JP2003515592A - Ｃｅｔｐ阻害剤としての４−カルボキシアミノ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン結晶 - Google Patents

Ｃｅｔｐ阻害剤としての４−カルボキシアミノ−２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン結晶

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JP2003515592A JP2001541875A JP2001541875A JP2003515592A JP 2003515592 A JP2003515592 A JP 2003515592A JP 2001541875 A JP2001541875 A JP 2001541875A JP 2001541875 A JP2001541875 A JP 2001541875A JP 2003515592 A JP2003515592 A JP 2003515592A
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アップルトン，トロイ・アンソニー
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ファイザー・プロダクツ・インク
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Abstract

(57)【要約】 式（I）を有するCETP阻害剤の結晶形、該結晶を製造する方法、該結晶を使用する方法、および該結晶を含有する医薬組成物を開示する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景： 本発明は、コレステロールエステル輸送タンパク質（CETP）阻害剤、このよう
な阻害剤を含有する医薬組成物、および高密度リポタンパク質（HDL）コレステ
ロールを含めた若干の血漿脂質レベルを上昇させるための、および低密度リポタ
ンパク質（LDL）コレステロールおよびトリグリセリドのような若干の他の血漿
脂質レベルを低下させるための、およびしたがって、ヒトを含めた若干の哺乳動
物（すなわち、血漿中にCETPを有するもの）のアテローム性動脈硬化症および心
臓血管疾患のような、低レベルのHDLコレステロールおよび／または高レベルのL
DLコレステロールおよびトリグリセリドによって影響される疾患を処置するため
のこのような阻害剤の使用に関する。
【０００１】 より詳しくは、本発明は、CETP阻害剤結晶、これら結晶を含む医薬組成物、こ
れら結晶を製造する方法、およびこれら結晶を用いてアテローム性動脈硬化症、
肥満症、および関連疾患および／または状態を処置する方法に関する。
【０００２】 アテローム性動脈硬化症およびその関連する冠状動脈疾患（CAD）は、産業化
社会における死亡率の主な原因である。二次的危険因子（喫煙、肥満、運動不足
）を改善する試みおよび食餌改善および薬物療法を用いた異常脂肪血症の処置に
もかかわらず、冠状動脈性心疾患（CHD）は、米国において依然として最も一般
的な死亡原因であり、心臓血管疾患は全死亡の40％の原因であり、これらの53％
はアテローム硬化性冠状動脈性心疾患に関連している。
【０００３】 この状態の発症の危険は、若干の血漿脂質レベルと強く相関することが分かっ
ている。上昇したLDLコレステロールは、異常脂肪血症の最も多く認められる形
でありうるが、それは、CHDへの唯一の有意の脂質に関連した誘因では決してな
い。低HDLコレステロールは、CHDの既知の危険因子でもある（Gordon,D.J.,et a
l.,:“High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease”,
Circulation, (1989),79:8-15）。
【０００４】 高LDLコレステロールおよびトリグリセリドレベルは、心臓血管疾患を発症す
る危険と正に相関するが、高レベルのHDLコレステロールは負に相関する。した
がって、異常脂肪血症は、CHDの単一の危険プロフィールではないが、一つまた
はそれ以上の脂質異常から成ることがありうる。
【０００５】 これら疾患依存要素の血漿レベルを制御する多数の因子の中で、コレステロー
ルエステル輸送タンパク質（CETP）活性は、3種類全部に影響を与える。ヒトを
含めた多数の動物種において見出される、この7，000ダルトン血漿糖タンパク質
の役割は、高密度リポタンパク質（HDL）、低密度リポタンパク質（LDL）、超低
密度リポタンパク質（VLDL）およびキロミクロンを含めたリポタンパク質粒子間
でコレステロールエステルおよびトリグリセリドを輸送することである。CETP活
性の最終的な結果は、HDLコレステロールの低下およびLDLコレステロールの増加
である。リポタンパク質プロフィールへのこの作用は、特に、その脂質プロフィ
ールがCHDへの増加した危険を構成している対象において、前アテローム発生性
であると考えられる。
【０００６】 納得のいくHDL上昇治療は全く存在しない。ナイアシンは、HDLを有意に増加さ
せることができるが、コンプライアンスを減少させる重大な耐性問題を有する。
フィブラート（fibrates）およびHMG CoAレダクターゼ阻害剤は、HDL−Cを僅か
だけ上昇させる（約10〜12％）。結果として、血漿HDLレベルを有意に上昇させ
ることによってアテローム性動脈硬化症の進行を逆行させるまたは遅らせること
ができる充分に許容される物質へのほとんどまだ応じられていない医学的要求が
存在する。
【０００７】 本明細書中にその開示が援用される、1999年9月7日出願の4−CARBOXYAMINO−2
−SUBSTITUTED−1，2，3，4−TETRAHYDROQUINOLINESと称される同一譲渡人の米
国特許出願09／391，152号は、次の一般式を有する化合物に関する。
【０００８】
【化２】 具体的には、化合物［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチルベン
ジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−
3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルが記載されてい
る。
【０００９】 したがって、いろいろな抗アテローム性動脈硬化症療法はあるが、当該技術分
野において別の療法が引き続き要求され且つ探求されている。 発明の要旨： 本発明は、式I結晶に関する。
【００１０】
【化３】 或いは、上の式Iの結晶は、［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチ
ルベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメ
チル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルと称され
る。
【００１１】 本発明のもう一つの側面は、式Iの無水結晶に関する。 本発明のもう一つの側面は、図1に示されるX線粉末回折パターンを有する該当
する無水結晶に関する。
【００１２】 本発明のもう一つの側面は、式Iのエタノラート結晶に関する。 本発明のもう一つの側面は、図2に示されるX線粉末回折パターンを有する該当
するエタノラート結晶に関する。
【００１３】 好ましい用量は、式I結晶の約0．01〜100mg／kg／日である。特に好ましい用
量は、式I結晶の約0．1〜10mg／kg／日である。 次の方法、医薬組成物、組合せおよびキットを含めた本文中において、式Iの
結晶を論及する。その結晶が溶液中にある場合、結晶形は存在しないということ
が理解されるが（例えば、乾燥錠剤製剤とは対照的に）、次の方法、医薬組成物
、組合せおよびキットは、このような結晶の使用（例えば、結晶の油状製剤溶液
を含むゼラチンカプセルを投与すること）によって得られる方法または製剤を含
むものである。
【００１４】 本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒト男性かまたは女性を含めた）
のアテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂肪血症、高βリポタンパク血
症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家
族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心臓虚血、発作、
心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、高血圧症、糖尿病の血管合併症、肥
満症または内毒素血症を処置する方法であって、このような処置を必要としてい
る哺乳動物に、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂肪血症、高βリ
ポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセ
リド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心臓
虚血、発作、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、高血圧症、糖尿病の血
管合併症、肥満症または内毒素血症処置量の式I結晶を投与することによる方法
に関する。
【００１５】 本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含めた）のアテローム性動
脈硬化症を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に
アテローム性動脈硬化症処置量の式I結晶を投与することによる方法に関する。
【００１６】 本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含めた）の末梢血管疾患を
処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に末梢血管疾
患処置量の式I結晶を投与することによる方法に関する。
【００１７】 本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含めた）の異常脂肪血症を
処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に異常脂肪血
症処置量の式I結晶を投与することによる方法に関する。
【００１８】 本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含めた）の高βリポタンパ
ク血症を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に高
βリポタンパク血症処置量の式I結晶を投与することによる方法に関する。
【００１９】 本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含めた）の低αリポタンパ
ク血症を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に低
αリポタンパク血症処置量の式I結晶を投与することによる方法に関する。
【００２０】 本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含めた）の高コレステロー
ル血症を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に高
コレステロール血症処置量の式I結晶を投与することによる方法に関する。
【００２１】 本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含めた）の高トリグリセリ
ド血症を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に高
トリグリセリド血症処置量の式I結晶を投与することによる方法に関する。
【００２２】 本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含めた）の家族性高コレス
テロール血症を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動
物に家族性高コレステロール血症処置量の式I結晶を投与することによる方法に
関する。
【００２３】 本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含めた）の心臓血管障害を
処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に心臓血管障
害処置量の式I結晶を投与することによる方法に関する。
【００２４】 本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含めた）のアンギナを処置
する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物にアンギナ処置量
の式I結晶を投与することによる方法に関する。
【００２５】 本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含めた）の虚血を処置する
方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に虚血性疾患処置量の
式I結晶を投与することによる方法に関する。
【００２６】 本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含めた）の心臓虚血を処置
する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に心臓虚血処置量
の式I結晶を投与することによる方法に関する。
【００２７】 本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含めた）の発作を処置する
方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に発作処置量の式I結
晶を投与することによる方法に関する。
【００２８】 本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含めた）の心筋梗塞を処置
する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に心筋梗塞処置量
の式I結晶を投与することによる方法に関する。
【００２９】 本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含めた）の再灌流障害を処
置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に再灌流障害処
置量の式I結晶を投与することによる方法に関する。
【００３０】 本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含めた）の血管形成性再狭
窄を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に血管形
成性再狭窄処置量の式I結晶を投与することによる方法に関する。
【００３１】 本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含めた）の高血圧症を処置
する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に高血圧症処置量
の式I結晶を投与することによる方法に関する。
【００３２】 本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含めた）の糖尿病の血管合
併症を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に糖尿
病の血管合併症処置量の式I結晶を投与することによる方法に関する。
【００３３】 本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含めた）の肥満症を処置す
る方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に肥満症処置量の式
I結晶を投与することによる方法に関する。
【００３４】 本発明のなおもう一つの側面は、哺乳動物（ヒトを含めた）の内毒素血症を処
置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に内毒素血症処
置量の式I結晶を投与することによる方法に関する。
【００３５】 本発明は、更に、臨床上有効量の式Iの結晶および薬学的に許容しうる担体、
ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物に関する。 本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを含めた）のアテローム性動脈硬化症、末梢
血管疾患、異常脂肪血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コ
レステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓
血管障害、アンギナ、虚血、心臓虚血、発作、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成
性再狭窄、高血圧症、糖尿病の血管合併症、肥満症または内毒素血症の処置のた
めの医薬組成物であって、臨床上有効量の式Iの結晶および薬学的に許容しうる
担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００３６】 本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを含めた）アテローム性動脈硬化症の処置の
ための医薬組成物であって、アテローム性動脈硬化症処置量の式Iの結晶および
薬学的に許容しうる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００３７】 本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを含めた）の末梢血管疾患の処置のための医
薬組成物であって、末梢血管疾患処置量の式Iの結晶および薬学的に許容しうる
担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００３８】 本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを含めた）の異常脂肪血症の処置のための医
薬組成物であって、異常脂肪血症処置量の式Iの結晶および薬学的に許容しうる
担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００３９】 本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを含めた）の高βリポタンパク血症の処置の
ための医薬組成物であって、高βリポタンパク血症処置量の式Iの結晶および薬
学的に許容しうる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００４０】 本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを含めた）の低αリポタンパク血症の処置の
ための医薬組成物であって、低αリポタンパク血症処置量の式Iの結晶および薬
学的に許容しうる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００４１】 本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを含めた）の高コレステロール血症の処置の
ための医薬組成物であって、高コレステロール血症処置量の式Iの結晶および薬
学的に許容しうる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００４２】 本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを含めた）の高トリグリセリド血症の処置の
ための医薬組成物であって、高トリグリセリド血症処置量の式Iの結晶および薬
学的に許容しうる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００４３】 本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを含めた）の家族性高コレステロール血症の
処置のための医薬組成物であって、家族性高コレステロール血症処置量の式Iの
結晶および薬学的に許容しうる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物に
関する。
【００４４】 本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを含めた）のアンギナの処置のための医薬組
成物であって、アンギナ処置量の式Iの結晶および薬学的に許容しうる担体、ビ
ヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００４５】 本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを含めた）の虚血の処置のための医薬組成物
であって、虚血処置量の式Iの結晶および薬学的に許容しうる担体、ビヒクルま
たは希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００４６】 本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを含めた）の心臓虚血の処置のための医薬組
成物であって、心臓虚血処置量の式Iの結晶および薬学的に許容しうる担体、ビ
ヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００４７】 本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを含めた）の発作の処置のための医薬組成物
であって、発作処置量の式Iの結晶および薬学的に許容しうる担体、ビヒクルま
たは希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００４８】 本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを含めた）の心筋梗塞の処置のための医薬組
成物であって、心筋梗塞処置量の式Iの結晶および薬学的に許容しうる担体、ビ
ヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００４９】 本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを含めた）の再灌流障害の処置のための医薬
組成物であって、再灌流障害処置量の式Iの結晶および薬学的に許容しうる担体
、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００５０】 本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを含めた）の血管形成性再狭窄の処置のため
の医薬組成物であって、血管形成性再狭窄処置量の式Iの結晶および薬学的に許
容しうる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００５１】 本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを含めた）の高血圧症の処置のための医薬組
成物であって、高血圧症処置量の式Iの結晶および薬学的に許容しうる担体、ビ
ヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００５２】 本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを含めた）の糖尿病の血管合併症の処置のた
めの医薬組成物であって、糖尿病の血管合併症処置量の式Iの結晶および薬学的
に許容しうる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００５３】 本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを含めた）の肥満症の処置のための医薬組成
物であって、肥満症処置量の式Iの結晶および薬学的に許容しうる担体、ビヒク
ルまたは希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００５４】 本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを含めた）の内毒素血症の処置のための医薬
組成物であって、内毒素血症処置量の式Iの結晶および薬学的に許容しうる担体
、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００５５】 本発明は、更に、医薬組合せ組成物であって、 第一化合物であって、式I結晶である第一化合物； 第二化合物であって、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセ
リド輸送タンパク質（MTP）／アポB分泌阻害剤、PPARアクチベーター、胆汁酸再
吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラ
ート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ACAT阻害剤または胆汁酸封鎖剤
である第二化合物；および／または、場合により、 医薬担体、ビヒクルまたは希釈剤 を含む臨床上有効量の組成物を含む医薬組合せ組成物に関する。
【００５６】 第二化合物の中で好ましいのは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤およびMTP／ア
ポB分泌阻害剤である。 特に好ましいHMG−CoAレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン
、プラバスタチン、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorv
astatin）またはリバスタチン（rivastatin）である。
【００５７】 本発明のもう一つの側面は、哺乳動物のアテローム性動脈硬化症を処置する方
法であって、アテローム性動脈硬化症に罹患している哺乳動物に、 第一化合物であって、式I結晶である第一化合物；および 第二化合物であって、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、MTP／アポB分泌阻害剤、
コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイア
シン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ACAT阻害剤または胆汁酸封鎖剤である第二化
合物 を投与することを含み、ここにおいて、第一および第二化合物の量が治療的作用
を生じる方法である。
【００５８】 上の方法の好ましい側面は、第二化合物が、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤また
はMTP／アポB分泌阻害剤である場合である。 上の方法の特に好ましい側面は、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチ
ン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンまた
はリバスタチンである場合である。
【００５９】 本発明のなおもう一つの側面は、キットであって、 a．第一化合物であって、式I結晶である第一化合物および第一単位剤形中の薬
学的に許容しうる担体； b．第二化合物であって、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、MTP／アポB分泌阻害
剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナ
イアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ACAT阻害剤または胆汁酸封鎖剤である第
二化合物および第二単位剤形中の薬学的に許容しうる担体；および c．第一および第二化合物の量が治療的作用を生じる第一および第二剤形を含
有するための手段 を含むキットである。
【００６０】 好ましい第二化合物は、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤またはMTP／アポB分泌阻
害剤である。 特に好ましいHMG−CoAレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン
、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンまたはリバスタチンであ
る。
【００６１】 本発明は、更に、結晶性無水物［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリフルオロ
メチルベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオ
ロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルを製
造する方法であって、［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチルベン
ジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−
3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルを適当な有機溶
媒、好ましくは、ヘキサンの存在下で溶解させるまたは混合することによる方法
に関する。
【００６２】 本発明のもう一つの側面は、結晶性エタノラート［2R，4S］4−［（3，5−ビ
ス−トリフルオロメチルベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチ
ル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エ
チルエステルを製造する方法であって、［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリフ
ルオロメチルベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリ
フルオロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステ
ルをエタノール／水中に周囲温度で約0．5〜約18時間溶解させるまたは混合する
ことによる方法に関する。好ましくは、エタノールは、水を含むことなく用いら
れる。
【００６３】 本発明は、更に、結晶性無水物［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリフルオロ
メチルベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオ
ロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルを製
造する方法であって、［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチルベン
ジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−
3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルをエタノール中
に周囲温度で約2〜約24時間溶解させるまたは混合することを含む方法に関する
。
【００６４】 無水結晶およびエタノラート結晶は、異なったエネルギーレベルを有するので
、無水物かまたはエタノラートを用いた播種は、結果として生じる単離される結
晶形を決定しうるということが注目される。当該技術分野において知られている
ように、実験室内の空気中での種結晶の存在は、充分な“播種”でありうる。一
つの態様において、無水結晶は、ヘキサンを用いて得ることができ、その得られ
た無水結晶を用いて、エタノールから更に無水結晶を生成する種結晶にすること
ができる。
【００６５】 本明細書中で用いられる哺乳動物という用語は、その血漿中にCETPを含有する
全ての哺乳動物、例えば、ウサギ、およびサルおよびヒトのような霊長類を意味
するものである。若干の他の哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツ
ジおよびウマは、それらの血漿中にCETPを含有しないので、本明細書中に含まれ
ない。
【００６６】 エタノラートという用語は、エタノール溶媒和を意味する。 本明細書中で用いられる“処置すること”、“処置する”または“処置”とい
う用語には、防止的（例えば、予防的）および待期的処置が含まれる。
【００６７】 “薬学的に許容しうる”により、担体、ビヒクル、希釈剤、賦形剤および／ま
たは塩が、製剤の他の成分と適合性でなければならないし、それらの受容者に有
害であってはならないことを意味する。
【００６８】 本明細書中で用いられる“反応不活性溶媒”および“不活性溶媒”という表現
は、出発物質、試薬、中間体または生成物と、所望の生成物の収率に悪影響を与
えるように相互作用することがない溶媒または溶媒混合物を意味する。
【００６９】 本発明の化合物は、放射性標識された形で存在しうる、すなわち、この化合物
は、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なった原子質量または質
量数を含有する1個またはそれ以上の原子を含有してよいということは理解され
るであろう。水素、炭素、リン、フッ素および塩素の放射性同位体には、それぞ
れ、3H、14C、32P、35S、18Fおよび36Clが含まれる。それら放射性同位体および
／または他の原子の他の放射性同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範
囲内である。トリチウム化された、すなわち、3Hおよび炭素14、すなわち、14C
の放射性同位体は、それらの製造の容易さおよび検出可能性について特に好適で
ある。放射性標識された本発明の化合物は、概して、当業者に周知の方法によっ
て製造することができる。好都合には、このような放射性標識された化合物は、
容易に入手可能な放射性標識試薬を非放射性標識試薬の代わりに置き換えること
により下の実施例に開示される手順を行うことによって製造することができる。
【００７０】 他の特徴および利点は、本発明を記載する明細書およびクレイムから明らかで
あろう。 発明の詳細な記述： 概して、本発明の化合物は、特に、本明細書中に含まれる説明に照らして、当
化学技術分野において知られている類似の方法を含む方法によって製造すること
ができる。本発明の化合物の若干の製造方法を、本発明の追加の特徴として提供
し、実施例を含めて下に記載する。
【００７１】 本発明の化合物の非晶形［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチル
ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチ
ル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルは、下に開
示されるように製造される（実施例1を参照されたい）。
【００７２】 上の化合物の無水結晶形は、この非晶質化合物から、ヘキサン（ヘキサン異性
体（例えば、n−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルペンタン等）から成る溶媒
）からの再結晶を約40℃〜約80℃、好ましくは、60℃の温度で、典型的には造粒
を伴って約2〜約24時間行った後、その物質を濾過し、引き続き自然乾燥させる
ことによって製造することができる。
【００７３】 或いは、無水結晶は、エタノラート結晶形（下記）から、この上記手順と同様
の手順を用いて製造することができる。更に、この手順での収率は、このヘキサ
ンからエタノールを共沸することによって増加させることができる。
【００７４】 上の化合物のエタノラート結晶形は、非晶質化合物から、約20℃〜約25℃の温
度、好ましくは、周囲温度で約0．5時間〜約18時間のエタノール／水からの再結
晶によって製造することができる。典型的には、その範囲は、約3％〜約10％エ
タノールおよび約90％〜約97％水である。好ましくは、その比率は、約10％〜約
90％エタノール／水である。
【００７５】 或いは、エタノラート結晶形は、上記と同様であるが、エタノールを単独で用
いる手順を用いて製造することができる。濾過された物質は、典型的には、約2
時間〜約24時間造粒後、自然乾燥する。
【００７６】 次の表1は、［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−
メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジ
ヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルの三つの形：非晶質（A）
；および二つの結晶形エタノラート（B）および結晶性無水物（C）についての重
要な性状を詳しく示す。
【００７７】
【表１】 本発明の化合物は、経口投与され、したがって、経口剤形に適した薬学的に許
容しうるビヒクル、担体または希釈剤と組み合わせて用いられる。適当な薬学的
に許容しうる担体には、不活性固体充填剤または希釈剤および滅菌水溶液または
有機溶液が含まれる。活性化合物は、このような医薬組成物中に、下記の範囲内
の所望の投薬量を与えるのに充分な量で存在するであろう。したがって、経口投
与用には、化合物を、適当な固体または液状担体または希釈剤と組み合わせて、
カプセル剤、錠剤、散剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤等を形成することができる
。それら医薬組成物は、所望ならば、着香剤、甘味剤、賦形剤等のような追加の
成分を含有してよい。
【００７８】 錠剤、丸剤、カプセル剤等は、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコ
シデンプンまたはゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤
；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸のような崩壊剤；ス
テアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；およびスクロース、ラクトースまたは
サッカリンのような甘味剤も含有してよい。単位剤形がカプセル、例えば、ゲル
カプセルである場合、それは、上の種類の物質に加えてまたはの代わりに、オリ
ーブ油または MiglyolTMまたは CapmulTMグリセリドなどの脂肪グリセリドまた
は脂肪グリセリド混合物のような液状担体を含有してよい。剤形には、経口懸濁
剤も含まれる。
【００７９】 種々の他の物質が、コーティングとしてまたは投薬単位の物理的形態を改変す
るように存在してよい。例えば、錠剤は、セラック、糖または両方を用いてコー
ティングされてよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、ス
クロースを甘味剤として、メチルおよびプロピルパラベンを保存剤として、染料
および着香剤をチェリーまたはオレンジフレーバーとして含有してよい。
【００８０】 本発明の化合物は、非経口投与することもできる。非経口投与用には、化合物
を、滅菌水性または有機基剤と混合して、注射可能な液剤または懸濁剤を形成す
ることができる。次に、このように製造される注射可能液剤は、静脈内、腹腔内
、皮下または筋肉内に投与することができる。
【００８１】 注射可能用途に適した医薬剤形には、滅菌注射可能液剤または分散剤の即席製
造用の滅菌液剤または分散剤および滅菌散剤が含まれる。いずれの場合にも、そ
の剤形は滅菌されているべきであり、容易に注射可能となる程度に流動性でなけ
ればならない。それは、製造および貯蔵の条件下で安定でなけれはならないし、
細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。
それらは、例えば、細菌保留フィルターを介する濾過によって、滅菌剤を組成物
中に包含させることによって、または照射または加熱が薬物製剤化に適当であり
且つ適合性でもある場合に組成物を照射するまたは加熱することによって滅菌す
ることができる。
【００８２】 更に別の医薬製剤には、特に、坐剤、舌下錠、局所用剤形等が含まれうるが、
これらは、当該技術分野において一般的に受容される方法によって製造すること
ができる。
【００８３】 制御放出、徐放および遅延放出の経口または非経口組成物を用いることができ
る。 投与される本発明の化合物の用量は、概して、当該技術分野において周知の原
則にしたがって、処置される状態の重症度および投与経路を考慮して変更される
であろう。概して、化合物は、温血動物（ヒト、家畜またはペットなど）に、単
位ごとにまたは分割部分で投与される有効量、通常は1日用量、例えば、約0．01
〜約100mg／kg（体重）／日、好ましくは、約0．1〜約10mg／kg（体重）／日の
範囲の用量が与えられるように投与されるであろう。上の投薬量は、平均的な場
合を代表するものであり、当然ながら、より高いまたはより低い投薬量範囲が有
利である個々の場合がありうるし、このような偏差は本発明の範囲内である。
【００８４】
【実施例】
融点は、Thomas Hoover 融点装置またはDSC装置を用いて決定した。特に断ら
ない限り、CD3Cl3をNMRスペクトルに用いた。微量分析は、Schwarzkopf Microan
alytical Laboratory によって行われた。試薬および溶媒は全て、商業的に入手
し且つ精製することなく用いた。
【００８５】 ＜実施例1＞ シス−4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−メトキシ
カルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジヒドロ− 2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル ： シス−4−（3，5−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−2−エチル−6−ト
リフルオロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエス
テル（2．0g，3．7mmol）およびピリジン（0．58g，7．4mmol）の100mLのジクロ
ロメタン中溶液を、氷／水浴中において、クロロギ酸メチル（0．87g，9．2mmol
）を徐々に加えながら冷却した。室温で一晩撹拌後、その反応混合物を、2N塩酸
溶液を用いて2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮して粗生成物を与え、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、5〜10
％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として用いて精製して、1．8gの標題生成物を
与えた。
【００８６】 MSm／z601（M+＋1）； 1H NMR（配座異性体の合体混合物，CDCl3）δ0．6−0．8（bm，3H），1．2−
1．3（bm，3H），1．3−1．5（bm，2H），1．6−1．75（bm，1H），2．1−2．3
（bm，1H），3．7−3．9（bs，3H），4．0−4．4（bm，4H），5．0−5．6（bm，
2H），7．1（s，1H），7．4−7．6（bm，2H），7．6−7．8（bm，3H）。
【００８７】 ［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−メトキシカ
ルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジヒドロ−2H
−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルは、標準法を用いて、該当するラセ
ミ体、またはその合成における中間体の分割によって光学的に強化された形で製
造した。
【００８８】 ＜実施例2＞ （1−ベンゾトリアゾール−1−イルプロピル）−（4−トリフルオロメチルフ
ェニル）−アミン 窒素雰囲気下の2リットル四口フラスコに、ベンゾトリアゾール（36．96g，31
0mmol，1．0当量）および乾燥トルエン（400mL）を入れた。4−（トリフルオロ
メチル）アニリン（39．1mL，310mmol，1．0当量）および50mLトルエンの室温溶
液を1分間にわたって加えた。次に、プロピオンアルデヒド（24．6mL，341mmol
，1．1当量）および50mLトルエンの室温溶液を20分間にわたって加えた。この添
加の際に、23℃〜30℃の発熱があった。24時間撹拌後、n−ヘプタン（500mL）を
加え、そのスラリーを更に1時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を、n−ヘプタ
ン（1x100mL、次に1x200mL）を用いて洗浄し、乾燥させた。（1−ベンゾトリア
ゾール−1−イルプロピル）−（4−トリフルオロメチルフェニル）−アミンを、
光沢白色針状結晶（81．3g，82％）として単離した。24時間後、第二の収穫物を
濾液から単離した（8．7g，9％）。
【００８９】 mp130〜132℃； 1H NMR（DMSO−d6，400MHz）δ0．82（t，3H，J＝7．5Hz），2．25（m，2H）
，6．49（m，1H），6．80（d，2H，J＝8．7Hz），7．35（m，3H），7．5（m，1H
），7．88（d，1H，J＝8．3Hz），7．99（m，1H），8．09（d，1H，J＝8．5Hz）
； 13C NMR（DMSO−d6，100MHz）δ149．32，146．19，131．46，127．73，126
．8，125．33（q，J＝270Hz），124．44，119．88，118．27（q，J＝31．7Hz）
，112．91，111．56，71．03，28．08，10．29； DEPTスペクトル：第四級炭素δ149．32，146．19，131．46，125．33，118．2
7；CH炭素δ127．73，126．8，124．44，119．88，112．91，111．56，71．03；
CH2炭素δ28．08；CH3炭素δ10．29； IR（ドリフト）3292（s），3038（m），2975（m），1621（s），1331（s），1
320（s），1114（vs）； 元素分析C16H15N4F3の理論値：C，59．99；H，4．72；N，17．49。実測値（第
一の収穫物）：C，60．16；H，4．74；N，17．86。実測値（第二の収穫物）：C
，59．97；H，4．66；N，17．63。
【００９０】 ＜実施例3＞ シス−（2−エチル−6−トリフルオロメチル−1，2，3，4−テトラヒドロキノ リン−4−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル 窒素雰囲気下の1リットル四口フラスコに、N−ビニルカルバミン酸ベンジルエ
ステル（27．66g，156mmol，1．0当量）および乾燥トルエン（500mL）を入れた
。（1−ベンゾトリアゾール−1−イルプロピル）−（4−トリフルオロメチルフ
ェニル）−アミン（50．0g，156mmol，1．0当量）およびp−トルエンスルホン酸
一水和物（297mg，1．56mmol，0．01当量）を加え、その混合物を70℃まで加熱
した。2時間後、混合物を室温まで冷却し、分液漏斗に移した。酢酸エチル（500
mL）を加えた。その混合物を、1x200mLの1N NaOH、1x200mLのH2O、1x200mLのブ
ラインで洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。混合物を濾過し、固体を、1x50mL酢酸
エチルで洗浄した。濾液を濃縮して約250mLとした。500mLトルエンを加え、混合
物を濃縮して約500mLとした。500mLのn−ヘプタンを加え、そのスラリーを1時間
撹拌し、ブフナー漏斗を介して濾過し、乾燥させた。シス−（2−エチル−6−ト
リフルオロメチル−1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イル）−カルバミ
ン酸ベンジルエステルを、白色粉末（45．04g，76％）として単離した。
【００９１】 mp155〜157℃； 1H NMR（DMSO−d6，400MHz）δ0．92（t，3H，J＝7．5Hz），1．5（m，3H）
，2．00（m，1H），3．35（m，1H），4．77（m，1H），5．07（d，1H，J＝12．5
Hz），5．15（d，1H，J＝12．5Hz），6．35（s，1H），6．61（d，1H，J＝8．5H
z），7．12（s，1H），7．18（dd，1H，J＝1．9，8．5Hz），7．4（m，5H），7
．70（d，1H，J＝9．1Hz）； 13C NMR（DMSO−d6，100MHz）δ157．03，149．02，137．79，128．82，128
．23，128．03，125．9（q，J＝270Hz），125．06，123．50，121．73，115．2
（q，J＝31．7Hz），113．33，65．85，52．09，47．83，34．02，28．68，9．9
3； DEPTスペクトル：第四級炭素δ157．03，149．02，137．79，125．9，121．73
，115．2；CH炭素δ128．82，128．23，128．03，125．06，123．50，113．33，
52．09，47．83；CH2炭素δ65．85，34．02，26．68；CH3炭素δ9．93； IR（ドリフト）3430（m），3303（s），2951（m），1686（vs），1542（vs）
，1088（vs）； MS（APCI＋）m／z（相対強度）379（M＋H+，53），228（100）； 元素分析C20H21N2O2F3の理論値：C，63．48；H，5．59；N，7．40。実測値：C
，63．69；H，6．06；N，7．36。
【００９２】 ＜実施例4＞ シス−4−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−2−エチル−6−トリフルオロ
メチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル 窒素雰囲気下の3リットル四口フラスコに、シス−（2−エチル−6−トリフル
オロメチル−1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イル）−カルバミン酸ベ
ンジルエステル（96．0g，254mmol，1．0当量）、乾燥ジクロロメタン（720mL）
および乾燥ピリジン（103mL，1．27mol，5．0当量）を入れた。クロロギ酸エチ
ル（121mL，1．27mol，5．0当量）の乾燥ジクロロメタン（240mL）中溶液を、4
時間にわたって徐々に加えた。この添加は発熱性であり、還流冷却器を必要とし
た。クロロギ酸エステル添加を完了したら、反応を氷浴中で冷却し、1350mLの1N NaOHを加えた。混合物を15分間撹拌後、分液漏斗に移した。層を分離し、水性
層を、1x1Lジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン層を、1x1350mL
の1N HCl、1x1L飽和水性NaHCO3、1x1Lブラインで洗浄し、乾燥させた（Na2SO4
）。混合物を濾過し、濾液を濃縮して橙色油状物とした。570mL無水エタノール
を加え、溶液を濃縮した。固体を、1370mL無水エタノール中に溶解させた。570m
LのH2Oを45分間にわたって滴加した。得られた濃厚スラリーを18時間撹拌し、濾
過した。固体を、冷7：3無水エタノール／水（1x250mL、次に、1x100mL）を用い
て洗浄し、乾燥させて（真空オーブン、45℃）、シス−4−ベンジルオキシカル
ボニル−アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キ
ノリン−1−カルボン酸エチルエステルを白色結晶性固体（94．54g，83％）とし
て生じた。
【００９３】 mp92〜96℃； 1H NMR（CDCl3，400MHz）δ0．84（t，3H，J＝7．4Hz），1．28（t，3H，J＝
7．0Hz），1．4（m，2H），1．62（m，1H），2．53（m，1H），4．23（m，2H）
，4．47（m，1H），4．79（m，1H），5．01（d，1H，J＝9．2Hz），5．18（m，2
H），7．4（m，5H），7．5（m，2H），7．57（m，1H）； 13C NMR（CDCl3，100MHz）δ155．97，154．43，139．44，136．21，134．33
，128．61，128．33，128．22，126．32（q，J＝31．7Hz），126．18，124．22
，124．19，124．12（q，J＝273Hz），120．74，120．70，67．22，62．24，53
．47，46．79，37．75，28．25，14．38，9．78； DEPTスペクトル：第四級炭素δ155．97，154．43，139．44，136．21，134．3
3，126．32，124．12；CH炭素δ128．61，128．33，128．22，126．18，124．22
，124．19，120．74，120．70，53．47，46．79；CH2炭素δ67．22，62．24，37
．75，28．25；CH3炭素δ14．38，9．78； IR（ドリフト）3304（s），3067（m），3033（m），2982（m），2932（m），1
723（s），1693（s），1545（s）； MS（APCI＋）m／z（相対強度）451（M＋H+，2），300（100）； 元素分析C23H25N2O4F3の理論値：C，61．33；H，5．60；N，6．22。実測値：C
，61．07；H，5．69；N，6．22。
【００９４】 ＜実施例5＞ シス−4−アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジヒドロ−2H
−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル 窒素雰囲気下の1リットル四口フラスコに、シス−4−ベンジルオキシカルボニ
ル−アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリ
ン−1−カルボン酸エチルエステル（40．1g，89mmol，1．0当量）、メタノール
（400mL）およびギ酸アンモニウム（14．0g，223mmol，2．5当量）を入れた。10
％Pd／C、50％湿潤水（4．0g）を加え、そのスラリーを40℃まで1時間にわたっ
て加熱した。1．5時間後、混合物を室温まで冷却し、Celite（登録商標）を介し
て濾過した。濾過ケーキを、2x100mLメタノールで洗浄した。濾液を濃縮して約7
5mLとし、分液漏斗に移し、400mL酢酸エチルを用いて希釈した。その混合物を、
1x125mL飽和水性NaHCO3、1x100mLブラインで洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。そ
の混合物を濾過し、濾液を濃縮して透明油状物とした。その油状物を、100mLのn
−ヘプタンから結晶化して、シス−4−アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメ
チル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルを白色結
晶性固体（26．05g，93％）として生じた。
【００９５】 mp61．5〜63．5℃； 1H NMR（CDCl3，400MHz）δ0．79（t，3H，J＝7．5Hz），1．24（m，4H），1
．42（m，1H），1．51（br s，2H），1．62（m，1H），2．46（m，1H），3．73
（m，1H），4．17（m，2H），4．36（m，1H），7．44（m，2H），7．66（m，1H
）； 13C NMR（CDCl3，100MHz）δ154．6，139．3，138．9，126．3（q，J＝32Hz
），125．7，124．3（q，J＝271Hz），123．5，119．8，61．96，54．16，46．9
1，41．50，28．85，14．38，9．60； DEPTスペクトル：第四級炭素δ154．6，139．3，138．9，126．3，124．3；CH
炭素δ125．7，123．5，119．8，54．16，46．91；CH2炭素δ61．96，41．50，2
8．85；CH3炭素δ14．38，9．60； IR（ドリフト）3350（s），3293（m），2972（s），1697（vs）； MS（ES＋）m／z（相対強度）358（M＋H＋CH3CN+，55），317（M＋H+，7），30
0（100）； 元素分析C15H19N2O2F3の理論値：C，56．96；H，6．06；N，8．86。実測値：C
，56．86；H，6．28；N，8．82。
【００９６】 ＜実施例6＞ （−）（2R，4S）−4−アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−
ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルヘミ−（−）−ジベン
ゾイル−L−酒石酸塩 窒素雰囲気下の1リットルフラスコに、シス−4−ベンジルオキシカルボニル−
アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−
1−カルボン酸エチルエステル（24．0g，75．9mmol，1．0当量）および（−）ジ
ベンゾイル−L−酒石酸（無水）（27．19g，75．9mmol，1．0当量）を入れた。3
00mLの約97％エタノール（10．5mLのH2Oを500mL無水エタノールに加え、混合し
、計量して300mLとすることによって調製される）を加えた。その混合物を室温
で18時間撹拌後、濾過した。固体を、1x48mLの約97％エタノールで洗浄し、乾燥
させて、（−）（2R，4S）−4−アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3
，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルヘミ−（−）−ジ
ベンゾイル−L−酒石酸塩を白色結晶性固体（14．77g，39％）として生じた。
【００９７】 mp189．5〜191．5℃（分解）； 1H NMR（DMSO−d6，400MHz）δ0．62（t，3H，J＝7．3Hz），1．16（t，3H，
J＝7．1Hz），1．3（m，3H），2．5（m，1H），4．1（m，4H），5．63（s，1H，
DBTA中のメチンプロトン），7．47（m，2H，DBTA芳香族H），7．6（m，3H，DBTA
芳香族H），7．68（s，1H），7．95（m，2H），8．2（br s，NH3 +，積分しなか
った）； 13C NMR（DMSO−d6，100MHz）δ169．85，165．53，154．10，140．14，134
．59，133．51，130．74，129．69，128．98，126．74，124．82（q，J＝31．7H
z），124．69（q，J＝271Hz），124．50，120．90，74．49，62．14，53．51，4
5．94，38．81，28．23，14．63，9．58； DEPTスペクトル：第四級炭素δ169．85，165．53，154．10，140．14，134．5
9，130．74，124．82，124．69；CH炭素δ133．51，129．69，128．98，126．74
，124．50，120．90，74．49，53．51，45．94；CH2炭素δ62．14，38．81，28
．23；CH3炭素δ14．63，9．58； IR（ドリフト）3278（m），2400−3100（幅広），1703（vs）； MS（ES＋）m／z（相対強度）358（M＋H＋CH3CN+，55），317（M＋H+，7），30
0（100）； 元素分析C15H19N2O2F3．C9H7O4の理論値：C，58．18；H，5．29；N，5．65。
実測値：C，57．99；H，5．15；N，5．64； キラルHPLC：移動相950：50：2のn−ヘキサン：2−プロパノール：HOAc，流量
1．50mL／分，カラム温度40℃，キラルパク（chiralpakTM）AD4．6x250mm，約1
：1のn−ヘキサン：2−プロパノール中に約0．5mg／mLの試料濃度。基準ラセミ
体は、7．5分および10．0分の保持時間を示す。（−）（2R，4S）−4−アミノ−
2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カル
ボン酸エチルエステルヘミ−（−）−ジベンゾイル−L−酒石酸塩：10分，88．9
％，7．5分＜＜1％，2．0分（溶媒最前部）11．1％； ［α］D＝−153（c＝1．07，CH3OH）。
【００９８】 ＜実施例7＞ （−）−（2R，4S）−4−（3，5−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ
）−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−
カルボン酸エチルエステルトシラート塩 （−）（2R，4S）−4−アミノ−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−
ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルヘミ−（−）−ジベン
ゾイル−L−酒石酸塩（13．0g，26．2mmol，1．0当量）を、500mL分液漏斗中に
おいて1，2−ジクロロエタン（260mL）中に懸濁させた。その混合物を、1x65mL
の1N NaOH、1x65mLブラインで洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。混合物を濾過し
、濃縮して約80mLとし、250mL三口フラスコに移した。3，5−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンゾアルデヒド（4．53mL，27．5mmol，1．05当量）を加え、混合
物を窒素下において室温で1時間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリ
ウム（11．1g，52．4mmol，2．0当量）を一度に加え、白色スラリーを18時間撹
拌した。50mLの1，2−ジクロロエタンおよび50mLの1N NaOHを加え、水性層を、
2x50mLの1，2−ジクロロエタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、1x31mLの1N HCl、1x50mLの飽和水性NaHCO3、1x50mLブラインで洗浄し、乾燥させた（Na2SO 4 ）。混合物を濾過し、濃縮して透明油状物とした。その油状物をメタノール（7
1mL）中に溶解させた。p−トルエンスルホン酸一水和物（5．23g，27．5mmol，1
．05当量）を加えた。5分後、284mLイソプロピルエーテルを加えた。溶液を濃縮
して約35mLとし、500mL三口フラスコ（機械的撹拌機）に移し、284mLイソプロピ
ルエーテルを用いて希釈した。濃厚白色スラリーが10分以内に形成された。3時
間撹拌後、スラリーを濾過し、濾過ケーキを2x70mLイソプロピルエーテルで洗浄
した。乾燥後、（−）−（2R，4S）−4−（3，5−ビス−トリフルオロメチルベ
ンジルアミノ）−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キ
ノリン−1−カルボン酸エチルエステルトシラート塩を、白色粉末（16．18g，全
86％）として単離した。
【００９９】 mp191〜192℃； 1H NMR（DMSO−d6，400MHz）δ0．78（t，3H，J＝7．5Hz），1．21（t，3H，
J＝7．0Hz），1．5（m，3H），2．24（s，3H），3．08（m，1H），4．17（m，2H
），4．41（m，1H），4．50（m，2H），4．79（m，1H），7．04（d，2H，J＝7．
9Hz），7．42（d，2H，J＝7．9Hz），7．7（m，2H），7．81（s，1H），8．21（
s，1H），8．35（s，2H），9．58（br s，1H），9．83（br s，1H）； 13C NMR（DMSO−d6，100MHz）δ154．00，145．46，140．21，138．39，135
．33，132．51，131．62，130．79（q，J＝33．2Hz），128．49，127．40，125
．82，125．36，124．99（q，J＝31．7Hz），124．59（q，J＝271Hz），123．69
（q，J＝273Hz），123．44，120．33，62．32，53．99，53．79，47．98，33．3
0，28．61，21．13，14．63，9．58； DEPTスペクトル：第四級炭素δ154．00，145．46，140．21，138．39，135．3
3，130．79，124．99，124．59，123．69；CH炭素δ132．51，131．62，128．49
，127．40，125．82，125．36，123．44，120．33，53．99，53．79；CH2炭素δ
62．32，47．98，33．30，28．61；CH3炭素δ21．13，14．63，9．58； IR（ドリフト）2300−3100（幅広），2974（m），2731（m），2620（m），245
5（m），1714（s），1621（m），1283（vs），1169（vs），1126（vs）； MS（ES＋）m／z（相対強度）584（M＋H＋CH3CN+，100），543（M＋H+，80）； 元素分析C24H23N2O2F3．C7H8O3Sの理論値：C，52．11；H，4．37；N，3．92。
実測値：C，52．15；H，4．22；N，3．69； ［α］D＝−77．9（c＝1．05，CH3OH）。
【０１００】 ＜実施例8＞ （−）−（2R，4S）−4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−
メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジ ヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルモノエタノラート Na2CO3（s）（6．75g，63．7mmol，3．5当量）を、（−）−（2R，4S）−4−
（3，5−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−2−エチル−6−トリフル
オロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルト
シラート塩（13．0g，18．2mmol，1．0当量）の乾燥THF（130mL）中の室温溶液
に加えた。クロロギ酸メチル（3．51mL，45．5mmol，2．5当量）をそのままで2
分間にわたって滴加した。24時間後、混合物を濃縮して65mLとし、260mL酢酸エ
チルを用いて希釈し、分液漏斗に移した。混合物を、1x90mLの1N HCl（CO2発生
）、1x90mLの飽和水性NaHCO3、1x90mLブラインで洗浄し、乾燥させた（MgSO4）
。濾液の濾過および濃縮により油状物を得、これを、3x33mLの2Bエタノールと同
時ストリッピングした。油状物を33mLの2Bエタノール中に溶解させ、数ミリグラ
ムの（−）−（2R，4S）−4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチルベンジル）
−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−
ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルモノエタノラートを播
種した。室温で18時間撹拌後、スラリーを濾過し、乾燥させて、（−）−（2R，
4S）−4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−メトキシカルボニ
ル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノ
リン−1−カルボン酸エチルエステルモノエタノラートを、白色結晶性粉末（8．
66g，74％）として生じた。
【０１０１】 mp54〜58℃； 1H NMR（CDCl3，400MHz，55℃）δ0．73（t，3H，J＝7．0Hz），1．20（t，E
tOH），1．27（t，3H，J＝7．1Hz），1．42（m，2H），1．66（m，1H），2．25
（br s，1H），3．67（q，EtOH），3．79（s，3H），4．2（m，3H），4．33（m
，1H），5．2（br s，2H），7．12（s，1H），7．49（d，1H，J＝8．3Hz），7
．57（d，1H，J＝8．5Hz），7．73（s，2H），7．78（s，1H）； 13C NMR（CDCl3，400MHz）δ157．74，154．37，141．73，140．05，133．83
，132．14（q，J＝33Hz），126．94，124．49，123．96（q，J＝273Hz），123．
13（q，J＝273Hz），121．31，119．17，62．29，58．28，54．42，53．71，53
．08，46．67，37．01，29．02，18．29，14．32，9．22（注記：四番目の四重
線は、J＝約32Hzでδ126．94ピーク下に隠れていると考えられる）； DEPTスペクトル：第四級炭素δ157．74，154．37，141．73，140．05，133．8
3，132．14，123．96，123．13；CH炭素δ126．94，124．49，121．31，119．17
，54．42，53．08；CH2炭素δ62．29，58．28，46．67，37．01，29．02；CH3炭
素δ53．71，18．29，14．32，9．22； IR（ドリフト）3489（s），2974（s），2884（m），1701（vs），1280（vs）
，1131（vs）； MS（ES＋）m／z（相対強度）601（M＋H+，100）； 元素分析C26H25N2O4F9．C2H6Oの理論値：C，52．01；H，4．83；N，4．33。実
測値：C，51．84；H，4．54；N，4．33； キラルHPLC：移動相950：50：2のn−ヘキサン：2−プロパノール：HOAc，流量
1．0mL／分，254nm，キラルパクAD4．6x250mm，カラム温度40℃，90：10のn−ヘ
キサン：2−プロパノール中に約0．5mg／mLの試料濃度，基準ラセミ体保持時間3
．6分および4．6分。（−）−（2R，4S）−4−［（3，5−ビス−トリフルオロメ
チルベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロ
メチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルモノエ
タノラートは、4．6分、99．1％および3．6分不検出を示す； ［α］D＝−93．3（c＝1．08，CH3OH）。
【０１０２】 ＜実施例9＞ （−）−（2R，4S）−4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−
メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジ ヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル無水物 4（S）−［（3，5−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−メトキシカルボニ
ル−アミノ］−2（R）−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジヒドロ−2H
−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル（優先的に存在する非晶質物質と微
量のエタノラート結晶形の混合物；標題化合物も、純粋な非晶質物質または純粋
なエタノラート物質から出発して同様に製造された）の一部分2．6gを、13ミリ
リットルのヘキサンに加え、約60℃で加熱して溶液にした。熱を除去し、反応を
周囲温度まで1時間にわたって冷却させた。その反応に、（−）−（2R，4S）−4
−［（3，5−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−メトキシカルボニル−アミ
ノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1
−カルボン酸エチルエステル無水物を播種し、周囲条件下で18時間造粒した。或
いは、無水結晶は、播種することなくヘキサンから製造することができる。生成
物を濾過によって集め、自然乾燥させた。単離された生成物X線パターンは、理
論上の粉末パターンと一致した。
【０１０３】 密度：1．406； 晶系：三方晶系； 顕微鏡分析：C軸に沿って検分された場合、高複屈折を示す充分に形成された
ロッドおよび同等の（壊れたロッド）結晶。三方晶系であれば、C軸に沿って検
分された場合、結晶は複屈折を示さない。結晶は、C軸に垂直な劈開面を示す； 顕微鏡融解分析：A型油中-----50℃で溶解； 乾燥---------86℃で透明溶融； NMR：エタノラートの痕跡なし； 結晶化度：極めて結晶性； 吸湿性：100％相対湿度で48時間にわたって非吸湿性； 外観：さらさらした白色粉末。
【０１０４】 X線回折d間隔は表2に与えられる。
【０１０５】
【表２】 ＜実施例10＞ （−）−（2R，4S）−4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−
メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジ ヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル ノエタノラート 4．0gの（−）−（2R，4S）−4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチルベンジ
ル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3
，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルを、3．5mlエタノ
ール中に溶解させ、2分間音波処理して完全に溶解させた。形成される白色固体
に10mlエタノールを加え、周囲温度で一晩撹拌した。白色粉末を濾過し、0．22
μm LS濾紙上に集めた後、約15mlエタノールを用いて洗浄した。単離された生
成物X線パターンは、理論上の粉末パターンと一致した。
【０１０６】 密度：1．402； 晶系：斜方晶系； 顕微鏡分析：中程度の複屈折を有する結晶性針状結晶； 顕微鏡融解分析：A型油中-----43℃で水分減少を伴う溶融および溶解； 乾燥---------43℃で透明溶融； NMR：エタノール溶媒和を示す； 結晶化度：極めて結晶性； 吸湿性：非吸湿性； 外観：さらさらした白色粉末。
【０１０７】 X線回折d間隔は表3に与えられる。
【０１０８】
【表３】 ＜実施例11＞ （−）−（2R，4S）−4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−
メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジ ヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル無水物 約42gの（−）−（2R，4S）−4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチルベンジ
ル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3
，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルの500ml酢酸エチ
ル中粗製溶液（実施例8に記載の方法によって得られる）を、真空下で濃縮して1
00〜135mlの容量にした。残留する酢酸エチルを、3X220mlの2B EtOHを用いて置
換して、100〜135mlの最終容量にした。この溶液に、（−）−（2R，4S）−4−
［（3，5−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ
］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−
カルボン酸エチルエステル無水物結晶を播種した。室温で18時間後、スラリーを
濾過し、真空乾燥させて、19．81gの（−）−（2R，4S）−4−［（3，5−ビス−
トリフルオロメチルベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6
−トリフルオロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチル
エステル無水物を生じた。融点挙動は、実施例9によって製造される物質と同様
であり、その物質の無水性が確認された。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図1は、無水物［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチ
ルベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメ
チル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルが結晶性
であることを示す特徴的なx線粉末回折パターンである。（垂直軸：強度（CPS）
；水平軸：2θ（度））
【図２】 図2は、結晶性としてのエタノラート［2R，4S］4−［（3，5−ビ
ス−トリフルオロメチルベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチ
ル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エ
チルエステルの特徴的なx線粉末回折パターンである（垂直軸：強度（CPS）；水
平軸：2θ（度））。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 9/10 9/12 9/12 31/04 31/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アップルトン，トロイ・アンソニー アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 ブロストロム，ライル・ロビンソン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 ティクナー，デレク・ローレンス アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C031 LA01 4C086 AA02 AA03 BC29 MA02 MA05 NA14 ZA36 ZA42 ZA45 ZA70 ZB35 ZC20 ZC33 ZC35

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式I 【化１】 を有する化合物の結晶形。
  2. 【請求項２】 ［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチルベンジ
    ル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3
    ，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル無水物である結晶
    。
  3. 【請求項３】 ［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチルベンジ
    ル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3
    ，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルのエタノラートで
    ある結晶。
  4. 【請求項４】 x線粉末回折d間隔 【数１】 を有する無水結晶である、請求項1に記載の結晶。
  5. 【請求項５】 x線粉末回折d間隔 【数２】 を有するエタノラート結晶である、請求項1に記載の結晶。
  6. 【請求項６】 臨床上有効量の請求項1に記載の結晶および薬学的に許容し
    うる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物。
  7. 【請求項７】 医薬組成物が、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異
    常脂肪血症、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール
    血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、ア
    ンギナ、虚血、心臓虚血、発作、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、高
    血圧症、糖尿病の血管合併症、肥満症または内毒素血症処置量の請求項1に記載
    の結晶および薬学的に許容しうる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む、請求項6
    に記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 アテローム性動脈硬化症の処置のための請求項6に記載の医
    薬組成物であって、アテローム性動脈硬化症処置量の式Iの結晶および薬学的に
    許容しうる担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物。
  9. 【請求項９】 式I結晶のアテローム性動脈硬化症処置量が約0．1mg／kg／
    日〜10mg／kg／日であり、医薬組成物を、請求項1に記載の結晶を脂肪油中に溶
    解させることによって製造した、請求項8に記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 式I結晶が無水物である、請求項8に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 式I結晶がエタノラート結晶である、請求項8に記載の医薬
    組成物。
  12. 【請求項１２】 CETPを阻害することを必要としている哺乳動物においてCE
    TPを阻害する方法であって、CETP阻害量の請求項1に記載の式I結晶の投与を含む
    方法。
  13. 【請求項１３】 アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂肪血症、
    高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリ
    グリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血
    、心臓虚血、発作、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、高血圧症、糖尿
    病の血管合併症、肥満症または内毒素血症の処置を必要としている哺乳動物に臨
    床上有効量の式I結晶を投与することによってこのような処置をすることを含む
    、請求項12に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 アテローム性動脈硬化症を、アテローム性動脈硬化症処置
    量の式I結晶を用いて処置する、請求項13に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 式I結晶のアテローム性動脈硬化症処置量が約0．1mg／kg
    ／日〜10mg／kg／日であり、式I結晶を脂肪油中に溶解させた、請求項14に記載
    の方法。
  16. 【請求項１６】 式I結晶が無水物である、請求項15に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 式I結晶がエタノラートである、請求項15に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 結晶性無水物［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリフルオ
    ロメチルベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフル
    オロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルを
    製造する方法であって、［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチルベ
    ンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル
    −3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルをヘキサン中
    に周囲温度で約2時間〜約24時間溶解させるまたは混合することを含み、ここに
    おいて、該前駆体が無水結晶形ではない方法。
  19. 【請求項１９】 結晶性エタノラート［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリ
    フルオロメチルベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−ト
    リフルオロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエス
    テルを、［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−メト
    キシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル−3，4−ジヒド
    ロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルをエタノール／水中に周囲温
    度で約0．5時間〜約18時間溶解させるまたは混合することによって製造する方法
    であって、該前駆体が結晶性エタノラートの形ではない方法。
  20. 【請求項２０】 エタノールを、水を含むことなく用いる、請求項19に記載
    の方法。
  21. 【請求項２１】 結晶性無水物［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリフルオ
    ロメチルベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフル
    オロメチル−3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルを
    製造する方法であって、［2R，4S］4−［（3，5−ビス−トリフルオロメチルベ
    ンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−2−エチル−6−トリフルオロメチル
    −3，4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルをエタノール
    中に周囲温度で約2時間〜約24時間溶解させるまたは混合することを含み、ここ
    において、該前駆体が無水結晶形ではない方法。
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