JP4922924B2 - Ｃｅｔｐ阻害薬 - Google Patents

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    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms

Description

本発明は、コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害する、したがってアテローム性動脈硬化の治療および予防において有用となり得る化合物群に関する。
アテローム性動脈硬化およびそれの臨床的結果である冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）、卒中および末梢血管疾患は、工業化世界の医療制度にとって非常に大きな負担となっている。米国単独でも、約１３００万人の患者がＣＨＤと診断されており、毎年５０万人を超える死亡がＣＨＤによるものである。さらに、肥満および糖尿病の蔓延が広がり続けていることから、この損害は次の２５年間にわたって大きくなると予想される。
哺乳動物において、循環リポタンパク質プロファイルにおける変動がアテローム性動脈硬化およびＣＨＤのリスクと相関していることがかなり以前から認められていた。冠動脈事象の低減におけるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、特にスタチン類の臨床的成功は、循環低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の低減に基づいたものであり、そのレベルはアテローム性動脈硬化のリスク増加に直接相関している。さらに最近では、疫学的研究から、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルとアテローム性動脈硬化との間に反比例の関係があることがわかり、低血清ＨＤＬ−ＣレベルがＣＨＤのリスク上昇に関連しているという結論に至っている。
リポタンパク質レベルの代謝制御は、多くの要素が関与する複雑かつ動的なプロセスである。ヒトにおけるある重要な代謝制御は、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）、ＨＤＬからアポＢ含有リポタンパク質へのコレステリルエステル類の移動を触媒する血漿糖タンパク質、特にはＶＬＤＬである（Hesler, C. B., et. al. (1987) Purification and characterization of human plasma cholesteryl ester transfer protein. J. Biol. Chem. 262(5), 2275-2282)参照。）。生理的条件下では、その正味の反応は、ＣＥＴＰがアポＢリポタンパク質からＨＤＬへトリグリセリドを運び、ＨＤＬからアポＢリポタンパク質へコレステロールエステルを輸送するヘテロ交換である。
ヒトにおいて、ＣＥＴＰは逆コレステロール輸送において役割を有しており、そのプロセスによってコレステロールは末梢組織から肝臓に戻る。興味深いことに、齧歯類のように高ＨＤＬレベルを有して冠動脈心疾患に対して抵抗性であることが知られている動物を含めて、多くの動物がＣＥＴＰを持たない（Guyard-Dangremont, V., et. al., (1998) Phospholipid and cholesteryl ester transfer activities in plasma from 14 vertebrate species. Relation to atherogenesis susceptibility, Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol. 120(3), 517-525参照。）。冠動脈心疾患リスクに関してＣＥＴＰにおける自然変動の効果を相関させる多くの疫学的研究が多く行われており、それには少数の既知のヒト無発現変異に関する研究などがある（Hirano, K.-I., Yamashita, S. and Matsuzawa, Y. (2000) Pros and cons of inhibiting cholesteryl ester transfer protein, Curr. Opin. Lipidol. 11(6), 589-596参照。）。これらの研究は、血漿ＨＤＬ−Ｃ濃度とＣＥＴＰ活性の間の逆相関を明瞭に示していることから（Inazu, A., et. al. (2000) Cholesteryl ester transfer protein and atherosclerosis, Curr. Opin. Lipidol. 11(4), 389-396参照。）、ＣＥＴＰ脂質転移活性の薬理的阻害がＬＤＬレベルを低下させながらＨＤＬ−Ｃレベルを上昇させることでヒトに対して有効である可能性があるという仮説が立てられている。
シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））などのスタチン類が代表する大幅な治療的進歩があるにも拘わらず、スタチン類はアテローム性動脈硬化およびそれに続くアテローム性動脈硬化症事象の治療および予防において約１／３のリスク低下を達成するに過ぎない。現在、ＨＤＬ−Ｃの循環レベルを好ましく上昇させる薬理療法で利用可能なものはほとんどない。ある種のスタチン類およびいくつかのフィブリン酸化合物でわずかなＨＤＬ−Ｃ上昇が得られる。臨床的に示されているＨＤＬ−Ｃ上昇に最も有効な療法を提供するナイアシンには、患者コンプライアンスの問題があり、それは一部には紅潮などの副作用が原因となっている。安全かつ効果的にＨＤＬコレステロールレベルを上昇させる薬剤は、既存の療法に対して相補的な機序によって循環脂質プロファイルを大幅に改善できる薬理療法の手段を提供することで、大きいが未だに満足されていない医薬的要求に応えることができるものである。
ＣＥＴＰを阻害する新たな種類の化合物が、いくつかの製薬会社によって研究されている。現在、市販されているＣＥＴＰ阻害薬はない。一つのＣＥＴＰ阻害薬、すなわちトルセトラピブが現在臨床試験中であり、アトルバスタチンと併用すべく開発中である。現在のところこれは、単独療法用の薬剤として開発されてはいない。単独または脂質障害の治療用に使用される他薬剤との併用で、安全かつ有効な別の医薬化合物を見いだせるようにするために、新たな化合物が必要である。本明細書に記載の化合物は非常に強力なＣＥＴＰ阻害薬であり、単独療法および／または併用療法での使用に好適なものとなり得る。
下記式Ｉを有する化合物は、その化合物の製薬上許容される塩も含めて、下記の用途を有するＣＥＴＰ阻害薬である。
Figure 0004922924
 式１の化合物において、
Ａ１は、
（ａ）芳香環から選択されるフェニルおよびナフチル；
（ｂ）５〜７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合した１〜２個の二重結合を有していても良いフェニル環；
（ｃ）独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜３個の二重結合およびカルボニル基もしくは−Ｎ（Ｏ）−基を有していても良く、結合しているフェニル環へのＡ１の結合箇所が炭素原子である５〜６員の複素環；および
（ｄ）独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、１〜２個の二重結合を有していても良く、結合しているフェニル環へのＡ１の結合箇所が炭素原子である５〜６員の複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環
からなる群から選択され；
Ａ２は、
（ａ）芳香環から選択されるフェニルおよびナフチル；
（ｂ）５〜７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合した１〜２個の二重結合を有していても良いフェニル環；
（ｃ）独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜３個の二重結合およびカルボニル基もしくは−Ｎ（Ｏ）−基を有していても良い５〜６員の複素環；
（ｄ）独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、１〜２個の二重結合を有していても良いベンゾ複素環；および
（ｅ）１〜３個の二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル環
からなる群から選択され；
Ａ１およびＡ２はそれぞれ、独立にＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒａは独立に、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１〜３個の二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、１〜３個の二重結合を有していても良い−ＯＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０Ｃ（＝０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２および独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環からなる群から選択され；前記複素環は、カルボニル基を有していても良く、および１〜３個の二重結合を有していても良く；
Ｒａが複素環、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ３〜Ｃ８シクロアルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される化合物の場合、Ｒａの前記複素環および−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基は、独立にハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜５個の置換基で置換されていても良く、−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルは１〜７個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒａが−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される化合物の場合、Ｒａの前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは１〜１５個のハロゲンで置換されていても良く、独立に（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ１０Ｒ１１、（ｄ）１〜３個の二重結合を有していても良く、１〜１５個のハロゲンで置換されていても良い−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、（ｅ）１〜９個のハロゲンで置換されていても良く、独立に−ＯＣ１〜Ｃ２アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていても良い−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、（ｆ）１〜３個の二重結合を有していても良く、１〜１５個のハロゲンで置換されていても良い−ＯＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３および（ｉ）１〜９個のハロゲンで置換されていても良い−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
ｎは、０および１から選択される整数であり；
ｐは、０〜４からの整数であり；
ｘは、０、１および２から選択される整数であり；
ｙは、１および２から選択される整数であり；
ｚは、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ６−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｘからなる群から選択され；Ｘは、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され；いずれの場合も−Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜１３個のハロゲンおよび独立に−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される１〜２個の置換基で置換されていても良く、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルは１〜７個のハロゲンで置換されていても良く、さらには１〜２個の−ＯＣ１〜Ｃ２アルキルで置換されていても良く；
Ｒ１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルおよび−ＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択され；−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルはそれぞれ、１〜９個のハロゲンで置換されていても良く、それぞれ独立に−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ２アルキレン（ＯＣ１〜Ｃ２アルキル）から選択される１〜２個の基で置換されていても良く；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｙＣ１〜Ｃ５アルキルから選択され；−Ｃ１〜Ｃ５アルキルはいずれの場合も、１〜１１個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され；−Ｃ１〜Ｃ５アルキルおよび−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは１〜１３個のハロゲンで置換されていても良い。
本発明の化合物の１小群は、下記の式Ｉａの構造を有するか、それの製薬上許容される塩である。
Figure 0004922924
 式Ｉａの化合物において、
Ａ１は、
（ａ）フェニルおよびナフチルから選択される芳香族環；
（ｂ）独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜３個の二重結合およびカルボニル基もしくは−Ｎ（Ｏ）−基を有していても良い５〜６員の複素環（結合しているフェニル環へのＡの結合箇所が炭素原子である。）；および
（ｃ）独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、１〜２個の二重結合を有していても良い５〜６員の複素環に縮合したフェニル環を有する二環式環（結合しているフェニル環へのＡの結合箇所が炭素原子である。）
からなる群から選択され；
Ａ１は、独立に−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルならびに独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有して、１〜３個の二重結合を有していても良い５〜６員の複素環から選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ５アルキルはいずれの場合も、独立に１〜５個のハロゲンおよび１個の−ＯＨ基から選択される１〜６個の置換基で置換されていても良く；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび前記５〜６員の複素環は、独立にハロゲンおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルは、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；
Ａ２は、フェニル、ナフチル、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルならびに独立にＯ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、１〜３個の二重結合およびカルボニル基もしくは−Ｎ（Ｏ）−基を有していても良い複素環５〜６員環からなる群から選択され；Ａ２は、独立に−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ハロゲン、−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルならびに独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、１〜３個の二重結合を有していても良い５〜６員の複素環から選択される１〜２個の置換基で置換されていても良く；Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ２〜Ｃ３アルケニルはいずれの場合も、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび前記５〜６員の複素環は、独立にハロゲンおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
ｘは、０、１および２から選択される整数であり；
ｎは、０および１から選択される整数であり；
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ３アルキルはそれぞれ、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く、１個の−ＯＣ１〜Ｃ２アルキルで置換されていても良く；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、二重結合を有していても良い−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、二重結合を有していても良い−ＯＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＯ２ならびに独立にＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、１〜３個の二重結合を有していても良い５〜６員の複素環からなる群から選択され；Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルはいずれの場合も、１〜５個のハロゲンで置換されていても良く；−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび前記５〜６員の複素環はいずれの場合も、独立にハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択される。
式Ｉａの１小群においては、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２およびピリジルからなる群から選択され；Ｃ１〜Ｃ３アルキルはいずれの場合も、１〜３個のハロゲンで置換されていても良い。
式Ｉａの１小群は、下記式Ｉｂを有する。
Figure 0004922924
 式中、基の定義は前記で定義の通りである。
式Ｉａおよび式Ｉｂを有する化合物の小群において、Ｒ２はＨ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２およびピリジルから選択され；Ｃ１〜Ｃ３アルキルはいずれの場合も、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から選択される。
式Ｉ、ＩａおよびＩｂの小群において、Ｒ１はＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｃ１〜Ｃ３アルキルは１〜３個のハロゲンで置換されていても良い。
式Ｉ、ＩａおよびＩｂの小群において、Ａ１は、フェニル、チエニル、フリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルであることができる。
式Ｉ、ＩａおよびＩｂの小群において、Ａ２は、フェニル、チエニル、フリル、ピリジル、１−オキシドピリジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであることができる。
式Ｉ、ＩａおよびＩｂの小群において、Ａ２は、フェニル、ピリジル、チエニル、１−オキシドピリジニルまたはシクロヘキシルであることができる。
式Ｉ、ＩａおよびＩｂの小群において、Ａ１は、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、３−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、８−キノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、４−イソオキサゾリル、５−１，２，４−オキサジアゾリル、５−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）または５−インドリルのいずれかであることができ；Ａ１は、独立に−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、アセチルおよびハロゲンから選択される１〜２個の置換基で置換されていても良い。
式Ｉ、ＩａおよびＩｂの小群において、Ａ２は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チエニル、３−チエニル，１−オキシドピリジン−３−イルおよびシクロヘキシルのいずれかであることができ；Ａ２は、独立に−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、アセチルおよびハロゲンから選択される１〜２個の置換基で置換されていても良い。
式Ｉ、ＩａおよびＩｂの小群において、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−Ｃ３アルキルおよび−Ｃ（＝Ｓ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される。
本発明の化合物の１小群は、下記式ＩＩを有する。
Figure 0004922924
 式ＩＩの化合物において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２および３−ピリジルからなる群から選択され；Ｃ１〜Ｃ３アルキルはいずれの場合も、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ２アルキル、−ＳＣ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＮからなる群から選択され；−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＳＣ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ２アルキルは１〜３個のＦで置換されていても良く；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３または−ＯＣＨ３であり；−ＣＨ３および−ＯＣＨ３は１〜３個のＦで置換されていても良く；
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＳＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび５−（１，２，４−オキサジアゾリル）からなる群から選択され；−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ５アルキルはいずれの場合も、独立に１〜５個のハロゲンおよび１個の−ＯＨから選択される１〜６個の置換基で置換されていても良く；−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルは、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−３アルキルおよびピリジルからなる群から選択され；Ｃ１〜Ｃ３アルキルはいずれの場合も１か〜３個のハロゲンで置換されていても良く、Ｃ２〜Ｃ３アルケニルは１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
式Ｉａ、ＩｂおよびＩＩの小群において、Ｒ１は、ＨもしくはＣＨ３である。
式Ｉａ、ＩｂおよびＩＩの小群において、Ｒ２は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＨ２もしくは３−ピリジルである。
式Ｉａ、ＩｂおよびＩＩの小群において、Ｒ２は、Ｈ以外の基である。
式ＩＩの小群において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＳＣＨ３および−ＣＮから選択される。
式ＩＩの小群において、Ｒ５は、ＨもしくはＦである。
式ＩＩの小群において、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３または−ＯＣＨ３である。
式ＩＩの小群において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび３−メチル−５−（１，２，４−オキサジアゾリル）から選択され；Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、独立に１〜５個のＦおよび１個の−ＯＨから選択される１〜６個の置換基で置換されていても良い。
式ＩＩの小群において、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ；１〜３個のＦで置換されていても良いＣ１〜Ｃ２アルキル、；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；１〜３個のＦで置換されていても良い−Ｓ（Ｏ）ｘＣＨ３；１〜３個のＦで置換されていても良い−ＯＣＨ３；−ＣＨ＝ＣＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；−ＣＯ２Ｈ；−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３；−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３；および４−ピリジルから選択され；ｘは、０、１または２である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩｂおよびＩＩの小群において、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、Ｈもしくは−ＣＨ３である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩｂおよびＩＩの小群において、ｎは０である。式Ｉ、Ｉａ、ＩｂおよびＩＩの小群において、ｎは１である。
式ＩＩの小群において、Ｒ４は−ＯＣＨ３である。
式ＩＩの小群において、Ｒ７は、−ＣＨ（ＣＨ３）２；−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３；−ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３；−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）ＣＦ３；−ＯＨもしくは１〜３個のＦで置換されていても良い−ＣＨ３；１〜５個のＦで置換されていても良い−Ｃ２Ｈ５；ｎ−Ｃ３Ｈ７；ｔｅｒｔ−Ｃ４Ｈ９；−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３；−ＯＣＨ３；−ＳＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；３−メチル−５−（１，２，４−オキサジアゾリル）またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
式ＩＩの小群において、Ｒ５およびＲ６はＨである。
式ＩＩの小群において、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＮＯ２、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｓ（Ｏ）ｘＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１および−ＣＨ＝ＣＨ２から選択され；−ＣＨ３および−ＯＣＨ３はそれぞれ独立に、１〜３個のＦで置換されている。
式ＩＩの小群において、Ｒ８は、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＦ２Ｈであり；Ｒ９は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ｘＣＨ３、−ＣＦ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒまたは−ＣＨ＝ＣＨ２である。
式ＩＩの小群において、Ｒ４およびＲ７のうちの少なくとも一方が、Ｈ以外の置換基である。
式ＩＩの小群において、Ｒ４およびＲ７の両方が、Ｈ以外の置換基である。
式Ｉ、Ｉａ、ＩｂおよびＩＩの小群において、Ｚは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３および−Ｃ（＝Ｏ）Ｘから選択され；Ｘは、Ｈ、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＨ３および−ＮＲ１０Ｒ１１から選択される。
本発明の化合物の具体例を、下記の実施例で提供し、それらを下記の表１ならびに実施例中の表２〜５にまとめた。これらの具体的な実施形態は、それらの化合物およびその化合物の製薬上許容される塩を含むものである。
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定義
「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−であるアセチルである。
「アルキル」は、炭素鎖について別段の定義がない限り、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる飽和炭素鎖を意味する。アルコキシおよびアルカノイルなどの接頭語「アルク」を有する他の基も、炭素鎖について別段の定義がない限り、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。
「アルキレン」基は、単官能性ではなく二官能性であるアルキル基である。例えば、メチルはアルキル基であり、メチレン（−ＣＨ２−）は相当するアルキレン基である。
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがある。
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどがある。
「シクロアルキル」は、別段の断りがない限り、炭素原子３〜８個を有する飽和炭素環を意味する。その用語は、アリール基に縮合したシクロアルキル環も含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。「シクロアルケニル」は、１個もしくは２個の二重結合を有する非芳香族炭素環を意味する。
置換基もしくはある構造中の基を説明するのに用いられる場合の「アリール」（および「アリーレン」）は、単環式もしくは二環式の化合物であって、それらの環が芳香族であり、炭素環原子のみを有するものを意味する。「アリール」という用語は、シクロアルキルもしくは複素環に縮合しているアリール基も指すことができる。好ましい「アリール」は、フェニルおよびナフチルである。フェニルは通常、最も好ましいアリール基である。
「複素環」、「複素環式」および「複素環系」は、別段の断りがない限り、独立にＮ、ＳおよびＯから選択される環中の１〜４個のヘテロ原子を有する完全もしくは部分飽和または芳香族の５〜６員環を意味する。その複素環は、環構造の一部として、適宜のカルボニル基もしくは−Ｎ（Ｏ）−基を含むものとも定義することができる。後者の例には、ピリジンＮ−オキサイドがある。
「ベンゾ複素環」は、それぞれＯ、ＮまたはＳである１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環に縮合したフェニル環を表し、その複素環は飽和または不飽和であることができる（すなわち、その複素環はフェニル環の二重結合以外に１〜２個の二重結合を有することができる。）。例としては、インドール、２，３−ジヒドロインドール、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、キノリンおよびイソキノリンなどがある。縮合複素環が芳香族である場合、ベンゾ複素環はベンゾヘテロ芳香族もしくはベンゾヘテロアリールと称することもできる。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。ハロゲン置換基は、フッ素もしくは塩素である場合が最も多い。
「Ｍｅ」はメチルを表す。
医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分、ならびに２種類以上の前記成分の組合せ、錯体形成もしくは凝集から、または１以上の前記成分の解離から、または１以上の前記成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接に生じる生成物を含む製造品を包含するものである。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を混合することで製造される組成物を包含するものである。
置換基「テトラゾール」は、２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換基およびそれの互変異体を意味する。
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体
式Ｉの化合物は、少なくとも１個の不斉中心を有することができ、ラセミ体、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のそのような全ての型の異性体を含むものである。
本明細書に記載の化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことができる。
本明細書に記載の化合物の一部は、互変異体として存在する場合がある。例としては、ケト−エノール互変異体と称されるケトンおよびそれのエノール型がある。個々の互変異体およびそれらの混合物は式Ｉの化合物に包含される。
１以上の不斉中心を有する式Ｉの化合物は、当業界で公知の方法によってジアステレオマー、エナンチオマーなどに分離することができる。
あるいは、キラル中心を有するエナンチオマーおよび他の化合物は、光学的に純粋な原料および／または既知の立体配置の試薬を用いる立体特異的合成によって合成することができる。
結晶型の本発明の化合物の中には、多形体として存在する可能性のあるものがあることから、本発明に包含されるものである。さらに、本発明の化合物の中には、水もしくは一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得るものがある。そのような溶媒和物および水和物も同様に、本発明の範囲に包含されるものである。
本明細書におけるビフェニル化合物およびビアリール化合物の中には、ＮＭＲスペクトラムにおいてアトロプ異性体（回転異性体）の混合物として観察されるものがある。個々のアトロプ異性体ならびに混合物は、本発明の化合物に包含される。
塩
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン塩、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。固体の形での塩は、複数種類の結晶構造で存在する場合があり、水和物の形である場合もある。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例を挙げるとアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。
本発明の化合物が塩基性である場合、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から塩を製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
本明細書で使用する場合、式Ｉの化合物についての言及は、製薬上許容される塩をも含むものであることは明らかであろう。
代謝物−プロドラッグ
治療上活性な代謝物は、それ自体が特許請求される発明の範囲に含まれるものであり、やはり本発明の化合物である。患者に投与されている間に、または患者に投与された後に、特許請求の化合物に変換される化合物であるプロドラッグも、本発明の化合物である。
Ｚが−ＣＯ２Ｈであるイン・ビボで式Ｉの化合物を生じるプロドラッグも、本発明の化合物である。Ｚが−ＣＯ２Ｈである式Ｉの化合物は、製造したり、医薬組成物で用いるには概して不安定である。
用途
本発明の化合物は、ＣＥＴＰの強力な阻害薬である。従ってその化合物は、ＣＥＴＰの阻害薬によって治療される疾患および状態を治療する上で有用である。
本発明の１態様は、治療上有効量の本発明の化合物を治療を必要とする患者に投与することでＣＥＴＰを阻害することによって治療または予防可能な疾患もしくは状態を治療または発症リスク低下させる方法を提供する。患者はヒトもしくは哺乳動物であり、ヒトである場合が最も多い。「治療上有効量」とは、特定の疾患の治療において所望の臨床的結果を得る上で有効な化合物の量である。
本発明によって治療可能な疾患もしくは状態ならびに本発明の化合物による治療の結果として患者において発症リスクを低下させ得る疾患には、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、異脂肪血症、高βリポタンパク血症、高αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管障害、アンギナ、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流損傷、血管形成再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満および内毒血症などがある。
本発明の化合物は、ＨＤＬ−Ｃの上昇および／またはＨＤＬ−Ｃ／ＬＤＬ−Ｃ比の上昇において特に有効であると予想される。ＨＤＬ−ＣおよびＬＤＬ−Ｃにおけるこれらの変化は、アテローム性動脈硬化の治療、アテローム性動脈硬化発症の低減もしくは逆転、アテローム性動脈硬化の発症リスク低下、またはアテローム性動脈硬化の予防において有用なものとなり得る。
投与および用量範囲
哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を与えるのには、いかなる好適な投与経路も使用可能である。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などの経路を用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Ｉの化合物は、経口投与される。
使用される有効成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与経路、治療対象の状態および治療対象の状態の重度によって変動し得る。そのような用量は、当業者であれば容易に把握できるものである。
式Ｉの化合物が適応である疾患の治療または予防を行う場合、本発明の化合物を動物もしくはヒトの体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日用量で、好ましくは単一１日用量として、あるいは１日２〜６回の分割用量で、あるいは徐放製剤で投与した場合に、満足な結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇとなる。特に強力な化合物の場合、成人における用量は０．１ｍｇという低いものであることができる。至適な治療応答を得るために、投与法を、この範囲内で、またはこの範囲外でも調節することができる。
経口投与は通常、錠剤を用いて行われる。錠剤における用量の例には、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇがある。
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩を含み、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分を含むこともできる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。医薬組成物は、プロドラッグまたはプロドラッグを投与する場合にはそれの製薬上許容される塩を含むこともできる。医薬組成物はまた、本質的に式Ｉの化合物および製薬上許容される担体からなることもできる。
その組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉および静脈など）、眼球（眼科）、肺（経鼻または口腔吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、ある場合に最も適した経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質によって決まる。それらは簡便には単位製剤で提供され、製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することがきる。
実際の使用においては式Ｉの化合物は、従来の医薬配合法に従って、医薬担体との直接混合で有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、多様な形態を取ることができる。経口製剤用の組成物を得る場合、通常の医薬媒体を用いることができる。例えば、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いることができる。あるいは粉剤、硬および軟カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。
投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、その場合には、固体医薬担体を用いることは明らかである。所望に応じて、錠剤を標準的な水系または非水系法によってコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これら組成物における活性化合物のパーセントは当然のことながら変動し得るものであり、簡便には単位重量の約２％〜約６０％とすることができる。そのような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量が得られるようなものとする。活性化合物は、例えば液滴剤または噴霧剤として経鼻的に投与することもできる。
錠剤、丸薬、カプセルなどには、トラガカントガム、アカシアガム、コーンスターチもしくはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ならびにショ糖、乳糖もしくはサッカリンなどの甘味剤を含有させることもできる。単位製剤がカプセルである場合、それには上記種類の材料以外に、脂肪油などの液体担体を含有させることもできる。
他の各種材料をコーティングとして存在させて、単位製剤の物理的形状を変えることができる。例えば、錠剤をシェラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップもしくはエリキシルには、有効成分に加えて、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素ならびにチェリー芳香もしくはオレンジ芳香などの芳香剤を含有させることができる。
式Ｉの化合物はさらに、非経口投与することもできる。ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混和した水中で、これら活性化合物の液剤もしくは懸濁液を調製することができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中の混合液で、分散液を調製することもできる。通常の保存および使用条件下では、これら製剤には保存剤を含有させて、微生物の成長を防止することができる。
注射用に好適な医薬製剤には、無菌の水溶液もしくは分散液ならびに無菌注射液もしくは分散液の即時調製用の無菌粉末などがある。いずれの場合も製剤は無菌とし、容易に注射できる程度の流動性でなければならない。その製剤は、製造および保管の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物による汚染を起こさないように保存しなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合液および植物油などを含む溶媒または分散媒とすることができる。
併用療法
本発明の化合物（例：式Ｉ）は、やはり式Ｉの化合物が有用な疾患もしくは状態の治療もしくは改善において有用であることができる他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または順次に投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、そのような他薬剤および式Ｉの化合物を含む単位製剤の形での医薬組成物が好ましい。しかしながら前記併用療法は、式Ｉの化合物と１以上の他薬剤を、異なった投与計画で投与する療法も含むものである。
経口製剤を用いる場合、前記薬剤は単一の組み合わせ錠剤その他の経口製剤に組み合わせることができるか、またはそれらの薬剤を別個の錠剤その他の経口製剤として一緒に包装することができる。１以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物および他の有効成分を、それぞれを単独で使用する場合より低い用量で使用可能であることも想到される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含むものが含まれる。
本発明の化合物（例：式Ｉ）と併用投与でき、別個にまたは同じ医薬組成物で投与することができる他の有効成分の例には、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（一般的にはロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２および他のスタチン類などのスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ナイアシンならびにニコチニルアルコール、ニコチンアミドおよびニコチン酸またはそれの塩などの関連化合物（ｉｖ）ゲムフィブロジルならびにクロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラートなどのフェノフィブリン酸誘導体（フィブリン酸化合物）のようなＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）エゼチミベなどのコレステロール吸収阻害薬、（ｖｉ）アバシミベなどのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬、（ｖｉｉ）プロブコールなどのフェノール系抗酸化剤および（ｖｉｉｉ）ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害薬などの患者の脂質プロファイルを改善する他の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
患者の脂質プロファイルの改善（すなわち、ＨＤＬ−Ｃの上昇およびＬＤＬ−Ｃの低下）に用いられる本発明の化合物と併用可能な好ましい種類の治療化合物には、スタチン類およびコレステロール吸収阻害薬のうちの一方または両方などがある。特には好ましいものは、シンバスタチン、エゼチミベまたはシンバスタチンとエゼチミベの両方と本発明の化合物との組み合わせである。アトルバスタチン、エゼチミベまたは両化合物との組み合わせも好ましい。
最後に、本発明の化合物は、糖尿病および肥満などの他の疾患を治療する上で有用な化合物、ならびに他の抗アテローム性動脈硬化性化合物と併用することができる。
本発明の化合物と併用で投与することができる有効成分の例には、
（ａ）グリタゾン類および非グリタゾン類（例：ピオグリタゾン（pioglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、バラグリタゾン（balaglitazone）、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２およびＬＹ−８１８）などのＰＰＡＲγ作働薬および部分作働薬；
（ｂ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害薬；
（ｅ）インシュリンまたはインシュリン模倣薬；
（ｆ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類または関連物；
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）；
（ｈ）上記のような患者の脂質プロファイルを改善する薬剤；
（ｉ）ムラグリタザール（muraglitazar）、テサグリタザール（tesaglitazar）、ファルグリタザール（farglitazar）およびＪＴ−５０１などのＰＰＡＲα／γ二重作働薬；
（ｊ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬；
（ｋ）５−ＨＴ（セロトニン）阻害薬、神経ペプチドＹ５（ＮＰＹ５）阻害薬、メラノコルチン４受容体（Ｍｃ４ｒ）作働薬、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）拮抗薬／逆作働薬およびβ３アドレナリン受容体作働薬などの抗肥満化合物；
（ｌ）回腸胆汁酸輸送体阻害薬；
（ｍ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖コルチコイド類、アズルフィジン（azulfidine）およびシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害薬などの炎症状態用の薬剤；
（ｎ）グルカゴン受容体拮抗薬；
（ｏ）ＧＬＰ−１；
（ｐ）ＧＩＰ−１；および
（ｑ）エキセニチド（exenitide）のようなエキセンジン類などのＧＬＰ−１類縁体
などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物を使用する上記の併用療法は、メタボリック症候群の治療においても有用であることができる。ある広く使用されている定義によれば、メタボリック症候群の患者は、（１）腹部肥満；（２）高トリグリセリド血症；（３）低高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）；（４）高血圧；および（５）高空腹時血糖（患者が糖尿病でもある場合には、ＩＩ型糖尿病に特徴的な範囲となり得る。）という５つの症状群から選択される３以上の症状を有することを特徴とする。これらの各症状は、最近発表された報告書（Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670）で臨床的に定義されている。メタボリック症候群の患者は、アテローム性動脈硬化および冠動脈心疾患などの上記で挙げた大血管および小血管の合併症を発症するリスクが高くなる。
ＣＥＴＰアッセイ
ＣＥＴＰ阻害薬である化合物を確認することを目的としたＩＣ５０値を測定するためのイン・ビトロ連続アッセイを、コレステリルエステル脂質ドナーとしてＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＣＥを用いるエップス（Epps）ら記載の方法の変法に基づいて行った（Epps et al.(1995) Method for measuring the activities of cholesteryl ester transfer protein (lipid transfer protein), Chem. Phys. Lipids. 77, 51-63参照。）。
そのアッセイで用いた粒子は、下記の使用原料から形成した。ＤＯＰＣ（ジオレオイル・ホスファチジル・コリン）、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＣＥ（Molecular Probes C-3927）、トリオレイン（トリグリセリドの一種）およびアポＨＤＬを含む合成ドナーＨＤＬ粒子を、非拡散性クエンチャー分子である、ダブシル（dabcyl）・ジセチルアミドを加えてバックグラウンドの蛍光を減らした以外は、実質的にエップス（Epps）らの報告に記載のプローブ超音波処理によって形成した。ダブシル・ジセチルアミドは、ジイソプロピルアミン触媒の存在下にダブシルｎ−コハク酸イミドをジセチルアミンとともにＤＭＦ中で９５℃にて終夜加熱することで製造した。ヒト血液からの自然のリポタンパク質を、アクセプター粒子として用いた。密度１．０６３ｇ／ｍＬ未満の粒子を、超遠心によって回収した。これらの粒子には、ＶＬＤＬ、ＩＤＬおよびＬＤＬが含まれる。粒子濃度は、ＢＣＡアッセイ（Pierce, USA）によって測定したタンパク質濃度によって表現した。粒子は、用時まで４℃で保存した。
ダイネックス・ミクロフルオル（Dynex Microfluor）２Ｕ字底黒色９６ウェルプレート（カタログ番号７２０５）でアッセイを行った。ＣＥＴＰ、１×ＣＥＴＰ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ）および最終濃度の１／２濃度のアクセプター粒子を含むアッセイカクテルを調製し、そのアッセイカクテル１００μＬをプレートの各ウェルに加えた。被験化合物のＤＭＳＯ溶液を、容量３μＬで加えた。プレートをプレート振盪器上で混合してから、２５℃で１時間インキュベートした。ドナー粒子、残りのアクセプター粒子および１×ＣＥＴＰ緩衝液を含む第２のアッセイカクテルを調製した。その第２のアッセイカクテル４７μＬを反応ウェルに加えて、アッセイを開始した。アッセイは、最終容量１５０μＬで２５℃にて行った。材料の最終濃度は、化合物の試験の場合は、５ｎｇ／Ｌドナー粒子、３０ｎｇ／Ｌアクセプター粒子（それぞれタンパク質含有量によって表す。）、１×ＣＥＴＰ緩衝液、０．８ｎＭ組換えヒトＣＥＴＰ（ＣＨＯ細胞中で発現させ、部分的に精製したもの。）および２％以下のＤＭＳＯであった。そのアッセイは、Ｅｘ＝４８０ｎｍ、Ｅｍ＝５１１ｎｍで４５秒ごとにサンプルの読み取りを行い、４９６ｎｍでのカットオフフィルターを用い、光電子増倍管設定が中であり、較正がオンであり、６回読み取り／ウェルとした２５℃での４５分動力学的走査に設定した蛍光プレート読み取り装置（モレキュラー・デバイシーズ・スペクトラマックス・ジェミニＸＳ（Molecular Devices Spetramax GeminiXS））に従った。
データは初期速度を得ることで評価し、多くの場合０〜５００もしくは１０００秒の曲線の擬似直線部分にわたっての相対蛍光単位／秒で表した。阻害薬を含むサンプルの速度と未阻害（ＤＭＳＯのみ）陽性対照の速度との比較で、阻害パーセントを得た。シグモイド４パラメータ式に適合させた阻害パーセント−阻害薬濃度対数値のプロットを用いて、ＩＣ５０を計算した。
下記の実施例は、本発明についての理解をさらに深めることを目的として提供されるものである。それらの実施例は、いかなる形でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。実施例１〜５、１５〜１８、２０、２１、２３〜２７、４９および５０は、合成中間体の例である。それ以外の実施例は、本発明の化合物である。本発明の化合物は、上記アッセイを用いた測定で５０μＭ以下のＩＣ５０値を有する。
下記の図式は、本明細書に具体的に開示されていない化合物を当業者が合成できる方法についてさらに説明することを目的として提供されるものである。出発原料は、公知の手順を用いて製造されるか、または説明の方法に従って製造される。一部の出発原料は購入することもできる。
Figure 0004922924
本発明で用いられる中間体１−２、１−３および１−４は、購入可能であるか、図式１に示した方法に従って製造することができる。Ｒａおよびｐが特許請求の範囲で定義の通りであり、ハロゲンが好ましくはヨウ素もしくは臭素である適切に置換された２−ハロアニリンを、高温にてＤＭＦ中ＣｕＣＮで処理して、相当する２−シアノアニリンを得る。あるいは、パラジウム（ＩＩ）塩の存在下またはある種の銅もしくはニッケル錯体の存在下にＫＣＮおよびＣｕＩで１−１を処理することでニトリルを製造することができる（Smith, M. B. and March, J. ″March′s Advanced Organic Chemistry″, 5th Ed. , John Wiley and Sons, New York, pp. 867 (2001)およびそこでの参考文献参照。）。ヨウ化物１−３は、ジヨードメチル中にて亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチルなどで１−２を処理することで製造される（Smith et al. , J. Org. Chem. 55, 2543, (1990)およびそこでの参考文献参照。）。あるいは、そのヨウ化物は、最初に亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチルなどを用いてジアゾニウムを形成してから、ヨウ素またはヨウ化銅、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのヨウ化物の存在下に加熱することで製造することができる。ニトリル１−２の還元を、水、メタノール、エタノール等中で水素雰囲気下にラネーニッケルを用いて行って、２−アミノメチルアニリン１−４を得る。あるいは、前記ニトリルを、メタノール、エタノール等中水素雰囲気下にパラジウム／炭素で、またはエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等中で水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、ボランなどで還元することで、１−４を得ることができる。ニトリルのアミノメチル基への還元の他の方法は、スミスらの著作（Smith, M. B. and March, J. ″March′s Advanced Organic Chemistry″, 5th Ed. , John Wiley and Sons, New York, pp. 1204 (2001)およびそこでの参考文献）に記載されている。
Figure 0004922924
Ａ２、Ｒ１、Ｒａ、Ｚ、ｎおよびｐが特許請求の範囲で定義の通りである本発明で使用される中間体２−４は、図式２に示した方法に従って製造することができる。アミノメチルアニリン２−１は、購入することができるか、図式１に示した手順に従って製造することができる。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、リチウムジイソプロピルアミドもしくはリチウム−、ナトリウム−またはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基存在下に、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等中にて適切に置換されたアルキルハライド、メシレートもしくはトシレートなどで処理することによって、２−１をアルキル化することで、ジ置換アミン２−２を得ることができる。あるいは、メタノール、エタノール、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等中水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの還元剤存在下に、またはスミスらの著作（Smith, M. B. and March, J. ″March′s Advanced Organic Chemistry″, 5th Ed. , John Wiley and Sons, New York, pp. 1187-1189 (2001) およびそこでの参考文献）に記載の方法に従って適切に置換されたアルデヒドでアミン２−１を処理することで、ジアルキルアミン２−２を得る。あるいは、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの好適な溶媒中ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＢＯＰ、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの立体障害塩基の存在下に、アミン２−１を適切に置換されたカルボン酸ハライド、カルボン酸活性化エステルもしくはカルボン酸で処理して相当するアミドを得ることができ、それをＬＡＨ、ボランなどで還元して、ジアルキルアミン２−２を得ることができる。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの立体障害塩基の存在下に、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等中にてカルボン酸およびＥＤＣ、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＢＯＰ、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬またはカルボン酸活性化エステルもしくは酸ハライド、クロルギ酸アルキル、アルキルイソシアネート、アルキルスルホニルクロライド、クロロスルホニルイソシアネートなどで２−２をアシル化することで、２−３を得る。ジヨードメチル中亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチルなどで２−３を処理することで、ヨウ化物２−４を製造することができる（例えば、スミスらの報告（Smith et al. , J. Org. Chem.55, 2543, (1990)）およびそこでの参考文献参照。）。あるいは前記ヨウ化物は、最初に亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸などを用いてジアゾニウムを形成し、次にヨウ素またはヨウ化銅、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのヨウ化物塩の存在下に加熱を行うことで製造することができる。
Figure 0004922924
Ａ２、Ｒ１、Ｒａ、Ｚ、ｎおよびｐが特許請求の範囲で定義の通りである本発明のハロアリール中間体３−４は、図式３に示した方法に従って製造することができる。ハロが好ましくはヨウ素もしくは臭素である２−ハロベンジルブロマイド３−２は、購入することができるか、四塩化炭素中Ｎ−ブロモコハク酸イミドを用いるベンジル臭素化を介して２−ハロトルエンから製造することができる。３−２を適切に置換されたベンジルアミンで処理することで、ジアルキルアミン３−３を得る。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の立体障害塩基の存在下に、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等中にてカルボン酸およびＥＤＣ、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＢＯＰ、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬またはカルボン酸活性化エステルもしくは酸ハライド、クロルギ酸アルキル、アルキルイソシアネート、アルキルスルホニルクロライド、クロロスルホニルイソシアネート等で３−３をアシル化することで、３−４を得る。
Figure 0004922924
Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒａ、Ｚ、ｎおよびｐが特許請求の範囲で定義の通りである本発明のビアリール化合物４−２は、スズキもしくはスティル反応を介してハライドが好ましくは臭素もしくはヨウ素であるアリールハライド４−１から製造することができ、その場合、パラジウム触媒存在下に４−１を適切に置換されたアリールボロン酸、アリールボロン酸エステルもしくはアリールトリアルキルスズとカップリングさせる。そのカップリング反応は、アセトン水溶液中にて酢酸Ｐｄ（ＩＩ）および炭酸カリウムを還流下で用いて行うことができる。あるいはその反応では、炭酸ナトリウムの存在下にエタノール／トルエン混合液中にてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを用いることができる。あるいは、当業者が行っているように、その反応では、多くの溶媒中ならびに各種のリガンド、塩基および促進剤の存在下に、必ずではないが通常は加熱および／またはマイクロ波照射下に多くのパラジウム（０）化合物およびパラジウム（ＩＩ）塩を用いることができる。適切な反応条件がいくつか、ミヤウアらの報告（Miyaua et al., Chem. Rev. 95, 2457 (1995)）およびそこに引用されている参考文献に記載されており、スミスらの著作（Smith, M. B. and March, J. ″March′s Advanced Organic Chemistry″, 5th Ed. , John Wiley and Sons, New York, pp. 868-869 (2001)）およびそこに引用されている参考文献に記載されている。化合物４−１は、図式２および３に示した方法に従って製造される。
Figure 0004922924
Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒａ、Ｚ、ｎおよびｐが特許請求の範囲で定義の通りである本発明の化合物は、図式５に示した方法に従って製造することができる。２−シアノヨードベンゼン５−１は、購入することができるか、または図式１に示した手順に従って製造することができる。ビフェニル化合物５−２は、ミヤウアらの報告（Miyaua et al., Chem. Rev. 95, 2457 (1995)）およびそこに引用されている参考文献ならびにスミスらの著作（Smith, M. B. and March, J. ″March′s Advanced Organic Chemistry″, 5th Ed. , John Wiley and Sons, New York, pp. 868-869 (2001)）およびそこに引用されている参考文献に記載の方法に従ったヨウ化物５−１の適切に置換されたアリールボロン酸、アリールボロン酸エステルもしくはアリールトリアルキルスズとのパラジウム触媒交差カップリングを用いるスズキもしくはスティル反応またはそれらの変法によって製造される。ジエチルエーテル中にて水素化リチウムアルミニウムによってニトリル５−２の還元を行って、２−アミノメチルアニリン５−３を得る。別法として前記ニトリルは、メタノール、エタノール等中で水素雰囲気下にてパラジウム／炭素もしくはラネーニッケルで還元することができる。ニトリルのアミノメチル基への他の還元方法は、スミスらの著作（Smith, M. B. and March, J. ″March′s Advanced Organic Chemistry″, 5th Ed. , John Wiley and Sons, New York, pp. 1204 (2001)）およびそこの参考文献に記載されている。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウム−、ナトリウム−もしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基存在下に、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等中にて適切に置換されたベンジルハライド、メシレートもしくはトシレート等で処理することで５−３のアルキル化を行って、ジ置換アミン５−４を得る。あるいは、メタノール、エタノール、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン等中にて水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム等の還元剤の存在下に、またはスミスらの著作（Smith, M. B. and March, J. ″March′s Advanced Organic Chemistry″, 5th Ed. , John Wiley and Sons, New York, pp. 1187-1189 (2001)）およびそこに引用されている参考文献に記載の方法に従って、適切に置換されたアルデヒドでアミン５−３を処理することで、ジ置換アミン５−４を得る。あるいは、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の好適な溶媒中にて、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＢＯＰ、ＨＡＴＵ等のカップリング試薬およびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の立体障害塩基の存在下に、アミン５−３を適切に置換されたカルボン酸ハライド、カルボン酸活性化エステルもしくはカルボン酸で処理して相当するアミドを得ることができ、それをＬＡＨ、ボラン等で還元して、ジ置換アミン５−４を得ることができる。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の立体障害塩基の存在下に塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等中にて、カルボン酸およびＥＤＣ、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＢＯＰ、ＨＡＴＵ等のカップリング試薬またはカルボン酸活性化エステルもしくは酸ハライド、クロルギ酸アルキル、アルキルイソシアネート、アルキルスルホニルクロライド、クロロスルホニルイソシアネート等で５−４をアシル化することで、５−５を得る。
Figure 0004922924
Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒａ、Ｚ、ｎおよびｐが特許請求の範囲で定義の通りである本発明の化合物は、図式６に記載の手順によって製造することができる。イソプロパノールなどのプロトン性溶媒の存在下に水酸化カリウム水溶液等で処理することで２−シアノベンゼン化合物６−１の塩基介在加水分解を行って、安息香酸６−２を得ることができる。ベンジルアルコール６−３への還元を、スミスらの著作（Smith, M. B. and March, J. ″March′s Advanced Organic Chemistry″, 5th Ed. , John Wiley and Sons, New York, pp. 1549 (2001)）およびそこの参考文献に記載の方法に従って、テトラヒドロフラン中ボランで行うことができる。アルコール６−３のブロマイド６−４への変換を、塩化メチレン中にて四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで行うことができる（例えば、イワサキらの報告（Iwasaki et al., Tetrahedron, 52, 13327 (1996)）およびそこで引用の参考文献参照。）。６−４を適切に置換されたアミンで処理し、次にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の立体障害塩基の存在下に塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等中にてカルボン酸およびＥＤＣ、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＢＯＰ、ＨＡＴＵ等のカップリング試薬またはカルボン酸活性化エステルもしくは酸ハライド、クロルギ酸アルキル、アルキルイソシアネート、アルキルスルホニルクロライド、クロロスルホニルイソシアネート等でアシル化することで、６−５を得る。
Figure 0004922924
Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒａ、Ｚ、ｎおよびｐが特許請求の範囲で定義の通りである本発明の化合物は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の立体障害塩基の存在下に塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等中にてカルボン酸およびＥＤＣ、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＢＯＰ、ＨＡＴＵ等のカップリング試薬またはカルボン酸活性化エステルもしくは酸ハライド、クロルギ酸アルキル、アルキルイソシアネート、アルキルスルホニルクロライド、クロロスルホニルイソシアネート等でベンジルアミン７−１をアシル化することで製造することができ、７−２が得られる。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、リチウムジイソプロピルアミドもしくはリチウム−、ナトリウム−もしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基の存在下に塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等中にて適切に置換されたアルキルハライド、メシレートもしくはトシレート等で処理することで７−２のアルキル化を行って、化合物７−３を得ることができる。
Figure 0004922924
Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒａ、Ｚ、ｎおよびｐが特許請求の範囲で定義の通りである本発明の化合物は、図式８に示した方法に従って製造することができる。テトラヒドロフランなどの溶媒中にて水素雰囲気下に酸化白金などの触媒でニトロ化合物８−１を還元して、アリールアミン８−２を得ることができる。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の立体障害塩基の存在下に塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等中にて酸クロライド、クロルギ酸アルキル、スルホニルクロライド、アルキルイソシアネート等でアミン８−２をアシル化することで、化合物８−３を得る。あるいは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの溶媒中にてカリウムヘキサメチルジシラジドなどの有機塩基の存在下に、アルキルハライド、メシレートもしくはトシレート等でアニリン８−２をアルキル化することで、化合物８−３を得る。
Figure 0004922924
Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒａ、Ｚ、ｎおよびｐが特許請求の範囲で定義の通りである本発明の化合物は、図式９に示した方法に従って製造することができる。ジヨードメチル中にて亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチル等で処理することで、アリールアミン９−１を相当するヨウ化アリール９−２に変換することができる（例えば、スミスらの報告（Smith et al., J. Org. Chem., 55, 2543 (1990)）およびそこで引用の参考文献参照。）。あるいはそのヨウ化物は、最初に亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸等を用いるジアゾニウム形成を行い、次にヨウ素またはヨウ化銅、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等のヨウ化物塩の存在下に加熱することで化合物９−１を得ることによって製造することができる。化合物９−２を、パラジウム触媒の存在下に適切に置換されたアリールボロン酸、アリールボロン酸エステルもしくはアリールトリアルキルスズとカップリングさせることで、スズキもしくはスティル反応を介して化合物９−３に変換することができる（例えば、ミヤウアらの報告（Miyaua et al., Chem Rev. 95, 2457）およびそこで引用の参考文献参照。）。
Figure 0004922924
Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒａ、Ｚ、ｎおよびｐが特許請求の範囲で定義の通りである本発明の化合物は、図式１０に示した方法に従って製造することができる。酸化白金などの触媒の存在下にギ酸水溶液でニトリル１０−１を処理することで、アルデヒド１０−２を得て、それをさらに、スミスらの著作（Smith, M. B. and March, J. ″March′s Advanced Organic Chemistry″, 5th Ed. , John Wiley and Sons, New York, pp. 1231-1237 (2001)）に記載の方法に従ってメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドなどの有機ホスホラン試薬と反応させることでさらに修飾して、化合物１０−３を得ることができる。
Figure 0004922924
本発明のフェネチル置換化合物１１−４は、図式１１に記載の方法に従って製造することができる。塩化メチレン、ジクロロエタンなどの好適な溶媒中にてＥＤＣ、ＤＣＣ、ＢＯＰ、ＨＡＴＵ等のカップリング試薬の存在下に、適切に置換されたフェニル酢酸ハライド、フェニル酢酸活性化エステルもしくはフェニル酢酸でベンジルアミン１１−１を処理することで、中間体１１−２を製造することができる。アミド１１−２を、エーテル、テトラヒドロフラン等中にて水素化リチウムアルミニウム、ボラン等で還元して、１１−３を得ることができる。塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等中にて酸クロライド、クロルギ酸アルキル、アルキルイソシアネート等で１１−３をアシル化することで、化合物１１−４を得る。
（実施例１）
Figure 0004922924
２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
セプタム導入管、磁気攪拌バーおよび水銀気泡管につながる冷却管を取り付けた２−リットルフラスコに、４−アミノ−３−ヨードベンゾトリフルオライド１００ｇ（０．３４８ｍｏｌ）のＤＭＦ（１リットル）溶液を入れた。この反応フラスコを攪拌しながら、それにシアン化銅３７．４ｇ（０．４１６ｍｏｌ）を加え、内容物を窒素下に加熱して１００℃として１４時間経過させた。その後、ＴＬＣ分析で少量の出発原料（２０／８０酢酸エチル／ヘキサン）があることが明らかになった。内容物を冷却して４０℃とし、セライト層で濾過した。固体をエーテルで洗浄し、濾液を分液漏斗に移し、約５％の水酸化アンモニウム水溶液で洗浄した。水層をエーテルで逆抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、黒色油状物を得た。その油状物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いるバイオテージ７５Ｌカートリッジでクロマトグラフィー精製して、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル６８ｇを黒色固体として得た。
（実施例２）
Figure 0004922924
［２−（アミノメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミン
ロッカー振盪器で、エタノール５００ｍＬおよび水酸化アンモニウム７６ｍＬ中に２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル３７ｇ（０．２ｍｏｌ）を入れた。内容物を窒素で脱気／被覆し、ラネーニッケル２５ｇを加え、振盪器を約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）の水素ガスで加圧した。１５時間後にＴＬＣ分析（２０／８０酢酸エチル／ヘキサン）で出発原料がないことが明らかになった。内容物をセライトで濾過し、エーテルで洗浄し、濃縮して黒色油状物３７ｇを得た。その油状物を、メタノール／塩化メチレンおよび水酸化アンモニウム／メタノール／塩化メチレンを用いるバイオテージ７５Ｌカートリッジでクロマトグラフィー精製して、［２−（アミノメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミンを緑色油状物として得た。
（実施例３）
Figure 0004922924
［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミン
セプタム導入管、磁気攪拌バーおよび水銀気泡管につながる冷却管を取り付けた５００ｍＬフラスコに、［２−（アミノメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミン２２．８ｇ（０．１２ｍｏｌ）のジメトキシエタン（２１８ｍＬ）溶液を入れた。この反応フラスコに攪拌しながら、Ｎ−メチルモルホリン２６ｍＬ（０．２４ｍｏｌ）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル２４ｍＬ（０．１３ｍｏｌ）を加え、窒素下に内容物を加熱して還流させて１２時間それを維持した。その後、ＴＬＣ分析で、少量の出発原料が残っていることが明らかになった。内容物を冷却して室温とし、エーテルで希釈し、分液漏斗に移し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得た。その油状物をヘキサンに溶かし、氷浴で冷却し、攪拌しながら酢酸を徐々に加えて、固体を沈澱させた。その固体を濾過し、エーテルに溶かし、氷浴で冷却し、攪拌しながら飽和重炭酸ナトリウムを塩基性となるまでゆっくり加えた。内容物を分液漏斗に移し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミン１２ｇを橙赤色油状物として得た。さらに、ヘキサン母液には、かなりの量の生成物と副生成物が含まれていた。この液を濃縮して暗黄色油状物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
（実施例４）
Figure 0004922924
メチル［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート
セプタム導入管、磁気攪拌バーおよび水銀気泡管につながる連結管を取り付けた２５０ｍＬフラスコに、［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミン１２ｇ（０．０２９ｍｏｌ）のＤＭＥ（１２０ｍＬ）溶液を入れた。その反応フラスコに攪拌しながら、Ｎ−メチルモルホリン６．４ｍＬ（０．０５８ｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下に氷浴で冷却した。この混合物に、１０分間かけてクロルギ酸メチル２．７ｍＬ（０．０３５ｍｏｌ）を滴下した。その後、混合物を１５分間攪拌したところ、ＨＰＬＣで出発原料が存在しないことが示された。混合物に水を加え、内容物をヘキサンで希釈し、分液漏斗に移した。層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗油状物１３ｇを得た。その油状物を塩化メチレン／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでクロマトグラフィー精製して、メチル［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメートを黄色油状物として得た。
（実施例５）
Figure 0004922924
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート
セプタム導入管、磁気攪拌バーおよび水銀気泡管につながる冷却管を取り付けた２５０ｍＬフラスコに、メチル［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート９ｇ（０．０１９ｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（９０ｍＬ）溶液を入れた。この攪拌溶液に、亜硝酸イソアミル（工業用）３．６ｍＬ（０．０２７ｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素気流下に室温で５分間攪拌した。これに、ヨウ素９．７ｇ（０．０３８ｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して還流させて２時間還流を維持した。混合物を冷却し、塩化メチレンで希釈し、分液漏斗に移し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、塩化メチレン／ヘキサンを用いるバイオテージ４０Ｍカートリッジでクロマトグラフィー精製して、メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメートを得た。
（実施例６）
Figure 0004922924
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［２′−メトキシ−５′−メチル−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
実施例５からのメチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−５−メチルフェニルボロン酸（０．０３４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００３８ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０４７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の４：１アセトン／水（１０ｍＬ）中混合物を加熱し、１時間還流に維持した。溶液の色が暗色となった。アセトンを除去し、残留物を塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてアセトン／ヘキサン（５：９５）を用いる分取薄層クロマトグラフィーによって、標題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．２３〜４．３６（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５８０．０（４．６１分）。
（実施例７）
Figure 0004922924
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ］［（４−フルオロ−２′−メトキシ−５′−メチルビフェニル−２−イル）メチル］カーバメート
段階Ａ：［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）アミン
２−ブロモ−５−フルオロベンジルブロマイド（０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．４５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をゆっくり昇温させて室温とし、１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：８）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝９、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｔ、Ｊ＝８．５，３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）。
段階Ｂ：メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）カーバメート
段階Ａからの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）アミン（０．１４ｇ）の塩化メチレン溶液に室温で、過剰のクロルギ酸メチル（０．１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ：メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［（４−フルオロ−２′−メトキシ−５′−メチルビフェニル−２−イル）メチル］カーバメート
段階Ｂからのメチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）カーバメート（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０１１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−メチルフェニルボロン酸（０．００８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および触媒量の酢酸パラジウム（１ｍｇ）の４：１アセトン／水（２．５ｍＬ）中混合物を、加熱して還流させ、還流状態に１時間維持した。ＴＬＣ分析（アセトン／ヘキサン＝５：９５）で、出発原料がないことが示された。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてアセトン：ヘキサン（５：９５）を用いる分取薄層クロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、４．１８〜４．６０（ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）５３０．４（４．４３分）。
（実施例８）
Figure 0004922924
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［（５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−ニトロビフェニル−２−イル）メチル］カーバメート
段階Ａ：（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）メタノール
２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸メチル（０．５２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、１．０Ｍ ＤＩＢＡＬのＴＨＦ溶液（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で４時間攪拌した。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液として８：９２ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー後に、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ８．４６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）。
段階Ｂ：メタンスルホン酸２−ブロモ−５−ニトロベンジル
e段階Ａからの（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）メタノール（０．３３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に０℃で、メタンスルホニルクロライド（０．１３ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液として１０：９０ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ８．４０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ：［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−ブロモ−５−ニトロベンジル）アミン
段階Ｂからのメタンスルホン酸２−ブロモ−５−ニトロベンジル（０．４２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．３３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、炭酸カリウム（０．３７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：８）から、反応が完結していることが示された。水（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液として２：８ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ８．３５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、４Ｈ）。
段階Ｄ：メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−ブロモ−５−ニトロベンジル）カーバメート
段階Ｃからの［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−ブロモ−５−ニトロベンジル）アミン（０．４７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に室温で、クロルギ酸メチル（０．１２ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。溶離液として１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、４Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｅ：メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［（５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−ニトロビフェニル−２−イル）メチル］カーバメート
段階Ｄからのメチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−ブロモ−５−ニトロベンジル）カーバメート（０．３９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−イソプロピルフェニルボロン酸（０．１７５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の４：１アセトン／水（１０ｍＬ）中混合物に、触媒量の酢酸パラジウム（１０ｍｇ）を加えた。混合物を加熱して還流させ、還流状態に２時間維持した。ＴＬＣ分析（アセトン／ヘキサン＝５：９５）から、反応が完結していることが示された。アセトンを減圧下に除去し、有機層を塩化メチレンで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液として５：９５アセトン／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（Ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．２５〜４．６０（ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）５８５．４（４．４９分）。
（実施例９）
Figure 0004922924
メチル［（４−アミノ−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート
実施例８からのメチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［（５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−ニトロビフェニル−２−イル）メチル］カーバメート（０．３１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、触媒量Ｐｄ／Ｃおよび約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）の水素を入れて１時間経過させた。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。溶離液として３：７ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｍ、１Ｈ）、４．１８〜４．３０（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：５５５．３（３．５８分）。
（実施例１０）
Figure 0004922924
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［（４−ヨード−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］カーバメート
実施例９からのメチル［（４−アミノ−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート（０．３１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、亜硝酸ｎ−アミル（０．１１ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．２８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して還流させ、還流状態に２時間維持した。ＴＬＣ分析（５：９５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）から、反応が完結していることが示された。混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄した。明黄色溶液を硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液として５：９５ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝４．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１）、４．２０〜４．４８（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）６６６．０（４．７４分）。
（実施例１１）
Figure 0004922924
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［（５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−ピリジン−３−イルビフェニル−２−イル）メチル］カーバメート
実施例１０からのメチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［（４−ヨード−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］カーバメート（０．０３ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０１２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（０．００６６ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および触媒量の酢酸パラジウム（１ｍｇ）の４：１アセトン／水（２ｍＬ）中混合物を加熱して還流させ、還流状態に５時間維持した。アセトンを除去し、有機層を塩化メチレンで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液として３：７ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる分取薄層クロマトグラフィー後に、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ８．９０（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０〜４．６２（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）６１７．０（３．７６分）。
（実施例１２）
Figure 0004922924
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［４−シアノ−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］カーバメート
実施例１０からのメチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［（４−ヨード−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］カーバメート（０．０３ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（０．００８ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を１００℃で終夜攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液として２：８ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる分取薄層クロマトグラフィー後に、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、１Ｈ）、４．２６〜４．４９（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）５６５．３（４．４２分）。
（実施例１３）
Figure 0004922924
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［（４−クロロ−５′−イソプロピル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］カーバメート
２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチルを原料として実施例８段階Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥからの手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８〜４．５０（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）５７４．３（４．６６分）。
（実施例１４）
Figure 0004922924
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［（４−クロロ−５′−ホルミル−２′−メトキシビフェニル−２−イル）メチル］カーバメート
２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチルを原料として、段階Ｅにおいて２−メトキシ−５−ホルミルフェニルボロン酸を用いて、実施例８段階Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥからの手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜４．５８（ｍ、４Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）５６０．１（４．１３分）。
（実施例１５）
Figure 0004922924
２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３．０６ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｉ２（３６ｍＬ）に懸濁させ、亜硝酸ｔ−ブチル（３．９ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応液を徐々に加熱して１００℃とし、この温度で３０分間維持した。反応液を冷却して室温とし、ヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルカラムに乗せ、１００％ヘキサンから１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製した。得られた生成物２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルは少量の不純物で汚染されており、その不純物を２５％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでのシリカゲルクロマトグラフィーによって除去した。２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを白色固体として得た。Ｒｆ＝０．４４（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ８．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１６）
Figure 0004922924
５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリル
２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のジメチルエチレングリコール（３０．４ｍＬ）溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（６．８ｍＬ）、エタノール（９．６ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。溶液を窒素で２分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）（７７４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素で再度２分間脱気した。溶液を等量ずつ２本の４０ｍＬマイクロ波管中に分け入れた。各管を窒素で１分間脱気し、密閉し、マイクロ波リアクタに入れた。温度が１５０℃に達するまでワット数を２００Ｗに設定し、温度を１５０℃で１０分間維持した。それらの管を冷却して室温とし、合わせ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。１５％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリルを明黄色油状物として得た。Ｒｆ＝０．６５（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例１７）
Figure 0004922924
１−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタンアミン
５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−カルボニトリル（９９６．２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（３３ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＬＡＨ（１Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液１２．４９ｍＬ、１２．４９ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。０℃で１０分間攪拌後、反応液を昇温させて室温とし、室温で６時間攪拌した。Ｈ２Ｏ１．５ｍＬをゆっくり滴下することで反応停止し（ガスの激しい発生）、次に３０％ＮａＯＨ１．５ｍＬ、次にＨ２Ｏ３．０ｍＬを加えた。得られたゼラチン状の沈澱をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬで５回洗浄した。有機洗浄液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。０．１％Ｅｔ３Ｎ含有２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、１−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタンアミンを得た。Ｒｆ＝０．３０（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＬＣＭＳ＝３２４．３（Ｍ＋１）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６〜３．７４（ｍ、５Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例１８）
Figure 0004922924
メチル｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
１−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタンアミン（１６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸メチル（１０７μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８５μＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０分間攪拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。２％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．２９（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝３８２．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例１９）
Figure 0004922924
メチル｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート
メチル｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした。３−（トリフルオロメチル）ブロマイド（１２２μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、次にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍトルエン溶液３２０μＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間攪拌し、Ｈ２Ｏに投入した（１０ｍＬ）。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。２％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、メチル｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．６７（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５４０．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、５００ＭＨｚ、７０℃）δ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０３〜７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例２０）
Figure 0004922924
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミン
１−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタンアミン（９４．１ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした。３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル（３２０μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、次にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍトルエン溶液２．３３ｍＬ、１．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で７２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に５０％ＣＨ２Ｃｌ２を用いる第２のカラム、次に２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる第３のカラムによるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミンを明黄色油状物として得た。Ｒｆ＝０．１８（４０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５５０．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８〜３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例２１）
Figure 0004922924
｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミン
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３６６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、１−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタンアミン（２７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液を加え、次にＮａＣＮＢＨ３（１０５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および酢酸１滴を加えた。反応液を室温で２４時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。２％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミンを黄色油状物として得た。Ｒｆ＝０．４５（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５２７．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７〜３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例２２）
Figure 0004922924
メチル｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート
｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アミン（４２８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸メチル（１２６μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６６μＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０分間攪拌し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。２％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、メチル｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．３７（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５８５．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、５００ＭＨｚ、７０℃）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４〜７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｂｓ、２Ｈ）、３．９３（ｂｓ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例２３）
Figure 0004922924
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
段階Ａ：［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ボラン−ＴＨＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で２４時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に投入した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールを得た。Ｒｆ＝０．３５（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、２．０７（ｂｓ、１Ｈ）。
段階Ｂ：３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、デス−マーチンペルヨージナン（１．５９ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をゆっくり昇温させて室温とした。室温で２０分間攪拌した後、反応液を１Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た。Ｒｆ＝０．３９（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ１０．１８（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２４）
Figure 0004922924
３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
段階Ａ：［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（１．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）（段階Ａ、実施例２３）のＴＨＦ（３６ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１８ｍＬ）およびＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（８．７ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２４時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）にゆっくり投入した。中和が完了した後、反応液をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。有機抽出液をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール１．５ｇ（定量的）を得た。Ｒｆ＝０．３５（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｂｓ、１Ｈ）。
段階Ｂ：［３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（５００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｉ２（５ｍＬ）に懸濁させ、亜硝酸ｔ−ブチル（６２２μＬ、５．２ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応液を徐々に加熱して１００℃とし、この温度に３０分間維持した。反応液を冷却して室温とし、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルカラムに乗せ、１００％ヘキサンから２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製して、［３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールを得た。Ｒｆ＝０．１９（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）。
段階Ｃ：３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
［３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（２８７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、デス−マーチンペルヨージナン（６０４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をゆっくり昇温させて室温とした。室温で２０分間攪拌した後、反応液を１Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た。Ｒｆ＝０．５４（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２５）
Figure 0004922924
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
段階Ａ：［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］メタノール
［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（９００ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）（段階Ａ、実施例２４）をＣＨＢｒ３（９ｍＬ）に懸濁させ、亜硝酸ｔ−ブチル（６００μＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応液をゆっくり加熱して８０℃とし、この温度で１０分間維持した。次に、反応液を冷却して室温とし、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルカラムに乗せ、１００％ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２本のカラム）で精製して、［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールを得た。Ｒｆ＝０．３１（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）。
段階Ｂ：３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（４０９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、デス−マーチンペルヨージナン（１．０２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で３０分間攪拌し、昇温させて室温とした。室温で３０分間攪拌後、反応液を１Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を１Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）、次にブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た。Ｒｆ＝０．６０（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２６）
Figure 0004922924
３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
段階Ａ：［３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（３１９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）（段階Ａ、実施例２４）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）溶液に、ジメチルジスルフィド（２９６μＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、亜硝酸ｔ−ブチル（２８５μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応液を室温で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、［３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−メタノールを得た。［３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールは少量の不純物によって汚染されており、それを次の段階後に除去した。Ｒｆ＝０．５３（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
［３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、次にデス−マーチンペルヨージナン（５７３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をゆっくり昇温させて室温とした。室温で２０分間攪拌後、反応液を１Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。１％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た。Ｒｆ＝０．５５（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ１０．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２７）
Figure 0004922924
３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
段階Ａ：１−ヨード−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン
３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（５．２ｍＬ）に溶かし、亜硝酸ｔ−ブチル（１２４μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。ヨウ素（２６６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を徐々に加熱して５０℃とし、この温度に１時間３０分維持した。次に、反応液を冷却して室温とし、ＮａＨＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液をＮａＨＳＯ３水溶液（５０ｍＬで３回）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。１％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、１−ヨード−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを得た。Ｒｆ＝０．７５（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
１−ヨード−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＣｕＣＮ（３００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で２４時間攪拌し、ＮＨ３水溶液（４０ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得た。Ｒｆ＝０．６４（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｃ：３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（９．８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の８８％ギ酸（６５１μＬ）中混合物を、加熱して６０℃とした。反応液をこの温度で３０分間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、ヘキサン（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルカラムに乗せ、１％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製して、３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た。Ｒｆ＝０．５６（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ１０．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２８）
Figure 0004922924
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−ビフェニル−２−イル］メチル｝メタンスルホンアミド
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミン（８．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）（実施例２０）およびメタンスルホニルクロライド（１０．５μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７．４μＬ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０分間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝メタンスルホンアミドを得た。Ｒｆ＝０．２０（５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６２８．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、２Ｈ）、７．２８〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１５．０、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．２１〜１．２５（ｍ、６Ｈ）。
（実施例２９）
Figure 0004922924
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝ホルムアミド
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミン（８８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）（実施例２０）の８０％ギ酸（３ｍＬ）溶液を加熱して還流させ、還流状態に２４時間維持した。反応液を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に投入し、中和完了後にＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝ホルムアミドを得た。Ｒｆ＝０．２０（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５７８．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、６００ＭＨｚ、回転異性体が存在、主成分：少量成分の比−３：１。主要回転異性体のデータを示した。）δ６．８６〜８．３１（ｍ、１０Ｈ）、４．２４〜４．４７（ｍ、４Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、１．２７（ｍ、６Ｈ）。
（実施例３０）
Figure 0004922924
Ｏ−メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−ビフェニル−２−イル］メチル｝チオカーバメート
乾燥フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびチオホスゲン（２０μＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）を入れた。［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミン（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）（実施例２０）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液としてフラスコに加えた。反応液を室温で数分間攪拌し、ＮａＯＭｅ（１３３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）のスラリーを加えた。反応液を室温で２０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（４０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）によって精製して、Ｏ−メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝チオカーバメートを得た。Ｒｆ＝０．４１（４０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６２４．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）（回転異性体が存在；一部のピークが重なり；一部のデータを示す。）δ８７．５５〜７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．２２〜７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．８７〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｓ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、４．５０（ｓ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、４．０９（ｓ、少量回転異性体）、４．０１（ｓ、主要回転異性体）、３．６８（ｓ、少量回転異性体）、３．６７（ｓ、主要回転異性体）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、１．１９〜１．２２（ｍ、６Ｈ）。
（実施例３１）
Figure 0004922924
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−Ｎ′−メチル尿素
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミン（１７．４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）（実施例２０）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、メチルイソシアネート（ピペットで３滴を添加、約１５μＬ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応液を５分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した（それぞれ１５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−Ｎ′−メチル尿素を得た。Ｒｆ＝０．３２（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６０７．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０〜１．２２（ｍ、６Ｈ）。
（実施例３２）
Figure 0004922924
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−（｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−ビフェニル−２−イル］メチル｝尿素
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミン（４０．３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）（実施例２０）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して−７８℃とした。クロロスルホニルイソシアネート（３２μＬ、０．３６７ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。反応液を−７８℃で１５分間、次に０℃で２０分間攪拌した。反応液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に投入し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２５ｍＬで２回）。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝尿素を得た。Ｒｆ＝０．２４（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５９３．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、１．２０〜１．２２（ｍ、６Ｈ）。
（実施例３３）
Figure 0004922924
メチル［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
メチル（５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝［３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート（１７４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）（実施例２２）およびＰｔＯ２（１０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を水素下に入れた。反応液を室温で水素下に２時間攪拌した。反応液をヘキサン（２５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルカラムに乗せ、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製して、メチル［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．３１（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５５５．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ７．５９〜６．２８（ｍ、９Ｈ）、４．４８〜３．６２（ｍ、１２Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、１．２２（広い１重線、６Ｈ）。
（実施例３４）
Figure 0004922924
メチル｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝［３−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート
メチル［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）（実施例３３）およびメタンスルホニルクロライド（３．３μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる分取薄層クロマトグラフィーによる精製と次に２：２：１（ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ）での分取薄層クロマトグラフィーそして第３の最終的な２％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、メチル｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝［３−［（メチルスルホニル）アミノ］−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．４０（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、５００ＭＨｚ、７０℃）δ７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．０８〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（広い１重線、２Ｈ）、４．０４〜３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例３５）
Figure 0004922924
メチル［３−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル）カーバメート
メチル［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）（実施例３３）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした。ＭｅＩ（３．６μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、次にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍトルエン溶液１１２μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、メチル［３−（ジメチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．５３（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５８３．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．５６〜６．４４（ｍ、９Ｈ）、４．４９〜４．１３（ｍ、４Ｈ）、３．７３〜３．６５（ｍ、６Ｈ）、２．９２〜２．８５（ｍ、７Ｈ）、１．２１（広い１重線、６Ｈ）。
（実施例３６）
Figure 0004922924
メチル［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
メチル［３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（実施例１１９、５０８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＣｕＣＮ（１．７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で３０時間攪拌した。反応液をＮＨ３水溶液（４０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで３回）。回収有機抽出液全てをブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、メチル［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．５５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５６５．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、５００ＭＨｚ、７０℃）δ７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４３〜７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．１７〜７．１３（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（広い１重線、２Ｈ）、４．０８（広い１重線、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例３７）
Figure 0004922924
メチル｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝［３−ピリジン−４−イル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート
メチル［３−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（実施例１１９、２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−ボロン酸（４．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れ、ジメチルエチレングリコール（１７０μＬ）で溶解させた。次に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３８μＬ）、エタノール（４２μＬ）および水（５６μＬ）を加えた。溶液を窒素で２分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素で再度２分間脱気した。溶液を密閉し、マイクロ波リアクタに入れた。温度が１５０℃に達するまでワット数を６０Ｗに設定し、温度を２０分間にわたって１５０℃に保持した。混合物を冷却して室温とし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、メチル［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル［３−ピリジン−４−イル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．４０（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６１７．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、５００ＭＨｚ、７０℃）δ８．５４（広い１重線、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、８．５、１Ｈ）、６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、４．４５（広い１重線、２Ｈ）、４．１３（広い１重線、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例３８）
Figure 0004922924
メチル［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
ＣｕＣｌ２（１１．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、亜硝酸ｔ−ブチル（１１μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、溶液を冷却して０℃とし、メチル［３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（４１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）（実施例３３）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液として加えた。反応液をゆっくり昇温させて室温とした。室温で２時間攪拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、２０％ＨＣｌ（５ｍＬ）に投入した。有機抽出液を２０％ＨＣｌ（５ｍＬで２回）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、メチル［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．６５（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５７４．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、５００ＭＨｚ、７０℃）δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０８〜７．０５（ｍ、４Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（広い１重線、３Ｈ）、４．０１（広い１重線、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例３９）
Figure 0004922924
メチル［３−（アミノカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
メチル［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（３５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）（実施例３６）のＤＭＳＯ（２４８μＬ）溶液を冷却して０℃とした。次に、Ｋ２ＣＯ３（１７．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、次に３０％Ｈ２Ｏ２（４２．２μＬ）を加え、反応液をゆっくり昇温させて室温とした。室温で１５分間攪拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）に投入した。有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、メチル［３−（アミノカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．４５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５８３．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、５００ＭＨｚ、７０℃）δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．０８〜７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（広い１重線、２Ｈ）、４．４１（広い１重線、２Ｈ）、４．０７（広い１重線、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例４０）
Figure 0004922924
メチル［３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
メチル［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（実施例３６）およびＰｔＯ２（３０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の８８％ギ酸（２ｍＬ）中混合物を加熱して６０℃とした。反応液をこの温度で４時間攪拌した。反応液を冷却して室温とし、ヘキサン（５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルカラムに乗せ、５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製して、メチル［３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．３４（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５６８．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、５００ＭＨｚ、７０℃）δ９．４０（ｓ、１Ｈ）、７．６７（広い１重線、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５０（広い１重線、１Ｈ）、７．３９（広い１重線、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（広い１重線、２Ｈ）、４．０３（広い１重線、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例４１）
Figure 0004922924
３−｛［｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝−（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
メチル［３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（３７．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）（実施例４０）のＴＨＦ（１２３μＬ）溶液に、ｔ−ブタノール（３６０μＬ）、２−メチル−２−ブテン（１２３μＬ）ならびにＮａＣｌＯ２（１２．９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（１９．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５２μＬ）溶液を加えた。反応液を室温で２時間高攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に投入した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。０．１％酢酸／８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、３−｛［｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を得た。Ｒｆ＝０．３５（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。ＬＣＭＳ＝５８４．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、５００ＭＨｚ、７０℃）δ８．２８（広い１重線、１Ｈ）、８．０４（広い１重線、１Ｈ）、７．６８（広い１重線、１Ｈ）、７．３７〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０７〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（広い１重線、２Ｈ）、４．４１（広い１重線、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例４２）
Figure 0004922924
メチル［３−（ジフルオロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチルカーバメート
メチル［３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（２４．７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）（実施例４０）のＣＨ２Ｃｌ２（３００μＬ）溶液を冷却して０℃とした。ＤＡＳＴ（９２．８μＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液をゆっくり昇温させて室温とした。室温で２４時間攪拌後、反応液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に投入した。有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、メチル［３−（ジフルオロメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．４２（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５９０．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、５００ＭＨｚ、７０℃）δ７．６７（広い１重線、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（広い１重線、１Ｈ）、７．２２（広い１重線、１Ｈ）、７．０７〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｔ、Ｊ＝５６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（広い１重線、２Ｈ）、４．０１（広い１重線、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例４３）
Figure 0004922924
メチル｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝［３−（トリフルオロメチル）−５−ビニルベンジル］カーバメート
Ｐｈ３ＰＣＨ３Ｂｒ（５３．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００Ｌ）懸濁液を冷却して０℃とした。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍトルエン溶液２５６μＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応液を０℃に維持した。１５分後、メチル［３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（２４．２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）（実施例４０）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、カニューレによって反応液に加え、それを次にゆっくり昇温させて室温とした。室温で１５分後、反応液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に投入した。有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、メチル［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル［３−（トリフルオロメチル）−５−ビニルベンジル］カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．４２（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５６６．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、５００ＭＨｚ、７０℃）δ７．６８（広い１重線、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（広い１重線、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２〜６．２７（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（広い１重線、２Ｈ）、４．０４（広い１重線、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例４４）
Figure 0004922924
メチル［３−エチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
メチル｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル［３−（トリフルオロメチル）−５−ビニルベンジル］カーバメート（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）（実施例４４）およびＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５００μＬ）溶液を水素下に入れた。反応液を室温で水素下に２時間攪拌した。反応液をヘキサン（２５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルカラムに乗せ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製して、メチル［３−エチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチルカーバメートを得た。Ｒｆ＝０．３１（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５６８．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、５００ＭＨｚ、７０℃）δ７．７２（広い１重線、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、８．５，１Ｈ）、７．０１（広い１重線、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（広い１重線、２Ｈ）、４．１１（広い１重線、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
（実施例４５）
Figure 0004922924
メチル｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝［３−（メチルスルフィニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート
メチル｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル［３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート（２１．７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）（実施例１２９）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を冷却して−７８℃とした。次に、ｍ−ＣＰＢＡ（８．３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７８℃で１５分間攪拌し、昇温させて−４５℃とし、−４５℃で５分後にＮａＨＳＯ３（１０ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、メチル｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝［３−（メチルスルフィニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．２０（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６０２．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、５００ＭＨｚ、７０℃）δ７．６３（広い１重線、１Ｈ）、７．５４（広い１重線、１Ｈ）、７．４８（広い１重線、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．０７〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（広い１重線、２Ｈ）、４．０４（広い１重線、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例４６）
Figure 0004922924
メチル｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝［３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート
メチル｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル［３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート（１８．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）（実施例１２９）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を冷却して０℃とした。次に、ｍ−ＣＰＢＡ（１７．３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１５分間攪拌し、ＮａＨＳＯ３（１０ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、メチル｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル［３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．６１（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６１８．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、５００ＭＨｚ、７０℃）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（広い１重線、１Ｈ）、７．４４（広い１重線、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（広い１重線、２Ｈ）、３．９６（広い１重線、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例４７）
Figure 0004922924
メチル｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝［（１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］カーバメート
メチル｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝（ピリジン−３−イルメチル）カーバメート（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）（実施例１２３）のＣＨ２Ｃｌ２（４００μＬ）溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、ＮａＨＳＯ３（１０ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。１０％から２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、メチル｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝［（１−オキシドピリジン−３−イル）メチル］カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．３６（２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）。ＬＣＭＳ＝４８９．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、５００ＭＨｚ、７０℃）δ６．２１〜８．２２（ｍ、芳香族、１０Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例４８）
Figure 0004922924
メチル｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
段階Ａ：２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アセトアミド
３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（１０５．３ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を冷却して０℃とした。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６９μＬ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加え、次にＨＡＴＵ（１３９ｍｇ、０．３６６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で２分間攪拌し、１−［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メタンアミン（６２．５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し（それぞれ２５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。１００％ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アセトアミドを得た。Ｒｆ＝０．２６（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５７８．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｂｓ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
段階Ｂ：｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミン
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アセトアミド（７７．６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．４ｍＬ）溶液に、ＢＨ３（１Ｍ ＴＨＦ溶液１．３４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を５分間攪拌し、１Ｎ ＮａＯＨでやや塩基性のｐＨに調節した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで４回）。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。２５％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残留物の精製によって、｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミンを得た。Ｒｆ＝０．１７（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５６４．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２、５００ＭＨｚ）：δ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８〜３．７３（ｍ、５Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７４〜２．８１（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
段階Ｃ：メチル｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
アミン｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アミン（１６．６ｍｇ、０．０２９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、クロルギ酸メチル（５μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０μＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）に投入した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、メチル｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメートを得た。Ｒｆ＝０．２４（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６２２．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ６Ｄ６、７０℃、６００ＭＨｚ）δ７．７４（ｂｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｂｓ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．９７〜３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｂｓ、２Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例４９）
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［２−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かした実施例５の溶液に、ＣｕＣＮ（２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで４回）。合わせた有機抽出液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し（それぞれ１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ＝４８５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７〜７．３１（ｍ、４Ｈ）、４．８２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
（実施例５０）
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート
実施例４９（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を８０％ギ酸水溶液（５ｍＬ）に溶かし、酸化白金（８０％含水物、４．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応液を６０℃で１６時間加熱し、白金を濾過によって除去した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した（３０ｍＬで４回）。合わせた有機抽出液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し（それぞれ１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ＝４８８（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ１０．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２〜７．５５（ｍ、３Ｈ）、５．１８（ｂｒｓ、２ＨＯ、４．７８（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。
実施例１〜５０に記載の手順に従って、表２〜５に挙げた化合物を製造した。
Figure 0004922924
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Figure 0004922924
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（実施例１３４）
Figure 0004922924
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［２−イソキノリン−４−イル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−ヨード−５−トリフルオロメチル−ベンジル）カーバメート（４１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）（実施例５）の３：２ＥｔＯＨ：トルエン溶液に、４−イソキノリンボロン酸（１８．２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および２．５Ｍ炭酸ナトリウム（０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を脱気し、次に触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加えた。反応が完結するまで溶液を９５〜１００℃で攪拌した。冷却後、溶媒を減圧下に除去した。２５％アセトン／ヘキサンを用いる分取薄層クロマトグラフィーによって、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ９．３６（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１０〜８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．６８〜７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．２６〜７．６４（ｍ、５Ｈ）、４．２２〜４．４８（ｍ、４Ｈ）、３．６４〜３．７８（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）５８７．２（３．４８分）。
（実施例１３５）
Figure 0004922924
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル）アセトアミド
段階Ａ：Ｎ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−アセトアミド
［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］アミン（実施例３）（２７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に０℃で、無水酢酸（０．０６１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液と次にトリエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で０．５時間攪拌した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。４０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって標題化合物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｂ：Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−［２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド
段階Ａからの標題化合物（５８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液に室温で、亜硝酸ｎ−アミル（０．０２５ｍＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５分間攪拌し、ヨウ素（６５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を７０℃で１時間攪拌した。冷却して室温としてから、有機溶液を飽和チオ硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって標題化合物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：回転異性体の１：２混合物δ８．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２／３Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１／３Ｈ）、７．８４（ｓ、１／３Ｈ）、７．７９（ｓ、２／３Ｈ）、７．６７（ｓ、４／３Ｈ）、７．６０（ｓ、２／３Ｈ）、７．４３（ｓ、１／３Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２／３Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２／３Ｈ）、４．７２（ｓ、４／３Ｈ）、４．６８（ｓ、２／３Ｈ）、４．５５（ｓ、４／３Ｈ）、２．３２（ｓ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、２Ｈ）。
段階Ｃ：Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−｛［５′−イソプロピル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝アセトアミド
（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ボロン酸を用いた以外は実施例６に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：回転異性体の１：３混合物δ７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．３７（ｍ、３Ｈ）、６．８〜６．９４（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、９／４Ｈ）、３．６２（ｓ、３／４Ｈ）、２．７９〜２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３／４Ｈ）、２．０１（ｓ、９／４Ｈ）、１．１５〜１．２６（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）５９２．０（４．６０分）。
（実施例１３６）
Figure 0004922924
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−（ヒドロキシメチル）−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−ホルミル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチルカーバメート（実施例７３、７８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に室温で、水素化ホウ素ナトリウム（９．９ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。３：７アセトン／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．６２（ｍ、６Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、４．１５〜４．４０（ｍ、４Ｈ）、３．６４〜３．７４（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ−１７）５７８．０（４．０９分）。
（実施例１３７）
Figure 0004922924
メチル（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−（フルオロメチル）−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−（ヒドロキシメチル）−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（実施例１３６、４１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン溶液に０℃で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオライド（０．０１４ｍＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応が完結するまで、反応液を徐々に昇温させて室温とした。その時点で、反応液を再度冷却して０℃とし、水を加えた。有機層を塩化メチレンで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。標題化合物を１５％アセトン／ヘキサンを用いる分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。
（実施例１３８）
Figure 0004922924
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−（ジフルオロメチル）−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−ホルミル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（実施例７３、５３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン溶液に０℃で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオライド（０．０２４ｍＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応が完結するまで、反応液を徐々に昇温させて室温とした。この時点で、反応液を再度冷却して０℃とし、水を加えた。有機層を塩化メチレンで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。１：３ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって標題化合物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６〜７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｔ、Ｊ＝５６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０〜４．６０（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）６３８．３（４．３４分）。
（実施例１３９）
Figure 0004922924
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［２′−メトキシ−５′−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−ホルミル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（実施例７３、１８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液に０℃で、０．５Ｍトリメチル（トリフルオロメチル）（２．５ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）および触媒量のフッ化テトラブチルアンモニウムを加えた。反応液を攪拌しながら徐々に昇温させて室温とした。反応が完結したら、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止した。有機層を塩化メチレンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。１：４アセトン：ヘキサンを用いる分取薄層クロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．１５〜７．５６（ｍ、６Ｈ）、６．９９（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．１９〜４．３８（ｍ、４Ｈ）、３．６１〜３．７６（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）６８６．９（４．２８分）。
（実施例１４０）
Figure 0004922924
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−（１−ヒドロキシエチル）−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−ホルミル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（実施例７３、２８９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液に０℃で、メチルマグネシウムブロマイド（０．５９ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を昇温させて室温とした。反応が完結したら、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。３０％アセトン／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．５１（ｍ、５Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．２５〜４．４３（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｍ、６Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）６３２．０（４．１８分）。
（実施例１４１）
Figure 0004922924
メチル｛［５′−アセチル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］カーバメート
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−（１−ヒドロキシエチル）−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（実施例１４０、２９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶かし、デス−マーチンペルヨージナン（３１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了した時点で、溶液をジエチルエーテルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび水の順で洗浄した。水系抽出液を合わせ、ジエチルエーテルで逆抽出し、それ以前の有機層と再度合わせた。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。２：３ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いる分取薄層クロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．５５（ｍ、４Ｈ）、６．９９（ｍ、１Ｈ）、４．１８〜４．５８（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６９〜３．７６（ｍ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）６０８．３（４．１９分）。
（実施例１４２）
Figure 0004922924
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［２′−メトキシ−５′−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
段階Ａ：メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［２′−メトキシ−５′−（トリフルオロアセチル）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［２′−メトキシ−５′−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（実施例１３９、２９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶かし、デス−マーチンペルヨージナン（３１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完結した時点で、溶液をジエチルエーテルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび水の順で洗浄した。水系抽出液を合わせ、ジエチルエーテルで逆抽出し、それ以前の有機層と再度合わせた。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。１：３アセトン：ヘキサンを用いる分取薄層クロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。
段階Ｂ：メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［２′−メトキシ−５′−（ペンタフルオロエチル）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［２′−メトキシ−５′−（トリフルオロアセチル）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート（段階Ａ）（１９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン溶液に０℃で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオライド（０．００８ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応が完結するまで、反応液を徐々に昇温させて室温とした。この時点で、反応液を再度冷却して０℃とし、水を加えて反応停止した。有機層を塩化メチレンで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物を精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６０〜７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．５４（ｍ、５Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６〜４．５９（ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１４３）
Figure 0004922924
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［２′−メトキシ−５′−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
実施例１４２段階Ａからの標題化合物（７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦに０℃で溶かした。メチルマグネシウムブロマイド（０．０２３ｍＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物をゆっくり昇温させて室温とした。反応が完結したら、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。３０％アセトン／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．６１（ｍ、７Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、４．１９〜４．６２（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６４〜３．７１（ｍ、３Ｈ）、１．７５〜１．７８（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）６９９．８（４．３５分）。
（実施例１４４）
Figure 0004922924
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−５′−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ビフェニル−２−イル］メチルカーバメート
段階Ａ：メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−５′−［１−（トリフルオロメチル）ビニル］ビフェニル−２−イルメチル）カーバメート
実施例１４３段階Ａからの標題化合物（４５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に０℃で、メタンスルホニルクロライドを加えた。出発原料が消費されるまで、溶液を同じ温度で攪拌した。溶液を水、次にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる分取薄層クロマトグラフィーによって、生成物を精製した。
段階Ｂ：段階Ａからの標題化合物（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃを触媒として用いて１気圧で水素化した。溶液をセライトで濾過し、濃縮した。１：４ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いる分取薄層クロマトグラフィーによって、標題化合物を精製した。
（実施例１４５）
Figure 0004922924
２′−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メトキシカルボニル）アミノ］メチル−６−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボン酸
実施例１３６段階Ａからの標題化合物（１１３ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）のアセトン溶液に、ジョーンズ試薬（０．１０ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で攪拌した。反応完了した時点で、ｉ−ＰｒＯＨを加えて反応停止した。溶液を濾過し、濾液をジエチルエーテルおよび水に取った。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０〜４．６０（ｍ、４Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）６０９．９（４．０１分）。
（実施例１４６）
Figure 0004922924
２′−｛［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（メトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−６−メトキシ−４′−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボン酸メチル
実施例１３５からの標題化合物（３２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液に０℃で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（０．０５９ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、反応完了まで室温で攪拌した。それをトリフルオロ酢酸数滴で反応停止し、濃縮した。３０％アセトン／ヘキサンを用いる分取薄層クロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３〜７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、４．１７〜４．６０（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）６４５．９（４．４０分）。
（実施例１４７）
Figure 0004922924
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［２′−メトキシ−５′−［（メチルアミノ）カルボニル］−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
実施例１４５からの標題化合物（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（３．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０．３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７．３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）の混合物を、塩化メチレン中で室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる分取薄層クロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ７．８１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．５６（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１９〜４．４２（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６５〜３．７３（ｍ、３Ｈ）、３．００（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）６２２．９（３．９６分）。
（実施例１４８）
Figure 0004922924
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［２′−メトキシ−５′−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
オキサリルクロライド（０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド数滴を、実施例１４５からの標題化合物（８６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。粗生成物を脱水ジクロロエタンに再度溶かし、溶解度を高めるためのジメチルホルムアミド数滴とともにアセトアミドオキシム（１６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱して還流させ、還流状態に終夜維持した。反応液を冷却して室温として、溶媒を留去によって除去した。その油状物を塩化メチレンに取り、水、次にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる分取薄層クロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３〜７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜４．６０（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）６４７．９（４．４０分）。
（実施例１４９）
Figure 0004922924
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［２′−シアノ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−ヨード−５−トリフルオロメチル−ベンジル）カーバメート（２９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２−シアノフェニルボロン酸（１０．９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（８．７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ（ビフェニル）リガンド（０．７ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）および触媒量の酢酸パラジウムの混合物を、ジオキサン中にて８０℃で終夜攪拌した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる分取薄層クロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．３０〜４．５５（ｍ、４Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）５６１．０（４．２９分）。
（実施例１５０）
Figure 0004922924
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−エチル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル）カーバメート
段階Ａ：２−ヨード−４−エチルアニソール
硫酸銀（１．１５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．９３ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール中室温で攪拌した。攪拌混合物に、ｐ−エチルアニソール（０．５０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を滴下した。反応が完了するまで、混合物を室温で攪拌した。それを濾過し、濾液を濃縮した。残留物を塩化メチレンに溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。標題化合物をそれ以上精製せずに得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．６４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝１５．５、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
段階Ｂ：２−（５−エチル−２−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ジオキサボロラン
ビスピナコラトジボロン（０．７０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６７ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（５５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のジオキサン中混合物に、段階Ａからの４−エチル−２−ヨードアニソール（０．５９５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で４時間攪拌してから、冷却して室温とした。濾過して不溶物を除去した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、水と次にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ７．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｑ、Ｊ＝１５．６，７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、１２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）２６３．３（３．９０分）。
段階Ｃ：メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］｛［５′−エチル−２′−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル］メチル｝カーバメート
メチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−ヨード−５−トリフルオロメチル−ベンジル）カーバメート（１０５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（実施例５）、段階Ｂからの標題化合物（５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）塩化メチレン付加物（１４．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および触媒量の酢酸パラジウムの脱水ジオキサン中混合物を８０℃で約４０時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、６０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いる分取薄層クロマトグラフィーによって、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、４．２３〜４．５６（ｍ、４Ｈ）、３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）５９４．０（４．７６分）。

Claims (4)

  1. 下記式ＩＩを有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 0004922924
     ［式中
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；Ｃ１〜Ｃ３アルキルは１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２および３−ピリジルからなる群から選択され；Ｃ１〜Ｃ３アルキルはいずれの場合も、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ２アルキル、−ＳＣ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＮからなる群から選択され；−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＳＣ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＯＣ１〜Ｃ２アルキルは１〜３個のＦで置換されていても良く；
    Ｒ５およびＲ６は独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３または−ＯＣＨ３からなる群から選択され；−ＣＨ３および−ＯＣＨ３は１〜３個のＦで置換されていても良く；
    Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＳＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび５−（１，２，４−オキサジアゾリル）からなる群から選択され；−Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ１〜Ｃ５アルキルはいずれの場合も、独立に１〜５個のハロゲンおよび１個の−ＯＨから選択される１〜６個の置換基で置換されていても良く；−Ｃ２〜Ｃ３アルケニルは、１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；１，２，４−オキサジアゾリルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、独立にハロゲンおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびピリジルからなる群から選択され；Ｃ１〜Ｃ３アルキルはいずれの場合も１〜３個のハロゲンで置換されていても良く、Ｃ２〜Ｃ３アルケニルは１〜３個のハロゲンで置換されていても良く；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびピリジルは、独立にハロゲンおよびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
    Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＣ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１〜Ｃ３アルキルおよび−Ｃ（＝Ｓ）ＯＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
    ｎは、０および１から選択される整数であり；
    ｘは、０、１および２から選択される整数であり；
    ｙは、１および２から選択される整数である。］
  2. Ｒ１が、ＨもしくはＣＨ３であり；
    Ｒ２が、Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、−ＮＨ２および３−ピリジルからなる群から選択され；
    Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＳＣＨ３および−ＣＮからなる群から選択され；
    Ｒ５が、ＨおよびＦからなる群から選択され；
    Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択され；
    Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１および３−メチル−５−（１，２，４−オキサジアゾリル）からなる群から選択され；Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、独立に１〜５個のＦおよび１個の−ＯＨから選択される１〜６個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ８およびＲ９がそれぞれ独立に、Ｈ、１〜３個のＦで置換されていても良いＣ１−Ｃ２アルキル；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；１〜３個のＦで置換されていても良い−Ｓ（Ｏ）ｘＣＨ３；１〜３個のＦで置換されていても良い−ＯＣＨ３；−ＣＨ＝ＣＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；−ＣＯ２Ｈ；−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ３アルキル；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３；−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３；および４−ピリジルからなる群から選択され；
    Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に、ＨおよびＣＨ３から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  3. ｎが０である請求項２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  4. 下記化合物から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 0004922924
    Figure 0004922924
    Figure 0004922924
    Figure 0004922924
    Figure 0004922924
    Figure 0004922924
    Figure 0004922924
    Figure 0004922924
    Figure 0004922924
    Figure 0004922924
    Figure 0004922924
    Figure 0004922924
    Figure 0004922924
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    Figure 0004922924
    Figure 0004922924
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