KR20140107671A - Ｃｅｔｐ 억제제로서 유용한 1,3-옥사졸리딘-2-온 유도체 - Google Patents

Ｃｅｔｐ 억제제로서 유용한 1,3-옥사졸리딘-2-온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 CETP의 억제제이고, HDL-콜레스테롤을 증가시키고, LDL-콜레스테롤 저하시키며, 아테롬성 동맥경화증의 치료 및 예방에 유용한 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 당해 화합물은 단일 결합으로 연결된 3개의 사이클릭 그룹, 예를 들면, 화학식 I의 환에 직접적으로 결합되거나 B 위치에 결합된 트리페닐을 갖는다.

Description

ＣＥＴＰ 억제제로서 유용한 1,3-옥사졸리딘-2-온 유도체{1,3-Oxazolidin-2-one derivatives useful as CETP inhibitors}
본 발명은 콜레스테롤 에스테르 수송 단백질(cholesterol ester transfer protein: CETP)을 억제하는, 따라서 HDL-콜레스테롤 증가, LDL-콜레스테롤 저하 및 아테롬성 동맥경화증의 치료 및 예방에 대해 유용성을 가질 수 있는 화학 화합물 부류에 관한 것이다.
아테롬성 동맥경화증 및 이의 임상 결과, 관상동맥성 심장 질환(CHD), 뇌졸증 및 말초 혈관 질환은 선진국의 건강 관리 시스템에 정말로 굉장한 부담으로 나타난다. 미국에서만, 대략 1,300만명의 환자가 CHD로 진단받고, 50만명 이상이 매년 CHD로 사망한다. 또한, 비만 및 당뇨병의 만연이 계속해서 증가함에 따라 이러한 사망자수는 차후 4반세기에 걸쳐 증가할 것으로 추정된다.
오랫동안, 포유류에서, 순환 지단백질 프로파일에서의 변화는 아테롬성 동맥경화증 및 CHD의 위험과 관련되는 것으로 인식되어 왔다. HMG-CoA 환원효소 억제제, 특히 스타틴의 관상동맥 사건을 감소시키는 데 있어서의 임상적 성공은 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)의 순환을 감소시키는 것을 기본으로 하고, 이의 수준은 아테롬성 동맥경화증에 대한 위험 증가와 직접적으로 관련된다. 보다 최근에, 역학적 연구에 의해 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-C) 수준과 아테롬성 동맥경화증 사이의 반비례 관계가 증명되었고, 이로써 낮은 혈청 HDL-C 수준이 CHD에 대한 위험 증가와 관련이 있다는 결론에 이르렀다.
지단백질 수준의 대사 제어는 많은 요인들과 관련되는 복잡하고 동력학적인 과정이다. 인간에서 하나의 중요한 대사 제어는 HDL로부터 지단백질, 특히 VLDL을 함유하는 apoB로의 콜레스테릴 에스테르의 수송을 촉매시키는 콜레스테릴 에스테르 수송 단백질(CETP), 혈장 글리코단백질이다[참조: Hesler, C.B. et. al., (1987) Purification and characterization of human plasma Cholesteryl ester transfer protein. J. Biol. Chem. 262(5), 2275-2282)]. 생리적 조건하에, 전체 반응은 CETP가 트리글리세라이드를 apoB 지단백질로부터 HDL로 운반하고 콜레스테롤 에스테르를 HDL로부터 apoB 지단백질로 수송하는 헤테로교환이다.
인간에서, CETP는 반대의 콜레스테롤 수송인, 콜레스테롤이 말초 조직으로부터 간으로 되돌아가는 과정에서 기능한다. 흥미롭게도, 높은 HDL 수준을 갖고 관상동맥성 심장 질환에 내성이 있는 것으로 공지된 동물, 예를 들면, 설치류를 포함하여 많은 동물이 CETP를 갖지 않다[참조: Guyard-Dangremont, V. et. al., (1998) Phospholipid and cholesteryl ester transfer activities in plasma from 14 vertebrate species. Relation to atherogenesis susceptibility, Comp. Biochem. Physiol. B Biochem.mol. Biol. 120(3), 517-525]. 적은 수의 공지된 인간 무효화 돌연변이에 대한 연구를 포함하여, 관상동맥성 심장 질환 위험과 관련한 CETP 활성에서의 자연 변형의 효과와 상호 관련되는 수많은 역학적 연구가 수행되어 왔다[참조: Hirano, K.I., Yamashita, S. and Matsuzawa, Y.(2000) Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein, Curr. Opin. Lipidol. 11(6), 589-596]. 이러한 연구들에 의해 혈장 HDL-C 농도와 CETP 활성 사이의 반비례 관계가 확실히 증명되어[참조: Inazu, A. et. al., (2000) cholesteryl ester transfer protein and antherosclerosis, Curr. Opin. Lipidol. 11(4), 389-396], LDL의 수준을 낮추면서 HDL-C의 수준을 증가함으로써 CETP 지질 수송 활성의 약리학적 억제가 인간에게 유리할 수 있다는 가설이 유도된다.
심바스타틴(ZOCOR®)과 같은 스타틴이 나타내는 상당한 치료학적 진전에도 불구하고, 스타틴은 아테롬성 동맥경화증의 치료 및 예방에서 약 1/3의 위험 감소만을 성취할 뿐이며 죽상경화 동맥경화증 질환을 지속시킨다. 최근에, HDL-C의 순환 수준을 유리하게 상승시키는 몇몇 약리학적 치료법이 이용 가능하게 되었다. 몇몇 스타틴 및 몇몇 피브레이트는 최적의 HDL-C 획득을 제공한다. HDL-C를 상승시키는 데 가장 효과적인 치료법을 제공하는 것으로 임상적으로 보고된 니아신은 부분적으로 홍조와 같은 부작용으로 인해 환자 순응도 문제가 있다. HDL 콜레스테롤 수준을 안전하고 효과적으로 상승시키는 제제는, 현재의 치료법에 대해 상보적인 메카니즘을 통해 순환하는 지질 프로파일을 상당히 개선시킬 수 있는 약리학적 치료법을 제공함으로써, 상당하지만, 아직은 의학적 요구를 만족시키지는 못하는 해답이 될 수 있다.
CETP를 억제하는 신규한 부류의 화학 화합물은 몇몇 약제학적 회사에서 연구 중이거나 임상 시험중이다. CETP 억제제는 현재 시판되지 않고 있다. 화이자의 CETP 억제제 토르세트라핍의 임상 시도는 결과 연구 중 약물을 사용하는 환자에서 증가된 사망율로 인해 최근 종결되었다. 하나 이상의 약제학적 화합물이 안전하고 효과적인 것으로 판명될 수 있게 하는 신규한 화합물들이 필요하다. 본원 명세서에 기재된 화합물은 매우 강력한 CETP 억제제이다.
본 발명의 요약
화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은, 하기에 기재하는 유용성을 갖는, CETP 억제제이다.
[화학식 I]
Figure pat00001
위의 화학식 I에서,
Y는 -C(=O)- 및 -(CRR1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X는 -O-, -NH-, -N(C1-C5알킬)- 및 -(CRR6)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Z는 -C(=O)-, -S(O)2- 및 -C(=N-R9)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R9는 H, -CN, 및 1 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
각각의 R은 H, -C1-C5 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-C5 알킬은 1 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
B는 A1 및 A2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1의 구조는
Figure pat00002
이고,
R1 및 R6은 각각 H, -C1-C5 알킬, 할로겐 및 -(C(R)2)nA2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -C1-C5 알킬은 1 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
R2는 H, -C1-C5 알킬, 할로겐, A1 및 -(C(R)2)nA2으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -C1-C5 알킬은 1 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
여기서, B 및 R2 중 하나는 A1이고, B, R1, R2 및 R6 중 하나는 A2 또는 -(C(R)2)nA2이고, 따라서 화학식 I의 화합물은 하나의 그룹 A1 및 하나의 그룹 A2를 포함하고,
A3은
(a) 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방향족 환,
(b) 1 내지 2개의 이중 결합을 임의로 포함하는, 5 내지 7원의 비방향족 사이클로알킬 환에 융합된 페닐 환,
(c) N, S, O 및 -N(O)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 또한 1 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 임의로 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, A3이 결합된 페닐 환에 대한 A3의 결합점은 탄소 원자이다) 및
(d) O, N 및 -S(O)x-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자 및 임의로 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환(여기서, A3이 결합된 페닐 환에 대한 A3의 결합점은 탄소 원자이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, A3은 하나의 그룹 A4로 치환되고, 임의로 1 내지 4개의 그룹 Ra로 치환되고,
A2는
(a) 페닐 및 나프틸로부터 선택된 방향족 환,
(b) 1 내지 2개의 이중 결합을 임의로 포함하는, 5 내지 7원의 비방향족 사이클로알킬 환에 융합된 페닐 환,
(c) N, S, O 및 -N(O)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 또한 1 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 임의로 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환 및
(d) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자 및 임의로 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환 및
(e) 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, A2는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고,
A4는
(a) 페닐 및 나프틸로부터 선택된 방향족 환,
(b) 1 내지 2개의 이중 결합을 임의로 포함하는, 5 내지 7원의 비방향족 사이클로알킬 환에 융합된 페닐 환,
(c) N, S, O 및 -N(O)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 또한 1 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 임의로 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환 및
(d) O, N 및 -S(O)x-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자 및 임의로 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, A4가 (a) 페닐 및 나프틸로부터 선택된 방향족 환, (b) 임의로 1 내지 2개의 이중 결합을 포함하는 5 내지 7원의 비방향족 사이클로알킬 환에 융합된 페닐 환, (c) N, S, O 및 -N(O)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 1 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 임의로 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, A3에 대한 헤테로사이클릭 환의 결합점은 A4의 N 원자이다) 또는 (d) O, N 및 -S(O)x-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자 및 임의로 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환인 경우, A4는 임의로 1 내지 5개의 그룹 Ra로 치환되고,
A4가 N, S, O 및 -N(O)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 1 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 임의로 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, A3에 대한 헤테로사이클릭 환의 결합점은 A4의 탄소 원자이다)인 경우, A4는 하나의 그룹 Re로 치환되고, 임의로 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되고,
각각의 Ra는 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -OC3-C8 사이클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C3-C8 사이클로알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -C(=O)SC1-C6 알킬, -OH, -NR3R4, -C(=O)NR3R4, NR3C(=O)OC1-C6 알킬, -NR3C(=O)NR3R4, -S(O)xC1-C6 알킬, -S(O)yNR3R4, -NR3S(O)yNR3R4, 할로겐, -CN, -NO2, 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 또한 카보닐 그룹을 포함하고 임의로 또한 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하고, Ra가 결합된 환에 대한 상기 헤테로사이클릭 환의 결합점은 탄소 원자이고, 상기 헤테로사이클릭 환은 할로겐, -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬은 1 내지 7개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
Ra가 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -OC3-C8 사이클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C3-C8 사이클로알킬, -CO2C1-C6 알킬, -C(=O)SC1-C6알킬, -NR3C(=O)OC1-C6 알킬 및 -S(O)xC1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 있어서, Ra는 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 임의로 치환되고, (a) -OH, (b) -CN, (c) -NR3R4, (d) 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖고 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환되는 -C3-C8 사이클로알킬, (e) 1 내지 9개의 할로겐으로 임의로 치환되고 -OC1-C2 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환된 그룹으로 임의로 치환된 -OC1-C4 알킬, (f) 1 내지 3개의 이중 결합을 갖고 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환된 -OC3-C8 사이클로알킬, (g) -CO2H, (h) -C(=O)CH3, (i) 1 내지 9개의 할로겐으로 임의로 치환된 -CO2C1-C4 알킬 및 (j) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고,
각각의 Re는 -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -OC3-C8 사이클로알킬, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)C3-C8 사이클로알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -C(=O)SC1-C6 알킬, -OH, -NR3R4, -C(=O)NR3R4, NR3C(=O)OC1-C6 알킬, -NR3C(=O)NR3R4, -S(O)xC1-C6 알킬, -S(O)yNR3R4, -NR3S(O)yNR3R4, -CN, -NO2, 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 또한 카보닐 그룹을 포함하고 임의로 또한 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하고 Re가 결합된 환에 대한 상기 헤테로사이클릭 환의 결합점은 탄소 원자이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 환은 할로겐, -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬은 1 내지 7개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
Re가 -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -OC3-C8 사이클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C3-C8 사이클로알킬, -C02C1-C6 알킬, -C(=O)SC1-C6알킬, -NR3C(=O)OC1-C6 알킬 및 -S(O)xC1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 있어서, Re는 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환되고, (a) -OH, (b) -CN, (c) -NR3R4, (d) 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖고 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환되는 -C3-C8 사이클로알킬, (e) 1 내지 9개의 할로겐으로 임의로 치환되고 -OC1-C2 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 -OC1-C4 알킬, (f) 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖고 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환된 -OC3-C8 사이클로알킬, (g) -CO2H, (h) -C(=O)CH3, (i) 1 내지 9개의 할로겐으로 임의로 치환된 -CO2C1-C4 알킬 및 (j) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고,
n는 0 또는 1이고,
p는 0 내지 4의 정수이고,
x는 0, 1 또는 2이고,
y는 1 또는 2이고,
R3 및 R4는 각각 H, -C1-C5 알킬, -C(=O)C1-C5 알킬 및 -S(O)yC1-C5 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-C5 알킬은 모든 경우에서 1 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
R5는 H, -OH, -C1-C5 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, -C1-C5 알킬은 1 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물 및 후속적으로 기재된 화합물에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은, 달리 기재되지 않는 경우, 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
본 발명의 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ia, Ib 또는 Id의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
[화학식 Ia]
Figure pat00003
[화학식 Ib]
Figure pat00004
[화학식 Id]
Figure pat00005
위의 화학식 Ia, Ib 및 Id에서,
Y는 -(CRR1)-이고,
R1 및 R6은 각각 H 및 -C1-C5 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-C5 알킬은 1 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
여기서, B 및 R2 중 하나는 A1이고, B, R1 및 R2 중 하나는 A2이고, 따라서 화학식 I의 화합물은 하나의 그룹 A1 및 하나의 그룹 A2를 포함하고,
A3은
(a) 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방향족 환,
(b) N, S, O 및 -N(O)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 또한 1 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 임의로 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, A3이 결합된 페닐 환에 대한 A3의 결합점은 탄소 원자이다) 및
(c) O, N 및 -S(O)x-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자 및 임의로 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환(여기서, A3이 결합된 페닐 환에 대한 A3의 결합점은 탄소 원자이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, A3은 하나의 그룹 A4로 치환되고, 임의로 1 내지 4개의 그룹 Ra로 치환되고,
A2는
(a) 페닐 및 나프틸로부터 선택된 방향족 환,
(b) N, S, O 및 -N(O)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 또한 1 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 임의로 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환 및
(c) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖고 임의로 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환 및
(d) 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, A2는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고,
각각의 Ra는 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC1-C6 알킬, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -OH, -NR3R4, -NR3C(=O)OC1-C6 알킬, -S(O)xC1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 또한 카보닐 그룹을 포함하고 임의로 또한 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하고, Ra가 결합된 환에 대한 상기 헤테로사이클릭 환의 결합점은 탄소 원자이고, 상기 헤테로사이클릭 환은 할로겐, -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬은 1 내지 7개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
Ra가 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC1-C6 알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -CO2C1-C6 알킬, -NR3C(=O)OC3-C8 알킬 및 -S(O)xC1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 있어서, Ra는 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 임의로 치환되고, (a) -OH, (b) -NR3R4, (c) 1 내지 9개의 할로겐으로 임의로 치환되고 -OC1-C2 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 -OC1-C4 알킬 및 (d) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로부터 선택된 1개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고,
각각의 Re는 -C2-C6 알케닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -OH, -NR3R4, NR3C(=O)OC1-C6 알킬, -S(O)xC1-C6 알킬, -CN, -NO2, 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 또한 카보닐 그룹을 포함하고 임의로 또한 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하고 Re가 결합된 환에 대한 상기 헤테로사이클릭 환의 결합점은 탄소 원자이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 할로겐, -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 치환되고, 여기서 -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬은 임의로 1 내지 7개의 할로겐으로 치환되고,
Re가 -C2-C6 알케닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C02C1-C6 알킬, -NR3C(=O)OC1-C6 알킬 및 -S(O)xC1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 있어서, Re는 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환되고, (a) -OH, (b) -NR3R4, (c) 1 내지 9개의 할로겐으로 임의로 치환되고 -OC1-C2 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된 -OC1-C4 알킬 및 (d) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된다.
p는 0 내지 2의 정수이다.
R3 및 R4는 각각 H 및 -C1-C5 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-C5 알킬은 모든 경우에서 임의로 1 내지 11개의 할로겐으로 치환된다.
R5는 H, -OH 및 -C1-C5 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -C1-C5 알킬은 임의로 1 내지 11개의 할로겐으로 치환된다.
Z는 -C(=O)-, -S(O)2- 및 -C(=N-R9)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R9는 H, -CN 및 CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
각각의 R은 H 및 C1-C2 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
R6은 H 및 -C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-C3 알킬은 임의로 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다.
R1은 H, -C1-C3 알킬 및 -(C(R)2)nA2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -C1-C3 알킬은 임의로 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된다.
R2는 H, -C1-C3 알킬, A1 및 -(C(R)2)nA2으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -C1-C3 알킬은 임의로 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되고, 여기서 B 및 R2 중 하나는 A1이고, B, R1 및 R2 중 하나는 A2 또는 -(C(R)2)nA2이고, 따라서 화학식 I의 화합물은 하나의 그룹 A1 및 하나의 그룹 A2를 포함한다.
A3은
(a) 페닐,
(b) N, S, O 및 -N(O)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클릭 환(여기서, A3이 결합된 페닐 환에 대한 A3의 결합점은 탄소 원자이다) 및
(c) O, N 및 -S(O)x로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원의 방향족 헤테로사이클릭 환에 대해 융합된 페닐 환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환(여기서, A3이 결합된 페닐 환에 대한 A3의 결합점은 탄소 원자이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, A3은 하나의 그룹 A4로 치환되고, 1 내지 4개의 그룹 Ra로 임의로 치환된다.
A2는
(a) 페닐,
(b) N, S, O 및 -N(O)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환,
(c) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원의 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환 및
(d) -C5-C6 사이클로알킬 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, A2는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된다.
각각의 Ra는 -C1-C4 알킬, -C2-C4 알케닐, 사이클로프로필, -OC1-C2알킬, -C(=O)C1-C2알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C4알킬, -OH, -NR3R4, -NR3C(=O)0C1-C4 알킬, -S(O)xC1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra가 결합된 환에 대한 상기 헤테로사이클릭 환의 결합점은 탄소 원자이고, 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 치환되고,
Ra가 -C1-C4 알킬, -C2-C4 알케닐, -OC1-C2알킬, -C(=O)C1-C2 알킬, -CO2C1-C4 알킬, -NR3C(=O)OC1-C4 알킬 및 -S(O)xC1-C2 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 있어서, Ra의 알킬 그룹은 1 내지 5개의 할로겐으로 임의로 치환되고, 임의로 (a) -OH, (b) -NR3R4, (c) 1 내지 3개의 플루오르 원자로 임의로 치환되고 또한 페닐 그룹으로 임의로 치환된 -OCH3 및 (d) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로부터 선택된 1개의 치환체 그룹으로 치환된다.
각각의 Re는 -C2-C4 알케닐, 사이클로프로필, -C(=O)C1-C2알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C4알킬, -OH, -NR3R4, -NR3C(=O)OC1-C4 알킬, -S(O)xC1-C2 알킬, -CN, -NO2, 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Re가 결합된 환에 대한 상기 헤테로사이클릭 환의 결합점은 탄소 원자이고, 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 치환되고,
Re가 -C2-C4 알케닐, -C(=O)C1-C2알킬, -CO2C1-C4알킬, -NR3C(=O)OC1-C4 알킬 및 -S(O)xC1-C2 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 있어서, Ra의 알킬 그룹은 1 내지 5개의 할로겐으로 임의로 치환되고, 임의로 (a) -OH, (b) -NR3R4, (c) 1 내지 3개의 플루오르 원자로 임의로 치환되고 또한 1개의 페닐 그룹으로 임의로 치환된 -OCH3 및 (d) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로부터 선택된 1개의 치환체 그룹으로 치환된다.
p는 0 내지 2의 정수이다.
R3, R4 및 R5는 각각 H 및 -C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다수의 양태에서, 하기 정의가 적용된다.
X는 -O-이고,
Z는 -C(=O)-이고,
Y는 -CHR1이고, 여기서 R1은 H 및 C1-C2알킬로부터 선택되고,
R 및 R5는 H이고,
R2 및 B는 각각 A1 및 A2로부터 선택되고, 여기서 R2 및 B 중 하나는 A1이고, R2 및 B 중 다른 하나는 A2이고,
A2는 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 티에닐, 1,2,4-트리아졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A3은 페닐, 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A4는 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 피리미디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A2는 할로겐, -OCH3, -OCF3 및 C1-C3알킬(이는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
A3은 하나의 그룹 A4로 치환되고, 할로겐, -OH, -OCH3, -OCF3 및 C1-C3알킬(이는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
A4는 (a) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고, 임의로 -OH로 치환된 -C1-C5 알킬, (b) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C2-C4 알케닐, (c) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고, -OH, -CO2CH3, -C(=O)CH3, -NR3R4 및 -OC1-C2알킬렌OC1-C2알킬로부터 선택된 1개의 그룹으로 임의로 치환되는 -C(=O)C1-C2알킬, (d) -C(=0)H, (e) -CO2H, (f) -C(=O)C1-C2알킬, -OH, -CO2CH3, -CO2H, -NR3R4, 및 -OC1-C2알킬렌OC1-C2알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 그룹으로 임의로 치환된 -CO2C1-C4알킬 , (g) -OH, (h) -S(O)xC1-C2 알킬, (i) 할로겐, (j) -CN, (k)-NO2, (1) -C(=O)NR3R4, (m) -OC1-C2알킬렌OC1-C2알킬, (n) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-C3 알킬, (o) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고, -OH, -CO2CH3, -NR3R4 및 -OC1-C2알킬렌OC1-C2알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)OC1-C2알킬, (p) -NR3C(=O)C1-C2알킬, (q) -NR3R4 및 (r) -S(O)xNR3R4로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
단 A4가 A4의 환 탄소 원자를 통해 A3에 연결된 헤테로사이클릭 그룹인 경우, A4 상의 1개 이상의 치환체는 반드시 Re로부터 선택되어야 하고, 여기서 Re는 (a) -OH로 치환되고, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되는 -C1-C5 알킬, (b) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C2-C4 알케닐, (c) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고, -OH, -CO2CH3, -C(=O)CH3, -NR3R4 및 -OC1-C2알킬렌OC1-C2알킬로부터 선택된 1개의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)C1-C2알킬, (d) -C(=O)H, (e) -CO2H, (f) -C(=O)C1-C2알킬, -OH, -CO2CH3, -CO2H, -NR3R4 및 -OC1-C2알킬렌OC1-C2알킬로부터 선택된 1개의 그룹으로 임의로 치환된 -CO2C1-C4알킬, (g) -OH, (h) -S(O)xC1-C2 알킬, (i) -CN, (j) -NO2, (k) -C(=O)NR3R4, (i) -OC1-C2알킬렌OC1-C2알킬, (m) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고, -OH, -CO2CH3, -NR3R4 및 -OC1-C2알킬렌OC1-C2알킬로부터 선택된 1개의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)OC1-C2알킬, (n) -NR3C(O)C1-C2알킬, (o) -NR3R4 및 (p) -S(O)xNR3R4로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Ra는 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3로부터 선택되고,
R3 및 R4는 각각 H 및 CH3로부터 독립적으로 선택되고,
x는 O, 1 또는 2이다.
한 양태에서, B는 A1이고, R2는 A2이다.
한 양태에서, B는 A2이고, R2는 A1이다.
한 양태에서, A2, A3 및 A4는 페닐이다.
한 양태에서, 각각의 Ra는 (a) 1 내지 5개의 플루오르 원자로 임의로 치환되고 -OH, -OCH3 및 -NR3R4로부터 선택된 1개의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬, (b) 1 내지 3개의 플루오르 원자로 임의로 치환된 -OC1-C2알킬, (c) -C2-C4 알케닐, (d) -C1-C2 알킬-O-C1-C2 알킬-페닐, (e) 사이클로프로필, (f) -C(=O)H, (g) -CO2H, (h) -CO2C1-C4 알킬, (i) -OH, (j) -NR3R4, (k) -S(O)xC1-C2 알킬, (l) 할로겐, (m) -CN, (n) -NO2 및 (o) C1-C2알킬로 임의로 치환된, 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ic의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
[화학식 Ic]
Figure pat00006
위의 화학식 Ic에서,
B1 및 B2 중 하나는
Figure pat00007
이고, B1 및 B2 중 다른 하나는 Ar1(RC)u이고,
Ar1은
(a) 페닐 및 나프틸로부터 선택된 방향족 환,
(b) 1 내지 2개의 이중 결합을 임의로 포함하는, 5 내지 7원의 비방향족 사이클로알킬 환에 융합된 페닐 환,
(c) N, S, O 및 -N(O)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 또한 1 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 임의로 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환 및
(d) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자 및 임의로 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환 및
(e) 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Ar2는
(a) 페닐 및 나프틸로부터 선택된 방향족 환,
(b) 1 내지 2개의 이중 결합을 임의로 포함하는, 5 내지 7원의 비방향족 사이클로알킬 환에 융합된 페닐 환,
(c) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖고 임의로 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환 및
(d) N, S, O 및 -N(O)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 또한 1 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 임의로 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1은 H, -C1-C5 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -C1-C5 알킬은 1 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
R3 및 R4는 각각 H, -C1-C5 알킬, -C(=O)C1-C5 알킬 및 -S(O)yC1-C5 알킬로부터 독립적으로 선택되고, -C1-C5 알킬은 모든 경우에서 1 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC1-C6알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -OC3-C8 사이클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C3-C8 사이클로알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -C(O)SC1-C6알킬, -OH, -NR3R4, -C(=O)NR3R4, -NR3C(=O)OC1-C6 알킬, -NR3C(=O)NR3R4, -S(O)xC1-C6 알킬, -S(O)yNR3R4, -NR3S(O)yNR3R4, 할로겐, -CN, -NO2, 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 카보닐 그룹을 포함하고, 임의로 또한 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하며, Ra, Rb, Rc 또는 Rd가 결합된 환에 대한 상기 헤테로사이클릭 환의 결합점은 탄소 원자이고, 상기 헤테로사이클릭 환은 할로겐, -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬은 1 내지 7개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
Ra, Rb, Rc 및 Rd가 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC1-C6알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -OC3-C8 사이클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C3-C8 사이클로알킬, -CO2C1-C6알킬, -C(=O)SC1-C6알킬, -NR3C(=O)OC1-C6 알킬 및 -S(O)xC1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환되고 (a) -OH, (b) -CN, (c) -NR3R4, (d) 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖고 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬, (e) 임의로 1 내지 9개의 할로겐으로 치환되고, 임의로 -OC1-C2 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체 그룹으로 치환된 -OC1-C4알킬, (f) 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖고, 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환된 -OC3-C8 사이클로알킬, (g) -CO2H, (h) -C(=O)CH3, (i) 임의로 1 내지 9개의 할로겐으로 치환된 -CO2C1-C4알킬 및 (j) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 임의로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환되고,
Re는 -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -OC3-C8 사이클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C3-C8 사이클로알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C6알킬, -C(=O)SC1-C6알킬, -OH, -NR3R4, -C(=O)NR3R4, -NR3C(=O)OC1-C6알킬, -NR3C(-O)NR3R4, -S(O)xC1-C6 알킬, -S(O)yNR3R4, -NR3S(O)yNR3R4, -CN, -NO2, 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 또한 카보닐 그룹을 포함하고, 임의로 또한 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하며, Re가 결합된 환에 대한 상기 헤테로사이클릭 환의 결합점은 탄소 원자이고, 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 할로겐, -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 치환되고, 여기서 -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬은 1 내지 7개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
Re가 -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -OC3-C8 사이클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C3-C8 사이클로알킬, -CO2C1-C6알킬, -C(=O)SC1-C6알킬, -NR3C(=O)OC1-C6 알킬 및 -S(O)xC1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우, Re는 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환되고, (a) -OH, (b) -CN, (c) -NR3R4, (d) 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖고 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬, (e) 임의로 1 내지 9개의 할로겐으로 치환되고, 임의로 -OC1-C2 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체 그룹으로 치환된 -OC1-C4알킬, (f) 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖고, 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환된 -OC3-C8 사이클로알킬, (g) -CO2H, (h) -C(=O)CH3, (i) 임의로 1 내지 9개의 할로겐으로 치환된 -CO2C1-C4알킬 및 (j) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 임의로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환되고,
p는 0 내지 4의 정수이고,
q는 0 내지 4의 정수이고,
u는 0 내지 5의 정수이고,
x는 0, 1 또는 2이고,
y는 1 또는 2이고,
Ar2이
(a) 페닐 및 나프틸로부터 선택된 방향족 환,
(b) 1 내지 2개의 이중 결합을 임의로 포함하는, 5 내지 7원의 비방향족 사이클로알킬 환에 융합된 페닐 환,
(c) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자 및 임의로 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환 및
(d) N, S, O 및 -N(O)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 또한 1 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 임의로 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 헤테로사이클릭 환이 결합된 페닐 그룹에 대한 헤테로사이클릭 환의 결합점은 헤테로사이클릭 환의 헤테로원자이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우,
t는 0 내지 5의 정수이고, w는 0이며,
Ar2가 N, S, O 및 -N(O)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 임의로 또한 1 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 임의로 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 헤테로사이클릭 환이 결합된 페닐 그룹에 대한 헤테로사이클릭 환의 결합점은 헤테로사이클릭 환의 헤테로원자이다)인 경우,
t는 0 내지 4의 정수이고, w는 1이다.
본원 발명의 화합물의 양태는 화학식 Ie의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
[화학식 Ie]
Figure pat00008
본원 발명의 화합물의 양태는 화학식 If의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
[화학식 If]
Figure pat00009
본원 발명의 화합물의 양태는 화학식 Ig의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
[화학식 Ig]
Figure pat00010
상기 양태에서, 각각의 Rd는 -C1-C4 알킬, -C2-C4 알케닐, 사이클로프로필, -OC1-C4알킬, -C(=O)C1-C4알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C4알킬, -OH, -NR3R4, -NR3C(=O)OC1-C4 알킬, -S(O)xC1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, Rd가 결합된 환에 대한 상기 헤테로사이클릭 환의 결합점은 탄소 원자이다)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 치환되고,
Rd가 -C1-C4 알킬, -C2-C4 알케닐, 사이클로프로필, -OC1-C4알킬, -C(=O)C1-C4알킬, -CO2C1-C4알킬, -NR3C(=O)OC1-C4 알킬 및 -S(O)xC1-C2 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우, Rd의 알킬, 알케닐 및 사이클로프로필 그룹은 1 내지 5개의 할로겐으로 임의로 치환되고, (a) -OH, (b) -NR3R4, (c) 1 내지 3개의 플루오르 원자로 임의로 치환되고, 임의로 하나의 페닐 그룹으로 치환된 -OCH3 및 (d) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로부터 선택된 1개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되는 경우, t는 0 내지 5의 정수이다.
본 발명의 화합물의 양태는 화학식 Ih의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
[화학식 Ih]
Figure pat00011
독립된 양태에서, 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
R1은 H 및 -C1-C5 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -C1-C5 알킬은 1 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
R3 및 R4는 각각 H 및 -C1-C5 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-C5 알킬은 모든 경우에서 1 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
각각의 Ra, Rb 및 Rc는 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C6알킬, -OH, -NR3R4, -NR3C(=O)OC1-C6 알킬, -S(O)xC1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 또한 카보닐 그룹을 포함하고 임의로 또한 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하고, 여기서 Ra가 결합된 환에 대한 상기 헤테로사이클릭 환의 결합점은 탄소 원자이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 할로겐, -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 치환되고, 여기서 -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬은 1 내지 7개의 할로겐으로 임의로 치환되며,
Ra, Rb 및 Rc가 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -CO2C1-C6알킬, -NR3C(=O)OC1-C6 알킬 및 -S(O)xC1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우, Ra, Rb 및 Rd는 1 내지 15개의 할로겐으로 임의로 치환되고, (a) -OH, (b) -NR3R4, (c) 1 내지 9개의 할로겐으로 임의로 치환되고 -OC1-C2 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 임의로 치환된 -OC1-C4알킬 및 (d) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로부터 선택된 1개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된다.
각각의 Rd는 -C1-C4 알킬, -C2-C4 알케닐, -OC1-C2알킬, -C(=O)C1-C2알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C4알킬, -OH, -NR3R4, NR3C(=O)OC1-C4 알킬, -S(O)xC1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra가 결합된 환에 대한 상기 헤테로사이클릭 환의 결합점은 탄소 원자이고, 상기 헤테로사이클릭 환은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고,
Rd가 -C1-C4 알킬, -C2-C4 알케닐, -OC1-C2알킬, -C(=O)C1-C2알킬, -CO2C1-C4알킬, -NR3C(=O)OC1-C4 알킬 및 -S(O)xC1-C2 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우, Rd의 알킬 또는 알케닐 그룹은 임의로 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되고, (a) -OH, (b) -NR3R4, (c) 1 내지 3개의 플루오르 원자로 임의로 치환되고, 임의로 1개의 페닐 그룹으로 치환된 -OCH3 및 (d) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로부터 선택된 1개의 그룹으로 임의로 치환된다.
상기 양태에서,
p는 0 내지 2의 정수이다.
q는 0 내지 2의 정수이다.
t는 0 내지 3의 정수이다.
u는 0 내지 2의 정수이다.
x는 0, 1 또는 2이다.
y는 1 또는 2이다.
독립적인 양태에서, 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
R1은 H 및 -C1-C2 알킬로부터 선택된다.
R3 및 R4는 각각 H 및 -C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 Ra, Rb 및 Rc는 -C1-C4 알킬, -C2-C4 알케닐, -OC1-C2알킬, -C(=O)C1-C2알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C4알킬, -OH, -NR3R4, -NR3C(=O)OC1-C4 알킬, -S(O)xC1-C2 알킬, 할로겐, -CN 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
Ra, Rb 및 Rc가 -C1-C4 알킬, -C2-C4 알케닐, -OC1-C2 알킬, -C(=O)C1-C2알킬, -CO2C1-C4알킬, -NR3C(=O)OC1-C4 알킬 및 -S(O)xC1-C2 알킬로부터 선택되는 경우, Ra, Rb 및 Rc의 알킬 및 알케닐 그룹은 1 내지 5개의 할로겐으로 임의로 치환되고, (a) -OH, (b) -NR3R4, (c) 1 내지 3개의 플루오르 원자로 임의로 치환되고, 임의로 하나의 페닐 그룹으로 치환된 -OCH3 및 (d) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로부터 선택된 1개의 그룹으로 임의로 치환된다.
Rd는 -C1-C4 알킬, -C2-C4 알케닐, -NR3R4, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C4알킬, -OH, 할로겐, -CN 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -C1-C4 알킬 및 -C2-C4 알케닐은 모든 경우에서 임의로 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환된다.
p는 1 내지 2의 정수이다.
q는 1 내지 2의 정수이다.
t는 0 내지 3의 정수이다.
u는 1 내지 2의 정수이다.
x는 0, 1 또는 2이다.
추가의 양태에서, 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
R1, R3 및 R4는 각각 H 및 CH3로부터 독립적으로 선택된다.
Ra, Rb 및 Rc는 각각 -C1-C3 알킬, -OC1-C2알킬, 할로겐 및 -OH으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 -C1-C3 알킬 및 -OC1-C2알킬은 임의로 1 내지 3개의 F로 치환된다.
Rd는 -C1-C3 알킬, -NR3R4, -CO2H, -CO2C1-C3알킬, 할로겐 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -C1-C3 알킬 및 -CO2C1-C3알킬은 임의로 1 내지 3개의 F로 치환된다.
p는 1 내지 2의 정수이다.
q는 1 내지 2의 정수이다.
t는 0 내지 3의 정수이다.
u는 1 내지 2의 정수이다.
정의
"Ac"는 아세틸, CH3C(=O)-이다.
"알킬"은, 탄소 쇄가 달리 정의되지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄 또는 이들의 조합일 수 있는 포화된 탄소 쇄를 의미한다. 또한, 알크옥시 및 알카노일과 같은 접두어"알크"를 갖는 다른 그룹은, 탄소 쇄가 달리 정의되지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄 또는 이들의 조합일 수 있다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등을 포함한다.
"알킬렌" 그룹은 일관능성보다는 이관능성인 알킬 그룹이다. 예를 들면, 메틸은 알킬 그룹이고, 메틸렌(-CH2)은 상응하는 알킬렌 그룹이다.
"알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 직쇄 또는 측쇄 또는 이들의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알케닐의 예로는 비닐, 알릴, 이소프로펜일, 펜텐일, 헥센일, 헵텐일, 1-프로펜일, 2-부텐일, 2-메틸-2-부텐일 등을 포함한다.
"알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 직쇄 또는 측쇄 또는 이들의 조합일 수 있는 탄소 쇄이다. 알키닐의 예로는 에틴일, 프로파길, 3-메틸-1-펜틴일, 2-헵틴일 등을 포함한다.
"사이클로알킬"은 달리 언급되지 않은 한, 탄소수 3 내지 8의 포화된 카보사이클릭 환을 의미한다(예: 사이클로알킬은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 것으로 정의할 수 있다). 또한, 상기 용어는 아릴 그룹에 융합된 사이클로알킬 환을 포함한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. "사이클로알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 비방향족 카보사이클릭 환을 의미한다.
"아릴"(및 "아릴렌")은, 구조식에서 치환체 또는 그룹을 기재하기 위해 사용될 때, 환이 방향족이고 탄소 환 원자만을 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 화합물을 의미한다. 또한,"아릴"은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클에 융합된 아릴 그룹을 의미한다. 바람직한"아릴"은 페닐 및 나프틸이다. 페닐은 일반적으로 가장 바람직한 아릴 그룹이다.
"EDC"는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드이다.
"헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릭"은, 달리 언급되지 않은 한, N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 완전 또는 부분 포화된 또는 방향족 5원 내지 6원 환을 의미한다.
"벤조헤테로사이클"은, 각각 O, N 또는 S인 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환이고, 헤테로사이클릭 환은 포화되거나 불포화될 수 있다. 예로는 인돌, 벤조푸란, 2,3-디하이드로벤조푸란 및 퀴놀린을 포함한다.
"DIPEA"는 디이소프로필에틸아민이다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"HOBT"는 1-하이드록시벤조트리아졸이다.
"IPAC"는 이소프로필 아세테이트이다.
"Me"는 메틸이다.
"웨인레브(Weinreb) 아민"은 N,O-디메틸하이드록실아민이다.
약제학적 조성물로서 "조성물"은, 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물 및 임의의 2개 이상의 성분들의 배합, 복합화 또는 응집 또는 하나 이상의 성분들의 분해 또는 하나 이상의 성분들의 반응 또는 상호작용의 다른 형태로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체의 사전 혼합으로 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
치환체 "테트라졸"은 2H-테트라졸-5-일 치환체 그룹 및 이의 토토머를 의미한다.
광학 이성체-부분입체이성체-기하 이성체-토토머
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 각각의 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 상기한 이성체 형태 모두 및 화합물의 모든 혼합물을 포괄하는 것을 의미한다. 구조식이 입체화학적 표현법으로 도시될 때, 다른 입체화학 구조는 또한, 예를 들면 에난티오머, 다른 부분입체이성체(부분입체이성체가 가능한 경우) 및 라세믹 혼합물을 포함하여, 에난티오머 및/또는 부분입체이성체의 혼합물을 포함한다.
본원에 기재된 몇몇의 화합물은 올레핀성 이중 결합을 함유할 수 있고, 달리 언급되지 않는 한, E 및 Z 기하 이성체 둘 다를 포함하는 것을 의미한다.
본원에 기재된 몇몇의 화합물은 토토머로서 존재할 수 있다. 예로는 케토-엔올 토토머로서 공지된 케톤 및 이의 엔올 형태가 있다. 각각의 토토머 및 이들의 혼합물은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 화학식 I의 화합물은 당해 분야에 널리 공지된 방법으로 부분입체이성체, 에난티오머 등으로 분리시킬 수 있다.
또는, 에난티오머 및 키랄 중심을 갖는 다른 화합물은 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체특이적 합성으로 합성시킬 수 있다.
본원에서 몇몇의 비페닐 및 비아릴 화합물은 NMR 스펙트럼에서 회전장애이성체(로타머)의 혼합물로서 관찰된다. 각각의 회전장애이성체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 화합물에 포함된다.
염
"약제학적으로 허용되는 염"은 무기염기, 유기염기, 무기산 또는 유기산을 함유하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 2가 철, 철, 리튬, 마그네슘, 망간염, 2가 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨염이 특히 바람직하다. 고체 형태의 염이 하나 이상의 결정 구조로 존재할 수 있고, 또한 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 천연 치환된 아민을 함유하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코스아민, 히스티딘, 히드라브아민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메트아민 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성일 때, 염은 무기산 및 유기산을 함유하는 약제학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조할 수 있다. 상기 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄퍼설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드로브롬산, 하이드로클로로산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 산 등을 포함한다. 시트르산, 하이드로브로모산, 하이드로클로로산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 특히 바람직하다.
본원에 사용된 바대로, 화학식 I의 화합물에 대한 참조 물질은 약제학적으로 허용되는 염을 또한 포함함을 의미하는 것으로 이해된다.
대사체-프로드럭
대사체 그 자체가 본 발명의 범위에 해당하는, 치료학적 활성 대사체는 또한 본 발명의 화합물이다. 화합물을 환자에게 투여할 때 또는 환자에게 투여한 후 본 발명의 화합물로 전환되는 프로드럭은 또한 본 발명의 화합물이다.
유용성
본 발명의 화합물은 CETP의 강력한 억제제이다. 따라서, 이들은 CETP의 억제제로 치료되는 질환 및 상태를 치료하는 데 유용하다.
본 발명의 하나의 측면은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 CETP의 억제로 처리하거나 예방할 수 있는 진행중인 질환 또는 상태를 치료하거나 이의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다. 환자는 인간 또는 포유류이고, 대부분 종종 인간이다. "치료학적 유효량"은 특정 질환의 치료시 목적하는 임상 결과를 수득하는 데 효과적인 화합물의 양이다.
본 발명의 화합물로 치료할 수 있는, 또는 환자에서 본 발명의 화합물로 치료한 결과로서 발병 위험을 감소시킬 수 있는 질환 또는 상태는 아테롬성 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지방혈증, 고베타지방단백혈증, 저베타지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 가족력-고콜레스테롤혈증, 심혈관질환, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸증, 심근경색, 재관류 부상, 혈관성형술 재협착, 고혈압, 당뇨병의 혈관 합병증, 비만, 내독소혈증 및 대사 증후군을 포함한다.
본 발명의 화합물은 HDL-C를 상승시키고/시키거나 HDL-C 대 LDL-C 비를 상승시키는 데 특히 효과적일 것으로 기대된다. HDL-C 및 LDL-C에서 이러한 변화는 아테롬성 동맥경화증의 치료, 아테롬성 동맥경화증의 진행의 감소 또는 반전, 아테롬성 동맥경화증의 발병 위험의 감소 또는 아테롬성 동맥경화증의 예방에 유리할 수 있다.
투여 및 용량 범위
본 발명의 화합물의 효과적인 용량을 포유류, 특히 인간에게 제공하기 위해 임의의 적합한 투여 경로를 사용할 수 있다. 예를 들면, 구강, 직장, 국부, 비경구, 눈, 폐, 비강 등을 이용할 수 있다. 용량 형태는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용제, 캡슐제, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게는 화학식 I의 화합물은 경구로 투여한다.
사용되는 활성 성분의 효과적인 용량은 사용되는 특정 화합물, 투여 방법, 치료될 상태 및 치료될 상태의 중증도에 따라 좌우될 수 있다. 이러한 용량은 당해 분야의 숙련된 당업자가 용이하게 확인할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 사용되는 질환의 치료시, 본 발명의 화합물을 동물 또는 사람 체중 1kg당 약 0.01mg/일 내지 약 100mg/일의 용량으로, 바람직하게는 단일 1일 용량 또는 1일 2회 내지 6회 분리된 용량으로 또는 지속된 용량 형태로 투여할 때 일반적으로 성공적인 결과가 수득한다. 성인 70kg의 경우에, 총 1일 용량은 일반적으로 약 0.5mg 내지 약 500mg일 수 있다. 특히 강력한 화합물에 대해, 성인에 대한 용량은 0.1mg으로 낮을 수 있다. 용량 요법은 상기 범위 내에서 또는 최적 치료학적 반응을 수득하기 위해 상기 범위를 벗어나 조정할 수 있다.
경구 투여는 일반적으로 정제를 사용하여 수행할 수 있다. 정제에서 용량의 예로는 0.5mg, 1mg, 2mg, 5mg, 10mg, 25mg, 50mg, 100mg, 250mg 및 500mg이다. 다른 경구 형태는 또한 동일한 용량(예: 캡슐제)을 가질 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료학적 성분을 포함한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 무기염기, 무기산, 유기염기 또는 유기산을 함유하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 또한, 약제학적 조성물은, 프로드럭을 투여하는 경우, 프로드럭 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함할 수 있다. 또한, 약제학적 조성물은 다른 치료학적 성분 없이 필수적으로 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어질 수 있다.
당해 조성물은 경구, 직장, 국부, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 점안(눈), 폐(비강 또는 볼 흡입) 또는 비강 투여에 적합한 조성물을 포함하지만, 임의의 경우에 가장 적합한 경로는 치료된 상태의 성질 및 중증도 및 활성 성분의 성질에 의해 좌우될 것이다. 이들은 편리하게는 단위 용량 형태로 존재할 수 있고 의약 분야에서 널리 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
실질적인 사용에서, 화학식 I의 화합물은 종래의 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 밀접한 사전 혼합물에서 활성 성분으로서 배합할 수 있다. 담체는 경구 또는 비경구(정맥내 포함) 투여와 같은 목적하는 투여 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 용량 형태를 위한 조성물 제조시, 임의의 일반적인 약제학적 매질, 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향신료, 보존제, 착색제 등, 경구 액체 제제의 경우에, 예를 들면, 현탁액, 엘릭시르제 및 용액, 또는 담체, 예를 들면, 전분, 당, 미결정 셀룰로오즈, 희석제, 과립제, 활택제, 결합제, 붕괴제 등, 경구 고체 제제의 경우에, 예를 들면, 분말, 경질 및 연질 캡슐제 및 정제를 사용할 수 있고, 고체 경구 제제는 액체 제제보다 바람직하다.
투여 용이성으로 인해 정제 및 캡슐제는 가장 유리한 경구 용량 단위 형태이고, 이런 경우 고체의 약제학적 담체를 명백히 사용한다. 목적하는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 코팅할 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물을 0.1% 이상 함유해야 한다. 상기 조성물에서 활성 화합물의 백분율은 물론 가변적이고 편리하게는 단위 중량부의 약 2% 내지 약 60%이다. 상기 치료학적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 효과적인 용량이 수득될 수 있는 양이다. 또한, 활성 화합물은, 예를 들면, 액체 점적으로 또는 분무액으로 비강내로 투여할 수 있다.
또한, 정제, 알약, 캡슐제 등은 결합제, 예를 들면, 검 트라가칸스, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 부형제, 예를 들면, 인산제이칼슘, 붕괴제, 예를 들면, 옥수수 전분, 토마토 전분, 알긴산, 활택제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 및 감미제, 예를 들면, 수크로즈, 락토즈 또는 사카린을 함유할 수 있다. 용량 형태가 캡슐제일 때, 이는, 상기 형태의 물질 이외에, 액체 담체, 예를 들면, 지방 오일을 함유할 수 있다.
다양한 다른 물질은 코팅제로서 또는 용량 단위의 물리적 형태를 개질시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제는 쉘락, 당 또는 둘 다로 코팅할 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르제는, 활성 성분 이외에, 감미제로서 수크로즈, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향료, 예를 들면, 체리향 또는 오렌지향을 함유할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 비경구적으로 투여할 수 있다. 상기 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 하이드록시프로필셀룰로오즈와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물 속에서 제조할 수 있다. 또한, 현탁액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 속의 이들의 혼합물에서 제조할 수 있다. 저장 및 사용의 통상적인 조건하에, 상기 제제는 미생물의 성장을 막기 위해 보존제를 함유한다.
주사 가능한 사용을 위해 적합한 약제학적 형태는, 무균 주사 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위해, 무균 수용액 또는 분산액 및 무균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 상기 형태는 무균이어야 하고 용이하게 시린지할 수 있도록 유동적이어야 한다. 상기 형태는 제조 및 저장의 조건하에 보관해야 하고 박테리아 및 균류와 같은 미생물의 오염 활동에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다.
배합 치료
본 발명의 화합물(예: 화학식 I의 화합물 및 화학식 Ia의 화합물 내지 화학식 Ij의 화합물)은 화학식 I의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 치료 또는 완화에서 또한 유용할 수 있는 다른 약물과 배합하여 사용할 수 있다. 이러한 다른 약물은, 이를 통상적으로 사용하는 경로 및 양으로, 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 기타 약물과 동시적으로 사용하는 경우, 이러한 기타 약물 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 단위 용량 형태의 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 배합 치료는 또한 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 기타 약물을 상이한 스케줄로 투여하는 치료도 또한 포함한다.
경구 제형이 사용되는 경우, 약물은 배합 정제 또는 기타 경구 투여량 형태로 배합될 수 있거나, 약물은 분리된 정제 또는 기타 경구 투여량 형태로서 함께 포장될 수 있다. 또한, 하나 이상의 기타 활성 성분과 배합물로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 기타 활성 성분은 각각 단일로 사용되는 경우보다 낮은 용량으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 이외에 하나 이상의 기타 활성 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물(예: 화학식 I의 화합물)과 배합물로 투여되거나 분리되어 또는 동일한 약제학적 조성물로 투여될 수 있는 기타 활성 성분의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 환자의 지질 프로파일을 개선시키는 기타 화합물, 예를 들면, (i) HMG-CoA 환원효소 억제제(로바스타틴, 심바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 이타바스타틴, 피타바스타틴 및 기타 스타틴을 포함하는, 일반적으로 스타틴), (ii) 담즙산 결합수지(콜레스티라민, 콜레스티폴, 가교결합 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체, 콜레스티드(Colestid®), 로콜레스트(LoCholest®)), (iii) 니아신 및 관련 화합물, 예를 들면, 니코티닐 알코올, 니코틴아미드 및 니코틴산 또는 이의 염, (iv) PPARα효능제, 예를 들면, 겜피브로질, 및 클로피브레이트, 페노피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트 및 에토피브레이트를 포함하는 페노피브르산 유도체(피브레이트), (v) 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 스타놀 에스테르, 베타-시토스테롤, 스테롤 글리코시드, 예를 들면, 티퀘시드 및 아제티디논, 예를 들면, 아제티미브, (vi) 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스페라제(ACAT) 억제제, 예를 들면, 감응성 ACAT-I 및 ACAT-2 억제제 및 듀얼 억제제를 포함하는 아바시미브 및 멜린아미드, (vii) 페놀릭 항산화제, 예를 들면, 프로부콜, (viii) 마이크로솜 트리글리세라이드 수송 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, (ix) 항산화 비타민, 예를 들면, C 및 E 및 베타 카로틴, (x) 티로미메틱, (xi) LDL(저밀도 지단백질) 수용체 인듀서, (xii) 혈소판 응집 억제제, 예를 들면, 글리코프로테인 IIb/IIIa 피브리노겐 수용체 길항제 및 아스피린, (xiii) 비타민 B12(또한 시아노코발아민으로 알려짐), (xiv) 엽산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르, 예를 들면, 나트륨 염 및 메틸글루카민 염, (xv) 억제제와 효능제를 둘 다 포함하는 FXR 및 LXR 리간드, (xvi) ABCA1 유전자 발현 강화제 및 (xvii) 회장 담즙산 트랜스포터를 포함한다.
환자의 지질 프로파일의 개선(즉, HDL-C의 상승 또는 LDL-C의 저하)에 사용하기 위한 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 치료제 화합물의 바람직한 부류는 하나 이상의 스타틴 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함한다. 본 발명의 화합물과 심바스타틴, 아제티미브 또는 심바스타틴과 아제티미브 둘 다의 배합물이 특히 바람직하다. 본 발명의 화합물과 심바스타틴 외의 스타틴, 예를 들면, 로바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 리바스타틴, 이타바스타틴 및 ZD-4522와의 배합물이 또한 바람직하다.
최종적으로, 본 발명의 화합물은 기타 질병, 예를 들면, 당뇨병, 고혈압 및 비만의 치료에 유용한 화합물 뿐만 아니라 기타 항-아테롬성 동맥경화증 화합물과 함꼐 사용될 수 있다. 이러한 배합물은 하나 이상의 이러한 질병, 예를 들면, 당뇨병, 비만, 아테롬성 동맥경화증 및 고지혈증 또는 대사 증후군과 관련된 하나 이상의 질병을 치료하는데 유용하다. 배합은 이들 질병의 치료에 있어서 감소된 용량의 활성 성분을 투여하여 서브-치료제로 사용될 수 있는 상승적인 활성을 나타낼 수 있다. 본 발명의 화합물과 배합물로서 투여될 수 있는 기타 활성 성분의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 먼저
(a) 글리타존 및 비-글리타존(예: 피로글리타존, 엔글리타존, MCC-555, 로시글리타존, 발라글리타존, 네토글리타존, T-131, LY-300512 및 LY-818)을 포함하는, PPAR 감마 효능제 및 부분 효능제,
(b) 비아구아니드, 예를 들면, 메트포르민 및 펜포르민,
(c) 단백질 티로신 포스파타제-IB(PTP-IB) 억제제,
(d) 빌다글립틴, 시타글립틴 및 삭사글립틴을 포함하는 디펩틸 펩티다제 IV(DP-IV) 억제제,
(e) 인슐린 또는 인슐린 미메틱, 예를 들면, 인슐린 리스프로, 인슐린 글라진, 인슐린 아연 현탁액 및 흡입 인슐린 제형,
(f) 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타미드, 글리피지드, 글리메피리드, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드 및 관련 물질,
(g) α-글루코시다제 억제제(예를 들면, 아카르보스, 아디포신, 카미글리보스, 에미글리테이트, 미글리톨, 보글리보스, 프라디미신-Q 및 살보스타틴),
(h) PPARα/γ 듀얼 효능제, 예를 들면, 무라글리타자르, 테사글리타자르, 파르글리타자르 및 나베글리타자르,
(i) PPARδ 효능제, 예를 들면, GW501516 및 제WO97/28149호에 기재된 것들,
(j) 글루카곤 수용체 길항제,
(k) GLP-1, GLP-1 유도체, GLP-1 아날로그, 예를 들면, 엑센딘, 예를 들면, 엑세나티드(바이에타(Byetta)) 및 비펩티딜 GLP-1 수용체 효능제,
(l) GIP-1 및
(m) 비-설포닐우레아 인슐린 분비촉진제, 예를 들면, 메글리티니드(예: 나테글리니드 및 라페글리니드)를 포함하는 항당뇨병제 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물과 배합되어 사용될 수 있는 이들 기타 활성 물질은 또한 5-HT(세로토닌) 억제제, 뉴로펩티드 Y5(NPY5) 억제제, 멜라노코르틴 4 수용체(Mc4r) 효능제, 카나비노이드 수용체 1(CB-1) 길항제/역효능제 및 β3 아드레날린 수용체 효능제를 포함하는 항비만성 화합물을 포함한다. 이들은 하기 보다 상세히 설명된다.
이들 기타 활성 물질은 또한 염증 상태를 치료하기 위해 사용되는 활성 물질, 예를 들면, 아스피린, 비스테로이드계 소염제, 글루코코르티코이드, 아줄피딘 및 선택성 사이클로옥시제나제-2(COX-2) 억제제(에토리콕시브, 셀레콕시브, 로페콕시브 및 벡스트라(Bextra)를 포함)를 포함한다.
항고혈압 화합물이 또한 본 발명의 화합물과 배합 치료로 유리하게 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 항고혈압 화합물의 예는 (1) 안지오텐신 II 길항제, 예를 들면, 로사르탄, (2) 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제), 예를 들면, 에날라프릴 및 캅토프릴, (3) 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 니페디핀 및 딜티아잠 및 (4) 엔도텔리안 길항제를 포함한다.
항비만성 화합물을 본 발명의 화합물과 배합하여 투여할 수 있고, (1) 성장 호르몬 분비촉진제 및 성장 호르몬 분비촉진제 수용체 효능제/길항제, 예를 들면, NN703, 헥사렐린 및 MK-0677, (2) 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 억제제, (3) 카나비노이드 수용체 리간드, 예를 들면, 카나비노이드 CB1 수용체 길항제 또는 역효능제, 예를 들면, 리모나반트(Sanofi Synthelabo), AMT-251 및 SR-14778 및 SR 141716A(Sanofi Synthelabo), SLV-319(Solvay), BAY 65-2520(Bayer), (4) 항비만성 세로토닌제, 예를 들면, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜테르민 및 시부트라민, (5) β3-아데노수용체 효능제, 예를 들면, AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, 1-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, Trecadrine, Zeneca D7114 및 SR 59119A, (6) 췌장 리파제 억제제, 예를 들면, 오를리스테이트(Xenical®), 트리톤 WR1339, RHC80267, 립스타틴, 테트라하이드로립스타틴, 테아스포닌 및 디에틸룸벨리페릴 포스페이트, (7) 뉴로펩티드 Y1 길항제, 예를 들면, BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906 및 GI-264879A, (8) 뉴로펩티드 Y5 길항제, 예를 들면, GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR226928, FR 240662, FR252384, 1229U91 , GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A 및 JCF-104, (9) 멜라닌-농축 호르몬(MCH) 수용체 길항제, (10) 멜라닌-농축 호르몬 1 수용체(MCHlR) 길항제, 예를 들면, T-226296(Takeda), (11) 멜라닌-농축 호르몬 2 수용체(MCH2R) 효능제/길항제, (12) 오렉신-1 수용체 길항제, 예를 들면, SB-334867-A, (13) 멜라노코르틴 효능제, 예를 들면, 멜라노탄(Melanotan) II, (14) 기타 Mc4r(멜라노코르틴 4 수용체) 효능제, 예를 들면, CHLR.86036(Chiron), ME-10142 및 ME-10145(Melacure), CHIR86036(Chiron), PT-141 및 PT-14(Palatin), (15) 5HT-2 효능제, (16) 5HT2C(세로토닌 수용체 2C) 효능제, 예를 들면, BVT933, DPCA37215, WAY161503 및 R-1065, (17) 갈라닌 길항제, (18) CCK 효능제, (19) CCK-A(콜레시토키닌-A) 효능제, 예를 들면, AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623 및 SR146131, (20) GLP-I 효능제, (21) 코르티코프로틴-방출 호르몬 효능제, (22) 히스타민 수용체-3(H3) 조절제, (23) 히스타민 수용체-3(H3) 길항제/역효능제, 예를 들면, 히오페라미드, 3-(1H-이미다졸-4-일)프로필 N-(4-펜테닐)카바메이트, 클로벤프로피트, 요오도펜프로피트, 이모프록시판 및 GT2394(Gliatech), (24) β-하이드록시 스테로이드 탈수소효소-1 억제제(11β-HSD-1 억제제), 예를 들면, BVT 3498 및, BVT 2733, (25) PDE(포스포디에스테라제) 억제제, 예를 들면, 테오필린, 펜톡시필린, 자프리나스트, 실데나필, 암리논, 밀리논, 실로스타미드, 롤리프람 및 실로밀라스트, (26) 포스포디에스테라제-3B(PDE3B) 억제제, (27) NE(노르에피네프린) 트랜스포트 억제제, 예를 들면, GW 320659, 데스피라민, 탈수프람 및 노미펜신, (28) 그렐린 수용체 길항제, (29) 재조합 사람 렙틴(PEG-OB, Hoffman La Roche) 및 재조합 메티오닐 사람 렙틴(Amgen)을 포함하는 렙틴, (30) 렙틴 유도체, (31) BRS3(봅베신 수용체 아형 3) 효능제, 예를 들면, [D-Phe6, beta-A1a11, Phe13, Nle14]Bn(6-14) 및 [D-Phe6, Phe13]Bn(6-13)프로필아미드, (32) CNTF(모양체 뉴로트로픽 인자), 예를 들면, GI-181771(Glaxo-SmithKline), SR146131(Sanofi Synthelabo), 부타빈디드, PD170,292 및 PD 149164(Pfizer), (33) CNTF 유도체, 예를 들면, 악소킨(Regeneron), (34) 모노아민 재흡수 억제제, 예를 들면, 시부트라민, (35) UCP-I(비커플링 단백질-1, 2 또는 3) 활성화제, 예를 들면, 피탄산, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-1-프로페닐]벤조산(TTNPB) 및 레티노산, (36) 티로이드 호르몬 β 효능제, 예를 들면, KB-2611(KaroBioBMS), (37) FAS(지방산 신타제) 억제제, 예를 들면, 세룰레닌(Cerulenin) 및 C75, (38) DGATl(디아실글리세롤 아실트랜스페라제 1) 억제제, (39) DGAT2(디아실글리세롤 아실트랜스페라제 2) 억제제, (40) ACC2(아세틸-CoA 카복실라제-2) 억제제, (41) 글루코코르티코이드 길항제, (42) 아실-에스트로겐, 예를 들면, 올레오일-에스트론, (43) 디카복실레이트 트랜스포터 억제제, (44) 펩티드 YY, PYY 3-36, 펩티드 YY 아날로그, 유도체 및 단편, 예를 들면, BIM-43073D, BIM-43004C, (45) 뉴로펩티드 Y2(NPY2) 수용체 효능제, 예를 들면, NPY3-36, N 아세틸 [Leu(28,31)] NPY 24-36, TASP-V 및 사이클로-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY, (46) 뉴로펩티드 Y4(NPY4) 효능제 예를 들면, 췌장 펩티드(PP), (47) 뉴로펩티드 Y1(NPY1) 길항제, 예를 들면, BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906 및 GI-264879A, (48) 오피오이드 길항제, 예를 들면, 날메펜(Revex®), 3-메톡시날트렉손, 날록손 및 날트렉손, (49) 글루코스 트랜스포터 억제제, (50) 포스페이트 트랜스포터 억제제, (51) 5-HT(세로토닌) 억제제, (52) 베타-차단제, (53) 뉴로키닌-1 수용체 길항제(NK-1 길항제), (54) 클로벡조렉스, (55) 클로포렉스, (56) 클로미노렉스, (57) 클로르테르민, (58) 사이클렉세드린, (59) 덱스트로암페타민, (60) 디페메톡시딘, (61) N-에틸암페타민, (62) 펜부트라자테, (63) 페니소렉스, (64) 펜프로포렉스, (65) 플루도렉스, (66) 플루미노렉스, (67) 푸르푸릴메틸 암페타민, (68) 레밤페타민, (69) 레보파세토페란, (70) 메페노렉스, (71) 메탐페프라몬, (72) 메타프타민, (73) 노르슈도에페드린, (74) 펜토렉스, (75) 펜디메트라진, (76) 펜메트라진, (77) 피실로렉스, (78) 피토팜 57, (79) 조니사미드, (80) 아미노렉스, (81) 암페클로랄, (82) 암페타민, (83) 벤즈페타민 및 (84) 클로르펜테르민을 포함한다.
본 발명의 화합물을 사용하는 상기 기재된 배합 치료는 대사 증후군의 치료에 또한 유용할 수 있다. 광범위하게 사용되는 정의에 따라, 대사 증후군을 가진 환자는 (1) 복부 비만, (2) 고트리글리세리드증, (3) 저 고밀도 콜레스테롤(HDL), (4) 고혈압 및 (5) 상승된 공복 혈당으로 이루어진 5개의 증상 그룹으로부터 3개 이상의 증상을 가짐을 특징으로 하며, 환자가 또한 당뇨병인 경우 2형 당뇨병의 특징 범위일 수 있다. 이들 각각의 증상은 최근 문헌[참조: Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel IH or ATP JH), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670]에 정의되어 있다. 대사 증후군이 있는 환자는 상기 열거된 아테롬성 동맥경화증 및 관상동맥질환을 포함하여 미세혈관 및 미세혈관 합병증의 증가된 위험을 갖는다. 상기 기재된 배합은 최근 대사 증후군의 하나 이상의 증상(예: 2개의 증상, 3개의 증상, 4개의 증상 또는 모든 5개의 증상)을 완화시킬 수 있다.
CETP 검정
CETP 억제제인 화합물을 동정하기 위해, IC50을 측정하는 시험관내 연속 검정을 콜레스테릴 에스테르 지질 공여자로서 BODIPY®-CE를 사용하여 엡스(Epps et al.)에 의해 기재된 방법의 변형을 기준으로 하여 수행한다[참조: Epps et al., (1995) Method for measuring the activities of Cholesteryl ester transfer protein(lipid transfer protein), Chem. Phys. Lipids. 77, 51-63].
검정에서 사용된 입자는 하기의 원으로부터 생성된다. 배경 형광을 감소시키기 위해 확산 가능하지 않은 소거제 분자, 다브실 디세틸아미드를 첨가하여, DOPC(디올레일 포스파티딜 콜린), BODIPY®-CE(분자 프로브 C-3927), 트리올레인(트리글리세라이드) 및 apoHDL을 함유하는 합성 공여자 HDL 입자를 필수적으로 엡스(Epp et al)에 의해 기재된 프로브 초음파처리로 생성한다. 다브실 n-숙신이미드를 디이소프로필아민 촉매의 존재하에 95℃에서 DMF 속의 디세틸아민으로 밤새 가열하여 다브실 디세틸아미드를 제조할 수 있다. 인간 혈액으로부터 네가티브 지단백질은 수용체 입자로서 사용한다. 밀도가 1.063g/ml 미만인 입자를 초원심분리로 수집한다. 상기 입자는 VLDL, IDL 및 LDL을 포함한다. 입자 농도는 BCA 검정(Pierce, USA)으로 측정한 바대로 단백질 농도의 면에서 표현된다. 입자를 사용하기까지 4℃에서 저장한다.
검정을 다이넥스 마이크로플로르(Dynex Microfluor) 2 U-바닥 검정색 96웰 플레이트(Cat 번호: 7205)에서 수행한다. CETP, 1X CETP 완충제(50mM 트리스, pH 7.4, 100mM NaCl, 1mM EDTA) 및 수용체 입자의 최종 농도의 반을 함유하는 검정 칵테일을 제조하고, 검정 칵테일 100㎕을 플레이트 각각 웰에 첨가한다. DMSO 속의 시험 화합물을 용적 3㎕에 첨가한다. 플레이트를 플레이트 혼합기에서 혼합한 후, 25℃에서 1시간 배양한다. 공여자 입자, 잔류하는 수용체 입자 및 1X CETP 완충제를 함유하는 제2 검정 칵테일을 제조한다. 제2 검정 칵테일 47㎕를 반응 웰에 첨가하여 검정을 시작한다. 검정을 최종 용적 150㎕로 수행한다. CE 수송 반응은 하기와 같이 수행하였다. 물질의 최종 농도는 화합물을 시험할 때, 공여자 입자 2.5ng/㎕, 수용체 입자(각각 단백질 함량으로 표현) 7.5ng/㎕, 1X CETP 완충제, 재조합 인간 CETP(CHO 세포에서 표현, 부분적으로 정제한다) 14-30nM 및 DMSO 2% 미만이다. 검정을 25℃에서 45분 동력학 실행을 위해 설정된 형광 플레이트 판독기[모레큘러 디바이스 스펙트라맥스 제미니엑스에스(Molecular Device Spectramax GeminiXS)]에서 수행하고, 샘플을 Ex = 480nm, Em = 511n메서, 495n메서의 컷오프 필터로, 매질의 광자 증배관 설정, 보정 및 6번 판독/웰에서 매 45초마다 판독한다. TG 수송 반응을, TG 공여자 입자가 2.5ng/㎕로 사용된 것을 제외하고, 상기에 기재된 바와 같이 수행하였다. TG 수송을 여기 파장 538nm이고, 방출 파장 568n메서 550n메서의 컷오프 필터로, 매 45초마다 45분 동안 37℃에서 측정하였다.
곡선의 가직선 부분을 위해, 종종 0 내지 500초 또는 1,000초에서 초당 상대 형광 단위로 표현되는, 초기 속도를 수득하여 데이타를 평가한다. 억제되지 않은(DMSO만) 포지티브 제어에 대한 억제제를 갖는 샘플의 속도를 비교하면, 억제%가 생성된다. 억제율(%) 대 억제제 농도의 로그값의 도면으로, S자형 4개의 매개변수 방정식에 맞춰 IC50을 계산하기 위해 사용한다.
[실시예]
하기의 반응식 및 실시예는 본 발명을 보다 완전히 이해하고 인지하기 위해 제공된다. 출발 물질은 공지된 절차를 사용하여 또는 하기 기재된 바대로 제조한다.
실시예는 임의의 방식으로 본 발명을 제한하는 것으로 구성되어서는 안 된다. 본 발명의 범위는 첨부된 청구항으로 한정된다. 본 발명의 화합물은 상기 기재된 검정법을 사용하여 CE 수송 반응, TG 수송 반응, 또는 둘 다에 대해 측정된 바대로 50μM이거나 이보다 적은 IC50 값을 갖는다. 하나 또는 두 반응 모두의 IC50 값은 5nM 내지 1μM이고, 바람직하게는 5nM 내지 5μM이고, 보다 바람직하게는 5nM 내지 1μM이고, 매우 보다 바람직하게는 5nM 내지 200nM이고, 매우 보다 바람직하게는 5nM 내지 100nM이다.
[반응식 1]
Figure pat00012
본 발명에 사용되는 중간체(1-2), (1-3), (1-4), (1-5), (1-6) 및 (1-7)(여기서, Ra는 청구항에 정의된 바와 같다)은 구입하거나 반응식 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 2-할로아닐린(1-1)(여기서, 할로겐은 바람직하게는 요오도 또는 브로모이다)을 승온에서 DMF 중의 CuCN로 처리하여 상응하는 2-시아노아닐린(1-2)을 수득한다. 대안적으로, 니트릴은 화합물(1-1)을 팔라듐(II) 염의 존재하에 또는 구리 또는 니켈 착물의 존재하에 KCN 및 CuI로 처리하여 제조할 수 있다[참조: Smith, M. B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pp. 867(2001) 및 이의 참조 문헌]. 요오다이드(1-3)는 디요오도메탄 중의 이소아밀니트라이트, n-펜틸니트라이트, t-부틸 니트라이트 등으로 처리하여 제조한다[참조: Smith et al., J. Org. Chetn. 55, 2543, (1990) 및 이의 참조 문헌]. 대안적으로, 요오다이드는 이소아밀니트라이트, n-펜틸니트라이트, t-부틸 니트라이트, 나트륨 니트라이트, 아질산 등을 사용하여 디아조늄을 먼저 형성시킨 다음, 요오다이드 염, 예를 들면, 요오드화구리, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화테트라부틸암모늄 등의 존재하에 가열하여 제조할 수 있다. 요오도-니트릴(1-3)의 가수분해를 이소프로판올 및 물 중의 수산화칼륨을 사용하여 수행하여 요오드산(1-4)을 수득한다. 보란, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 등으로 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등 중에서 추가로 환원시켜 2-요오도 알코올(1-5)을 수득한다. 중간체(1-5)를 시약, 예를 들면, 트리페닐포스핀 및 사염화탄소를 사용하여 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 등 중에서 벤질 브로마이드(1-6)로 변형시킬 수 있다[참조: Smith, M. B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pp. 518-199(2001) 및 이의 참조 문헌]. 중간체(1-6)는 또한 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난으로 디클로로메탄 중에서 처리하거나 스웬 산화 조건하에, 테트라프로필암모늄 페루테네이트, 피리디늄 클로로크로메이트, 설퍼 트리옥사이드-피리딘 등으로 처리하여 알데히드(1-7)로 변형시킬 수 있다[참조: Smith, M. B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pp. 1167-1171(2001) 및 이의 참조 문헌].
[반응식 2]
Figure pat00013
본 발명에 사용된 중간체(2-2) 및 중간체(2-3)(여기서, Ra, Rb 및 Ar2는 청구항에 기재된 바와 같다)를 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 벤질 알코올(2-1)을 구입하거나 반응식 1에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 중간체(2-2)를 화합물(2-1)을 적절하게 치환된 아릴 붕산 또는 아릴 보로네이트 에스테르와 팔라듐 촉매 하에 커플링시키는 스즈키 반응을 통해 제조한다. 커플링 반응은 수성 아세톤 중에서 환류하에 Pd(II)아세테이트 및 탄산칼륨을 사용하여 수행할 수 있다. 대안적으로 반응은 탄산나트륨의 존재하에 에탄올/톨루엔 혼합물 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 사용한다. 대안적으로, 당해 분야의 숙련가에 따라, 반응은 다수의 팔라듐(0) 화합물 및 팔라듐(II) 염을 다수의 용매 중에서 다양한 리간드, 염기 및 프로모터의 존재하에, 일반적으로는 제외되지 않지만, 가열 및/또는 마이크로웨이브 조사하에 수행될 수 있다. 일부 적절한 반응 상태는 문헌[참조: Miyaua et al., Chem. Rev. 95, 2457(1995) 및 이의 참조 문헌]에서 찾을 수 있고, 문헌[Smith, M. B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pp. 868-869(2001) 및 이의 참조 문헌]에 기재되어 있다. 화합물(2-3)을 반응식 1에 기재된 바와 같이 중간체(2-2)로부터 제조한다.
[반응식 3]
Figure pat00014
본 발명의 중간체(3-4)(여기서, R1 및 Ar1은 청구항에 정의된 바와 같다)를 반응식 3에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다. 구입하거나 공지된 방법으로 제조할 수 있는 아미노산의 N-카바모일-(N-메톡시-N-메틸)아미드(3-1)를 그리냐드 시약 또는 기타 유기금속 시약, 예를 들면, 유기리튬으로 처리하여 상응하는 케톤(3-2)을 수득한다. 케톤을 나트륨 보로하이드라이드 또는 아연 보로하이드라이드로 알코올성 용매 또는 THF 등 중에서 환원시키거나, 기타 환원제, 예를 들면, 페닐디메틸 실란으로 THF 중에서 환원시켜 알코올(3-3)을 수득하고, 이를 용매, 예를 들면, MeOH, EtOH 등 및 THF, 디옥산, 디메톡시에탄 등 중에서 염기, 예를 들면, KOH로 처리하여 옥사졸리디논(3-4)로 환형화시킬 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00015
본 발명의 화합물(4-3)(여기서, R1, Ra, Rb, Ar1 및 Ar2는 청구항에 정의된 바와 같다)을 반응식 4에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다. 반응식 3에 기재된 바와 같이 제조된 옥사졸리디논(4-2)을 반응식 1에 기재된 바와 같이 염기, 예를 들면, 나트륨 헥사메틸디실라지드 또는 수소화나트륨을 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르 등 중에서 사용하여 제조할 수 있는 벤질 브로마이드(4-1)로 알킬화시켜 생성물(4-3)을 수득할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pat00016
본 발명의 화합물(5-4)(여기서, R1, Ra, Rb, Ar1 및 Ar2는 청구항에 정의된 바와 같다)를 반응식 5에 따라 제조할 수 있다. 반응식 10 및 11에 기재된 바와 같이 제조한 옥사졸리디논(5-2)을 반응식 1에 기재된 바와 같이 염기, 예를 들면, 나트륨 헥사메틸디실라지드 또는 수소화나트륨을 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르 등 중에서 사용하여 제조할 수 있는 벤질 브로마이드(5-1)로 알킬화시켜 생성물(5-3)을 수득할 수 있다. 그 다음, 화합물(5-5)을 스즈키 반응 또는 스틸레 반응 또는 적절하게 치환된 아릴-또는 헤테로아릴-붕산, -보로네이트 에스테르 또는 -트리알킬 주석에 의한 요오다이드(5-3)의 팔라듐 촉매된 교차 커플링을 사용하는 이의 변형을 통해, 문헌[참조: Miyaua et al., Chem. Rev. 95, 2457(1995) 및 이의 참조 문헌; 및 Meijere, A. and Diedrich, F. "Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions", 2nd Ed., WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KgaA, Weinheim(2004) 및 이의 참조 문헌]에 기재된 바와 같이 제조한다. 대안적으로, 아릴 붕산 또는 아릴보로네이트 에스테르는 아릴 할라이드(5-3)를 적합한 시약, 예를 들면, 디보란 실릴 보란 또는 스태닐 보란 등으로 팔라듐 또는 백금 촉매의 존재하에 또는 금속 할로겐 요관 및 적합한 보론 친전자체로 처리함으로써 제조할 수 있다[참조: Meijere, A. and Diedrich, F. "Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions", 2nd Ed., "WTLEY-VCH Verlag GmbH & Co. KgaA, Weinheim(2004), chapter 2]. 그 다음, 아릴 보론 시약(5-4)을 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에 적절하게 치환된 아릴 할라이드로 처리하여 화합물(5-5)을 수득할 수 있다.
[반응식 6]
Figure pat00017
본 발명의 화합물(6-5)(여기서, R1, Ra, Rb, Ar1 및 Ar2는 청구항에 정의된 바와 같다)을 반응식 6에 따라 제조할 수 있다. 벤질 알코올(6-1)을 구입하거나, 반응식 2에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물(6-1)을 데스-마틴 페리오디난과 반응시켜 상응하는 벤질알데히드(6-2)를 수득하였다. 1차 하이드록실 그룹을 알데히드로 산화시키는 기타 방법을 사용할 수 있고, 예를 들면, 스웬 산화 조건하에 테트라프로필암모늄 페루테네이트, 피리디늄 클로로클로메이트, 설퍼 트리옥시드-피리딘 등을 사용할 수 있다[참조: Smith, M. B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pp. 1167-1171(2001) 및 이의 참조 문헌]. 2-아미노-1-페닐에탄올(6-3)을 화합물(6-2)로부터 상응하는 실릴화된 시아노히드린을 통해 트리메틸실릴 시아나이드 및 촉매적 아연 요오드이드로 처리한 다음 리튬 알루미늄 하이드라이드 등의 환원제 시약으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 2-아미노-1 -페닐에탄올(6-3)을 화합물(6-2)로부터 상응하는 시아노하이드린을 통해 칼륨 시아나이드로 처리한 다음, 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 2-아미노-1-페닐에탄올(6-3)을 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등 중에서 시약, 예를 들면, 포스젠(Y=Cl), 트리포스젠(Y=OCCl3) 또는 카보닐 디이미다졸(Y=이미다졸)을 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등으로 처리함으로써 옥사졸리디논(6-4)으로 환형화시킬 수 있다. 옥사졸리디논(6-4)을 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르 등 중에서 염기, 예를 들면, 나트륨 헥사메틸디실라지드 또는 수소화나트륨을 사용하여 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이트로 알킬화시켜 생성물(6-5)을 수득할 수 있다. 에난티오적으로 순수한 생성물을 키랄 크로마토그래피를 통해 수득할 수 있다.
[반응식 7]
Figure pat00018
화합물(7-6)(여기서, R, Ra, Rb, Ar1 및 Ar2는 청구항에서 정의된 바와 같다)을 반응식 7에 따라 제조할 수 있다. 알데히드(7-1)를 구입하거나 반응식 1에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다. 화합물(7-1)을 니트로알칸과 축합시켜 치환된 니트로알코올(7-2)을 수득한다. 상기 반응은 에탄올, 메탄올 등과 같은 용매 속의 수산화나트륨 등과 같은 수성 염기로 촉매할 수 있다. 니트로알코올(7-2)은 수소 가스 및 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올성 용매 속의 수성 산의 존재하에 라이니 니켈, 활성탄상 팔라듐 또는 산화백금과 같은 환원제로 아미노알코올(7-3)로 환원시킬 수 있다[참조: Langer, O., et al., Bioorg. Med. Chem., 2001, 9, 677-694]. 아미노알코올(7-3)은 포스겐(Y=Cl), 트리포스겐(Y=OCCl3) 또는 카보닐 디이미다졸(Y=이미다졸)과 같은 시약을 사용하여 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등과 같은 용매 속의 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기로 옥사졸리디논(7-4)으로 폐환시킬 수 있다. 옥사졸리디논(7-5)을 스즈키 또는 스틸레 반응 또는 이의 변형을 통해 요오다이드(7-4)과 적절하게 치환된 아릴- 또는 헤테로아릴-붕산, -보로네이트 에스테르 또는 -트리알킬 주석 화합물과 팔라듐 촉매된 교차 커플링을 사용하여 제조한다[Miyaura et al., Chem. Rev. 95, 2457(1995) 및 이의 참조 문헌; 및 Smith, M. B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., John Wiley and Sons, New-York, pp. 868-869(2001) 및 이의 참조 문헌]. 옥사졸리디논(7-5)을 염기, 예를 들면, 나트륨 헥사메틸디실라지드 또는 수소화나트륨을 사용하여 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르 등 중에서 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드로 알킬화시켜 생성물(7-6)을 수득하였다. 에난티오머적으로 순수한 생성물을 키랄 크로마토그래피를 통해 수득할 수 있다.
[반응식 8]
Figure pat00019
화합물(8-5)(여기서, R, R1, Ra, A2 및 A3은 청구항에서 정의된 바와 같다)은 반응식 8에 기재된 바대로 제조할 수 있다. 알데하이드(8-1)는 구입하거나 반응식 1에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다. 화합물(8-1)을 키랄 N-아실옥사졸리디논으로 축합하면, 문헌[참조: Evans, D.A. et al., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 392-3]에 기재된 바대로 알돌 부가물(8-2)이 제공된다. 키랄 N-아실옥사졸리디논은 구입하거나 문헌[참조: Ager, D.J.; Allen, D.A.; Schaad, D.R. Synthesis 1996, 1283-5]에 기재된 바대로 제조할 수 있다. 화합물(8-2)은 상응하는 산으로 가수 분해한 후, 디페닐포스포르아지데이트 및 트리알킬아민 염기로 처리하여 쿠르티우스 재배열(Curtius rearrangement)을 수행하여 키랄 옥사졸리디논 16-3을 제공할 수 있다. 옥사졸리디논(8-4)은 문헌[참조: Miyaua et al., Chem. Rev. 95, 2457(1995); 이의 참조 문헌; Smith, M.B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., John Wiley and Sons, New York, pp. 868-869(2001); 이의 참조 문헌]에 기재된 바대로 요오다이드(8-3)의 적절하게 치환된 아릴-붕소산 또는 헤테로아릴-붕소산, 헤테로아릴-보로네이트 에스테르 또는 헤테로아릴-트리알킬 주석에 의한 팔라듐 촉매된 크로스 커플링을 이용하여 스즈키 또는 스틸 반응 또는 이의 변형을 통해 제조한다. 옥사졸리디논(8-4)은 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르 등과 같은 용매 속의 나트륨 헥사메틸디실리아지드 또는 수소화나트륨과 같은 염기를 사용하여 알킬, 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드로 알킬화시켜 생성물(8-5)을 제공할 수 있다. 또는, 옥사졸리디논 16-3은 적절한 브로마이드로 알킬화시켜 화합물(8-6)을 제공할 수 있고, 이를 적절하게 치환된 아릴-붕소산 또는 헤테로아릴-붕소산, 헤테로아릴-보로네이트 에스테르 또는 헤테로아릴-트리알킬 주석 화합물로 스즈키 또는 스틸 반응 또는 이의 변형시켜 생성물(8-5)을 제공한다.
중간체 1
Figure pat00020
2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
2ℓ들이 플라스크를 4-아미노-3-요오도벤조트리플루오라이드 10g(0.348mol), CuCN 40g 및 DMF 750mL로 충전하였다. 혼합물을 가열한 후, 환류에서 1시간 동안 유지시켰다. 반응물을 냉각시키고 농축 수산화암모늄 300mL를 함유하는 물 3ℓ 속에 부었다. 혼합물에, CH2Cl2 1ℓ를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 층을 분리시키고 수성층을 다시 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 배합하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에테르 1.5ℓ 속에 용해시키고 수득된 용액을 1N 수산화암모늄, 수성 중아황산나트륨, 1N 수성 HCl 및 염수로 세척하였다. 용액을 무수 MgSO4로 건조시키고 상부에 MgSO4 층을 함유하는 실리카 겔 플러그를 통해 여과시켰다. 플러그를 에테르 0.5ℓ로 세척하였다. 에테르 용액을 배합하고 750mL로 농축시키고 실온에서 정치시켰다. 2일 후 수득된 고형분을 수집하고, 헥산으로 세척하고 감압하에 건조시켜 2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 제공하였다. ¹H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.68 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.80 (br, 2H).
중간체 2
Figure pat00021
2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
아세토니트릴(150mL) 속의 2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(15.1g) 및 디요오도메탄(24mL) 용액에, 35℃에서 t-부틸 니트리트(21mL)를 적가하였다. 반응을 첨가 동안 30 내지 35℃에서 유지시켰다. 반응물을 30분 동안 에이징시킨 후, 30분 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에테르로 희석시키고 물로 2회, 수성 중아황산나트륨으로 2회, 물 및 이어서 염수로 세척하였다. 용액을 무수 MgSO4로 건조시키고, 실리카 겔 플러그를 통해 여과시킨 후, 농축시켜 적색의 오일 100g을 제공하였다. 헥산, 3:1 헥산/CH2Cl2 및 1:1 헥산/CH2Cl2로 순차적으로 용출시키면서 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 제공하였다. ¹H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.10 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.8Hz, 1H).
중간체 3
Figure pat00022
2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조산
수산화칼륨(3.78g; 0.0673mol)을 1:1 이소프로판올:H2O 용액(60mL) 속의 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(실시예 2; 4g; 0.0135mol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 반응물을 환류에서 14시간 동안 가열한 후, H2O(50mL)와 EtOAc(50mL)에 분배하였다. 수성층을 EtOAc(50mL)로 추출하고 6N HCl로 pH 5로 산성화시켰다. 수성층을 EtOAc(4×50mL)로 추가로 추출하고 배합된 추출물을 염수(50mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조산을 황색의 고형분으로서 제공하였다. LCMS = 317.0 (M+1)+. ¹H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.27 (d, J = 1.6Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.2, 1.8Hz, 1H).
중간체 4
Figure pat00023
[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올
보란-THF(THF 속의 1.0M 용액; 94mL; 94mmol)를 N2하에 0℃에서 THF(300mL) 속의 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조산(2.97g; 9.4mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 반응물을 환류에서 90분 동안 가열한 후, 추가로 가스 전개가 없을 때까지, 조심스럽게 6N HCl로 퀀칭하였다. 반응물을 H2O(250mL)로 희석시키고 EtOAc(3×250mL)로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수(300mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 조악한 물질을 섬광 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/헥산의 농도구배)로 정제하여 [2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올을 흰색의 고형분으로서 제공하였다. LCMS = 285.0 (M-17)+. ¹H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.97 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.75 (s, 2H). 또 다른 절차는 다음과 같다. THF(100mL) 및 물 (10mL) 속의 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드(실시예 80, 단계 A, 9g) 용액에, 0℃에서 NaBH4(0.5g)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 희석 수성 HCl(조심스럽게)을 첨가하였다. 혼합물을 에테르로 추출하고 에테르 층을 물, 이어서 염수로 세척하였다. 이어서, 에테르 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 물질을 1:3 CH2Cl2/헥산, 이어서 1:1 CH2Cl2/헥산, 이어서 100% CH2Cl2의 농도구배의 단계를 사용하여 SiO2에서 크로마토그래피하여 [2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올을 흰색의 고형분으로서 제공하였다. LCMS = 285.0 (M-17)+. ¹H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.97 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.28(d, J = 8.4Hz, 1H), 4.75 (s, 2H).
중간체 5
Figure pat00024
2-(브로모에틸)-1-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠
탄소 테트라브로마이드(1.86g; 5.6mmol) 및 트리페닐포스핀(1.47g; 5.6mmol)을 N2하에 0℃에서 CH2Cl2(25mL) 속의 [2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올(1.13g; 3.74mmol)의 교반중인 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 탄소 테트라브로마이드(1.2g; 3.74mmol) 및 트리페닐포스핀(0.98g; 3.74mmol) 2당량을 첨가하고 반응물을 14시간 동안 추가로 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 섬광 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/헥산의 농도구배)로 정제하여 2-(브로모에틸)-1-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 투명한 오일로서 제공하였다. ¹H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.02 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3, 1.8Hz, 1H), 4.64 (s, 2H).
중간체 6
Figure pat00025
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(400mg, 1.28mmol)을 실시예 66에 기재된 바와 같이 NaH(오일 중의 60%, 128mg, 3.2mmol) 및 2-(브로모메틸)-1-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠(실시예 70, 466mg, 1,28mmol)으로 처리하여 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS = 598.0(M+1)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 8.06(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.82(s, 2H), 7.61(s, 1H), 7.33(dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 5.79(d, J=7.8 hz, 1H), 4.91(d, J=16 Hz, 1H), 4.40(d, J=16 Hz, 1H), 4.16-4.06(m, 1H), 0.83(d, J=6.4 Hz, 3H).
중간체 7
Figure pat00026
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
당해 중간체를 하기 기재된 3단계 방법으로 키랄 출발 물질 CBZ-L-알라닌으로부터 직접 제조할 수 있다. 화합물 (4R,5S)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 CBZ-D-알라닌으로부터 시작하여 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
단계 1
Figure pat00027
CBZ-L-알라닌(6.5kg, 28.5mol), HOBT-수화물(4.8kg, 34.8mol), 웨인레브(Weinreb) 아민-HCl염(3.4kg, 36.2mol) 및 THF(32L)를 질소하에 깨끗한 플라스크에 충전하였다. 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각시킨 후, DIPEA(12.4L)를 25℃ 미만의 온도에서 천천히 첨가하였다. 이어서, EDC-HCl(7kg, 36.2mol)을 15 내지 25℃에서 냉각시키면서 천천히 첨가하였다. 슬러리를 20 내지 25℃에서 밤새 에이징시켰다. 이어서, 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각시키고 3N HCl(12L)을 천천히 첨가하였다. 이어서, IPAC(32L)를 첨가하고 층을 분리시켰다. 유기층을 HCl(13L)로 1회, 8% NaHCO3(13L)로 2회 세척하였다(주의: 소포형성). 이어서, 유기층을 진공하에 50℃에서 약 15ℓ로 농축시켰다. 투명한 용액을 천천히 실온으로 냉각시켜, 생성물을 결정화시켰다. 이어서, 헵탄(약 70L)을 천천히 첨가하였다. 슬러리를 여과시키고, 헵탄(18L)으로 세척하고, 필터 팟에서 실온에서 건조시켰다. 생성물을 키랄 HPLC로 측정하여 > 99.9%로 수득하였다.
단계 2
Figure pat00028
단계 1로부터의 웨인레브 아미드(6kg, 22.5mol) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)브로모벤젠(4.85ℓ, 28.1mol)을 무수 THF(24L) 속에 용해시켰다. 용액을 질소로 퍼징하여 산소를 제거하였다. 물 함량은 이 지점에서 500ppm이어야 한다. 대기성 증류를 수행하여 필요한 경우 공비적으로 물을 제거할 수 있다. 용액을 -10℃로 냉각시키고 반응 온도를 -5℃ 이하로 유지시키면서 THF(56.4mol) 속의 이소-PrMgCl을 첨가 깔때기를 통해 반응물에 2시간 동안 천천히 첨가하였다. 용액을 20℃로 가온시키고 20℃에서 밤새 에이징시켰다. 이어서, 반응물을 질소하에 -10℃로 냉각시키고 2시간에 걸쳐 5N HCl(14L) 속에 천천히 퀀칭하고, 이를 0 내지 5℃에서 유지시켰다. MTBE(12L)를 첨가하고 이상계 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 20 내지 25℃로 가온시킨 후, 이를 30분 동안 침강시키고, 이어서 층을 분리시켰다. 유기층을 물 (12L)로 2회 세척하였다.
유기 층을 1㎛ 인-라인(in-line) PTFE 필터를 통해 진공하에 증류 플라스크로 옮긴 다음, 진공하에(내부 온도 40℃ 미만) 약 12L의 최소 아지테이팅 용적으로 농축시킨다. 그 다음, 용액을 톨루엔으로 공비적으로 건조시키고, 최소 아지테이팅 용적을 다시 취한다. 용액을 다음 단계에서 직접적으로 사용한다.
단계 3: 케톤(단계 2)의 키랄 옥사졸리디논으로의 환원
Figure pat00029
이전 단계에서의 케톤(6kg)을 50℃에서 0.3당량의 Al(O-i-Pr)3(79Og)로 DPA 12L 및 톨루엔 18L 중에서 15.5시간 동안 가열한다. 상기 용액을 상온으로 냉각시키고, 고체 KOH 펠렛(1.35kg)을 힘찬 교반하에 천천히 가하고, 이 때 온도는 25℃ 미만으로 유지한다. 약 2시간 후, HPLC가 > 99.5% 결정화를 나타내는 때에, 1N HCl 용액 33L를 가해 반응을 급냉시키고, 이를 < 25℃로 유지한다. 고체 래그(rag) 층이 형성되는 경우, 이를 여과하여야 한다. 래그 층은 라세미체 옥사졸리디논이고, 이의 제거는 에난티오머의 과량을 증가시킨다. 그 다음, 유기 층을 0.5N HCl 36L로 먼저 세척한 다음, IPA 6L를 물 45L와 배합하고, 최종적으로IPA 6L를 물 36L와 배합한다. 유기 층을 인라인 필터를 통해 옮긴다. 용매를 헵탄(표적 용적은 약 42L이다)으로 약 40℃에서 <2 v% 톨루엔이 남을 때까지 변경한다. 실온에서 2시간 동안 에이징하여 고체 중간체(7)을 수득한다.
중간체 8
Figure pat00030
2-메톡시-4-플루오로-5-(2'-메틸페닐) 보론산
단계 A:
2-플루오로-2'-메틸바이페닐-4-일 메틸 에테르
물/EtOH/톨루엔(1:2:4) 20㎖ 중의 4-브로모-3-플루오로아니솔, 2-메틸페닐 보론산, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(5%mol) 및 탄산나트륨(0.23g, 2.1mmol) 혼합물을 5시간 동안 환류하에 가열하였다. TLC(EtOAc:헥산/2:98)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 제거하였다. 물(10㎖)을 가하였다. 유기물을 염화메틸렌으로 추출한다(3x50㎖). 배합된 염화메틸렌 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 표제 화합물을 용리액으로서 헥산 중의 2% EtOAc를 사용하는 예비용 TLC로 정제한 다음, 수득하였다.
단계 B:
2-플루오로-5-요오도-2'-메틸바이페닐-4-일 메틸 에테르
MeOH(10㎖) 중의 황산은(0.34g, 1.11mmol), 요오드(0.28g, 1.11mmol) 혼합물에 실온에서 MeOH(5㎖) 중의 상기로부터의 2-플루오로-2'-메틸바이페닐-4-일 메틸 에테르(0.24g, 1.11mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 색이 담황색으로 변할 때까지 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔여물을 용리액으로서 헥산을 사용하는 플래시 컬럼을 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C:
2-메톡시-4-플루오로-5-(2'-메틸페닐) 보론산
THF 중의 2-플루오로-5-요오도-2'-메틸바이페닐-4-일 메틸 에테르(0.32g, 0.93mmol) 용액에 -78℃에서 n-BuLi(0.48㎖, 1.22mmol, 헥산 중의 2.5M)를 주사기를 통해 적가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리메틸 보레이트(0.31㎖, 2.8mmol)를 가하였다. 전체를 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 염화암모늄 포화 용액으로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(3x15㎖). 배합된 EtOAc 층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 표제 화합물을 용매를 제거하여 사용하였다.
중간체 9
Figure pat00031
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(중간체 6, 0.75g, 1.25mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(339mg, 1.5mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(214mg, 0.262mmol), 칼륨 아세테이트(257mg, 2.616mmol) 및 1,4-디옥산(2.5㎖)을 마이크로웨이브 용기 중에 밀봉시켰다. 상기 반응 혼합물을 140℃의 마이크로웨이브 중에서 20분 동안 조사한 다음, 130℃에서 30분 동안 조사하였다. 조악한 반응물은 염수로 처리한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 Na2SO4 상에 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시켜 어두운색 오일을 수득하였다. 혼합물을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
중간체 10
Figure pat00032
메틸 2-클로로-3'-요오도-4'-메톡시바이페닐-4-카복실레이트
단계 A
메틸 4-요오도-3-클로로벤조에이트
메틸 4-아미노-3-클로로벤조에이트(1.0g, 5.4mmol), n-펜틸 니트라이트(0.95g, 8.1mmol) 및 요오드(1.78g, 7.0mmol) 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌(30㎖)으로 희석하였다. 보라색 용액을 포화 나트륨 티오설페이트 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 EtOAc:헥산/2:98를 사용하여 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B
메틸 2-클로로-4'-메톡시바이페닐-4-카복실레이트
물/EtOH/톨루엔(1:2:4) 50㎖ 중의 단계 A의 메틸 4-요오도-3-클로로벤조에이트(1.20g, 4.05mmol), 4-메톡시 페닐 붕산(1.23g, 8.1mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.23g, 5%mol) 및 탄산나트륨(0.94g, 8.9mmol) 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. TLC(EtOAc:헥산/l:9)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 제거하였다. 물(30㎖)을 가하였다. 유기물을 염화메틸렌(3x50㎖)으로 추출하였다. 배합된 염화메틸렌 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 EtOAc:헥산/1:9를 사용하여 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 8.16(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.97(dd, J=8, 1.5Hz, 1H), 7.43(m, 3H), 7.01(d, J=6.5 Hz, 2H), 4.00(s, 3H), 3.91(s, 3H).
단계 C
메틸 2-클로로-3'-요오도-4'-메톡시바이페닐-4-카복실레이트
MeOH(20㎖) 중의 황산은(0.97g, 3.11mmol) 및 요오드(0.79g, 3.11mmol) 혼합물을 실온에서 MeOH/EtOAc(10㎖) 1:1 혼합물 중의 메틸 2-클로로-4'-메톡시바이페닐-4-카복실레이트(0.86g, 3.11mmol) 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 반응물 색이 옅게 변할 때까지 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 용리액으로서 EtOAc:헥산/5:95를 사용하여 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 8.15(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.97(dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.89(d, J=2 Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.5, 2Hz, 1H), 7.40(d, J=8 Hz, 1H), 6.91(d, J=8 Hz, 1H), 3.98(s, 6H).
중간체 11
Figure pat00033
메틸 4'-메톡시-2-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)바이페닐-4-카복실레이트
3'-요오도-4'-메톡시-2-메틸바이페닐-4-카복실레이트(500mg, 1.308mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(353mg, 1.57mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(214mg, 0.262mmol), 칼륨 아세테이트(257mg, 2.616mmol) 및 1,4-디옥산(2.5㎖)을 밀봉된 튜브 중에 옮기고, 140℃의 마이크로웨이브에서 20분 동안 조사한 다음, 130℃의 마이크로웨이브에서 30분 동안 조사하였다. 조악한 반응물을 염수로 처리한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 Na2SO4 상에 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시켜 메틸 4'-메톡시-2-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)바이페닐-4-카복실레이트를 어두운 색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제없이 사용하였다. LCMS 계산치 = 382.20, 실측치 = 383.41(M+1)
중간체 12
Figure pat00034
(4R,5R)-5-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 A:
2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드
CH2Cl2(300㎖) 중의 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(중간체 2, 42g) 용액에 -78℃에서 CH2Cl2(175㎖, 1M) 중의 DEBAL 용액을 30분 동안 가하였다. 침전물이 형성되었다. 반응을 0℃로 가온하였다. 추가의 DEBAL 용액 25㎖를 30분 동안 적가하였다. 반응물을 2N 수성 HCl 200㎖에 붓고, 에테르로 희석하고, 1시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 이민이 여전히 존재함을 나타내고, 추가의 2N 수용액 100㎖를 가하고, 반응을 밤새 교반하였다. 이민은 여전히 TLC 분석에 의하면 존재하고, 2N 수성 HCl 200㎖를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 다시 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 배합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 95:5 헥산/EtOAc로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 10.00(s, 1H)3 8.12(s, 1H), 8.11(d, J=8 Hz, 1H), 7.53(dd, J=2 Hz, 8 Hz, 1H).
단계 B:
(4S)-4-벤질-3-{(2R,3S)-3-하이드록시-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일)-1.3-옥사졸리딘-2-온
Figure pat00035
EtOAc 10㎖ 중의 5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-카브알데히드(단계 A) 1.8g, (4S)-4-벤질-3-프로피오닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 1.16g, 염화마그네슘 0.048g, 트리에틸아민 1.40㎖ 및 클로로트리메틸실란 0.91㎖ 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 실리카겔 플러그 10 x 10cm를 통해 여과하고, Et2O 400㎖로 용리시켰다. 여과물을 농축시키고, MeOH 10㎖를 트리플루오로아세트산 2방울과 함께 가하였다. 상기 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 담황색 오일로 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중의 10% 아세톤 15CV로 용리되는 바이오타지(Biotage) 호라이즌(Horizon), 65i 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.42g(53%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) 516.2(M-OH). 1 H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.00(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.76(d, J=2 Hz, 1H), 7.22-7.32(m.4H), 7.07(br d, J=6.5 Hz, 2H), 5.18(dd, J=6.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 4.67(m, 1H), 4.46(dq, J=6.5 Hz, 7.5 Hz, 1H), 4.17(t, J=9 Hz, 1H), 4.11(dd, J=3 Hz, 9 Hz, 1H), 3.97(d, J=8 Hz, 1H), 3.19(dd, J=7 Hz, 13.5 Hz, 1H), 2.57(dd, J=9.5 Hz, 13.5 Hz, 1H), 1.34(d, J=7.5 Hz, 3H).
단계 C:
(4R,5R)-5-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
O℃에서 3:1 테트라하이드로푸란:물 6㎖ 중의 (4S)-4-벤질-3-{(2R,35)-3-하이드록시-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로파노일}-1,3-옥사졸리딘-2-온 0.65g 용액에 물 1.5㎖ 중의 수산화리튬 0.102g을 가한 다음, 30% 과산화수소 수용액 0.554㎖를 가하였다. 용액 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이 때 LC/MS 분석은 출발 물질을 나타내지 않았다. 황산나트륨 1.5M 용액(3.7㎖)을 차가운 용액에 가한 다음, 분리 깔대기로 옮기고, CH2Cl2(2 x 10㎖)로 추출하였다. 배합된 CH2Cl2 추출물을 다시 3:1 물-포화 수성 NaHCO3 20㎖로 추출하였다. 배합된 수성 층을 6N HCl로 산성화시키고(pH < 1), EtOAc 4 x 10㎖로 추출하였다. 배합된 EtOAc 추출물을 염수 10㎖로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 톨루엔 10㎖에 용해시켰다. 디페닐포스포릴 아지드(0.315㎖) 및 트리에틸아민 0.24㎖를 가하고, 혼합물을 밤새 100℃에서 교반한 다음, 냉각하고, 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중의 5% EtOAc 1CV로 용리되는 바이오타지 호라이즌, 4OS 컬럼 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 10 CV 5 내지 100%의 헥산 중의 EtOAc 선형 구배하에 표제 화합물 0.302g(67%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼(ESI) 372.1(M+1). ¹H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 8.02(d, J=8 Hz, 1H), 7.61(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.32(dd, J=2 Hz, 8 Hz, 1H), 6.16(s, 1H), 5.39(d, J=4 Hz, 1H), 3.76(dq, J=6 Hz, 4.5 Hz, 1H), 1.62(d, J=6 Hz, 3H). 헵탄 중의 4% 에탄올로 0.75㎖/분로 용리되는 키랄팩(Chiralpak) AD 4.6 x 250mm 상의 분석용 HPLC(R,R에 대해 tR=21.56분, S,S에 대해 tR=18.00분)는 98% e.e를 나타내었다.
중간체 13
Figure pat00036
메틸 2"-(브로모메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
단계 A:
메틸 4'-메톡시-2-메틸바이페닐-4-카복실레이트
메틸 4-브로모-3-메틸 벤조에이트(92g, 0.402mol), (4-메톡시페닐)붕산(61.1g, 0.402mol), Na2CO3(85.2g, 0.804mol) 및 PdCl2(PPh3)2(1410mg, 2.01mmol)를 EtOH(1.23L) 및 물(0.61L)에 가하였다. 그 다음, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응을 실온에서 냉각시키고, 물 550㎖를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 두었다. 수득된 고체를 여과하고, EtOH 및 H2O(1:1, 750㎖) 용액으로 세척하였다. 고체를 모타(motar) 및 페스틀(pestle)로 분쇄한 다음, H2O 250㎖ 중에서 실온에서 1시간 동안 슬러리한 다음, 여과하고, 물(2x125㎖)로 세척하고, 건조시켜 메틸 4'-메톡시-2-메틸바이페닐-4-카복실레이트를 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.95(s, 1H), 7.89(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.29(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.27(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.98(d, J=8.7 Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 3.87(s, 3H), 2.33(s, 3H).
단계 B:
메틸 3'-브로모-4'-메톡시-2-메틸바이페닐-4-카복실레이트
아세토니트릴(1.43L) 및 물(572㎖) 중의 메틸 4'-메톡시-2-메틸바이페닐-4-카복실레이트(71.5g, 0.279mol) 용액에 옥손(180.1g, 0.293mol)을 가하였다. 그 다음, 물(143㎖) 중의 KBr(38.2g, 0.321mol) 용액을 천천히 30분 동안 가하였다. 반응을 2.5시간 동안 교반한 다음, 물(715㎖)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 두었다. 고체를 여과하고, MeCN/물(1:1, 350㎖, 2회) 용액, 물(700㎖, 2회 후, 350㎖)로 세척하고, 건조시켜 메틸 3'-브로모-4'-메톡시-2-메틸바이페닐-4-카복실레이트를 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.94(s, 1H), 7.89(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.53(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.3-7.2(m, 2H), 6.97(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.94(s, 3H), 2.32(s, 3H).
단계 C:
메틸 2"-(하이드록시메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
메틸 3'-브로모-4'-메톡시-2-메틸바이페닐-4-카복실레이트(80.0g, 0.239mol), 피나콜 보란(72.8g, 0.287mol), Pd(dba), (4120mg, 7.17mmol), P(Cy)3(2140mg, 7.65 rnmol) 및 KOAc(70.3g, 0.717mol)에 디옥산(1.2L)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 EtOAc(800㎖)에 용해시키고, 염수로 세척하고(400㎖, 2회) 및 농축시켰다. 잔여물을 THF(300㎖)에 용해시키고, [2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올(47.1g, 0.223mol) 및 (t-Bu2P)2페로센 PdCl2를 가하였다. 물(214㎖) 중의 K2CO3(83.7g, 0.606mol) 용액을 가하고, 혼합물을 45℃로 가열하고, 9시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(428㎖)로 희석하고, 물(428㎖) 및 염수(428㎖)로 세척하였다. 유기 물질에 차콜(Darco KB -100 mesh) 21.5g을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체 물질을 EtOAc(428㎖)로 세척하였다. 여과물을 농축시킨 다음, MeOH(677㎖)에 재용해시키고, 1시간 동안 두었다. 혼합물에 물(169㎖)을 2시간 동안 가한 다음, 혼합물을 1시간 동안 두었다. 수득된 고체를 MeOH 및 물(4:1, 170㎖, 3 시간)으로 세척하고, 건조시켜 메틸 2"-(하이드록시메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트를 수득하였다.
단계 D:
메틸 2"-(브로모메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
0℃에서 CH2Cl2(14㎖) 중의 메틸 2"-(하이드록시메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(1.500g, 3.49mmol) 용액에 CBr4(2.429g, 7.33 mrnol)를 가한 다음, CH2Cl2(15㎖) 중의 트리페닐 포스핀(1.830g, 6.98mmol) 용액을 가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응을 농축시키고, 잔여물을 실리카겔(0 내지 25% EtOAc/헥산) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2"-(브로모메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트를 수득하였다. Rf= 0.59(50% EtOAc/헥산). LCMS = 494.8(M+1)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.95(s, 1H), 7.89(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.59(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.40-7.33(m, 3H), 7.21(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.06(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.44-4.39(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.82(s, 3H), 2.37(s, 3H).
중간체 14
Figure pat00037
(5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-(4'-플루오로-5'-이소프로필-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸)-4,4-디메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 A:
벤질 {2-[메톡시(메틸)아미노]-1,1-디메틸-2-옥소에틸) 카바메이트
N-메틸모르폴린(682mg, 741㎕, 6.74mmol) 및 이소부틸클로로포르메이트(460mg, 441㎕, 3.37mmol)를 연속적으로 무수 CH2Cl2 중의 0℃에서 N2 하에 N-카보벤질옥시-2-메틸알라닌(0.64g, 2.69mmol)의 교반된 용액에 가하였다. 수득된 탁한 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반하였다. N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(316mg, 3.24mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl(30㎖)에 붓고, CH2Cl2(3 x 40㎖)로 추출하였다. 배합된 추출물을 1N HCl(30㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 플래시 크로마토그래피(Si, 40 x 160mm, 헥산 중의 0-80% EtOAc 구배)로 정제하여 벤질 {2-[메톡시(메틸)아미노]-1,1-디메틸-2-옥소에틸}카바메이트. Rf = 0.47(50% 헥산 중의 EtOAc). LCMS 계산치 = 303.1, 실측치 = 303.2(M+Na)+. ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.29(m, 5H), 5.82(s, 1H), 5.09(s, 2H), 3.60(s, 3H), 3.18(s, 3H), 1.60(s, 6H).
단계 B:
벤질 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카바메이트
-78℃에서 N2하에 디이소부틸 수소화알루미늄(1.77㎖, 톨루엔 중의 1M 용액, 0.708mmol)을 무수 THF(7.1㎖) 중의 벤질 {2-[메톡시(메틸)아미노]-1,1-디메틸-2-옥소에틸}카바메이트(198.5mg, 0.708mmol)의 교반된 용액에 가하였다. 반응물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. MeOH(100㎕) 및 1N HCl(250㎕)을 가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 Et2O(50㎖)로 희석하고, 1N HCl(2 x 50㎖), 50% 포화 NaHCO3(50㎖) 및 물(50㎖)로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켜 벤질(1,1-디메틸-2-옥소에틸)카바메이트를 수득하였다. Rf = 0.40(헥산 중의 20% EtOAc). LCMS 계산치 = 244.1, 실측치 = 244.1(M+Na)+. ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.43(s, 1H), 7.38-7.30(m, 5H), 5.34(s, 1H), 5.09(s, 2H), 1.37(s, 6H).
단계 C:
벤질 {2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-1,1-디메틸에틸}카바메이트
에틸마그네슘 브로마이드(1.63㎖, THF 중의 1M, 1.63mmol) 용액을 무수 THF(1㎖) 중의 1-요오도-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠(608mg, 317㎕, 1.79mmol) 용액에 실온에서 N2하에 가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 수득된 용액을 무수 THF(1㎖) 중의 벤질 (1,1-디메틸-2-옥소에틸)카바메이트(163.5mg, 0.739mmol)의 교반된 용액에 -20℃에서 가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 가온되도록 하였다. 포화 NH4Cl(10㎖) 및 물(10㎖)을 가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 배합된 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 플래시 크로마토그래피(Si, 25 x 160mm, 헥산 중의 0-40% EtOAc 구배)로 정제하여 벤질 {2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-1,1-디메틸에틸}카바메이트를 수득하였다. Rf= 0.40(20% 헥산 중의 EtOAc). LCMS 계산치 = 436.1, 실측치 = 436.0(M+1)+. ¹H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 7.80(s, 1H), 7.77(s, 2H), 7.39-7.33(m, 5H), 5.12-5.08(m, 2H), 1.36(s, 1H), 4.90(d, J=4.4 Hz, 1H), 4.81(s, 1H), 1.36(s, 3H), 1.23(s, 3H).
중간체 15
Figure pat00038
(4S,5R)-4-메틸-5-피리딘-4-일-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 A:
벤질 {(1S)-2-[메톡시(메틸)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}카바메이트
CBZ-1-알라닌(6.5kg, 28.5mol), HOBT-하이드레이트(4.8kg, 34.8mol), Me(MeO)NH2Cl(3.4kg, 36.2mol) 및 THF(32L)를 질소하에 투명한 플라스크에 충전시켰다. 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민(12.4L)을 20℃ 미만의 온도에서 천천히 가하였다. EDC-HCl(7kg, 36.2mol)을 15 내지 25℃에서 천천히 냉각시켰다. 슬러리를 밤새 20 내지 25℃에서 에이징하였다. 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각시키고, 3N HCl(13L)을 천천히 가하였다. 이소프로필 아세테이트(45.5L)를 가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 HCl(13L)로 1회 및 8% NaHCO3(13L)로 2회 세척하였다. 유기 층을 진공하에 20L미만으로 50℃에서 농축시켰다. 투명한 용액을 실온에서 천천히 냉각시키고, 생성물이 결정화되도록 하였다. 헵탄(약 70L)을 천천히 가하였다. 슬러리를 여과하고, 헵탄(18L)으로 세척하고, 실온에서 필터 포트에서 건조시켰다. 벤질 {(1S)-2-[메톡시(메틸)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}카바메이트는 키랄 HPLC에 의해 >99.9%ee로 측정되었다.
단계 B:
벤질 [(1S)-1-메틸-2-옥소-2-피리딘-4-일에틸]카바메이트
이소프로필마그네슘 클로라이드(1.6㎖, THF 중의 1M, 3.23mmol) 용액을 -15℃에서 N2하에 무수 THF(4.2㎖) 중의 벤질 {(1S)-2-[메톡시(메틸)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸}카바메이트(879mg, 3.30mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응물을 -15℃에서 30분 동안 교반한 다음, 무수 THF 중의 4-피리딜마그네슘 브로마이드 (에틸 마그네슘 브로마이드(6mL, THF 중의 2M, 6.00mmol)를 무수 THF(45㎖) 중의 4-요오도피리딘(1.35g, 6.60mmol)의 교반된 용액에 실온에서 N2하에 가하고 30분 동안 교반시켜 제조한다)의 현탁액을 캐뉼라에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 5시간 동안 교반하였다. 1N HCl(15㎖)을 반응을 급냉시키고, 혼합물을 포화 NaHCO3을 사용하여 염기성으로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 50㎖) 및 CH2Cl2(3 x 50㎖)로 추출하였다. EtOAc 및 CH2Cl2로 추출하고, 염수로 분리 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 배합하고, 진공하에 농축시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 플래시 크로마토그래피(Si, 40 x 160mm, 0-100% 헥산 중의 EtOAc 구배)로 정제하여 벤질 [(2R)-1-메틸-2-옥소-2-피리딘-4-일에틸]카바메이트를 무색 고체로서 수득하였다. Rf= 0.33(50% EtOAc/헥산). LCMS 계산치 = 285.1, 실측치 = 285.3(M+1)+. ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.85(d, J=3.3 Hz, 2H), 7.76(d, J=5.5 Hz, 2H)3 7.36-7.32(m, 5H), 5.70(d, J=6.8 Hz, 1H), 5.31-5.25(m, 1H), 5.13(s, 2H), 1.43(s, 3H).
단계 C:
벤질 [(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-피리딘-4-일에틸]카바메이트
리튬 트리-3급-부톡시알루미늄 하이드라이드(964mg, 3.79mmol)를 -78℃에서 N2하에 무수 EtOH(40㎖) 중의 벤질 [(2R)-1-메틸-2-옥소-2-피리딘-4-일에틸]카바메이트(539.1mg, 1.90mmol) 용액에 가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2% 수성 아세트산을 가해 반응을 급냉시키고, 혼합물을 포화 NaHCO3(약 50㎖)로 염기성 pH로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하고, 배합된 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 및 진공하에 농축시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이를 플래시 크로마토그래피(Si, 40 x 160mm, 0-100% 헥산 중의 EtOAc 구배)로 정제하여 벤질 [(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-피리딘-4-일에틸]카바메이트를 무색 고체로서 수득하였다. Rf= 0.49(EtOAc). LCMS 계산치 = 287.1, 실측치 = 287.3(M+1)+. ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.41(d, J-5.7 Hz, 2H), 7.36-7.32(m, 7H), 5.27(d, J=7.4 Hz, 1H), 5.10(s, 2H)34.89(s, 1H), 4.02(br s, 1H), 0.96(d, J=6.7 Hz, 3H).
단계 D:
(4S,5R)-4-메틸-5-피리딘-4-일-1,3-옥사졸리딘-2-온
7.5N 수성 KOH/MeOH/THF(1:2:4, 7㎖) 중의 벤질 [(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-피리딘-4-일에틸]카바메이트 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물(20㎖)로 희석하고, EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 (4S,5R)-4-메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. LCMS 계산치 = 179.1, 실측치 = 179.2(M+1)+.
중간체 16
Figure pat00039
메틸 3-메틸-4-(4,4.5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
둥근바닥 플라스크를 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트(200mg, 0.878mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(277mg, 1.089mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2(70mg, 0.0873mmol), KOAc(171mg, 1.75mmol) 및 DMSO(10㎖)로 충전시켰다. 반응물을 N2로 탈기체화시키고, 40℃에서 1시간 동안, 60℃에서 1시간 동안, 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc(25㎖) 및 헥산(75㎖)로 희석시키고, 유기물을 물(2 x 25㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여(0 내지 15% EtOAc/헥산) 메틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트를 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.82(s, 1H), 7.80(s, 2H), 3.91(s, 3H), 2.57(s, 3H), 1.35(s, 12H).
중간체 17
Figure pat00040
4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘
단계 A:
1-벤질-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-4-올
무수 THF(7㎖) 중의 4-브로모-3-플루오로아니솔(1g, 4.88mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 이소프로필 마그네슘 클로라이드(THF 중의 2.0M, 2.22㎖, 4.43mmol)를 적가하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 1-벤질-4-피페리돈(0.72㎖, 4.03mmol)을 적가하고, 반응을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl로 급냉시키고, EtOAc(50㎖) 및 H2O(30㎖)로 분할하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하고, 배합된 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 1-벤질-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-4-올을 담오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS = 315.9(M+1)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.38-7.31(m, 5H), 7.28-7.24(m, 1H), 6.66(dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.61(dd, J=14.4, 2.5 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.56(s, 2H), 2.77(br d, J=10.6 Hz, 2H), 2.54-2.48(m, 2H), 2.31-2.24(m, 2H), 1.84(d, J=12.3 Hz, 2H).
단계 B:
1-벤질-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
벤젠(20㎖) 중의 1-벤질-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-4-올(단계 A, 300mg, 0.952mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(18mg, 0.0952mmol)의 교반된 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 추가의 p-톨루엔설폰산 일수화물 100mg을 가하고, 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc(50㎖) 및 H2O(50㎖)로 분할하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하고, 배합된 추출물을 H2O(3 x 50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 1-벤질-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS = 297.9(M+1)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) 8 9.56(br s, 1H), 7.42-7.38(m, 2H), 7.34(t, J=7.3 Hz, 2H)3 7.28(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.17(t, J=8.7 Hz, 1H), 6.64(dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.59(dd, J=13.0, 2.5 Hz, 1H), 5.91-5.89(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.66(br s, 2H), 3.18(br s, 2H), 2.71(br s, 2H), 2.54(br s, 2H).
단계 C:
4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘
MeOH(10㎖) 중의 1-벤질-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(단계 B, 117mg, 0.393mmol) 용액을 촉매량의 10% Pd/C로 처리하고, 반응물을 H2 대기(Parr Shaker, 45 PSI)에서 48시간 동안 두었다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘을 황갈색 고체로서 수득하였다. LCMS = 210.1(M+1)+. ' H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.16(t, J=8.7 Hz, 1H), 6.68(dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.60(dd, J=12.3, 2.5 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.63(d, J=12.6 Hz, 2H), 3.09-2.98(m, 2H), 2.18(q, J=12.1 Hz, 2H), 2.02(d, J=13.3 Hz, 2H).
중간체 18
Figure pat00041
에틸 [4-(2-플루오로-5-요오도-4-메톡시페닐)피페리딘-1-일]아세테이트
단계 A:
에틸 [4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-1-일]아세테이트
DMF(1㎖) 중의 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘(40mg, 0.19mmol)의 교반된 용액에 N2 대기하에 N,N-디이소프로필에틸아민(33㎕, 0.19mmol)을 가한 다음, 에틸 브로모아세테이트(21㎕, 0.19mmol)를 가하였다. 수득된 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc(10㎖) 및 H2O(10㎖)를 분할하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하고, 배합된 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(0-25% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 에틸 [4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-1-일]아세테이트를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS = 295.9(M+1) ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.14(t, J=8.7 Hz, 1H), 6.65(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.58(dd, J=12.43, 2.5 Hz, 1H), 4.20 Cq, J=7.1 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.26(s, 2H), 3.06(d, J=11.4 Hz, 2H), 2.80(tt, J=12.1, 3.7 Hz, 1H), 2.32(t, J=11.2 Hz, 2H), 1.87(qd, J=12.3, 3.3 Hz, 2H), 1.78(d, J=12.1 Hz, 2H), 1.29(t, J=7.1 Hz, 3H).
단계 B:
에틸 [4-(2-플루오로-5-요오도-4-메톡시페닐)피페리딘-1-일]아세테이트
MeOH(1.5㎖) 중의 에틸 [4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-1-일]아세테이트(단계 A, 21.6mg, 0.073mmol), 요오드(45.6mg, 0.146mmol) 및 황산은(37mg, 0.146mmol) 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트를 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 에테르(25㎖) 중에 재용해시키고, H2O(25㎖)로 세척하였다. 수성 층을 에테르(3 x 25㎖)로 추출하고, 배합된 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 에틸 [4-(2-플루오로-5-요오도-4-메톡시페닐)피페리딘-1-일]아세테이트를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS = 421.8(M+1)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.61(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.45(d, J=11.9 Hz, 1H), 4.21(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 3.26(s, 2H), 3.05(d, J=11.2 Hz, 2H), 2.80(tt, J=12.0, 3.9 Hz, 1H), 2.33(t, J=10.6 Hz, 2H), 1.87(qd, J=12.3, 3.2 Hz, 2H), 1.78(d, J=12.1 Hz, 2H), 1.29(t, J=7.1 Hz, 3H).
중간체 19
Figure pat00042
4-(2-플루오로-5-요오도-4-메톡시페닐)피페리딘
단계 A:
3급-부틸 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-1-카복실레이트
4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘(200mg, 0.957mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(183㎕, 1.053mmol) 혼합물을 디-3급-부틸디카보네이트(230mg, 1.053mmol)로 상기 기재된 바와 같이 처리하여 3급-부틸 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS = 254.0(M+1-100+44)+. 1H ΝMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.07(t, J=8.7 Hz, 1H), 6.65(dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J=12.3, 2.3 Hz, 1H), 4.23(br s, 2H), 3.78(s, 3H), 2.91(tt, J=12.2, 3.2 Hz, 1H), 2.84-2.76(m, 2H), 1.79-1.75(m, 2H), 1.65-1.56(m, 2H), 1.48(s, 9H).
단계 B:
4-(2-플루오로-5-요오도-4-메톡시페닐)피페리딘 및 3급-부틸 4-(2-플루오로-5-요오도-4-메톡시페닐)-피페리딘-1-카복실레이트
MeOH(15㎖) 중의 3급-부틸 4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-1-카복실레이트(단계 A, 255mg, 0.825mmol)의 교반된 혼합물을 요오드(345mg, 1.107mmol) 및 황산은(281mg, 1.107mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 에테르(50㎖) 중에 재용해시키고, H2O(50㎖)로 세척하였다. 수성 층을 에테르(3 x 50㎖)로 추출하고, 배합된 추출물을 염수로 세척하고(50㎖), 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 3급-부틸 4-(2-플루오로-5-요오도-4-메톡시페닐)피페리딘-1-카복실레이트를 무색 유리로서 수득하였다. 수성 층을 다시 EtOAc(3 x 100㎖)로 추출하고, 배합된 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 감압하에 침전물이 형성될 때까지 제거하였다. 당해 고체를 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 4-(2-플루오로-5-요오도-4-메톡시페닐)피페리딘을 회백색 고체로서 수득하였다.
3급-부틸 4-(2-플루오로-5-요오도-4-메톡시페닐)피페리딘-1-카복실레이트:
LCMS = 379.7(M+1-100+44)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.54(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.55(d, J=12.2 Hz, 1H), 4.23(br s, 2H), 3.85(s, 3H), 2.91(tt, J=12.3, 3.5 Hz, 1H), 2.79(t, J=12.1 Hz, 2H), 1.78-1.74(m, 2H), 1.59(qd, J=12.6, 4.1 Hz, 2H), 1.48(s, 9H).
4-(2-플루오로-5-요오도-4-메톡시페닐)피페리딘:
LCMS = 335.7(M+ 1)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 9.62(br s, 1H), 7.59(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.56(d, J=12.2 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.64(d, J=12.1 Hz, 2H), 3.06-3.97(m, 3H), 2.21-2.12(m, 2H), 2.05-2.00(m, 2H).
중간체 20
Figure pat00043
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(2-브로모부타노일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 A:
메틸 2-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
팔라듐(II) 아세테이트(0.109g, 0.486mmol), DPPF(0.269g, 0.486mmol), K2CO3(2.013g, 14.57mmol) 및 Et3N(0.677㎖, 4.86mmol)을 MeCN(30㎖) 및 MeOH(10㎖) 중의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(2.9g, 4.86mmol) 용액에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 N2로 충진하고, 플라스크를 캡핑하고, CO 벌룬을 연결한다. CO 기체를 벌룬에 연결된 바늘을 통해 용액에 5분 동안 발포하고, 혼합물을 CO 벌룬하에 70℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(300㎖)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 물(3 x 50㎖), 염수(1 x)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 수득하였다. LCMS 계산치 = 530.1, 실측치 = 529.9(M+1)+. ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.09(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.82(s, 2H), 7.79(s, 1H), 7.69(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.75(d, J=7.8 Hz, 1H), 5.10(d, J=16.2 Hz, 1H), 4.81(d, J=16.2 Hz, 1H), 4.19-4.11(m, 1H), 3.99(s, 3H), 0.81(d, J=6.5 Hz, 3H).
단계 B:
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(하이드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
THF(65㎖) 중의 메틸 2-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(1.55g, 2.93mmol) 용액에 0℃에서 N2 하에 1N THF(5.86㎖, 5.86mmol) 중의 수퍼 하이드라이드를 적가하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 수퍼 하이드라이드를 가해 반응을 완료시켰다. 반응물을 조심스럽게 물로 급냉시키고, 수성 층을 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 배합된 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(하이드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. LCMS 계산치 = 502.1, 실측치 = 502.0(M+1)+. ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.91(s, 1H), 7.78(s, 2H), 7.65(t, J=9.5 Hz, 2H), 7.55(s, 1H), 5.72(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.09(d, J=15.5 Hz, 1H), 4.86(d, J=3.7 Hz, 2H), 4.29(d, J=15.5 Hz, 1H), 4.06-4.00(m, 1H), 2.59(s, 1H), 0.82(d, J=6.6 Hz, 3H).
단계 C:
2-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드
CH2Cl2(20㎖) 중의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(하이드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(510mg, 1.017mmol) 용액에 0℃에서 N2 하에 데스-마틴 페리오디난(647mg, 1.526mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 조심스럽게 포화 NaHCO3으로 급냉시키고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 배합된 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-({(45',5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 계산치 = 500.1, 실측치 = 500.0(M+1)+. ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.29(s, 1H), 8.04(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.85(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.82(s, 2H), 5.77(d, J=7.9 Hz, 1H), 5.11(d, J=16.5 Hz, 1H), 4.94(d, J=16.5 Hz, 1H), 4.23-4.18(m, 1H), 0.84(d, J=6.5 Hz, 3H).
단계 D:
(4S,5R)-5-[3.5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-부티릴-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
톨루엔(25㎖) 중의 2-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(654mg, 1.310mmol) 용액에 -78℃에서 N2 하에 2M n-프로필 마그네슘 클로라이드(0.655㎖, 1.310mmol)를 가하였다. 반응을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 조심스럽게 물로 급냉시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 생성물 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-부티릴-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 및 생성물 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(하이드록시메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온의 3:1 혼합물을 수득하였다. 상기와 같이 수득된 혼합물을 CH2Cl2(50㎖) 중에 0℃에서 N2 하에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난(834mg, 1.965mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 조심스럽게 포화 NaHCO3로 급냉시키고, CH2Cl2(3 x)로 추출하였다. 배합된 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-부티릴-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. LCMS 계산치 = 542.1, 실측치 = 542.0(M+1)+. ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.91(s, 1H), 7.81(s, 2H), 7.79(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.69(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.74(d, J=7.8 Hz, 1H), 4.91(d, J=16.1 Hz, 1H), 4.57(d, J=16.1 Hz, 1H), 4.24-4.19(m, 1H), 3.01-2.89(m, 2H), 1.82-1.72(m, 2H), 1.03(t, J=7.4 Hz, 3H), 0.80(d, J=6.5 Hz, 3H).
단계 E:
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(2-브로모부타노일)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
0℃에서 N2 하에 CHCl3(3㎖) 중의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-부티릴-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(300mg, 0.554mmol) 용액으로 CHCl3(2㎖) 중의 브롬(0.030㎖, 0.582mmol) 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(2-브로모부타노일)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 계산치 = 622.0, 실측치 = 621.7(M+1)+. ¹H NMR(500 MHz, CDCl3, 1:1 아트로포이성체의 혼합물) δ 7.91(s, 1H), 7.85(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.83-7.77(m, 2.5H), 7.74-7.69(m, 1.5H), 5.79(d, J=7.8 Hz, 0.5H), 5.74(d, J=7.9 Hz, 0.5H), 5.06-4.92(m, 2H), 4.57(d, J=16.4 Hz, 0.5H), 4.47(d, J=16.0 Hz, 0.5H), 4.24-4.16(m, 1H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.19-2.09(m, 1H), 1.18-1.16(m, 3H), 0.80(d, J=6.6 Hz, 1.5H), 0.78(d, J=6.6 Hz, 1.5H).
중간체 21
Figure pat00044
메틸 4-(아미노카보노티오일)-3 -메틸벤조에이트
단계 A:
메틸 4-시아노-3-메틸벤조에이트
마이크로웨이브 튜브에 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트(100mg, 0.437mmol), Pd(Ph3P)4(25.2mg, 0.022mmol), Zn(CN)2(51.3mg, 0.437mmol) 및 DMF(2㎖)를 가하였다. 혼합물을 N2로 정화시키고, 단단히 캡핑하였다. 상기 반응 혼합물을 150℃에서 5분 동안 마이크로웨이브 조사에 노출시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-시아노-3-메틸벤조에이트를 수득하였다. LCMS 계산치 = 176.1, 실측치 = 176.1(M+1)+. ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.02(s, 1H), 7.95(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.71(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 3.98(s, 3H), 2.64(s, 3H).
단계 B:
메틸 4-(아미노카보노티오일)-3-메틸벤조에이트
1,4-디옥산(0.5㎖) 및 물(0.500㎖) 중의 메틸 4-시아노-3-메틸벤조에이트(36mg, 0.205mmol) 용액에 황산수소나트륨(0.019㎖, 0.616mmol) 및 트리에틸아민 하이드로클로라이드(170mg, 1.233mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 물을 가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS 계산치 = 210.1, 실측치 = 210.2(M+1)+. ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) 7.86(s, 1H), 7.84(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.42(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.16(s, 2H), 3.93(s, 3H), 2.51(s, 3H).
중간체 22
Figure pat00045
메틸 2',4'-디플루오로-2-메틸-5'-(4,4,5.5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)바이페닐-4-카복실레이트
Figure pat00046
단계 A:
메틸 5'-아미노-2',4'-디플루오로-2-메틸바이페닐-4-카복실레이트
5-브로모-2,4-디플루오로아닐린(500mg, 2.40mmol), 메틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(중간체 16, 797mg, 2.88mmol), 탄산나트륨(2.40㎖, 수성, 2M, 2.88mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(196mg, 0.24mmol) 및 에탄올(15㎖)을 80℃의 오일 욕에서 3시간 동안 가열한 다음, 상온으로 밤새 냉각시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 포트 잔여물을 w/DCM/염수/Na2SO4로 후처리하고, 여과하고, 농축시켜 어두운 색 오일을 수득하였다. 수득된 오일을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 바이오타지 40+M 카트리지)로 정제하였다. 컬럼을 0% 내지 40% EtOAc/헥산 구배 혼합물로 용리시켰다. 관련 분획을 풀링하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 277.09, 실측치 = 278.03(M+1)+.
Figure pat00047
단계 B:
메틸 2',4'-디플루오로-5'-요오도-2-메틸바이페닐-4-카복실레이트
메틸 5'-아미노-2',4'-디플루오로-2-메틸바이페닐-4-카복실레이트(단계 A, 500mg, 1.80mmol), 3-메틸부틸 니트라이트(317mg, 2.71mmol), 요오드(549mg, 2.16mmol) 및 클로로포름(15㎖)을 오일 욕 중에서 5시간 동안 환류시킨 다음, 상온에서 밤새 냉각시켰다. 조악한 반응물은 EtOAc/헥산 구배 혼합물로 용리되는 플래시 크로마토그래피(SiO2, 바이오타지 40+M 카트리지)로 정제하였다. 관련 분획을 풀링하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 387.98, 실측치 = 388.92(M-H)+.
Figure pat00048
단계 C:
메틸 2',4'-디플루오로-2-메틸-5'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)바이페닐-4-카복실레이트
메틸 2',4'-디플루오로-5'-요오도-2-메틸바이페닐-4-카복실레이트(단계 B, 1.551g, 4.55mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.385g, 5.46mmol), 칼륨 아세테이트(0.892g, 9.09mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(0.743g, 0.909mmol) 및 1,4-디옥산(10㎖)을 튜브에 밀봉하고, 140℃의 마이크로웨이브에서 30분 동안 가열하였다. 반응 분취량의 LCMS 트레이스는 탈브롬된 브롬화된 부가물 및 목적하는 보레이트/붕산의 형성을 나타내었다. 조악한 반응물은 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 어두운 색 혼합물을 표제 화합물의 조악한 혼합물로서 수득하고, 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 388.17, 실측치 = 389.11(M+1)+.
중간체 23
Figure pat00049
상기 기재된 트리아릴 토실레이트는 하기 다단계 과정에 의해 제조된다.
바이아릴디클로로벤질 알코올 1
Figure pat00050
오버헤드 교반기, 열전쌍, 질소 흡입구, 적가 깔대기 및 증기 포트가 장치된 100L들이 플라스크를 DMF 30L, GMP 물 8L, 벤질 알코올 출발 물질 5000g 및 칼륨 아세테이트 4458g로 충전하였다. 혼합물을 질소 정화로 탈기체화시킨 다음, 질소 하에 두었다. PdCl2(DTBPF)(64.8g)를 반응 혼합물에 충전하고, 배치를 40 내지 45℃로 가열하였다(DTBPF는 1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센)이다.
오버헤드 교반기 및 질소 흡입구가 장착된 20L들이 플라스크에 DMF 10L 및 디클로로페닐 붕산 4114g을 충전하였다. 용액에 질소를 넣어 탈기체화시키고, 질소하에 두었다. 당해 용액을 천천히 적가 깔대기를 사용하여 약 1시간 동안 반응물에 가하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하고, 약 2시간에 완료되었다. 반응이 완료된 후, 톨루엔(20L) 및 0.2M 아세트산(20L)을 반응 혼합물에 가하였다. 2상 혼합물을 170L들이 실린더에 옮겼다. 톨루엔(20L) 및 0.2M 아세트산(20L)을 반응 플라스크에 가하고, 당해 혼합물을 또한 170L들이 실린더로 옮겼다. 층을 분리하고, 유기(상) 층을 10중량% 수성 나트륨 클로라이드(2 x 40L)로 세척한 다음, GMP 물(40L)로 세척하였다. 그 다음, 유기 상을 실리카 겔 베드(3kg)를 통해 여과하고, 실리카 겔을 추가의 톨루엔(2 x 20L)으로 모든 생성물이 회수될 때까지 헹구었다. 톨루엔 용액을 배치방식으로 20L 용적으로 농축시킨 다음, 2 x 50L부의 헵탄으로 플러싱하였다. 배치 용적을 60L로 조절하고, 배치를 완전히 임의의 침전된 생성물로 가온하였다.
배치를 초기 배치로부터의 결정을 접종시키고, 상온으로 밤새 냉각되도록 하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과하였다. 습윤 케이크를 차가운 헵탄(0℃, 15L)으로 헹구고, 질소하에 깔대기에서 진공하에 건조시켜 목적하는 바이아릴벤질 알코올(1)을 수득하였다.
바이아릴벤질 벤조에이트 2
Figure pat00051
오버헤드 교반기, 열전쌍, 질소 흡입구, 적가 깔대기 및 증기 포트가 장치된 100L들이 플라스크를 톨루엔 51L, 트리에틸아민 4869㎖, 이전 단계의 바이아릴 벤질 알코올(1) 510Og 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 102g울 충전하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 벤조일 클로라이드(2120㎖)를 천천히 적가 깔대기로부터 약 1시간 동안 배치에 가하였다. 추가로 발열 반응이 일어났다. 첨가가 완료된 후, 배치를 상온으로 가온시켰다. 두꺼운 백색 슬러리가 형성되었다. 반응을 HPLC로 모니터링하고, 상온으로 가온 약 2시간 후 완료되었다. 수성 HCl(1.0M, 20L)를 반응 플라스크에 가하고, 배치를 100L들이 추출기로 옮겼다. 낮은 수성 층을 분리하고, 배치를 연속적으로 1.0 M HCl 2 x 12L로 세척한 다음, GMP 물 2 x 12L로 세척하였다. 톨루엔 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 소결 유리 깔대기를 통해 여과하였다. 톨루엔 용액을 용적 10L로 배치 농축시킨 다음, 헵탄 51L를 가하고, 이 때 온도를 40 내지 45℃로 유지하였다. 배치를 상온으로 밤새 냉각시켰다. 그 다음, 배치를 -5℃로 냉각시키고, 여과하였다. 습윤 케이크를 차가운 헵탄(-5℃, 16L)으로 헹구고, 깔대기 내에서 질소하에, 그 다음, 진공하에 건조시켜 바이아릴벤질 벤조에이트(2)를 수득하였다.
붕산 3
Figure pat00052
기계적 교반기, 열전쌍 및 추가의 깔대기가 장착된 3L들이 둥근바닥 플라스크를 고체 4-요오도-3-메틸벤조산 메틸 에스테르 100g 및 무수 THF 1.0L로 충전하였다. 혼합물을 -25℃로 냉각시키고, i-PrMgCl(THF 2M) 218㎖를 25분 동안 적가하고, 이 때 내부 온도를 -15℃ 미만으로 유지시켰다. 배치를 -10℃ 미만에서 1시간 동안 유재하고, 그리냐드 시약을 첨가하였다. 가수분해된 분취량의 분석은 97% 이상의 탈요오드화를 나타내었다.
그 다음, 반응을 약 -20℃로 냉각시키고, 트리메틸 보레이트(77g)로 급냉시켰다. 트리메틸 보레이트 반응은 발열 반응이다. 온도는 트리메틸 보레이트의 첨가로 약 3분의 시간 동안 약 -4℃로 증가하였다. 수득된 용액을 1시간 동안 0℃ 이하에서 에이징시켰다. 그 다음, 배치를 약 -20℃로 냉각시키고, 추가로 1M H3PO4 1.0L로 급냉시켰다. 이러한 급냉은 또한 발열 반응이기 때문에 급냉이 끝난 후 온도가 약 3℃로 상승하였다. 배치를 실온에서 밤새 에이징시켰다.
그 다음, THF를 < 45℃에서 감압하에 제거하였다. 생성물 슬러리를 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하였다. 케이크를 물(3 X 500㎖) 및 톨루엔(2 X 250㎖)으로 세척한 다음, 진공하에 질소를 18시간 동안 가해 건조시켜 붕산(3)을 회백색 결정 고체로서 수득하였다.
트리아릴 벤조에이트(4)
Figure pat00053
우선, 촉매를 교반기 바를 장치한 용기에 비스(아세토니트릴)팔라듐 디클로라이드(107mg) 및 1,2-비스(di-3급-부틸포스피노메틸)벤젠(292mg)을 충전함으로써 질소 충전된 글로브 박스 중에 형성시켰다. 그 다음, 아세토니트릴(35㎖)을 충전하였다. 수득된 현탁액을 상온으로 약 2시간 동안 사용 전에 아지테이팅하였다. 교반 바, 질소/진공 흡입구 및 격막이 장치된 100㎖들이 쉬렌크 용기를 붕산(3)(6.79g, 35.3mmole) 및 바이아릴 벤조에이트(2)(9.45g)로 충전하였다. 플라스크를 질소로 충전하고, 글로브박스에 옮겼다. 이전 단락에 기재된 바와 같이 제조된 촉매 현탁액을 글로브박스 내의 쉬렌크 용기에 충전하였다. 촉매 현탁액이 형성되어 있는 용기를 아세토니트릴(5㎖)로 헹구고, 이를 또한 쉬렌크 용기로 옮겼다.
수성 K3PO4(50% w/w K3PO4 15.Og, K3PO4 7.5g)를 상온의 글로브박스 내의 쉬렌크 용기 준에 두꺼운 슬러리에 충전하였다. 쉬렌크 용기를 밀봉하고, 글로브박스로부터 제거하고, 질소 발포체에 연결하였다. 수득된 2상 혼합물을 아지테이팅하고, 22시간 동안 55℃로 유지하는 오일 욕에서 가온시키고, 이 때, HPLC 분에 따르면 미반응 바이아릴 벤조에이트의 양은 트리아릴 벤조에이트 생성물의 1.7%으로 나타났다. 아세토니트릴(40㎖)을 약 30℃에서 가하고, 바닥 수성 층을 분리하였다. 수성 층을 아세토니트릴(3㎖)로 역추출하고, 이를 주요 유기 층과 배합하였다. 상기 반응 혼합물을 원래 용적의 약 40%로 농축시키고, 이 때 외부 온도 및 압력은 40 내지 42℃ 및 190 내지 200mbar로 맞추었다. 배치를 -30℃로 냉각시키고, 유기 층을 소결 유리 깔대기를 통해 결정화 용기로 직접 여과하였다. 반응 용기를 CH3CN(17㎖)으로 헹구고, 헹굼을 반응 용기로 여과하였다. 배치가 냉각된 후, 트리아릴 벤조에이트(4)는 빠르게 결정화를 시작하는 것으로 관찰되었다.
기계적 교반기, 질소 흡입구/발포기 및 추가 깔대기가 장착된 100㎖들이 3구 둥근바닥 플라스크 내의 빠르게 결정화되는 혼합물을 추가의 CH3CN 43㎖로 희석하여 트리아릴 벤조에이트 생성물 약 6㎖ CH3CN/g으로 분석되었다. 물(25㎖)을 두꺼운 슬러리에 60분 동안 상온에서 가해 약 27vol%의 물(CH3CN에 대한 상대량)을 수득하였다. 현탁액을 상온에서 상등액의 트리아릴 벤조에이트이 약 5.5g/L(HPLC 분석)으로 농축되도록 아지테이팅시켰다(밤새 에이징시켰다). 배치를 빙욕에서 -2℃로 냉각시킨 다음, 2시간 동안 아지테이팅시키고, 이 때 상등액의 트리아릴 벤조에이트(4)의 농도는 약 1.6g/L에 도달하였다. 현탁액을 소결 깔대기 상에서 여과하고, 케이크를 차가운 CH3CN:물의 75:25 v/v 46㎖로 세척하고, 이를 교체 세척으로서 사용하였다. 트리아릴 벤조에이트 케이크를 진공하에 건조시키고, 실온에서 일정한 중량이 수득될 때까지 실온에서 두었다.
트리아릴 알코올(5)
Figure pat00054
오버헤드 교반기, 질소 선 및 온도 프로브가 장착된 1OOL들이 플라스크에 고체 트리아릴 벤조에이트(4) 2kg 및 무수 메탄올(20L)을 가하였다. 교반하에 질소로 슬러리를 5분 동안 표면 정화 하였다. 나트륨 메톡사이드(MeOH 중의 30중량% 용액, 210㎖)를 슬러리에 가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 0.15% 출발 트리아릴 벤조에이트가 남을 때까지 에이징하였다(약 3 내지 4시간). 반응 혼합물은 반응 종결 약 1시간 전에 균일해졌다. 5M HCl(250㎖)을 가한 다음, 톨루엔(10L) 및 물(15L)을 가하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 물(10L)로 세척하였다. 그 다음, 배치를 농축시켜 물 및 잔여 메탄올을 제거하였다. 트리아릴 알코올(5)을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
트리아릴 토실레이트 6
Figure pat00055
오버헤드 교반기, 질소 흡입구, 열전쌍 및 적가 깔대기가 장치된 75L들이 둥근바닥 플라스크를 톨루엔(22.2L) 중의 트리아릴 알코올(5) 1490g으로 충전하였다. TsCl(1232g)을 상기 용액에 가하고, 교반한 다음, 트리에틸아민(1197㎖), DABCO(19.3g) 및 톨루엔(2.5L) 용액을 첨가 깔대기를 통해 3분 동안 가하였다. 내부 온도는 32℃로 상승하였다. 반응을 HPLC로 모니터링한 결과, 2시간 내에 >99.7% 전환에 도달하였다.
출발 트리아릴 알코올이 소비된 다음, 용액을 실리카 겔 패드(1700g, Merck Grade 9385)를 통해 여과시키고, 이 때 탁한 현탁액은 투명 용액으로 변하였다. 여과 케이크를 톨루엔 5.0L로 세척하고, 배합된 세척액을 100L들이 반응기/추출기에 가하였다. 교반된 용액을 10% w/w NaHSO4(9.0L GMP 물 중의 900g) 6.0L와 혼합하고, 힘차게 교반하였다. 상을 분할하고, 수성 상을 컷하였다(pH = 1). 유기(상부) 층을 GMP 물(2 x 9.0L)로 세척하고, 수성 층을 분리하였다. 2의 pH 값은 각각 1 및 4이다.
유기 층을 오일로 농축시키고, 헵탄 중의 3 내지 7% 톨루엔을 10 내지 14용적의 헵탄에 용해시켰다. 유기물을 용액이 투명하고 균질해질 때까지 가열하고(60 내지 80℃, 톨루엔 농도에 따라), 그 다음 천천히 실온으로 가온하였다. 용액의 접종(초기 배치로부터 접종)을 50℃에서 수행하고, 결정 성장이 즉시 관찰되었다. 밤새 실온으로 냉각시키고, 모액을 가만히 따라내고, 결정을 10% 톨루엔/헵탄 10.0L으로 세척한 다음, 헵탄 6.0L으로 세척하였다. 밝은 백색 고체를 72시간 동안 진공하의 질소 텐트에서 건조시켜 토실레이트(6)를 수득하였다.
실시예 1
Figure pat00056
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[6'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-2-일]메틸)-4-메틸-1,3-옥사졸리딘2-온
단계 A
Figure pat00057
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[5'-브로모-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸)-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
물:EtOH:톨루엔의 1:2:4 혼합물 200㎖ 중의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(6.80g, 11.39mmol), 2-메톡시-5-브로모-페닐 붕산(3.00g, 12.99mmol) 및 탄산나트륨(2.65g, 25.0mmol) 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.66g, 5%mol)을 가하였다. 혼합물을 환류하에 24시간 동안 교반하였다. TLC(CH2Cl2:헥산/1:1)는 출발 물질이 존재하지 않음을 나타내었다. 용매를 제거하였다. 물(100㎖)을 가하였다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출한다(3x100㎖). 배합된 염화메틸렌 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 CH2Cl2:헥산/6:4를 사용하여 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 1:1 아트로포이성체의 혼합물 7.88(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.67(t, J=7 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.54(m, 1H), 7.37-7.42(m, 1H), 7.31-7.34(m, 1H), 6.90-6.93(m, 1H), 5.63(d, J=8 Hz, 0.5H), 5.25(d, J=8 Hz, 0.5H), 4.98(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 4.88(d, J=16 Hz, 0.5H), 4.12(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 3.88(d, J =16.5 Hz, 0.5H), 3.84(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.73(m, 1H), 0.59(d, J=6.5 Hz, 1.5H), 0.45(d, J=6.5 Hz, 1.5H).
단계 B
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[6'-메톡시-4-트리플루오로메틸-1,1':3',1"-테르페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
물/EtOH/톨루엔(1:2:4) 7㎖ 중의 단계 A의 표제 화합물(0.05g, 0.076mmol), 페닐 붕산(0.014g, 0.11mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(5%mol) 및 탄산나트륨(0.018g, 0.17mmol) 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. TLC(CH2Cl2:헥산/1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 제거하였다. 물(30㎖)을 가하였다. 유기물을 염화메틸렌으로 추출한다(3x40㎖). 배합된 염화메틸렌 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 표제 화합물을 용리액으로서 CH2Cl2:헥산/6:4를 사용하여 예비용 TLC 후, 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 아트로포이성체의 1:1 혼합물 7.86(s, 0.5H), 7.84(s, 0.5H), 7.26-7.71(m, 10H), 7.10(dd, J=8.5, 3Hz, 1H), 6.96(t, J=7.5 Hz, 1H), 6.86(d, J=9 Hz, 1H), 5.57(d, J=8 Hz, 0.5H), 5.10(d, J=7.5 Hz, 0.5H), 5.05(d, J=16 Hz, 0.5H), 4.92(d, J=16 Hz, 0.5H), 4.19(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 3.99(d, J=16 Hz, 0.5H), 3.90(s, 1.5H), 3.88(s, 1.5H), 3.72(m, 1H), 0.564(d, J=6.5Hz, 1.5H), 0.40(d, J=6.5 Hz, 1.5H). LC-MS(M+1):654.3.
하기 화합물(표 1)을 실시예 1과 동일한 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure pat00058
Figure pat00059
Figure pat00060
Figure pat00061

실시예 21
Figure pat00062
단계 A
Figure pat00063
(4S,R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[2'-메톡시-5'-(4,5,4,5-테트라메틸-1,3,2--디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[5'-브로모-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(500mg, 0.762mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(388mg, 1.53mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(150mg, 0.184mmol), 칼륨 아세테이트(150mg, 1.53mmol) 및 1,4-디옥산(5㎖)을 마이크로웨이브 용기 중에 밀봉시켰다. 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브 중에서 140℃로 40분 동안 조사하였다. 추가의 비스(피나콜레이토)디보론(388mg, 1.53mmol)을 가한 다음, 마이크로웨이브에서 140℃에서 20분 동안 조사하였다. 그 다음, 추가의 칼륨 아세테이트(150mg, 1.53mmol)를 가한 다음, 마이크로웨이브에서 140℃에서 20분 동안 조사하였다. 조악한 반응물은 물로 후처리하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 어두운 색 고체를 수득하였다. 고체를 MeCN/H2O 구배 혼합물로 용리되는 역상 예비용 HPLC(컬럼:크로마실(Kromasil) 100-5C18, 100 x 21.1mm)로 정제하여 (4S,5,R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[2'-메톡시-5'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 어두운 색 오일로서 수득하였다. LCMS 계산치 = 703.22, 실측치 = 704.47(M+1)+.
단계 B
Figure pat00064
메틸 2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[2'-메톡시-5'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(60mg, 0.085mmol), 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트(29mg, 0.128mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(28mg, 30%), 수성 수산화칼륨(57㎕, 3M, 0.171mmol) 및 1,4-디옥산(1㎖) 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고, 마이크로웨이브로 140℃에서 15분 동안 조사하였다. 조악한 반응을 SiO2(헥산 중의 30% EtOAc로 용리) 상의 예비용 TLC로 정제하여 메틸 2"-({(4S,5R)-5-[355-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트를 고체 형태로서 수득하였다. LCMS 계산치 = 725.18, 실측치 = 726.49(M+1)+. ¹H NMR 시그날은 아트로포이성체화로 인해 이중이다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) 7.94(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.88-7.83(m, 2H), 7.71(s, 0.5H), 7.69(s, 0.5H), 7.68-7.60(m, 2H), 7.45-7.39(m, 2H), 7.38, 7.37(d, J=2 Hz, 1H), 7.28(d, J=8 Hz, 0.5H), 7.24(d, J=8 Hz, 0.5H), 7.14(d, J=2 Hz, 1H), 7.07(t, J=8 Hz, 1H), 5.58(d, J=8.5 Hz, 0.5H), 5.28(d, J=8 Hz, 0.5H), 4.96(d, J=IO Hz, 0.5H), 4.93(d, J=9.5 Hz, 0.5H), 4.16(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 3.96(d, J=16 Hz, 0.5H), 3.92(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.82-3.93(m, 1H), 2.37(s, 1.5H), 2.31(s, 1.5H), 0.54(d, J=6.5 Hz, 1.5H), 0.42(d, J=6.5 Hz, 1.5H).
실시예 22
Figure pat00065
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[6'-클로로-2"-메틸-4-(트리플루오로메틸-1,1':3',1"-테르페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 A
Figure pat00066
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-(['2'-클로로-5'-니트로-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸)-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
물/EtOH/톨루엔(1:2:4) 50㎖ 중의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)-벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(1.0g, 1.68mmol), 2-클로로-5-니트로 페닐 붕산(0.67g, 3.3mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(97mg, 5%mol) 및 탄산나트륨(0.39g, 3.68mmol) 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. TLC(CH2Cl2:헥산/1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 제거하였다. 물(30㎖)을 가하였다. 유기물을 염화메틸렌으로 추출한다(3x40㎖). 배합된 염화메틸렌 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 CH2Cl2:헥산/6:4를 사용하여 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 라세미체의 1:1 혼합물 8.16-8.31(m, 1H), 8.21(d, J=2.5 Hz, 1/2H), 8.16(d, J=2.5 Hz, 1/2H), 7.90(s, 1H), 7.71-7.78(m, 5H), 7.42-7.46(m, 1H), 5.66(d, J=4.5 Hz, 1/2H), 5.64(d, J=4.5 Hz, 1/2H), 4.93(d, J=15.5 Hz, 1/2H), 4.79(d, J=16 Hz, 1/2H), 4.03(d, J=16 Hz, 1/2H), 3.94(m, 1H), 3.91(d, J=15.5 Hz, 1/2H), 0.70(d, J=6.5 Hz, 1.5H), 0.64(d, J=6.5 Hz, 1.5H).
단계 B
Figure pat00067
(4S,5R)-5-[3.5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[2'-클로로-5'-요오도-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
EtOH(20㎖) 중의 단계 A의 표제 화합물(1.14g, 1.82mmol) 용액에 실온에서 SnCl2-H2O(5당량)를 가하였다. 용액 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC(CH2Cl2:헥산/1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. EtOAc(50㎖)을 가하였다. 혼합물을 물(2x20㎖), 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 클로로포름(30㎖)으로 세척하였다. n-펜틸 니트라이트(0.36㎖, 2.73mmol) 및 요오드(0.55g, 2.18mmol)를 가하였다. 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌(30㎖)으로 희석하였다. 보라색 용액을 포화 나트륨 티오설페이트 용액, 염수으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 EtOAc:헥산/2:98을 사용하여 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 아트로포이성체의 1:1 혼합물 7.90(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.70-7.75(m, 4H), 7.65(d, J=2.5 Hz, 1/2H), 7.61(d, J=2.5 Hz, 1/2H), 7.40(m, 1H), 7.28(m, 1H), 5.66(d, J=8 Hz, 1/2H), 5.64(d, J=8 Hz, 1/2H), 4.85(d, J=15.5 Hz, 1/2H), 4.82(d, J=14 Hz, 1/2H), 4.02(d, J=16 Hz, 1/2H), 3.96(m, 1/2H), 3.95(d, J=15.5 Hz, 1/2H), 3.79(m, 1/2H), 0.64(d, J=6.5 Hz,, 1.5H), 0.57(d, J=6.5 Hz, 1.5H).
단계 C
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[6'-클로로-2"-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-2-일]메틸)-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
물/EtOH/톨루엔(1:2:4) 7㎖ 중의 단계 B의 표제 화합물(0.064g, 0.9mmol), 2-메틸 페닐붕산(0.018g, 0.14mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(10mg, 5%mol) 및 탄산나트륨(0.048g, 0.45mmol) 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. TLC(CH2Cl2:헥산/8:2)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 제거하였다. 물(10㎖)을 가하였다. 유기물을 염화메틸렌(3x20㎖)으로 추출하였다. 배합된 염화메틸렌 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 18% 헥산 중의 EtOAc를 사용하여 예비용 TLC로 정제한 다음, 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 1:1 아트로포이성체의 혼합물 7.89(s, 1H), 7.72(m, 3H), 7.60(d, J=1.5 Hz, 0.5H), 7.67.59(d, J=1.5 Hz, 0.5H), 7.48(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.21-7.32(m, 4H), 7.14(d, J=7.5 Hz, 0.5H), 7.10(t, J-7.5 Hz, 0.5H), 6.87(t, J=7.5 Hz, 0.5H), 6.80(d, J=7.5Hz, 0.5H), 5.62(t, J=8.0 Hz, 1H), 5.00(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 4.83(d, J=16 Hz, 0.5H), 4.12(d, J=16 Hz, 0.5H), 4.02(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 3.95(m, 0.5H), 3.87(m, 0.5H), 2.33(s, 1.5H), 2.33(s, 1.5H), 0.61(d, J=6.5 Hz, 1.5H), 0.57(d, J=6.5 Hz, 1.5H). LC-MS(M+):672.2.
실시예 23
하기 화합물을 상기 기재된 방법을 사용하여 제조하였다(LC/MS 730,4).
Figure pat00068
당해 화합물(실시예 23)을 또한 중간체 7 및 23으로부터 하기 방법에 따라 제조하였다.
Figure pat00069
키랄 옥사졸리디논(중간체 7)(1.35kg) 및 무수 DMF(30.8L)를 1OOL들이 플라스크에 가하였다. -15 내지 -20℃로 냉각시킨 다음, NaHMDS(2M 용액의 1.96L)를 가하고, 혼합물을 15 내지 30분 동안 에이징시켰다. DMF 중의 트리아릴토실레이트(중간체 23, 2.2kg)를 옥사졸리디논의 수득된 나트륨 염에 가하고, 혼합물을 0 내지 5℃로 가온하였다. 트리아릴 토실레이트를 소비한 다음, 5M HCl 2.44L를 가한 다음, 20% 헵탄/에틸 아세테이트 22L를 가하였다. 최종적으로, 물(11L)을 천천히 가하였다. 층을 분리한 다음, 유기 층을 DMF:물로 2회 세척한 다음, 물로 2회 세척하였다. 유기 층의 수율을 분석한 다음, 실리카 겔 플러그를 통해 여과하여 과량의 옥사졸리디논을 제거하였다. 그 다음, 용액을 다음 단계를 위해 메탄올로 변경하였다.
실시예 24
Figure pat00070
메틸 2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4"-클로로-4'-메톡시-2-메틸-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
단계 A
1-브로모-2-(브로모메틸)-4-클로로벤젠
사염화탄소(50㎖) 중의 2-브로모-5-클로로-톨루엔(2.00g, 9.75mmol), NBS(2.08g, 11.7mmol) 및 촉매량의 AIBN을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. TLC(EtOAc:헥산/5:95)는 출발 물질을 나타내지 않았다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 표제 화합물을 용리액으로서 EtOAc:헥산/5:95를 사용하는 플래시 컬럼으로 정제한 다음, 백색 고체(2.20g)를 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.53(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.47(d3 J=2.5 Hz, 1H), 7.18(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.60(s, 2H).
단계 B
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-(2-브로모-5-클로로벤질)-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
THF(1㎖) 중의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(0.050g, 0.16mmol) 용액에 O℃에서 NaH(7.6mg, 0.19mmol, 60%)를 가하였다. 혼합물을 O℃에서 30분 동안 교반하였다. 단계 A의 표제 화합물(0.059g, 0.21mmol)을 가하였다. 전체를 O℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 4시간 동안 가온하였다. 반응을 포화 염화암모늄으로 급냉하였다. 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3 x 15㎖). 배합된 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 표제 화합물을 EtOAc:헥산/2:8을 용리액으로서 사용하는 예비용 TLC 정제 후 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.92(s, 1H), 7.82(s, 2H), 7.55(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.23(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.77(d, J=8.0 Hz, 1H),4.86(d, J=16.0 Hz, 1H), 4.36(d, J=16.0 Hz, 1H), 4.11(m, 1H), 0.82(d, J=6.5 Hz, 3H).
단계 C
메틸 2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4"-클로로-4'-메톡시-2-메틸-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
물/EtOH/톨루엔(1:2:4) 7㎖ 중의 단계 B의 표제 화합물(0.068g, 0.13mmol), 메틸 4'-메톡시-2-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)바이페닐-카복실레이트(중간체 11)(0.075g, 0.19mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(15mg, 5%mol) 및 탄산나트륨(0.07g, 0.65mmol) 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하였다. TLC(EtOAc:헥산/1:3)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 제거하였다. 물(10㎖)을 가하였다. 유기물을 염화메틸렌으로 추출한다(3x20㎖). 배합된 염화메틸렌 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 표제 화합물을 용리액으로서 10% 헥산 중의 EtOAc을 사용하여 예비용 TLC로 정제한 후, 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 1:1 아트로포이성체의 혼합물 7.96(d, J=9 Hz, 1H), 7.88(m, 2H), 7.72(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.49(d, J=2Hz, 0.5H), 7.39(m, 2H), 7.36(d, J=2Hz, 0.5H), 7.24-7.28(m, 2H), 7.15(m, 1H), 7.70(m, 1H), 5.62(d, J=8Hz, 0.5H), 5.52(d, J=8Hz, 0.5H), 4.91(t, J=16Hz, 1H), 4.08(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 3.95(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.87(d, J=16 Hz, 0.5H), 3.84(m, 1H), 2.39(s, 1.5H), 2.33(s, 1.5H), 0.56(d, J=7Hz, 1.5H), 0.43(d, J=6.5Hz, 1.5H).
실시예 25
Figure pat00071
표제 화합물을 실시예 24에 기재된 방법에 따라 (4S,5R)-5-[3,5-비스(클로로)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온으로부터 출발하여 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 1:1 아트로포이성체의 혼합물 7.96(d, J=6.5 Hz, 1H), 7.89(dd, J=8, IHz, 1H), 7.45(m, 2H), 7.34-7.40(m, 3H), 7.22-7.31(m, 2H), 7.13(d, J=2.5Hz, 0.5H), 7.12(d, J=2.5Hz, 0.5H), 7.01-7.07(m, 2H), 5.45(?,J=8.5 Hz, 0.5H), 5.20(d, J=8 Hz, 0.5H), 4.88(d, J=16 Hz, 0.5H), 4.83(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 4.08(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 3.95(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.85(d, J=16 Hz, 0.5H), 3.75(m, 1H), 2.38(s, 1.5H), 2.33(s, 1.5H), 0.58(d, J=6.5 Hz, 1.5H), 0.44(d, J=6 Hz, 1.5H). LC-MS(M+1):626.38.
실시예 26
Figure pat00072
메틸 2"-{[(4S,5R)-(3,5-디클로로페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
((4S,5R)-5-(3,5-디클로로페닐)-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(100mg, 0.1886mmol), 메틸 4'-메톡시-2-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)바이페닐-4-카복실레이트(108mg, 0.283mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(46mg, 0.056mmol), 수성 탄산나트륨(190㎕, 2M, 0.380mmol) 및 1 ,4-디옥산(2㎖)을 밀봉된 튜브에 넣고, 130℃에서 마이크로웨이브에서 30분 동안 조사한 다음, 135℃에서 15분 동안 조사하여 반응을 완료시켰다. 조악한 반응 혼합물을 SiO2(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트, 헥산 중의 70% 디클로로메탄 다음, 헥산 중의 80% 디클로로메탄) 예비용 TLC로 정제하여 메틸 2"-{[(4S,5R)-5-(3,5-디클로로페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 계산치 = 657.13, 실측치 = 658.46(M+1)+. ¹H NMR 시그날은 아트로포이성체화로 인해 이중이다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.94(d, J=7 Hz, 1H), 7.87(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70(s, 0.5H)3 7.65-7.61(m, 1.5H), 7.47-7.36(m, 3H), 7.32(d, J=2 Hz, 0.5H), 7.29-7.23(m, 1.5H), 7.11(dd, J=6.3, 2.0 Hz, 1H), 7.08-7.02(m, 1.5H), 7.00(dd, J=8.3, 2.0 Hz, 0.5H), 5.41(d, J=8.5 Hz, 0.5H), 5.16(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 4.91(d, J=16 Hz, 0.5H), 4.85(d, J=16.5 Hz, 0.5H), 4.17(d, J=16 Hz, 0.5H), 3.98-3.90(m, 3.5H), 3.856, 3.851(s, 3H), 3.74-3.66(m, 1H), 2.36, 2.32(s, 3H), 0.55(d, J=7 Hz, 1.5H), 0.43(d, J=6 Hz, 1.5H).
실시예 27
Figure pat00073
단계 A
Figure pat00074
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-(2-브로모-5-플루오로벤질)질-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
THF(40㎖) 중의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(2.Og, 6.39mmol) 용액에 0℃에서 NaH(285mg, 미네랄 오일 중의 60w/w%, 7.13mmol, 1.1당량)을 한번에 가하였다. 수득된 발포체 혼합물을 빙욕에서 교반하였다. 추가의 THF(50㎖)를 반응물에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(20㎖) 중의 2-브로모-5-플루오로벤질 브로마이드(1.712g, 6.39mmol) 용액을 가하였다. 수득된 혼합물을 30분 동안 차갑게 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. 반응을 3시간 동안 완료되었다. 반응을 NH4Cl(수성, 포화, 80㎖)로 급냉시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 조악한 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에 건조시켰다. 잔여물을 SiO2(바이오타지 40+M 카트리지, EtOAc/헥산, 구배) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-(2-브로모-5-플루오로벤질)-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 투명 오일로서 수득하였다. LC-MS:500.09(M+1)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.88(s, 1H)3 7.79(s, 2H), 7.55(dd, J=8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.17(dd, J=8.7, 4.5 Hz, 1H), 6.95(m, 1H), 5.74(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.83(d, J=15.8, 1H), 4.54(d5 J=16.0 Hz, 1H),4.11(m, 1H), 0.80(d, J=6.6 Hz, 3H).
단계 B
Figure pat00075
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(5'-브로모-4-플루오로-2'-메톡시바이페닐-2-일)메틸]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-(2-브로모-5-플루오로벤질)-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(600mg, 1.2mmol), (5-브로모-2-메톡시페닐)붕산(319mg, 1.38mmol), 탄산나트륨 수용액(1.27㎖, 2M52.54mmol), 톨루엔(3.5㎖) 및 에탄올(400㎕)을 혼합하고, 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(87mg, 4.5mol%)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 90℃의 오일 욕에서 24시간 동안 가열하고 반응을 완료시켰다. 조악한 반응물을 염수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 Na2SO4 상에 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시켜 어두운 색 오일을 수득하였다. 조악한 오일을 용리액으로서 MeCN(0.1% TFA5 v/v)/H2O(0.1% TFA, v/v) 구배 혼합물을 사용하는 역상 예비용 HPLC(크로마실 100-5C18, 100x21.1mm)로 정제하여 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(5'-브로모-4-플루오로-2'-메톡시바이페닐-2-일)메틸]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. LCMS 계산치 = 607.04, 실측치 = 607.98(MH-I)+.
단계 C
(4S,5R)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(4-플루오로-6'-메톡시-2"-메틸-1,1':3',1"-테르페닐-2-일)메틸]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(5'-브로모-4-플루오로-2'-메톡시바이페닐-2-일)메틸]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(50mg50.082mmol), (2-메틸페닐) 붕산(22mg, 0.165mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(20mg, 0.024mmol), 수성 수산화칼륨(55㎕, 3M, 0.165mmol) 및 1,4-디옥산(1㎖)을 밀봉된 튜브에 넣고, 마이크로웨이브에서 140℃에서 20분 동안 조사하여 반응을 완료시켰다. 조악한 반응 혼합물을 SiO2(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리) 상의 예비용 TLC로 정제하여 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(4-플루오로-6'-메톡시-2"-메틸-1,1':3',1"-테르페닐-2-일)메틸]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 무색 유리로서 수득하였다. LCMS 계산치 = 617.18, 실측치 = 618.16(M+1)+. ¹H NMR 시그날은 아트로포이성체화로 인해 이중이다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.84(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.36-7.32(m, 1H), 7.30-7.22(m, 4H), 7.22-7.18(m, 1.5H), 7.18-7.14(m, 0.5H), 7.14-7.11(m, 1H), 7.11-7.05(m, 1H), 7.02(t, J=8.0 Hz, 1H), 5.58(d, J=8.5 Hz, 0.55H), 5.28(d, J=8 Hz, 0.45H), 4.90(d, J=3.5 Hz, 0.45H), 4.09(d, J=15.5 Hz, 0.45H), 3.88(d, J=16.5 Hz, O.55H), 3.844, 3.838(s, 3H), 3.82-3.75(m, 1H), 2.32, 2.56(s, 3H), 0.52(d, J=6.5 Hz, 1.35H), 0.38(d, J=6.5 Hz, 1.65H).
실시예 28
Figure pat00076
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-3-{[6'-플루오로-2"-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 A
Figure pat00077
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[5'-브로모-2'-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-바이페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤질]-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(500mg, 0.837mmol)을 (5-브로모-2-플루오로페닐)붕산(211mg, 0.963mmol), 톨루엔(5㎖), 에탄올(278㎕) 및 탄산나트륨 수용액(2M, 0.89㎖, 1.78mmol)과 혼합하였다. 수득된 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(43.5mg, 0.0376mmol, 4.5mol%)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃ 오일 욕에서 40시간 동안 가열하여 반응을 완료시켰다. 수득된 조악한 혼합물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 바이오타지 40+M 카트리지)로 정제하였다. 컬럼을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 용리시켰다. 관련 분획을 풀링하고, 진공하에 농축시켜 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[5'-브로모-2'-플루오로-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. LCMS 계산치 = 645.02, 실측치 = 645.94(M+1)+.
단계 B
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[6'-플루오로-2"-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[5'-브로모-2'-플루오로-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(79mg, 0.123mmol), (2-메틸페닐) 붕산(25mg, 0.182mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(10mg, 0.0122mmol), 수성 수산화칼륨(82㎕, 3M, 0.246mmol) 및 1,4-디옥산(1㎖)을 밀봉된 튜브에 놓고, 마이크로웨이브 조사하에 140℃에서 15분 동안 반응이 완료되었다. 조악한 반응 혼합물을 SiO2(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용리) 상의 예비용 TLC로 정제하여 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[6'-플루오로-2"-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 투명한 유리로서 수득하였다. LCMS 계산치 = 655.16, 실측치 = 656.11(M+1)+. ¹H NMR 시그날은 아트로포이성체화로 인해 이중이다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.86(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.72-7.66(m, 2H), 7.48(d, J=8 Hz, 1H), 7.41-7.36(m, 1H), 7.29-7.23(m, 4H), 7.19-7.23(m, 3H), 5.56(br s, 1H), 4.96(br s, 1H), 4.13(br d, J=46.5 Hz, 1H), 3.83(br d, J=43.5 Hz, 1H), 2.29(s, 3H), 0.56, 0.51(br s, 3H).
실시예 29
Figure pat00078
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[4'-플루오로-6'-메톡시-2"-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
물/EtOH/톨루엔(1:2:4) 7㎖ 중의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)-벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(0.050g, 0.084mmol), 2-메톡시-4-플루오로-5-(2'-메틸페닐) 붕산(과량), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(5%mol) 및 탄산나트륨(19.5mg, 0.18mmol) 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. TLC(CH2Cl2:헥산/1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 제거하였다. 물(10㎖)을 가하였다. 유기물을 염화메틸렌(3x10㎖)으로 추출하였다. 배합된 염화메틸렌 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 CH2Cl2:헥산/6:4를 사용하여 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS(M+1):686.1.
실시예 30
Figure pat00079
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-("트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
메틸 2"-({(45',5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(20mg, 0.0276mmol), 수성 수산화칼륨(300㎕, 3M, 0.90mmol) 및 에탄올(2㎖)을 20℃에서 2시간 20분 동안 교반하여 가수분해를 완료하였다. 상기 반응 혼합물을 아세트산으로 산성화시켰다. 혼합물을 실리카 겔(AcOH/EtOAc/헥산 = 5/25/70, v/v로 용리됨) 상의 예비용 TLC로 정제하여 2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-("트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산을 수득하였다. LCMS 계산치 = 711.17, 실측치 = 712.10(M+1)+. ¹H NMR 시그날은 아트로포이성체화로 인해 이중이다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.99(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.92(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.85(d, J=5 Hz, 1H), 7.72-7.68(m, 1.5H), 7.67-7.60(m, 2.5H), 7.47-7.36(m, 2H), 7.32(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.28(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.15(s, 1H), 7.08(d, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 5.58(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 5.29(d, J=6.5 Hz, 0.5H), 4.97(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 4.94(d, J=14 Hz, 0.5H), 4.16(d, J=16 Hz, 0.5H), 3.96(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 3.87(s, 3H), 3.83-3.74(m, 1H), 2.38, 2.33(s, 3H), 0.55(d, J=6.5 Hz, 1.5H), 0.42(d, J=7 Hz, 1.5H).
실시예 31
Figure pat00080
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-("트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-2-카복실산
메틸 2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-2-카복실레이트(50mg, 0.07mmol), 수성 수산화칼륨(1.1㎖, 3M5 3.3mmol), 물(1.5㎖) 및 에탄올(3.6㎖)을 20℃에서 23시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 HCl(수성, 1N)으로 산성화시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 후처리하고, 염수로 세척하였다. 배합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 당해 오일을 MeCN(0.1% v/v TFA 완충)/H2O(0.1% v/v TFA 완충) 구배 혼합물로 용리되는 역상 예비용 HPLC(컬럼:크로마실 100-5C18, 100 x 21.1mm)로 정제하여 2"-({(45",5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-2-카복실산을 수득하였다. LCMS 계산치 = 697.15, 실측치 = 698.16(M+1)+. ¹H NMR 시그날은 아트로포이성체화로 인해 이중이다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.94(t, J=7.0 Hz, 1H), 7.85(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.68-7.63(m, 2.5H), 7.63-7.59(m, 1.5H), 7.59-7.54(m, 1H), 7.47-7.35(m, 4H), 7.14(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.04(d, J=8.5 Hz, 1H), 5.53(d, J=8.0 Hz, 0.4H), 5.42(d, J=8.0 Hz, 0.6H), 5.02(d, J=15.5 Hz, 0.6H), 4.85(d, J=15.5 Hz, 0.4H), 4.11 -4.02(m, 0.4H), 3.87-3.77(m, 3.6H), 0.99(d, J=6.5 Hz, 0.6H), 0.93(d, J=7.0 Hz, 0.4H), 0.58(d, J=7.0 Hz, 1.2H), 0.54(d, J=6.5 Hz, 1.8H).
실시예 32
Figure pat00081
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-3-카복실산
실시예 15의 표제 화합물을 LiOH(3당량)와 함께 디옥산 및 물의 2:1 혼합물 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 수용액을 1N HCl로 약 pH 4로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 배합된 EtOAc 층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 표제 화합물을 용리액으로서 EtOAc:헥산/1:1을 사용하는 실리카 겔 상의 예비용 TLC로 정제하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 아트로포이성체의 1:1 혼합물 8.32(s, 0.5H), 8.29(s, 0.5H), 8.08(m, 1H), 7.46-7.85(m, 10H), 5.61(d, J=8 Hz, 0.5H), 5.20(d, J=8 Hz, 0.5H), 5.04(d, J=16 Hz, 0.5H), 4.95(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 4.17(d, J=16 Hz, 0.5H), 3.97(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 3.91(s, 1.5H), 3.83(s, 1.5H), 3.79(m, 1H), 0.58(d, J=6.5 Hz, 1.5H), 0.42(d, J =6.5 Hz, 1.5H). LC-MS(M+1):698.18.
실시예 33
Figure pat00082
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
메틸 2"-({(45',5R)-5-[355-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(10mg, 0.014mmol), 수성 수산화칼륨(150㎕, 3M, 0.45mmol) 및 에탄올(1㎖)을 20℃에서 2시간 30분 동안 교반하여 가수분해를 완료시켰다. 상기 반응 혼합물을 HCl(수성, 1N)로 산성화시킨 다음, 중탄산나트륨으로 염기성화시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 후처리하고, 염수로 세척하였다. 배합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 당해 오일을 SiO2(헥산 중의 50% EtOAc로 용리됨) 상의 예비용 TLC로 정제하여 2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산을 수득하였다. LCMS 계산치 = 697.15, 실측치 = 698.03(M+1)+. ¹H NMR 시그날은 아트로포이성체화로 인해 이중이다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.16-8.11(m, 2H), 7.83(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74-7.69(m, 2H), 7.69-7.65(m, 2.5H), 7.65-7.61(m, 1.5H), 7.57(s, 1H), 7.48-7.42(m, 2.0H), 7.11(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.57(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 5.17(d, J=8.0 Hz, 0.5H)3 4.97(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 4.93(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 4.16(d, J=16 Hz, 0.5H), 3.95(d, J=16.0 Hz, 0.5H), 3.88, 3.87(s, 3H), 3.80-3.72(m, 1H), 0.55(d, J=6.5 Hz, 1.5H), 0.41(d, J=6.5 Hz, 1.5H).
실시예 34
Figure pat00083
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-클로로-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-클로로-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(25mg, 0.034mmol), 수성 수산화칼륨(300㎕, 3M, 0.90mmol) 및 에탄올(2㎖)을 20℃에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 수득된 잔여물을 염수로 처리한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 Na2SO4 상에 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 당해 오일을 SiO2(50% 헥산 중의 EtOAc로 용리됨) 상의 예비용 TLC로 정제하여 투명한 유리를 수득하였다. 유리를 추가로 MeCN(0.1% TFA, v/v)/H2O(0.1% TFA, v/v) 구배 혼합물로 용리되는 역상 예비용 HPLC(크로마실 100-5C18, 100x21.1mm)로 정제하여 2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸) 페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-클로로-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산을 수득하였다. LCMS 계산치 = 715.12, 실측치 = 716.12(MH-I)+. ¹H NMR 시그날은 아트로포이성체화로 인해 이중이다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.99(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.92(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.85(d, J=5 Hz, 1H), 7.72-7.68(m, 1.5H), 7.67-7.60(m, 2.5H), 7.47-7.36(m, 2H), 7.32(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.28(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.15(s, 1H), 7.08(dd, J=8.5, 7.0 Hz, 1H), 5.58(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 5.29(d, J=6.5 Hz, 0.5H), 4.97(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 4.94(d, J=14 Hz, 0.5H), 4.16(d, J=16 Hz, 0.5H), 3.96(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 3.87(s, 3H), 3.83-3.74(m, 1H), 2.38, 2.33(s, 3H), 0.55(d, J=6.5 Hz, 1.5H), 0.42(d, J=7 Hz, 1.5H).
상기 화합물(실시예 34)은 하기 방법을 사용하여 또한 메틸 에스테르(실시예 23)로부터 제조될 수 있다.
THF(12L)를 트리아릴 옥사졸리디논 메틸 에스테르(실시예 23, 2190g, 3moles)의 메탄올 용액 약 12L를 함유하고 있는, 오버헤드 교반기, 열전쌍, 질소 흡입구, 적가 깔대기 및 증기 포트가 장착된 75L들이 플라스크에 넣었다. 과산화수소(35중량% 용액 1800㎖)를 가하였다. 첨가는 발열 반응을 발생시키고, 배치 온도는 16℃ 내지 23℃로 증가하였다.
그 다음, 수산화리튬 일수화물(378g, 9moles)을 반응 용기에 넣고, 반응물을 60℃로 증가시켰다. 반응을 HPLC로 모니터링한 결과, 15 내지 16시간 동안 완료되었다. 상기 반응 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각시키고, 수성 나트륨 바이설피트(약 18L 물 중의 2185g)를 2시간 동안 천천히 가하여 과산화수소를 급냉시켰다. 첨가는 큰 발열 반응을 발생시켰다. 퍼옥사이드의 부재는 EM 콴트(Quant) 퍼옥사이드 시험을 사용하여 확인하였다.
그 다음, MTBE(22L) 및 GMP 물(8L)을 가하고, 혼합물을 100L들이 추출기로 옮겼다. 하부 수성 층을 컷하고, 상부 유기 층을 10중량% 염수(약 18L GMP 물 중의 2010g NaCl)로 세척하였다. 하부 층을 컷하고, 탁한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다.
건조된 유기 상을 인라인 필터(1㎛)를 통해 배치 농축기에 연결된 100L들이 플라스크로 옮겼다. MTBE를 제거하고, 사이클로헥산으로 교체하였다. 용적을 20L로 조절하였다. 배치를 50 내지 65℃로 임의의 침전된 고체가 완전히 용해될 때까지 가열한 다음, 약 60℃로 냉각시키고 초기 배치로부터 수득한 결정으로 접종하였다. 용액을 상온으로 밤새 냉각시켜 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 여과로 분리하고, 사이클로헥산 2 x 2L로 헹구고, 질소 백 하에 진공하에 건조시켰다.
이 시점에서 수득된 고체 카복실산은 무수 생성물 및 사이클로헥산 용매화물(전형적으로 3 내지 5중량% 사이클로헥산)의 혼합물이다. 용매화물을 진공의 오븐에서 110 내지 135℃의 온도에서 가열함으로써 무수 물질로 전환시키고, 추출 온도는 사용되는 오븐의 디자인과 크기에 따라 좌우된다.
실시예 35
Figure pat00084
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-2-클로로-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
단계 A:
메틸 2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-2-클로로-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
물/EtOH/톨루엔(1:2:4) 7㎖ 중의 중간체(9)(0.1 g), 중간체(10)(0.1g, 0.25mmol), 테트라키스(트리페닐포스) 팔라듐(5%mol) 및 탄산나트륨(58mg, 0.55mmol)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. TLC(EtOAc:헥산/1:9)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 제거하였다. 물(10㎖)을 가하였다. 유기물을 염화메틸렌으로 추출한다(3x15㎖). 배합된 염화메틸렌 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 CH2C12:헥산/8:2를 사용하여 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 1:1 아트로포이성체의 혼합물 7.10-8.20(m, 12H), 5.60(d, J=8.5 Hz, 0.5H), 5.29(d, J=8 Hz, 0.5H), 5.01(d, J=16.5 Hz, 0.5H), 4.97(d, J=16.5 Hz, 0.5H), 4.21(d, J=16 Hz, 0.5H), 4.00(d, J=16 Hz, 0.5H), 3.97(s, 3H), 3.91(s, 1.5H), 3.90(s, 1.5H), 3.78(m, 1H), 0.55(d, J=7 Hz, 1.5H), 0.43(d, J=6.5 Hz, 1.5H).
단계 B
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-2-클로로-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
실시예 25의 표제 화합물을 LiOH(5당량)과 함께 디옥산 및 물의 2:1 혼합물 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 수용액을 1N HCl로 약 pH 4로 산성화시켰다. 유기물을 EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 배합된 EtOAc 층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 표제 화합물을 예비용 역상 HPLC로 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 1:1 아트로포이성체의 혼합물 8.21(d, J=12 Hz, 1H), 8.04(d, J=8 Hz, 1H), 7.87(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.76(s, 0.5H), 7.72(s, 1H), 7.69(s, 0.5H), 7.67(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.44-7.58(m, 3H), 7.37(d, J=2 Hz, 0.5H), 7.35(d, J=0.5 Hz, 0.5H), 7.13(d, J=4Hz, 0.5H), ' 7.12(d, J=5Hz, 0.5H), 5.61(d, J=8 Hz, 0.5H), 5.30(d, J=12.5Hz, 0.5H), 5.01(d, J=12.5Hz, 0.5H), 4.98(d, J=13 Hz, 0.5H), 4.21(d, J=15.5Hz, 0.5H), 4.00(d, J=16Hz, 0.5H), 3.91(s, 1.5H), 3.90(s, 1.5H), 3.80(m, 1H)3 0.56(d, J=6.5Hz, 1.5H), 0.44(d, J=6.5Hz, 1.5H). LC-MS(M+1):732.1.
실시예 36
Figure pat00085
실시예 24의 표제 화합물을 디옥산 및 물 2:1 혼합물 중의 LiOH(3당량)와 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 수용액을 1N HCl로 약 pH 4로 조절하였다. 유기물을 EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 배합된 EtOAc 층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 표제 화합물을 용리액으로서 EtOAc:헥산/1:1를 사용하는 예비용 TLC 플레이트 후, 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 1:1 아트로포이성체의 혼합물 8.02(d, J=7.5 Hz, 1H)3 7.95(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.87(s, 1H)3 7.72(s, 1H)3 7.66(s, 1H)3 7.49(s, 1H), 7.24-7.41(m, 4H), 7.15(s, 1H), 7.08(d, J=7 Hz, 0.5H)3 7.06(d, J=8 Hz, 0.5H), 5.62(d, J=8.5Hz, 0.5H)3 5.35(d, J=8 Hz, 0.5H), 4.93(d, J=16 Hz, 0.5H), 4.90(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 4.08(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 3.88(S5 3H), 3.85(m, 1.5H), 2.39(s, 1.5H), 2.34(s, 1.5H), 0.57(d, J=6.5 Hz, 1.5H), 0.44(d, J=6.5 Hz, 1.5H). LC-MS(M):678.3.
실시예 37
Figure pat00086
실시예 25의 표제 화합물을 디옥산 및 물의 2:1 혼합물 중의 LiOH(3당량)와 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 수용액을 1N HCl로 약 pH 4로 산성화시켰다. 유기물을 EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 배합된 EtOAc 층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 표제 화합물을 용리액으로서 EtOAc:헥산/1:1를 사용하는 예비용 TLC 플레이트 후, 수득하였다. LC-MS(M+1):612.0.
실시예 38
Figure pat00087
2"-{(4S,5R)-5-(3,5-디클로로페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
메틸 2"-{(4S,5R)-5-(3,5-디클로로페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(실시예 26)(50mg, 0.076mmol), 수성 수산화칼륨(600㎕, 3M3 1.8mmol) 및 에탄올(4㎖)을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 HCl(수성, 1N)로 산성화시킨 다음, 중탄산나트륨으로 염기성화시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 후처리하고, 염수로 세척하였다. 배합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 상기 오일을 예비용 TLC(EtOAc/헥산으로 용리됨)로 정제하여 2"-{(4S,5R)-5-(3,5-디클로로페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산을 수득하였다. LCMS 계산치 = 643.11, 실측치 = 644.14(MH-I)+. ¹H NMR 시그날은 아트로포이성체화로 인해 이중이다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.01(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.94(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.65-7.61(m, 1.5H), 7.44-7.37(m, 3H), 7.34-7.31(m, 1H), 7.29(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.29(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.27-7.24(m, 0.5H), 7.14(dd, J=7.0, 2.5 Hz, 1H), 7.09 -7.03(m, 1.5H), 7.00(dd, J=8.25, 2.0 Hz, 1H), 5.42(d, J=8.5 Hz, 0.55H), 5.17(d, J=8.0 Hz, 0.45H), 4.92(d, J=16.0 Hz, 0.55H), 4.86(d, J=16.0 Hz, 0.45H), 4.18(d, J=15.5 Hz, 0.55H), 3.96(d, J=15.5 Hz, 0.45H), 3.86(s, 3H), 3.75-3.66(m, 1H), 2.38, 2.34(s, 3H), 0.56(d, J=6.5 Hz, 1.35H), 0.44(d, J=6.5 Hz, 1.65H).
실시예 39
Figure pat00088
5-[2'-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]-6-메틸피리딘-2-카복실산
단계 A
5-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리딘-2-아민
Figure pat00089
(4-메톡시페닐)붕산(1g, 6.58mmol), 5-브로모-6-메틸피리딘-2-아민(1.23g, 6.58mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(537mg, 0.658mmol), 칼륨 아세테이트(1.29g, 13.16mmol) 및 1,4-디옥산(5㎖)을 밀봉된 튜브에 넣고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 30분 동안 조사하였다. 수득된 조악한 혼합물을 SiO2(바이오타지 40+M 카트리지, 에틸 아세테이트) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리딘-2-아민을 보라색 고체로서 수득하였다. LCMS 계산치 = 214.11, 실측치 = 215.17(M+1)+.
단계 B
Figure pat00090
6-요오도-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸피리딘
5-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리딘-2-아민(500mg, 2.33mmol) 및 요오드(710mg, 2.8mmol)를 클로로포름(10㎖) 중엥서 실온에서 12분 동안 교반한 다음, n-아밀 니트라이트(545.9mg, 4.66mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 82℃의 오일 욕에서 1.5시간 동안 가열하여 변형을 완성시켰다. 반응을 포화 NaS2O3 수용액의 첨가로 급냉시켰다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조물질을 SiO2(바이오타지 40+M 카트리지, 디클로로메탄/헥산, 구배) 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 수득하였다. 오일을 SiO2(헥산 중의 80% 디클로로메탄로 용리됨) 상의 예비용 TLC로 정제하여 6-요오도-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸피리딘을 수득하였다. LCMS 계산치 = 325.00, 실측치 = 326.06(M+1)+.
단계 C
Figure pat00091
벤질 5-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리딘-2-카복실레이트 6-요오도-3-(4-메톡시페닐)-2-메틸피리딘(100mg, 0.308mmol), 디클로로 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(22mg, 0.031mmol), 트리에틸아민(46.7mg, 0.462mmol) 및 벤질 알코올(1㎖, 9.66mmol)을 아세토니트릴(3㎖) 중에서 혼합하였다. 수득된 혼합물을 45psi의 일산화탄소 하에 60℃에서 18시간 동안 두었다. 수득된 조악한 반응물은 SiO2(헥산 중의 25% 에틸 아세테이트, 헥산 중의 10% 트리에틸아민, 다음, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트) 상의 예비용 TLC로 정제하여 벤질 5-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리딘-2-카복실레이트를 수득하였다. LCMS 계산치 = 333.14, 실측치 = 334.13(M+1)+.
단계 D
Figure pat00092
벤질 5-(3-요오도-4-메톡시페닐)-6-메틸피리딘-2-카복실레이트
벤질 5-(4-메톡시페닐)-6-메틸피리딘-2-카복실레이트(150mg, 0.45mmol), 요오드(228mg, 0.898mmol), 황산은(402mg, 1.29mmol)을 메탄올(3㎖) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 요오드(57mg, 0.22mmol) 및 황산은(100mg, 0.32mmol)을 반응 혼합물에 25시간 후 가하였다. 1.5시간 후, NaHSO3 수용액(포화, 20㎖)을 반응 혼합물에 가해 반응을 급냉시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 Na2SO4 상에 건조시킨 다음, 여과시키고, 농축시켜 투명한 오일을 수득하였다. 조악한 오일을 SiO2(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로 용리됨) 상의 예비용 TLC로 정제하여 벤질 5-(3-요오도-4-메톡시페닐)-6-메틸피리딘-2-카복실레이트를 수득하였다. LCMS 계산치 = 459.03, 실측치 = 460.17(M+1)+.
단계 E
Figure pat00093
벤질 5-[2'-({(4S,5R),-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]-6-메틸피리딘-2-카복실레이트
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-옥사졸리딘-2-온-메탄(385mg, 0.644mmol)(중간체 9), 벤질 5-(3-요오도-4-메톡시페닐)-6-메틸피리딘-2-카복실레이트(148mg, 0.322mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드(71mg, 0.097mmol), 수성 수산화칼륨(215㎕, 3M, 0.645mmol) 및 1,4-디옥산(2㎖)을 튜브에 충전하였다. 용기를 질소로 충전한 다음, 밀봉하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 20분 동안 조사한 다음, 140℃에서 30분 동안 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 처리한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 Na2SO4 상에 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시켜 어두운 색 오일을 수득하였다. 당해 오일을 SiO2(헥산 중의 45% 에틸 아세테이트로 용리됨) 상의 예비용 TLC로 정제하여 어두운 색 오일을 수득하였다. 수득된 오일을 추가로 MeCN(0.1% TFA, Wv)/H2O(0.1% TFA, v/v) 구배 혼합물로 용리되는 역상 예비용-HPLC(크로마실 100-5C18, 100x21.1mm)로 정제하였다. 적절한 분획을 풀링하고, 증발시켜 어두운 색 오일을 수득하였다. 당해 오일을 중탄산나트륨 수용액(포화)로 처리한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 농축시켜 어두운 색 오일을 수득하였다. 오일은 여전히 일부 기선의 불순물을 함유하고 있었다. 수득된 오일을 다시 SiO2(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용리됨) 상의 예비용 TLC로 정제하여 벤질 5-[2'-({(4S,5R),-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]-6-메틸피리딘-2-카복실레이트를 수득하였다. LCMS 계산치 = 802.21, 실측치 = 803.21(M+1)+.
단계 F
5-[2'-({(4S,5R),-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]-6-메틸피리딘-2-카복실산
벤질 5-[2'-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]-6-메틸피리딘-2-카복실레이트(52mg, 0.065mmol), 팔라듐/활성 탄소(10%, w/w)(25mg)를 에탄올(10㎖) 중에 혼합하였다. 수득된 혼합물을 탈기체화시키고, 45psi의 H2 하에 실온에서 파르 쉐이커에서 3시간 동안 두어 반응을 완료시켰다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트(521) 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켜 담갈색 유리를 수득하였다. 잔여물을 MeCN/H2O 구배 혼합물로 용리되는 예비용 역상 HPLC(크로마실 100-5C18, 100x21.1mm)로 정제하였다. 적절한 분획을 풀링하고, 수성 잔여물로 증발시켰다. 수득된 잔여물을 추가로 동결건조시켜 5-[2'-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]-6-메틸피리딘-2-카복실산을 수득하였다. LCMS 계산치 = 712.16, 실측치 = 713.19(M+ 1)+. ¹H NMR 시그날은 아트로포이성체화로 인해 이중이다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.07(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.71-7.62(m, 4H), 7.45-7.36(m, 2H), 7.19-7.07(m, 2H), 5.55(d, J=7.0 Hz, 0.55H), 5.42(d, J=7 Hz, 0.45H), 4.99(d, J=13 Hz, 0.5H), 4.85(d, J=12.5 Hz, 0.5H), 4.14(d, J=13.5 Hz, 0.5H)3 3.95(d, J=13.5 Hz, 0.5H), 3.92-3.80(m, 4H), 2.61, 2.58(s, 3H), 0.58(d, J=5.0 Hz, 1.35H), 0.49(d, J=5.5 Hz, 1.65H).
실시예 40
Figure pat00094
2"-({(4S,5R')-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6"-요오도-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
단계 A
Figure pat00095
2-메틸-4-트리플루오로메틸 아닐린
DMF(10㎖) 중의 2-요오도-4-트리플루오로메틸 아닐린(5.0g, 17.42mmol), 트리메틸보록산(3.64㎖, 26.1mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(1.0g, 0.87mmol) 및 탄산칼륨(4.82g, 34.8)을 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응을 물(50㎖)로 급냉시키고, EtOAc(3 x 50㎖)로 추출하였다. 배합된 EtOAc 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 EtOAc:헥산/1:9를 사용하여 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.13(s, 1H), 7.30(d, J =8 Hz, 1H), 6.71(d, J=8 Hz, 1H), 3.98(br s, 2H), 2.21(s, 3H).
단계 B
2-메틸-4-트리플루오로메틸페닐 요오다이드
클로로포름(20㎖) 중의 2-메틸-4-트리플루오로메틸 아닐린(단계 A)(2.2g, 12.6mmol) 용액에 실온에서 n-펜틸 니트라이트(2.2g, 18.9mmol) 및 요오드(6.38g, 25.1mmol)를 가하였다. 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 염화메틸렌(50㎖)으로 희석하였다. 용액을 포화 수성 나트륨 티오설페이트, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 헥산을 사용하여 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C
2-메틸-4-트리플루오로메틸-6-니트로-페닐 요오다이드
H2SO4/HNO3(20㎖)의 1:1 혼합물에 2-메틸-4-트리플루오로메틸페닐 요오다이드를 O℃에서 가하였다. 혼합물을 O℃에서 교반한 다음, 실온으로 밤새 가온하였다. LC/MS 분석은 잔여 출발 물질이 존재하지 않음을 나타내었다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(3x50㎖)로 추출하였다. 배합된 EtOAc 층을 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 표제 화합물을 용매 제거 후, 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 7.71(s, 1H), 7.69(s, 1H), 2.68(s, 3H).
단계 D
Figure pat00096
1-(브로모메틸)-2-요오도-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤젠
단계 C의 표제 화합물(0.38g, 1.15mmol), NBS(0.24g, 1.38mmol) 및 촉매량의 AIBN 사염화탄소(5㎖) 혼합물을 환류하에 3일 동안 가열하였다. 기간 도안 추가의 AIBN을 매일 가하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 용리액으로서 헥산를 사용하여 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 7.91(s, 1H), 7.80(s, 1H), 4.75(s, 2H).
단계 E
Figure pat00097
(4S,5R)-5-[3.5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-요오도-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
THF(3㎖) 중의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(0.14g, 0.44mmol) 용액에 O℃에서 NaH(21mg, 0.53mmol, 60%)를 가하였다. 혼합물을 O℃에서 30분 동안 교반하였다. THF(1㎖) 중의 단계 D의 표제 화합물(0.15g, 0.37mmol) 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 포화 수성 염화암모늄(5㎖)으로 급냉시키고, EtOAc(3x15㎖)로 추출하였다. 배합된 EtOAc 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 표제 화합물을 용리액으로서 EtO Ac:헥산/15:85을 사용하는 플래시 컬럼 후 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.95(s, 1H), 7.87(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.83(s, 2H), 7.79(d, J=1.5 Hz, 1H), 5.83(d, J=8 Hz, 1H), 4.95(d, J=16.5 Hz, 1H), 4.53(d, J=16.5 Hz, 1H), 4.19(m, 1H), 0.87(d, J=6.5 Hz, 3H).
단계 F
Figure pat00098
메틸 2"-아미노-6"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
EtOH(5㎖) 중의 단계 E의 표제 화합물(0.17g, 0.26mmol) 용액에 염화주석 디하이드레이트(0.30g, 1.32mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석은 출발 물질의 완전한 소비를 지칭하였다. EtOH를 제거하였다. EtOAc(20㎖)를 잔여물에 가하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 백색 고체를 수득하고, 이를 물/EtOH/톨루엔(1:2:4) 7㎖ 중의 메틸 4'-메톡시~2-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)바이페닐-4-카복실레이트(중간체 11, 과량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(5%mol) 및 탄산나트륨(0.062g, 0.58mmol)과 혼합하고, 2시간 동안 환류하에 가열하였다. TLC(EtOAc:헥산/1:3)는 반응을 완료되었음을 나타내었다. 용매를 제거하였다. 물(10㎖)을 가하였다. 유기물을 염화메틸렌(3x20㎖)으로 추출하였다. 배합된 염화메틸렌 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 헥산 중의 20% EtOAc를 사용하는 예비용 TLC로 정제한 후, 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 2:1 아트로포이성체의 혼합물 7.96(m, 1H), 7.88(m, 2H), 7.73(s, 0.66H), 7.66(s, O.33H), 7.44(m, 1H), 7.28(m, 2H), 7.16(m, 2H), 7.02-7.07(m, 2H), 5.59(d5 J=8 Hz, 0.66H), 5.42(d, J=8 Hz, 0.33H), 4.80(d, J=12 Hz, 0.33H),4.77(d, J=12 Hz, 0.66H), 3.95(s, 3H), 3.94(m, 1H), 3.90(s, 2H), 3.87(s, 1H), 3.82(d, J=12 Hz, 1H), 2.38(s, 1H), 2.37(s, 2H), 0.59(d5 J=6.5 Hz, 1H), 0.54(d5 J=6.5 Hz, 2H).
단계 G
Figure pat00099
메틸 2"-({(4S,5R')-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6"-요오도-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
클로로포름(5㎖) 중의 단계 F의 표제 화합물(0.10g, 0.135mmol) 용액에 실온에서 n-펜틸 니트라이트(0.024g, 0.20mmol) 및 요오드(0.044g, 0.17mmol)를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 염화메틸렌(10㎖)으로 희석하였다. 용액을 포화 수성 나트륨 티오설페이트 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔여물을 예비용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 2:1 아트로포이성체의 혼합물 8.21(s, 1H), 7.97(s, 1H)3 7.88(s, 2H)3 7.72(s, 1H),7.76(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.29(m, 1H)3 7.20(m, 1H)3 7.12(m, 1H), 7.00(in, 1H), 5.59(d, J=8 Hz, 0.66H), 5.53(d, J=8 Hz, 0.33H)3 4.80(d, J=16 Hz, 1H), 3.96(d, J=15.5 Hz, 1H)3 3.95(s, 3H), 3.90(m, 1H), 3.89(s, 2H)3 3.86(s, 1H), 2.04(s, 1H), 2.38(s, 2H)3 0.60(d, J=6.5 Hz, 1H), 0.54(d, J=6.5 Hz, 2H). LC-MS(M+1):852.1.
단계 H
2"-({(4S,5R')-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6"-요오도-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
디옥산(2㎖) 중의 단계 G의 표제 화합물(0.016g, 0.0188mmol) 용액에 실온에서 LiOH.H2O 수용액(0.007g, 0.16mmol)(1㎖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. TLC(EtOAc:헥산/2:8)는 출발 물질을 나타내지 않았다. 용매를 제거하였다. 1N HCl(1㎖)를 가하였다. 혼합물을 EtOAc(3x15㎖)로 추출하였다. 배합된 EtOAc 층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 표제 화합물을 예비용 역상 HPLC로 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 2:1 아트로포이성체의 혼합물 8.21(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.94(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.66(d3 J=7.5 Hz, 1H), 7.45(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.00(m, 1H), 5.60(d, J=8 Hz, 0.66H), 5.54(d, J=8 Hz, 0.33H), 4.82(d, J=7.5 Hz, 0.33H), 4.79(d, J=8 Hz, 0.66H), 3.99(d, J=10 Hz, O.33H), 3.96(d, J=9.5 Hz, 0.66H), 3.91(m, 1H), 3.90(s, 2H), 3.86(s, 1H), 2.42(s, 1H), 2.41(s, 2H), 0.60(d, J=7 Hz, 1H), 0.55(d, J=6.5 Hz, 2H).
실시예 41
Figure pat00100
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-([6'-하이드록시-2"-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄(1㎖) 중의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[6'-메톡시-2"-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(75mg, 0.11mmol)의 차가운 용액(-78℃ 욕)에 삼브롬화붕소(106.6mg, 0.426mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 차갑게(-78℃ 욕) 에이징한 다음, 상온에서 밤새 가온되도록 하였다. 반응을 얼음으로 급냉시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에 두었다. 수득된 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 SiO2(헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시킨다) 상의 예비용 TLC로 정제하여 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[6'-하이드록시-2"-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. LCMS 계산치 = 653.16, 실측치 = 654.19(M+1)+. ¹H NMR 신호는 아트로포이성체화 때문에 이중이다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.87-7.84(m, 1H), 7.76(s, 0.5H), 7.72-7.65(m, 2.5H), 7.63(s, 1H), 7.53-7.47(m, 1H), 7.33-7.23(m, 3H), 7.23-7.16(m, 2H), 7.12(dd, J=10.5, 2.5 Hz, 1H), 7.04(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.02(d, J=8.5 Hz, 0.5H), 5.64(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 5.32(d, J=7.5 Hz, 0.5H), 4.98, 4.92(d, J=16 Hz, 1H), 4.23(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 4.07(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 3.89-3.82(m, 0.5H), 3.74-3.67(m, 0.5H), 2.32, 2.28(s, 3H), 0.58(d, J=7 Hz, 1.5H), 0.49(d, J=6.5 Hz, 1.5H).
실시예 42
Figure pat00101
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-메틸-3-{[3'-(1H-피라졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}1,3-옥사졸리딘-2-온
물/EtOH/톨루엔(1:2:4) 7㎖ 중의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)-벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(0.05g, 0.084mmol), 3-(1H-피라졸-1-일)페닐 붕산(0.031g, 0.167mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(5%mol) 및 탄산나트륨(0.019g, 0.18mmol) 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. TLC(EtOAc:헥산/1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 제거하였다. 물(10㎖)을 가하였다. 유기물을 염화메틸렌(3x10㎖)을 추출하였다. 배합된 염화메틸렌 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 EtOAc:헥산/1:1을 사용하는 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 8.02(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.75(s, 2H), 7.73(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.61(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.53(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.26(m, 1H), 6.54(t, J=2 Hz, 1H), 5.55(d, J=7.5 Hz, 1H), 5.02(d, J=16 Hz, 1H), 4.21(d, J=16 Hz, 1H), 3.82(m, 1H), 0.54(d, J=6.5 Hz, 3H). LC-MS(M+1):614.3.
실시예 43
Figure pat00102
에틸 4-[2'-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카복실레이트
단계 A
Figure pat00103
2'-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐}-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-카브알데히드
물/EtOH/톨루엔(1:2:4) 20㎖ 중의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)-벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(0.50g, 0.84mmol), 5-포밀 2-메톡시 페닐 붕산(0.22g, 1.25mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(48mg, 5%mol) 및 탄산나트륨(0.19g, 1.84mmol) 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. TLC(CH2Cl2:헥산/1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 제거하였다. 물(30㎖)을 가하였다. 유기물을 염화메틸렌(3x40㎖)으로 추출하였다. 배합된 염화메틸렌 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 EtOAc:헥산/3:7을 사용하는 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 1:1 아트로포이성체의 혼합물 9.95(s, 1H), 7.62-7.98(m, 6H), 7.42(m, 1H), 7.17(m, 2H), 5.65(d, J=8 Hz, 0.5H), 5.20(d, J=8 Hz, 0.5H), 4.96(?, J=15.5 Hz, 0.5H), 4.92(d, 7= 16.5 Hz, 0.5H), 3.85-4.10(m, 2H), 3.98(s, 1.5H), 3.92(s, 1.5H), 0.59(d, J=6.5 Hz, 1.5H), 0.42(d, J=6 Hz, 1.5H).
단계 B
Figure pat00104
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[5'-(1-하이드록시프로필)-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
THF 중의 단계 A의 표제 화합물(0.44g, 0.73mmol) 용액에 O℃에서 EtMgBr(THF 중의 0.87㎖, 0.87mmol)을 가하였다. 용액을 O℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 용액 염화암모늄(10㎖)으로 급냉시켰다. 유기물을 EtOAc(3x15㎖)로 추출하였다. 배합된 EtOAc 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 EtOAc:헥산/1:1을 사용하는 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 아트로포이성체와 디아스테레오머의 혼합물 7.86(s, 1H), 7.61-7.71(m, 4H), 7.18-7.47(m, 4H), 6.99(m, 1H), 5.28-5.49(m, 1H), 4.92-5.07(m, 1H), 4.61(m, 1H), 3.92-4.14(m, 1H), 3.97(m, 3H), 3.66-3.79(m, 1H), 1.80(m,, 2H), 0.98(m, 3H), 0.50-0.60(m, 3H).
단계 C
Figure pat00105
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[2'-메톡시-5'-프로피오닐-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
염화메틸렌(10㎖) 중의 단계 B의 표제 화합물(0.32g, 0.50mmol) 용액에 실온에서 데스-마틴 페리오디난(0.28g, 0.65mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다(EtOAc:헥산/2:8). 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 용리액으로서 EtOAc:헥산/2:8을 사용하는 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 1:1 아트로포이성체의 혼합물 8.06(m, 1H)3 7.86(m, 2H), 7.62-7..75(m, 4H), 7.40(m, 1H), 7.07(m, 1H), 5.65(d, J=8 Hz, 0.5H)3 5.20(d, J=8 Hz, 0.5H)34.97(d, J=15 Hz, 0.5H)3 4.90(d, J=15.5 Hz, 0.5H)34.09(d, J=15 Hz, 0.5H), 3.94(s, 1.5H), 3.90(s, 1.5H), 3.84(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 3.70-3.82(m, 1H), 3.00(m, 2H), 1.22(m, 3H), 0.59(d, J=7 Hz, 1.5H), 0.41(d, J=6.5 Hz, 1.5H).
단계 D
Figure pat00106
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[5'-(2-브로모프로파노일)-2]-메톡시-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
MeOH/CH2Cl2의 1:1 혼합물(5㎖) 중의 단계 C의 표제 화합물(0.28g, 0.44mmol) 용액에 실온에서 테트라부틸암모늄 트리브로마이드(0.28g, 0.57mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 가하였다. 혼합물을 EtOAc(3x15㎖)로 추출하였다. 배합된 EtOAc 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 EtOAc:헥산/2:8를 사용하여 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 아트로포이성체와 디아스테레오머의 혼합물 8.10-8.18(m, 1H), 7.85-7.98(m, 2H), 7.62-7.77(m, 4H), 7.39-7.46(m, 1H), 7.08-7.12(m, 1H), 4.88-5.65(m, 3H), 4.06-4.12(m, 1H), 3.90(m, 3H), 3.65-3.86(m, 2H), 1.90(m, 3H), 0.37-0.59(m, 3H).
단계 E
에틸 4-[2'-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}-6-메톡시-4]-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]-5-메틸-1,3-티아졸-2-카복실레이트
EtOH(2㎖) 중의 실시예 67, 단계 D의 표제 화합물(0.040g, 0.056mmol) 및 에틸 티오옥사메이트(11mg, 0.084mmol) 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 용리액으로서 EtOAc:헥산/3:7을 사용하는 예비용 TLC 플레이트 후, 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS(M+1):747.2.
실시예 44
Figure pat00107
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[2'-메톡시-5'-피페리딘-1-일-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
물/EtOH/톨루엔(1:2:4) 7㎖ 중의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)-벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(0.05g, 0.084mmol), 3-(피페리디노)페닐 붕산(0.040g, 0.167mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(5%mol) 및 탄산나트륨(0.019g, 0.18mmol) 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. TLC(EtOAc:헥산/1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 제거하였다. 물(10㎖)을 가하였다. 유기물을 염화메틸렌(3x10㎖)으로 추출하였다. 배합된 염화메틸렌 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 EtOAc:헥산/6:4를 사용하여 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS(M+1):631.1.
실시예 45
Figure pat00108
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐}-4-메틸-3-{[3'-피롤리딘-1-일-4-(트리플루오로메틸)바이페닐=2=일]메틸}-1,3-옥사졸리딘-2-온
물/EtOH/톨루엔(1:2:4) 7㎖ 중의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)-벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(0.05g, 0.084mmol), 3-(피롤리디노)페닐 붕산(0.032g, 0.167mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(5%mol) 및 탄산나트륨(0.019g, 0.18mmol) 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. TLC(EtOAc:헥산/1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 제거하였다. 물(10㎖)을 가하였다. 유기물을 염화메틸렌(3x10㎖)으로 추출하였다. 배합된 염화메틸렌 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 EtOAc:헥산/6:4를 사용하여 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS(M+1):617.0.
실시예 46
Figure pat00109
2"-{(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
단계 A
Figure pat00110
메틸 4'-메톡시-2-메틸-2"-[(4R,5R)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
(4R,5R)-5-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(중간체 12, 100mg, 0.269mmol), 메틸 4'-메톡시-2-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)바이페닐-4-카복실레이트(중간체 11, 124mg, 0.323mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(44mg, 0.054mmol), 수성 탄산칼륨(270㎕, 2M, 0.538mmol) 및 1,4-디옥산(2㎖)을 마이크로웨이브 용기 중에 밀봉시켰다. 용기를 140℃의 마이크로웨이브로 30분 동안 조사하였다. 분취량의 LCMS는 출발 요오다이드의 완전한 소비를 지시하였다. 조악한 혼합물을 SiO2(예비용 TLC 플레이트, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 유리 성질의 잔여물을 수득하였다. 상기 잔여물을 추가로 SiO2(예비용 TLC 플레이트, 디클로로메탄 중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 4'-메톡시-2-메틸-2"-[(4R,5R)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트를 수득하였다. LCMS 계산치 = 499.16, 실측치 = 500.08(M+1).
단계 B
Figure pat00111
메틸 2"-{(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
출발 메틸 4'-메톡시-2-메틸-2"-[(4R,5R)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(40mg, 0.080mmol)를 무수 THF(1㎖) 중에 용ㅎ시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% w/w, 3.5mg, 0.088mmol)을 상기 혼합물에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 차갑게(빙욕에서) 10분 동안 교반한 다음, 1-(브로모메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠(22㎕, 36.8mg, 0.120mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 차갑게 20분 동안 교반한 다음, 차가운 욕을 제거하였다. 반응 시간 2.5시간에서의 분취량은 약 50% 전환을 나타내었다. 조악한 반응물을 냉각시키고(빙욕), NH4Cl(수성, 포화)로 급냉시켰다. 수득된 2상 혼합물을 에틸 아세테이트로 후처리하였다. 배합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 당해 오일을 MeCN(0.1% TFA, v/v)/H2O(0.1% TFA, v/v) 구배 혼합물로 용리되는 예비용 역상 HPLC(크로마실 100-5 Cl 8, 100x21.1mm)로 정제하였다. 관련 분획을 풀링시키고, 증발시켜 메틸 2"-{(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트를 수득하였다. 미반응 출발 물질을 또한 회수하였다. LCMS 계산치 = 725.18, 실측치 = 726.19(M+1).
단계 C
Figure pat00112
2"-{(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
메틸 2"-{(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(21mg, 0.029mmol), 수산화리튬 일수화물(9mg, 0.21mmol), 물(0.4㎖) 및 1,4-디옥산(1㎖)을 20℃에서 2시간 동안 교반하여 가수분해를 완료하였다. 상기 반응 혼합물을 HCl(수성, 1㎖)으로 산성화시켰다. 수득된 조악한 혼합물을 에틸 아세테이트로 후처리하였다. 배합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 투명한 오일로서 수득하였다. 당해 오일을 MeCN(0.1% TFA, v/v)/H2O(0.1% TFA, v/v) 구배 혼합물로 용리되는 예비용 역상 HPLC(크로마실 100-5C18, 100x21.1mm)로 정제하였다. 관련된 분획을 풀링하고, 증발시켜 2"-{(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산을 수득하였다. LCMS 계산치 = 711.17, 실측치 = 712.28(M+1)+. ¹H NMR 시그날은 아트로포이성체화에 의해 이중이다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.01(s, 0.4H), 7.97(s, 0.6H), 7.95(d, J=7.0 Hz, 0.4H), 7.93(d, J=6.5 Hz, 0.6H), 7.81(s, 0.4H), 7.77(s, 0.6H), 7.75(s, 0.4H), 7.71(s, 0.6H), 7.68(d, J=6.5 Hz, 0.6H), 7.66(d, J=6.5 Hz, 0.4H), 7.62(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.41-7.35(m, 2H), 7.32(d, J=6.5 Hz, 0.4H), 7.23(d, J=6.5 Hz, 0.6H), 7.16(d, J=2 Hz, 0.4H), 7.08(d, J=7.5 Hz, 0.6H), 7.02(d, J=7.5 Hz, 0.4H), 6.98(d, J=2.0 Hz, 0.6H), 5.22(d, J=4 Hz, 0.6H), 5.13(d, J=4.5 Hz, 0.4H), 4.82, 4.75(d, J=13.5 Hz, 1H), 4.29, 4.26(d, J=15.5 Hz, 1H), 3.86(s, 1.8H), 3.59(s, 1.2H), 3.53 -3.48(m, 0.4H)3 3.30-3.24(m, 0.6H),52.36, 2.22(s, 3H), 0.89, 0.75(d, J=5.5 Hz, 3H).
실시예 47
Figure pat00113
단계 A
Figure pat00114
(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
(4R,5R)-5-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(중간체 12, 1.451g, 3.910mmol)을 무수 THF(30㎖) 중에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시켰다. 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60%, 172mg, 4.301mmol)을 모두 한번에 반응 혼합물에 가하였다. 반응물을 차갑게(빙욕에서) 30분 동안 교반한 다음, 1-(브로모메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠(1.078㎖, 1.80mg, 5.865mmol)에 가하였다. 조악한 혼합물을 냉각시키고(빙욕), 반응 시간이 5시간 일 때 NH4Cl(수성, 포화)를 가해 급냉시켰다. 조악한 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 상기 오일을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 바이오타지 40+M 카트리지, EtOAc/헥산)로 정제하여 (4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. LCMS 계산치 = 596.98, 실측치 = 598.05(M+1)+. 미반응 출발 물질 132.6mg을 또한 회수하였다.
단계 B
Figure pat00115
(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-[5'-브로모-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-[5'-브로모-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(500mg, 0.837mmol), (5-브로모-2-메톡시페닐)붕산(222mg, 0.962mmol), 수성 탄산나트륨(0.885㎖, 2M, 1.77mmol), 에탄올(300㎕) 및 톨루엔(2.5㎖)을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(44mg, 4.5mol%)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 90℃의 오일 욕 중에서 28.5시간 동안 가열한 다음, 상온에서 밤새 교반하였다. 상기 조악한 반응물을 물로 처리한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 당해 오일을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 바이오타지 40+M 카트리지, EtOAc/헥산, 구배)로 정제하여 (4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-[5'-브로모-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. LCMS 계산치 = 657.04, 실측치 = 597.95(M+1)+.
단계 C
Figure pat00116
메틸 2-아미노-2"-{(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-[5'-브로모-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(358mg, 0.545mmol), [2-아미노-4-(메톡시카보닐)페닐]붕산(214mg, 1.1mmol), 디클로로 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(76.5mg, 0.109mmol), 수성 탄산칼륨(545㎕, 2M, 1.09mmol) 및 에탄올(5㎖)을 혼합하고, 80℃의 오일 욕에서 가열하였다. 반응 2시간 및 3.5시간에서의 분취량은 약 6%의 미반응 출발 물질을 나타내었다. 반응 3시간 45분에서 추가의 [2-아미노-4-(메톡시카보닐)페닐]붕산(50mg, 0.256mmol)을 가하였다. 분취량은 추가의 진행을 나타내지 않았다. 조악한 혼합물을 냉각시키고, 염수와 혼합하였다. 휘발성 물질을 조악한 물질로부터 감압하에 제거하였다. 수득된 혼합물을 물로 처리한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 어두운 색 오일을 수득하였다. 수득된 오일을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 바이오타지 40+M 카트리지, EtOAc/헥산, 구배)로 정제한 다음, 예비용 TLC로 정제(SiO2, 디클로로메탄 중의 10% 에틸 아세테이트)하여 메틸 2-아미노-2"-{(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트를 수득하였다. LCMS 계산치 = 726.18, 실측치 = 727.29(M+1)+.
단계 D
Figure pat00117
메틸 2"-{(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-2-클로로-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
아밀 니트라이트(33㎕, 29mg, 0.248mmol) 및 염화구리(II)(27mg, 0.198mmol)를 무수 아세토니트릴(1㎖) 중에 용해시키고, 마이크로웨이브 용기 중에 밀봉시켰다. 용기를 65℃의 오일 욕에서 가열하였다. 당해 뜨거운 용액에 출발 메틸 2-아미노-2"-{(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(120mg, 0.165mmol, MeCN 1㎖ 중)를 약 1분 동안 가하였다. 그 다음, 밀봉된 용기를 65℃의 오일 욕에서 1시간 동안 가열하였다. 분취량(LCMS)은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 조악한 용액을 여과하고, MeCN(0.1% TFA, v/v)/H2O(0.1% TFA, v/v) 구배 혼합물로 용리되는 예비용 역상 HPLC(크로마실 100-5C18, 100 x 21.1mm)로 정제하였다. 적절한 분획을 풀링하고, 진공하에 증발시켜 메틸 2"-{(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-2-클로로-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트를 수득하였다. LCMS 계산치 = 745.13, 실측치 = 746.12(M+1)+.
단계 E
2"-{(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-2-클로로-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
출발 메틸 2"-{(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-2-클로로-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(65mg, 0.087mmol)의 1,4-디옥산 용액(2㎖)에 물(1㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(36.5mg, 0.87mmol) 용액을 가하였다. 수득된 혼합물은 탁한 연보라색 혼합물(담황색 용액에서)로 변하였다. 반응 시간 = 22분에서의 분취량은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 조악한 반응물을 산성화시켰다(1N HCl, 수성). 휘발성 물질을 상기 조악한 혼합물로부터 제거하였다. 수득된 혼합물을 w/a MeCN(0.1% TFA, v/v)/H2O(0.1% TFA, v/v) 구배 혼합물로 용리되는 예비용 역상 HPLC(크로마실 100-5C18, 100 x 21.1mm)로 정제하였다. 관련 분획을 풀링하고 진공하에 증발시켜 무색 유리를 수득하였다. 상기 유리를 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 2"-{(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-2-클로로-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산을 수득하였다. LCMS 계산치 = 731.11, 실측치 = 732.08(M+1)+. ¹H NMR 시그날은 아트로포이성체화로 인해 이중이다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) 8.22, 8.13(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.05-7.99(m, 1H), 7.79(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.70-7.64(m, 1H), 7.60(s, ~ 0.6H), 7.54-7.51(m, 1.8H), 7.50-7.44(m, 1H), 7.42-7.30(m, 2H), 7.13(d, J=2.5 Hz, 0.6H), 7.10(d, J=9.0 Hz, 0.6H), 7.17(d, J=8.5 Hz, 0.4H), 5.22(d, J=4.5 Hz, 1H), 4.82, 4.77(d, J=16 Hz, 1H), 4.27, 4.22(d, J=16 Hz, 1H), 3.87(s, 1.8H), 3.59(s, 1.2H), 3.49-3.43(m, 0.4H), 3.32-3.25(m, 0.6H), 0.86(d, J=6.0 Hz, 1.2H), 0.73(d, J=6.5 Hz, 1.8H).
실시예 48
Figure pat00118
단계 A
Figure pat00119
메틸 3'-아미노-4'-클로로-2-메틸바이페닐-4-카복실레이트
(3-아미노-4-클로로페닐)붕산(1.0g, 5.834mmol), 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트(1.337g, 5.834mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(476mg, 0.583mmol), 수성 탄산칼륨(11.57㎖, IM, 11.57mmol) 및 아세톤(53㎖)을 혼합하고, 70℃의 오일 욕에서 1.5시간 동안 가열하여 커플링을 완성시켰다. 휘발성 물질을 조악한 혼합물로부터 감압하에 제거하였다. 수득된 혼합물을 물로 처리한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 어두운 색 오일을 수득하였다. 수득된 오일을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 바이오타지 40+M 카트리지, 헥산 중의 0-40% EtOAc)로 정제하여 메틸 3'-아미노-4'-클로로-2-메틸바이페닐-4-카복실레이트를 수득하였다. LCMS 계산치 = 275.07, 실측치 = 276.23(M+1)+.
단계 B
Figure pat00120
메틸 3'-브로모-4'-클로로-2-메틸바이페닐-4-카복실레이트
메틸 3'-아미노-4'-클로로-2-메틸바이페닐-4-카복실레이트(946mg, 3.43mmol)를 CHBr3(5㎖) 및 디클로로메탄(5㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. 상기 교반된 혼합물에 t-부틸 니트라이트(680㎕, 530.6mg, 5.145mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 분취량(LCMS)은 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 조악한 혼합물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 바이오타지 40+S 카트리지)로 정제하여 메틸 3'-브로모-4'-클로로-2-메틸바이페닐-4-카복실레이트를 수득하였다. LCMS 계산치 = 339.97, 실측치 = 340.98(M+1)+.
단계 C
Figure pat00121
메틸 4'-클로로-2-메틸-3'-(4.4.5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)바이페닐-4-카복실레이트
메틸 3'-브로모-4'-클로로-2-메틸바이페닐-4-카복실레이트(699mg, 2.06mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(556mg, 2.47mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(226mg, 0.277mmol), 칼륨 아세테이트(404mg, 4.12mmol) 및 1,4-디옥산(10㎖)을 마이크로웨이브 용기 중에 밀봉시켰다. 상기 반응 혼합물을 140℃의 마이크로웨이브에서 45분 동안 조사하였다. 분취량(LCMS)은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 조악한 반응물을 물로 처리한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 추출물을 Na2SO4 상에 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켜 어두운 색 오일을 메틸 4'-클로로-2-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)바이페닐-4-카복실레이트의 조악한 혼합물로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS 계산치 = 386.15, 실측치 = 387.13(M+1)+.
단계 D
Figure pat00122
메틸 2"-{(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-4'-클로로-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3'1"-테르페닐-4-카복실레이트
(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-5-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(103mg, 0.172mmol, 톨루엔 중의 515㎕), 메틸 4'-클로로-2-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)바이페닐-4-카복실레이트(100mg, 0.259mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(14mg, 10%), 수성 탄산칼륨(344㎕, 2M, 0.688mmol) 및 에탄올(2㎖)을 마이크로웨이브 용기 중에 밀봉시켰다. 상기 반응 혼합물을 140℃의 마이크로웨이브에서 45분 동안 조사하였다. LC/MS 분석은 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 조악한 물질을 SiO2(예비-TLC 30% EtOAc/hex)로 정제하여 황색 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 추가로 w/a MeCN(0.1% TFA5 v/v)/H2O(0.1% TFA, v/v) 구배 혼합물로 용리되는 예비용 역상 HPLC(크로마실 100-5C18, 100 x 21.1mm)로 정제하여 메틸 2"-{(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-4'-클로로-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트를 수득하였다. LCMS 계산치 = 729.13, 실측치 = 730.14(M+1)+.
단계 E
Figure pat00123
2"-{(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-4'-클로로-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3'1"-테르페닐-4-카복실산
메틸 2"-{(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-4'-클로로-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(65mg, 0.089mmol)의 1,4-디옥산 용액(3㎖)에 물(1.2㎖) 중의 수산화리튬 일수화물(26mg, 0.623mmol) 용액을 가하였다. 반응 시간 2시간에서의 분취량은 반응이 완료되었음(아트로포이성체가 존재함)을 나타내었다. 조악한 혼합물을 HCl(수성, 1N, 1㎖)로 산성화시켰다. 탁한 침전물을 MeCN(2㎖)로 용해시켰다. 수득된 용액을 w/a MeCN(0.1% TFA, v/v)/H2O(0.1% TFA3 v/v) 구배 혼합물로 용리되는 역상 예비-HPLC(크로마실 100-5C18, 100x21.1mm)로 정제하여 2"-{(4R,5R)-3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}-4'-클로로-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산을 수득하였다. LCMS 계산치 = 715.12, 실측치 = 716.20(M+1)+. ¹H NMR 시그날은 아트로포이성체화로 인해 이중이다. ¹H NMR ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) 8.04(s, 0.5H), 8.00(s, 0.5H), 7.98-7.93(m, 1H), 7.80-7.75(m, 1.5H), 7.75(s, 0.5H), 7.74-7.69(m, 1H), 7.63-7.59(m, 2H), 7.58, 7.56(d, J=3.5 Hz, 1H), 7.42(d, J=7.5 Hz, 0.5H), 7.40-7.34(m, 1.5H), 7.31(d, J=7.5 Hz, 0.4H), 7.28(ds J=2 Hz, 0.6H), 7.24(d, J=8.0 Hz, 0.6H), 7.09(d, J=2.5 Hz, 0.4H), 5.14(d, J=5.5 Hz, 0.4H), 5.10(d, J=4.5 Hz, 0.6H), 4.83(d, J=16 Hz, 0.6H), 4.73(d, J=16 Hz, 0.4H), 4.28(d, J=16 Hz, 1H), 3.57-3.51(m, 0.4H), 3.42-3.35(m, 0.6H), 2.35, 2.25(s, 3H), 0.91(d, J=6.5 Hz, 1.8H), 0.85(d, J=6 Hz, 1.2H).
실시예 49
Figure pat00124
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸페닐]-3-{6'-클로로-4"-(하이드록시메틸-2"-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-2-일메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
THF(15㎖) 중의 실시예 34의 산(1.0g, 1.40mmol) 용액에 -78℃, 보란(2.79㎖, 2.79mmol, THF 중의 1M 용액)을 가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 천천히 2시간 동안 실온으로 가온시켰다. TLC는 출발 물질이 더 이상 존재하지 않음을 나타내었다(EtOAc/헥산 3:7). 물(10㎖)을 가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 20㎖)로 추출하였다. 배합된 EtOAc 층을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔여물을 EtOAc/헥산(30:70)로 용리되는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 1:1 아트로포이성체의 혼합물 7.89(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.72(s, 2H), 7.70(m, 1H), 7.59(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49(d, J=8.5 Hz, 0.5H), 7.47(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.39-7.36(m, 2H), 7.32(s, 1H), 7.25(m 1.5H), 7.20(d, 7= 2.0 Hz, 0.5H), 5.62(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.99(d, J=15.0 Hz, 0.5H), 4.83(d, J=16.0 Hz, 0.5H), 4.73(s, 2H), 4.15(s, 1H), 4.10(d, J=16.0 Hz, 0.5H), 4.01(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 3.96(m, 0.5H), 3.86(m, 0.5H), 2.34(s, 1.5H), 2.33(s, 1.5H), 0.61(d, J=6.5 Hz, 1.5H), 0.58(d, J=6.5 Hz, 1.5H).
실시예 50
Figure pat00125
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-클로로-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카브알데히드
데스-마틴 페리오디난(145mg, 0.34mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(5㎖) 중의 실시예 49의 알코올(200mg, 0.285mmol) 용액에 가하였다. 수득된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(EtOAc/헥산 2:8)에 의하면 출발 물질이 존재하지 않았다. 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc/헥산(30:70)로 용리되는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 아트로포이성체의 6:4 혼합물 10.03(s, 1H), 7.90(s, 2/5H), 7.89(s, 3/5H), 7.83(s, 1H), 7.78(d, J=8.0 Hz, 3/5H), 7.75(d, J=8.0 Hz, 2/5H), 7.74(s, 1.2H), 7.73(s, 0.8H), 7.72(s, 2/5H), 7.70(s, 3/5H), 7.64(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52(d, J=8.0 Hz, 3/5H), 7.47(d3 J=8.0 Hz, 2/5H), 7.46(d, J=8.0 Hz, 3/5H), 7.43(d, J=8.0 Hz, 2/5H), 7.40(m, 1H), 7.28(m, 1.5H), 7.23(d, J=2.0 Hz,0.5H), 5.64(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.04(d, J=15.5 Hz, 3/5H), 4.83(d, J=16 Hz, 2/5H), 4.09(d, J=16 Hz, 2/5H), 4.01(d, J=15.0 Hz, 3/5H), 4.00(m, 2/5H), 3.91(m, 3/5H), 2.43(s, 1.8H)32.41(s, 1.2H), 0.65(d, J=6.5 Hz, 1.8H), 0.61(d, J=7.0 Hz, 1.2H).
실시예 51
Figure pat00126
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[6'-클로로-4"-(1-하이드록시에틸)-2"-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
MeMgBr(0.274㎖, 0.274mmol, 1M 용액)을 -78℃에서 THF(3㎖) 중의 실시예 50의 알데히드(160mg3 0.229mmol) 용액에 가하였다. 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 배합된 EtOAc 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔여물을 EtOAc/헥산(30:70)로 용리되는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 아트로포이성체의 1:1 혼합물 7.89(s, 1H), 7.72(m, 4H), 7.58(d, J=8.5 Hz, 1H)3 7.48(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.32 -7.20(m, 4H), 5.62(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.00(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 4.93(m, 1H), 4.82(d, J=16.0 Hz, 0.5H), 4.10(d3 J=15.5 Hz, 0.5H)34.01(d, J=15.5 Hz,0.5H)3 3.88(m, 0.5H), 3.87(m, 0.5H)3 2.34(s, 1.5H), 2.33(s, 1.5H), 1.55(m, 3H), 0.61(d, J=6.5 Hz, 1.5H)3 0.58(d, J=6.5 Hz, 1.5H). LC/MS:M+-18:698.16.
실시예 52
Figure pat00127
(4S,5R)-3-([4"-아세틸-6'-클로로-2"-메틸-4-(트리플루오로메틸-1,1':3',1"-테르페닐-2-일]메틸}-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘--2-온
데스-마틴 페리오디난(58.3mg, 0.137mmol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드(5㎖) 중의 실시예 51의 알코올(82mg, 0.115mmol) 용액에 가하였다. 수득된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(EtOAc/헥산 2:8)에 출발 물질이 나타나지 않았다. 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc/헥산(20:80)로 용리되는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 아트로포이성체의 1:1 혼합물 7.90(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.84(d, J=8 Hz, 1H), 7.72(m, 4H), 7.62(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.46(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.40-7.34(m, 2H), 7.26(d, J=2.5 Hz, 0.5H), 7.21(d, J=2.5 Hz, 0.5H), 5.62(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.02(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 4.83(d, J=16.0Hz, 0.5H), 4.08(d, J=16.0 Hz, 0.5H), 4.01(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 3.99(m, 0.5H), 3.90(m, 0.5H), 2.64(s, 3H), 2.40(s, 1.5H), 2.39(s, 1.5H), 0.64(d, J=6.5 Hz, 1.5H), 0.62(d, J=6.5 Hz, 1.5H). LC/MS M+ 714.01.
실시예 53
Figure pat00128
(4S,5R)-5-[3.5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[6'-클로로-4"-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2"-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
MeMgBr(0.168㎖, 0.168mmol, 1M 용액)을 -78℃에서 THF(3㎖) 중의 실시예 52의 케톤(80mg, 0.112mmol) 용액에 가하였다. 상기 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 배합된 EtOAc 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔여물을 EtOAc/헥산(30:70)로 용리되는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 아트로포이성체의 1:1 혼합물 7.89(s, 2H), 7.83(d, J=8 Hz, 1H), 7.72(m, 4H), 7.63(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.46(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.40-7.34(m, 2H), 7.27(d, J=2.0 Hz, 0.5H), 7.21(d, J=2.5 Hz, 0.5H), 5.64(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 5.63(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 5.02(d, J=16.0 Hz, 0.5H), 4.83(d, J=16.0 Hz, 0.5H), 4.08(d, J=16.0 Hz, 0.5H), 4.01(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 4.00(m, 0.5H), 3.90(m, 0.5H), 2.41(s, 1.5H), 2.39(s, 1.5H), 1.60(m, 3H), 1.28(m, 3H), 0.64(d, J=6.5 Hz, 1.5H), 0.62(d, J=6.5 Hz, 1.5H).
실시예 54
Figure pat00129
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6'-플루오로-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
Figure pat00130
단계 A
메틸 2'-플루오로-4'-메톡시-2-메틸바이페닐-4-카복실레이트
물/EtOH/톨루엔(1:2:4) 20㎖ 중의 4-브로모-3-플루오로 아니솔(500mg, 2.44mmol), 메틸 4'-메톡시-2-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)바이페닐-4-카복실레이트(875mg, 3.17mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(282mg, 5%mol) 및 탄산나트륨(569mg, 5.37mmol) 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. TLC(CH2Cl2:헥산/1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 제거하였다. 물(10㎖)을 가하였다. 유기물을 염화메틸렌(3x10㎖)으로 추출하였다. 배합된 염화메틸렌 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 CH2Cl2:헥산/6:4를 사용하여 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 7.98(s, 1H), 7.92(dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.29(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16(t, J=8.5 Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H)3 6.77(dd, J=11.5, 2.5 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.88(s, 3H), 2.28(s, 3H).
Figure pat00131
단계 B
메틸 2'-플루오로-5'-요오도-4'-메톡시-2-메틸바이페닐-4-카복실레이트
MeOH/EtOAc(1O:1)(10㎖) 중의 단계 A의 표제 화합물(1.30g, 4.74mmol) 용액을 실온에서MeOH(20㎖) 중의 Ag2SO4(1.47g, 4.74mmol) 및 I2(1.20g, 4.74mmol) 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액 색은 갈색에서 담황색으로 변하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc/헥산(5:95)로 용리되는 플래시 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 7.98(s, 1H), 7.92(dd, J=8 0, 2.0 Hz, 1H), 7.67(d, J=8.5 Hz, 1H)7 7.28(d, J=9.0Hz, 1H), 6.69(d, J=11.5 Hz, 1H)3 3.96(s, 3H), 3.95(s, 3H), 2.27(s, 3H).
Figure pat00132
단계 C
메틸 2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6'-플루오로-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
물/EtOH/톨루엔(1:2:4) 50㎖ 중의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-옥사졸리딘-2-온-메탄(1.30g, 2.18mmol)(중간체 9), 단계 B의 표제 화합물(1.30g, 3.25mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(250mg, 10%mol) 및 탄산나트륨(507mg, 4.79mmol)을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. TLC(CH2Cl2:헥산/1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 제거하였다. 물(20㎖)을 가하였다. 유기물을 염화메틸렌(3x30㎖)으로 추출하였다. 배합된 염화메틸렌 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 CH2Cl2:헥산/8:2를 사용하여 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 아트로포이성체의 1:1 혼합물 7.98(d, J=4.5 Hz, 1H), 7.89(s, 2H), 7.68(m, 4H), 7.42(t, J=6.0 Hz, 1H), 7.30(d, J=7.5 Hz, 0.5H), 7.26(d, J=7.5 Hz, 0.5H), 7.07(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.87(d, J=5.5 Hz, 0.5H), 6.85(d, J=6.0 Hz, 0.5H), 5.63(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 5.41(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 5.00(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 4.92(d, J=16.0 Hz, 0.5H). 4.17(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 3.95(d, J=16.0 Hz, 0.5H), 3.95(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.84(m, 1H), 2.32(s, 1.5H), 2.28(s, 1.5H), 0.64(d, J=7.0 Hz, 1.5H), 0.62(d, J=6.5 Hz, 1.5H). LC/MS M+ 744.2
Figure pat00133
단계 D
2"-({(45.5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6'-플루오로-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
단계 C의 표제 화합물(1.97g,mmol)을 LiOH(5당량)와 함께 디옥산 및 물의 2:1 혼합물 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 수용액을 1N HCl를 사용하여 약 pH 4로 산성화시켰다. 유기물을 EtOAc(3 x 30㎖)로 추출하였다. 배합된 EtOAc 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 EtOAc/헥산(1:1)를 사용하여 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 아트로포이성체의 1:1 혼합물 8.03(d, J=4.5 Hz, 1H), 7.95(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.73-7.65(m, 4H), 7.43(m, 1H), 7.34(d, J=7.5 Hz, 0.5H), 7.29(d, J=7.5 Hz, 0.5H), 7.08(t, J=8.5 Hz, 1H), 6.88(d, J=5.5 Hz, 0.5H), 6.86(d, J=6.5 Hz, 0.5H), 5.63(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 5.42(d, J=8.5 Hz, 0.5H), 5.01(d, J=16.0 Hz, 0.5H), 4.93(d, J=16.0 Hz, 0.5H), 4.17(d, J=16.0 Hz, 0.5H), 3.95(d, J=16.0 Hz, 0.5H), 3.89(s, 3H), 3.84(m, 1H), 2.34(s3 1.5H), 2.30(s, 1.5H), 0.61(d, J=7.0 Hz, 1.5H), 0.50(d, J=6.5 Hz, 1.5H).
실시예 55
Figure pat00134
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
Figure pat00135
단계 A
(4S,5R)-5-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[3'-브로모-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
물:EtOH:톨루엔의 1:2:4 혼합물 21㎖ 중의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸) 벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(2.0g, 3.35mmol), 3-브로모-페닐 붕산(0.74g, 3.68mmol) 및 탄산나트륨(0.71g, 6.70mmol) 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.193g, 5%mol)을 가하였다. 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 물(10㎖)을 가하였다. 혼합물을 염화메틸렌(3x30㎖)으로 추출하였다. 배합된 염화메틸렌 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 CH2Cl2:헥산/1:1을 사용하여 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00136
단계 B
메틸 2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)메틸)-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
물/EtOH/톨루엔(1:2:4) 14㎖ 중의 메틸 4'-메톡시-2-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)바이페닐-4-카복실레이트(150mg, 0.542mmol), 단계 A의 표제 화합물(224mg, 0.358mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(20.66mg, 5%mol) 및 탄산나트륨(76mg, 0.715mmol) 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. TLC(CH2Cl2:헥산/1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 제거하였다. 물(10㎖)을 가하였다. 유기물을 염화메틸렌(3x10㎖)으로 추출하였다. 배합된 염화메틸렌 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 CH2Cl2:헥산/8:2를 사용하여 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 7.99(s, 1H), 7.92(dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.71(s, 2H), 7.67(m, 1H), 7.57(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.50(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42(m, 1H), 7.35-7.28(m, 3H), 5.53(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.97(d, J=15.5 Hz, 1H), 4.25(d, J=16.0 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.80(m, 1H), 2.36(s, 3H), 0.48(d, J=6.5 Hz, 3H).
Figure pat00137
단계 C
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
단계 B의 표제 화합물(30mg, 0.043mmol)을 LiOH(5당량)로 디옥산과 물의 2:1 혼합물과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 수용액을 1N HCl를 사용하여 약 pH 4로 산성화시켰다. 유기물을 EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 배합된 EtOAc 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 표제 화합물을 역상 HPLC 후, 무색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 8.05(s, 1H), 7.99(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.72(s, 2H), 7.67(m, 1H), 7.59(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.51(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.44(m, 1H), 7.37(m, 2H),7.30(m, 1H), 5.54(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.98(d, J=15.5 Hz, 1H)3 4.25(d, J=16.0 Hz, 1H), 3.81(m, 1H), 2.40(s, 3H), 0.49(d, J=6.5 Hz, 3H). LC/MS(M+1) 682.1.
실시예 56
Figure pat00138
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6'-플루오로-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3'.1"-테르페닐-4-카복실산
Figure pat00139
단계 A
(4S,5R)-3-{[3'-아미노-4'-플루오로-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
물:EtOH:톨루엔의 1:2:4 혼합물 14㎖ 중의 (4S,5R)-5-[335-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸) 벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(1.1g, 1.84mmol), 3-아미노-4-플루오로페닐 보론산(0.43g, 2.76mmol), 탄산나트륨(0.39g, 3.68mmol) 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.213g, 10%mol) 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 물(10㎖)을 가하였다. 혼합물을 염화메틸렌(3x10㎖)으로 추출하였다. 배합된 염화메틸렌 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 CH2Cl2:헥산/7:3을 사용하여 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 7.89(s, 1H), 7.73(s, 2H), 7.70(s, 1H), 7.64(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09(dd, J=11, 8.5 Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 6.62(m, 1H), 5.55(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.94(d, J=15.5 Hz, 1H), 4.23(d, J=16.0 Hz, 1H), 3.80(m, 1H), 1.60(br s, 2H), 0.51(d, J=6.5 Hz, 3H).
Figure pat00140
단계 B
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{(4'-플루오로-3'-요오도-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸)-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
n-펜틸 니트라이트(0.42g, 3.58mmol) 및 요오드(0.68g, 2.69mmol)를 클로로포름(10㎖) 중의 단계 A의 표제 화합물(1.04g, 1.79mmol) 용액에 가하였다. 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염화메틸렌(10㎖)으로 희석하였다. 보라색 용액을 포화 나트륨 티오설페이트 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 EtOAc:헥산/1:9를 사용하여 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 7.90(s, 1H), 7.75(s, 2H), 7.74(m, 1H), 7.67(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.30(m, 2H), 7.20(t, J=8.0, Hz, 1H), 5.55(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.89(d, J=16.0 Hz, 1H), 4.15(d, J=16.0 Hz, 1H), 3.84(m, 1H), 0.51(d, J=6.5 Hz, 3H).
Figure pat00141
단계 C
메틸 2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6'-플루오로-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
물:EtOH:톨루엔의 1:2:4 혼합물 7㎖ 중의 단계 B의 표제 화합물(60mg, 0.087mmol), 4-메톡시카보닐페닐 붕산(31.2mg, 0.174mmol), 탄산나트륨(18.4mg, 0.174mmol) 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(20mg, 20%mol) 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 물(10㎖)을 가하였다. 혼합물을 염화메틸렌(3x10㎖)으로 추출하였다. 배합된 염화메틸렌 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 CH2Cl2:헥산/7:3을 사용하여 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 8.15(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.89(s, 1H), 7.74(s, 1H)3 7.72(s, 2H), 7.67(m, 2H), 7.49(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.0 Hz, 2H), 5.57(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.97(d, J=16.0 Hz, 1H), 4.23(d, J=16.0 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.85(m, 1H), 0.53(d, J=6.5 Hz, 3H).
Figure pat00142
단계 D
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6'-플루오로-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
단계 C의 표제 화합물(60mg, 0.086mmol)을 LiOH(10당량)와 함께 디옥산과 물의 2:1 혼합물 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 수용액을 1N HCl를 사용하여 약 pH 4로 산성화시켰다. 유기물을 EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 배합된 EtOAc 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 역상 HPLC 후, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 5OO MHz): δ 8.18(d, J=7.0 Hz, 2H), 7.87(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.70(s, 2H), 7.68(m, 2H), 7.47(d, J=6.5 Hz, 1H), 7.42(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.32(d, J=6.5 Hz, 2H), 5.55(d, J=6.5 Hz, 1H)74.96(d, J=13.0 Hz, 1H), 4.21(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.85(m, 1H), 0.52(d, J=5.0 Hz, 3H). LC/MS M+ 686.06.
하기 실시예는 실시예 56에 기재된 일반적인 방법에 따라 수득하였다.
Figure pat00143
Figure pat00144
하기 실시예를, 실시예 21, 단계 A의 (4S,5R)-5-[3 ,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[2'-메톡시-5'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온)(100mg, 0.14mmol) 및 상응하는 브로마이드를 사용하여, 실시예 56, 단계 C에 기재된 일반적인 방법에 따라 수득하였다.
Figure pat00145
Figure pat00146

실시예 61
Figure pat00147
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4"-클로로-6"-요오도-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
Figure pat00148
단계 A
메틸 2"-아미노-6"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-클로로-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
EtOH(10㎖) 중의 실시예 40, 단계 E의 표제 화합물(500mg, 0.779mmol) 용액에 염화주석 디하이드레이트(1.64g, 7.27mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석은 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. EtOH를 제거하였다. EtOAc(200㎖)를 잔여물에 가하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 백색 고체를 수득하고, 이를 물/EtOH/톨루엔(1:2:4) 32㎖ 중의 메틸 4'-클로로-2-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)바이페닐-4-카복실레이트(실시예 48, 단계 C, 281mg, 0.727mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(10%mol) 및 탄산나트륨(0.154g, 1.45mmol)와 혼합하고, 환류하에 48시간 동안 가열하였다. TLC(EtOAc:헥산/2:8)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 제거하였다. 물(10㎖)을 가하였다. 유기물을 염화메틸렌(3x30㎖)으로 추출하였다. 배합된 염화메틸렌 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 표제 화합물을 용리액으로서 헥산 중의 20% EtOAc를 사용하는 플래시 컬럼으로 정제하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 7.99(s, 1H), 7.91(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.74(s, 2H), 7.67(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.24(m, 1H), 7.07(s, 1H), 7.01(s, 1H), 5.70(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.83(d, J=15.0 Hz, 1H), 4.01(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.83(d, J=15.0 Hz, 1H), 3.81(br s, 2H), 2.42(s, 3H), 0.68(d, J=6.0 Hz, 3H).
Figure pat00149
단계 B
메틸 2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-클로로-6"-요오도-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
클로로포름(10㎖) 중의 단계 A의 표제 화합물(285mg, 0.383mmol) 용액에 실온에서 n-펜틸 니트라이트(67.2mg, 0.574mmol) 및 요오드(126mg, 0.497mmol)를 가하였다. 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 diluted with 염화메틸렌(10㎖). 용액을 포화 수성 나트륨 티오설페이트 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔여물을 예비용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 8.24(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.92(d, J=8.0, Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.74(s, 2H), 7.66(s, 1H), 7.42(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28(m, 1H), 7.21-7.14(m, 1H), 5.71(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.78(d, J=15.5 Hz, 1H), 3.99(m, 2H), 3.96(s, 3H), 2.41(s, 3H), 0.65(d, J=6.5 Hz, 3H).
Figure pat00150
단계 C
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-클로로-6"-요오도-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
디옥산(2㎖) 중의 단계 B의 표제 화합물(30mg, 0.035mmol) 용액에 실온에서 LiOH.H2O(7.36mg, 0.175mmol) 수용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC(EtOAc:헥산/2:8)는 출발 물질이 존재하지 않고. 용매를 제거하였다. 1N HCl(1㎖)을 가하였다. 혼합물을 염화메틸렌(3x10㎖)으로 추출하였다. 배합된 염화메틸렌 층을 황산나트륨으로 건조시켰다. 표제 화합물을 예비용 역상 HPLC로 정제하여 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 62
Figure pat00151
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4',6'-디플루오로-6"-요오도-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
표제 화합물을 실시예 40, 단계 E의 표제 화합물 및 메틸 4'-플루오로-2-메틸-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)바이페닐-4-카복실레이트(중간체 22)를 사용하여 실시예 61에 기재된 방법에 따라 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 아트로포이성체의 1:1 혼합물 8.26(s, 0.5H), 8.24(s, 0.5H), 8.06(s, 1H), 7.98(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.75(s, 2H), 7.69(s, 0.5H), 7.65(s, 0.5H), 7.39(m, 1H), 7.16-7.04(m, 2H), 5.66(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 5.64(d, J=8.5 Hz, 0.5H), 4.88(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 4.81(d, J=16.0 Hz, 0.5H), 4.02(m, 1H), 3.91(m, 1H), 2.39(s, 1.5H), 2.36(s, 1.5H), 0.70(d, J=6.5 Hz, 1.5H), 0.69(d, J=6.5 Hz, 1.5H). LC/MS M+1 844.04.
하기 실시예를 실시예 56, 단계 B의 표제 화합물 및 상응하는 붕산을 사용하여 실시예 56, 단계 C에 기재된 일반적인 방법에 따라 수득하였다.
Figure pat00152
Figure pat00153

실시예 65
Figure pat00154
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸페닐]-3-{[4"-하이드록시-6'-메톡시-2",4-비스(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 1, 단계 A의 중간체 및 4-하이드록시-2-트리플루오로메틸 페닐 붕산을 사용하여 실시예 56, 단계 C에 기재된 일반적인 방법에 따라 수득하였다. LC/MS(M+1) 737.98.
실시예 66
Figure pat00155
(4S,5R)-[3,5-비스(트리플루오로메틸페닐)-3-([6'-클로로-4"-하이드록시-2",4-비스(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-2-일]메틸)-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 22, 단계 B의 중간체 및 4-하이드록시-2-트리플루오로메틸 페닐 붕산을 사용하여 실시예 56, 단계 C에 기재된 방법에 따라 수득하였다. LC/MS(M+) 741.70
실시예 68
Figure pat00156
2"-({(4S,5R)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-설폰아미드
디옥산(5㎖) 중의 4-브로모-3-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(120mg, 0.37mmol) 용액에 실온에서 농축된 NH4OH(1㎖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물:EtOH:톨루엔의 1:2:4 혼합물 14㎖ 실시예 21, 단계 A의 표제 화합물(100mg, 0.14mmol), 탄산나트륨(30mg, 0.28mmol) 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(5%mol) 용액을 환류하에 6시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 물(10㎖)을 가하였다. 혼합물을 염화메틸렌(3x10㎖)으로 추출하였다. 배합된 염화메틸렌 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 표제 화합물을 역상 HPLC 후, 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 아트로포이성체의 1:1 혼합물 7.89(s, 1H), 7.86(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.79(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72(s, 2H), 7.68(m, 2H), 7.45(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.39(m, 2H), 7.13(m, 2H), 5.60(d, J=8.5 Hz, 0.5H), 5.38(d, J=8.5 Hz, 0.5H), 5.00(d, J=16.0 Hz, 0.5H), 4.94(d, J=16.0 Hz, 0.5H), 4.17(d, J=16.0 Hz, 0.5H), 3.99(d, J=16.0 Hz, 0.5H), 3.90(s, 1.5H), 3.89(s, 1.5H), 3.84(m, 1H),2.42(s, 1.5H), 2.37(s, 1.5), 1.75(br s, 2H), 0.59(d, J=6.5 Hz, 1.5H), 0.48(d, J=7.0 Hz, 1.5H). LC/MS(M+1) 747.20.
실시예 69
Figure pat00157
5-[2'-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-클로로-4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드
Figure pat00158
단계 A
2'-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-클로로-4'-트리플루오로메틸)바이페닐-3-카보니트릴
물:EtOH:톨루엔 중의 1:2:4 혼합물 14㎖ 중의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(0.5g, 0.837mmol), 2-클로로-5-시아노페닐 붕산(0.228g, 1.26mmol), 탄산나트륨(0.18g, 1.67mmol) 및 촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0.097g, 10%mol) 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 물(10㎖)을 가하였다. 혼합물을 염화메틸렌(3x10㎖)으로 추출하였다. 배합된 염화메틸렌 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용리액으로서 CH2Cl2:헥산/8:2를 사용하여 플래시 컬럼 후, 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 아트로포이성체의 1:1 혼합물 7.91(s, 1H), 7.77-7.69(m, 6H), 7.61(d, J=2.0 Hz, 0.5H), 7.58(d, J=2.0 Hz, 0.5H), 7.42(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.38(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 5.68(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 5.65(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 4.89(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 4.74(d, J=16.0 Hz, 0.5H), 4.03(d, J=16.0 Hz, 0.5H), 4.00(m, 0.5H), 3.91(d, J=16.0 Hz, 0.5H), 3.90(m, 0.5H), 0.67(d, J=6.5 Hz, 1.5H), 0.65(d, J=6.5 Hz, 1.5H).
Figure pat00159
단계 B
에틸 2'-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-클로로-4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-카복스이미도에이트 하이드로클로라이드
단계 A의 표제 화합물(100mg, 0.165mmol)을 EtOH(10㎖) 중의 HCl 포화 용액과 혼합하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교바하였다. TLC(EtOAc/헥산 2:8)는 출발 물질이 남아있지 않음을 나타내었다. 용매를 제거하여 백색 고체를 수득하였다. 물질을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
Figure pat00160
단계 C
5-[2'-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6-클로로-4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드
EtOH(5㎖) 중의 단계 B의 표제 화합물(100mg, 0.145mmol), 옥사믹 하이드라지드(16.5mg, 0.16mmol) 및 KOAc(17.1mg, 0.174mmol) 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. LC/MS를 반응이 완료됨을 나타내었다. 용매를 제거하고, 표제 화합물을 역상 HPLC로 정제하여 수득하였다. LC/MS(MB-I)+ 692.38.
실시예 70
Figure pat00161
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-([4"-(하이드록시메틸)-6'-메톡시-2"-메틸-4-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산(2g, 2.81mmol) 및 THF(18.74㎖)를 0℃에서(빙욕)에서 교반하였다. 당해 혼합물에 보란 테트라하이드로푸란 착물(5.90㎖, 5.90mmol)을 3분 내에 가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 두었다. 그 다음, 빙욕을 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응을 물로 급냉시켰다(빙욕). 조악한 혼합물을 수성 탄산수소나트륨으로 후처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 어두운 색 혼합물을 수득하였다. 수득된 어두운 색 혼합물을 플래시 크로마토그래피(S1O2, 바이오타지 40M 카트리지)로 정제하였다. 컬럼을 EtOAc/헥산 혼합물(0% 내지 40%)로 용리시켰다. 관련 분획을 풀링하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 697.19, 실측치 = 680.29(M-OH')+. ¹H NMR(CDCl3, 400 MHz, 1:1 아트로포이성체의 혼합물): δ 7.83(d, J=4 Hz, 1H), 7.71(s, 0.5H), 7.67(s, 1H), 7.66-7.58(m, 2.5H) 7.43(d, J=8 Hz, 0.5H), 7.40(d, J=8 Hz, 0.5H), 7.38-7.32(m, 1H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.22-7.14(m, 2H), 7.12(s, 1H), 7.05(d, J=5.6 Hz, 0.5H), 7.03(d, J=5.6 Hz, 0.5H), 5.56(d, J=8.4 Hz, 0.5H), 5.23(d, J=8 Hz, 0.5H), 4.97(d, J=10.8 Hz, 0.5H), 4.93(d, J=10.8 Hz, 0.5H), 4.68(s, 2H), 4.15(d, J=15.6 Hz, 0.5H), 3.95(d, J=15.6 Hz, 0.5H), 3.85(s, 1.5H), 3.83(s, 1.5H), 3.80-3.66(m, 1H), 2.32(s, 1.5H), 2.26(s, 1.5H), 0.52(d, J=6.8 Hz, 1.5H), 0.38(d, J=6.8 Hz, 1.5H).
실시예 71
Figure pat00162
2"-({(4S,5R)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-2,6'-디플루오로-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
Figure pat00163
단계 A
2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
1-브로모-2-플루오로-4-메톡시벤젠(750mg, 3.658mmol), 칼륨 아세테이트(718mg, 7.32mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(300mg, 0.367mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(984mg, 4.39mmol) 및 1,4-디옥산(10㎖)을 밀봉하고, 140℃에서 마이크로웨이브로 50분(40분+10분) 동안 조사하였다. 분취량의 LCMS는 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 조악한 반응물은 셀라이트(521) 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 염수로 후처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 어두운 색 오일을 표제 화합물의 조악한 혼합물로서 수득하였다. 이를 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 252.13, 실측치 = 253.09(M+1)+.
Figure pat00164
단계 B 메틸 2.2'-디플루오로-4'-메톡시바이페닐-4-카복실레이트
2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(600mg, 2.38mmol), 메틸 4-브로모-3-플루오로벤조에이트(665mg, 2.856mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(292mg, 0.358mmol), 탄산칼륨(2.38㎖, 수성, 2M, 4.76mmol) 및 1,4-디옥산(10㎖)을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 145℃에서 15분 동안 조사하였다. 분취량은 목적하는 화합물이 형성되었음을 나타내었다. TLC(20% EtO Ac/hex)는 연보라색 점을 나타내었다: Rf= 0.4. 조악한 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 플래시 크로마토그래피(SiO2, 바이오타지 40+M 카트리지)로 정제하였다. 컬럼을 0% 내지 20% EtOAc/헥산 혼합물로 용리시켰다. 관련 분획을 풀링하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 278.08, 실측치 = 279.09(MH-I)+.
Figure pat00165
단계 C
메틸 2.2'-디플루오로-5'-요오도-4'-메톡시바이페닐-4-카복실레이트
메틸 2,2'-디플루오로-4'-메톡시바이페닐-4-카복실레이트(585mg, 2.10mmol), 메탄올(10㎖), 요오다이드(534mg, 2.10mmol), 황산은(655mg, 2.10mmol)을 실온에서 교반하였다. LCMS는 목적하는 화합물이 형성되었음을 나타내었다. 조악한 반응물은 w/Na2HSO3(수성, 포화)로 후처리하였다. 모든 휘발성 물질을 수득된 혼합물로부터 제거하였다. 포트 잔여물을 w/Na2SO4/EtOAc/로 후처리하고, 여과하고, 농축시켜 담갈색 고체로서 수득하였다. 조악한 고체를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 바이오타지 40+M 카트리지)로 정제하였다. 컬럼을 0% 내지 20%의 EtOAc/헥산 혼합물로 용리시켰다. 5개의 큰 분획을 사고로 엎질렀다. 남은 관련 분획을 풀링하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 403.97, 실측치 = 404.92(M+1)+.
Figure pat00166
단계 D
메틸 2"-({(4S,5R)-5-[3.5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-2,6'-디플루오로-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
메틸 2,2'-디플루오로-5'-요오도-4'-메톡시바이페닐-4-카복실레이트(100mg, 0.247mmol), (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-옥사졸리딘-2-온(중간체 9, 179.2mg, 0.30mmol), 탄산나트륨(247㎕, 수성, 2M, 0.494mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(40mg, 0.049mmol) 및 1,4-디옥산(2.1㎖)을 80℃의 오일 욕에서 8시간 동안 가열하였다. 분취량은 목적하는 생성물의 형성을 나타내었다. 조악한 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 포트 잔여물을 w/H2O/EtOAc/Na2SO4로 처리하고, 여과한 다음, 농축시켜 어두운 색 오일을 수득하였다. 당해 오일을 w/a MeCN(0.05% TFA, v/v)/H2O(0.05% TFA, v/v) 구배 혼합물(12분 동안 10 내지 100%, 3분 동안 100%)로 용리되는 역상 예비-HPLC(Waters SunFire PrepCl 8 OBD 5μ, 30x100mm)로 정제하였다. 관련 분획을 풀링하고 진공하에 증발시켜 어두운 색 오일을 수득하였다. 오일을 추가로 SiO2(예비-TLC 30% EtOAc/hex)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 747.15, 실측치 = 748.20(M+1)+.
Figure pat00167
단계 E
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-2,6'-디플루오로-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
메틸 2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-2,6'-디플루오로-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(50mg, 0.067mmol), 수산화리튬 일수화물(28mg, 0.67mmol), 물(1㎖) 및 1,4-디옥산(2㎖)을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 분취량의 LCMS는 목적하는 생성물이 형성되고 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 조악한 혼합물을 산성화시켰다(1N HCl, 수성). 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 포트 잔여물을 MeCN 중에 용해시키고, w/MeCN(0.1% TFA, v/v)/H2O(0.1% TFA, v/v)로 용리되는 역상 예비-HPLC(크로마실 100-5Cl 8, 100x21.1mm)로 정제하였다. 상응하는 분획을 풀링하고, 진공하에 증발시켜 혼합물을 수득하였다. 수득된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기 상을 다시 w/물로 세척하고, 분리하고, 건조시키고/Na2SO4, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 733.13, 실측치 = 734.14(M+ 1)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz, 1:1 아트로포이성체의 혼합물): δ 7.95(t, J=6 Hz, 1H), 7-89-7.83(m, 2H), 7.73(s, 0.5H), 7.71(s, 1H), 7.68-7.64(m, 2H), 7.62(s, 0.5H) 7.58(t, J=7 Hz, 0.5H), 7.53(t, J=7.5 Hz, 0.5H), 7.42(d, J=8 Hz, 0.5H), 7.39(d, J=8 Hz, 0.5H), 7.31-7.23(m, 1H), 6.89(d, J=4 Hz, 0.5H), 6.87(d, J=3.5Hz, 0.5H), 5.61(d, J=8 Hz, 0.5H), 5.29(d, J=8 Hz, 0.5H), 5.05(d, J=16 Hz, 0.5H), 4.93(d, J=16 Hz, 0.5H), 4.16(d, J=16.5 Hz, 0.5H), 3.94(d, J=16 Hz, 0.5H), 3.89(s, 1.5H), 3.87(s, 1.5H), 3.85-3.72(m, 1H), 0.59(d, J=7 Hz, 1.5H), 0.43(d, J=6 Hz, 1.5H).
실시예 72
Figure pat00168
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-2-클로로-6'-플루오로-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
Figure pat00169
단계 A
메틸 2-아미노-2'-플루오로-4'-메톡시바이페닐-4-카복실레이트
1-브로모-2-플루오로-4-메톡시벤젠(750mg, 3.66mmol), [2-아미노-4-(메톡시카보닐)페닐]붕산(856mg, 4.39mmol), 칼륨 아세테이트(3.66㎖, 2M aq, 7.32mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(299mg, 10mol.%) 및 에탄올(30㎖)을 80℃의 오일 욕에서 3시간 동안 가열하였다. 조악한 반응물은 염수로 후처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 어두운 색 오일을 수득하였다. 당해 오일을 SiO2(바이오타지 호라이즌 플래시 시스템, 40+M 카트리지, 0-25% EtOAc/헥산, v/v)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 275.10, 실측치 = 276.09(M+1)+.
Figure pat00170
단계 B
메틸 2-클로로-2'-플루오로-4'-메톡시바이페닐-4-카복실레이트
아밀 니트라이트(420㎕, 3.19mmol) 및 염화구리(II)(343mg, 2.55mmol)를 아세토니트릴(5㎖) 중에 현탁시키고, 65℃의 오일 욕에서 자석 교반하에 가열하였다. 당해 뜨거운 혼합물에 메틸 2-아미노-2'-플루오로-4'-메톡시바이페닐-4-카복실레이트(585mg, 2.13mmol, MeCN 5㎖ 중)를 1분 동안 가하였다. 수득된 혼합물을 65℃의 오일 욕에서 2시간 동안 가열하였다. 조악한 반응물은 SiO2(바이오타지 호라이즌 플래시 시스템, 40+M 카트리지, 0-20% EtOAc/헥산, v/v)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 294.05, 실측치 = 295.03(M+1)+.
Figure pat00171
단계 C
메틸 2-클로로-2'-플루오로-5'-요오도-4'-메톡시바이페닐-4-카복실레이트
메틸 2-클로로-2'-플루오로-4'-메톡시바이페닐-4-카복실레이트(550mg, 1.87mmol), 메탄올(8㎖), 요오다이드(474mg, 1.87mmol) 및 황산은(583mg, 1.87mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조악한 반응물은 NaHSO3(aq)으로 후처리하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 포트 잔여물을 염수로 후처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 담갈색 고체를 수득하였다. 당해 고체를 SiO2(바이오타지 호라이즌 플래시 시스템, 40+M 카트리지, 0-20% EtOAc/헥산, v/v)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 419.94, 실측치 = 420.86(M+1)+.
Figure pat00172
단계 D
메틸 2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-2-클로로-6'-플루오로-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
메틸 2-클로로-2'-플루오로-5'-요오도-4'-메톡시바이페닐-4-카복실레이트(177mg, 0.42mmol), (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-옥사졸리딘-2-온(중간체 9, 250mg, 0.42mmol), 탄산칼륨(0.42㎖, 수성, 2M, 0.84mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(51mg, 0.06mmol) 및 1 ,4-디옥산(2㎖) 혼합물을 밀봉시키고, 마이크로웨이브에서 140℃에서 15분 동안 조사하였다. 분취량(LCMS)은 출발 물질의 소비 및 목적하는 생성물의 형성을 나타내었다. 조악한 물질을 w/H2O/EtOAc/Na2SO4/여과/농축으로 후처리하여 어두운 색 오일을 수득하였다. 당해 오일을 SiO2(예비-TLC, 5% EtOAc/5%hex/90%DCM)로 정제하여 어두운 색 오일을 생성물 및 불순물의 혼합물로서 수득하였다. 당해 오일을 추가로 w/a MeCN(0.1% TFA, v/v)/H2O(0.1% TFA, v/v) 구배 혼합물로 용리되는 역상 예비-HPLC(크로마실 100-5C18, 100x21.1mm)로 정제하여 수득하였다. 상응하는 분획을 풀링하고 진공하에 증발시켜 어두운 녹색 유리 205mg을 수득하였다. TLC(30% EtOAc/hex)는 어두운 색 기선 스폿을 나타내고, 상기 소량의 불순물의 및 하기 화합물 스폿을 나타내었다. 녹색 유리는 추가로 SiO2(예비-TLC, 100% DCM)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 763.12, 실측치 = 764.09(M+1)+.
Figure pat00173
단계 E
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)메틸)-2-클로로-6'-플루오로-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
메틸 2"-({(45,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-2-클로로-6'-플루오로-4'-메톡시-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(84.5mg, 0.11mmol), 수산화리튬 일수화물(46.2mg, 1.1mmol), 물(1㎖) 및 1,4-디옥산(2㎖)을 실온에서 교반하였다. 분취량의 LCMS는 반응 시간 2시간에서 반응의 완료를 나타내었다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 조악한 혼합물을 MeCN 중에 용해시키고, HCl(1N, 수성)로 산성화시켜 투명한 용액을 수득하였다. 당해 용액을 w/a MeCN(0.1% TFA5 v/v)/H2O(0.1% TFA, v/v) 구배 혼합물로 용리되는 역상 예비-HPLC(크로마실 100-5C18, 100x21.1mm)로 정제하였다. 상응하는 분획을 풀링하고 진공하에 증발시켜 무색 유리를 수득하였다. 당해 유리를 DCM 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 배합하고, 건조시키고/Na2SO4, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 749.10, 실측치 = 750.06(M+1)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz, 1:1 아트로포이성체의 혼합물): δ 8.21(dd, J=10, 2 Hz, 1H), 8.03(dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.73-7.68(m, 1.5H), 7.68-7.62(m, 2.5H), 7.48(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.41(dd, J=11, 8 Hz, 1H), 7.17(dd, J=8.5, 2 Hz, 1H), 6.86(dd, J=11, 3.5 Hz, 1H), 6.60(d, J=8 Hz, 0.5H), 5.40(d, J=8 Hz, 0.5H), 4.94(t, J=15 Hz, 1H), 4.18(d, J=16 Hz, 0.5H), 3.95(d, J=16 Hz, 0.5H), 3.87(s, 3H), 3.85-3.74(m, 1H), 0.56(d, J=6.5 Hz, 1.5H), 0.46(d, J=6.5 Hz, 1.5H).
실시예 73
Figure pat00174
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4',6'-디플루오로-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
Figure pat00175
단계 A
메틸 5'-아미노-2',4'-디플루오로-2-메틸바이페닐-4-카복실레이트
5-브로모-2,4-디플루오로아닐린(500mg, 2.40mmol), 메틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(중간체 16, 797mg, 2.88mmol), 탄산나트륨(2.40㎖, 수성, 2M, 2.88mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(196mg, 0.24mmol) 및 에탄올(15㎖)을 80℃의 오일 욕에서 3시간 동안 가열한 다음, 상온으로 밤새 냉각시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 포트 잔여물을 w/DCM/염수/Na2SO4/여과/농축으로 후처리하여 어두운 색 오일을 수득하였다. 수득된 오일을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 바이오타지 40+M 카트리지)로 정제하였다. 컬럼을 0 내지 40%의 EtOAc/헥산 구배 혼합물로 용리시켰다. 관련 분획을 풀링하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 277.09, 실측치 = 278.03(M+1)+.
Figure pat00176
단계 B
메틸 2'.4'-디플루오로-5'-요오도-2-메틸바이페닐-4-카복실레이트
메틸 5'-아미노-2',4'-디플루오로-2-메틸바이페닐-4-카복실레이트(500mg, 1.80mmol), 3-메틸부틸 니트라이트(317mg, 2.71 mrnol), 요오드(549mg, 2.16mmol) 및 클로로포름(15㎖)를 오일 욕 중에서 5시간 동안 환류하에 밤새 냉각되도록 하였다. 조악한 반응물은 EtOAc/헥산 구배 혼합물로 용리되는 플래시 크로마토그래피(SiO2, 바이오타지 40+M 카트리지)로 정제하였다. 관련 분획을 풀링하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 387.98, 실측치 = 388.92(M+1)+.
Figure pat00177
단계 C
메틸 2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1.3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4',6'-디플루오로-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
메틸 2',4'-디플루오로-5'-요오도-2-메틸바이페닐-4-카복실레이트(100mg, 0.26mmol, 1㎖ 에탄올 중에 용리됨), (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-옥사졸리딘-2-온(중간체 9, 185mg, 0.31mmol, 1,4-디옥산 2.2㎖ 중에 용해됨), 탄산나트륨(258㎕, 수성, 2M, 0.516mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(42mg, 0.05mmol)을 80℃의 오일 욕에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 분취량의 LCMS 트레이스는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 조악한 반응물은 건조시키고/Na2SO4, 그 다음, 2 예비-TLC 플레이트(SiO2) 상에서 증착시켰다. 플레이트를 20% EtOAc/헥산 혼합물로 전개시켜 투명한 유리를 수득하였다. 유리를 추가로 w/a MeCN(0.1% TFA, v/v)/H2O(0.1% TFA, v/v) 구배 혼합물로 용리시켜 역상 예비-HPLC(크로마실 100-5C18, 100x21.1mm)로 정제하였다. 상응하는 분획을 풀링하고 진공하에 증발시켜 무색 유리를 수득하였다. 당해 유리를 DCM 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 추출물을 배합하고, 건조시키고/Na2SO4, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 731.15, 실측치 = 732.06(M+1)+.
Figure pat00178
단계 D
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4',6'-디플루오로-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
메틸 2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4',6'-디플루오로-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(73.5mg, 0.10mmol), 수산화리튬 일수화물(42mg, 1mmol), 물(1㎖) 및 1,4-디옥산(2㎖)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 포트 잔여물을 MeCN/lN HCl(aq) 혼합물 중에 용해시키고, w/a MeCN(0.1% TFA, v/v)/H2O(0.1% TFA, v/v) 구배 혼합물로 용리되는 역상 예비-HPLC(크로마실 100-5C18, 100x21.1mm)로 정제하였다. 상응하는 분획을 풀링하고 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 717.14, 실측치 = 718.17(M+1)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ 8.04(s, 1H), 7.97(d, J=8 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.74-7.67(m, 4H), 7.51-7.45(m, 1H), 7.34(d, J=8 Hz, 1H), 7.19(br s, 1H), 7.09(t, J=9 Hz, 1H), 5.59(d, J=8 Hz, 1H), 5.08-4.80(m, 1H), 4.20-3.78(m, 2H), 2.32(s, 3H), 0.62(s, 3H).
실시예 74
Figure pat00179
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6'-플루오로-4'-메톡시-3-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
Figure pat00180
단계 A
2'-플루오로-4'-메톡시-3-메틸바이페닐-4-아민
(2-플루오로-4-메톡시페닐)보론산(356.7mg, 2.1mmol), 4-브로모-2-메틸아닐린(391mg, 2.1mmol), 탄산칼륨(3.15㎖, 2M aq, 6.3mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(257mg, 0.31mol.%) 및 에탄올(12㎖)을 80℃의 오일 욕에서 가열하였다. 반응은 TLC(40% EtOAc/헥산) 및 LCMS에 의하면 1시간 내에 완료되었다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 조악한 잔여물을 DCM/염수/Na2SO4/여과/농축으로 후처리하여 어두운 색 오일을 수득하였다. 당해 오일을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 바이오타지 40+M 카트리지)로 정제하였다. 컬럼을 0% 내지 40% EtOAc/헥산 혼합물로 용리시켰다. 관련 분획을 풀링하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 231.11, 실측치 = 232.09(M+1)+.
Figure pat00181
단계 B
2-플루오로-4'-요오도-3'-메틸바이페닐-4-일 메틸 에테르
2'-플루오로-4'-메톡시-3-메틸바이페닐-4-아민(190mg, 0.822mmol), 3-메틸부틸 니트라이트(144.4mg, 1.233mmol), 요오드(251mg, 0.986mmol) 및 클로로포름(7㎖)을 오일 욕 중에서 3.5시간 동안 가열한 다음, 상온에서 밤새 냉각되도록 하였다. 조악한 반응물은 EtOAc/헥산 구배 혼합물로 용리되는 플래시 크로마토그래피(SiO2, 바이오타지 40+M 카트리지)로 정제하였다. 관련 분획을 풀링하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS에서, 고체는 약 7OA% 순도를 나타내었다. LCMS(ESI) 계산치 = LCMS(ESI) 계산치 = 341.99, 실측치 = 341.94(M)+.
Figure pat00182
단계 C
메틸 2'-플루오로-4'-메톡시-3-메틸바이페닐-4-카복실레이트
2-플루오로-4'-요오도-3t-메틸바이페닐-4-일 메틸 에테르(289mg, 0.845mmol), 트랜스-비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(59.3mg, 0.08mmol), 트리에틸아민(177㎕, 1.27mmol) 및 메탄올(5㎖)을 일산화탄소(50 psi) 하에 60℃에서 17시간 동안 진탕시켰다. 분취량은 출발 물질의 소비 및 m/e 275 피크(큰 피크)를 나타내었다. 조악한 혼합물을 SiO2(예비-TLC, 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 274.10, 실측치 = 275.09(M+1)+.
Figure pat00183
단계 D
메틸 2'-플루오로-5'-요오도-4'-메톡시-3-메틸바이페닐-4-카복실레이트
메틸 2'-플루오로-4'-메톡시-3-메틸바이페닐-4-카복실레이트(100mg, 0.365mmol), 메탄올(3㎖), 요오다이드(93mg, 0.366mmol) 및 황산은(114mg, 0.366mmol)을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 조악한 반응물은 Na2SO3(포화, 수성)으로 급냉시켰다. 휘발성 물질을 회갈색 혼합물로부터 제거하였다. 포트 잔여물을 H2O/EtOAc/Na2SO4/여과/농축으로 후처리하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 400.00, 실측치 = 400.96(M+1)+.
Figure pat00184
단계 E
메틸 2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6'-플루오로-4'-메톡시-3-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
메틸 2'-플루오로-5'-요오도-4t-메톡시-3-메틸바이페닐-4-카복실레이트(135mg, 0.337mmol), (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-옥사졸리딘-2-온(중간체 9, 403mg, 0.675mmol, 1,4-디옥산 4.75㎖ 중에 용해됨), 탄산나트륨(337㎕, 수성, 2M, 0.674mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센-팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 부가물(55mg, 0.07mmol)을 80℃의 오일 욕에서 2시간 동안 가열한 다음, 상온에서 밤새 냉각시켰다. 추가의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-옥사졸리딘-2-온(중간체 9, 200mg, 0.335mmol, 1,4-디옥산 2.35㎖ 중에 용해됨)을 가열시키고, 추가 2시간 동안 가열하였다. 반응 분취량은 M+23(LCMS)의 존재를 나타내었다. 조악한 혼합물을 냉각시키고, 건조시키고/Na2SO4 및 예비-TLC 플레이트(SiO2) 상에 증착시켰다. 플레이트를 30% DCM/hex 혼합물로 전개시켜 녹색 오일 350mg을 수득하였다. 녹색 오일을 추가로 예비-TLC(SiO2, 30% DCM/헥산)로 정제하여 녹색 유리를 수득하였다. 녹색 오일/유리를 추가로 예비-TLC(SiO2, 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 743.17, 실측치 = 744(M+1)+.
Figure pat00185
단계 F
메틸 2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6'-플루오로-4'-메톡시-3-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
메틸 2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-6'-플루오로-4'-메톡시-3-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(55mg, 0.074mmol), 수산화리튬 일수화물(31mg, 0.74mmol), 물(1㎖) 및 1,4-디옥산(2㎖)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 분취량의 LCMS 트레이스는 반응이 완료됨을 나타내었다. 조악한 혼합물을 HCl(1N 수성)으로 산성화시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 포트 잔여물을 물/MeCN 혼합물 중에 용해시키고, w/a MeCN(0.1% TFA, v/v)/H2O(0.1% TFA, v/v) 구배 혼합물로 용리되는 역상 예비-HPLC(크로마실 100-5C18, 100x21.1mm)로 정제하였다. 상응하는 분획을 풀링하고 진공하에 증발시켜 담황색 유리를 수득하였다. 당해 잔여물을 EtOAc 중에 용해시키고, w/물(10㎖x2)로 세척하고, 분리하고, 건조시키고/Na2SO4, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 729.16, 실측치 = 730.15(M+1)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz, 1:1 아트로포이성체의 혼합물): δ 8.10(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.85(d, J=5 Hz, 1H), 7.70(s, 1.5H), 7.66(d, J=8 Hz, 1H), 7.62(s, 1.5H), 7.47-7.38(m, 3H), 7.30-7.25(m, 1H), 6.85(dd, J=12.5, 3 Hz, 1H), 5.61(d, J=8 Hz, 0.5H), 5.31(d, J=8 Hz, 0.5H), 4.94(d, J=4.5 Hz, 0.5H), 4.91(d, J=4 Hz, 0.5H), 4.15(d, J=16.5 Hz, 0.5H), 3.93(d, J=16 Hz, 0.5H), 3.86(s, 3H), 3.86-3.76(m, 1H), 2.68(s, 3H), 0.57(d, J=6.5 Hz, 1.5H), 0.46(d, J=6.5 Hz, 1.5H).
실시예 75
Figure pat00186
2"-(((4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸-4'-메톡시-N,N-트리메틸-4'-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복스아미드
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산(실시예 30, 300mg, 0.42mmol), N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드(41mg, 0.50mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N,N-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(121mg, 0.63mmol), 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-올 하이드레이트(86mg, 0.56mmol) 및 트리에틸아민(146㎕, 1.05mmol)을 DCM(5㎖) 중에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 분취량의 LCMS은 당해 시간에서 목적하는 생성물의 형성 및 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 조악한 혼합물을 MeCN로 희석하고, (아세토니트릴 + 0.1% v/v TFA)/(물 + 0.1% v/v TFA)(10분 동안 10% 내지 100% 유기, 2분 동안 100% 정치, 20㎖/분)로 용리되는 역상 예비용 HPLC(크로마실 100-5C18, 100x21.1mm)로 정제하여 고체 발포체를 수득하였다. 당해 고체 발포체를 EtOAc 중에 용해시키고, NaHCO3(포화, 수성)으로 세척한 다음, 물로 세척하였다. 수성 층을 추출물로부터 분리하였다. 배합된 수성 상을 다시 EtOAc로 추출하였다. 배합된 추출물을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 738.21, 실측치 = 739.41(M+1)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz, 1:1 아트로포이성체의 혼합물): δ 7.85(s, 0.5H), 7.71(s, 0.5H), 7.69(s, 1H), 7.67-7.62(m, 2.5H), 7.44(d, J=8 Hz, 0.5H), 7.41(d, J=8.5 Hz, 0.5H), 7.36(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.32(d, J=8 Hz, 1H), 7.25(s, 0.5H), 7.23(s, 1H), 7.19(d, J=8 Hz, 0.5H), 7.12(t, J=2 Hz, 1H), 7.07(d, J=7 Hz, 0.5H), 7.05(d, J=7 Hz, 0.5H), 5.58(d, J=8 Hz, 0.5H), 5.30(d, J=8 Hz, 0.5H), 4.96(d, J=16 Hz, 1H), 4.16(d, J=16 Hz, 0.5H), 3.97(d, J=15.5 Hz, 0.5H), 3.86(s, 3H), 3.81-3.73(m, 1H), 3.11(s, 3H), 3.02(s, 3H), 2.33(s, 1.5H), 2.27(s, 1.5H), 0.54(d, J=6.5Hz, 1.5H), 0.41(d, J=6.5 Hz, 1.5H).
하기 화합물을 실시예 21에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
Figure pat00187
Figure pat00188
Figure pat00189

하기 화합물을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pat00190
Figure pat00191

실시예 83
Figure pat00192
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-3-{[4'-플루오로-5'-(1-글리코로일피페리딘-4-일)-2'-메톡시-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
단계 A:
2-[4-(2-플루오로-5-요오도-4-메톡시페닐)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트
DMF(1.2㎖) 중의 4-(2-플루오로-5-요오도-4-메톡시페닐)피페리딘(50mg, 0.149mmol)의 교반된 용액을 N2 하에 N,N-디이소프로필에틸아민(26㎕, 0.149mmol)로 처리한 다음, 아세톡시아세틸 클로라이드(16㎕, 0.149mmol)로 처리하였다. 수득된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc(25㎖) 및 포화 NaHCO3(25㎖)로 분할하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고(3 x 25㎖) 및 배합된 유기 분획을 물 및 염수(25㎖ 각각)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 EtOAC/헥산으로 용리되는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-[4-(2-플루오로-5-요오도-4-메톡시페닐)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS = 435.8(M+1)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.52(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.56(d, J=12.2 Hz, 1H), 4.76(s, 2H)3 4.76-4.70(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.76(br d, J=13 Hz, 1H), 3.17(t, J=12.6 Hz, 1H), 2.98(tt, J=12.1, 3.4 Hz, 1H), 2.68(t, J=12.4 Hz, 1H), 2.20(s, 3H), 1.90-1.82(m, 2H), 1.70-1.62(m, 2H).
단계 B:
2-{4-[2'-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4-플루오로-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸 아세테이트
2-[4-(2-플루오로-5-요오도-4-메톡시페닐)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸 아세테이트(단계 A, 33mg, 0.076mmol) 및(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-옥사졸리딘-2-온(중간체 9, 68mg, 0.114mmol) 혼합물을 1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(약 5mg)로 상기 기재한 바와 같이 처리하였다. 생성물을 키랄 HPLC(키랄팩 IA 컬럼, 15% IPA/헵탄)으로 정제하여 2-{4-[2'-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4-플루오로-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸 아세테이트를 무색 유리로서 수득하였다. LCMS = 779.0(M+1)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz, 아트로포이성체의 혼합물) δ 7.86(s, 1H), 7.69(s, 2H), 7.68-7.60(m, 2H), 7.32(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.96-6.91(m, 1H), 6.72(dd, J=11.9, 2.1 Hz, 1H), 5.59-5.54(m, 1H), 4.90(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.80-4.65(m, 3H), 4.13-4.04(m, 1H), 3.88-3.72(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.21-3.04(m, 2H), 2.72-2.67(m, 1H), 2.17(s, 3H), 1.96-1.83(m, 2H), 1.70-1.59(m, 2H), 0.42-0.39(m, 3H)
단계 C
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[4'-플루오로-5'-(1-글리콜로일피페리딘-4-일)-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
2-{4-[2'-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}-메틸-플루오로-6-메톡시-4'-트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸 MeOH(1㎖) 중의 아세테이트(24mg, 0.031mmol) N2 하에 나트륨 메톡사이드(6.66mg, 0.031mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 물(10㎖)을 가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 분획을 염수로 세척하고(10㎖), 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(0-100% EtOAC/헥산)로 정제하여 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-{[4'-플루오로-5'-(1-글리콜로일피페리딘-4-일)-2'-메톡시-4-(트리플루오로메틸)바이페닐-2-일]메틸}-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 황색 고무로서 수득하였다. LCMS = 737.1(MH-I)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz, 아트로포이성체의 혼합물) δ 7.87(s, 1H), 7.69(s, 2H), 7.68-7.60(m, 2H), 7.34-7.30(m, 1H), 6.96-6.91(m, 1H), 6.72(d, J=11.9 Hz, 1H), 5.44(d, J=7.8 Hz, 1H), 4.90(d, J=15.8 Hz, 1H), 4.78-4.70(m, 1H), 4.18-4.13(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.62-3.54(m, 1H), 3.15-3.05(m, 2H), 2.82-2.73(m, 1H), 1.96-1.84(m, 2H), 1.70-1.52(m, 4H), 0.43-0.39(m, 3H).
하기 화합물을 실시예 83에 기재된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure pat00193
Figure pat00194
Figure pat00195
Figure pat00196

실시예 94
Figure pat00197
3급-부틸 4-[2'-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4-플루오로-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]피페리딘-1-카복실레이트
3급-부틸 4-(2-플루오로-5-요오도-4-메톡시페닐)피페리딘-1-카복실레이트(58mg, 0.133mmol) 및 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-옥사졸리딘-2-온(111mg, 0.187mmol) 혼합물을 1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(약 10mg)로 상기 기재된 바와 같이 처리하였다. 생성물을 키랄 HPLC(키랄팩 OD 컬럼, 10% IPA/헵탄)로 정제하여 3급-부틸 4-[2'-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4-플루오로-6-메톡시-4'-(트리플루오로메틸)바이페닐-3-일]피페리딘-1-카복실레이트를 무색 유리로서 수득하였다. LCMS = 678.8(M+1-100)+. ' H NMR(CDCl3, 500 MHz, 아트로포이성체의 혼합물) δ 7.86(s, 1H), 7.69(s, 2H), 7.64-7.61(m, 2H), 7.32(d, J=8 Hz, 1H), 6.96(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70(d, J=11.9 Hz, 1H), 5.57(d, J=8 Hz, 1H),4.88(d, J=15.8 Hz, 1H), 4.26-4.17(m, 2H), 3.86(d, J=15.8 Hz, 1H), 3.83-3.78(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.01-2.93(m, 1H), 2.84-2.75(m, 2H), 1.84-1.69(m, 2H), 1.64-1.50(m, 2H), 1.45(s, 9H), 0.38(d, J=6.7 Hz, 3H).
실시예 95
Figure pat00198
메틸 2"-{[(4S,5R)-5-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4'-메톡시-2-메틸-4"-플루오로메틸)-1,1':3'1"-테르페닐-카복실레이트
0℃에서 DMA(1㎖) 중의 (4S,5R)-5-(3-플루오로페닐)-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(16.2mg, 0.0830mmol) 용액에 NaHMDS(83㎕, 0.083mmol)를 가하였다. 그 다음, DMA(1㎖) 중의 메틸 2"-(브로모메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(49mg, 0.0996mmol) 용액을 캐뉼라를 통해 가하였다. 5분 후, 반응을 포화 NH4Cl 용액(10㎖)으로 급냉시키고, EtOAc(20㎖)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(20㎖)로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(5 내지 25% EtOAc/헥산) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2"-{[(4S,5R)-5-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4'-메톡시-2-메틸-4"-플루오로메틸)-1,1':3'1"-테르페닐-카복실레이트를 수득하였다. LCMS = 608.2(M+1)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz, 로토머 존재) δ 7.94(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.87(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.71-7.61(m, 2H), 7.41-7.36(m, 2H), 7.33-7.24(m, 2H), 7.14-7.12(m, 1H), 7.07-7.05(m, 1H), 7.02-6.90(m, 3H), 5.46(d, J=8.2 Hz)3 5.24(d, J=8.2 Hz), 4.90(d, J=15.8 Hz), 4.82(d, J=15.8 Hz), 4.20(d, J=15.8 Hz), 3.97(d, J=15.8 Hz), 3.92(s, 3H), 3.95(s, 3H), 3.75-3.69(m, 1H), 2.36(s), 2.31(s), 0.53(d, J=6.6 Hz), 0.43(d, J=6.6 Hz).
실시예 96
Figure pat00199
메틸 2"-([(4S,5R)-5-(5-클로로-2-티에닐)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-1-4-카복실레이트
DMF(1.8㎖) 중의 (4S,5R)-5-(5-클로로-2-티에닐)-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(39.9mg, 0.184mmol) 용액에 t-BuOK(21.1mg, 0.183mmol)를 가하였다. 반응을 15분 동안 교반한 다음, DMF(2㎖) 중의 메틸 2"-(브로모메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(90mg, 0.184mmol) 용액을 캐뉼라를 통해 가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 용액(10㎖)으로 급냉시키고, EtOAc(20㎖)로 희석하고, 염수로 세척하고(10㎖), Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 역상 크로마토그래피(C-18, 10 내지 95% MeCN/물, 0.1% TFA)로 정제하여 메틸 2"-([(4S,5R)-5-(5-클로로-2-티에닐)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-1-4-카복실레이트를 수득하였다. Rf= 0.43(50% EtOAc/헥산). LCMS = 629.7(M+1)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz, 로타머 존재) δ 7.88-7.71(m, 3H), 7.67-7.48(m, 2H), 7.28-7.12(m, 2H), 7.00-6.92(m, 2H), 6.66-6.55(m, 2H), 5.42(d, J=8.0 Hz), 5.21(d, J=8.0 Hz)3 4.70(d, J=16.0 Hz), 4.58(d, J=16.0 Hz), 4.14(d, J=16.0 Hz), 3.88(d, J=16.0 Hz), 3.79(m, 3H), 3.72-3.71(m, 3H), 3.58-3.55(m, 1H), 2.23(s), 2.20(s), 0.59(d, J=6.4 Hz), 0.51(d, J=6.4 Hz).
동일한 방식으로, 하기 화합물을 합성하였다.
Figure pat00200

실시예 98
Figure pat00201
메틸 4'-메톡시-2"-{[(4S,5R)-5-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
0℃에서 DMA(1.5㎖) 중의 벤질 [(1S,2R)-2-하이드록시-2-(3-메톡시페닐)-1-메틸에틸]카마베이트(40mg, 0.126mmol) 용액에 NaHMDS(THF 중의 1M 용액 0.246㎖, 0.246mmol)를 가하였다. 5분 후, DMA(2.5㎖) 중의 메틸 2"-(브로모메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(68mg, 0.138mmol)를 캐뉼라를 통해 가하였다. 5분 후, 반응을 포화 NH4Cl 용액(10㎖)으로 급냉시키고, EtOAc(20㎖)로 희석하고, 염수로 세척하고(10㎖), Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(0 내지 25% 아세톤/헥산) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제한 다음, 역상 크로마토그래피(C-18, 10 내지 95% MeCN/물, 0.1% TFA)로 정제하여 메틸 4'-메톡시-2"-{[(4S,5R)-5-(3-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트를 수득하였다. LCMS = 644.0(M+1)+ ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz, 로타머 존재) δ 7.94-7.86(m, 2H), 7.71-7.62(m, 2H), 7.43-7.36(m, 2H), 7.31-7.22(m, 2H), 7.3(m, 1H), 7.08-7.05(m, 1H), 6.85-6.83(m, 1H), 6.75-6.68(m, 2H), 5.45(d, J=8.0 Hz), 5.23(d, J=8.0 Hz), 4.89(d, J=16.0 Hz), 4.82(d, J=16.0 Hz), 4.20(d, J=15.8 Hz), 3.96(d, J=15.8 Hz), 3.91(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.77-3.75(m, 3H), 3.72-3.69(m, 1H), 2.31(s), 2.08(s), 0.54(d, J=6.4 Hz), 0.44(d, J=6.4 Hz).
동일한 방식으로, 하기 화합물을 합성하였다.
Figure pat00202

실시예 100
Figure pat00203
4'-메톡시-2-메틸-2"-({(4S,5R)-4-메틸-2-옥소-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
MeOH(1㎖) 중의 메틸 4'-메톡시-2-메틸-2"-{[(4S,5R)-4-메틸-2-옥소-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(23mg, 0.0358mmol) 용액에 4M KOH 용액(0.5㎖)을 가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 1N HCl(5㎖)로 급냉시키고, EtOAc(15㎖)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(10㎖)로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 역상 크로마토그래피(C-18, 10 내지 95% MeCN/물, 0.1% TFA)로 정제하여 4'-메톡시-2-메틸-2"-({(4S,5R)-4-메틸-2-옥소-5-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산을 수득하였다. LCMS = 629.9(M+1)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz, 로타머 존재) δ 8.01-7.93(m, 2H), 7.70-7.62(m, 2H), 7.43-7.38(m, 2H), 7.33-7.30(m, 1H), 7.14-7.12(m, 1H), 7.09-7.06(m, 1H), 6.88-6.80(m, 2H), 5.39(d, J=8.0 Hz), 5.15(d, J=8.0 Hz), 4.92(d, J=15.6 Hz), 4.86(d, J=15.6 Hz), 4.16(d, J=15.8 Hz), 3.95(d, J=15.8 Hz), 3.86(m, 3H), 3.72-3.69(m, 1H), 2.38(s), 2.34(s), 0.57(d, J=6.6 Hz), 0.46(d, J=6.6 Hz).
동일한 방식으로, 하기 화합물을 합성하였다.
Figure pat00204

실시예 105
Figure pat00205
2"-{[(4S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
DMF(1.5㎖) 중의 (45)-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온(29.8mg, 0.168mmol) 용액에 t-BuOK(17.5mg, 0.152mmol)를 가하였다. 10분 후, DMF(1.5㎖) 중의 메틸 2"-(브로모메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(75mg, 0.152mmol)를 캐뉼라를 통해 가하였다. 반응을 30분 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 용액(10㎖)로 급냉시키고, EtOAc(15㎖)로 희석하고, 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 MeOH(2㎖) 중에 용해시키고, 4M KOH 용액(0.5㎖)을 가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 냉동고에서 16시간 동안 저장하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 1N HCl 용액(5㎖)로 급냉시키고, EtOAc(15㎖)로 희석하고, 염수(5㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 역상 크로마토그래피(C-18, 10 내지 95% MeCN/물, 0.1% TFA)로 정제한 다음, 동결 건조시켜 2"-{[(4S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산을 수득하였다. LCMS = 576.0(M+1)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz, 로타머 존재) δ 8.01-7.86(m, 2H), 7.67-7.50(m, 2H), 7.44-7.32(m, 3H), 7.23-7.07(m, 5H), 6.91-6.85(m, 2H), 4.92-4.58(m, 2H), 4.27(d, J=15.6 Hz), 4.11(d, J=15.6 Hz), 4.06-3.82(m, 5H), 3.64-3.51(m, 1H), 2.86-2.71(m, 1H), 2.47-2.28(m, 4H).
동일한 방식으로, 하기 화합물을 합성하였다.
Figure pat00206

실시예 107
Figure pat00207
2"-{[(4S,5R)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
DMA(1.5㎖) 중의 벤질 [(1S,2R)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-하이드록시-1-메틸에틸]카바메이트(51.4mg, 0.152mmol) 용액에 NaHMDS(THF3 중의 1M 용액 0.296㎖, 0.296mmol)를 가하였다. 5분 후, DMA(2.5㎖) 중의 메틸 2"-(브로모메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(75mg, 0.152mmol) 용액을 캐뉼라를 통해 가하였다. 5분 후, 포화 수성 NaOH 용액(3㎖)을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 3시간 후, 혼합물을 6N HCl로 산성화시키고, 농축시켰다. 잔여물을 역상 크로마토그래피(C-18, 10 내지 95% MeCN/물, 0.1% TFA)로 정제하여 2"-{[(4S,5R)-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산을 수득하였다. LCMS = 627.9(M+1)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz, 로타머 존재) δ 7.95-7.62(m, 2H), 7.69-7.52(m, 2H), 7.43-7.37(m, 2H), 7.30-7.24(m, 1H), 7.18-7.11(m, 2H), 7.08-6.86(m, 3H), 5.44(d, J=8.0 Hz), 5.18(d, J=8.0 Hz), 4.92-4.85(m, 1H), 4.18(d, J=15.5), 3.96(d, J=15.5), 3.93-3.85(m, 3H), 3.73-3.66(m, 1H), 2.36(s), 2.32(s), 0.55(d, J=6.6 Hz), 0.44(d, J=6.6 Hz).
실시예 108
Figure pat00208
2"-({5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐3-4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산
THF(1.5㎖) 중의 벤질 {2-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-2-하이드록시-1,1-디메틸에틸}카바메이트(65mg, 0.149mmol) 용액에 NaH(13mg, 0.542mmol) 및 메틸 2"-(브로모메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(91.1mg, 0.185mmol)를 가하였다. 반응을 72시간 동안 교반한 다음, 추가의 NaH(36.2mg, 1.51mmol)를 가하였다. 추가 6시간 동안 실온에서 후, 반응물을 포화 NH4Cl 용액(10㎖)으로 급냉시키고, EtOAc(20㎖)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(20㎖)로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 역상 크로마토그래피(C-18, 10 내지 95% MeCN/물, 0.1% TFA)로 정제하여 2"-({5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4,4-디메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산을 수득하였다. LCMS = 726.0(M+1)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz, 로타머 존재) δ 8.03-8.02(m, 1H), 7.80-7.96(m, 1H), 7.89(s, 1H), 7.79-7.76(m, 2H), 7.62-7.59(m, 1H), 7.42-7.31(m, 3H), 7.22-7.08(m, 3H), 5.26-5.28(m, 1H), 4.81(d, J=16.6 Hz), 4.44-4.42(m, 1H), 4.02(d, J=16.6 Hz), 3.85(s, 3H), 2.37-2.35(m, 3H), 1.24(s), 1.06(s), 0.56-0.54(m, 3H).
실시예 109
Figure pat00209
4-{2-[({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-4-일}-3-메틸벤조산
단계 1:
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
튜브 내에 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-3-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-옥사졸리딘-2-온(59mg, 0.099mmol), 2,4-디브로모티아졸(60mg, 0.247mmol), DME(420㎕), EtOH(140㎕) 및 1M Na2CO3(296㎕, 0.296mmol)를 넣었다. 혼합물을 N2로 탈기체화시킨 다음, Pd(PPh3)4(5.7mg, 4.94 x 10-3mmol)을 가하였다. 혼합물을 N2로 다시 탈기체화시킨 다음, 튜브를 밀봉하고, 반응을 100℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응을 실온에서 냉각시키고, EtOAc(30㎖)로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수(10㎖)로 각각 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(5 내지 25% EtOAc/헥산) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. Rf= 0.33(25% EtOAc/헥산). LCMS = 635.0(M+1)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 7.89(bs, 2H), 7.78(s, 2H), 7.75(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68(dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 5.66(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.02(d, J=15.8 Hz, 1H), 4.84(d, J=15.8 Hz, 1H), 4.20(m, 1H), 0.78(d, J=6.7 Hz, 3H).
단계 2:
메틸 4-{2-[2-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-4-일}-3-메틸벤조에이트
튜브 내에 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(4-broino-1,3-티아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(46.0mg, 0.073mmol), 메틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(30mg, 0.11mmol), 1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(5mg, 7.3 x 10'3mmol), THF(1㎖) 및 1M K2CO3(1㎖, 1mmol)을 넣었다. 혼합물을 N2로 탈기체화시키고, 튜브를 밀봉하고, 반응을 90℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(30㎖)로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수(10㎖)로 각각 희석하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(5 내지 40% EtOAc/헥산) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-{2-[2-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-4-일}-3-메틸벤조에이트를 수득하였다. Rf= 0.29(25% EtOAc/헥산). LCMS = 702.9(M-H)+. ¹H NMR(CDCl3, 600 MHz) δ 7.97(s, 1H), 7.92(dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.85-7.86(m, 3H), 7.69-7.72(m, 4H), 7.53(s, 1H), 5.66(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.11(d, J=16.2 Hz, 1H), 4.95(d, J=16.2 Hz, 1H), 4.11(m, 1H), 3.93(s, 3H), 2.54(s, 3H), 0.60(d, J=6.6 Hz, 3H).
단계 3: 4-{2-[2[({(45',5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-4-일}-3-메틸벤조산
THF(2㎖) 중의 메틸 4-{2-[2-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-4-일}-3-메틸벤조에이트(35.2mg, 0.05mmol) 용액에 물(800㎕), 4N KOH(75㎕, 0.3mmol) 및 EtOH(200㎕)을 가하였다. 반응을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 1N HCl로 산성화시키고, EtOAc(30㎖)로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수(10㎖ 각각)로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔(10 내지 100% EtOAc/헥산) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-{2-[2[({(45',5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-4-일}-3-메틸벤조산을 수득하였다. LCMS = 688.8(M+1)+. ¹H NMR(CDCl3, 500 MHz) δ 8.04(s, 1H), 7.99(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.84-7.87(m, 3H), 7.70-7.75(m, 4H), 7.56(s, 1H), 5.67(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.14(d, J=16.2 Hz, 1H), 4.96(d, J=16.2 Hz, 1H), 4.10(m, 1H), 2.56(s, 3H), 0.62(d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 110
Figure pat00210
메틸 2"-{[(4S, 5R)-5-(2-클로로피리딘-4-일)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
CH2Cl2(15㎖) 중의 메틸 4'-메톡시-2-메틸-2"-{[(4S,5R)-4-메틸-2-옥소-5-피리딘-4-일-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(175mg, 0.296mmol) 용액에 0℃에서 N2 하에 3-클로로퍼벤조산(146mg, 0.593mmol)을 분말로서 가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 Na2SO3(1 x)로 세척한 다음, 포화 K2CO3(2 x)으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 수득한 잔여물을 POCl3(10㎖) 중에 용해시켰다. 수득된 용액을 110℃에서 N2 하에 2시간 동안 가열하였다. 그 다음, 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc(50㎖) 및 물(10㎖)로 희석하고, 포화 NaHCO3(20㎖)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 40㎖)로 추출하였다. 배합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2"-{[(4S,5R)-5-(2-클로로피리딘-4-일)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트를 수득하였다. LCMS 계산치 = 625.2, 실측치 625.0(M+1)+. ¹H NMR(500 MHz, CDCl3, 1:1 아트로포이성체의 혼합물) δ 8.40(s, 0.5H), 8.39(s, 0.5H), 7.97(s, 1H), 7.90(t, J=5.8 Hz, 1H), 7.72(s, 0.5H), 7.69-7.63(m, 1.5H), 7.48(d, J=11.8 Hz, 0.5H), 7.44(s, 0.5H), 7.43-7.37(m, 1H), 7.32-7.26(m, 1H), 7.24(s, 0.5H), 7.20(s, 0.5H), 7.16(d, J=2.2 Hz, 0.5H), 7.14(d, J=2.2 Hz, 0.5H), 7.12-7.06(m, 1.5H), 7.05(d, J=5.1 Hz, 0.5H), 5.42(d, J=8.1 Hz, 0.5H), 5.18(d, J=8.1 Hz, 0.5H), 4.92(dd, J=15.9, 18.5 Hz, 1H), 4.19(d, J=15.8 Hz, 0.5H), 3.99(d, J=15.8 Hz, 0.5H), 3.95(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.81-3.75(m, 1H), 2.39(s, 1.5H), 2.35(s, 1.5H), 0.60(d, 7= 6.5 Hz, 1.5H), 0.49(d, J=6.5 Hz, 1.5H).
실시예 111
Figure pat00211
메틸 4-메톡시-2-메틸-2"-{[(4S,5R)-4-메틸-5-(2-메틸피리딘-4-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
THF(1㎖) 및 K2CO3(1N)(1㎖) 중의 메틸 2"-{[(4S,5R)-5-(2-클로로피리딘-4-일)-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4r-메톡시-2-메틸-4M-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(48mg, 0.077mmol) 용액에 트리메틸보록신(0.107㎖, 0.768mmol) 및 1,1-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(7.1mg, 0.011mmol)를 가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x)로 추출하였다. 배합된 유기 층을 염수로 세척하고(1 x), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-메톡시-2-메틸-2"-{[(4S,5R)-4-메틸-5-(2-메틸피리딘-4-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트를 수득하였다. LCMS 계산치 = 605.2, 실측치 = 605.0(M+1)+. ¹H NMR(500 MHz, CDCl3, 1:1 아트로포이성체의 혼합물) δ 8.49(t, J=4.3 Hz, 1H), 7.98(t, J=6.6 Hz, 1H), 7.91(t, J=10.0 Hz, IH), 7.73(s, 0.5H), 7.67(s, 0.5H), 7.65(s, 1H), 7.47-7.39(m, 2H), 7.33-7.26(m, 1H), 7.15(dd, J=2.2, 5.7 Hz, 1H), 7.09(dd, J=6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.06(s, 0.5H), 7.00(s, 0.5H), 6.95(d, J=4.8 Hz, 0.5H), 6.90(d, J=4.7 Hz, 0.5H), 5.43(d, J=8.2 Hz, 0.5H), 5.18(d, J=8.1 Hz, 0.5H), 4.92(d, J=15.8 Hz, 0.5H), 4.87(d, J=15.8 Hz, 0.5H), 4.22(d, J=15.8 Hz, 0.5H), 4.00(d, J=15.8 Hz, 0.5H), 3.95(s, 3H), 3.89(s, 1.5H), 3.88(s, 1.5H), 3.81-3.73(m, 1H), 2.57(s, 1.5H), 2.56(s, 1.5H), 2.39(s, 1.5H), 2.34(s, 1.5H), 0.57(d, J=6.6 Hz, 1.5H), 0.47(d, J=6.6 Hz, 1.5H).
실시예 112
Figure pat00212
4'-메톡시-2-메틸-2"-{[(4S,5R)-4-메틸-5-(2-메틸피리딘-4-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테프페닐-4-카복실산
1,4-디옥산(1.5㎖) 및 물(1.5㎖) 중의 메틸 4'-메톡시-2-메틸-2"-{[(45,5R)-4-메틸-5-(2-메틸피리딘-4-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트(30.1mg, 0.050mmol) 용액에 1M 수성 LiOH(0.498㎖, 0.498mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 배합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 조악한 물질을 MeCN/물로 용리되는 예비용 HPLC 역상(C-18)로 정제하였다. 분획을 수집하고, 동결건조시켜 4'-메톡시-2-메틸-2"-{[(4S,5R)-4-메틸-5-(2-메틸피리딘-4-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테프페닐-4-카복실산을 수득하였다. LCMS 계산치 = 591.2, 실측치 = 591.1(M+1)+. ¹H NMR(500 MHz, CDCl3, 1:1 아트로포이성체의 혼합물) δ 8.83(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.94(t, J=10.0 Hz, 1H), 7.72(s, 0.5H), 7.69(t, J=6.0 Hz, 1H), 7.64(s, 0.5H), 7.49-7.43(m, 3H), 7.40(d, J=5.2 Hz, 0.5H), 7.35(d, ./= 5.4 Hz, 0.5H), 7.31(m, 1H), 7.16(dd, J=2.1, 6.0 Hz, 1H), 7.12(t, J=8.8 Hz, 1H), 5.56(d, J=8.1 Hz, 0.5H), 5.26(d, J=8.2 Hz, 0.5H), 4.94(dd, J=8.7, 15.7 Hz, 1H), 4.77(br s, lH), 4.20(d, J=15.8 Hz, 0.5H), 4.00(d, J=15.7 Hz, 0.5H), 3.90(s, 1.5H), 3.89(s, 1.5H), 3.89-3.81(m, 1H), 2.82(s, 1.5H), 2.81(s, 1.5H), 2.41(s, 1.5H), 2.36(s, 1.5H), 0.62(d, J=6.5 Hz, 1.5H), 0.49(d, J=6.5 Hz, 1.5H).
실시예 113
Figure pat00213
4'-메톡시-2-메틸-2"-{[(45',5R)-4-메틸-5-(2-메틸피리딘-4-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복스아미드
CH2Cl2(2㎖) 중의 4'-메톡시-2-메틸-2"-{[(4S,5R)-4-메틸-5-(2-메틸피리딘-4-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산(15mg, 0.025mmol) 용액에 CH2Cl2(0.038㎖, 0.076mmol) 중의 2M 옥살릴 클로라이드 및 DMF 2방울을 가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 THF(2㎖) 중에 재용해시킨 다음, 수산화암모늄(0.035㎖, 0.254mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.013㎖, 0.076mmol)을 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 MeCN/물로 용리되는 예비용 HPLC 역상(C-18)로 정제하였다. 분획을 수집하고, 동결건조하여 4'-메톡시-2-메틸-2"-{[(45',5R)-4-메틸-5-(2-메틸피리딘-4-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]메틸}-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복사미드를 백색 분말로서 수득하였다. LCMS 계산치 = 590.2, 실측치 = 590.0(M+1)+. ¹H NMR(500 MHz, CDCl3, 1:1 아트로포이성체의 혼합물) δ 8.49(t, J=4.3 Hz, 1H), 7.77(br s, 1H), 7.72(s, 0.5H), 7.66(br s, 1.5H), 7.46-7.38(m, 3H), 7.33-7.29(m, 1H), 7.14(dd, J=2.2, 7.7 Hz, 1H), 7.09(dd, J=6.2, 8.5 Hz, 1H), 7.06(s, 0.5H), 7.01(s, 0.5H), 6.95(d, J=4.3 Hz, 0.5H), 6.90(d, J=4.4 Hz, 0.5H), 6.17(br s, 1H), 5.79(br s, 1H), 5.43(d, J=8.1 Hz, 0.5H), 5.20(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 4.92(d, J=15.9 Hz, 0.5H), 4.86(d, J=15.8 Hz, 0.5H), 4.22(d, J=15.8 Hz, 0.5H), 4.00(d, J=15.8 Hz, 0.5H), 3.88(s, 1.5H), 3.87(s, 1.5H), 3.80-3.75(m, 1H), 2.57(s, 1.5H), 2.56(s, 1.5H), 2.39(s, 1.5H), 2.35(s. 1.5H), 0.58(d, J=6.5 Hz, 1.5H), 0.47(d, J=6.5 Hz, 1.5H).
실시예 114 내지 123을 상기 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pat00214
Figure pat00215
Figure pat00216

실시예 124
Figure pat00217
메틸 4-{4-[2-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-에틸-1,3-티아졸-2-일}-3-메틸벤조에이트
EtOH(450㎕) 중의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(2-브로모부타노일)-5~(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(25mg, 0.040mmol) 및 메틸 4-(아미노카보노티올)-3-메틸벤조에이트(16.87mg, 0.081mmol)를 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 예비용 TLC(Si, 1000㎛, Hex/EtOAc(80:20))로 정제하여 메틸 4-{4-[2-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-에틸-1,3-티아졸-2-일}-3-메틸벤조에이트를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS 계산치 = 731.2, 실측치 = 731.0(M+1)+. ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.99(s, 1H), 7.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.86(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.79(s, 1H), 7.72(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.55(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 5.59(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.91(d, J=15.7 Hz, 1H), 4.27(d, J=15.7 Hz, 1H), 4.04-3.99(m, 1H), 3.95(s, 3H), 2.88-2.76(m, 2H), 2.68(s, 3H), 1.36(t, J=7.5 Hz, 3H), 0.57(d, J=6.5 Hz, 3H).
실시예 125
Figure pat00218
4-{4-[2-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-에틸-1,3-티아졸-2-일}-3-메틸벤조산
1,4-디옥산(0.4㎖) 및 물(0.4㎖) 중의 메틸 4-{4-[2-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-에틸-1,3-티아졸-2-일}-3-메틸벤조에이트(11mg, 0.015mmol) 용액에 1N LiOH(0.151㎖, 0.151mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고. 혼합물을 1N HCl로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 배합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 MeCN/물(0.1% TFA 함유)로 용리되는 예비용 HPLC 역상(C-18)로 정제하였다. 분획을 수집하고, 동결건조시켜 4-{4-[2-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-에틸-1,3-티아졸-2-일}-3-메틸벤조산을 수득하였다. LCMS 계산치 = 717.1, 실측치 = 717.0(M+1)+. ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.05(s, 1H), 7.99(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.89(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.74(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71(s, 2H), 7.57(d, J=7.9 Hz, 1H), 5.61(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.94(d, J=15.7 Hz, 1H), 4.25(d, J=15.7 Hz, 1H), 4.04-3.98(m, 1H), 2.89-2.76(m, 2H), 2.69(s, 3H), 1.37(t, J=7.5 Hz, 3H), 0.60(d, J=6.5 Hz, 3H).
하기 화합물을 중간체 20 및 상응하는 티오아미드로부터 실시예 124에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure pat00219
Figure pat00220
Figure pat00221

실시예 136
Figure pat00222
(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(4-에틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(0.5㎖, 3.78mmol) 중의 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(4-에틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온(300mg, 0.554mmol)(46.3mg, 0.086mmol) 용액을 110℃에서 밤새. 반응을 진공하에 농축시켜 조악한 엔아미논을 수득하였다. 수득한 엔아미논을 EtOH(200㎕) 중에 용해시키고, 페닐하이드라진(16.97㎕, 0.171mmol)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 MeCN/물로 용리시키는 예비용 HPLC 역상(C-18)로 정제하였다. 용리되는 제2 피크의 분획을 수집하고, 동결건조시켜 표제 화합물의 디아스테레오머 혼합물을 수득하였다. 디아스테레오머를 예비용 TLC(Si, 1000㎛, Hex/EtOAc(70:30))로 분리하여 (4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3-[2-(4-에틸-1-페닐-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)벤질]-4-메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. LCMS 계산치 = 642.2, 실측치 = 641.9(M+1)+. ¹H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.89(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.74-7.65(m, 5H), 7.57(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.46(t, J=7.9 Hz, 2H), 7.31(d, J=7.9 Hz, 1H), 5.59(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.97(d, J=15.5 Hz, 1H), 4.36(d, J=15.5 Hz, 1H), 4.05-4.00(m, 1H), 2.50(q, J=7.5 Hz, 2H), 1.22(t, J=7.5 Hz, 3H), 0.53(d, J=6.5 Hz, 3H).
실시예 137
Figure pat00223
이를 실시예 75의 방법으로 제조하였다.
LC/MS 725.2
실시예 138
Figure pat00224
2-메톡시-2-옥소에틸 2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실레이트
2"-({(4S,5R)-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}메틸)-4'-메톡시-2-메틸-4"-(트리플루오로메틸)-1,1':3',1"-테르페닐-4-카복실산(실시예 30, 200mg, 0.281mmol), 메틸 하이드록시아세테이트(0.022㎖, 0.281mmol), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카보이미드 하이드로클로라이드(81mg, 0.422mmol) 및 트리에틸아민(0.059㎖, 0.422mmol)을 DCM(2.811㎖) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 분취량의 LCMS는 목적하는 생성물의 형성 및 출발 물질의 완전한 소비를 나타내었다. 휘발성 물질을 조악한 반응로부터 증발시켰다. 포트 잔여물을 예비 HPLC로 정제하여 담황색 고체를 표제 화합물로서 수득하였다. LCMS(ESI) 계산치 = 783.19, 실측치 = 784.0(M+ 1)+. ¹H NMR(CDCl3, 400 MHz, 1:1 아트로포이성체의 혼합물): δ 7.99(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.92(d, J=8 Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.72-7.68(m, 1.5H), 7.67-7.61(m, 2.5H), 7.45-7.36(m, 2H), 7.32-7.26(m, 1H), 7.13(s, 1H), 7.08(d, J=5.6 Hz, 0.5H), 7.06(d, J=5.6 Hz, 0.5H), 5.59(d, J=8 Hz, 0.5H), 5.30(d, J=8 Hz, 0.5H), 4.97(d, J=14 Hz, 0.5H),4.93(d, J=14 Hz, 0.5H), 4.87(s, 2H), 4.16(d, J=15.6 Hz, 0.5H), 3.95(d, J=16 Hz, 0.5H), 3.86(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.80-3.75(m, 1H), 2.37(s, 1.5H), 2.32(s, 1.5H), 0.54(d, J=6.8 Hz, 1.5H), 0.42(d, J=6.8 Hz, 1.5H).
하기 화합물을 실시예 138의 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pat00225
Figure pat00226

Claims (25)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure pat00227

    위의 화학식 I에서,
    Y는 -C(=O)- 및 -(CRR1)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    X는 -O-, -NH-, -N(C1-C5알킬)- 및 -(CRR6)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Z는 -C(=O)-, -S(O)2- 및 -C(=N-R9)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R9는 H, -CN, 및 1 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C5알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    각각의 R은 독립적으로 H, -C1-C5 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -C1-C5 알킬은 1 내지 11개의 알킬로 임의로 치환되고,
    B는 A1 및 A2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 A1의 구조는
    Figure pat00228
    이고,
    R1 및 R6은 각각 H, -C1-C5 알킬, 할로겐 및 -(C(R)2)nA2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -C1-C5 알킬은 1 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    R2는 H, -C1-C5 알킬, 할로겐, A1 및 -(C(R)2)nA2으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -C1-C5 알킬은 1 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    여기서, B 및 R2 중 하나는 A1이고, B, R1, R2 및 R6 중 하나는 A2 또는 -(C(R)2)nA2이고, 따라서 화학식 I의 화합물은 하나의 그룹 A1 및 하나의 그룹 A2를 포함하고,
    A3은
    (a) 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방향족 환,
    (b) 1 내지 2개의 이중 결합을 임의로 포함하는, 5 내지 7원의 비방향족 사이클로알킬 환에 융합된 페닐 환,
    (c) N, S, O 및 -N(O)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 또한 1 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 임의로 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, A3이 결합된 페닐 환에 대한 A3의 결합점은 탄소 원자이다) 및
    (d) O, N 및 -S(O)x-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자 및 임의로 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환(여기서, A3이 결합된 페닐 환에 대한 A3의 결합점은 탄소 원자이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, A3은 하나의 그룹 A4로 치환되고, 임의로 1 내지 4개의 그룹 Ra로 치환되고,
    A2는
    (a) 페닐 및 나프틸로부터 선택된 방향족 환,
    (b) 1 내지 2개의 이중 결합을 임의로 포함하는, 5 내지 7원의 비방향족 사이클로알킬 환에 융합된 페닐 환,
    (c) N, S, O 및 -N(O)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 또한 1 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 임의로 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환 및
    (d) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자 및 임의로 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환 및
    (e) 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, A2는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고,
    A4는
    (a) 페닐 및 나프틸로부터 선택된 방향족 환,
    (b) 1 내지 2개의 이중 결합을 임의로 포함하는, 5 내지 7원의 비방향족 사이클로알킬 환에 융합된 페닐 환,
    (c) N, S, O 및 -N(O)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 또한 1 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 임의로 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환 및
    (d) O, N 및 -S(O)x-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자 및 임의로 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, A4가 (a) 페닐 및 나프틸로부터 선택된 방향족 환, (b) 임의로 1 내지 2개의 이중 결합을 포함하는 5 내지 7원의 비방향족 사이클로알킬 환에 융합된 페닐 환, (c) N, S, O 및 -N(O)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 임의로 1 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, A3에 대한 헤테로사이클릭 환의 결합점은 A4의 N 원자이다) 또는 (d) O, N 및 -S(O)x-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자 및 임의로 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환인 경우, A4는 임의로 1 내지 5개의 그룹 Ra로 치환되고,
    A4가 N, S, O 및 -N(O)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 임의로 1 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, A3에 대한 헤테로사이클릭 환의 결합점은 A4의 탄소 원자이다)인 경우, A4는 하나의 그룹 Re로 치환되고, 임의로 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 치환되고,
    각각의 Ra는 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -OC3-C8 사이클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C3-C8 사이클로알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -C(=O)SC1-C6 알킬, -OH, -NR3R4, -C(=O)NR3R4, NR3C(=O)OC1-C6 알킬, -NR3C(=O)NR3R4, -S(O)xC1-C6 알킬, -S(O)yNR3R4, -NR3S(O)yNR3R4, 할로겐, -CN, -NO2, 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 또한 카보닐 그룹을 포함하고 임의로 또한 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하고, Ra가 결합된 환에 대한 상기 헤테로사이클릭 환의 결합점은 탄소 원자이고, 상기 헤테로사이클릭 환은 할로겐, -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬은 1 내지 7개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    Ra가 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC1-C6 알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -OC3-C8 사이클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C3-C8 사이클로알킬, -CO2C1-C6 알킬, -C(=O)SC1-C6알킬, -NR3C(=O)OC1-C6 알킬 및 -S(O)xC1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 있어서, Ra는 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 임의로 치환되고, (a) -OH, (b) -CN, (c) -NR3R4, (d) 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖고 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환되는 -C3-C8 사이클로알킬, (e) 1 내지 9개의 할로겐으로 임의로 치환되고 -OC1-C2 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환된 그룹으로 임의로 치환된 -OC1-C4 알킬, (f) 1 내지 3개의 이중 결합을 갖고 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환된 -OC3-C8 사이클로알킬, (g) -CO2H, (h) -C(=O)CH3, (i) 1 내지 9개의 할로겐으로 임의로 치환된 -CO2C1-C4 알킬 및 (j) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고,
    각각의 Re는 -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -OC3-C8 사이클로알킬, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)C3-C8 사이클로알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -C(=O)SC1-C6 알킬, -OH, -NR3R4, -C(=O)NR3R4, NR3C(=O)OC1-C6 알킬, -NR3C(=O)NR3R4, -S(O)xC1-C6 알킬, -S(O)yNR3R4, -NR3S(O)yNR3R4, -CN, -NO2, 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 또한 카보닐 그룹을 포함하고 임의로 또한 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하여 환에 대한 상기 헤테로사이클릭 환의 결합점은 Re가 결합된 탄소 원자이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 할로겐, -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 치환되고, 여기서 -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬은 임의로 1 내지 7개의 할로겐으로 치환되고,
    Re가 -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -OC3-C8 사이클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C3-C8 사이클로알킬, -C02C1-C6 알킬, -C(=O)SC1-C6알킬, -NR3C(=O)OC1-C6 알킬 및 -S(O)xC1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 있어서, Re는 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환되고, (a) -OH, (b) -CN, (c) -NR3R4, (d) 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖고 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환되는 -C3-C8 사이클로알킬, (e) 1 내지 9개의 할로겐으로 임의로 치환되고 -OC1-C2 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환된 그룹으로 임의로 치환된 -OC1-C4 알킬, (f) 1 내지 3개의 이중 결합을 갖고 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환된 -OC3-C8 사이클로알킬, (g) -CO2H, (h) -C(=O)CH3, (i) 1 내지 9개의 할로겐으로 임의로 치환된 -CO2C1-C4 알킬 및 (j) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고,
    n는 0 또는 1이고,
    p는 0 내지 4의 정수이고,
    x는 0, 1 또는 2이고,
    y는 1 또는 2이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, -C1-C5 알킬, -C(=O)C1-C5 알킬 및 -S(O)yC1-C5 알킬로부터 선택되고, 여기서 -C1-C5 알킬은 모든 경우에서 1 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    R5는 H, -OH, -C1-C5 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, -C1-C5 알킬은 1 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ia, Ib 및 Id의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ia
    Figure pat00229

    화학식 Ib
    Figure pat00230

    화학식 Id
    Figure pat00231
  3. 제1항에 있어서,
    Y가 -(CRR1)-이고,
    R 및 R6이 각각 H 및 -C1-C5 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -C1-C5 알킬은 1 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    R1은 H, -C1-C5 알킬 및 -(C(R)2)nA2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -C1-C5 알킬은 1 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    여기서, B 및 R2 중 하나는 A1이고, B, R1 및 R2 중 하나는 A2이고, 따라서 화학식 I의 화합물은 하나의 그룹 A1 및 하나의 그룹 A2를 포함하고,
    A3이
    (a) 페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방향족 환,
    (b) N, S, O 및 -N(O)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 또한 1 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 임의로 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, A3이 결합된 페닐 환에 대한 A3의 결합점은 탄소 원자이다) 및
    (c) O, N 및 -S(O)x-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자 및 임의로 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환(여기서, A3이 결합된 페닐 환에 대한 A3의 결합점은 탄소 원자이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, A3은 하나의 그룹 A4로 치환되고, 임의로 1 내지 4개의 그룹 Ra로 치환되고,
    A2가
    (a) 페닐 및 나프틸로부터 선택된 방향족 환,
    (b) N, S, O 및 -N(O)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 또한 1 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 임의로 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환 및
    (c) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자 및 임의로 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환 및
    (d) 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, A2는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 임의로 치환된다.
    각각의 Ra가 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC1-C6 알킬, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -OH, -NR3R4, -NR3C(=O)OC1-C6 알킬, -S(O)xC1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 또한 카보닐 그룹을 포함하고 임의로 또한 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하고, 환에 대한 상기 헤테로사이클릭 환의 결합점은 Ra가 결합된 탄소 원자이고, 상기 헤테로사이클릭 환은 할로겐, -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬은 1 내지 7개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    Ra가 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC1-C6 알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -CO2C1-C6 알킬, -NR3C(=O)OC3-C8 알킬 및 -S(O)xC1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 있어서, Ra는 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 임의로 치환되고, (a) -OH, (b) -NR3R4, (c) 1 내지 9개의 할로겐으로 임의로 치환되고 -OC1-C2 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환된 그룹으로 임의로 치환된 -OC1-C4 알킬 및 (d) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고,
    각각의 Re가 -C2-C6 알케닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -OH, -NR3R4, NR3C(=O)OC1-C6 알킬, -S(O)xC1-C6 알킬, -CN, -NO2, 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 또한 카보닐 그룹을 포함하고 임의로 또한 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하여 환에 대한 상기 헤테로사이클릭 환의 결합점은 Re가 결합된 탄소 원자이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 할로겐, -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 치환되고, 여기서 -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬은 임의로 1 내지 7개의 할로겐으로 치환되고,
    Re가 -C2-C6 알케닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C02C1-C6 알킬, -NR3C(=O)OC1-C6 알킬 및 -S(O)xC1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 있어서, Re는 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환되고, (a) -OH, (b) -NR3R4, (c) 1 내지 9개의 할로겐으로 임의로 치환되고 -OC1-C2 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환된 그룹으로 임의로 치환된 -OC1-C4 알킬 및 (d) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고,
    p는 0 내지 2의 정수이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 및 -C1-C5 알킬로부터 선택되고, 여기서 -C1-C5 알킬은 모든 경우에서 임의로 1 내지 11개의 할로겐으로 치환되고,
    R5는 H, -OH 및 -C1-C5 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -C1-C5 알킬은 임의로 1 내지 11개의 할로겐으로 치환되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    Y가 -(CRR1)-이고,
    Z가 -C(=O)-, -S(O)2- 및 -C(=N-R9)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R9는 H, -CN 및 CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    각각의 R이 H 및 C1-C2 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    R6이 H 및 -C1-C3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-C3 알킬은 임의로 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되고,
    R1이 H, -C1-C3 알킬 및 -(C(R)2)nA2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -C1-C3 알킬은 임의로 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되고,
    R2가 H, -C1-C3 알킬, A1 및 -(C(R)2)nA2으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -C1-C3 알킬은 임의로 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되고, 여기서 B 및 R2 중 하나는 A1이고, B, R1 및 R2 중 하나는 A2 또는 -(C(R)2)nA2이고, 따라서 화학식 I의 화합물은 하나의 그룹 A1 및 하나의 그룹 A2를 포함하고,
    A3이
    (a) 페닐,
    (b) N, S, O 및 -N(O)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클릭 환(여기서, 페닐에 대한 A3의 결합점은 A3이 결합된 탄소 원자이다) 및
    (c) O, N 및 -S(O)x로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원의 방향족 헤테로사이클릭 환에 대해 융합된 페닐 환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환(여기서, 페닐에 대한 A3의 결합점은 A3이 결합된 탄소 원자이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, A3은 하나의 그룹 A4로 치환되고, 1 내지 4개의 그룹 Ra로 임의로 치환되고,
    A2가
    (a) 페닐,
    (b) N, S, O 및 -N(O)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 및 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환,
    (c) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원의 헤테로사이클릭 환에 대해 융합된 페닐 환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환 및
    (d) -C5-C6 사이클로알킬 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, A2는 Ra로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고,
    각각의 Ra가 독립적으로 -C1-C4 알킬, -C2-C4 알케닐, 사이클로프로필, -OC1-C2알킬, -C(=O)C1-C2알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C4알킬, -OH, -NR3R4, -NR3C(=O)0C1-C4 알킬, -S(O)xC1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 환에 대한 상기 헤테로사이클릭 환의 결합점은 Ra가 결합된 탄소 원자이고, 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 치환되고,
    Ra가 -C1-C4 알킬, -C2-C4 알케닐, -OC1-C2알킬, -C(=O)C1-C2 알킬, -CO2C1-C4 알킬, -NR3C(=O)OC1-C4 알킬 및 -S(O)xC1-C2 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 있어서, Ra의 알킬 그룹은 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되고, 임의로 (a) -OH, (b) -NR3R4, (c) 1 내지 3개의 플루오르 원자로 임의로 치환되고 또한 페닐 그룹으로 임의로 치환된 -OCH3 및 (d) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로부터 선택된 하나의 치환체 그룹으로 치환되고,
    각각의 Re가 독립적으로 -C2-C4 알케닐, 사이클로프로필, -C(=O)C1-C2알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C4알킬, -OH, -NR3R4, -NR3C(=O)OC1-C4 알킬, -S(O)xC1-C2 알킬, -CN, -NO2, 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 Re가 결합된 환에 대한 상기 헤테로사이클릭 환의 결합점은 탄소 원자이고, 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 치환되고,
    Re가 -C2-C4 알케닐, -C(=O)C1-C2알킬, -CO2C1-C4알킬, -NR3C(=O)OC1-C4 알킬 및 -S(O)xC1-C2 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물에 있어서, Ra의 알킬 그룹은 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되고, 임의로 (a) -OH, (b) -NR3R4, (c) 1 내지 3개의 플루오르 원자로 임의로 치환되고 또한 페닐 그룹으로 임의로 치환된 -OCH3 및 (d) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로부터 선택된 하나의 치환체 그룹으로 치환되고,
    p가 0 내지 2의 정수이고,
    R3, R4 및 R5가 각각 독립적으로 H 및 -C1-C3 알킬로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    X가 -O-이고,
    Z가 -C(=O)-이고,
    Y가 -CHR1이고, 여기서 R1은 H 및 C1-C2알킬로부터 선택되고,
    R 및 R5이 H이고,
    R2 및 B가 각각 A1 및 A2로부터 선택되고, 여기서 R2 및 B 중 하나는 A1이고, R2 및 B 중 다른 하나는 A2이고,
    A2가 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 티에닐, 1,2,4-트리아졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A3이 페닐, 티아졸릴 및 피라졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A4가 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 피리미디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 아제티디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    A2는 할로겐, -OCH3, -OCF3 및 C1-C3알킬(이는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    A3이 하나의 그룹 A4로 치환되고, 할로겐, -OH, -OCH3, -OCF3 및 C1-C3알킬(이는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
    A4가 (a) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고, 임의로 -OH로 치환된 -C1-C5 알킬, (b) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C2-C4 알케닐, (c) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고, -OH, -CO2CH3, -C(=O)CH3, -NR3R4 및 -OC1-C2알킬렌OC1-C2알킬로부터 선택된 하나의 그룹으로 임의로 치환되는 -C(=O)C1-C2알킬, (d) -C(=0)H, (e) -CO2H, (f) -C(=O)C1-C2알킬, -OH, -CO2CH3, -CO2H, -NR3R4, 및 -OC1-C2알킬렌OC1-C2알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 그룹으로 치환된 -CO2C1-C4알킬, (g) -OH, (h) -S(O)xC1-C2 알킬, (i) 할로겐, (j) -CN, (k)-NO2, (1) -C(=O)NR3R4, (m) -OC1-C2알킬렌OC1-C2알킬, (n) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -OC1-C3 알킬, (o) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고, -OH, -CO2CH3, -NR3R4 및 -OC1-C2알킬렌OC1-C2알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 그룹으로 치환된 -C(=O)OC1-C2알킬, (p) -NR3C(=O)C1-C2알킬, (q) -NR3R4 및 (r) -S(O)xNR3R4로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    단 A4가 A4의 환 탄소 원자를 통해 A3에 연결된 헤테로사이클릭 그룹인 경우, A4 상의 하나 이상의 치환체는 반드시 Re로부터 선택되어야 하고, 여기서 Re는 (a) -OH로 임의로 치환되고, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되는 -C1-C5 알킬, (b) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환된 -C2-C4 알케닐, (c) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고, -OH, -CO2CH3, -C(=O)CH3, -NR3R4 및 -OC1-C2알킬렌OC1-C2알킬로부터 선택된 하나의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)C1-C2알킬, (d) -C(=O)H, (e) -CO2H, (f) -C(=O)C1-C2알킬, -OH, -CO2CH3, -CO2H, -NR3R4 및 -OC1-C2알킬렌OC1-C2알킬로부터 선택된 하나의 그룹으로 임의로 치환된 -CO2C1-C4알킬, (g) -OH, (h) -S(O)xC1-C2 알킬, (i) -CN, (j) -NO2, (k) -C(=O)NR3R4, (i) -OC1-C2알킬렌OC1-C2알킬, (m) 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환되고, -OH, -CO2CH3, -NR3R4 및 -OC1-C2알킬렌OC1-C2알킬로부터 선택된 하나의 그룹으로 임의로 치환된 -C(=O)OC1-C2알킬, (n) -NR3C(O)C1-C2알킬, (o) -NR3R4 및 (p) -S(O)xNR3R4로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    p가 0, 1 또는 2이고,
    Ra가 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3로부터 선택되고,
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 H 및 CH3로부터 선택되고,
    x가 O, 1 또는 2인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서, B가 A1이고, R2가 A2인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제5항에 있어서, B가 A2이고, R2가 A1인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제4항에 있어서,
    A2, A3 및 A4가 페닐이고,
    각각의 Ra가 (a) 1 내지 5개의 플루오르 원자로 임의로 치환되고 -OH, -OCH3 및 -NR3R4로부터 선택된 하나의 그룹으로 임의로 치환된 -C1-C4 알킬, (b) 1 내지 3개의 플루오르 원자로 임의로 치환된 -OC1-C2알킬, (c) -C2-C4 알케닐, (d) -C1-C2 알킬-O-C1-C2 알킬-페닐, (e) 사이클로프로필, (f) -C(=0)H, (g) -CO2H, (h) -CO2C1-C4 알킬, (i) -OH, (j) -NR3R4, (k) -S(O)xC1-C2 알킬, (l) 할로겐, (m) -CN, (n) -NO2 및 (o) C1-C2알킬로 임의로 치환된 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ic
    Figure pat00232

    위의 화학식 Ic에서,
    B1 및 B2 중 하나는
    Figure pat00233
    이고, B1 및 B2 중 다른 하나는 Ar1(RC)u이고,
    Ar1은
    (a) 페닐 및 나프틸로부터 선택된 방향족 환,
    (b) 1 내지 2개의 이중 결합을 임의로 포함하는, 5 내지 7원의 비방향족 사이클로알킬 환에 융합된 페닐 환,
    (c) N, S, O 및 -N(O)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 또한 1 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 임의로 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환 및
    (d) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자 및 임의로 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환 및
    (e) 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Ar2는
    (a) 페닐 및 나프틸로부터 선택된 방향족 환,
    (b) 1 내지 2개의 이중 결합을 임의로 포함하는, 5 내지 7원의 비방향족 사이클로알킬 환에 융합된 페닐 환,
    (c) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자 및 임의로 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환 및
    (d) N, S, O 및 -N(O)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 또한 1 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 임의로 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R1은 H, -C1-C5 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -C1-C5 알킬은 1 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, -C1-C5 알킬, -C(=O)C1-C5 알킬 및 -S(O)yC1-C5 알킬로부터 선택되고, -C1-C5 알킬은 모든 경우에서 1 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC1-C6알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -OC3-C8 사이클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C3-C8 사이클로알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C6 알킬, -C(O)SC1-C6알킬, -OH, -NR3R4, -C(=O)NR3R4, -NR3C(=O)OC1-C6 알킬, -NR3C(=O)NR3R4, -S(O)xC1-C6 알킬, -S(O)yNR3R4, -NR3S(O)yNR3R4, 할로겐, -CN, -NO2, 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 카보닐 그룹을 포함하고, 임의로 또한 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하며, Ra, Rb, Rc 또는 Rd가 결합된 환에 대한 상기 헤테로사이클릭 환의 결합점은 탄소 원자이고, 상기 헤테로사이클릭 환은 할로겐, -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬은 1 내지 7개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    Ra, Rb, Rc 및 Rd가 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC1-C6알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -OC3-C8 사이클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C3-C8 사이클로알킬, -CO2C1-C6알킬, -C(=O)SC1-C6알킬, -NR3C(=O)OC1-C6 알킬 및 -S(O)xC1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환되고 (a) -OH, (b) -CN, (c) -NR3R4, (d) 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖고 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬, (e) 임의로 1 내지 9개의 할로겐으로 치환되고, 임의로 -OC1-C2 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체 그룹으로 치환된 -OC1-C4알킬, (f) 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖고, 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환된 -OC3-C8 사이클로알킬, (g) -CO2H, (h) -C(=O)CH3, (i) 임의로 1 내지 9개의 할로겐으로 치환된 -CO2C1-C4알킬 및 (j) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 임의로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환되고,
    Re는 -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -OC3-C8 사이클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C3-C8 사이클로알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C6알킬, -NR3C(-O)NR3R4, -S(O)xC1-C6 알킬, -S(O)yNR3R4, -NR3S(O)yNR3R4, -CN, -NO2, 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 또한 카보닐 그룹을 포함하고, 임의로 또한 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하며, Re가 결합된 환에 대한 상기 헤테로사이클릭 환의 결합점은 탄소 원자이고, 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 할로겐, -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 치환되고, 여기서 -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬은 1 내지 7개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    Re가 -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC2-C6 알케닐, -OC2-C6 알키닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -OC3-C8 사이클로알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)C3-Cs 사이클로알킬, -CO2C1-C6알킬, -C(=O)SC1-C6알킬, -NR3C(=O)OC1-C6 알킬 및 -S(O)xC1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우, Re는 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환되고, 임의로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환되고, (a) -OH, (b) -CN, (c) -NR3R4, (d) 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖고 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬, (e) 임의로 1 내지 9개의 할로겐으로 치환되고, 임의로 -OC1-C2 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체 그룹으로 치환된 -OC1-C4알킬, (f) 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖고, 임의로 1 내지 15개의 할로겐으로 치환된 -OC3-C8 사이클로알킬, (g) -CO2H, (h) -C(=O)CH3, (i) 임의로 1 내지 9개의 할로겐으로 치환된 -CO2C1-C4알킬 및 (j) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 임의로 1 내지 3개의 치환체 그룹으로 치환되고,
    p는 0 내지 4의 정수이고,
    q는 0 내지 4의 정수이고,
    u는 0 내지 5의 정수이고,
    x는 0, 1 또는 2이고,
    y는 1 또는 2이고,
    Ar2이
    (a) 페닐 및 나프틸로부터 선택된 방향족 환,
    (b) 1 내지 2개의 이중 결합을 임의로 포함하는, 5 내지 7원의 비방향족 사이클로알킬 환에 융합된 페닐 환,
    (c) O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자 및 임의로 1 내지 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환을 포함하는 벤조헤테로사이클릭 환 및
    (d) N, S, O 및 -N(O)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 또한 1 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 임의로 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 헤테로사이클릭 환이 결합된 페닐 그룹에 대한 헤테로사이클릭 환의 결합점은 헤테로사이클릭 환의 헤테로원자이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우,
    t는 0 내지 5의 정수이고, w는 0이며,
    Ar2가 N, S, O 및 -N(O)-로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 또한 1 내지 3개의 이중 결합 및 카보닐 그룹을 임의로 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 헤테로사이클릭 환이 결합된 페닐 그룹에 대한 헤테로사이클릭 환의 결합점은 헤테로사이클릭 환의 헤테로원자이다)인 경우,
    t는 0 내지 4의 정수이고, w는 1이다.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 Ie의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ie
    Figure pat00234
  11. 제9항에 있어서, 화학식 If의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 If
    Figure pat00235
  12. 제10항에 있어서, 화학식 Ig의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ig
    Figure pat00236

    위의 화학식 Ig에서,
    각각의 Rd는 독립적으로 -C1-C4 알킬, -C2-C4 알케닐, 사이클로프로필, -OC1-C4알킬, -C(=O)C1-C4알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C4알킬, -OH, -NR3R4, -NR3C(=O)OC1-C4 알킬, -S(O)xC1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, Rd가 결합된 환에 대한 상기 헤테로사이클릭 환의 결합점은 탄소 원자이다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 치환되고,
    Rd가 -C1-C4 알킬, -C2-C4 알케닐, 사이클로프로필, -OC1-C4알킬, -C(=O)C1-C4알킬, -CO2C1-C4알킬, -NR3C(=O)OC1-C4 알킬 및 -S(O)xC1-C2 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우, Rd의 알킬, 알케닐 및 사이클로프로필 그룹은 1 내지 5개의 할로겐으로 임의로 치환되고, (a) -OH, (b) -NR3R4, (c) 1 내지 3개의 플루오르 원자로 임의로 치환되고, 임의로 하나의 페닐 그룹으로 치환된 -OCH3 및 (d) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로부터 선택된 하나의 치환체 그룹으로 임의로 치환되는 경우, t는 0 내지 5의 정수이다.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 Ih의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ih
    Figure pat00237
  14. 제9항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H 및 -C1-C5 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -C1-C5 알킬은 1 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 H 및 -C1-C5 알킬로부터 선택되고, 여기서 -C1-C5 알킬은 모든 경우에서 1 내지 11개의 할로겐으로 임의로 치환되고,
    각각의 Ra, Rb 및 Rc가 독립적으로 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C6알킬, -OH, -NR3R4, -NR3C(=O)OC1-C6 알킬, -S(O)xC1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 또한 카보닐 그룹 및 임의로 또한 1 내지 3개의 이중 결합을 포함하고, 여기서 Ra가 결합된 환에 대한 상기 헤테로사이클릭 환의 결합점은 탄소 원자이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 환은 임의로 할로겐, -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬, 여기서 -C1-C3 알킬 및 -OC1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 치환되고, 임의로 1 내지 7개의 할로겐로 치환되며,
    Ra, Rb 및 Rc가 -C1-C6 알킬, -C2-C6 알케닐, 임의로 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 -C3-C8 사이클로알킬, -OC1-C6알킬, -C(=O)C1-C6알킬, -CO2C1-C6알킬, -NR3C(=O)OC1-C6 알킬 및 -S(O)xC1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우, Ra, Rb 및 Rd는 1 내지 15개의 할로겐으로 임의로 치환되고, (a) -OH, (b) -NR3R4, (c) 1 내지 9개의 할로겐으로 임의로 치환되고 -OC1-C2 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 그룹으로 임의로 치환된 -OC1-C4알킬 및 (d) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로부터 선택되고,
    각각의 Rd가 -C1-C4 알킬, -C2-C4 알케닐, -OC1-C2알킬, -C(=O)C1-C2알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C4알킬, -OH, -NR3R4, NR3C(=O)OC1-C4 알킬, -S(O)xC1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2, 및 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Ra가 결합된 환에 대한 상기 헤테로사이클릭 환의 결합점은 탄소 원자이고, 상기 헤테로사이클릭 환은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체 그룹으로 임의로 치환되고,
    Rd가 -C1-C4 알킬, -C2-C4 알케닐, -OC1-C2알킬, -C(=O)C1-C2알킬, -CO2C1-C4알킬, -NR3C(=O)OC1-C4 알킬 및 -S(O)xC1-C2 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우, Rd의 알킬 또는 알케닐 그룹은 임의로 1 내지 5개의 할로겐으로 치환되고, (a) -OH, (b) -NR3R4, (c) 1 내지 3개의 플루오르 원자로 임의로 치환되고, 임의로 페닐 그룹으로 치환된 -OCH3 및 (d) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 임의로 치환되며,
    p가 0 내지 2의 정수이고,
    q가 0 내지 2의 정수이고,
    t가 0 내지 3의 정수이고,
    u가 0 내지 2의 정수이고,
    x가 0, 1 또는 2이고,
    y가 1 또는 2인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제9항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H 및 -C1-C2 알킬로부터 선택되고,
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 H 및 -C1-C3 알킬로부터 선택되고,
    각각의 Ra, Rb 및 Rc가 -C1-C4 알킬, -C2-C4 알케닐, -OC1-C2알킬, -C(=O)C1-C2알킬, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C4알킬, -OH, -NR3R4, -NR3C(=O)OC1-C4 알킬, -S(O)xC1-C2 알킬, 할로겐, -CN 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    Ra, Rb 및 Rc가 -C1-C4 알킬, -C2-C4 알케닐, -OC1-C2 알킬, -C(=O)C1-C2알킬, -CO2C1-C4알킬, -NR3C(=O)OC1-C4 알킬 및 -S(O)xC1-C2 알킬로부터 선택되는 경우, Ra, Rb 및 Rc의 알킬 및 알케닐 그룹은 1 내지 5개의 할로겐으로 임의로 치환되고, (a) -OH, (b) -NR3R4, (c) 1 내지 3개의 플루오르 원자로 임의로 치환되고, 임의로 하나의 페닐 그룹으로 치환된 -OCH3 및 (d) 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로부터 선택된 하나의 그룹으로 임의로 치환되고,
    Rd가 -C1-C4 알킬, -C2-C4 알케닐, -NR3R4, -C(=O)H, -CO2H, -CO2C1-C4알킬, -OH, 할로겐, -CN 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -C1-C4 알킬 및 -C2-C4 알케닐은 모든 경우에서 임의로 1 내지 5개의 플루오르 원자로 치환되고,
    p가 1 내지 2의 정수이고,
    q가 1 내지 2의 정수이고,
    t가 0 내지 3의 정수이고,
    u가 1 내지 2의 정수이고,
    x가 0, 1 또는 2인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제9항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1, R3 및 R4가 각각 독립적으로 H 및 CH3로부터 선택되고,
    Ra, Rb 및 Rc가 각각 독립적으로 -C1-C3 알킬, -OC1-C2알킬, 할로겐 및 -OH으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -C1-C3 알킬 및 -OC1-C2알킬은 임의로 1 내지 3개의 F로 치환되고,
    Rd가 -C1-C3 알킬, -NR3R4, -CO2H, -CO2C1-C3알킬, 할로겐 및 -CN으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 -C1-C3 알킬 및 -CO2C1-C3알킬은 임의로 1 내지 3개의 F로 치환되고,
    p가 1 내지 2의 정수이고,
    q가 1 내지 2의 정수이고,
    t가 0 내지 3의 정수이고,
    u가 1 내지 2의 정수인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제9항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar2이 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티에닐, 푸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴 및 벤조푸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure pat00238

    Figure pat00239

    Figure pat00240

    Figure pat00241

    Figure pat00242

    Figure pat00243

    Figure pat00244

    Figure pat00245

    Figure pat00246

    Figure pat00247
  20. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    R1이
    Figure pat00248

    Figure pat00249

    Figure pat00250

    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물(a),
    (a)
    Figure pat00251

    R이
    Figure pat00252
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물(b),
    (b)
    Figure pat00253

    R이
    Figure pat00254
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물(c),
    (c)
    Figure pat00255

    R이
    Figure pat00256
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물(d)
    (d)
    Figure pat00257

    Rx가
    Figure pat00258

    Figure pat00259
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물(e),
    (e)
    Figure pat00260

    R이
    Figure pat00261

    Figure pat00262
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물(f),
    (f)
    Figure pat00263

    R 및 R'가
    Figure pat00264
    로 정의되는 화합물(g),
    (g)
    Figure pat00265

    R이
    Figure pat00266

    Figure pat00267
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물(h) 및
    (h)
    Figure pat00268

    Rx가
    Figure pat00269
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물(i).
    (i)
    Figure pat00270
  21. 치료가 필요한 환자에게 제1항의 화합물의 치료학적 유효량 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서의 아테롬성 동맥경화증의 치료 방법.
  22. 치료가 필요한 환자에게 제1항의 화합물의 치료학적 유효량 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서의 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-C)을 상승시키는 방법.
  23. 치료가 필요한 환자에게 제1항의 화합물의 치료학적 유효량 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서의 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 저하시키는 방법.
  24. 아테롬성 동맥경화증 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  25. 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 약제학적으로 허용되는 담체 및
    (i) HMG-CoA 환원효소 억제제,
    (ii) 담즙산 결합수지,
    (iii) 니아신 및 관련 화합물,
    (iv) PPARα 효능제,
    (v) 콜레스테롤 흡수 억제제,
    (vi) 아실 CoA(cholesterol acyltransferase)(ACAT) 억제제,
    (vii) 페놀성 항산화제,
    (viii) 마이크로솜 트리글리세리드 수송 단백질(MTP: microsomal triglyceride transfer protein)/ApoB 분비 억제제,
    (ix) 항산화 비타민,
    (x) 티로미메틱,
    (xi) LDL(저밀도 지단백질) 수용체 인듀서,
    (xii) 혈소판 응집 억제제,
    (xiii) 비타민 B12(또한 시아노코발라민으로 알려져 있다),
    (xiv) 엽산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르,
    (xv) FXR 및 LXR 리간드,
    (xvi) ABCA1 유전자 발현 촉진제 및
    (xvii) 회장 담즙산 트랜스포터로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 활성 물질을 포함하는 약제학적 조성물.
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