CN102516237B - 一种恶唑烷酮类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种恶唑烷酮类化合物，该类化合物能够有效抑制胆固醇酯转移蛋白酶即作为CETP抑制剂，在降低LDL-胆固醇同时增加HDL-胆固醇，可生产用于预防和治疗动脉粥状硬化的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种能够有效抑制胆固醇酯转移蛋白酶(CETP抑制剂)并可用于治疗和预防动脉粥状硬化的恶唑烷酮类化合物。
背景技术
血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病以及其它心脑血管疾病的重要危险因素，调脂药可降低这些疾病的发生率和死亡率，对心血管疾病的防治产生积极的作用和深远的影响。另外，血清总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇或甘油三酯升高是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一。为此，对血脂异常的防治必须及早给予重视，初步的结果表明，血浆胆固醇降低1％，冠心病事件发生的危险性可降低2％。
根据美国心脏病协会统计，在美国大约有1亿成年人患有血脂异常。在这些人群中，大约有3400万人患有混合型血脂异常。美国国家胆固醇教育规划(NCEP)制定的治疗指南，美国心脏病学院和美国心脏病协会同时呼吁对血脂进行更积极地治疗，包括对大多数人而言拥有较低的LDL目标，同时对HDL和TG也要进行更积极地治疗。在我国18岁以上居民总患病率为18.6％，全国患者总人数达1.6亿，其中以高甘油三酯血症为主，其患病率高达10～15％，而其中又以18～60岁之间的人群患病率最高。随着社会人口老龄化的到来，老年人心血管疾病中由高血脂引发的高血压等疾病比例正呈逐年增加趋势，严重威胁着人们的生命安全。
从20世纪60年代开始，人们逐渐对血脂异常带来的危害给予重视。在调脂防治动脉粥样硬化和冠心病方面，最初采取饮食治疗试验，取得一定效果。随着调脂药物的开发，调脂的能力加强，对防治由于血脂异常引起的一系列心脑血管疾病起到了积极的作用。目前临床上常见的调节血脂药物主要有他汀类；贝特类；烟酸类；胆酸螯合剂类；胆固醇吸收抑制剂类等。由于血脂调节药物在临床上的广泛应用，使得LDL-胆固醇和总胆固醇水平显著降低，冠脉事件的发生率也明显下降。然而，心血管事件的发生率和死亡率仍居高不下，因此有必要发现新的治疗靶点以补充现有的治疗，最近流行病学研究显示，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-胆固醇)水平和动脉粥样硬化逆相关，得出的结论是低血清HDL-胆固醇水平与增加的冠心病危险有关。因而HDL-胆固醇最可能成为新的干预靶点。目前临床上应用的调脂药物中，考来烯胺可使HDL-胆固醇增加3％-5％，他汀可增加5％-15％，贝特类增加10％-15％；然而与它们降低LDL-胆固醇的幅度相比，性能并不突出。为此，国外一直积极开发各种升高HDL-C的替代药物，如核受体(PPARα，PPARδ，PPARγ)激动剂、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、HDL类似物等。其中，CETP抑制剂作为一类可降低LDL-胆固醇，同时又可增加HDL-胆固醇的活性化合物最可以成为新一代降脂类药物。
尽管首个CETP抑制剂Torcetrapib因增加心血管事件而提前终止。但之后的医学分析发现，该抑制剂自身会产生增高醛固酮水平、引起电解质紊乱的副作用，是导致心血管事件增加的罪魁祸首。目前，CETP抑制剂仍是研究的热点之一。
发明内容
本发明提供了一类具有式I结构代表的化合物，实验证实这类化合物具有显著的CETP抑制作用；
其中：
R1独立地选自H或C1-2烷基或下列结构所示的取代基：
R4独立地选自Cl、Br、F或OCH3；m＝0、1或2；q＝0、1或2；
R2独立地选自C1-2烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、H或F；
R3独立地选自Cl或CF3；
n＝2或3。
所述式I化合物优选自式II或III或IV的化合物，具体结构如下：
其中：
R5独立地选自H或F；
R1独立地选自H、CH3、C2H5或下列结构所示的取代基：
所述式I的化合物优选自下列结构所示的化合物：
在本发明由式I代表的化合物中可以存在源自不对称碳的立体异构体和光学异构体，但是这些立体异构体和光学异构体及其混合物都包含在本发明中。
在本发明由式I代表的化合物中可以存在源自联苯化合物在NMR光谱中观察到为阻转异构体(旋转异构体)的混合物。单独的旋转异构体及其混合物都被包括在本发明的化合物范围内。
发明人通过CETP试验，采用
-CE作为胆固醇酯脂质供体，测定本发明所述化合物的IC50值均小于50μM，证实本发明化合物可作为CETP的强力抑制剂，用于制备预防和治疗动脉粥样硬化的药物。
下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
“C3-6环烷基”指3-6元全碳单环，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基等，优选环丙基、环戊基或环己基；
“C1-3烷氧基”指-O-(烷基)，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，优选甲氧基；
“芳基”指具有至少一个芳环结构的基团，具有共轭的π电子体系的芳环，包括碳环芳基、杂芳基或联芳基，优选苯基；
“MTBE”为甲基叔丁基醚；
“DMSO”为二甲亚砜；
“HOBT”为1-羟基苯并三唑；
“NaHMDS”为六甲基二硅氨烷钠；
“Weinreb胺”为N，O-二甲基羟基胺；
“CF3”为三氟甲基；
“DMF”为N，N’-二甲基甲酰胺；
“EDCHCl”为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺氢氯化物。
式I所示化合物可通过如下方案制备：
其中R1、R2、n与上述定义一致，X为H或碱金属；Y为离去基团，如Cl、Br、I、OMs或OTs等，上述反应可采用偶联反应合成制备式I化合物。
在如上所述反应中，中间体V通常以中性恶唑烷酮(X＝H)加入到反应容器中，然后转化为X为碱金属的碱金属盐，然后无须分离与中间体VI反应即可制备I。
中间体VI的制备：
其中R4和R1与上述定义一致，R5为C1-3烷基或C3-6环烷基。
中间体VI可按专利公开号为CN101212966A公开的制备方法获得。在上述反应中，化合物VII溶于乙腈，以NBS为溴化试剂，溴代得到化合物VIII；化合物VIII溶甲苯中，在强碱(BuLi)作用下与三异丙基硼酸酯反应生成化合物IX；化合物IX与芳基氯X通过Suzuki偶联反应制备得到化合物XI；化合物XI与二氯亚砜反应制备得到中间体VI。
中间体V的制备：
其中R1与上述定义一致，X为H或碱金属；
中间体V可按J.Med.Chem.2011，54，4880-4895中公开的方法制得。如上述反应中，Cbz-氨基酸(化合物XII)在碱、HOBt、EDC HCl存在条件下与Weinreb胺盐酸盐反应制备得到Weinreb酰胺XIII，Weinreb酰胺XIII与芳基格式试剂XIV经格式反应得到化合物XV；化合物XV在异丙醇存在条件与异丙醇铝反应关环得到中间体V。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例14-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸的制备
将18.7g芳基溴VIII(76mmol)溶于120mL甲苯与50mL四氢呋喃混合溶剂中，氮气保护下加入235mL三异丙基硼酸酯(1.35eq.，103mmol)，混合物冷却至-70℃以下，缓慢滴加59mL 1.6M正丁基锂的己烷溶液(95mmol)，滴加过程中保持温度在-55℃以下，4小时滴加完成，加毕，维持温度在-55℃以下反应30分钟后通过TLC分析发现反应完成；反应升温至-35℃，以56mL 3.0M硫酸溶液淬灭反应；反应体系淬灭后水相为酸性(pH＝2)，加入75mLMTBE稀释，搅拌15分钟，静置分液、除去水层，有机层再用56mL 3.0M的硫酸溶液搅拌洗涤15分钟，分液；合并有机相，所得有机相以1M氢氧化钾(分别为151mL，76mL)萃取两次；合并两次氢氧化钾萃取液，加入64mL 2-丙醇，冷却到15℃；并保持温度在15-20℃下，搅拌下慢慢加入76mL 3.0M硫酸酸化至pH为2左右；继续搅拌1小时，静置、过滤，滤饼以水洗涤(60mL×2)，空气流下干燥1天后，再在50℃下真空干燥得标题化合物固体13.0g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.75(d，J＝10.0Hz，1H)，6.68(d，J＝12.4Hz，1H)，5.63(br s，2H)，3.90(s，3H)，3.21(m，1H)，1.24(m，6H)。
实施例2(4′-氟-5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基)甲醇的的制备
固体碳酸钾(47.1g)加入到由100mL水与120mLTHF组成的混合溶剂中，控制溶液温度在20-25℃，加入26.9g(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)甲醇和27.4g 4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸，反应溶液通过使用氮气鼓泡20分钟以脱气后，加入催化剂0.42g 1，1-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯，剧烈搅拌下升温至36-40℃反应，HPLC跟踪，15-18小时反应完全；反应体系冷却至室温，分液；有机相中加入250mL庚烷和250mL水，萃取分液；所得有机相以190mL的水洗涤后，用7.0g活性炭在室温下处理30分钟，过滤，以150mLTHF/庚烷(体积比1/9)洗涤固体，所得滤液通过减压浓缩脱去有机溶剂得粗品，粗品通过快速柱层析得标题化合物29.8g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.83(s，1H)，7.56(d，J＝6.7Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.6Hz，1H)，6.68(d，J＝12Hz，1H)，4.50(br s，1H)，4.45(br s，1H)，3.73(s，3H)，3.25-3.16(m，1H)，1.78(br s，1H)，1.24(d，J＝6.7Hz，6H)。
实施例32′-(氯甲基)-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯的制备
将34.0g(4′-氟-5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基)甲醇溶于170mL DMF中，冷浴维持温度为10℃以下，滴加入9.4mL二氯亚砜，加毕自然升温至室温反应，TLC监测至反应完全后，加入34mL水，用二氯甲烷萃取两次，所得有机相经干燥、减压浓缩得粗品，粗品通过快速柱层析得标题化合物固体27.9g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.83(s，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，6.71(d，J＝12Hz，1H)，4.45(br d，J＝10Hz 1H)，4.35(br d，J＝10.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.30-3.23(m，1H)，1.24(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例4(S)-N-甲基-N-甲氧基-2-苄氧羰基氨基丙酰胺的制备
氮气保护，0℃下，将5.00g L-N-Cbz-丙氨酸(22.4mmol)溶于50mL干燥的二氯甲烷，依次加入6.16mLN-甲基吗啉(56.0mmol)、3.82g氯甲酸异丁酯(28.0mmol)，混合物维持0℃下搅拌15min后，缓慢加入2.62g N，O-二甲基羟胺盐酸盐(26.9mmol)，加毕，反应体系升至室温搅拌3小时，反应完全；将反应混合物倒入50mL 1N盐酸中，以二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，干燥、减压浓缩得粗品，粗品经快速柱层析纯化得标题化合物5.80g，无色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.36-7.28(m，5H)，5.59(d，J＝8.5Hz，1H)，5.12(d，J＝12.2Hz，1H)，5.07(d，J＝12.3Hz，1H)，4.74(t，J＝7.8Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.20(s，3H)，1.34(d，J＝6.9Hz，3H)。
手性HPLC检测表明：ee％＞99.9％。
实施例5{(2S)-1-[2，6-二(三氟甲基)吡啶-4-基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酸苄酯的制备
氮气保护下，将1.00g(S)-N-甲基-N-甲氧基-2-苄氧羰基氨基丙酰胺(3.76mmol)、1.38g4-溴代-2，6-二(三氟甲基)吡啶(4.7mmol)溶于5mL干燥THF，反应混合物冷至15℃，逐滴滴加9.4mL异丙基氯化镁(9.4mmol)的四氢呋喃溶液，反应混合物搅拌15min后，升至室温反应2小时；反应完毕，以20mL 1N盐酸萃灭，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相以饱和盐水洗涤，干燥，减压浓缩得粗品，粗品经快速柱色谱纯化得标题化合物1.30g，无色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.46(s，2H)，7.38-7.30(m，5H)，5.80(d，J＝7.6Hz，1H)，5.40-5.32(m，1H)，5.12(s，2H)，1.49(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例6(4S，5R)-5-(2，6-二(三氟甲基)吡啶-4-基)-4-甲基-1，3-恶唑烷-2-酮的制备
氮气保护下，将1.30g{(2S)-1-[2，6-二(三氟甲基)吡啶-4-基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酸苄酯(3.10mmol)、0.51g二甲基苯基硅烷(3.72mmol)溶于5mL三氟乙酸中，冷至0℃下搅拌5小时反应完全，加入50mL饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并所得有机相，干燥、减压浓缩得无色油状的(1R，2S)-1-(2，6-二(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸苄酯；
上述得到的化合物(1R，2S)-1-(2，6-二(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸苄酯溶于135mL体积比为1∶2的甲醇和THF的混合溶剂，加入22mL，7.5mol/L氢氧化钾溶液，室温搅拌过夜，反应完全后，减压下浓缩去绝大多数有机溶剂，残余物以1mol/l盐酸酸化，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并所得的有机相，减压蒸干得粗品，粗品经快速柱色谱纯化得标题化合物，无色固体，0.66g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.92(s，2H)，6.35(s，1H)，5.83(d，J＝8.0Hz，1H)，4.35-4.27(m，1H)，0.84(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例7(4S，5R)-5-(2，6-二(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-{[4’-氟-5’-异丙基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基)-联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-恶唑烷-2-酮的制备
将实施例6制备的28.0g手性中间体(4S，5R)-5-(2，6-二(三氟甲基)吡啶-4-基)-4-甲基-1，3-恶唑烷-2-酮溶于40mL DMF，反应体系冷却至-15℃，然后在30分钟内，缓慢滴加39.2mL2.0M NaHMDS溶液，滴毕，维持体系温度反应30分钟后，加入实施例3合成的27.9g中间体2′-(氯甲基)-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯，加毕，控制反应为10-15℃反应，TLC跟踪至反应完全；反应完后，以35mL 5N盐酸萃灭反应，加入160mL体积比为1/9的乙酸异丙酯/庚烷的混合溶剂和340mL水萃取，分液后，有机相依次以140mL体积比为1/1的DMF/水的混合溶剂、140mL水各洗涤2次，有机相干燥后，通过硅胶过滤除去过量的恶唑烷酮，减压浓缩去乙酸异丙酯，冷却析晶得标题化合物43.97g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.92(s，2H)，7.73(m，1H)，7.68(m，1H)，7.38(m，1H)7.09(m，1H)，6.79(m，1H)，5.61(d，J＝8.0Hz，0.5H)，5.43(d，J＝8.0Hz，0.5H)，4.59(m，1H)，4.12(d，J＝12.0Hz，1H)，3.92(d，J＝12.0Hz，1H)，3.78(m，1H)，3.70(s，3H)，3.07(m，1H)，1.18(m，6H)，0.42(d，J＝6.6Hz，3/2H)，0.28(d，J＝6.6Hz，3/2H)。
实施例8(4S，5R)-5-(2，6-二(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-{[4’-氟-5’-环戊基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基)-联苯-2-基]甲基}-4-甲基-1，3-恶唑烷-2-酮的制备
中间体VI：以3-氟-4-环戊基苯甲醚为起始原料，参照实施例1-3的合成方法得到2′-(氯甲基)-4-氟-5-环戊基-2-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯；
中间体V：实施例6制备得到的手性中间体(4S，5R)-5-(2，6-二(三氟甲基)吡啶-4-基)-4-甲基-1，3-恶唑烷-2-酮；
以中间体V和VI为原料，参照实施例7的合成方法，反应得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.97(s，2H)，7.73(m，1H)，7.68(m，1H)，7.38(m，1H)7.09(m，1H)，6.75(m，1H)，5.61(d，J＝8.0Hz，0.5H)，5.43(d，J＝8.0Hz，0.5H)，4.59(m，1H)，4.12(d，J＝12.0Hz，0.5H)，3.92(d，J＝12.0Hz，0.5H)，3.78(m，1H)，3.70(s，3H)，3.07(m，1H)，2.01(m，2H)，1.67(m，2H)，1.56(m，2H)，1.45(m，2H)，0.42(d，J＝6.6Hz，3/2H)，0.28(d，J＝6.6Hz，3/2H)。
实施例9(4S，5R)-5-(2，6-二(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-{[4’-氟-5’-异丙基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基)-联苯-2-基]甲基}-4-苄基-1，3-恶唑烷-2-酮的制备
中间体V：以L-N-Cbz-苯丙氨酸为起始原料，参照实施例4-6的合成方法合成得到手性中间体(4S，5R)-5-(2，6-二(三氟甲基)吡啶-4-基)-4-苄基-1，3-恶唑烷-2-酮；
中间体VI：实施例3合成的中间体2′-(氯甲基)-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯；
以中间体V和VI为原料，参照实施例7的合成方法，反应得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.92(s，2H)，7.73(m，1H)，7.68(m，1H)，7.39(m，3H)，7.29(m，3H)，7.09(m，1H)，6.79(m，1H)，5.61(d，J＝8.0Hz，0.5H)，5.43(d，J＝8.0Hz，0.5H)，4.59(m，1H)，4.12(d，J＝12.0Hz，0.5H，)，3.92(d，J＝12.0Hz，0.5H，)，3.78(m，1H)，3.70(s，3H)，3.07(m，1H)，2.7(m，2H)，1.12(m，2H)，0.8(m，2H)。
实施例10(4S，5R)-5-(2，6-二(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-{[4’-氟-5’-环戊基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基)-联苯-2-基]甲基}-4-苄基-1，3-恶唑烷-2-酮的制备
中间体V：以L-N-Cbz-苯丙氨酸为起始原料，参照实施例4-6的合成方法合成得到手性中间体(4S，5R)-5-(2，6-二(三氟甲基)吡啶-4-基)-4-苄基-1，3-恶唑烷-2-酮；
中间体VI以3-氟-4-环戊基苯甲醚为起始原料，参照实施例1-3的合成方法合成得到2′-(氯甲基)-4-氟-5-环戊基-2-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯；
以中间体V和VI为原料，参照实施例7的合成方法，反应得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.97(s，2H)，7.75(s，1H)，7.69(m，1H)，7.59(s，1H)，7.49(m，3H)，7.31-7.25(m，3H)，7.12(s，1H)，5.61-5.43(m，1H)，4.59(m，1H)，4.12(d，J＝12.0Hz，0.5H)，3.92(d，J＝12.0Hz，0.5H)，3.78(m，1H)，3.70(s，3H)，3.07(m，1H)，2.92-2.75(m，2H)，2.01(m，2H)，1.67(m，2H)，1.56(m，2H)，1.45(m，2H)。
实施例11(4S，5R)-5-(2，6-二(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-{[4’-氟-5’-环戊基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基)-联苯-2-基]甲基}-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1，3-恶唑烷-2-酮的制备
中间体V：以L-N-Cbz-4-(三氟甲基)苯甘氨酸为起始原料，参照实施例4-6的合成方法合成得到手性中间体(4S，5R)-5-(2，6-二(三氟甲基)吡啶-4-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1，3-恶唑烷-2-酮；
中间体VI：以3-氟-4-环戊基苯甲醚为起始原料，参照实施例1-3的合成方法合成得到2′-(氯甲基)-4-氟-5-环戊基-2-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯；
以中间体V和VI为原料，参照实施例7的合成方法，反应得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.81(2H，s)，7.73(s，1H)，7.60(m，1H)，7.56(s，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，2H)，7.49(m，1H，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(s，1H)，6.25(m，1H)，5.80(m，1H)，4.22(s，2H)，3.83(s，3H)，3.07(m，1H)，2.01(m，2H)，1.67(m，2H)，1.56(m，2H)，1.45(m，2H)。
实施例12(4S，5R)-5-(2，6-二(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-{[4’-氟-5’-异丙基-2’-甲氧基-4-(三氟甲基)-联苯-2-基]甲基}-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1，3-恶唑烷-2-酮的制备
中间体V：实施例11合成得到的(4S，5R)-5-(2，6-二(三氟甲基)吡啶-4-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1，3-恶唑烷-2-酮；
中间体VI：实施例3合成得到的2′-(氯甲基)-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯；
以中间体V和VI为原料，参照实施例7的合成方法，反应得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.81(s，2H)，7.73(m，1H)，7.62(m，1H)，7.59(s，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，2H)，7.48(m，1H)，7.22(d，J＝7.9Hz，2H)(d，J＝7.9Hz，2H)，7.09(m，1H)，6.27(m，1H)，5.83(d，J＝8.0Hz，0.5H)，5.63(d，J＝8.0Hz，0.5H)，4.22(d，J＝12.0Hz，1H)，4.08(d，J＝12.0Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.91(m，1H)，1.22(m，6H)。
试验例：CETP试验
采用
CE作为胆固醇酯脂质供体，用于测定IC50值以鉴别CETP抑制剂化合物的体外连续试验。
用于试验的颗粒从以下来源产生：包含DOPC(二油酰基磷脂酰基胆碱)、
-CE(MolecularProbes C-3927)、三油精(甘油三酯)和apoHDL的合成供体HDL颗粒基本上通过探针超声处理产生，但是添加非散射淬灭分子，即dabcyl dicetylamide，以减少背景荧光。Dabcyl dicetylamide通过在二异丙胺催化剂的存在下将dabcvl n-琥珀酰亚胺与二(十六烷基)胺在DMF中在95℃加热过夜制备。将得自人血液的天然的脂蛋白用作受体颗粒。通过超速离心收集密度小于1.063g/mL的颗粒。这些颗粒包括VLDL、IDL和LDL。颗粒浓度以根据BCA试验(Pierce，USA)测定的蛋白质浓度表示。在使用之前将颗粒在4℃储存。
试验在Dynex Microfluor 2U型底黑色96孔板(Cat#-7205)中进行。制备包含CETP、1×CETP缓冲液(50mM Tris，pH 7.4、100mM NaCI、1mM EDTA)和受体颗粒最终浓度的一半的试验混合物。并向板的各个孔中加入100μl的试验混合物，加入3μl的含试验化合物的DMSO。将板在板振荡器上混合，然后在25℃培养1小时。制备包含供体颗粒、其余受体颗粒和1×CETP缓冲液的第二试验混合物。向反应孔中加入47μl的第二试验混合物以开始试验。试验在150μl的最终容积中在25℃下进行。材料的最终浓度为：5ng/μl的供体颗粒、30ng/μl的受体颗粒(各自通过蛋白质含量表示)、1×CETP缓冲液、0.8nM重组人CETP(在CHO细胞中表达并进行部分纯化)和在试验化合物时最多为2％的DMSO。试验在荧光读板器(Molecular Devices Spectramax GeminiXS)中进行，该仪器设定为在25℃为45分钟的动力学运行，在Ex＝480nm、Em＝511nm下每45秒读取样品，使用495nm的截止滤光片。介质的光电倍增管设置，校准打开，和每孔6次读数。
数据通过获得初始速率进行评价，对于曲线的伪线性部分(通常是0-500或1000秒)，以相对荧光单位/秒表示。将具有抑制剂与未受抑制(只有DMSO)的阳性对照样品的速率进行比较得到抑制百分比，将拟合到Sigmoidal 4参数方程的抑制百分比对抑制剂浓度的对数的图用于计算IC50。
| 样品来源 | IC50(μM) |
| 实施例7 | 44 |
| 实施例8 | 36 |
| 实施例9 | 42 |
| 实施例10 | 34 |
| 实施例11 | 48 |
| 实施例12 | 34 |
通过上述试验测量的IC50值显示，本发明化合物实施例7，8，9，10，11，12的IC50值均小于50μM。
Claims (2)
1.如下结构所示化合物：
2.权利要求1所述的化合物在生产用于预防和治疗动脉粥样硬化的药物中的应用。
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