRsを含み、この時それぞれのLsは単結合、-O-、-C(=O)-、-C(=O)O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-(C1-C6アルキル)、あるいは-(C2-C6アルケニル)から独立的に選択され、それぞれのRs はH、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、あるいはヘテロシクロアルキルから独立的に選択される。一つの態様において、置換された基はハロゲン、-OH、-OC1-C4アルキル、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C4フルオロアルキル及び-OC1-C4フルオロアルキルから選択される１もしくはそれより多い置換基で置換される。更にもう一つの態様において、置換された基はF、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3、及び-CF3から選択される１もしくはそれより多い置換基で置換される。更に他の実施形態において、置換された基はF、Cl、及びBrから選択される１もしくはそれより多い置換基で置換される。一つの態様において、置換された基は、１、２、もしくは３つの前述の基で置換される。一つの態様において、置換された基は前述の基の１つで置換される。上記の置換基の保護誘導体を形成する保護基は、上記のGreene and Wutsなどといったソースに見出されるものを含む。
特定の実施形態において、本明細書中に提示の化合物は、１もしくはそれより多い立体中心を有し、それぞれの中心はR又はS配置のいずれかに独立的に存在する。本明細書中に提示の化合物は、あらゆるジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態、及びそれらの適切な混合物を含む。立体異性体は必要に応じて、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離といった方法により得られる。
本明細書中に記載の方法及び処方は、本明細書中に記載の化合物の構造を有する化合物のN-酸化物(適切であれば)、結晶性形態(多形体としても知られる)、あるいは薬学的に許容可能な塩の使用、及び同じ型の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書中に提示の化合物の範囲内に含まれる。具体的な実施形態において、本明細書中に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を備える溶媒和形態で存在する。他の実施形態において、本明細書中に記載の化合物は非溶媒和形態で存在する。
特定の薬学的及び医学的専門用語
本明細書中に用いられる、処方、組成物あるいは成分に関する用語「許容可能な」は、処置される被験体の一般的健康に持続性の有害な作用を有さないことを意味する。
本明細書中に用いられる用語「調節する」は、直接的あるいは間接的のいずれかで標的と相互作用し、標的の活性を変えることを意味し、またほんの一例として、標的の活性を高めること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、あるいは標的の活性を伸ばすことを含む。
本明細書中に用いられる用語「修飾物質」は、直接的あるいは間接的のいずれかで標的と相互作用する分子を指す。相互作用は、アゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、及びアンタゴニストの相互作用を含むがこれらに限定されない。一つの実施形態において、修飾物質はアンタゴニストである。
本明細書中に用いられる用語「アゴニスト」は、特定の受容体に結合し、細胞中の応答を誘発する、化合物、薬、酵素活性化剤又はホルモン修飾物質といった分子を指す。アゴニストは、同じ受容体に結合する内因性リガンド(プロスタグランジン、ホルモン又は神経伝達物質といった)の作用を模倣する。
本明細書中に用いられる用語「アンタゴニスト」は、もう一つの分子の作用又は受容体部位の活性を、減少する、阻害する、あるいは抑える化合物といった分子を指す。アンタゴニストは、競合的アンタゴニスト、非競合的アンタゴニスト、不競合的アンタゴニスト、半アゴニスト及び逆アゴニストを含むがこれらに限定されない。
競合的アンタゴニストは、内因性リガンドあるいはアゴニストと同じ結合部位(活性部位)で受容体に可逆的に結合するが、受容体を活性化はさせない。
非競合的アンタゴニスト(アロステリックアンタゴニストとしても知られる)は、アゴニストから明確に別の結合部位に結合し、他の結合部位を介してその受容体にそれらの作用を及ぼす。非競合的アンタゴニストは結合のためのアゴニストとは競合しない。結合されたアンタゴニストは、アゴニストのその受容体に対するアフィニティの低下をもたらし、あるいは代替的にアゴニスト結合の後、受容体活性化のために求められる、受容体内の立体構造変化を阻む。
不競合的アゴニストは、それらが別のアロステリック結合部位に結合する前に、アゴニストによる受容体活性化を必要とするという点において、非競合アンタゴニストと異なる。
半アゴニストは、特定受容体で、最大の受容体占有後、それらが誘発する機能的応答の広さにおいて異なる薬として定義される。それらはアゴニストではあるが、半アゴニストは普通のアゴニストとともに同時投与されると、受容体占有に対して普通のアゴニストと競合することから、競合的アンタゴニストとして作用し得、普通のアゴニストのみで観察される受容体活性化の正味の減少を生じさせる。
逆アゴニストはアンタゴニストと同様の効果を有し得るが、目立った一連の下流生物学的応答を引き起こす。固有の又は定常活性を示す構造的活性受容体は、逆アゴニストを有し得、この逆アゴニストは標準的アンタゴニストのように結合アゴニストの効果を遮断するだけでなく、受容体の定常活性を阻害する。
本明細書中に用いられる用語「PGD2-依存」は、PGD2非存在下で生じない、あるいは同じ程度には生じない疾病又は障害を指す。
本明細書中に用いられる用語「PGD2-媒介」は、PGD2非存在下で生じ得るが、PGD2存在下で生じ得る疾病又は障害を指す。
本明細書中に用いられる用語「喘息」は、原因(内因性の、外因性の、あるいはその両方；アレルギー性の、又は非アレルギー性の)を問わず、気道狭窄に関する肺のガス流における変化により特徴付けられる、任意の肺の障害を指す。用語喘息は、原因を指し示す１もしくはそれより多い形容詞とともに使用される。
本明細書中に用いられる用語「鼻炎」は、原因(内因性の、外因性の、あるいはその両方；アレルギー性の、又は非アレルギー性の)を問わず、鼻の内側の粘膜の炎症がある鼻の任意の障害を指す。
本明細書中に用いられる用語「骨疾患」は、不適切な骨再生、減少又は増加、骨減少症、骨軟化症、骨繊維症及びパジェット病を含むがこれらに限定されない、骨の疾患又は疾病を指す。
本明細書中に用いられる用語「循環器疾患」は、心臓又は血管又は両方に影響する疾患を指し、疾患としては、不整脈(心房性の、あるいは心室性の、あるいは両方)、アテローム性動脈硬化及びその後遺症、狭心症、心律動障害、心筋虚血、心筋梗塞、心臓の又は血管の動脈瘤、血管炎、脳卒中、肢又は臓器あるいは組織の周辺閉塞性動脈症、脳又は心臓あるいは他の臓器又は組織の虚血後の再かん流障害、内毒素性の、外科的なあるいは外傷性のショック、高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常血圧、ショック、血管狭窄(偏頭痛に関連するものを含む)、血管異常、炎症、１つの臓器又は組織に限定される不全を含むがこれらに限定されない。
本明細書中に用いられる用語「癌」は、細胞の異常増殖を指し、該細胞の異常増殖は制御されずに増殖し、いくつかの場合において転移する(広がる)傾向がある。癌の型としては、固形腫瘍(膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織(リンパ腫)、卵巣、膵臓、又は他の内分泌器官(甲状腺)、前立腺、皮膚(メラノーマ)といった腫瘍)、又は血液系腫瘍(白血病といった)を含むがこれらに限定されない。
本明細書中に用いられる用語「担体」は、化合物の細胞又は組織中への取り込みを促進する、比較的に無毒性の化合物又は剤を指す。
本明細書中に用いられる用語「同時投与」等は、選択された治療剤を一人の患者に投与することを含むことを意味し、剤が同じ又は異なる投与経路により、あるいは同じ又は異なる時間で投与される処置レジメンを含むことを意図される。
本明細書中で使用される用語「皮膚科疾患」は皮膚障害を表す。このような皮膚科疾患は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、接触性皮膚炎湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレンラルソ症候群、蕁麻疹などの増殖性又は炎症性皮膚障害を含むが、これらに限定されない。
用語「希釈剤」は、送達前に対象となる化合物を希釈するために用いられる化学化合物を表す。希釈剤はまた、より安定した環境を提供出来るため、化合物を安定させるために用いられることができる。緩衝液（pH調節、又は維持ができる）で溶解された塩は、リン酸緩衝生理食塩溶液などを含むが、これらに限定されない希釈剤として当技術分野で利用される。
本明細書中で使用される用語「効果的な量」又は「治療上効果的な量」は、処置される疾患又は疾病の一もしくはそれより多い症状をある程度和らげるのに十分な、投与される剤又は化合物の量を表す。その結果、疾患の兆候、症状、又は原因を減少及び／又は軽減し、あるいは生物系の他の所望の改変をもたらすこともできる。例えば、治療上の使用に「効果的な量」は、疾患の症状を臨床的に大きく減少するのに必要な、本明細書中に記載される化合物を含む組成物の量である。いかなる個体の場合でも、適切で「効果的」な量は、用量増加試験などの技術を使用して決定される。
本明細書中で使用される用語「増強する（enhance）」又は「増強している（enhancing）」は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増強又は延長することを意味する。したがって、治療剤の効果を高めることに関して、「増強している」という用語は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、他の治療剤のある系に対する効果を増強又は延長する能力を表す。本明細書中で使用される「増強に効果的な量」は、所望の系において別の治療剤の効果を増強するのに適切な量を表す。
本明細書中で使用される用語「線維症」又は「線維化障害」は、急性又は慢性的炎症が生じ、細胞及び／又はコラーゲンの異常蓄積に関連する疾病を表し、疾病は、個別の臓器又は組織、例えば心臓、腎臓、関節、肺、又は皮膚などに限定されず、例えば特発性肺線維症及び特発性線維症肺胞炎などの障害も含む。
用語「医源性」は、内科的又は外科的治療により生じる、又は悪化するPGD2依存又はPGD2媒介の疾病、障害、又は疾患を意味する。
用語「炎症性障害」は、疼痛、熱感、発赤、膨化、及び機能消失（一次的、又は恒久的）の一もしくはそれより多い兆候により特徴化される疾患や疾病を表す。炎症は多くの形態を取り、これらに限定されないが、急性、接着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬化性、散在性、汎発性、浸出性、線維素性、線維性、限局性、肉芽種性、過形成性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、 生産性、増殖性、偽膜性、化膿性、硬化性、漿液形成性、漿液性、 単純性、特異性、亜急性、膿性、毒性、外傷性、及び／又は潰瘍性などの一もしくはそれより多い炎症を含む。炎症性障害は更に、血管（結束製多発動脈炎、側頭動脈炎）、関節（関節炎：結晶性、骨性、乾癬性、反応性、リウマチ性、ライター症候群）、消化管（大腸炎）、皮膚（皮膚炎）、又は多臓器及び組織（全身性エリテマトーデス）などに影響を及ぼすものを含むが、これらに限定されない。
用語「免疫学的障害」は、結果として細胞機能障害又は破壊、及び臓器又は組織の障害あるいは破壊をもたらすことがあり、また炎症の兆候又は症状により付随される、又はされないこともある内在性又は外来性抗原に対する不適当又は有害反応により特徴化された疾患、又は疾病を表す。
用語「キット」及び「製造品」は、同義語として用いられる。
本明細書中に開示される化合物の用語「代謝物」は、化合物代謝時に形成される化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物代謝時に形成される、化合物の生物活性誘導体を表す。本明細書中で使用される用語「代謝される」は、生物体により特定の物質が変化する過程（加水分解反応、及び酵素触媒反応などを含むが、これらに限定されない）の全体を表す。従って、酵素はある化合物に対して具体的な構造上の変化を生成することもある。例えば、チトクロームP450は様々な酸化及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフィヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の変換を触媒する。本明細書中に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び宿主から採取した組織サンプルの解析により、又は肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーション及び得られた化合物の分析により任意に証明される。
本明細書中で使用される用語「神経生成疾患」又は「神経系障害」は、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、多発性硬化症、ニューロパシー、パーキンソン病、鈍的外傷又は外科手術による外傷の後に見られるもの（術後認知性機能障害や、脊髄又は脳幹の損傷を含む）、同様に変性椎間板症や坐骨神経痛などの障害の神経学的な態様を含むが、これらに限定されない、脳、脊髄、又は末梢神経系の構造又は機能を変化させる疾病を表す。「CNS」という頭辞語は、中枢神経系、即ち脳や脊髄の障害を表す。
本明細書中で使用される用語「眼性疾患（ocular disease）」又は「眼疾患（ophthalmic disease）」は、片目又は両目に影響を及ぼし、同様に周辺組織に対し潜在的に影響を及ぼす疾患を表す。眼性疾患又は眼疾患は、結膜炎、網膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、春期角結膜炎、乳頭性結膜炎などを含むが、これらに限定されない。
用語「間質性膀胱炎」は、下腹部の不快感により及び、解剖学的異常、感染、毒素、外傷、又は腫瘍が原因ではない、頻繁及び時々に痛みを伴う排尿により特徴化される障害を表す。
本明細書中で使用される用語「医薬配合」は、一つより多い活性成分の混合又は結合により生じた生成物を表し、活性組成物の固定配合及び非固定配合を含む。用語「固定配合」は、活性成分、例えば式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、又は(XVIII)のいずれか一つの構造を有する化合物等の本明細書中に記載される化合物、及び助剤の両方が、単一の実体又は単回用量の形態で患者に同時投与されることを表す。用語「非固定配合」は、活性成分、例えば式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、又は(XVIII)のいずれか一つの構造を有する化合物、及び助剤が、具体的な時間制限を介入することなく同時に、平行して、又は連続してのいずれかで別々の実体として患者に投与されることを表し、このような投与は患者の体に二つの化合物の効果的な水準を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば三つかそれより多い活性成分の投与などに適応する。
用語「医薬組成物」は、式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、又は(XVIII)のいずれか一つの構造を有する化合物等の本明細書中に記載される化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤といった他の化学成分との混合物を表す。医薬組成物は生物体への化合物投与を促進する。化合物投与のあらゆる技術は、これらに限定されないが、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、及び局所投与などを含む当技術分野に存在する。
本明細書中で使用される用語「呼吸器疾患」は、鼻、喉、喉頭、耳管、気管、気管支、肺、筋肉に関わるもの(例えば、横隔膜及び肋間)、及び神経などの、呼吸に関わる臓器に影響を及ぼす疾患を表す。呼吸器疾患は、ぜん息、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性(外因性)ぜん息、非アレルギー性(内因性)ぜん息、重症急性ぜん息、慢性ぜん息、臨床ぜん息、夜間ぜん息、アレルゲン誘発性ぜん息、アスピリン感受性ぜん息、運動誘発性ぜん息、好中球ぜん息、等炭酸ガス性過換気症、小児発症ぜん息、成人発症ぜん息、咳型ぜん息、職業性ぜん息、ステロイド耐性ぜん息、季節性ぜん息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎又は肺気種を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、及び／又は気道炎症ならびに嚢胞性線維症及び低酸素症などの疾患を含むが、これらに限定されない。
用語「被験体」又は「患者」は、哺乳動物及び非哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、ヒト、チンパンジー等の非人間霊長類、他の類人猿及び類人猿種、牛、馬、羊、ヤギ、豚といった家畜、ウサギ、犬、猫などの家庭用動物、ラット、マウス、モルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などの哺乳動物の類の任意のメンバーを含むが、これらに限定されない。本明細書中に提供される方法及び組成物の一つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
本明細書中で使用される用語「処置する（treat）」、「処置している（treating）」、又は「処置（treatment）」は、防止及び／又は治療上、疾患又は疾病の症状を軽減、減少、又は改善すること、更なる症状を予防すること、症状の根底にある代謝の原因を改善又は予防すること、疾患又は疾病を阻害すること、例えば疾患又は疾病の進行を抑制すること、疾患又は疾病を緩和すること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる疾病を緩和すること、あるいは疾患又は疾病の症状を止めることを含む。
投与経路
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、局所投与を含むが、これらに限定されない。更に、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下膣内、直接脳室内、腹膣内、リンパ内、及び鼻腔内注射と同様、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射を含む。
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、例えばしばしばデポー製剤又は徐放性製剤として臓器に直接化合物を投与することで、全身様式よりもむしろ局所様式で投与される。具体的な実施形態において、長期間作用型製剤は、移植(例えば皮下、又は筋肉内に)又は筋肉内注射により投与される。更に、他の実施形態において、標的とする薬送達系として、例えば、臓器特異的抗体に覆われたリポソームとして薬は送達される。そのような実施形態において、リポソームは臓器により標的とされ、選択的に取り込まれる。更に他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、急速放出製剤の形態、拡張放出製剤の形態、又は中間体放出製剤の形態で提供される。更に他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は局所的に投与される。
医薬組成物/製剤
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、医薬組成物として処方される。具体的な実施形態において、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用できる調製物に処理することを促進する賦形剤及び助剤を含む一もしくはそれより多い生理学的に許容可能な担体を用いて、従来の方式で処方される。適切な製剤は、選択される投与経路により左右される。薬学的に許容可能なあらゆる技術、担体、及び賦形剤は、本明細書中に記載される医薬組成物を処方することに適したものとして使用される。 Remington： The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.： Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及びPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)。
式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、又は(XVIII)のいずれか一つの構造を有する化合物等の本明細書中に記載される化合物、及び薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物が、本明細書中に提供される。特定の実施形態において、記述される化合物は、式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、又は(XVIII)のいずれか一つの構造を有する化合物が併用療法として他の活性組成物と混合される医薬組成物として投与される。この開示の以下及び至るところの併用治療の項において説明される活性分子の全ての配合を本明細書は含む。具体的な実施形態において、医薬組成物は、式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、又は(XVIII)のいずれか一つの構造を有する一もしくはそれより多い化合物を含む。
本明細書中で使用されているように、医薬組成物は、式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、又は(XVIII)のいずれか一つの構造を有する化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの他の化学組成物との混合物を表す。特定の実施形態において、医薬組成物は、生物体への化合物投与を促進する。いくつかの実施形態において、本明細書中で提供される治療法の実施又は使用において、本明細書中に記載される式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、又は(XVIII)のいずれか一つの構造を有する治療上効果的な量の化合物は、処置されるべき疾患又は疾病を有する哺乳動物に対して医薬組成物として投与される。具体的な実施形態において、哺乳動物はヒトである。特定の実施形態において、治療上効果的な量は、被験体の疾患の重症度、年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の作用、及び他の要因次第で異なる。本明細書中に記載される化合物は、単独又は一もしくはそれより多い治療剤と組み合わせて、混合物の成分として使用される。
一つの実施形態において、式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、又は(XVIII)のいずれか一つの構造を有する一もしくはそれより多い化合物は、水溶液で処方される。具体的な実施形態において、水溶液は、ほんの一例ではあるが、ハンクス液、リンガー液、又は生理食塩水緩衝剤などの生理的に適合する緩衝剤から選択される。他の実施形態において、一もしくはそれより多い化合物は経粘膜投与で処方される。具体的な実施形態において、経粘膜製剤は、透過防止に適切な浸透液を含む。本明細書中に記載される化合物が他の非経口注入で投与されるという更に他の実施形態において、適切な製剤は水溶液、又は非水溶液を含む。具体的な実施形態において、このような溶液は、生理的に適合する緩衝剤及び／又は賦形剤を含む。
もう一つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は経口投与で処方される。本明細書中に記載される化合物は、活性化合物を、例えば薬学的に許容可能な担体、希釈剤及び／又は賦形剤（すなわち薬学的に不活性な成分）と混合することで処方される。様々な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ほんの一例ではあるが、錠剤、粉剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などを含む経口剤形で処方される。
特定の実施形態において、経口使用の医薬調製物は、一もしくはそれより多い固体の賦形剤を、本明細書中に記載される一もしくはそれより多い化合物と混合することによって得られ、必要に応じて、錠剤又は糖衣錠コア(dragee cores)を得るために、結果生じた混合物を任意に粉砕し、適切な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理することで得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖類等のフィラー、例えばトウモロコシでん粉、小麦でん粉、米でん粉、ジャガイモでん粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微晶質性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製剤、又はポリビニルピロリドン(PVP又はポビドン)、又はリン酸塩カルシウムなどのその他のものである。具体的な実施形態において、崩壊剤は任意に加えられる。崩壊剤は、ほんの一例ではあるが、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、あるいはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩を含む。
一つの実施形態において、糖衣錠コアや錠剤などの剤形は、一もしくはそれより多い適切なコーティングを提供される。具体的な実施形態において、濃縮糖液は剤形をコーティングするために使用される。糖液は、ほんの一例ではあるがアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒、又は溶媒混合物などの付加的成分を任意に含む。染料及び／又は色素はまた、同定目的のためコーティングへ任意に加えられる。更に、染料及び／又は色素は、活性化合物の投与量の異なる組み合わせを特徴化するため任意に利用される。
特定の実施形態において、本明細書中に記載される少なくとも一つの治療上効果的な化合物の量は、他の経口剤形で処方される。経口剤形は、ゼラチン製の押し出しカプセル剤、同様にゼラチン製及びグリセロールやソルビトールなどの可塑剤製の柔らかくて密閉されたカプセル剤を含む。具体的な実施形態において、押し出しカプセル剤は、一もしくはそれより多いフィラーと混合された活性成分を含む。フィラーは、ほんの一例ではあるが、ラクトース、でん粉などの結合剤、及び／又はタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び任意に安定剤を含む。他の実施形態において、軟カプセル剤は適切な液体で溶解、又は懸濁された一もしくはそれより多い活性化合物を含む。適切な液体は、ほんの一例ではあるが一もしくはそれより多い脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールを含む。更に、安定剤は任意に加えられる。
他の実施形態において、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物の治療上効果的な量は、口腔投与又は舌下投与で処方される。口腔投与又は舌下投与に適した製剤は、ほんの一例ではあるが錠剤、ロゼンジ剤、又はゲル剤を含む。更に他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ボーラス注射又は持続注入に適した製剤を含む非経口注入で処方される。具体的な実施形態において、注射用製剤は、単位剤形(例えばアンプルで)、又は多回用量容器で提供される。保存剤は、注射製剤へ任意に加えられる。更に他の実施形態において、医薬組成物は油性ビヒクル又は水性ビヒクル中の滅菌懸濁剤、溶剤、又は乳剤として、非経口注射に適した形態で処方される。皮下注射のための溶液はまた、本明細書中に記載される化合物とともに処方される。非経口注射製剤は、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤などの配合用薬剤を任意に含む。具体的な実施形態において、非経口投与の医薬組成物は、水溶性型の活性化合物の水溶液を含む。更なる実施形態において、活性化合物の懸濁剤は、適切な油性注射懸濁剤として調製される。本明細書中に記載される医薬組成物で使用される適切な親油性溶媒又はビヒクルは、ほんの一例ではあるがごま油などの脂肪油、又はオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、 又はリポソームを含む。特定の具体的な実施形態において、水性注射懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランといった懸濁剤の粘性を増加させる物質を含む。懸濁剤は、高濃縮溶液の調製を可能にするため、適切な安定剤又は化合物の溶解度を増加させる剤を任意に含む。代わりに、他の実施形態において、活性成分は使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水と共に構成するための粉末形態である。
更に他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は局所的に投与される。本明細書中に記載される化合物は、溶液、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム、又は軟膏といった様々な局所投与が可能な組成物へと処方される。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張増強剤、緩衝剤、及び保存剤を任意に含む。
更に他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は経皮投与で処方される。具体的な実施形態において、経皮製剤は経皮送達装置及び経皮送達パッチを利用し、ポリマー又は粘着剤で溶解及び／又は分散した親油性乳剤又は緩衝水溶液になることできる。様々な実施形態において、このようなパッチは、治療剤の連続送達、パルス送達、又はオンデマンド送達に合わせて構築される。更なる実施形態において、本明細書中に記載される化合物の経皮送達は、イオン泳動性パッチなどの手段により達成される。特定の実施形態において、経皮パッチは、本明細書中に記載される化合物の制御送達を提供する。具体的な実施形態において、吸収速度は、律速膜を使用することで、又は化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルの中に補足することで低減される。代替の実施形態において、吸収促進剤は吸収性を高めるために使用される。吸収促進剤又は担体は、皮膚への通過を補助する、薬学的に許容可能な吸収性溶媒を含む。例えば、一つの実施形態において、経皮装置は、支持部材、化合物を担体と共に任意に含み、制御された所定の速度で長時間かけて宿主の皮膚に化合物を送達するための律速用バリアを任意に含むリザーバーと、皮膚に装置を固定する手段を含む包帯形態である。
他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、吸入投与で処方される。吸入投与に適した様々な形態は、エアロゾル、ミスト、又は粉末を含むが、これらに限定されない。医薬組成物は、適切な推進剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他適したガス）を使用して、加圧包装又はネブライザーからエアロゾルスプレー形態で好都合に送達される。具体的な実施形態において、加圧エアロゾルの単位用量は、定量を送達するバルブを提供することで特定される。特定の実施形態において、吸入器又は注入器で使用するための、ほんの一例ではあるがゼラチンなどから成るカプセル剤及び薬包は、化合物の粉末混合、及びラクトース又はでん粉などの適切な粉末基剤を含み処方される。
更に他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ココアバター又は他のグリセリド、ならびにポリビニルピロリドン、PEGなどの合成ポリマーなどの従来の座薬用基剤を含む、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用気泡剤、直腸用エアロゾル、座薬、ゼリー状座薬、又は保持用浣腸剤などの直腸用組成物へと処方される。組成物の座薬形態において、これらに限定されないが、例えば脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、任意にココアバターと組み合わされて最初に融解する。
特定の実施形態において、医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用できる調製物への処理を促進する賦形剤及び補助剤を含む、一もしくはそれより多い生理的に許容可能な担体を用いる従来の様式で処方される。適切な製剤は、選択される投与経路により左右される。薬学的に許容可能なあらゆる技術、担体、及び賦形剤は、適切に、当技術分野で理解されたものとして任意に使用される。本明細書中に記載される化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、又は圧迫過程などを用いて、従来の様式で生成される。
医薬組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤（すなわち、薬学的に不活性な成分）を含み、及び本明細書中に記載される式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、又は(XVIII)のいずれか一つの構造を有する少なくとも一つの化合物を、活性成分として含む。活性成分は、遊離酸形態又は遊離塩基形態、もしくは薬学的に許容可能な塩の形態にある。更に、本明細書中に記載される方法及び医薬組成物は、N-オキシド、結晶型(多形体としても知られている)、同様に同じタイプの活性を備えるこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。本明細書中に記載される化合物の全ての互変異性体は、本明細書提示の化合物の範囲内に含まれる。更に、本明細書中に記載される化合物は、非溶媒和形態、同様に水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を伴う溶媒和形態を含む。本明細書中に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書中で開示されると見なされる。更に、医薬組成物は、保存剤、安定化剤、湿潤剤、又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調整する塩、緩衝剤、及び／又は治療上有効な他の物質などの、他の医薬品又は治療剤、担体、アジュバントを任意に含む。
本明細書中に記載される化合物を含む組成物の調製方法は、化合物を一もしくはそれより多い不活性な薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と共に処方して、固体、半固体、又は液体を形成することを含む。固形組成物は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、及び座薬を含むが、これらに限定されない。液体組成物は、本明細書中に開示されるように、化合物が溶解される溶液、化合物を含む乳剤、又は化合物を含むリポソーム、ミセル、又はナノ粒子を含む溶液を含む。半固形組成物は、ゲル剤、懸濁剤、及びクリームを含むが、これらに限定されない。本明細書中に記載される医薬組成物の形態は、液体溶液又は懸濁液、使用前に液体に溶解もしくは懸濁することに適した固形形態、又は乳剤を含む。これらの組成物はまた、湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤などの微量の非毒性補助物質を任意に含む。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物を少なくとも一つ含む医薬組成物は、例として剤が溶液、懸濁液、又はその両方に存在する液体の形態を取る。一般的に組成物が溶液又は懸濁液として投与されると、剤の第一の部分は溶液中に存在し、剤の第二の部分は液体マトリックスとしての懸濁液中に粒子形態で存在する。いくつかの実施形態において、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態において、液体組成物は水性である。
特定の実施形態において、水溶性懸濁液は懸濁剤として一もしくはそれより多いポリマーを含む。有益なポリマーは、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマーや、架橋カルボキシル含有ポリマーなどの非水溶性ポリマーを含む。本明細書中に記載される特定の医薬組成物は、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
医薬組成物はまた、本明細書中に記載される化合物の溶解に役立つ可溶化剤を任意に含む。用語「可溶化剤」は一般的に、剤のミセル溶液又は真性溶液を形成する剤を含む。特定の許容可能な非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート80は可溶化剤として役立ち、眼科用として許容可能なグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール400、及びグリコールエーテルも役立つ。
更に、有益な医薬組成物は、一もしくはそれより多いpH調整剤、又は緩衝剤を任意に含み、この一もしくはそれより多いpH調整剤、又は緩衝剤は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸などの酸、水酸化ナトリウム、リン酸塩ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリス-ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基、クエン酸塩/デキストロース、重炭酸ナトリウム、及び塩化アンモニウムなどの緩衝液を含む。このような酸、塩基、及び緩衝液は、組成物のpHを許容可能な範囲で維持することに必要とされる量の中に含まれる。
更に、有益な組成物はまた、組成物の浸透圧を許容可能な範囲にするのに必要な量の一もしくはそれより多い塩を任意に含む。このような塩は、ナトリウム、カリウム、又はアンモニウムのカチオン及び塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸、又は亜硫酸水素のアニオンを含み、適切な塩は塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及び硫酸アンモニウムを含む。
他の有益な医薬組成物は、微生物の活性を抑制する一もしくはそれより多い保存剤を含む。適切な保存剤は、メルフェン及びチオメルサールなどの水銀を含む物質、安定化二酸化塩素、ならびに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物を含む。
更に他の有益な組成物は、物理的安定性を増幅するため、又は他の目的で一もしくはそれより多い界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えばポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油、ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えばオクトキシノール10、オクトキシノール40を含む。
更に他の有益な組成物は、必要な場合に化学安定性を増強させる一もしくはそれより多い抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤は、ほんの一例ではあるが、アスコルビン酸及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。
特定の実施形態において、水性懸濁液成分は、単回用量用の再密閉できない容器に包装される。あるいは、多回用量用の再密閉できる容器は、組成物に保存剤を含むことが一般的な場合において使用される。
代替の実施形態において、疎水性医薬化合物用の他の送達系が利用される。リポソーム及び乳剤は、本明細書中の有益な送達用ビヒクル又は担体の例である。特定の実施形態において、N-メチルピロリドンなどの有機溶剤も利用される。更なる実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、治療剤を含む固形疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を用いて送達される。様々な持続放出物質が本明細書で役立つ。いくつかの実施形態において、持続放出カプセル剤は数週間から100日以上もの間、化合物を放出する。治療試薬の化学性質と生物学的安定性次第で、タンパク質安定化のための追加ストラテジーが利用されることもある。
特定の実施形態において、本明細書中に記載される製剤は、一もしくはそれより多い抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び／又は他の一般的な安定剤を含む。このような安定剤の例は、(a)約0.5%〜約2%w/vのグリセロール、(b)約0.1%〜約1%w/vのメチオニン、(c)約0.1%〜約2%w/vのモノチオグリセロール、(d)約1mM〜約10mMのEDTA、(e)約0.01%〜約2%w/vのアスコルビン酸、(f)0.003%〜約0.02%w/vのポリソルベート80、(g)0.001%〜約0.05%w/vのポリソルベート20、(h)アルギニン、(i)へパリン、(j)硫酸デキストラン、(k)シクロデキストリン、(l)ペントサンポリ硫酸及び他のへパリノイド、(m)マグネシウム及び亜鉛などの二価カチオン、又は(n)それらの組合せを含むが、これらに限定されない。
投与方法及び処置レジメン
一つの実施形態において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、又は式(XVIII)のいずれか一つの化合物は、PGD2依存又はPGD2媒介の疾患又は疾病の処置のための薬物調製時に使用される。加えて、このような処置を必要とする被験体における本明細書中に記載されるあらゆる疾患や疾病のいずれかを処置する方法は、前記被験体に治療上効果的な量の、式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、又は式(XVIII)のいずれか一つの化合物を少なくとも一つ含み、またその薬学的に許容可能な塩、薬学的活性代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物を含んだ医薬組成物の投与を含む。
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物を含む組成物は、予防的及び／又は治療的処置のために投与される。特定の治療上の適用では、既に疾患や疾病で苦しむ患者に、その疾患又は疾病の症状を治療し、少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。このような使用に効果的な量は、疾患又は疾病の重大さ及び進行、薬歴、患者の健康状態、体重及び薬への応答性、ならびに治療を行う医師の判断に左右される。治療上効果的な量は、投与量増加臨床試験などを含むが、これらに限定されない方法により任意に定められる。
予防上の適用において、本明細書中に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、又は疾病の影響を受け易く、またその危険に曝されている患者に投与される。このような量は、「予防に効果的な量又は用量」と定義される。このような使用において、正確な量も患者の健康状態、体重などに依存する。患者に使用されると、この使用の効果的な量は疾患、障害、又は疾病の重大さ及び進行、薬歴、患者の健康状態、体重及び薬への応答性、ならびに処置する医師の判断に依存する。
患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、患者の疾患又は疾病の症状を改善、あるいは制御又は制限するために、医師の裁量により化合物の投与は慢性的に、つまり患者の生存時間全体を含み長時間投与される。
患者の疾病が改善される特定の実施形態において、化合物の投与は継続的に行われ、またその代わり、投与される薬の投与量は一時的に減少するか、一定時間の間一時的に（即ち休薬期間中）停止される。具体的な実施形態において、休薬期間の長さは、2日から1年までの間であり、ほんの一例ではあるが2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、12日、15日、20日、28日、35日、50日、70日、100日、120日、150日、180日、200日、250日、280日、300日、320日、350日、及び365日を含む。休薬期間中の投与量の減少は、ほんの一例ではあるが、10％から100％の間であり、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、及び100％といったほんの一例を含む。
一旦患者の疾病の改善が生じると、必要に応じて維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態において、投与量又は投与頻度、あるいはその両方が、症状の機能として、改善された疾患、障害、又は疾病が持続する水準まで減らされる。しかし、特定の実施形態において、あらゆる症状の再発により、患者は断続的な処置を長期的に必要とする。
このような量に相当する所与の剤の量は、特定の化合物、処置が必要とされている被験体又は宿主の疾患状態及びその重症度、アイデンティティ（例えば体重）などの要因次第で変わるが、それにもかかわらず、例えば投与される特定の剤、投与経路、処置される疾病、及び処置される被験体又は宿主を含む症例を取り囲む特定の環境に応じて定められることができる。しかし一般的に、成人の処置に利用される投与量は、典型的に1日0.02〜5000mg、1日1〜1500mg、又は1日1〜500mgの範囲内にある。一つの実施形態において、必要な投与量は単回投与で、又は同時に（又は短時間で）投与されるか、あるいは適切な間隔、例えば一日に2回、3回、4回、又はそれ以上の下位投与として投与される分割用量で、好都合に提供される。
特定の実施形態において、本明細書中に記載される医薬組成物は正確な投与量の単回投与に適した単位剤形にある。単位剤形において、製剤は一もしくはそれより多い化合物の適量を含む単位用量に分割される。具体的な実施形態において、単位用量は製剤の個別の量を含むパッケージの形態にある。限定されない例は、包装された錠剤やカプセル剤、及びバイアル又はアンプルの中にある粉剤がある。水性懸濁組成物は単回用量用の再密閉できない容器の中に任意に包装される。代わりに、多回用量用の再密閉できる容器は、組成物内に保存剤を含むのが一般的な場合に使用される。ほんの一例ではあるが、いくつかの実施形態において非経口注入用の製剤は、アンプルを含むが、これに限定されない単位剤形、又は添加保存剤と共に多回用量容器に入れて提示される。
一つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物に適切な1日の投与量は、体重1kgにつき約0.01〜10mgまでである。具体的な実施形態において、これに限定されないがヒトを含む大型哺乳動物の一日当たりの指示用量は、約0.5mgから1000mgまでの範囲であり、これに限定されないが1日最大4回までを含む分割用量又は持続徐放性形態で好都合に投与される。特定の実施形態において、経口投与の適切な単位剤形は約1〜500mgの活性成分を含む。他の実施形態において、剤形における活性の1日の用量又は量は、本明細書が示す範囲よりも低く又は高く、個々の処置レジメンに関する多くの変動に基づく。様々な実施形態において、一日における単位ごとの投与量は、使用される化合物の活性、治療される疾患又は疾病、投与の形態、個々の被験体の必要条件、処置される疾患又は疾病の重症度、及び医師の判断などを含むが、これらに限定されない多くの変動次第で変更される。
このような治療レジメンの毒性及び治療効果は、LD50(個体群の50％致死量)及びED50(個体群の50％における治療上効果的な用量)の決定などを含むが、これらに限定されない細胞培養物又は実験動物における標準の薬学的手順により定められる。毒性と治療効果の間の用量比は治療指数であり、LD50とED50の間の比率として表現される。特定の実施形態において、細胞培養アッセイと動物実験から得たデータは、ヒトを含む哺乳動物に使用する治療上効果的な1日の用量範囲及び／又は治療上効果的な単回投与量の処方に用いられる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物の1日の投与量は、最小限の毒性を持つED50を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態において、1日の投与量及び／又は単回投与量は、使用される剤形及び利用される投与経路に依存して、この範囲中で異なる。
PGD2依存又はPGD2 媒介の疾患又は疾病を防止及び／又は処置するDP2アンタゴニストの使用
PGD2依存又はPGD2 媒介の疾患又は疾病の治療は、DP2、DP1、及び／又はTPの活性を調節するように設計されている。いくつかの実施形態において、このような調節は拮抗DP2活性を含む。他の実施形態において、このような調節は拮抗DP2とDP1を含む。例えば一つの実施形態において、DP2アンタゴニストは個体内でPGD2 により始まる情報伝達を減らすために投与される。本明細書中に記載される化合物は、PGD2依存又はPGD2 媒介の疾患又は疾病を予防及び／又は処置するために使用される。本明細書中に記載される化合物は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、又は式(XVIII)のいずれか一つの構造を有する化合物を含む。
一つの態様によると、本明細書中に記載される組成物と方法は、本明細書中に記載される化合物、又はその医薬組成物、あるいはその薬物を被験体に投与することで、一度臨床的に明白になるPGD2依存又はPGD2 媒介の疾患又は疾病の進行を処置、予防、後退、停止し、又は遅延する組成物又は方法、あるいはPGD2依存又はPGD2 媒介の疾患又は疾病に関連又は関係する症状を処置する組成物及び方法を含む。特定の実施形態において、被験体は投与時、既にPGD2依存又はPGD2 媒介の疾患又は疾病を備えており、あるいはPGD2依存又はPGD2 媒介の疾患又は疾病を進行させる危険性がある。
特定の態様において、哺乳動物のDP2の活性は、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を(少なくとも1回)哺乳動物に投与することにより直接又は間接的に調節される。このような調節は、DP2の活性の低減及び/又は抑制などを含むが、これらに限定されない。更なる態様において、哺乳動物のPGD2の活性は、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量（少なくとも1回）を哺乳動物に投与することにより、低減及び/又は抑制を含み直接あるいは間接的に調節される。そのような調節は、DP2の活性の低減及び/又は抑制を含むが、これらに限定されない。
一つの実施形態において、PGD2依存又はPGD2 媒介の疾患又は疾病の予防、及び/又は処置は、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を少なくとも1回哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態において、骨疾患及び障害、循環器疾患及び障害、炎症性疾患及び障害、免疫疾患又は障害、皮膚疾患及び障害、眼病及び障害、癌及び他の増殖性疾患及び障害、呼吸器疾患及び障害、及び非癌性障害などを含むが、これらに限定されないPGD2依存又はPGD2 媒介の疾患又は疾病の処置方法が提供される。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載される予防/処置方法に含まれるものは、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を哺乳動物に少なくとも1回投与することを含む呼吸器疾患の処置方法である。一例ではあるが、いくつかの実施形態において呼吸器疾患はぜん息である。他の呼吸器疾患は、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性(外因性)ぜん息、非アレルギー性(内因性)ぜん息、重症急性ぜん息、慢性ぜん息、臨床ぜん息、夜行性ぜん息、アレルゲン誘発性ぜん息、アスピリン感受性ぜん息、運動誘発性ぜん息、好中性ぜん息、アイソカプニック過換気、小児発症ぜん息、成人発症ぜん息、咳型ぜん息、職業性ぜん息、ステロイド耐性ぜん息、季節性ぜん息、アレルギー性鼻炎、血管反応、内毒素性ショック、線維成長、肺線維症、アレルギー性疾患、慢性炎症、及び成人呼吸窮迫症候群を含むが、これらに限定されない。
ほんの一例ではあるが、そのような処置方法に含まれるものは、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を哺乳動物に少なくとも1回投与することを含む慢性閉塞性肺疾患を予防する方法である。更に、慢性閉塞性肺疾患は、慢性気管支炎又は肺気腫、肺高血圧、間質性肺線維症及び/又は気道炎症ならびに嚢胞性線維症を含むが、これらに限定されない。
ほんの一例ではあるが、そのような処置方法に含まれるものは、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を哺乳動物に少なくとも1回投与することを含む、ある疾患又は疾病における粘膜からの分泌及び/又は浮腫の増大を予防する方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載される予防/処置方法に含まれるものは、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を哺乳動物に少なくとも1回投与することを含む、血管収縮、アテローム性動脈硬化及びその続発症である心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎、及び脳卒中を予防又は処置する方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載される予防/処置方法に含まれるものは、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を哺乳動物に少なくとも1回投与することを含む、心筋虚血後の心臓再かん流傷害及び/又は内毒素性ショックを減らす方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載される予防/処置方法に含まれるものは、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を哺乳動物に少なくとも1回投与することを含む、哺乳動物の血管収縮を縮小する方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載される予防/処置方法に含まれるものは、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を哺乳動物に少なくとも1回投与することを含む、哺乳動物の血圧上昇を下げる又は予防する方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載される予防/処置方法に含まれるものは、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を哺乳動物に少なくとも1回投与することを含む、好酸球及び/又は好塩基球及び/又は樹状細胞及び/又は好中球及び/又は単球及び/又はT-細胞動員を予防、又は処置する方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載される予防/処置方法に含まれるものは、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を哺乳動物に少なくとも1回投与することを含む、一例ではあるが、骨減少症、骨粗しょう症、パジェット病、癌、及びその他の疾患などの疾患又は疾病を含む異常な骨の再形成、損失、又は増加の予防あるいは処置の方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載される予防/処置方法に含まれるものは、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を哺乳動物に少なくとも1回投与することを含む、眼炎症及びアレルギー性結膜炎、春季カタル、及び乳頭結膜炎を予防する方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載される予防/処置方法に含まれるものは、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を哺乳動物に少なくとも1回投与することを含む、耳炎及び中耳炎を予防する方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載される予防/処置方法に含まれるものは、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を哺乳動物に少なくとも1回投与することを含む、CNS障害を予防する方法である。CNS障害は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、脳虚血、網膜虚血、術後の認知機能障害、偏頭痛、末梢神経障害/神経因性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫、及び頭部外傷などを含むが、これらに限定されない。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載される予防/処置方法に含まれるものは、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を哺乳動物に少なくとも1回投与することを含む、癌の処置方法である。癌の種類は、膵臓癌、及びその他の固形又は血液腫瘍などを含むが、これらに限定されない。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載される予防/処置方法に含まれるものは、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を哺乳動物に少なくとも1回投与することを含む、内毒素性ショック及び敗血性ショックの可能性を予防、又は減らす方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載される予防/処置方法に含まれるものは、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を哺乳動物に少なくとも1回投与することを含む、関節リウマチと変形性関節症を予防、処置、又は軽減する方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載される予防/処置方法に含まれるものは、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を哺乳動物に少なくとも1回投与することを含む、胃腸疾患の増大を予防し、その疾患の発生率を減少し、またその疾患自体を処置する方法である。このような胃腸疾患は、ほんの一例ではあるが炎症性腸疾患(IBD)、大腸炎、及びクローン病を含む。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載される予防/処置方法に含まれるものは、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を哺乳動物に少なくとも1回投与することを含む、炎症の減少又は処置方法、及び/又は急性又は慢性移植片拒絶反応(急性又は慢性拒絶に関するあらゆる血管異常を含む)の発生を予防、減少する方法、又は急性又は慢性移植片拒絶反応を処理する方法、又は腫瘍を予防又は処置する方法、もしくは損傷の治療を早める方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載される予防/処置方法に含まれるものは、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を哺乳動物に少なくとも1回投与することを含む、移植臓器又は組織の拒絶反応又は機能障害の予防、又は処置法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載される予防/処置方法に含まれるものは、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を哺乳動物に少なくとも1回投与することを含む、皮膚の炎症応答を処置する方法である。このような皮膚の炎症応答は、ほんの一例として、乾癬、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、創傷治癒、及び瘢痕を含む。もう一つの態様において、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を哺乳動物に少なくとも1回投与することを含む、皮膚、関節、又はその他の組織や臓器の乾癬病巣を減少する方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載される予防/処置方法に含まれるものは、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を哺乳動物に少なくとも1回投与することを含む、膀胱炎、例えば間質性膀胱炎の処置方法である。
ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載される予防/処置方法に含まれるものは、本明細書中に記載される少なくとも一つの化合物、その医薬組成物、又はその薬物の効果的な量を哺乳動物に少なくとも1回投与することを含む、家族性地中海熱の処置方法である。
併用処置
特定の例において、もう一つの治療剤と併用して、式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、又は(XVIII)のいずれか一つの構造を有する少なくとも一つの化合物を投与するのが適切である。ほんの一例ではあるが、本明細書の化合物の一つを投与された患者が受ける副作用の一つが炎症である場合、その後、最初の治療剤と併用して抗炎症剤を投与するのが適切であることがある。又は、一つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物の一つの治療効果は、アジュバント（即ち、それ自体によりアジュバントは最小限の治療的効果を備えることがあるが、別の治療剤と併用すると、患者にとっての総合的な治療的効果が増強される）の投与により増強される。又は、いくつかの実施形態において、患者が受ける効果は、治療的効果も備える別の治療剤（治療レジメンも含む）と本明細書中に記載される化合物の一つを投与することで増幅する。一つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物を少なくとも一つを投与することによるぜん息処置の治療的効果は、ぜん息用の他の治療剤又はぜん息治療を患者に提供することで増幅する。あらゆる場合において、処置されている疾患、障害、又は疾病に関わらず、患者が受ける総合的な効果は、単に2つの治療剤の相加的なものであり、また患者は相乗的効果を受ける。
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物の様々な治療効果のある投与量は、本明細書中に開示される化合物が治療上効果的な追加の薬、アジュバントなどの一もしくはそれより多い追加の剤と併用して投与される場合、医薬組成物の処方及び/又は処置レジメンで利用される。併用処置レジメンで使用される薬及び他の剤の治療効果のある投与量は、上文で活性自身のために説明されたものに類似した手段により定義されることがある。更に、本明細書中に記載される予防/処置方法はメトロノミック投与の使用、即ち中毒性副作用を最小限に抑えるために低用量をより頻繁に提供することを含む。いくつかの実施形態において、併用治療レジメンは、本明細書中に記載されるDP2アンタゴニストの投与が上記記述の第二の剤を用いた処置前、処置中、又は処置後に始められ、そして第二の剤を用いた処置の間又は二の剤を用いた処置の終了後の時点まで続く処置レジメンを含む。また、それは併用に用いられる本明細書中に記載されるDP2アンタゴニスト及び第二薬剤が処置期間中、同時に、又は異なった時間に、及び/又はその間隔を短縮又は延長して投与される処置も含む。併用処置は更に、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始及び停止される定期的処置も含む。例えば、一つの実施形態において、併用処置における本明細書中に記載されるDP2アンタゴニストは処置開始時に毎週、必要に応じて隔週にまで減らして、又は更にそれよりも減らして投与される。
併用療法の組成物及び方法が本明細書中で提供される。一つの態様によれば、本明細書中に開示される医薬組成物はPGD2依存又はPGD2 媒介の疾病を処置するために用いられる。もう一つの態様によれば、本明細書中に開示される医薬組成物は、DP2アンタゴニストを用いた処置が示される呼吸器疾患(例えばぜん息)の処置や、被験体の気管支拡張を誘発するために用いられる。一つの実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物は、ぜん息や鼻炎などの気道又は鼻炎症疾患を処置するために用いられる。
一つの実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物は、血管炎症主導障害に苦しむ被験体を処置するために用いられる。一つの実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物は、アトピー性皮膚炎のような皮膚炎症疾患を処置するために用いられる。
特定の実施形態において、本明細書中に記載される併用療法は、本明細書中に記載されるDP2と同時の処置との相互作用から有益な効果を提供することを意図される具体的な処置レジメンの一部として使用される。緩和が求められる疾病を処置、予防、又は改善する投与レジメンは、様々な要因に従って改変されることが理解される。これらの要因は、被験体が苦しむ呼吸器障害のタイプ及び気管支収縮又は炎症のタイプ、同様に被験体の年齢、体重、性別、食生活、及び健康状態を含む。このように、いくつかの例において、実際に利用される投与レジメンは変化し、いくつかの実施形態において本明細書説明の投与レジメンから逸脱する。
本明細書中に記載される併用療法に関して、同時投与化合物の投与量は、併用される薬、利用される特定の薬、処置されている疾患又は疾病などによって異なる。更なる実施形態において、一もしくはそれより多い生物学的に活性な剤が同時投与されると、本明細書中に提供される化合物は生物学的に活性な剤と同時に、又は連続して投与される。連続して投与される場合、主治医は生物学的に活性な剤と併用してタンパク質を投与する適切な手順を決定する。
併用療法において、多数の治療剤（その一つは、本明細書中に記載される化合物の一つである）はあらゆる順で、又は同時に投与される。投与が同時である場合、多数の治療剤は、ほんの一例ではあるが単一の統合された形態で、又は多数形態で（例えば、単一丸薬や二つの別個の丸薬として）提供される。一つの実施形態において、治療剤の一つが多回用量として与えられ、もう一つの実施形態において、二つ（提供されるならそれ以上）を多回用量として与えられる。非同時投与のいくつかの実施形態において、多数の投与間のタイミングは0週間よろ長く4週間未満まで変わりうる。更に、併用方法、組成物、及び製剤は、たった二つの薬剤の使用に限定されず、多数の治療の併用の使用も予測される。
更なる実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、患者に付加的又は相乗的な効果を提供する手順と併用して使用される。ほんの一例ではあるが患者は、式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、又は(XVIII)のいずれか一つの構造を有する化合物を含む医薬組成物、及び/又は他の治療法との併用が遺伝子検査と組み合わさり、その個体がある疾患又は障害と相互関連することが知られている突然変異遺伝子の担体であるか定義する本明細書中に記載される方法において、治療的及び/又は予防的効果を得ると予測される。
本明細書中に記載される化合物及び併用療法は、疾患又は疾病が発症する前、その最中、又はその後で投与され、化合物を含む組成物の投与タイミングは異なる。このように、一つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は予防薬として使用され、疾患や疾病の発症を防ぐため、疾病や疾患を発症させる傾向のある被験体に連続的に投与される。もう一つの実施形態において、化合物及び組成物は、症状発症の間、又は発症後可能な限り早急に被験体に投与される。化合物の投与は、症状発症の最初の48時間以内に開始され、望ましくは症状発症の最初の48時間以内、更に望ましくは症状発症の最初の6時間以内、最も望ましくは症状発症の3時間以内に開始される。最初の投与は、例えば静脈注射、ボーラス注射、5分〜約5時間までにわたる注入、丸薬、カプセル剤、経皮パッチ、口腔送達など、又はそれらの組み合わせなどのあらゆる実用的な方法を経由して達成される。具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、疾患又は疾病の発症が検出又は疑われた後、実施可能な限り早急に、疾患の処置が必要とされる時間、例えば約1ヶ月〜約3ヶ月の間投与される。いくつかの実施形態において、効果的な処置に必要な時間の長さは異なり、処置の長さはそれぞれの被験体の具体的な必要性に合うよう調製される。例えば、具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物又は化合物を含む製剤は少なくとも2週間、約1ヶ月から約5年、又は約1ヶ月から約3年の間、投与される。
ほんの一例ではあるが、式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、又は(XVIII)のいずれか一つの構造を有する化合物を、PGD2 合成経路で同じ又は他の時点で作用するPGD2 合成インヒビター又はPGD2 受容体アンタゴニストと組み合わせる療法は、PGD2 依存又はPGD2 媒介の疾患又は疾病の処置のために本明細書中に含まれる。更に、一例ではあるが、式(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、又は(XVIII)のいずれか一つの構造を有する化合物を、PGD2 依存又はPGD2 媒介の疾患又は疾病の処置のための、炎症インヒビターと組み合わせる治療は、本明細書中に含まれる。
抗炎症剤
本明細書中に記載されるもう一つの実施形態において、PGD2 依存又はPGD2 媒介の疾患又は疾病の処置方法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、非ステロイド性抗炎症剤(NSAIDs)及びコルチコステロイド(グルココルチコイド)などを含むが、これらに限定されない抗炎症剤と併用した投与を含む。抗炎症剤は、オルソテック、メサラミン、アウラルガン、スルファサラジン、デイプロ、エトドラク、ポンスタン、及びソルメドロールすなわち非ステロイド性抗炎症剤、コルチコステロイド及びロイコトリエン経路修飾因子(例えばモンテルカスト、ジロートン)を含むが、これらに限定されない。
ほんの一例ではあるが、ぜん息は肺好酸球増加及び気道過敏性により特徴化される慢性炎症性疾患である。ぜん息を患う患者において、PGD2 はマスト細胞、好酸球、及び好塩基球から放出される。PGD2 は、気道平滑筋の収縮、血管透過性及び粘液分泌の増加に関連し、ぜん息患者の気道で炎症細胞を誘引し活性化すると報告されている。従って、本明細書中に記載されるもう一つの実施形態において、呼吸器疾患の処置方法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、抗炎症剤と併用した患者への投与を含む。
NSAIDｓは、アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン、ケトロラック、ケトロラックトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナック、エトドラク、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、COX-2特異的インヒビター（セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、CS-502、JTE-522、L-745,337、及びNS398に限定されない）を含むが、これらに限定されない。
コルチコステロイドは、ベタメタゾン(セレストン)、プレドニゾン(デルタゾン)、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、べクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デソキシメタゾン、デソキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン/コルチゾール、アセボン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセボン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン/プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、及びウロベタゾールを含むが、これらに限定されない。
本明細書中に記載されるもう一つの実施形態において、PGD2 依存又はPGD2 媒介の疾患又は疾病の処置方法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、NSAIDｓ及びNOドナー、又はNSAIDs及びプロトンポンプインヒビターを併用した患者への投与を含む。
PGD2受容体アンタゴニスト
本明細書中に記載されるもう一つの実施形態において、PGD2 依存又はPGD2 媒介の疾患又は疾病の処置方法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、これらに限定されないがDP1受容体アンタゴニスト及びTP受容体アンタゴニストなどの他のPGD2 受容体アンタゴニストと併用した患者への投与を含む。本明細書中に記載されるもう一つの実施形態において、PGD2 依存又はPGD2 媒介の疾患又は疾病の処置方法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、DP1受容体アンタゴニストと併用した患者への投与を含む。DP1受容体アンタゴニストは、BWA868C (Sharif et al., Br. J. Pharmacol., 2000 Nov;131(6)：1025-38)、MK-0524 (Sturino et al, J. Med. Chem., 2007, 50, 794-806 and Cheng et al, PNAS, 2006 Apr 25;103(17)：6682-7.)、及びS-5751 (Arimura et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2001 Aug; 298(2)：411-9)を含むが、これらに限定されない。何人かの患者にとって、最も適切な製剤又はこのような併用処置の使用方法は、PGD2 依存又はPGD2 媒介の障害、DP2アンタゴニストが障害を治療するため作用する時間、及び/又はDP1受容体アンタゴニストがDP1受容体活性を予防するため作用する時間により左右される。ほんの一例ではあるが、本明細書中に記載されるいくつかの実施形態はぜん息及び鼻炎などの呼吸器疾患に苦しむ患者を処置するために使用される、このような併用処置を提供する。
本明細書中に記載されるもう一つの実施形態において、PGD2 依存又はPGD2 媒介の疾患又は疾病の処置方法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、TP受容体アンタゴニストと併用した患者への投与を含む。TP受容体アンタゴニストは、ラマトロバン(バイエル(商標))、GR32191 (Beasley et al., J. Appl. Physiol., 1989 Apr;66(4)：1685-93)、ICI192605 (Boersma et al., Br. J. Pharmacol., 1999 Dec;128(7)：1505-12)、及びその誘導体又はそのアナログを含むが、これらに限定されない。このような併用は、呼吸器障害を含むPGD2 依存又はPGD2 媒介の障害を処置するために任意に使用される。
一つの実施形態において、DP2受容体アンタゴニストと、DP1受容体アンタゴニスト又はTP受容体アンタゴニストとの同時投与は、DP2アンタゴニスト、DP1アンタゴニスト、又はTPアンタゴニストいずれかのみの投与に由来する効果に加え、治療的効果を備える。PGD2 活性の十分な阻害が望ましくない効果を持つ場合、DP1受容体、TP受容体、及び/又はDP2受容体の遮断と組み合わせた炎症性アゴニストの作用の向上を経由したこの経路の部分阻害は、いくつかの実施形態において、十分な治療的効果を、特に呼吸器疾患に対して提供する。
他の併用療法
本明細書中に記載されるもう一つの実施形態において、癌を含む増殖性疾患のようなPGD2 依存又はPGD2 媒介の疾病又は疾患の処置方法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、ほんの一例ではあるがアレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化された、又はペグ化されていない）、ベバシツマブ、セツキシマブ、白金ベースの化合物例えばシスプラチン、クラドリビン、ダウノルビシン/ドキソルビシン/イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、5-フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル（商標）、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、又はホルモン（抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、又はゴナトドロピン放出ホルモン類似体）を含む薬のクラス、インターフェロン例えばαインターフェロン、ナイトロジェンマスタード例えばブスルファン又はメルファラン又はメクロレタミン、レチノイド例えばトレチノイン、トポイソメラーゼインヒビター例えばイリノテカン又はトポテカン、チロシンキナーゼインヒビター例えばゲフィニチブ又はイマチニブ、あるいはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン/オンダンセトロン/パロノセトロン、ドロナビノールを含む、このような治療により誘発される兆候又は症状を処置する剤から選択された少なくとも一つの追加の剤と併用した投与を含む。
本明細書中に記載されるもう一つの実施形態において、移植臓器又は組織又は細胞の療法などの、PGD2 依存又はPGD2 媒介の疾病又は疾患の処置方法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、ほんの一例ではあるが、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ、ミコフェノール酸モフェチル、OKT3、ラパマイシン、タクロリムス、サイモグロブリンから選択された少なくとも一つの追加の剤を併用した患者への投与を含む。
本明細書中に記載されるもう一つの実施形態において、アテローム性動脈硬化などのPGD2 依存又はPGD2 媒介の疾病又は疾患の処置方法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、ほんの一例ではあるが、HMG-CoA還元酵素インヒビター(例えば、ラクトン化又はジヒドロキシ遊離酸形態のスタチン、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩及びエステル、ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ遊離酸シンバスタチン、特にそれらのアンモニウム塩又はカルシウム塩、プラバスタチン、特にそのナトリウム塩、フルバスタチン、特にそのナトリウム塩、アトルバスタチン、特にそれらのカルシウム塩、ニスバスタチン、別名NK-104、ロスバスタチンが含まれるが、これらに限定されない)；脂質変化作用及び他の薬学的活性の両方を備える剤；HMG-CoAシンターゼインヒビター；エゼチミブなどのコレステロール吸収インヒビター；コレステロールエステル転移タンパク質(CETP)インヒビター、例えばJTT-705及びCP529、414；スクアレンエポキシダーゼインヒビター；スクアレン合成酵素インヒビター(スクアレンシンターゼインヒビターとしても知られる)；アシル補酵素A：ACAT-1又はACAT-2の選択的インヒビター、同様にACAT-1及び2の二重インヒビターを含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)インヒビター；ミクロソームトリグリセリド転位タンパク質(MTP)インヒビター；プロブコール；ナイアシン；胆汁酸抑制剤；LDL(低密度リポタンパク質)受容体誘導物質；血小板凝集インヒビター、例えば糖タンパク質IIb/IIIaフィブリノゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン；一般にグリタゾン（例えばトリグリタゾン、ピオグリタゾン、及びロシグリタゾン）と呼ばれる化合物を含むヒトペルオキシソーム増殖剤活性受容体γ(PPARγ)アゴニスト、ならびにチアゾリジンジオンとして知られる構造分類に含まれる化合物を含むヒトペルオキシソーム増殖剤活性受容体γ(PPARγ)アゴニスト、ならびにチアゾリジンジオン構造分類以外のPPARγアゴニスト；クロフィブラート、微粉化フェノフィブラートを含むフェノフィブラート、及びゲムフィブロジルなどのPPARαアゴニスト；KRP-297として知られる5-[(2, 4-ジオキソ-5-チアゾリジニル)メチル]-2-メトキシ-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-ベンズアミドなどのPPAR二重α/γアゴニスト；ビタミンB6(ピリドキシンとしても知られる)及びHCI塩などのその薬学的に許容可能な塩；ビタミンB12(シアノコバラミンとしても知られる)；葉酸又はナトリウム塩及びメチルグルカミン塩などのその薬学的に許容可能な塩もしくはエステル；ビタミンC及びE及びβカロテンなどの抗酸化ビタミン；β遮断薬；ロサルタンなどのアンギオテンシンIIアンタゴニスト；エナラプリル及びカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素インヒビター；ニフェジピン及びジルチアザムなどのカルシウムチャンネル遮断薬；エンドセリンアンタゴニスト；ABC1遺伝子発現を増大する剤；インヒビター及びアゴニスト両方を含むFXR及びLXRリガンド；アレンドロン酸ナトリウムなどのビスホスホネート化合物；ならびにロフェコキシブ及びセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ-2インヒビターから選択された、少なくとも一つの追加の剤と併用した患者への投与を含む。
本明細書中に記載されるもう一つの実施形態において、卒中の療法などのPGD2 依存又はPGD2 媒介の疾病又は疾患の処置方法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、ほんの一例ではあるがCOX-2インヒビター；N-(3-(アミノメチル)ベンジル)アセトアミジンなどの一酸化窒素シンターゼインヒビター；ファスジルなどのRhoキナーゼインヒビター；カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、及びバルサルタンを含むアンギオテンシンIIタイプ-1受容体アンタゴニスト；グリコーゲンシンターゼキナーゼ3インヒビター；クロベネチンを含むナトリウム又はカルシウムチャンネル遮断薬；SKB239063を含むp38MAPキナーゼインヒビター；イスボグレル、オザグレル、リドグレル、及びダゾキシベンを含むトロンボキサンAX-合成酵素インヒビター；ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ遊離酸シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ニスバスタチン、及びロスバスタチンを含むスタチン(HMG CoA還元酵素インヒビター)；フリーラジカル捕捉剤、カルシウムチャンネル遮断薬、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長要因、抗酸化剤、例えばエダラボン、ビタミンC、TROLOX(商標)、シチコリン、及びミニサイクリン、ならびに(2R)-2-プロピルオクタン酸などの反応性アストサイトインヒビターを含む神経保護剤；プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロール、及びアセブトロールなどのβアドレナリン遮断薬；メマンチンを含むNMDA受容体アンタゴニスト；トラキソプロジルなどのNR2Bアンタゴニスト；5-HT1Aアゴニスト；チロフィバン及びラミフィバンを含む受容体血小板フィブリノゲン受容体アンタゴニスト；トロンビンインヒビター；アルガトロバンなどの抗血栓剤；エナラプリルなどの降圧剤；シクランデレートなどの血管拡張剤；ノシセプチンアンタゴニスト；DPIVアンタゴニスト；CETPインヒビター；GABA5逆アゴニスト；ならびに選択的アントロゲン受容体修飾因子から選択された、少なくとも一つの追加の剤と併用した患者への投与を含む。
本明細書中に記載されるもう一つの実施形態において、肺線維症の療法などのPGD2 依存又はPGD2 媒介の疾病又は疾患の処置方法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、ほんの一例ではあるがコルチコステロイド、アザチオプリン、又はシクロホスファミドなどの抗炎症剤から選択された少なくとも一つの追加の薬剤と併用した患者への投与を含む。
本明細書中に記載されるもう一つの実施形態において、間質性膀胱炎の療法などのPGD2 依存又はPGD2 媒介の疾病又は疾患の処置方法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、ほんの一例ではあるがジメチルスルホキシド、オマリズマブ、及びペントサンポリ硫酸から選択された少なくとも一つの追加の剤と併用した患者への投与を含む。
本明細書中に記載されるもう一つの実施形態において、骨の障害の療法などのPGD2 依存又はPGD2 媒介の疾病又は疾患の処置方法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、ほんの一例ではあるがミネラル、ビタミン、ビスホスホネート、アナボリックステロイド、副甲状腺ホルモン又は類似体、及びカテプシンKインヒビターから選択された少なくとも一つの追加の剤と併用した患者への投与を含む。
本明細書中に記載される更にもう一つの実施形態において、呼吸器疾患(例えば、ぜん息、COPD、及び鼻炎)の療法などのPGD2 依存又はPGD2 媒介の疾病又は疾患の処置方法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、ほんの一例ではあるが、少なくとも一つの呼吸器剤と併用した患者への投与を含む。呼吸器剤は、気管支拡張剤(例えば、交感神経剤、及びキサンチン誘導体)、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成インヒビター、ロイコトリエン修飾因子、鼻充血除去薬、呼吸酵素、肺表面活性剤、抗ヒスタミン剤(例えば、メピラミン(ピリラミン)、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン(クロルフェニラミン)、デクスクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、セチリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、ロラタジン、デスロラタジン、プロメタジン、アリメマジン(トリメプラジン)、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン)、粘液溶解薬、コルチコステロイド、グルココルチコイド、抗コリン薬、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰剤、アルブテロール、エフェドリン、エピネフリン、ホルモテロール、メタプロテレノール、テルブタリン、ブデソニド、シクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、フルチカゾン、プロピオン酸、トリアムシノロンアセトニド、イプラトロピウム臭化物、プソイドエフェドリン、テオフィリン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、トメルカスト、アンブリセンタン、ボセンタン、エンラセンタン、シタクスセンタン、テゾセンタン、イロプロスト、トレプロスチニル、ピルフェニドン、FLAPインヒビター、FLAP修飾因子、5-LOインヒビター、BLT1受容体アンタゴニスト、及びBLT2受容体アンタゴニストを含むが、これらに限定されない。
本明細書中に記載される具体的な実施形態において、ぜん息及び/又はCOPDの療法などのPGD2 依存又はPGD2 媒介の疾病又は疾患の処置方法は、患者への抗炎症剤の投与を含む。特定の実施形態において、ぜん息及び/又はCOPDの療法などのPGD2 依存又はPGD2 媒介の疾病又は疾患の処置方法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、エピネフリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、気管支拡張剤、グルココルチコイド、ロイコトリエン修飾因子、マスト細胞安定剤、キサンチン、抗コリン剤、β-2アゴニスト、FLAPインヒビター、FLAP修飾因子、又は5-LOインヒビターから選択されるが、これらに限定されない少なくとも一つの追加の剤と併用した患者への投与を含む。β-2アゴニストは、短時間作用型β-2アゴニスト(例えば、サルブタモール(アルブテロール)、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、及びビトルテロールメシル酸塩)、及び長時間作用型β-2アゴニスト(例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、及びクレンブテロール)を含むが、これらに限定されない。FLAPインヒビター及び/又はFLAP修飾因子は、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、3-[3-tert-ブチルスルファニル-1-[4-(6-エトキシ-ピリジン-3-イル)-ベンジル]-5-(5-メチル-ピリジン-2-イルメトキシ)-1H-インドール-2-イル]-2,2-ジメチル-プロピオン酸、MK-886、MK-0591、DG-031(BAY-x1005)、及び米国特許2007/0225285、米国特許2007/0219206、米国特許2007/0173508、米国特許2007/0123522、ならびに米国特許2007/0105866(それぞれが参照により本明細書に組み込まれている)で見られる化合物を含むが、これらに限定されない。グルココルチコイドは、べクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾン、及びモメタゾンを含むが、これらに限定されない。抗コリン剤は、イプラトロピウム及びチオトロピウムを含むが、これらに限定されない。マスト細胞安定剤は、クロモグリク酸及びネドクロミルを含むが、これらに限定されない。キサンチンは、アミノフィリン、テオブロミン、及びテオフィリンを含むが、これらに限定されない。ロイコトリエンアンタゴニストは、モンテルカスト、トメルカスト、プランルカスト、及びザフィルルカストを含むが、これらに限定されない。5-LOインヒビターは、ジロートン、VIA-2291(ABT761)、MK-0633、CJ-13、610(PF-4191834)AZ-4407、及びZD-2138、ならびに米国特許2007/0149579、WO2007/016784の中で見られる化合物を含むが、これらに限定されない。
本明細書中に記載されるもう一つの具体的な実施形態において、鼻炎の療法などのPGD2 依存又はPGD2 媒介の疾病又は疾患の処置方法は、本明細書中に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、ほんの一例ではあるが抗ヒスタミン剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、コルチコステロイド、及びうっ血除去薬から選択された少なくとも一つの追加の剤と併用した患者への投与を含む。ロイトコリエンアンタゴニストは、モンテルカスト、トメルカスト、プランルカスト、ザフィルルカストを含むが、これらに限定されない。
もう一つの態様において、PGD2 依存又はPGD2 媒介の疾病又は疾患の処置方法は、本明細書中に記載されるDP2 アンタゴニストを呼吸器疾患又は疾病を処置する他の剤と併用した投与を含む。ぜん息のような、但しこれに限定されない呼吸器疾病及び障害の処置に使用される治療剤は、シクレソニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、モメタゾン、及びトリアムシノロンなどのグルココルチコイド；モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、及びジロートンなどのロイコトリエン修飾因子；クロモグリク酸(クロモリン)、及びネドクロミルなどのマスト細胞安定剤；イプラトロピウム、オキシトロピウム、及びチオトロピウムなどの抗ムスカリン/抗コリン薬；テオフィリン及びアミノフィリンなどのメチルキサンチン；メピラミン(ピリラミン)、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン(クロルフェニラミン)、デキシクロルフェナミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、プロメタジン、アリメマジン(トリメプラジン)、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ロラタジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジンなどの抗ヒスタミン剤；オマリズマブ、IgE遮断薬；サルブタモール(アルブテロール)、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシル酸塩といった短時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニスト；及びサルメテロール、ホルモテロール、バンブテロールといった長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストなどのβ2-アドレナリン受容体アゴニストを含むが、これらに限定されない。
一つの態様において、本明細書中に記載されるDP2アンタゴニストは、併用吸入剤(フルチカゾン及びサルメテロール経口吸入(例えばアドベアー))；吸入β-2アゴニスト(アルブテロール吸入剤；アルブテロールネブライザー溶液；ホルモテロール；イソプレテレノール経口吸入；レバルブテロール；メタプロテレノール吸入；ピルブテロール酢酸塩経口吸入；サルメテロールエアロゾル吸入；サルメテロール粉末吸入；テルブタリン吸入剤)；吸入コルチコステロイド(ベクロメタゾン経口吸入；ブデソニド吸入溶液；ブデソニド吸入剤；フルニソリド経口吸入；フルチカゾン吸入エアロゾル；経口吸入用フルチカゾン粉末；モメタゾン吸入粉末；トリアムシノロン経口吸入)；ロイコトリエン修飾因子(モンテルカスト；ザフィルルカスト；プランルカスト；トメルカスト；ジロートン)；マスト細胞安定剤(クロモリン吸入剤；ネドクロミル経口吸入)；モノクローナル抗体(オマリズマブ)；経口β-2アゴニスト(アルブテロール経口シロップ；アルブテロール経口錠剤；メタプロテレノール；テルブタリン)；気管支拡張剤(アミノフィリン；オキシトリフィリン；テオフィリン)を含むが、これらに限定されないぜん息の処置に使用される一もしくはそれより多い剤と併用して投与される。
一つの態様において、本明細書中に記載されるDP2アンタゴニストは、抗ヒスタミン剤と充血除去剤の併用(セチリジンとプソイドエフェドリン；デスロラタジンとプソイドエフェドリンER；フェキソフェナジンとプソイドエフェドリン；ロラタジンとプソイドエフェドリン)；抗ヒスタミン剤(アゼラスチン鼻スプレー；ブロムフェニラミン；ブロムフェニラミン経口懸濁液；カルビノキサミン；セチリジン；クロルフェニラミン；クレマスチン；デスロラタジン；デキシクロルフェニラミンER；デキシクロルフェニラミン経口シロップ；ジフェンヒドラミン経口薬；フェキソフェナジン；ロラタジン；プロメタジン)；充血除去剤(プソイドエフェドリン)；ロイコトリエン修飾因子(モンテルカスト；モンテルカスト顆粒)；鼻抗コリン薬(イプラトロピウム)；鼻コルチコステロイド(ベクロメタゾン鼻吸入；ブデソニド鼻吸入剤；フルニソリド鼻吸入；フルチカゾン鼻吸入；モメタゾン鼻スプレー；トリアムシノロン鼻吸入；トリアムシノロン鼻スプレー)；鼻充血除去薬(フェニレフリン)；鼻マスト細胞安定剤(クロモリン鼻スプレー)を含むが、これらに限定されないアレルギーの処置に使用される一もしくはそれより多い剤と併用して投与される。
一つの態様において、本明細書中に記載されるDP2アンタゴニストは、抗コリン薬(イプラトロピウム臭化物経口吸入)；併用吸入剤(アルブテロール及びイプラトロピウム(例えば、コンビベント、デュオネブ))；フルチカゾン及びサルメテロール経口吸入剤(例えばアドベアー)；コルチコステロイド(デキサメタゾン錠剤；フルドロコルチゾン酢酸；ヒドロコルチゾン錠剤；メチルプレドニゾロン；プレドニゾロン液体；プレドニゾン経口剤；トリアムシノロン経口剤)；吸入β-2アゴニスト(アルブテロール吸入剤；アルブテロールネブライザー溶液；ホルモテロール；イソプロテレノール経口吸入剤；レバルブテロール；メタプロテレノール吸入剤；ピルブテロール酢酸経口吸入；サルメテロールエアロゾル吸入剤；サルメテロール粉末吸入剤；テルブタリン吸入剤)；吸入コルチコステロイド(ベクロメタゾン経口吸入剤；ブデソニド吸入溶液；ブデソニド吸入剤；フルニソリド経口吸入剤；フルチカゾン吸入エアロゾル；経口吸入用フルチカゾン粉剤；トリアムシノロン経口吸入剤)；粘液溶解薬(グアイフェネジン)；経口β-2アゴニスト(アルブテロール経口シロップ；アルブテロール経口錠剤；メタプロテレノール；テルブタリン)；気管支拡張剤(アミノフィリン；オキシトリフィリン；テオフィリン)を含むが、これらに限定されない慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置に使用される一もしくはそれより多い剤と併用して投与される。
一つの実施形態において、本明細書中に記載されるDP2アンタゴニストは吸入コルチコステロイドと併用して患者に投与される。
一つの実施形態において、本明細書中に記載されるDP2アンタゴニストはβ2-アドレナリン受容体アゴニストと併用して患者に投与される。一つの実施形態において、本明細書中に記載されるDP2アンタゴニストは、短時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストと併用して患者に投与される。一つの実施形態において、本明細書中に記載されるDP2アンタゴニストは、長時間作用型β2-アドレナリン受容体アゴニストと併用して患者に投与される。
本明細書で取り扱うように、本明細書中に記載される化合物は、DP2の活性を拮抗するために設計されている。例えば具体的な実施形態において、DP2インヒビターの投与は、個体に存在するPGD2 により開始される情報伝達を減少する。
従って、一つの態様によると、本明細書中に記載される方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)、式(X)、式(XI)、式(XII)、式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、又は式(XVIII)のいずれかの化合物、又はその医薬組成物、あるいはその薬物を被験体に投与することで患者がPGD2 依存又はPGD2 媒介の疾患又は疾病を患っているかどうかの診断又は決定、ならびに患者が処置に応答するかどうかを決定することを含む。
キット/製造品
本明細書中に記載される治療適用における使用のために、キット及び製造品も本明細書中に記載される。このようなキットは、バイアル、チューブなどの一もしくはそれより多い容器を収容するため区分化された運搬装置、パッケージ、又は容器を備えることができ、容器の夫々は、本明細書中に記載される方法において使用される別々の要素の一つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、及び試験管を含む。容器は、例えばガラス又はプラスチックを含む許容可能な任意の材料から形成される。
例えば、容器は、本明細書中に記載される一もしくはそれより多い化合物を備えることができ、それらは組成物中で、又は本明細書中に開示されるもう一つの剤と任意で組み合わされて備えることができる。容器は、無菌アクセスポートを任意に備える(例えば容器は、皮下注射の針が貫通可能なストッパーを備える静脈注射用溶液のバッグ又はバイアルであることができる)。このようなキットは、識別標示又はラベル、あるいは本明細書中に記載される方法における使用に関する取扱説明書と共に化合物を任意に含む。
キットは一般的に、一もしくはそれより多い追加容器を含むことができ、その追加容器それぞれは、市販及び使用者の観点から本明細書中に記載される化合物の使用にとって望ましい、一もしくはそれより多い様々な材料(任意では高濃度の試薬及び/又は装置など)を備える。このような材料の限定されない例は、バッファー、希釈剤、フィルター、針、注射器；使用の内容及び/又は説明を標示した運搬装置、パッケージ、容器、バイアル及び/又はチューブラベル、ならびに説明書を伴う添付文書を含むが、これらに限定されない。説明書のセットも一般的に含まれる。
ラベルは容器上にあることもでき、又は容器と組み合わせることもできる。ラベルを形成する字、数、又は他の文字が容器自体に付着、成形、又は刻まれる場合、ラベルは容器の上にあることができる。ラベルが例えば添付文書として容器を保持するレセプタクル又は運搬用装置内に存在する時、ラベルは容器と組み合わせることができる。ラベルは、内容物を特定の治療適用に使用されるべきものと示すために使用されることができる。またラベルは、本明細書中に記載される方法などにおける内容物の使用の指示を示すことができる。
例
これら例は、説明目的のために提供されるものであり、特許提供の請求項の範囲を限定するために提供されない。以下の代表例では、M+H(またはM+23)は取得された質量分光学データを表し、この場合Mは分子イオンピークを表す。
例1：[6-メトキシ-2'-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-1)の合成
Figure 2011513242
工程1：(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル
MeOH(52mL)中の3-ブロモ-4-メトキシフェニル酢酸(5.226g、21.3mmol)に塩化チオニル(3.1mL、42.6mmol)を加え、反応は攪拌下において、室温で2時間行われた。分析LCMSにより出発物質が検知されなくなると、混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl2と1N NaOH水溶液の間に分離した。水層を分離してCH2Cl2で抽出し、混合有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程2：[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステル
(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル(5.1g、19.7mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(6.537g、25.6mmol)、および酢酸カリウム(5.081g、59.1mmol)をN2下でDNF(100mL)中で混合した。混合物をN2で1.5時間パージし、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(0.805g、0.98mmol)を加え、反応は攪拌下において、一晩中85℃で行われた。分析LCMSにより出発物質が15時間後も存在することが示されたため、追加で(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(0.808g、0.98mmol)を加え、反応は攪拌下において、一晩中85℃で行われた。分析LCMSにより出発物質は21時間後に検知されなかったので、反応を室温で冷却し、濃縮した。残留物をEtOAcとH2Oの間に分離し、セライトを通じてろ過した。水層を分離してEtOAcで抽出し、混合有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0-100% EtOAc)で原料を精製し、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程3：3-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-オキサゾリジン-2-オン
DMF(4mL)中の2-オキサゾリドン(0.110g、1.26mmol)に水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60％；0.056g、1.39mmol)を加え、混合物を0℃で10分間攪拌した。2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)臭化ベンジル(0.420g、1.26mmol)を加え、反応は攪拌下において、0℃で1時間行われた。混合物をEtOAcとH2Oで希釈し、水層を分離してEtOAcで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0-50% EtOAc)で原料を精製し、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程4：[6-メトキシ-2'-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
3-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-オキサゾリジン-2-オン(0.234g、0.71mmol)、[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステル(0.181g、0.59mmol)、および炭酸カリウム(0.209g、1.48mmol)をDME(2.5mL)とH2O(1.2mL)中で混合し、N2で30分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(0.069g、0.06mmol)を加え、反応は攪拌下において、90℃で4時間行われた。室温にまで冷却後、混合物をCH2Cl2とH2Oで希釈した。水層を分離してCH2Cl2で抽出し、混合有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0-50% EtOAc)で残留物を精製し、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程5：[6-メトキシ-2'-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
THF(1.2mL)とMeOH(0.9mL)中の[6-メトキシ-2'-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル(0.117g、0.28mmol)に1N NaOH水溶液(0.61mL)を加え、反応は攪拌下において、室温で1時間行われた。分析LCMSにより出発物質が検知されなくなると、混合物をCH2Cl2とHCl水溶液で薄めた。水層を分離してCH2Cl2で抽出し、混合有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0-100% EtOAc)で原料を精製し、表題化合物を生成した。M+Hは410である。
例2：[4-メトキシ-2'-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-2)の合成
Figure 2011513242
工程1：(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル
MeOH(20mL)中の5-ブロモ-2-メトキシフェニル酢酸(0.900g、3.7mmol)に塩化水素(1,4-ジオキサン中4N；4mL)を加え、反応は攪拌下において、80℃で6時間行われた。混合物を濃縮して乾燥させ、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程2：[2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステル
(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル(0.9g、3.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.3g、5.2mmol)、酢酸カリウム(1.0g、10.4mmol)、および(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(0.284g、0.35mmol)をDNF(10mL)中で混合し、混合物をN2で10分間パージした。分析LCMSにより出発物質が検知されなくなるまで、反応は攪拌下において、80℃で3時間行われた。室温にまで冷却後、混合物をEtOAcと塩水で後処理してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程3：[4-メトキシ-2'-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
3-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-オキサゾリジン-2-オン(0.085g、0.26mmol)、[2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステル(0.120g、0.39mmol)、炭酸カリウム(0.091g、0.66mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(0.030g、0.03mmol)をDME：H2O(2：1；10mL)中で混合し、混合物をN2でパージした。分析LCMSにより出発物質が検知されなくなるまで、反応を90℃で3時間攪拌した。室温までに冷却後、混合物をEtOAcと塩水で後処理し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程4：[4-メトキシ-2'-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
1,4-ジオキサン：H2O(2：1；2mL)中の[4-メトキシ-2'-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル(0.060g、1.42mmol)に水酸化リチウム(14mmol)を加え、反応は攪拌下において、室温で一晩中行われた。pHを10％のHCl水溶液でpH6までに調節し、混合物をEtOAcで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0-100% EtOAc)で原料を精製し、表題化合物を生成した。M+Hは410である。
例3：[6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-3)の合成
Figure 2011513242
工程1：(4S,5R)-3-(2-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オン
以下の出発物質：2-ブロモベンジルブロミドおよび(4S,5R)-(-)-4-ベチル-5-フェニル-2-オキサゾリドンを使用して、例1、工程3に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程2：[6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(4S,5R)-3-(2-ブロモ-ベンジル)-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オンおよび[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステルを使用して、例1、工程4に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程3：[6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：[6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステルを使用して、例1、工程5に記述の手順に従って調整した。M+Hは432である。
例4：[4'-フルオロ-6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-4)の合成
Figure 2011513242
工程1：(4S,5R)-3-(2-ブロモ-5-フルオロ-ベンジル)-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オン
以下の出発物質：2-ブロモ-5-フルオロベンジルブロミドおよび(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリドンを使用して、例1、工程3に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程2：[4'-フルオロ-6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(4S,5R)-3-(2-ブロモ-5-フルオロ-ベンジル)-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オンおよび[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステルを使用して、例1、工程4に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程3：[4'-フルオロ-6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：[4'-フルオロ-6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステルを使用して、例1、工程5に記述の手順に従って調整した。M+Hは450である。
例5：[6,4'-ジメトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-5)の合成
Figure 2011513242
工程1：(4S,5R)-3-(2-ブロモ-5-メトキシ-ベンジル)-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オン
以下の出発物質：2-ブロモ-5-メトキシベンジルブロミドおよび(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリドンを使用して、例1、工程3に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程2：[6,4'-ジメトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(4S,5R)-3-(2-ブロモ-5-メトキシ-ベンジル)-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オンおよび[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステルを使用して、例1、工程4に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程3：[6,4'-ジメトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：[6,4'-ジメトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステルを使用して、例1、工程5に記述の手順に従って調整した。M+Hは462である。
例6：[2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-6)の合成
Figure 2011513242
工程1：(3-ブロモ-フェニル)-酢酸メチルエステル
MeOH(50mL)中の3-ブロモフェニル酢酸(5.027g、23.4mmol)にチオニルクロライド(3.4mL、46.8mmol)を加え、反応は攪拌下において、65℃で5時間行われた。分析LCMSにより出発物質が検知されなくなると、混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液の間に分離した。1N NaOH水溶液を加えてpHを基礎にまで調節し、水層を分離してCH2Cl2で抽出した。混合有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程2：[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(3-ブロモ-フェニル)-酢酸メチルエステルおよびビス(ピナコラト)ジボロンを使用して、例2、工程2に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程3：(4S,5R)-3-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オン
N2下で78℃のTHF(7mL)中の(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリドン(0.386g、2.13mmol)にn-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M；0.94mL、2.35mmol)を加え、混合物を-78℃で30分間攪拌した。2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(0.678g、2.13mmol)を加え、反応を室温にまで熱して、攪拌下において一晩中行われた。分析LCMSにより出発物質が検知されなくなると、混合物を分液漏斗に移し、EtOAcとH2Oの間に分離した。有機層を分離して塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程4：[2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(4S,5R)-3-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オンおよび[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステルを使用して、例1、工程4に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程5：[2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：[2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステルを使用して、例1、工程5に記述の手順に従って調整した。M+Hは470である。
例7：[4-フルオロ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-7)の合成
Figure 2011513242
工程1：(4S,5R)-4-メチル-5-フェニル-3-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-オキサゾリジン-2-オン
以下の出発物質：(4S,5R)-3-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オンおよびビス(ピナコラト)ジボロンを使用して、例2、工程2に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程2：[4-フルオロ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
(4S,5R)-4-メチル-5-フェニル-3-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-オキサゾリジン-2-オン(0.080g、0.17mmol)、5-ブロモ-2-フルオロフェニル酢酸(0.061g、0.26mmol)、炭酸カリウム(0.084g、0.61mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.021g、0.02mmol)をDME：H2O(2：1；3mL)中で混合し、混合物をN2で5分間パージした。反応をN2下で、反応は攪拌下において、90℃で一晩中行われた。EtOAcと塩水での後処理後、シリカゲルクロマトグラフィ(CH2Cl2中0-5% MeOH)で原料を精製し、表題化合物を生成した。M+Hは488である。
例8：[4-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-8)の合成
Figure 2011513242
工程1：[4-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：(4S,5R)-4-メチル-5-フェニル-3-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-オキサゾリジン-2-オンおよび5-ブロモ-2-メトキシフェニル酢酸を使用して、例7、工程2に記述の手順に従って調整した。M+Hは500である。
例9：[6-フルオロ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-9)の合成
Figure 2011513242
工程1：[6-フルオロ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：(4S,5R)-4-メチル-5-フェニル-3-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-オキサゾリジン-2-オンおよび3-ブロモ-4-フルオロフェニル酢酸を使用して、例7、工程2に記述の手順に従って調整した。M+Hは488である。
例10：[6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-10)の合成
Figure 2011513242
工程1：[6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(4S,5R)-3-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オンおよび[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステルを使用して、例1、工程4に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程2：[6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：[6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステルを使用して、例1、工程5に記述の手順に従って調整した。M+Hは500である。
例11：[6-メトキシ-2'-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-11)の合成
Figure 2011513242
工程1：(4R,5S)-3-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オン
以下の出発物質：2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドおよび(4R,5S)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリドンを使用して、例6、工程3に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程2：[6-メトキシ-2'-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(4R,5S)-3-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オンおよび[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステルを使用して、例1、工程4に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程3：[6-メトキシ-2'-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：[6-メトキシ-2'-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステルを使用して、例1、工程5に記述の手順に従って調整した。M+Hは500である。
例12：2-[6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-プロピオン酸(化合物1-12)の合成
Figure 2011513242
工程1：(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)酢酸エチルエステル
EtOH(100mL)中の3-ブロモ-4-メトキシフェニル酢酸(4.1g、16.7mmol)と濃縮した塩化水素(2滴)との溶液を80℃で3日間攪拌した。室温にまで冷却後、混合物を濃縮して乾燥し、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程2：[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸エチルエステル
1,4-ジオキサン(100mL)中の(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)酢酸エチルエステル(4.6g、16.9mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.71g、18.6mmol)、および酢酸カリウム(4.97g、50.7mmol)の懸濁液をN2で15分間パージした。(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(1.37g、0.1mmol)を加え、混合物をN2で更に5分間パージした。反応は攪拌下において、85℃で一晩中行われ、EtOAcとH2Oの間に分離した。水層を分離してEtOAcで抽出し、混合有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで残留物を精製し、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程3：2-[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル
-78℃のTHF(5mL)中の[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸エチルエステル(0.100g、0.31mmol)およびヨードメタン(0.04mL、0.63mmol)にヘキサメチルジシラザンナトリウム(THF中1M；0.63mL、0.63mmol)を加えた。反応を室温にまで暖め、N2下で攪拌下において1時間行い、H2Oで急冷し、EtOAcとH2Oの間に分離した。水層を分離してEtOAcで抽出し、混合有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程4：2-[6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-プロピオン酸エチルエステル
(4S,5R)-3-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オン(0.096g、0.23mmol)、2-[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル(0.094g、0.28mmol)、および炭酸カリウム(0.098g、0.70mmol)をDME：H2O(2：1；3mL)中で混合し、混合物をN2で15分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0)(0.023g、0.02mmol)を加え、混合物をN2で更に10分間パージした。反応は攪拌下において、85℃で一晩中行われ、EtOAcとH2Oの間に分離した。水層を分離してEtOAcで抽出し、混合有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで残留物を精製し、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程5：2-[6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-プロピオン酸
MeOH(2mL)中の2-[6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-プロピオン酸エチルエステル(0.05g、0.09mmol)に水酸化リチウム(1N；1mL、1.0mmol)を加え、反応は攪拌下において、65℃で3時間行われた。調整用HPLCで原料を精製し、表題化合物を生成した。M+Hは514である。
例13：{2'-[(4S,5R)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸(化合物1-13)の合成
Figure 2011513242
工程1：[(S)-1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
N-ベンジルオキシカルボニル-L-アラニン(6.5g、28.5mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.4g、36.2mmol)、およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール(4.8g、34.8mmol)をTHF(32mL)中で溶解し、N2下で0℃にまで冷却した。ジイソプロピルエチルアミン(12.3mL、71.3mmol)をゆっくり加え、温度を25℃以下に維持した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(7.0g、36.2mmol)をゆっくり加え、温度を15〜25℃に維持した。スラリーを一晩中室温で攪拌し、0℃にまで冷却した。1N HCl水溶液(36mL)をゆっくり加え、混合物を室温にまで暖めてEtOAcで抽出した。混合有機層を10％のHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、および塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程2：[(S)-2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
[(S)-1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル(5g、18.8mmol)および3,5-ビス(トリフルオロメチル)ブロモベンゼン(4.04mL、23.5mmol)をTHF(20mL)中で溶解した。溶液をN2で5分間脱気し、0℃にまで冷却した。イソプロピルマグネシウムクロライド(THF中2M；23.5mL、46.9mmol)をゆっくり加え、反応は攪拌下において、室温で2時間行われた。分析tlcにより出発物質が検知されなくなると、混合物を0℃にまで冷却した。1N HCl水溶液(55mL)を加え、有機層を分離して塩水で洗浄した。濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィで原料を精製し、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程3：[(S)-2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
トリフルオロ酢酸(11mL)を-5℃にまで冷却した。[(S)-2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル(5g、11.9mmol)をゆっくり加え、続いてジメチルフェニルシラン(2.2mL、14.3mmol)を加え、混合物を4時間攪拌した。分析tlcにより出発物質が検知されなくなると、混合物を0℃にまで冷却し、50％のKOH水溶液(12mL)で処理し、続いてTHF(16mL)で処理した。室温で5時間の攪拌後、分析tlcにより出発物質のみが検知されたため、溶液をEtOAcと塩水で希釈した。有機層を分離して濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで原料を精製して、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程4：(4S,5R)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-オキサゾリジン-2-オン
[(S)-2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル(11.9mmol)に7.5N KOH水溶液：THF：MeOH(1：4：2；60mL)を加え、反応は攪拌下において、室温で3時間行われた。分析LCMSにより出発物質が検知されなくなると、混合物をEtOAcと塩水で希釈し、有機層を分離してシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程5：(4S,5R)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-メチル-オキサゾリジン-2-オン
室温のTHF(10mL)中の(4S,5R)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-オキサゾリジン-2-オン(0.246g、0.79mmol)にヘキサメチルジシラザンナトリウム(THF中1M；1.02mL、1.02mmol)を加え、反応は攪拌下において、15分間行われた。2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルブロミド(0.250g、0.79mmol)を加え、反応は攪拌下において、室温で一晩中行われた。混合物をEtOAcとH2Oで後処理し、シリカゲルクロマトグラフィで原料を精製して、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程6：{2'-[(4S,5R)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[6-(4S,5R)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-メチル-オキサゾリジン-2-オンおよび[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステルを使用して、例2、工程3に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程7：{2'-[(4S,5R)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸
以下の出発物質：[6-{2'-[(4S,5R)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル-酢酸メチルエステルを使用して、例2、工程4に記述の手順に従って調整した。M+Hは636である。
例14：[6-エトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-14)の合成
Figure 2011513242
工程1：[6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸エチルエステル
以下の出発物質：[6-(4S,5R)-3-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-4-メチル-5-フェニル-オキサゾリジン-2-オンおよび[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸エチルエステルを使用して、例12、工程4に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程2：[6-ヒドロキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
臭化水素(3mL) と酢酸(3mL)中の[6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸エチルエステル(0.740g、1.41mmol)の溶液を100℃で一晩中攪拌した。混合物をEtOAcとH2Oの間に分離し、水層をEtOAcで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程3：[6-エトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸エチルエステル
MeCN中の[6-ヒドロキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(0.085g、0.18mmol)と炭酸セシウム(0.171g、0.53mmol)の懸濁液にヨードエタン(0.03mL、0.35mmol)を加え、反応は攪拌下において、室温で行われた。混合物をEtOAcとH2Oの間に分離し、水層を分離してEtOAcで抽出した。混合有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程4：[6-エトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
MeOH(3mL)中の[6-エトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸エチルエステル(0.18mmol)に水性水酸化リチウム(1N；1mL)を加え、反応は攪拌下において、70℃で一晩中行われた。1N HCl水溶液で酸性化後、水層を分離してEtOAcで抽出した。混合有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、調整用HPCLで原料を精製して、所望の生成物を生成した。M+Hは514である。
例15：[6-シクロプロピルメトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-15)の合成
Figure 2011513242
工程1：[6-シクロプロピルメトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸シクロプロピルメチルエステル
以下の出発物質：[6-ヒドロキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸および(ブロモメチル)シクロプロパンを使用して、例14、工程3に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程2：[6-シクロプロピルメトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：[6-シクロプロピルメトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸シクロプロピルメチルエステルを使用して、例14、工程4に記述の手順に従って調整した。M+Hは540である。
例16：[6-カルボキシメトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-16)の合成
Figure 2011513242
工程1：[6-シアノメトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸シアノメチルエステル
以下の出発物質：[6-ヒドロキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸およびブロモアセトニトリルを使用して、例14、工程3に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程2：[6-カルボキシメトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：[6-シアノメトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸シアノメチルエステルを使用して、例14、工程4に記述の手順に従って調整した。M+Hは544である。
例17：[6-ベンジルオキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-17)の合成
Figure 2011513242
工程1：[6-ベンジルオキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸ベンジルエステル
以下の出発物質：[6-ヒドロキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸および臭化ベンジルを使用して、例14、工程3に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程2：[6-ベンジルオキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：[6-ベンジルオキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸ベンジルエステルを使用して、例14、工程4に記述の手順に従って調整した。M+Hは576である。
例18：[6-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-18)の合成
Figure 2011513242
工程1：[6-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸4-クロロ-ベンジルエステル
以下の出発物質：[6-ヒドロキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸および4-クロロベンジルブロミドを使用して、例14、工程3に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程2：[6-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：[6-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸4-クロロ-ベンジルエステルを使用して、例14、工程4に記述の手順に従って調整した。M+Hは610である。
例19：[2''-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4''-トリフルオロメチル-[1,1'；2',1'']ターフェニル-4'-イル]-酢酸(化合物1-19)の合成
Figure 2011513242
工程1：[6-ヒドロキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
MeOH(20mL)中の[6-ヒドロキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(0.5g、1.0mmol)に塩化水素(1,4-ジオキサン中4N；2ml)を加え、反応を80℃にまで2時間熱した。混合物を濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO3水溶液で後処理して、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程2：[2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
DMF(10mL)中の[6-ヒドロキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル(0.5g、1.0mmol)に炭酸セシウム(0.652g、2.0mmol)とN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(0.393g、1.1mmol)を加え、反応は攪拌下において、N2下で、室温で1時間行われた。分析tlcにより出発物質が検知されなくなると、混合物をEtOAcとH2Oで後処理し、シリカゲルクロマトグラフィで原料を精製し、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程3：[2''-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4''-トリフルオロメチル-[1,1'；2',1'']ターフェニル-4'-イル]-酢酸
[2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル(0.100g、0.16mmol)、フェニルボロン酸(0.029g、0.24mmol)、炭酸カリウム(0.055g、0.40mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(0) (0.018g、0.02mmol)をDME(2mL)とH2O(1mL)中で混合し、混合物をN2で10分間パージした。分析LCMSにより出発物質が検知されなくなるまで、反応は攪拌下において、90℃で5時間行われた。pHを飽和NH4Cl水溶液でpH7まで調節し、混合物をEtOAcで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィで原料を精製し、表題化合物を生成した。M+Hは546である。
例20：[2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-6-ピリジン-3-イル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-20)の合成
Figure 2011513242
工程1：[2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-6-ピリジン-3-イル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：[2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステルおよび3-ピリジンボロン酸を使用して、例19、工程3に記述の手順に従って調整した。M+Hは547である。
例21：[2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物1-21)の合成
Figure 2011513242
工程1：[2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：[2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-6-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステルおよび1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルを使用して、例14、工程4に記述の手順に従って調整した。M+Hは550である。
例22：[6-メトキシ-2'-(4-メチル-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物2-1)の合成
Figure 2011513242
工程1：(2'-ヒドロキシメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステルおよび2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコールを使用して、例1、工程4に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程2：[6-メトキシ-2'-(4-メチル-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
THF(3mL)中の(2'-ヒドロキシメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル(0.158g、0.44mmol)、5-メチル-5-フェニルヒダントイン(0.102g、0.53mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.141g、0.53mmol)にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.1mL、0.53mmol)を加え、反応は攪拌下において、室温で一晩中行われた。分析LCMSにより出発物質が検知されなくなると、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0-50％ EtOAc)で精製し、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程3：[6-メトキシ-2'-(4-メチル-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：[6-メトキシ-2'-(4-メチル-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステルを使用して、例1、工程5に記述の手順に従って調整した。M+Hは513である。
例23：[2'-(3-カルボキシメチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物2-2)の合成
Figure 2011513242
工程1：[6-メトキシ-2'-(3-メトキシカルボニルメチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
DMF(0.9mL)中の[6-メトキシ-2'-(4-メチル-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル(0.087g、0.16mmol)に水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60％；0.013g、0.20mmol)、続いてブロモ酢酸メチル(0.02mL、0.18mmol)を加え、反応は攪拌下において、40分間行われた。混合物をH2O、CH2Cl2、および1N HCl水溶液で後処理し、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0-50％ EtOAc)で精製し、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程2：[2'-(3-カルボキシメチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：[6-メトキシ-2'-(3-メトキシカルボニルメチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステルを使用して、例1、工程5に記述の手順に従って調整した。M+Hは571である。
例24：[6-メトキシ-2'-(2-メチル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物3-1)の合成
Figure 2011513242
工程1：(2'-ブロモメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
DME(17mL)中の(2'-ヒドロキシメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル(1.66g、4.68mmol)に三臭化リン(0.66mL、7.03mmol)を加え、反応は攪拌下において、室温で3時間行われた。混合物を0℃にまで冷却し、NaHCO3水溶液とCH2Cl2で急冷した。水層を分離してCH2Cl2で抽出し、混合有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで原料を精製し、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程2：[6-メトキシ-2'-(2-メチル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
0℃のDME(17mL)中の(2'-ブロモメチル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル(0.070g、0.17mmol)および2-メチル-2-イミダゾリン(0.017g、0.18mmol)に水素化ナトリウム(ミネラルオイル中60％；0.011g、0.18mmol)を加え、反応は攪拌下において、2時間行われた。EtOAc、H2O、およびクエン酸で後処理後、混合有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程3：[6-メトキシ-2'-(2-メチル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：[6-メトキシ-2'-(2-メチル-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステルを使用して、例1、工程5に記述の手順に従って調整した。M+Hは407である。
例25：[6-メトキシ-2'-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾール-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物6-6)の合成
Figure 2011513242
工程1：(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル
MeOH(52mL)中の(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸(5.226g、21.32mmol)にチオニルクロライド(3.1mL、42.65mmol)を加え、反応は攪拌下において、室温で2時間行われた。分析LCMSにより出発物質が検知されなくなると、混合物を濃縮し、CH2Cl2と1N NaOH水溶液で希釈した。水層を分離してCH2Cl2で抽出し、混合有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程2：[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステル
(3-ブロモ-4-メトキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル(5.1g、19.68mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(6.54g、25.59mmol)、および酢酸カリウム(5.80g、59.05mmol)をN2下で、DMF(100mL)中で混合した。溶液をN2でパージし、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)-ジクロロパラジウム(II)(0.805g、0.98mmol)を加え、反応を85℃にまで一晩中熱した。出発物質は16時間後も検知されたため、更に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)-ジクロロパラジウム(II)(0.808g、0.98mmol)を加え、反応は攪拌下において、85℃で一晩中行われた。分析LCMSにより出発物質が検知されなくなると、混合物を室温にまで冷却し、濃縮した。残留物をEtOAcとH2Oの間に分離し、セライトを通してろ過した。水層を分離してEtOAcで抽出し、混合有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0-100％ EtOAc)で残留物を精製し、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程3：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル
2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド(4.152g、16.41mmol)、[4-メトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステル(4.988g、16.41mmol)、および炭酸カリウム(5.67g、41.03mmol)をN2下で、DME(40mL)とH2O(20mL)中で混合した。混合物をN2でパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.9g、1.64mmol)を加え、反応を90℃にまで10時間熱した。分析LCMSにより出発物質が検知されなくなると、混合物を室温にまで冷却し、CH2Cl2とH2Oで希釈した。水層を分離してCH2Cl2で抽出し、混合有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0-100％ EtOAc)で残留物を精製し、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程4：{2'-[((1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル(0.153g、0.43mmol)、(1R,2S)-(+)-シス-1-アミノ-2-インダノール(0.065g、0.43mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.041g、0.65mmol)、および酢酸(3滴)をCH2Cl2(1.5mL)中で混合し、反応は攪拌下において、室温で30分間行われた。混合物をCH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液を希釈し、水層をCH2Cl2で抽出した。混合有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程5：[6-メトキシ-2'-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾール-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
トルエン(3mL)中の{2'-[((1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル(0.178g、0.37mmol)にトリエチルアミン(0.18mL、0.44mmol)を加え、混合物を0℃にまで冷却した。ホスゲン(トルエン中1.9M；0.23mL、1.29mmol)を加え、反応は攪拌下において、0℃で20分間行われた。混合物をEtOAc、H2O、および塩水で希釈し、水層をEtOAcで抽出した。混合有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0-100％ EtOAc)で残留物を精製して、表題化合物を生成した。
Figure 2011513242
工程6：[6-メトキシ-2'-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾール-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
THF(0.9mL)とMeOH(0.7mL)中の[6-メトキシ-2'-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾール-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル(0.091g、0.18mmol)に1N NaOH水溶液(0.45mL)を加え、反応は攪拌下において、室温で2時間行われた。混合物を1N HCl水溶液で酸性化し、CH2Cl2で抽出した。混合有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、表題化合物を生成した。M+Hは498である。
例26：[6-メトキシ-2'-((S)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾール-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物6-8)の合成
Figure 2011513242
工程1：{2'-[((1S,2R)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステルおよび(1S,2R)-(-)-シス-1-アミノ-2-インダノールを使用して、例25、工程4に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程2：[6-メトキシ-2'-((S)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾール-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：{2'-[((1S,2R)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルおよびホスゲン(トルエン中1.9M)を使用して、例25、工程5に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程3：[6-メトキシ-2'-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾール-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：[6-メトキシ-2'-((S)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾール-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステルを使用して、例25、工程6に記述の手順に従って調整した。M+Hは498である。
例27：[6-フルオロ-2'-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾール-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物6-9)の合成
Figure 2011513242
工程1：(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-酢酸を使用して、例25、工程1に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程2：[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-酢酸メチルエステルおよびビス(ピナコラト)ジボロンを使用して、例25、工程2に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程3：(6-フルオロ-2'-ホルミル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)酢酸メチルエステル
以下の出発物質：2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドおよび[4-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステルを使用して、例25、工程3に記述の手順に従って精製し、単離された生成物を調整用HPLCでさらに精製した。
Figure 2011513242
工程4：{6-フルオロ-2'-[((1S,2R)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(6-フルオロ-2'-ホルミル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステルおよび(1S,2R)-(-)-シス-1-アミノ-2-インダノールを使用して、例25、工程4に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程5：[6-フルオロ-2'-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾール-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：{6-フルオロ-2'-[((1S,2R)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルおよびホスゲン(トルエン中1.9M)を使用して、例25、工程5に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程6：[6-フルオロ-2'-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾール-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：[6-フルオロ-2'-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾール-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステルを使用して、例25、工程6に記述の手順に従って調整した。M+Hは486である。
例28：[6-フルオロ-2'-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾール-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物6-10)の合成
Figure 2011513242
工程1：{6-フルオロ-2'-[((1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(6-フルオロ-2'-ホルミル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステルおよび(1R,2S)-(+)-シス-1-アミノ-2-インダノールを使用して、例25、工程4に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程2：[6-フルオロ-2'-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾール-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：{6-フルオロ-2'-[((1R,2S)-2-ヒドロキシ-インダン-1-イルアミノ)-メチル]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルおよびホスゲン(トルエン中1.9M)を使用して、例25、工程5に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程3：[6-フルオロ-2'-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾール-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：[6-フルオロ-2'-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾール-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステルを使用して、例25、工程6に記述の手順に従って調整した。M+Hは486である。
例29：[6-メトキシ-2'-(2-オキソ-ベンゾオキサゾール-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(化合物7-1)の合成
Figure 2011513242
工程1：{2'-[(2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：(2'-ホルミル-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステルおよび2-アミノフェノールを使用して、例25、工程4に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程2：[6-メトキシ-2'-(2-オキソ-ベンゾオキサゾール-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステル
以下の出発物質：{2'-[(2-ヒドロキシ-フェニルアミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸メチルエステルおよびホスゲン(トルエン中1.9M)を使用して、例25、工程5に記述の手順に従って調整した。
Figure 2011513242
工程3：[6-メトキシ-2'-(2-オキソ-ベンゾオキサゾール-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸
以下の出発物質：[6-メトキシ-2'-(2-オキソ-ベンゾオキサゾール-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸メチルエステルを使用して、例25、工程6に記述の手順に従って調整し、単された生成物を調整用HPLCでさらに精製した。M+Hは458である。
例30：CRTH2アッセイ
例30a：DP2/CRTH2結合アッセイ
ヒトDP2受容体に結合するための化合物の能力は、[3H]PGD2を用いる放射性リガンド結合アッセイを介して評価される。組換え型ヒトDP2を安定して発現させるHEK293細胞を、10mM Hepes、7.4含有1mM DTT中で再懸濁し、溶解し、75,000xgで遠心分離して、細胞膜をペレット化した。細胞膜を、10mM Hepes、7.4含有1mM DTT、および10％のグリセロール中で再懸濁し、約5mg protein/mlとする。細胞膜(2-10μｇのprotein/well)を1nM[3H]PGD2、およびアッセイバッファー(50mM Hepes、10mM MnCl2、1mM EDTA、プラスまたはマイナス0.2%のヒト血清アルブミン、pH7.4)中の試験化合物を用いて、96-well プレート内に60分間、室温で恒温放置する。反応は、Whatman GF/Cグラスファイバーフィルタプレートを介する急速ろ過によって終了する。フィルタプレートを、３０分間、室温で、0.33%ポリエチレンイミン中にあらかじめ浸し、収集前に、Wash Buffer(50mM Hepes、0.5M NaCl pH7.4)中で洗浄した。収集後、フィルタプレートを、1mlの冷却したWash Bufferを用いて３回洗浄し、それから乾燥する。それからシンチラント（Scintillant）をプレートに加え、フィルタ上に保持された放射活性は、Packard TopCount（Perkin Elmer）上で決定される。特異性の結合は、10μm PGD2の存在下において、全体の放射性の結合マイナス非特異性の結合として決定される。IC50sは薬剤滴定曲線のGraphPad prism分析を用いて決定された。試験した化合物は、このアッセイにおいて100マイクロモルより小さなIC50を有した。
例30b：GTPγS結合アッセイ
DP2に対するGTPの結合を阻害するための化合物の能力は、細胞膜GTPγSアッセイを介して評価される。組換えヒトCRTH2受容体を安定して発現するCHO細胞を、10mM Hepes、7.4含有1mM DTT中で再懸濁し、溶解し、75,000 xgで遠心分離にかけ、細胞膜をペレット化した。細胞膜を、10mM Hepes、7.4含有1mM DTT、及び10%グリセロール中で再懸濁する。細胞膜(〜12.5 μg per well)を、0.05nM[35S]-GTPγS、80nM PGD2、5μM GDPおよびアッセイバッファー(50mM Hepes、pH7.4、100mM NaCl、5mM MgCl2および0.2%ヒト血清アルブミン)中の試験化合物を用いて、60分間、30℃で、96-well プレートで恒温放置する。反応は、Whatman GF/Cグラスファイバーフィルタプレートを介する急速ろ過によって終了する。フィルタプレートを、1mlの冷却アッセイバッファーを用いて３回洗浄し、それから乾燥する。それからシンチラント(Scintillant)をプレートに加え、フィルタ上に保持された放射活性は、Packard TopCount(Perkin Elmer)上で決定される。特異性の結合は、リガンド(80nM PGD2)の不在下において、全体の放射性の結合マイナス非特異性の結合として決定される。IC50sは薬剤滴定曲線のGraphPad prism分析を用いて決定された。
例30c：好酸球形状変化アッセイ
PGD2誘導性好酸球形状変化を阻害するための化合物の能力は、フローサイトメトリーアッセイを介して評価される。血液は、同意したヒトボランティアからクエン酸塩含有バキュテナーチューブに取り出され、赤血球は、1/3の体積である3%のデキストラン T-500の添加によって沈殿した。デキストランが沈殿した血漿は、同体積のHistopaque-1077 (Sigma)の上で層となり、室温で30分間、400xgで遠心分離された。顆粒球と赤血球を含有する細胞ペレットは、リン酸緩衝食塩水(PBS)で一回洗浄され、それから赤血球は30秒間水の中で恒温放置することによって溶解した。顆粒球(好中球及び好酸球)は、GAFS/BSA バッファー(0.9mM CaCl2を含有するPBS、0.5mM MgCl2、10mM Hepes、7.4、10mMグルコース、及び0.1% BSA)中で2回洗浄され、それからGAFSバッファー中で5x106 cells/mlまで再懸濁され、30分間37℃で恒温放置された。それから細胞はGAFS/BSA バッファー中で洗浄され、GAFS/HSA バッファー(0.9mM CaCl2を含有するPBS、0.5mM MgCl2、10mM Hepes、7.4、10mMグルコース、および0.2%ヒト血清アルブミン)中で5x106 cells/mlまで再懸濁した。40μlアリコートの細胞は、GAFS/HASバッファー中で40μl試験化合物と混合され、室温で10分間恒温放置された。GAFS/HSAバッファー中のPGD2の20μlが、最終濃度が50nM PGD2となるように加えられ、反応は37℃で5分間恒温放置され、氷冷1:4希釈Cytofix(Becton Dickinson)の添加によって終了した。反応は氷上で保たれ、2時間以内にFACSCalibur(Becton Dickinson)で分析された。好酸球は、FL2チャネルにおいて自己蛍光に基づいて開閉され、500の好酸球の形状変化は、前方散乱及び側方散乱分析によってアッセイされた。PGD2によって誘導される形状における特定の変化は、PGD2の存在下及び不在下における高前方散乱好酸球の割合の差異として計算された。IC50sは薬剤滴定曲線のGraphpad Prism分析を用いて決定された。
例30d：DP1結合アッセイ
ヒトDP1受容体へ結合するための化合物の能力は、DP1選択的合成リガンド[3H]BW A868Cを用いる放射性リガンド細胞膜結合アッセイを介して評価される。パッケージングされたヒト血小板(Biological Specialty Corporation)を、6ボリュームのHepes/HBSSバッファー(10mM Hepes、ハンクス平衡塩溶液(HBSS)中の1mM DTT)中で再懸濁し、溶解し、75,000 xgで遠心分離にかけ、細胞膜をペレット化した。細胞膜を、Hepes/HBSSバッファー中で再懸濁し、約12mg protein/mlとした。細胞膜(20μg protein/well)を、2nM[3H]BWA868Cおよびアッセイバッファー(50mM Hepes、10mM MnCl2、1mM EDTA、プラスまたはマイナス0.2%のヒト血清アルブミン、pH7.4)中の試験化合物を用いて、６０分間、室温において、96-well プレートで恒温放置する。反応は、Whatman GF/Cグラスファイバーフィルタプレートを介する急速ろ過によって終了する。フィルタプレートを、３０分間、室温で、0.33%のポリエチレンイミン中であらかじめ浸し、収集前に、Wash Buffer(50mM Hepes、0.5M NaCl pH7.4)中で洗浄した。収集後、フィルタプレートを、1ml冷却Wash Bufferを用いて３回洗浄し、それから乾燥する。それからシンチラント(Scintillant)をプレートに加え、フィルタ上に保持された放射活性は、Packard TopCount(Perkin Elmer)上で決定される。特異性の結合は、10μm BW A868Cの存在下において、全体の放射性の結合マイナス非特異性の結合として決定される。IC50sは薬剤滴定曲線のGraphPad prism分析を用いて決定された。
インビボアッセイ
例31：マウスアレルギー性鼻炎モデル
アレルゲン誘導性のくしゃみおよび鼻をこすることを阻害するための化合物の能力は、アレルギー性鼻炎のマウスモデルを使用して評価される。方法は、Nakaya, M., et al.. 2006の論文(Noninvasive system for evaluating allergen-induced nasal hypersensitivity in murine allergic rhinitis. Laboratory Investigation, 86:917-926)に詳述される方法から採用された。メスのBALB/cマウス(20-25g)は、0日目と14日目に体積0.2mlのミョウバンと複合された2μgのオボアルブミン(OVA)の腹腔内投与(i.p.)によって、免疫性を与えられる。7日後(21日目)、マウスは、OVAの10mg/ml溶液を20μg鼻腔内に負荷される。負荷期間は21日目から25日目に毎日行う。マウス(5-7/群)は、化合物又はビヒクルのどちらかを受けるように無作為に指定され、各OVA負荷の1-2時間前に経口経管栄養によって処置される。くしゃみと鼻をこすることの回数は、8分間、独立したブラインド観察によって数えられ、その後すぐに21日目、23日目、及び25日目のOVA負荷を行う。アレルゲン誘導性のくしゃみ及び鼻をこすることの著しい増大は、5日間の負荷期間に亘って発生する。選択化合物によるこの効果の抑制は、Graphpad prismを用いて統計的に決定される。
例32：モルモットIV-DKPGD2誘導性の末梢血白血球流入
インビボでの白血球遊走を抑制する化合物の能力は、13,14-ジヒドロ-15-ケト-プロスタグランジンD2(DK-PGD2)の静脈注射を用いて評価された。方法は、Shichijo et al., 2003の論文で詳述される方法によって採用され、インビボにおいてTh2細胞活性化で発現する化学誘引物質受容体−ホモログ分子は、白血球の数を増大させ、その遮断は、ラットにおける13,14-ジヒドロ-15-ケト-プロスタグランジンD2誘導性の好酸球増多症を抑止する(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307:518-525.)。オスのハートレイ系モルモットは、0日目に、Imject ミョウバンにおける100μg/ml溶液を1ml溶液腹腔内(IP)注射することによって、オボアルブミン(OVA)を用いて免疫性を与えられた。それからそれらは、14日目から21日目の間にDK-PGD2手順において使用された。被験体は、ビヒクル(0.5%のメチルセルロース、4ml/kg、経口(PO))または試験化合物の3から4の投与量のうち1つを受けるように、無作為に指定された。投与から2時間または18時間後、動物はケタミンを用いて麻酔をかけられ、DK-PGD2(1mg/kg、IV)を用いて負荷された。IV投与から30分後、血液は辺縁耳静脈を介して、EDTAチューブへ、細胞分析のために収集された。10μgの血液を190μgの水に溶解し、次いでPBS中でさらに20倍に希釈した。10μgの一部は、同じ部分のトリパンブルーを用いて混合され、血球計数器にかけられた。細胞は、LabPro光学顕微鏡を用いて40倍に拡大し、可視化され、合計が数えられ、記録された。細胞は、血液のmlにつき細胞の総量x108として表される。選択化合物によるこの効果の抑制は、Graphpad prismを用いて統計的に決定される。
表1から9で試験された化合物は、hDP2(CRTH2)結合アッセイにおいて100μMより小さいIC50の値を備えた。
表10：代表的な生物学的データ
Figure 2011513242
 A = 0.3 μM未満；B = 0.3 μMより多い、および1 μM未満；C= 1 μMより多い。
例33：ヒトでの臨床試験
研究1：エクスビボPGD2誘発血液好酸球形態変化上の化合物の効果を評価する臨床試験
健常者ボランティアにおいて無作為に選ばれ、プラセボ制御された化合物の単回の漸増用量試験、この二重盲検法において、エクスビボのPGD2誘発血中好酸球形態変化の抑制は、DP2受容体拮抗作用の生化学的機構の証拠を示すことを決定する。投与量レベルで8被験者(6活性、2プラセボ)が使用される。投与量前の血液を取り出し、例30で上記記載されるように基準の形態変化を決定するためにPGD2で負荷される。様々な時間の投薬後の血液が、血液中の薬剤濃度薬物動態の分析、並びにPGD2負荷および好酸球形態変化測定の両方のために取り出される。受容体妨害物の程度は、薬剤血中濃度と好酸球形態変化の阻害率との間の関係から決定される。
研究2：アレルゲン誘導性の鼻の症状並びに炎症およびアレルギー性バイオマーカ上の化合物の効果を評価する臨床試験
アレルギー性鼻炎を有する個人において、無作為に選ばれ、DP2アンタゴニスト化合物のプラセボ抑制試験、この二重盲検法において、鼻の症状およびアレルギー性のバイオマーカの抑制は、適切なアレルゲンでの以下の鼻負荷を決定する。15被験者(10活性、5つのプラセボ)が使用される。被験者は7日間、プラセボ又はDP2アンタゴニスト化合物の量のいずれかで投薬され、プラセボ又はDP2アンタゴニスト化合物の量は、上記記載されるエクスビボのPGD2誘発血中好酸球形態変化の薬物動態試験における完全なDP2受容体遮断をもたらす。7日目に、被験者は、鼻のアレルゲン負荷(投薬後２時間)を受け、早いアレルギー性反応(0.25〜1.0時間)および遅いアレルギー性反応(4〜24時間)が、プラセボに対する処置の基準値からの増加として評価される。炎症性細胞の差動における変化に加えて、TH2サイトカイン及び他の炎症性マーカがプラセボに対する処置の基準値からの増加として決定される。
DP2アンタゴニスト化合物アッセイ
DP2アンタゴニスト化合物の血漿濃度は、1ng・ml-1の検出限界(a direction limit of 1ng・ml-1)でガスクロマトグラフィにより決定される(Ritter W. Determination of BAY u 3405, a novel thromboxane antagonist, in plasma and urine by HPLC and GC. In: Reid E, Wilson ID, eds. Bioanalytical Approaches for Drugs, Including Anti-asthmatics and Metabolites. Methodological Surveys in Biochemistry and Analysis, 1992; 22: 211-216)。
例34a：非経口組成物
注射による投与に適した非経口医薬組成物を調製するため、本明細書中に記載されるDP2アンタゴニストの水溶性の塩100mgをDMSO中で溶解し、10mLの0.9％無菌食塩水で混合させた。混合物を注射による投与に適した投薬単位に組み込む。
例34b：経口組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するため、100mgの本明細書中に記載されるDP2アンタゴニストを750mgのでん粉と混合する。混合物を、硬ゼラチンカプセルなどの経口投与に適した経口投薬単位に組み込む。
例34c：舌下(硬トローチ剤)組成物
例えば硬質錠剤のような口腔送達のための医薬組成物を調製するために、1.6mlのライトコーンシロップ、2.4ml蒸留水及び0.42mlのミント抽出物と混ぜ合わされた420ｍｇの粉砂糖と100mgのDP2アンタゴニストの化合物を混合する。混合物は、穏やかに混ぜ合わされ、口腔投与に適した錠剤を形成するために型に注がれる。
例34ｄ：速崩壊性舌下錠剤
速崩壊性舌下錠剤は、重量比で、本明細書中に記載されている48.5%のDP2アンタゴニスト、44.5%の微結晶性セルロース(KG-802)、5%の低置換ヒドロキシプロピルセルロース(50μm)、および2%のステアリン酸マグネシウムと混合して調整される。錠剤を直接圧縮により調製する(AAPS PharmSciTech. 2006;7(2):E41)。圧縮錠剤の総量を、150mgに維持する。 処方は、本明細書中に記載されているDP2アンタゴニストの量を、微結晶性セルロース(MCC)の総量、および低置換ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)の3分の2の量に、三次元マニュアルミキサー(lnversina(登録商標), Bioengineering AG, Switzerland)を使用して4.5分間混合することにより調整される。ステアリン酸マグネシウム(MS)の全ての量と、L-HPCの残りの3分の1の量を、混合が終わる30秒前に加える。
例34e：吸入組成物
吸入送達用の医薬組成物を調製するため、本明細書中に記載される20mgのDP2アンタゴニストを50mgの無水クエン酸と100mLの0.9％塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、ネブライザーなどの吸入投与に適した吸入送達用単位に組み込む。
例34f：直腸ゲル組成物
直腸送達用の医薬組成物を調製するため、本明細書中に記載される100mgのDP2アンタゴニストを2.5ｇのメチルセルロース(1500mPa)、100mgのメチルパラペン、5ｇのグリセリンおよび100mLの精製水と混合する。生成したゲル混合物を、シリンジなどの直腸投与に適した直腸送達用単位に組み込む。
例34g：局所ゲル組成物
医薬用局所ゲル組成物を調製するため、本明細書中に記載される100mgのDP2アンタゴニストを1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのミリスチン酸イソプロピルおよび100mLの精製アルコールUSPと混合する。生成したゲル混合物を、チューブなどの局所投与に適した容器に組み込む。
例34h：点眼液組成物
医薬用点眼液組成物を調製するため、本明細書中に記載される100mgのDP2アンタゴニストを100mLの精製水中の0.9gのNaClと混合し、0.2ミクロンフィルターを使用してろ過する。生成した等張液を、点眼容器などの点眼投与に適した眼科送達単位に組み込む。
例34i：鼻スプレー溶液
医薬用鼻スプレー溶液を調製するため、本明細書中に記載される10gのDP2アンタゴニストを30ｍLの0.05Mリン酸緩衝液(pH4.4)と混合する。溶液を、各々の塗布に対して100μlスプレーを送達するために設計される鼻の投与装置に取り付ける。
本明細書記述の例と実施形態は、説明目的のためのみであり、当業者に示唆される様々な修正または変更は、本明細書の精神および範囲、ならびに添付された特許請求の範囲内に含まれるものである。

Claims (108)

  1. 式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は、薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグであって、
    Figure 2011513242
     式中、Ｑはテトラゾリル、又は、-C（＝O）-Q1であって、
    Q1は-OH、-OR20、-NHSO2R20、-N(R21)2、-NH-OH、又は、-NH-CNであって、
    各々のR1は、独立していて、Ｈ、Ｆ、又はC1-C4アルキルであって、
    R2、R3、R4、R5、R6、及び、R7の各々は、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)であり、
    各々のR8はＨであって、
    Aは、-C(=O)-、-C(R14)2-、-S(=O)2-、-C(=C-NO2)-、又はC(=NR19)-であって、
    R19は、H、-CN、C1-C6アルキル、任意に置換されたベンジル、又は、-OR22であり、
    各々のR14は、独立していて、H、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、又は、C1-C4ハロアルキルであって、
    Bは、-O-、-S-、-NR21-、又は、-C(R16)2-であり、
    各々のR16は、独立していて、H、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、又は、C1-C4ハロアルキルであり、又は、
    R14及びR21は、Aが-C(R14)2-及びBが-NR21-で、R11及びR13が単結合を形成しないという条件で、ともに単結合を形成し、
    R10及びR12は、各々、-H、-CN、-C1-C6アルキル、-C1-C6ハロアルキル、-C1-C6ヘテロアルキル、-CH2-(任意に置換されたアリール)、-CH2-(任意に置換されたヘテロアリール)、-CH2-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-(任意に置換されたC3-C6シクロアルキル)、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、及び、任意に置換されたアリールから独立して選択され-、又は、
    R10及びR12は、それらが付いている炭素原子とともに、任意に置換された単環式炭素環、任意に置換された二環式炭素環、任意に置換された単環式複素環、又は、任意に置換された二環式複素環を形成し、
    R11及びR13は、各々、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、及び、C1-C6ヘテロアルキルから独立して選択され、又は、
    R11及びR13は、共に単結合を形成し、又は、
    R10及びR11は、それらが付いている炭素原子とともに、カルボニル(-C(=O)-)を形成し、
    各々のR20は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、-C1-C6アルキル-CO2H、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C8シクロアルキル、任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、及び、任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
    各々のR21は、H、C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-CO2H、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C8シクロアルキル、任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、及び、任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、又は、
    同じＮ原子に付いている２つのR21基は、それらが付いているＮ原子とともに、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成することを特徴とする化合物。
  2. Qは-C(=O)-Q1であり、式中、Q1は、-OH、-OR20、-NHSO2R20、-N(R21)2、-NH-OH、又は、-NH-CNであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
  3. 各々のR1は、H、F、又は、-CH3であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Q1は、-OH、-OR20、-NHSO2R20、又は、-N(R21)2であることを特徴とする請求項１乃至３いずれかに記載の化合物。
  5. Aは、-C(=O)、又はC(R14)2-であり、
    Bは、-O-、-NR21-、又は-C(R16)2-であることを特徴とする請求項１乃至４いずれかに記載の化合物。
  6. 式（Ｉ）の前記化合物が式（ＩＩ）の構造を有することを特徴とする請求項１乃至５いずれかに記載の化合物。
    Figure 2011513242
  7. １つのR1がHであるとともに他のR1がH、F、又は-CH3であることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
  8. R2、R3、R6、及びR7の各々は、独立していてH、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、-SR20、C1-C４アルキル、C1-C４フルオロアルキル、C1-C４フルオロアルコキシ、C1-C４アルコキシ、C1-C４ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C８ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換された単環式ヘテロアリールであることを特徴とする請求項１乃至７いずれかに記載の化合物。
  9. R4は、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C８ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又はOCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)であることを特徴とする請求項１乃至８いずれかに記載の化合物。
  10. R5は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)であることを特徴とする請求項１乃至９いずれかに記載の化合物。
  11. Q1は、-OH、-OCH3、又は-OCH2CH3であり、各々のR1は、Hであることを特徴とする請求項１乃至１０いずれかに記載の化合物。
  12. Aが-C(=O)-であることを特徴とする請求項１乃至１１いずれかに記載の化合物。
  13. Q1が-OHであることを特徴とする請求項１乃至１２いずれかに記載の化合物。
  14. 前記化合物が式（ＩＩＩ）の構造を備えることを特徴とする請求項１乃至１３いずれかに記載の化合物。
    Figure 2011513242
  15. R2は、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は、任意に置換された単環式ヘテロアリールであり、
    R3、R6、及び、R７は、独立していて、H、ハロゲン、-CN、OH、-OR21、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、又は、C1-C4ヘテロアルキルであることを特徴とする請求項１乃至１４いずれかに記載の化合物。
  16. R6がHであり、R7がHであることを特徴とする請求項１乃至１５いずれかに記載の化合物。
  17. R5は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-N(R21)2、-OCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又はOCH2-(置換又は非置換単環式へテロアリール)であることを特徴とする請求項１乃至１６いずれかに記載の化合物。
  18. R4は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OR21、-SR20、-OCH2CO2R21、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)であることを特徴とする請求項１乃至１７いずれかに記載の化合物。
  19. R5は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-S(=O)2(C1-C4アルキル)、-S(=O)2(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)-(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)(C1-C4アルキル)、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)NH(CH2CH3)、-C(=O)NH-C(CH3)3、-C(=O)NH-CH(CH3)2、-C(=O)NH(CH2CF3)、-C(=O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(=O)NH(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)NH(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-C(=O)NH(任意に置換されたC3-C6シクロアルキル)、-C(=O)NH(任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル)、-NHC(=O)(C1-C4アルキル)、-NHC(=O)(C3-C6シクロアルキル)、-NHC(=O)(任意に置換されたフェニル)、-NHC(=O)(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-NHS(=O)2(C1-C4アルキル)、-NHS(=O)2(C3-C6シクロアルキル)、-NHS(=O)2(任意に置換されたフェニル)、-NHS(=O)2(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(任意に置換されたフェニル)、-NHC(=O)NH(任意に置換されたベンジル)、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又は、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、及び、トリアジニルから選択される任意に置換された基であることを特徴とする請求項１乃至１８いずれかに記載の化合物。
  20. R4は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH2CO2R21、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)であることを特徴とする請求項１乃至１９いずれかに記載の化合物。
  21. R3は、H、F、Cl、Br、-CH3、-OH、-OCH3、又は、-CF3であることを特徴とする請求項１乃至２０いずれかに記載の化合物。
  22. R2は、H、F、Cl、Br、-CH3、-OH、-OCH3、-CF3、又は、フェニルであることを特徴とする請求項１乃至２１いずれかに記載の化合物。
  23. R4は、H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2-シクロプロピル、-OCH2CO2H、-OBn、フェニル、1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル、又は、ピリジニルであることを特徴とする請求項１乃至２２いずれかに記載の化合物。
  24. R10及びR12は、それぞれ、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ヘテロアルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、-CH2-(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、及び、任意に置換されたフェニルから独立して選択され、
    R11及びR13は、それぞれHであり、又は、
    R10及びR11は、それらが付いている炭素原子とともに、カルボニル(-C(=O)-)を形成することを特徴とする請求項１乃至２３いずれかに記載の化合物。
  25. R10は、-H、-C1-C4アルキル、又は、-C1-C4ハロアルキルであり、
    R12は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ヘテロアルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、-CH2-(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、又は、任意に置換されたフェニルであり、
    R11及びR13は、それぞれHであり、又は、
    R10及びR11は、それらが付いている炭素原子とともに、カルボニル(-C(=O)-)を形成することを特徴とする請求項１乃至２４いずれかに記載の化合物。
  26. R10は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ヘテロアルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、-CH2-(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、又は、任意に置換されたフェニルであり、
    R12は、-H、-C1-C4アルキル、又は、-C1-C4ハロアルキルであり、
    R11及びR13は、それぞれHであり、又は、
    R10及びR11は、それらが付いている炭素原子とともに、カルボニル(-C(=O)-)を形成することを特徴とする請求項１乃至２４いずれかに記載の化合物。
  27. R10は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、-CH2-(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、又は、-CH2-C3-C6シクロアルキルであり、
    R12は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、-CH2-(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、又は、任意に置換されたフェニルであり、
    R11及びR13は、それぞれHであり、又は、
    R10及びR11は、それらが付いている炭素原子とともに、カルボニル(-C(=O)-)を形成することを特徴とする請求項１乃至２４いずれかに記載の化合物。
  28. R10は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、-CH2-(任意に置換された単環式ヘテロアリール)であることを特徴とする請求項１乃至２４いずれかに記載の化合物。
  29. R10は、-H、-C1-C4アルキル、又は、-C1-C4ハロアルキルであることを特徴とする請求項１乃至２４いずれかに記載の化合物。
  30. R12は、-H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、-CH2-(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、及び、任意に置換されたフェニルであることを特徴とする請求項１乃至２４いずれかに記載の化合物。
  31. Bは、-O-であることを特徴とする請求項１乃至３０いずれかに記載の化合物。
  32. 前記化合物が式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）及び式（ＶＩＩ）から選択される構造を備えることを特徴とする請求項１乃至３０いずれかに記載の化合物。
    Figure 2011513242
  33. 前記化合物は、式（ＩＶ）の構造を備えることを特徴とする請求項１乃至３０いずれかに記載の化合物。
    Figure 2011513242
  34. 前記化合物は、式（Ｖ）の構造を備えることを特徴とする請求項１乃至３０いずれかに記載の化合物。
    Figure 2011513242
  35. 前記化合物は、式（ＶＩ）の構造を備えることを特徴とする請求項１乃至３０いずれかに記載の化合物。
    Figure 2011513242
  36. R11及びR13は、それぞれHであることを特徴とする請求項１乃至３５いずれかに記載の化合物。
  37. 前記化合物は、式（ＶＩＩ）の構造を備えることを特徴とする請求項１乃至３０いずれかに記載の化合物。
    Figure 2011513242
  38. 前記化合物が以下の構造式から選択される構造を有することを特徴とする請求項１乃至３０いずれかに記載の化合物。
    Figure 2011513242
  39. R10及びR12は、それらが付いている炭素原子とともに、任意に置換された単環式炭素環、任意に置換された二環式炭素環、任意に置換された単環式複素環、又は、任意に置換された二環式複素環を形成し、
    R11及びR13は、それぞれ、H、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、及び、C1-C6ヘテロアルキルから独立して選択され、又は、
    R11及びR13は、ともに単結合を形成することを特徴とする請求項１乃至２３いずれかに記載の化合物。
  40. R10及びR12は、それらが付いている炭素原子とともに、任意に置換された単環式炭素環、又は、任意に置換された二環式炭素環を形成し、
    R11及びR13は、それぞれ、Hであり、又は、
    R11及びR13は、ともに単結合を形成することを特徴とする請求項３８記載の化合物。
  41. 前記化合物は、次の構造を備え、
    Figure 2011513242
     式中、Bは、-O-、-NR21-、又は、-C(R16)2-であり、
    mは、0、1、又は、2であり、
    nは、0、1、又は、2であり、この場合、m+n=1又は2であり、
    yは、0、1、2、3、又は、4であり、
    R11及びR13は、それぞれ、Hであり、
    各々のR30は、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-N(R21)2、-C(=O)N(R21)2、-NHC(=O)R20、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリールであることを特徴とする請求項４０記載の化合物。
  42. Bは、-O-であり、
    yは、0、1、又は、2であり、
    各々のR30は、独立していて、H、ハロゲン、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、又は、C1-C4ヘテロアルキルであることを特徴とする請求項４１記載の化合物。
  43. 前記化合物は、次の構造を備え、
    Figure 2011513242
     式中、Bは、-O-、-NR21-、又は、-C(R16)2-であり、
    yは、0、1、2、3、又は、4であり、
    各々のR30は、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-N(R21)2、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリールであることを特徴とする請求項４０記載の化合物。
  44. Bは、-O-であり、
    yは、0、1、又は、2であり、
    各々のR30は、独立していて、H、ハロゲン、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、又は、C1-C4ヘテロアルキルであることを特徴とする請求項４３記載の化合物。
  45. 式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は、それらの薬学的に許容可能なプロドラッグであって、
    Figure 2011513242
     式中、R4は、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、-SR20、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は、任意に置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は、-OCH2-(置換又は非置換単環式ヘテロアリール)であり、
    R5は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は、任意に置換された単環式ヘテロアリールであり、
    Bは、-O-、-NR21-、又は、-C(R16)2-であり、
    各々のR16は、独立していて、H、又は、C1-C4アルキルであり、
    R10及びR12は、それぞれ、H、-C1-C4アルキル、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ヘテロアルキル、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、-CH2-(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-CH2-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-CH2-C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、C3-C6シクロアルキル、及び、任意に置換されたフェニルから独立して選択され、
    各々のR20は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、-C1-C6アルキル-CO2H、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C8シクロアルキル、任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジル、及び、任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
    各々のR21は、H、C1-C6アルキル、-C1-C6アルキル-CO2H、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C8シクロアルキル、任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジル、及び、任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、又は、
    同じＮ原子に付いている２つのR21基は、それらが付いているＮ原子とともに、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキルを形成することを特徴とする化合物。
  46. R5は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-N(R21)2、-OCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、-C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は、任意に置換された単環式ヘテロアリールであることを特徴とする請求項４５記載の化合物。
  47. R4は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH2CO2R21、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式ヘテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は-OCH2-(置換又は非置換単環式へテロアリール)であることを特徴とする請求項４６記載の化合物。
  48. Bは、-O-、-NR21-、又は-CH2-であることを特徴とする請求項４７記載の化合物。
  49. R5は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-S(=O)2(C1-C6アルキル)、-S(=O)2(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)-(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)(C1-C4アルキル)、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)NH(CH2CH3)、-C(=O)NH-CH(CH3)3、-C(=O)NH-CH(CH3)2、-C(=O)NH(CH2CF3)、-C(=O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(=O)NH(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)NH(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-C(=O)NH(任意に置換されたC3-C6シクロアルキル)、-C(=O)NH(任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル)、-NHC(=O)(C1-C4アルキル)、-NHC(=O)(C3-C6シクロアルキル)、-NHC(=O)(任意に置換されたフェニル)、-NHC(=O)(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-NHS(=O)2(C1-C4アルキル)、-NHS(=O)2(C3-C6シクロアルキル)、-NHS(=O)2(任意に置換されたフェニル)、-NHS(=O)2(任意に置換された単環式ヘテロアリール)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(任意に置換されたフェニル)、-NHC(=O)NH(任意に置換されたベンジル)、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又は、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、及び、トリアジニルから選択される任意に置換された基であることを特徴とする請求項４８記載の化合物。
  50. R4は、H、F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCH3、又は、-OCH2CH3であり、
    R5は、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、又はOCF3であり、
    Bは、-O-であることを特徴とする請求項４９記載の化合物。
  51. R10は、-H、-CH3、又は、-CH2CH3であり、
    R12は、-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、又は、任意に置換されたフェニルであることを特徴とする請求項４５乃至５０いずれか１つに記載の化合物。
  52. R10は、-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2-(任意に置換されたフェニル)、又は、任意に置換されたフェニルであり、
    R12は、-H、-CH3、又は、-CH2CH3であることを特徴とする請求項４５乃至５０いずれか１つに記載の化合物。
  53. [6-メトキシ-2'-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 1-1)、[4-メトキシ-2'-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 1-2)、[6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 1-3)、[4'-フルオロ-6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 1-4)、[6,4'-ジメトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 1-5)、[2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 1-6)、[4-フルオロ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 1-7)、[4-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 1-8)、[6-フルオロ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 1-9)、[6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 1-10)、[6-メトキシ-2'-((4R,5S)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 1-11)、2-[6-メトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-プロピオン酸 (化合物 1-12)、{2'-[(4S,5R)-5-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-4-メチル-2-オキソ-オキサゾリジン-3-イルメチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸 (化合物 1-13)、[6-エトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 1-14)、[6-シクロプロピルメトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 1-15)、[6-カルボキシメトキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 1-16)、[6-ベンジルオキシ-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 1-17)、[6-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 1-18)、[2''-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-4''-トリフルオロメチル-[1,1';2',1'']テルフェニル-4'-イル]-酢酸 (化合物 1-19)、[2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-6-ピリジン-3-イル-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 1-20)、[2'-((4S,5R)-4-メチル-2-オキソ-5-フェニル-オキサゾリジン-3-イルメチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾル-4-イル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 1-21)、[6-メトキシ-2'-(4-メチル-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 2-1)、[2'-(3-カルボキシメチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-1-イルメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 2-2)、[6-メトキシ-2'-(2-メチル-4,5-ジヒドロ-イミダゾル-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 3-1)、[2'-(3-ベンジル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 4-1)、[6-メトキシ-2'-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 4-2)、[6-メトキシ-2'-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 4-3)、[2'-(3-ベンジル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-5-クロロ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 4-4)、[5-クロロ-2'-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 4-5)、[5-クロロ-2'-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 4-6)、[2'-(3-ベンジル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-5'-フルオロ-6-メトキシ-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 4-7)、[5'-フルオロ-6-メトキシ-2'-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 4-8)、[5'-フルオロ-6-メトキシ-2'-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 4-9)、[2'-(3-ベンジル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 4-10)、[2'-(3-メチル-2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 4-11)、及び[2'-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 4-12)、{3-[4-ブロモ-2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-フェニル]-フェニル}-酢酸 (化合物 5-1)、及び (3-{4-ブロモ-2-[4-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル]-フェニル}-フェニル)-酢酸 (化合物 5-2)、{3-[4-ブロモ-2-((R)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェニル]-フェニル}-酢酸 (化合物 6-1)、{3-[4-ブロモ-2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェニル]-フェニル}-酢酸 (化合物 6-2)、{3-[2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-フェニル}-酢酸 (化合物 6-3)、{3-[4-ブロモ-2-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェニル]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 6-4)、{3-[4-ブロモ-2-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3H-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-フェニル]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸 (化合物 6-5)、{4-メトキシ-3-[2-((3R,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-フェニル}-酢酸 (化合物 6-6)、{3-[2-(2-オキソ-4,8b-ジヒドロ-3aH-インデノ[2,1-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-フェニル}-酢酸 (化合物 6-7)、[6-メトキシ-2'-((S)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 6-8)、[6-フルオロ-2'-((3aS,8aR)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 6-9)、[6-フルオロ-2'-((3aR,8aS)-2-オキソ-8,8a-ジヒドロ-3aH-インデノ[1,2-d]オキサゾル-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 6-10)、[6-メトキシ-2'-(2-オキソ-ベンゾオキサゾル-3-イルメチル)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸 (化合物 7-1)から選択されることを特徴とする化合物。
  54. 式（Ｘ）の構造を備える化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は、薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグであって、
    Figure 2011513242
     式中、nは、1、2、3又は4であり、
    Qは、テトラゾリル又は-C(=O)-Q1であり、
    Q1は、-OH、-OR21、-NHSO2R20、-N(R21)2、-NH-OH、又は-NH-CNであり、
    各々のR1は、H、ハロゲン、又はC1-C4アルキルから独立的に選択され、
    R2、R3、R4、R5、R6、及びR7の各々は、独立していてH、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式へテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又はOCH2-(置換又は非置換単環式へテロアリール)であり、
    各々のR8は、Hであり、
    R22は、-C(=O)R24、-C(=O)OR25、-C(=O)N(R26)2、-S(=O)2N(R26)2又は-S(=O)2R25であり、
    R24は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール)、又は-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)であり、又は
    R24は、-L3-X3-Q3であり、
    L3は、C1-C6アルキレンであり、
    X3は、単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、又は-NR21-であり、
    Q3は、-C1-C6アルキル、-C1-C6フルオロアルキル任意に置換された-C3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール)、又はC1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)であり、
    R25は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール)、又は-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)であり、
    各々のR26は、独立していてH、-CN、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(任意に置換されたアリール)又は-C1-C6アルキル-(任意に置換されたヘテロアリール)であり、又は
    同じＮ原子に付いている２つのR26基は、それらが付いているＮ原子とともに、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキルを形成し、
    R20は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C8シクロアルキル、任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル又は任意に置換されたヘテロアリールであり、及び
    各々のR21は、H、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C8シクロアルキル、任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたベンジル、及び任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、又は
    同じＮ原子に付いている２つのR２１基は、それらが付いているN原子とともに任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキルを形成することを特徴とする化合物。
  55. Q1は、-OH、-OR21、-NHSO2R20、又はN(R21)2であり、
    各々のR1は、H、F、及び-CH3から独立して選択されることを特徴とする請求項５４に記載の化合物。
  56. nが1であることを特徴とする請求項５４又は５５に記載の化合物。
  57. 式（Ｘ）の化合物が式（ＸＩ）の構造を備えることを特徴とする請求項５４乃至５６のいずれかに記載の化合物。
    Figure 2011513242
  58. Q1は、-OH、-OCH3、又はOCH2CH3であることを特徴とする請求項５４乃至５７のいずれかに記載の化合物。
  59. Q1は、-OHであり、
    各々のR1は、Hであることを特徴とする請求項５４乃至５８のいずれかに記載の化合物。
  60. 前記化合物が式（ＸＩＩ）の構造を備えることを特徴とする請求項５４乃至５９のいずれかに記載の化合物。
    Figure 2011513242
  61. R2、R3、R6、及びR7の各々は、独立していてH、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-N(R21)2、-C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換された単環式へテロアリールであることを特徴とする請求項５４乃至６０いずれかに記載の化合物。
  62. R4は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式へテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又はOCH2-(置換又は非置換単環式へテロアリール)であることを特徴とする請求項５４乃至６１のいずれかに記載の化合物。
  63. R5は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R21、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、-C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換された単環式へテロアリールであることを特徴とする請求項５４乃至６２のいずれかに記載の化合物。
  64. 前記化合物が式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）又は式（ＸＶＩ）の構造を備えることを特徴とする請求項５４乃至６３のいずれかに記載の化合物。
    Figure 2011513242
  65. R24は、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C4アルキル-(任意に置換されたC3-C6シクロアルキル)、-C1-C4アルキル-(任意に置換されたフェニル)、又は-C1-C4アルキル-(任意に置換されたへテロアリール)であり、又は
    R24は、L3-X3-Q3であり、
    L3は、C1-C4アルキレンであり、
    X3は、単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、又は-NR21-であり、
    Q3は、C1-C6アルキル、-C1-C6フルオロアルキル任意に置換された-C3-C10シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたへテロアリール、-C1-C4アルキル-(任意に置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C4アルキル-(任意に置換されたフェニル)、又は-C1-C4アルキル-(任意に置換された単環式へテロアリール)であることを特徴とする請求項５４乃至６４のいずれかに記載の化合物。
  66. R24は、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-C1-C2アルキル-(C3-C6シクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意に置換されたフェニル)、又は-C1-C2アルキル-(任意に置換された単環式へテロアリール)であり、又は
    R24は、-L3-X3-Q3であり、
    L3は、C1-C4アルキレンであり、
    X3は、単結合、又はO-であり、
    Q3は、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式へテロアリール、-C1-C4アルキル-(任意に置換されたフェニル)、又はC1-C4アルキル-(任意に置換された単環式へテロアリール)であることを特徴とする請求項５４乃至６５のいずれかに記載の化合物。
  67. R24は、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、又は-C1-C2アルキル-(任意に置換されたフェニル)であり、又は
    R24は、-L3-X3-Q3であり、
    L3は、C1-C4アルキレンであり、
    X3は、単結合、又はO-であり、
    Q3は、C1-C4アルキル、任意に置換されたフェニル、又は-C1-C2アルキル-(任意に置換されたフェニル)であることを特徴とする請求項５４乃至６６のいずれかに記載の化合物。
  68. R25は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたへテロアリール、-C1-C2アルキル-(任意に置換されたC3-C6シクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意に置換されたフェニル)、又は-C1-C2アルキル-(任意に置換されたへテロアリール)であることを特徴とする請求項５４乃至６４のいずれかに記載の化合物。
  69. R25は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式へテロアリール、-C1-C2アルキル-(任意に置換されたC3-C6シクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意に置換されたフェニル)、又は-C1-C2アルキル-(任意に置換された単環式へテロアリール)であることを特徴とする請求項５４乃至６４のいずれかに記載の化合物。
  70. R25は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は-C1-C2アルキル-(任意に置換されたフェニル)であることを特徴とする請求項５４乃至６４のいずれかに記載の化合物。
  71. 各々のR26は、独立していて、H、-CN、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたへテロアリール、-C1-C2アルキル-(任意に置換されたC3-C10シクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意に置換されたフェニル)、又はC1-C2アルキル-(任意に置換されたへテロアリール)であり、又は、
    同じＮ原子についている２つのR26は、それらが付いているＮ原子とともに任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキルを形成することを特徴とする請求項５４乃至６４のいずれかに記載の化合物。
  72. 各々のR26は、独立していて、H、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式へテロアリール、-C1-C2アルキル-(任意に置換されたC3-C6シクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意に置換されたフェニル)、又は-C1-C2アルキル-(任意に置換された単環式へテロアリール)であることを特徴とする請求項５４乃至６４のいずれかに記載の化合物。
  73. １つのR26は、Hであるとともに他のR26は、H、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式へテロアリール、-C1-C2アルキル-(任意に置換されたフェニル)、又は-C1-C2アルキル-(任意に置換された単環式へテロアリール)であることを特徴とする請求項５４乃至６４のいずれかに記載の化合物。
  74. R2、R3、R6及びR7の各々は、独立していて、H、ハロゲン、-CN、-OH、-OR21、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、又はC1-C4ヘテロアルキルであることを特徴とする請求項５４乃至７３のいずれかに記載の化合物。
  75. R5は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)R20、-NHS(=O)R20、-NHC(=O)N(R21)2、-C1-C6アルキル、-C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式へテロアリールであることを特徴とする請求項５４乃至７４のいずれかに記載の化合物。
  76. R4は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OR21、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキルであることを特徴とする請求項５４乃至７５のいずれかに記載の化合物。
  77. R2、R3、R6及びR7の各々は、独立していて、H、ハロゲン、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、又はC1-C4フルオロアルキルであることを特徴とする請求項５４乃至７５のいずれかに記載の化合物。
  78. R6及びR7の各々は、Hであることを特徴とする請求項５４乃至７７のいずれかに記載の化合物。
  79. R4は、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、又はC1-C4アルコキシであることを特徴とする請求項５４乃至７８のいずれかに記載の化合物。
  80. R5は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCF3、-S(=O)2(C1-C4アルキル)、-S(=O)2(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)-(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)(C1-C4アルキル)、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)NH(CH2CH3)、-C(=O)NH-C(CH3)3、-C(=O)NH-CH(CH3)2、-C(=O)NH(CH2CF3)、-C(=O)NH(CH2CH2OCH3)、-C(=O)NH(任意に置換されたフェニル)、-C(=O)NH(任意に置換された単環式へテロアリール)、-C(=O)NH(任意に置換されたC3-C6シクロアルキル)、-C(=O)NH(任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル)、-NHC(=O)(C1-C4アルキル)、-NHC(=O)(C3-C6シクロアルキル)、-NHC(=O)(任意に置換されたフェニル)、-NHC(=O)(任意に置換された単環式へテロアリール)、-NHS(=O)2(C1-C4アルキル)、-NHS(=O)2(C3-C6シクロアルキル)、-NHS(=O)2(任意に置換されたフェニル)、-NHS(=O)2(任意に置換された単環式へテロアリール)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH(任意に置換されたフェニル)、-NHC(=O)NH(任意に置換されたベンジル)、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、又はフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、及び、トリアジニルから選択される任意に置換された基であることを特徴とする請求項５４乃至７９のいずれかに記載の化合物。
  81. R5は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-OR21、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)R20、-NHS(=O)R20、-NHC(=O)N(R21)2、-C1-C4アルキル、-C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルコキシ、又はC1-C4ヘテロアルキルであることを特徴とする請求項５４乃至７９のいずれかに記載の化合物。
  82. R2は、Hであり、
    R3は、Hであり、
    R4は、H、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3、又は-OCF3であり、
    R5は、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-CF3、-OCH3、又は-OCF3であることを特徴とする請求項８１に記載の化合物。
  83. R5は、C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、又は任意に置換された単環式へテロアリールであることを特徴とする請求項５４乃至７９のいずれかに記載の化合物。
  84. 式（ＸＶＩＩ）の化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、又は、薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグであって、
    Figure 2011513242
     式中、
    R4は、H、ハロゲン、-OH、-OCH2CO2R21、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式へテロアリール、-OCH2-(C3-C6シクロアルキル)、-OCH2-(置換又は非置換フェニル)、又は-OCH2-(置換又は非置換単環式へテロアリール)であり、
    R5は、H、ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、-SR20、-S(=O)R20、-S(=O)2R20、-C(=O)R20、-OC(=O)R20、-CO2R21、-OCO2R20、-CH(R21)2、-N(R21)2、-NHCH2CO2R21、-OCH2CO2R21、-SCH2CO2R21、-C(=O)N(R21)2、-OC(=O)N(R21)2、-NHC(=O)NH(R21)、-NHC(=O)R20、-NHS(=O)2R20、-NHC(=O)OR20、-C(OH)(R21)2、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、C1-C4ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C10シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式へテロアリールであり、
    R22は、-C(=O)R24、-C(=O)OR25、-C(=O)N(R26)2、-S(=O)2N(R26)2、又は-S(=O)2R25であり、
    R24は、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C2アルキル-(C3-C6シクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意に置換されたフェニル)、又は-C1-C2アルキル-(任意に置換された単環式へテロアリール)であり、又は
    R24は、-L3-X3-Q3であり、
    L3は、C1-C4アルキレンであり、
    X3は、単結合、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、又は-NR21-であり、
    Q3は、-C1-C6アルキル、-C1-C6フルオロアルキル任意に置換された-C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式へテロアリール、-C1-C2アルキル-(C3-C6シクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意に置換されたフェニル)、又は-C1-C2アルキル-(任意に置換された単環式へテロアリール)であり、
    R25は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4ヘテロアルキル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式へテロアリール、-C1-C2アルキル-(C3-C6シクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意に置換されたフェニル)、又は-C1-C2アルキル-(任意に置換された単環式へテロアリール)であり、
    各々のR26は、独立していて、H、-CN、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された単環式へテロアリール、-C1-C2アルキル-(C3-C6シクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキル)、-C1-C2アルキル-(任意に置換されたフェニル)、又は-C1-C2アルキル-(任意に置換されたへテロアリール)であり、又は
    同じＮ原子に付いている２つのR26基は、それらの付いているＮ原子とともに任意に置換されたC2-C10ヘテロシクロアルキルを形成し、
    R20は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C8シクロアルキル、任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジル、又は任意に置換されたへテロアリールであり、及び、
    各々のR21は、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、任意に置換されたC3-C8シクロアルキル、任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたベンジル、及び任意に置換されたへテロアリールから独立して選択され、又は、
    同じＮ原子に付いているR21基は、それらが付いているＮ原子とともに任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキルを形成することを特徴とする化合物。
  85. 前記化合物は、次の構造を備えることを特徴とする請求項８４に記載の化合物。
    Figure 2011513242
  86. {2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-1)、{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-2)、2-{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル}-プロピオン酸 (化合物 8-3)、{2'-[1-(アセチル-アミノ)-エチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-4)、{2'-[(メトキシカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-5)、{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-メチル]-6-フルオロ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-6)、 (2'-{[(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル)-酢酸 (化合物 8-7)、{2'-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-8)、{2'-[(ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-9)、2-{[アセチル-アミノ]-メチル}-5'-カルボキシメチル-2'-メトキシ-ビフェニル4-カルボン酸 (化合物 8-10)、(2'-{[(3,5-ジクロロ-ベンジルオキシカルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル)-酢酸 (化合物 8-11)、 (2'-{[(2-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル)-酢酸 (化合物 8-12)、(2'-{[(3,5-ジフルオロ-ベンジルオキシカルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル)-酢酸 (化合物 8-13)、(2'-{[(4-フルオロ-ベンジルオキシカルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル)-酢酸 (化合物 8-14)、(2'-{[(4-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル)-酢酸 (化合物 8-15)、(2'-{[(3-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル)-酢酸 (化合物 8-16)、[2'-({[1-(4-クロロ-フェニル)-エトキシカルボニル]-アミノ}-メチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル]-酢酸 (化合物 8-17)、(2'-{[(2-フェノキシ-プロピオニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル)-酢酸 (化合物 8-18)、(2'-{[(2-メトキシ-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル)-酢酸 (化合物 8-19)、{2'-[3-(2-ブロモ-フェニル)-ウレイドメチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-20)、(2'-{[(2-フェノキシ-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル)-酢酸 (化合物 8-21)、{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-4'-ブロモ-6-メトキシ-ビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-22)、{4'-アセチルアミノ-2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-ビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-23)、{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-ピラゾル-1-イル-ビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-24)、{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-25)、 (2'-{[アセチル-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル)-酢酸 (化合物 8-26)、{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-シクロプロピル-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-27)、{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6,4'-ビス-トリフルオロメチルビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-28)、{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-4-メチル-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-29)、{4'-アセチルアミノ-2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-ビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-30)、{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-メトキシカルボニルアミノ-ビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-31)、{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-4'-メタンスルホニルアミノ-6-メトキシ-ビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-32)、{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-4'-メタンスルホニル-6-メトキシ-ビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-33)、{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-ピロリジン-1-イル-ビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-34)、{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-ピラゾル-1-イル-ビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-35)、{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-4'-シクロプロピル-6-メトキシ-ビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-36)、{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-[1,1';4',1'']テルフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-37)、{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-オキサゾル-2-イル-ビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-38)、[2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-(1H-ピラゾル-4-イル)-ビフェニル3-イル]-酢酸 (化合物 8-39)、{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-ピリジン-2-イル-ビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-40)、{2'-[(シクロプロポキシカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-41)、[2'-(3-メチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル]-酢酸 (化合物 8-42)、{2'-[(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-43)、{2'-[(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-44)、{2'-[(ベンゾイル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-45)、 (2'-{[(ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル)-酢酸 (化合物 8-46)、 (2'-{[(ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル)-酢酸 (化合物 8-47)、(2'-{[(1-メチル-1H-ピラゾル-3-カルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル)-酢酸 (化合物 8-48)、{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-5'-ブロモ-6-メトキシ-ビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-49)、{5'-アセチルアミノ-2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-ビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-50)、{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-5'-メトキシカルボニルアミノ-ビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-51)、{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-5'-メタンスルホニルアミノ-6-メトキシ-ビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-52)、{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-5'-ピロリジン-1-イル-ビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-53)、{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-5'-ピラゾル-1-イル-ビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-54)、{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-3'-メタンスルホニル-6-メトキシ-ビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-55)、{2'-[(アセチル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル}-ジフルオロ-酢酸 (化合物 8-56)、 (2'-{[(2-ベンジルオキシ-アセチル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル)-酢酸 (化合物 8-57)、[2'-({[2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセチル]-アミノ}-メチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル]-酢酸 (化合物 8-58)、[2'-(3-ベンジル-3-エチル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル]-酢酸 (化合物 8-59)、 [2'-(3-ベンジル-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル]-酢酸 (化合物 8-60)、 (2'-{[(ピロリジン-1-カルボニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル)-酢酸 (化合物 8-61)、[2'-(3-シアノ-ウレイドメチル)-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル]-酢酸 (化合物 8-62)、(2'-{[(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-メチル}-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル)-酢酸 (化合物 8-63)、{2'-[(メタンスルホニル-アミノ)-メチル]-6-メトキシ-4'-トリフルオロメチルビフェニル3-イル}-酢酸 (化合物 8-64)、N-[5'-(2-メタンスルホニルアミノ-2-オキソ-エチル)-2'-メトキシ-4-トリフルオロメチルビフェニル2-イルメチル]-アセトアミド (化合物 9-1)から選択されることを特徴とする化合物。
  87. 前記化合物がDP2のアンタゴニストであることを特徴とする請求項１乃至８６のいずれかに記載の化合物。
  88. プロスタグランジンD2により媒介又は依存する疾患又は疾病を処置する場合に使用する請求項１乃至８７いずれか１つに記載の化合物。
  89. 前記疾患又は疾病が、呼吸器系疾患または疾病、アレルギー性疾患又は疾病、あるいは炎症性疾患又は疾病であることを特徴とする請求項８８記載の化合物。
  90. 前記疾患又は疾病が喘息であることを特徴とする請求項８８記載の化合物。
  91. 前記疾患又は疾病が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）であることを特徴とする請求項８８記載の化合物。
  92. 前記疾患又は疾病がアレルギー性鼻炎であることを特徴とする請求項８８記載の化合物。
  93. 治療的に効果的な量の請求項１乃至８７いずれか１つに記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
  94. 前記医薬組成物は、静脈内注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所性投与、点眼投与、又は点耳投与用に処方されること特徴とする請求項９３記載の医薬組成物。
  95. 前記医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、溶液、吸入薬、点鼻薬、坐薬、懸濁剤、ゲル、コロイド、分散剤、懸濁剤、水溶液、エマルション、軟膏、ローション剤、点眼薬又は点耳薬である請求項９３又は９４に記載の医薬組成物。
  96. 前記医薬組成物が、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質インヒビター、5-リポキシゲナーゼインヒビター、CYSLTR1アンタゴニスト、CYSLTR2アンタゴニスト、BLT1アンタゴニスト、BLT2アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、DP1受容体アンタゴニスト、DP1受容体アゴニスト、IP受容体アゴニスト、抗-IgE、ケモカイン受容体アンタゴニスト、IL5抗体、気管支拡張剤、テオフィリン、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン生成インヒビター、充血除去剤、抗ヒスタミン薬、粘液溶解剤、副腎皮質ステロイド、グルココルチコイド、抗コリン剤、鎮咳薬、鎮痛剤、去痰薬、及びβ-2アゴニストから選択される１以上の追加の治療的に活性な薬剤をさらに備えることを特徴とする請求項９３乃至９５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  97. 哺乳動物のPGD2-依存性又はPGD2-媒介性疾患又は疾病の処置のための薬物の製造における請求項１乃至８７いずれか１つに記載の化合物の使用。
  98. 前記PGD2-依存性又はPGD2-媒介性疾患又は疾病が、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸促迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、創傷治癒、エンドトキシンショック、疼痛、炎症性疾病、好酸球性食道炎、好酸球関連消化器疾患(EGID)、特発性好酸球増多症候群、耳炎、気道狭窄、粘液分泌、鼻閉、増加細小血管透過性及び好酸球の動員、蕁麻疹、副鼻腔炎、血管浮腫、過敏性、慢性咳並びにチャーグ・ストラウス症候群から選択されることを特徴とする請求項９７記載の使用。
  99. 前記PGD2-依存性又はPGD2-媒介性疾患又は疾病が、呼吸器疾患であることを特徴とする請求項９７記載の使用。
  100. 前記呼吸器疾患が喘息、鼻炎、又は慢性閉塞性肺疾患 (COPD)であることを特徴とする請求項９９記載の使用。
  101. 前記哺乳動物が人であることを特徴とする請求項１００に記載の使用。
  102. 前記使用が、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質インヒビター、5-リポキシゲナーゼインヒビター、CYSLTR1アンタゴニスト、CYSLTR2アンタゴニスト、BLT1アンタゴニスト、BLT2アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、DP1受容体アンタゴニスト、DP1受容体アゴニスト、IP受容体アゴニスト、抗-IgE、ケモカイン受容体アンタゴニスト、IL5抗体、気管支拡張剤、テオフィリン、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン生成インヒビター、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、粘液溶解剤、副腎皮質ステロイド、グルココルチコイド、抗コリン薬、鎮咳薬、鎮痛剤、去痰薬、及びβ-2アゴニストから選択される第２の治療薬をさらに含むことを特徴とする請求項９７乃至１０１のいずれか１つに記載の使用。
  103. 哺乳動物におけるPGD2-依存性又はPGD2-媒介性疾患又は疾病を処置するための方法であって、
    前記方法は、
    請求項１乃至８７のいずれかに記載の治療的に効果的な量の化合物を該哺乳動物に投与する工程を備えることを特徴とする方法。
  104. 前記PGD2-依存性又はPGD2-媒介性疾患又は疾病が、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、肺高血圧症、間質性肺線維症、嚢胞性線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸促迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、創傷治癒、エンドトキシンショック、疼痛、炎症性疾病、好酸球性食道炎、好酸球関連消化器疾患(EGID)、特発性好酸球増多症候群、耳炎、気道狭窄、粘液分泌、鼻閉、増加細小血管透過性及び好酸球の動員、蕁麻疹、副鼻腔炎、血管浮腫、過敏性、慢性咳並びにチャーグ・ストラウス症候群から選択されることを特徴とする請求項１０３記載の方法。
  105. 前記PGD2-依存性又はPGD2-媒介性疾患又は疾病が、呼吸器疾患であることを特徴とする請求項１０５記載の方法。
  106. 前記呼吸器疾患が喘息、鼻炎、又は慢性閉塞性肺疾患 (COPD)から選択されることを特徴とする請求項１０５記載の方法。
  107. 前記方法が更に、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質インヒビター、5-リポキシゲナーゼインヒビター、CYSLTR1アンタゴニスト、CYSLTR2アンタゴニスト、BLT1アンタゴニスト、BLT2アンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、DP1受容体アンタゴニスト、DP1受容体アゴニスト、IP受容体アゴニスト、抗-IgE、ケモカイン受容体アンタゴニスト、IL5抗体、気管支拡張剤、テオフィリン、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン生成インヒビター、充血除去剤、抗ヒスタミン薬、粘液溶解剤、副腎皮質ステロイド、グルココルチコイド、抗コリン薬、鎮咳薬、鎮痛剤、去痰薬、及びβ-2アゴニストから選択される第２の治療薬を患者に投与する工程をさらに備えることを特徴とする請求項１０３乃至１０６いずれかに記載の方法。
  108. 前記哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項１０３乃至１０７いずれかに記載の方法。
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