JP2002526477A - Cetp阻害剤としての4−カルボキシアミノ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン類 - Google Patents
Cetp阻害剤としての4−カルボキシアミノ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン類Info
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Abstract
Description
ような阻害剤を含有する医薬組成物、及びそのような阻害剤の使用に関する。当
該阻害剤は、高密度リポタンパク質(HDL)−コレステロールを含むある種の
血漿脂質濃度を上昇させ、低密度リポタンパク質(LDL)−コレステロール及
びトリグリセリド類のようなある他種の血漿脂質濃度を低下させるので、低濃度
のHDLコレステロール及び/又は高濃度のLDL−コレステロール及びトリグ
リセリド類によってかかる疾患、例えばヒトを含むある種の哺乳動物(すなわち
血漿中にCETPを有する哺乳動物)におけるアテローム性動脈硬化及び心臓血
管疾患を治療するのに使用される。
世界における主たる死亡原因である。二次的リスクファクタ(喫煙、肥満、運動
不足)を改めようとする試みや食生活の改変及び薬物療法を用いる異常脂血症の
治療にもかかわらず、冠状動脈性心疾患(CHD)は相変わらず米国における死
亡の主因である。米国では心臓血管疾患が全死亡の44%を占め、そのうちの5
3%がアテローム硬化型冠状動脈性心疾患と関連している。
とが示されている。LDL−Cの増加は異常脂血症の最もよく認められた形態で
あるが、決してそれだけがCHDに対する重要な脂質関連の寄与因子ではない。
低HDL−CもCHDのリスクファクタとして知られている(Gordon,D
.J.ら、“High−density Lipoprotein Chole
sterol and Cardiovascular Disease”,C
irculation,(1989),79:8−15)。
スクと正の相関をするが、高濃度のHDL−コレステロールは負の相関をする。
従って異常脂血症はCHDリスクの一元的な特徴ではなく、一つ又はそれ以上の
脂質異常の構成要素であろう。
ち、コレステロールエステル輸送タンパク質(CETP)活性は三つすべてに影
響を及ぼす。ヒトを含む多くの動物種に見られるこの70,000ドルトンの血
漿糖タンパク質の役割は、コレステロールエステルとトリグリセリドを、高密度
リポタンパク質(HDL)、低密度リポタンパク質(LDL)、超低密度リポタ
ンパク質(VLDL)、及び乳状脂粒(chylomicron)を含むリポタ
ンパク質粒子間に輸送することである。CETP活性の正味の結果はHDLコレ
ステロールの低下とLDLコレステロールの増加である。リポタンパク質の特徴
に及ぼすこの影響は、特に脂質の特徴がCHDリスクの増大を示す患者において
は前アテローム誘発性であると考えられている。
しく増加できるが、深刻な耐容問題があり、これがその使用を狭めている。フィ
ブレート及びHMG CoA還元酵素阻害剤はHDL−Cを少ししか上昇させな
い(約10−12%)。結果として、血漿中のHDL濃度を顕著に上昇でき、従
ってアテローム性動脈硬化症の進行を逆転又は緩徐化する良好な耐容薬に対する
大きな医学的要求は未だ満たされていない。
ては代替療法に対する継続的な要求と追求がある。 EP0818448(970624)に、コレステロールエステル輸送タンパ
ク質阻害剤としてのある種の5,6,7,8置換テトラヒドロキノリン類及び類
似体の製造が開示されている。
DA)受容体の特異的アンタゴニストであり、従って神経変性障害の治療及び/
又は予防に有用な、2−位に酸性基(又はインビボでそれに転換可能な基)を有
するある種の4−置換1,2,3,4−テトラヒドロキノリン類が開示されてい
る。
トが開示されている。発明の概要 本発明は、式I:
全不飽和の1〜10員の線状又は分枝炭素鎖であり、連結炭素以外の炭素は、場
合により、酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる1又は2個のヘテロ原子で
置換されていてもよく、また前記炭素は、場合により、独立してハロでモノ−、
ジ−又はトリ−置換されており、前記炭素は、場合によりヒドロキシでモノ−置
換されており、前記炭素は、場合によりオキソでモノ−置換されており、前記硫
黄は、場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、前記窒素は、場合に
よりオキソでモノ−、又はジ−置換されており、そして前記炭素鎖は、場合によ
りZでモノ−置換されており; Zは、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原
子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の3〜12員環、又は、場合によ
り窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する2個
の縮合した部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の3〜6員環(独立して選ばれる
)からなる二環式環であり; 前記Z置換基は、場合により、独立してハロ、(C2−C6)アルケニル、(C 1 −C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキ
ルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル
オキシカルボニル、モノ−N−又はジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノで
モノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基は、
場合により、独立してハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4 )アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)
アルキルオキシカルボニル、モノ−N−又はジ−N,N−(C1−C6)アルキル
アミノでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記(C1−C6)アルキルは
場合により1〜9個のフッ素で置換されており; R3は、水素又はQであり; Qは、完全飽和、部分不飽和又は完全不飽和の1〜6員の線状又は分枝炭素鎖
であり、連結炭素以外の炭素は、場合により、酸素、硫黄及び窒素から選ばれる
1個のヘテロ原子で置換されていてもよく、また前記炭素は、場合により、独立
してハロでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記炭素は、場合によりヒ
ドロキシでモノ−置換されており、前記炭素は、場合によりオキソでモノ−置換
されており、前記硫黄は、場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、
前記窒素は、場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、そして前記炭
素鎖は、場合によりVでモノ−置換されており; Vは、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ
原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の3〜12員環、又は、場合に
より窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する2
個の縮合した部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の3〜6員環(独立して選ばれ
る)からなる二環式環であり; 前記V置換基は、場合により、独立してハロ、(C1−C6)アルキル、(C2
−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アル
キルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−N−又
はジ−N,N−(C1−C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1−
C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−又はジ−N,N−(C1−C6)ア
ルキルアミノでモノ−、ジ−、トリ−、又はテトラ−置換されており、前記(C 1 −C6)アルキルもしくは(C2−C6)アルケニル置換基は、場合により、独立
してヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ
、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニ
ル、モノ−N−又はジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジ−又
はトリ−置換されており、又は前記(C1−C6)アルキルもしくは(C2−C6)
アルケニルは、場合により1〜9個のフッ素で置換されており; R4は、Q1又はV1であり; Q1は、完全飽和、部分不飽和又は完全不飽和の1〜6員の線状又は分枝炭素
鎖であり、連結炭素以外の炭素は、場合により、酸素、硫黄及び窒素から選ばれ
る1個のヘテロ原子で置換されていてもよく、また前記炭素は、場合により、独
立してハロでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記炭素は、場合により
ヒドロキシでモノ−置換されており、前記炭素は場合によりオキソでモノ−置換
されており、前記硫黄は場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、前
記窒素は場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、そして前記炭素鎖
は場合によりV1でモノ−置換されており; V1は、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる1〜2個のヘテ
ロ原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の3〜6員環であり; 前記V1置換基は、場合により、独立してハロ、(C1−C6)アルキル、(C1 −C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキルオキシカ
ルボニル、モノ−N−又はジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、
ジ−、トリ−、又はテトラ−置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基
は場合によりオキソでモノ−置換されており、又は前記(C1−C6)アルキルは
場合により1〜9個のフッ素を有しており; R3がVを含有するか、又はR4がV1を含有せねばならず;R5、R6、R7及び
R8は、それぞれ独立して水素、結合、ニトロ又はハロであり、前記結合は、T
又は部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の(C1−C12)線状もしくは分枝
炭素鎖で置換されており、炭素は、場合により、酸素、硫黄及び窒素から独立し
て選ばれる1又は2個のヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は、
場合により、独立してハロでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記炭素
は、場合によりヒドロキシでモノ−置換されており、前記炭素は場合によりオキ
ソでモノ−置換されており、前記硫黄は場合によりオキソでモノ−又はジ−置換
されており、前記窒素は場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、そ
して前記炭素は場合によりTでモノ−置換されており; Tは、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ
原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の3〜12員環、又は、場合に
より窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する2
個の縮合した部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の3〜6員環(独立して選ばれ
る)からなる二環式環であり; 前記T置換基は、場合により、独立してハロ、(C1−C6)アルキル、(C2
−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アル
キルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキ
ルオキシカルボニル、モノ−N−又はジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノ
でモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基は
、場合により、独立してヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ア
ルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アル
キルオキシカルボニル、モノ−N−又はジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミ
ノでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、又は前記(C1−C6)アルキルは
場合により1〜9個のフッ素を有しており; ただし、置換基R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つは水素でなく、またオキ
シを通じてキノリン部分に結合していない]の化合物、そのプロドラッグ、並び
に前記化合物及び前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩に関する。
C4)アルキルは場合によりヒドロキシ又は1〜9個のフッ素を有し、又は前記
(C1−C4)アルキルは場合によりZでモノ−置換されており、Zは場合により
酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる1〜2個のヘテロ原子を有する部分飽
和、完全飽和又は完全不飽和の3〜6員環であり; 前記Z置換基は場合により、独立してハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−
C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は
(C1−C6)アルキルオキシカルボニルでモノ−、ジ−又はトリ−置換されてお
り、前記(C1−C4)アルキルは場合により1〜9個のフッ素で置換されており
; R3がQ−Vであり、Qは(C1−C4)アルキルであり、Vは場合により酸素、
硫黄及び窒素から独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する5又は6員の
部分飽和、完全飽和又は完全不飽和環であり; 前記V環は場合により、独立してハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、
(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソでモノ−、ジ−、トリ−、
又はテトラ−置換されており、前記(C1−C6)アルキルは場合により1〜9個
のフッ素を有しており; R4が(C1−C4)アルキルであり; R6及びR7がそれぞれ独立して、水素、ハロ、T、(C1−C6)アルキル又は(
C1−C6)アルコキシであり、前記(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)
アルコキシは場合により1〜9個のフッ素を有しているか、又は前記(C1−C6 )アルコキシもしくは(C1−C6)アルキルは場合によりTでモノ−置換されて
おり、Tは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる1〜2個のヘテ
ロ原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の5〜6員環であり; 前記T置換基は場合により、独立してハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ
、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、オキソ、カル
ボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−又はジ−N,N−
(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記(
C1−C6)アルキル置換基は場合により1〜9個のフッ素を有しており; R5及びR8がHである化合物、及びその医薬上許容しうる塩を含有する。
ルは場合により1個のヒドロキシ又は1〜9個のフッ素を有しており; Qが(C1−C4)アルキルであり、Vがフェニル、ピリジニル、又はピリミジニ
ルであり; 前記V環は場合により、独立してハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、
(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソでモノ−、ジ−又はトリ−
置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基は場合により1〜9個のフッ
素を有しており; R6及びR7がそれぞれ独立して、水素、ハロ又は(C1−C3)アルキルであり、
前記(C1−C3)アルキルは場合により1〜7個のフッ素を有している化合物、
及びその医薬上許容しうる塩を含有する。
モノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記(C1−C2)アルキルは場合によ
り1〜5個のフッ素を有している化合物、及びその医薬上許容しうる塩を含有す
る。
トキシカルボニル−アミノ]−2−メチル−7−トリフルオロメチル−3,4−
ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル; [2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メ
トキシカルボニル−アミノ]−7−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2
H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル; [2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メ
トキシカルボニル−アミノ]−6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2
H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル; [2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メ
トキシカルボニル−アミノ]−2,6,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2
H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル; 及び前記化合物の医薬上許容しうる塩である。
トキシカルボニル−アミノ]−6,7−ジエチル−2−メチル−3,4−ジヒド
ロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル; [2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メ
トキシカルボニル−アミノ]−6−エチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2
H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル; [2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メ
トキシカルボニル−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−
ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル; [2R,4S] 4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メ
トキシカルボニル−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−
ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル; 及び前記化合物の医薬上許容しうる塩である。
ルキルは場合により1〜9個のフッ素を有し、又は前記(C1−C4)アルキルは
場合によりZでモノ−置換されており、Zは場合により酸素、硫黄及び窒素から
独立して選ばれる1〜2個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不
飽和の3〜6員環であり; 前記Z置換基は場合により、独立してハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−
C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は
(C1−C6)アルキルオキシカルボニルでモノ−、ジ−又はトリ−置換されてお
り、前記(C1−C4)アルキルは場合により1〜9個のフッ素を有しており; R3がQ−Vであり、Qは(C1−C4)アルキルであり、Vは場合により酸素、
硫黄及び窒素から独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する5又は6員の
部分飽和、完全飽和又は完全不飽和環であり; 前記V環は場合により、独立してハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、
(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソでモノ−、ジ−、トリ−又
はテトラ−置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基は場合により、独
立して(C1−C6)アルコキシ又は(C1−C4)アルキルチオでモノ−、ジ−又
はトリ−置換されており、又は前記(C1−C6)アルキルは場合により1〜9個
のフッ素を有しており; R4が(C1−C4)アルキルであり; R6及びR7がそれぞれ独立して、H、カルバモイル、オキシカルボニル、オキシ
又はハロであり、又は前記カルバモイル、オキシカルボニル又はオキシは(C1
−C4)アルキルで置換されており、前記(C1−C4)アルキルは場合によりハ
ロ又はヒドロキシでモノ−、ジ−又はトリ−置換されているか、又は前記(C1
−C4)アルキルは場合により(C1−C4)アルコキシ、カルボキシ、(C1−C 4 )アルキルチオ、(C1−C4)アルコキシカルボニル、アミノ又はモノ−N−
もしくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノでモノ−置換されているか、
又は前記(C1−C4)アルキルは場合により1〜9個のフッ素を有しており; 又は前記(C1−C4)アルキル、カルバモイル、オキシカルボニル又はオキシは
場合によりTでモノ−置換されており; Tは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる1〜2個のヘテロ原
子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の3〜6員環であり; 前記T環は場合により、独立してハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、
(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソでモノ−、ジ−、トリ−又
はテトラ−置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基は場合により独立
して(C1−C6)アルコキシ又は(C1−C4)アルキルチオでモノ−、ジ−又は
トリ−置換されているか、又は前記(C1−C6)アルキルは場合により1〜9個
のフッ素を有しており; R5及びR8がHである化合物;又はその医薬上許容しうる塩を含有する。
ルは場合により1〜9個のフッ素を有しており; Qが(C1−C4)アルキレンであり、Vがフェニル、ピリジニル、又はピリミジ
ニルであり; 前記V環は場合により、独立してハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、
(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソでモノ−、ジ−又はトリ−
置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基は場合により1〜9個のフッ
素を有しており; R6がH、カルバモイル、オキシカルボニル、オキシ又はハロであり、又は前記
カルバモイル、オキシカルボニルもしくはオキシは(C1−C2)アルキルで置換
されており、前記(C1−C2)アルキルは場合によりハロ又はヒドロキシでモノ
−、ジ−又はトリ−置換されており、又は前記(C1−C2)アルキルは場合によ
り1〜9個のフッ素を有しており; R7がH、カルバモイル、オキシカルボニル、オキシ又はハロであり、又は前記
カルバモイル、オキシカルボニルもしくはオキシは場合により(C1−C4)アル
キルで置換されており、前記(C1−C4)アルキルは場合によりハロ又はヒドロ
キシでモノ−、ジ−又はトリ−置換されているか、又は前記(C1−C4)アルキ
ルは場合により1〜9個のフッ素を有している化合物、及びその医薬上許容しう
る塩を含有する。
含む)における、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂血症、高ベー
タリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高
トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、
虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖
尿病の血管性合併症、肥満又は内毒素血症の治療法にも関し、該方法は、そのよ
うな治療を必要とする哺乳動物に、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異
常脂血症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレス
テロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管
障害、アンギナ、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成性再
狭窄、高血圧、糖尿病の血管性合併症、肥満又は内毒素血症を治療する量の式I
の化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬
上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
脈硬化症の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に
アテローム性動脈硬化症を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は
前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによ
る治療法である。
治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に末梢血管疾
患を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前
記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に異常脂血症を
治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プ
ロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
ンパク血症の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物
に高ベータリポタンパク血症を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、
又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与すること
による治療法である。
タンパク血症の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動
物に低アルファリポタンパク血症を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッ
グ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与する
ことによる治療法である。
ル血症の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に高
コレステロール血症を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記
化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治
療法である。
ド血症の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に高
トリグリセリド血症を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記
化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治
療法である。
テロール血症の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動
物に家族性高コレステロール血症を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッ
グ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与する
ことによる治療法である。
治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に心臓血管障
害を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前
記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物にアンギナを治療
する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロド
ラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
も関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に虚血を治療する量の
式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの
医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に心虚血を治療する
量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッ
グの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に血栓症を治療する
量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッ
グの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に心筋梗塞を治療
する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロド
ラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に再灌流傷害を
治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プ
ロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
窄の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に血管形
成性再狭窄を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物も
しくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法であ
る。
にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に高血圧を治療する
量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッ
グの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
合併症の治療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に糖
尿病の血管性合併症を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記
化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治
療法である。
も関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に肥満を治療する量の
式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの
医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
療法にも関し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に内毒素血症を
治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プ
ロドラッグの医薬上許容しうる塩を投与することによる治療法である。
記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を約0.001〜100mg/kg/日で
ある。特に好適な用量は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物も
しくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩を約0.01〜10mg/kg/
日である。
もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含
む医薬組成物にも関する。
血管疾患、異常脂血症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血
症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血
症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流傷害、
血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管性合併症、肥満又は内毒素血症の治療
のための医薬組成物にも関し、該組成物は、治療上有効量の式Iの化合物、その
プロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩
及び医薬上許容しうる担体を含む。
ための医薬組成物にも関し、該組成物は、アテローム性動脈硬化症を治療する量
の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグ
の医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
組成物にも関し、該組成物は、末梢血管疾患を治療する量の式Iの化合物、その
プロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩
及び医薬上許容しうる担体を含む。
成物にも関し、該組成物は、異常脂血症を治療する量の式Iの化合物、そのプロ
ドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び
医薬上許容しうる担体を含む。
のための医薬組成物にも関し、該組成物は、高ベータリポタンパク血症を治療す
る量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラ
ッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
療のための医薬組成物にも関し、該組成物は、低アルファリポタンパク血症を治
療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロ
ドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
めの医薬組成物にも関し、該組成物は、高コレステロール血症を治療する量の式
Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医
薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
めの医薬組成物にも関し、該組成物は、高トリグリセリド血症を治療する量の式
Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医
薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
療のための医薬組成物にも関し、該組成物は、家族性高コレステロール血症を治
療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロ
ドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
物にも関し、該組成物は、アンギナを治療する量の式Iの化合物、そのプロドラ
ッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬
上許容しうる担体を含む。
も関し、該組成物は、虚血を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又
は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容し
うる担体を含む。
にも関し、該組成物は、心虚血を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ
、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許
容しうる担体を含む。
にも関し、該組成物は、血栓症を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ
、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許
容しうる担体を含む。
物にも関し、該組成物は、心筋梗塞を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラ
ッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬
上許容しうる担体を含む。
成物にも関し、該組成物は、再灌流傷害を治療する量の式Iの化合物、そのプロ
ドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び
医薬上許容しうる担体を含む。
医薬組成物にも関し、該組成物は、血管形成性再狭窄を治療する量の式Iの化合
物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容
しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
にも関し、該組成物は、高血圧を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ
、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許
容しうる担体を含む。
めの医薬組成物にも関し、該組成物は、糖尿病の血管性合併症を治療する量の式
Iの化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医
薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体を含む。
も関し、該組成物は、肥満を治療する量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、又
は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び医薬上許容し
うる担体を含む。
成物にも関し、該組成物は、内毒素血症を治療する量の式Iの化合物、そのプロ
ドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩及び
医薬上許容しうる担体を含む。
前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩)と; 第二の化合物(前記第二の化合物は、HMG−CoA還元酵素阻害剤、ミクロ
ソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)/アポB分泌阻害剤、PPAR
アクチベータ、胆汁酸再取込阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロー
ル合成阻害剤、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ACA
T阻害剤又は胆汁酸封鎖剤)及び/又は場合により; 医薬用担体と、を含む組成物を含む組合せ医薬組成物にも関する。
/アポB分泌阻害剤である。 特に好適なHMG−CoA還元酵素阻害剤は、ロバスタチン(lovastatin)、シ
ムバスタチン(simvastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、フルバスタチン(f
luvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)又はリバスタチン(rivastatin)
である。
。該方法は、アテローム性動脈硬化症を患う哺乳動物に、 第一の化合物(前記第一の化合物は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、又は
前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩)と; 第二の化合物(前記第二の化合物は、HMG−CoA還元酵素阻害剤、MTP
/アポB分泌阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、
フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ACAT阻害剤又は胆
汁酸封鎖剤)を投与することを含む。その際の第一及び第二の化合物の量は治療
効果をもたらすような量である。
MTP/アポB分泌阻害剤の場合である。 上記方法の特に好適な態様は、HMG−CoA還元酵素阻害剤が、ロバスタチ
ン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又は
リバスタチンの場合である。
又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩)と医薬上許容
しうる担体を含む第一の単位投与形態と; b.第二の化合物(前記第二の化合物は、HMG CoA還元酵素阻害剤、M
TP/アポB分泌阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害
剤、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ACAT阻害剤又
は胆汁酸封鎖剤)と医薬上許容しうる担体を含む第二の単位投与形態と; c.前記第一及び第二の投与形態を含有するための手段と; (第一及び第二の化合物の量は治療効果をもたらす量である)を含むキットであ
る。
泌阻害剤である。 特に好適なHMG−CoA還元酵素阻害剤は、ロバスタチン、シムバスタチン
、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチンである
。
るすべての哺乳動物、例えば、ウサギ並びにサル及びヒトのような霊長類である
。ある他種の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジ及びウマは血漿
中にCETPを含有せず、従って本明細書中には含まれない。
う用語は、予防的及び待期的治療を含む。 “医薬上許容しうる”とは、担体、希釈剤、賦形剤、及び/又は塩が、製剤の
他の成分と適合性がなければならず、またそのレシピエントに対して有毒でない
ことを意味する。
よって薬物をインビボで放出する薬物前駆体の化合物のことである(例えば、生
理的pHがもたらされるか、又は酵素作用を通じてプロドラッグが所望の薬物形
態に変換される)。典型的なプロドラッグは開裂して対応する遊離酸を放出する
。そしてそのような加水分解可能な式Iの化合物のエステル形成残基は、カルボ
キシル部分を有し、その遊離水素が(C1−C4)アルキル、(C2−C7)アルカ
ノイルオキシメチル、4〜9個の炭素原子を有する1−(アルカノイルオキシ)
エチル、5〜10個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ
)−エチル、3〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、
4〜7個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜
8個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチ
ル、3〜9個の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、
4〜10個の炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エ
チル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−4
−イル、ジ−N,N−(C1−C2)アルキルアミノ(C2−C3)アルキル(例え
ばb−ジメチルアミノエチル)、カルバモイル−(C1−C2)アルキル、N,N
−ジ(C1−C2)アルキルカルバモイル−(C1−C2)アルキル及びピペリジノ
−、ピロリジノ−又はモルホリノ(C2−C3)アルキルによって置換されている
ものなどであるが、これらに限定されない。
を有する5〜6員の芳香環の例は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オ
キサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソ
チアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル及びピラジニルなどで
ある。
有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の5〜8員環の例は、シクロペンチル
、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びフェニルなどである。
さらに5員環の例は、2H−ピロリル、3H−ピロリル、2−ピロリニル、3−
ピロリニル、ピロリジニル、1,3−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、2H−イミダゾリル、2−イミダゾリニル、イミダゾリジニ
ル、ピラゾリル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソ
チアゾリル、1,2−ジチオリル、1,3−ジチオリル、3H−1,2−オキサ
チオリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1
,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,3−ト
リアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2
,3,4−オキサトリアゾリル、1,2,3,5−オキサトリアゾリル、3H−
1,2,3−ジオキサゾリル、1,2,4−ジオキサゾリル、1,3,2−ジオ
キサゾリル、1,3,4−ジオキサゾリル、5H−1,2,5−オキサチアゾリ
ル及び1,3−オキサチオリルなどである。
ジニル、1,2−ジオキシニル、1,3−ジオキシニル、1,4−ジオキサニル
、モルホリニル、1,4−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,4
−トリアジニル、1,2,3−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル、4H
−1,2−オキサジニル、2H−1,3−オキサジニル、6H−1,3−オキサ
ジニル、6H−1,2−オキサジニル、1,4−オキサジニル、2H−1,2−
オキサジニル、4H−1,4−オキサジニル、1,2,5−オキサチアジニル、
1,4−オキサジニル、o−イソオキサジニル、p−イソオキサジニル、1,2
,5−オキサチアジニル、1,2,6−オキサチアジニル、1,4,2−オキサ
ジアジニル及び1,3,5,2−オキサジアジニルなどである。
エニルなどである。
有する2個の縮合した部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の5又は6員環(独立
して選ばれる)からなる二環式環の例は、インドリジニル、インドリル、イソイ
ンドリル、3H−インドリル、1H−イソインドリル、インドリニル、シクロペ
ンタ(b)ピリジニル、ピラノ(3,4−b)ピロリル、ベンゾフリル、イソベ
ンゾフリル、ベンゾ(b)チエニル、ベンゾ(c)チエニル、1H−インダゾリ
ル、インドキサジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチア
ゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノ
リニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニ
ル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デ
カリニル、2H−1−ベンゾピラニル、ピリド(3,4−b)−ピリジニル、ピ
リド(3,2−b)−ピリジニル、ピリド(4,3−b)−ピリジニル、2H−
1,3−ベンズオキサジニル、2H−1,4−ベンズオキサジニル、1H−2,
3−ベンズオキサジニル、4H−3,1−ベンズオキサジニル、2H−1,2−
ベンズオキサジニル及び4H−1,4−ベンズオキサジニルなどである。
直鎖又は分枝)を意味する。そのような基の例(指定の長さが特定の実施例を包
容すると仮定する)は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレ
ン、ヘキシレン、ヘプチレンである。
のようなアルキル基の例(指定の長さが特定の実施例を包容すると仮定する)は
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、ターシ
ャリーブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ターシャリーペンチル
、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、ヘキシル、イソヘ
キシル、ヘプチル及びオクチルである。
鎖飽和アルキルを意味する。そのようなアルコキシ基の例(指定の長さが特定の
実施例を包容すると仮定する)は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ターシャリーブトキシ、ペントキシ、イソペ
ントキシ、ネオペントキシ、ターシャリーペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソ
キシ、ヘプトキシ及びオクトキシである。
ルキル...は、ジ−N,N−(C1−Cx)アルキル...の場合独立して選ば
れた(C1−Cx)アルキル部分のことである(xは整数)。
り、前記炭素は場合によりヒドロキシでモノ−置換されており、前記炭素は場合
によりオキソでモノ−置換されている”というフレーズ中の“前記炭素”につい
てであるが(例えば請求項1)、これは連結炭素を含む炭素鎖における各炭素の
ことである。
)についてであるが、これはニトロ官能性を構成する末端窒素のことである。 炭素環又はヘテロ環部分が特定の結合位置を示さずに異なる環原子を通して指
定の基質に結合又はさもなければ付着しうる場合、炭素原子を通してであれ、例
えば三価の窒素原子を通してであれ、すべての可能な位置が意図されることは理
解されるべきである。例えば、“ピリジル”という用語は2−、3−、又は4−
ピリジルを意味し、“チエニル”という用語は2−、又は3−チエニルを意味す
るなどである。
硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩及び4−トルエ
ン−スルホン酸塩のような(これらに限定されない)アニオンを含有する非毒性
のアニオン塩のことである。この表現はまた、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、アンモニウム又はプロトン化ベンザチン(N,N’−ジベン
ジルエチレンジアミン)、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エ
チレンジアミン、メグラミン(N−メチル−グルカミン)、ベネタミン(N−ベ
ンジルフェネチルアミン)、ピペラジン又はトロメタミン(2−アミノ−2−ヒ
ドロキシメチル−1,3−プロパンジオール)のような(これらに限定されない
)非毒性のカチオン塩も意味する。
は、所望の生成物の収率に悪影響を及ぼすような様式で出発物質、試薬、中間体
又は生成物と相互作用をしない溶媒又はその混合物のことである。
ある(どちらも“上”かどちらも“下”)。同様に、“トランス”という用語は
、2個の置換基の、相互及び環面に関する配向のことである(置換基が環の反対
側にある)。
ことである。ベータは環面(すなわち書面)の上、アルファは環面(すなわち書
面)の下である。
性体を生ずるような特定の立体化学的又は幾何的配置を取り得る1個以上の原子
を含むであろうことはわかるはずである。そのようなすべての異性体及びその混
合物は本発明に含まれる。本発明の化合物の水和物及び溶媒和物も本発明に含ま
れる。
すなわち、本発明の化合物が通常天然に見られる原子質量又は質量数とは異なる
原子質量又は質量数を含有する1個以上の原子を含有しうるということである。
水素、炭素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の放射性同位体は、それぞれ3H、14
C、32P、35S、18F及び36Clである。これらの放射性同位体及び/又は他の
原子の他の放射性同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、又は前
記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩は、本発明の範囲内に
含まれる。トリチウム化、すなわち3H、及び炭素−14、すなわち14Cの放射
性同位体は製造及び検出が容易であることから特に好適である。本発明の式Iの
放射性標識化合物及びそのプロドラッグは一般的に当業者に周知の方法によって
製造できる。便宜上、このような放射性標識化合物は、非放射性標識試薬の代わ
りに容易に入手できる放射性標識試薬を使用して以下のスキーム及び/又は実施
例及び製造例に開示された手順を実行することによって製造できる。
のことである。EDTAはエチレンジアミン四酢酸のことである。 本発明の他の特徴及び利点は、本発明を説明する本明細書及び添付の請求の範
囲から明らかとなるであろう。発明の詳細な説明 一般的に、本発明の化合物は化学技術分野において公知の類似製造法を含む製
造法、特に本明細書に含まれる記述に鑑みて製造できる。本発明の化合物を製造
するための特定の製造法を本発明の更なる特徴として提供し、以下の反応スキー
ムによって図解する。他の製造法については実験の部に記載される。
有用な製造法の中には遠隔官能性(例えば、式I前駆体における第一級アミン、
第二級アミン、カルボキシ)の保護を必要とするものがあり得ることに注意する
。そのような保護の必要性は、遠隔官能性の性質及び製造法の条件によって変動
するであろう。そのような保護の必要性は当業者であれば容易に決定できる。そ
のような保護/脱保護法の使用も当業者の権限内である。保護基及びその使用に
関する一般的解説は、T.W.Greene,Protective Grou ps in Organic Synthesis ,John Wiley &
Sons,ニューヨーク、1991参照。
はカルボン酸の官能性を含有しており、これを保護せずに放置すると分子の他の
部位における反応を妨害する可能性がある。従って、このような官能性は適当な
保護基によって保護することができる。保護基は次の工程で取り除ける。アミン
及びカルボン酸の保護に適切な保護基はペプチド合成によく使用される保護基(
例えば、アミン用にN−t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
及び9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル、及びカルボン酸用に低級アル
キル又はベンジルエステル類)などである。これらの保護基は記載の反応条件下
では一般的に化学的に不反応性で、通常式Iの化合物の他の官能性を化学的に変
更することなく除去できる。
な保護基である式IIIの化合物は、R5、R6、R7及びR8が前述の通りの適当な
式IIの芳香族アミンから製造できる。
でアセトアルデヒドで処理することによって製造される。不活性溶媒は、例えば
炭化水素(例えばヘキサン、ペンタン又はシクロヘキサン)、芳香族炭化水素(
例えばベンゼン、トルエン又はキシレン)、ハロカーボン(例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素又はジクロロエタン)、エーテル(例えばジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、メチルtert−ブチルエーテル、など)
、ニトリル(例えばアセトニトリル又はプロピオニトリル)、ニトロアルカン(
例えばニトロメタン又はニトロベンゼン)で、好ましくは脱水剤(例えば硫酸ナ
トリウム又は硫酸マグネシウム)入りのジクロロメタンである。処理温度及び時
間は、約0℃〜約100℃(好ましくは周囲温度)で1〜24時間(好ましくは
1時間)である。得られた溶液を、適切に置換された(例えばベンジルオキシカ
ルボニル、t−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ホルミル−、アセチ
ル−、ジアリル−又はジベンジル−)、好ましくはカルボキシベンジルオキシ−
、N−ビニル種と、ルイス酸(例えば三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテル
錯体、塩化亜鉛、四塩化チタン、三塩化鉄、三塩化アルミニウム、アルキルアル
ミニウムジクロリド、ジアルキルアルミニウムクロリド又はイッテルビウム(II
I)トリフレート;好ましくは三フッ化ホウ素エーテル錯体)又はプロトン酸[
例えばハロゲン化水素酸(例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード)、アル
キルスルホン酸(例えばp−トルエン、メタン又はトリフルオロメタン)もしく
はカルボン酸(例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸)]とで処理
する。処理温度及び時間は、約−78℃〜約50℃(好ましくは周囲温度)で0
.1〜24時間(好ましくは1時間)である。
びアルキルアミン塩基(好ましくはトリエチルアミン)溶液を極性非プロトン性
溶媒(好ましくはジクロロメタン)中の四塩化チタンで約−78℃〜約40℃(
好ましくは0℃)の範囲の温度で処理し、次いで約−78℃〜約40℃(好まし
くは0℃)の範囲の温度でアセトアルデヒドで処理することによって、式IIのア
ミンとアセトアルデヒドを縮合してもよい。反応は約0.1〜約10時間(好ま
しくは1時間)約0℃〜約40℃(好ましくは室温)で進行させ、得られたイミ
ンを上記のN−ビニル種と反応させる。
化合物は、当業者に公知の種々のアミン反応経路によって対応する式IIIのアミ
ンから製造できる。
分についての適当に差別化された保護基である式IVの化合物は、アミンをR1に
関して前述した官能基に誘導体化するための標準法を用いて、対応する式IIIの
テトラヒドロキノリンから製造される。Richard Larock,Com prehensive Organic Transformations 、V
CH Publishers Inc.,ニューヨーク、1989、及びJer
ry March,Advanced Organic Chemistry,
John Wiley & Sons,ニューヨーク、1985参照。例えば、
式IIIの化合物を、塩基(好ましくはピリジン)の存在下で極性非プロトン性溶
媒(好ましくはジクロロメタン)中の適当な塩化カルボニル、塩化スルホニル、
又はスルフィニルクロリド、スルフィニルイソシアネートもしくはスルフィニル
チオイソシアネートで処理する。処理温度及び時間は、約−78℃〜約100℃
の温度(好ましくは0℃で出発し、室温にまで温まらせる)及び1〜24時間で
ある(好ましくは12時間である)。
Y、N(H)−Y、又はNY2)は、式IIIのアミンを約0℃〜約200℃(好ま
しくは還流温度)で0.1〜24時間(好ましくは2時間)炭化水素溶媒(好ま
しくはトルエン)中のホスゲン溶液で処理することにより、対応するカルバモイ
ルクロリド経由で、式IIIのアミンから製造できる。
媒(好ましくはジクロロメタン)中の適当なアミンで約−78℃〜約100℃(
好ましくは周囲温度)で1〜24時間(好ましくは12時間)処理することによ
り製造できる。
を適当なアルコールと極性溶媒(好ましくはジオキサン)中の適切な塩基(好ま
しくは水素化ナトリウム)で約−78℃〜約100℃(好ましくは周囲温度)で
1〜24時間(好ましくは12時間)処理することにより製造できる。
ルコール中で約0℃〜約200℃の温度で1〜240時間(好ましくは24時間
)処理することによって製造してもよい。
換基を導入するための当業者に公知の方法を用いて製造できる。方法には、例え
ば、式IIIのアミンと活性化カルボン酸からのアミドの形成、次いでテトラヒド
ロフランのようなエーテル性溶媒中でのボランによるアミドの還元が含まれる。
あるいは、アルキル又はアルキル連結置換基は、式IIIのアミンを必要なカルボ
ニル含有反応物と縮合後、還元によって付加することもできる。また、式IIIの
アミンを当業者に公知の方法に従って適当なハロゲン化アルキル又はアリールと
反応させてもよい。
ボン酸、好ましくは酢酸)は、約0℃〜約100℃(好ましくは室温)で約0.
1〜24時間(好ましくは1時間)、極性溶媒(好ましくはエタノール)中の適
当なカルボニル含有反応物で処理し、次いで水素化物源(例えばホウ化水素ナト
リウム、シアノホウ化水素ナトリウム、好ましくはトリアセトキシホウ化水素ナ
トリウム)で約0℃〜約100℃(好ましくは周囲温度)の温度で0.1〜10
0時間(好ましくは5時間)で処理する。
は、当業者に公知の方法を用いる脱保護(P2)により対応する式IVの化合物か
ら製造できる。例えば水素化分解、酸(例えばトリフルオロ酢酸、臭化水素酸)
、塩基(例えば水酸化ナトリウム)による処理、又は求核試薬(例えばナトリウ
ムメチルチオレート、シアン化ナトリウムなど)との反応などで、トリアルキル
シリルエトキシカルボニル基の場合フッ化物を使用する(例えばテトラブチルア
ンモニウムフルオリド)。ベンジルオキシカルボニル基の除去については、式IV
の化合物を適切な触媒(例えば5〜20%パラジウム担持炭素、水酸化パラジウ
ム;好ましくは10%パラジウム担持炭素)の存在下、極性溶媒(例えばメタノ
ール、エタノール又は酢酸エチル;好ましくはエタノール)中で約−78℃〜約
100℃、好ましくは周囲温度で0.1〜24時間、好ましくは1時間水素化物
源(例えば1〜10気圧の水素ガス、シクロヘキセン又はギ酸アンモニウム)で
処理することによって水素化分解を実施する。
ある式VIの化合物は、当業者に公知の種々のアミン反応経路により対応する式V
のアミンから製造できる。
換基のようなR3置換基を導入するための当業者に公知の方法を用いて製造でき
る。方法には、例えば、式Vのアミンと活性化カルボン酸からのアミドの形成、
次いでテトラヒドロフランのようなエーテル性溶媒中でのボランによるアミドの
還元が含まれる。あるいは、アルキル又はアルキル連結置換基は適当なイミンの
還元によって付加することもできる。イミンは式Vのアミンを必要なカルボニル
含有反応物と縮合させることによって形成される。また、式Vのアミンを当業者
に公知の方法に従って適当なハロゲン化アルキルと反応させてもよい。
ン酸、好ましくは塩酸)は、約0℃〜約100℃(好ましくは室温)で約0.1
〜24時間(好ましくは1時間)、極性溶媒(好ましくはジクロロメタン)中の
適当なカルボニル含有反応物で処理し、次いで水素化物源(例えばホウ化水素ナ
トリウム又はシアノホウ化水素ナトリウム;好ましくはトリアセトキシホウ化水
素ナトリウム)で約0℃〜約100℃(好ましくは周囲温度)の温度で0.1〜
100時間(好ましくは5時間)処理する。
VIIの化合物は、当業者に公知の方法によって対応する式IVの化合物から製造で
きる。例えば、式Vの化合物から式VIの化合物への変換で前述したR3置換基を
導入する方法である。この後、対応する式VIの化合物は、適当な脱保護、例えば
式IVの化合物から式Vの化合物への変換で前述したような方法によって式VIIの
化合物から製造できる。
てはR3で表すことができるので、そのような化合物の合成スキームが提供され
る。
である式XIのジヒドロキノロン化合物は、金属メチル種及びクロロホルメートに
よる処理とその後の加水分解により対応する式Xのキノリンから製造できる。
;好ましくはテトラヒドロフラン)中の式Xのキノリンと過剰(好ましくは1.
5当量)のメチルマグネシウム種(グリニャール試薬)との混合物を、約−10
0℃〜約70℃の温度(好ましくは−78℃)、次いで約0℃〜約70℃(好ま
しくは周囲温度)に温めて0.1〜24時間(好ましくは1時間)過剰(好まし
くは1.5当量)のY−又はP1−クロロホルメートで処理する。得られた混合
物を過剰(好ましくは2当量)の酸水溶液(好ましくは1モルの塩酸)と合わせ
、0.1〜24時間(好ましくは1時間、又は中間体のエノールエーテルの加水
分解が完了したと判定されるまで)激しく混合する。
P1が−C(O)OP1である式XVIの化合物になる。 R5、R6、R7及びR8が前述の通りである式XVの化合物は、式IVの化合物から
式Vの化合物への変換で述べたような適当な脱保護(自発的脱カルボキシル化を
含む)によって対応する式XIのジヒドロキノロン(式XIの化合物はP1を含有す
る)から製造できる。
は、式IIIの化合物から式IVの化合物への変換で述べたように対応する式XVのジ
ヒドロキノロンから製造できる。試薬が4−位のカルボニル酸素にも作用するよ
うな場合、置換基は酸(例えばHCl水溶液)又は塩基(例えば水酸化ナトリウ
ム水溶液)で処理することにより都合よく除去できる。
は、前述のような変換は不要である。 R1、R3、R5、R6、R7及びR8が前述の通りでP1が保護基である式VIのア
ミン化合物は、還元的アミノ化の連続により対応する式XVIのジヒドロキノロン
から製造できる。極性溶媒(好ましくはジクロロメタン)中の式XVIのジヒドロ
キノロン、過剰(好ましくは1.1当量)のR3−アミン及び過剰(好ましくは
7当量)のアミン塩基(好ましくはトリエチルアミン)を、適切な極性溶媒(好
ましくはジクロロメタン)中溶液としての四塩化チタン0.5〜1.0当量(好
ましくは0.55当量)で処理する。処理温度及び時間は約0℃〜約40℃(好
ましくは周囲温度)及び1〜24時間(好ましくは12時間)である。得られた
式XIIのイミンを約0℃〜約80℃(好ましくは室温)の温度で1〜24時間(
好ましくは12時間)、適当な極性溶媒(好ましくはエタノール)中の還元剤(
好ましくはホウ化水素ナトリウム)による処理で還元し、ジアステレオマーの式
VIのアミン混合物(一般的にはトランス異性体が優位)を得る。あるいは、還元
は、式XIIのイミンを直接過剰(好ましくは5当量)のホウ化水素亜鉛(エーテ
ル中溶液として、好ましくは0.2モル)で処理することによって実施すること
もできる。処理温度及び時間は約0℃〜約40℃(好ましくは周囲温度)及び1
〜24時間(好ましくは12時間)である。これによりジアステレオマーの式VI
のアミン混合物(一般的にはシス異性体が優位)を得る。
る式VIのアミンは、オキシムの形成、アミンの還元及び置換によって対応する式
XVIのジヒドロキノロンから製造できる。従って、式XVIのジヒドロキノロン、過
剰(好ましくは3当量)の塩酸ヒドロキシルアミン及び過剰(好ましくは2.5
当量)の塩基(好ましくは酢酸ナトリウム)を極性溶媒(好ましくはエタノール
)中で約0℃〜約100℃(好ましくは還流温度)の温度で1〜24時間(好ま
しくは2時間)反応させる。得られた式XIIIのオキシムを、極性溶媒(好ましく
はエタノール)中の過剰(好ましくは6当量)の塩基水溶液(好ましくは2N水
酸化カリウム)及び過剰(好ましくは4当量)のニッケル−アルミニウム合金(
好ましくは重量比1:1)で処理する。処理温度及び時間は約0℃〜約100℃
(好ましくは周囲温度)及び0.25〜24時間(好ましくは1時間)である。
得られた式Vのアミンはジアステレオマー混合物(一般的にシス異性体)として
得られる。
二級アミンは、スキームIにおける式Vの化合物から式VIの化合物への変換で述
べたようにして適当な式Vのアミンから製造できる。
カルバメートへの転化によって製造することができる。したがって、式VIアミ
ンを、過剰なアミン塩基(好ましくはピリジン)の存在下の極性溶媒(好ましく
はジクロロメタン)中で、約−20℃〜約40℃の温度(好ましくは周囲温度)
において、適当な活性化カーボネート(例えば、クロロホルメート、ジカーボネ
ート又はカルボニルジイミダゾールと、続いての適当なアルコール)によって1
〜24時間(好ましくは12時間)処理して、式I化合物を生成する。
tionality)が式I化合物を形成するための反応に不適合であるならば、P1保護
式VI化合物を保護/脱保護手順と所望の置換基の導入とによって式I化合物に
変換することができる。このようにして、式VIアミンを、過剰なアミン塩基(
好ましくはピリジン)の存在下の極性溶媒(好ましくはジクロロメタン)中で、
約−20℃〜約40℃の温度(好ましくは周囲温度)において、適当な試薬(例
えば、保護基先駆体、活性化カーボネート(例えば、クロロホルメート、ジカー
ボネート又はカルボニルジイミダゾール))によって1〜24時間(好ましくは
12時間)処理して、式XX化合物を生成する。
有する)に関して示すように得ることもできる。 式XXI化合物[式中、R3、R5、R6、R7、R8及びR4は上述した通りであ
り、P2は保護基である]は、式XX化合物から選択的な脱保護によって製造す
ることができる。
約0℃〜約100℃の温度(好ましくは室温)における0.1〜24時間(好ま
しくは1時間)の酸(好ましくはトリフルオロ酢酸)による処理によって適切に
製造される。
XXIアミン(R4又はP2がそれぞれ存在する)から、当業者に知られた種々な
アミン反応経路によって、例えば、スキームIに式III化合物から式IV化合
物への変換に関して述べた反応経路によって製造することができる。
ことができる。P2が例えばベンジルオキシカルボニルである場合には、式XX
III化合物は、極性溶媒(好ましくはエタノール)中の0.01〜2当量(好
ましくは0.1当量)の適当な触媒(好ましくは、炭素付き10%パラジウム)
の存在下、約0℃〜約100℃の温度(好ましくは室温)における過剰な水素化
物ソース(例えば、シクロヘキセン、水素ガス又は好ましくはギ酸アンモニウム
)による0.1〜24時間(好ましくは1時間)の処理によって製造することが
できる。
から式I化合物への転化に関して述べた方法を用いて製造することができる。 スキームIVによると、式V化合物(式中、R1、R5、R7及びR8は上述した
通りであり、R6はエーテル結合部分である)は、R6位置にOP3部分(P3は保
護基である)を有する式XXXキノロンから得ることができる。さらに、類似し
た方法で、このようなプロセスを用いて、R5、R7又はR8のいずれかの位置に
OP3部分を有する対応式XXX化合物から出発して、R5、R7又はR8がエーテ
ル結合部分である対応化合物を製造することができる。
℃〜約100℃の温度(好ましくは還流下)においてヒドロキシルアミン塩酸塩
及び無機塩基(好ましくは、酢酸ナトリウム)と1〜24時間(好ましくは2時
間)一緒にして、式XXXIオキシムを得る。
00℃の温度(好ましくは、室温)において過剰な(好ましくは6当量)塩基水
溶液(好ましくは、2N水酸化カリウム)及び過剰な(好ましくは、4当量)ニ
ッケル−アルミニウム合金(好ましくは、重量で1:1)によって0.25〜2
4時間(好ましくは、2時間)処理して、対応する式XXXIIアミンを製造す
る。必要な場合には、オキシム変換がこのような切断を生じないならば、P3保
護基を標準方法によって除去することができる。
)してから、式XXXIオキシム(P3はHである)を形成し、次に、これを還
元して、式XXXIIアミンを形成することができる。R6がオキシ結合部分で
ある式V化合物は、式XXXIIアルコールを例えばMitsunobu条件下
で処理することによって製造することができる。したがって、式XXXIIフェ
ノールを極性溶媒(好ましくは、ベンゼン)中でホスフィン(好ましくは、トリ
フェニルホスフィン)とアゾジカルボキシレート(好ましくは、ビス−(N−メ
チルピペラジニル)−アゾジカルボキサミド)と必要なアルコールとによって処
理する。
I化合物の式VI先駆体に変換することができる。 或いは、式XX化合物(式中、R6はエーテル結合部分であり、R1、R3及び
R4は上述した通りであり、P1とP2は保護基である)は式XXXIIアルコー
ルから以下で述べるように製造することができる。さらに、類似した方法で、こ
のようなプロセスを用いて、R5、R7又はR8がエーテル結合部分である対応化
合物を対応式XXXII化合物から、したがって、結局は式XXX化合物(即ち
、R5、R7又はR8位置のいずれかにP3O−を有する式XXX化合物)から出発
して、製造することができる。
合物から、式V化合物から式VI化合物への転化に関して上述したスキーム1の
方法によって製造することができる。
ら、式VI化合物から式I化合物への転化に関してスキームII1に述べた方法
によって製造することができる。
IVカーボネートを極性溶媒(好ましくはメタノール)中で約0℃〜約100℃
の温度(好ましくは、室温)において炭酸カリウムによって1〜24時間(好ま
しくは12時間)処理することによって、選択的に脱保護することができる。
から式V化合物への転化に関して上述したMitsunobu条件を用いて製造
することができる。もちろん、該フェノールを例えばMarch & Laro
ckに記載されているような標準方法を用いて、又は遷移金属触媒を含む多様な
反応に用いるための対応トリフレートへの転化によって、多様な官能基に誘導体
化することができることを、当業者は理解するであろう。
関するものであるが、類似した方法がR5、R7及びR8位置に適用されうること
を当業者は理解するであろう。
びR8は上述した通りであり、P1とP2は保護基であり、X1は炭素(例えば、メ
チレン)が直接カルボニル部分に結合する結合基である]は対応エステル(R12 は好都合なアルキル部分である)から還元によって製造することができる。
、約0℃〜約100℃の温度(好ましくは、還流下)においてホウ水素化ナトリ
ウム/メタノール又はボラン−ジメチルスルフィド複合体によって1〜24時間
(好ましくは3時間)処理する。
り、P1とP2は保護基であり、R6位置はアルキルハライド官能性を包含する)
は対応式LIアルコールから、極性溶媒(好ましくは、ジクロロメタン)中、約
−78℃〜約100℃の温度(好ましくは、0℃)におけるトリアルキルホスフ
ィン(好ましくは、トリフェニルホスフィン)とジハロゲン(例えば、臭素)と
による0.1〜10時間(好ましくは、0.5時間)の処理と、続いての室温ま
での0.1〜10時間(好ましくは、3時間)の加温とによって製造することが
できる。
あり、P1とP2は保護基であり、R6位置はエーテル又はチオエーテル部分(即
ち、Y1はS若しくはOである)を包含し、R13は炭素結合置換基である]は、
式LIIアルキルハライドを極性溶媒(好ましくは、N,N−ジメチルホルムア
ミド)中で約0℃〜約100℃の温度(好ましくは、室温)において必要なアル
コキシド又はチオアルコキシドによって1〜24時間(好ましくは6時間)処理
することによって製造することができる。
チレン部分に結合した置換基である対応式LIVアルコール及びチオール(即ち
、Y1はS若しくはOである)を極性溶媒(好ましくは、N,N−ジメチルホル
ムアミド)中、約0℃〜約100℃の温度(好ましくは、室温)において塩基(
好ましくは、水素化ナトリウム)と必要なアルキル化剤とによって1〜50時間
(好ましくは、18時間)処理することによって製造することができる。
、P1とP2は保護基であり、R6位置はアルキルハライド(例えば、フルオリド
)を包含し、X1はメチレン部分に直接炭素結合する置換基である]は、対応式
LIアルコールをハロゲン化剤によって処理することによって製造することがで
きる。例えば、該アルコールを極性溶媒(好ましくは、1,2−ジクロロエタン
)中、約0℃〜約100℃の温度(好ましくは、80℃)においてフッ素化剤(
好ましくは、三フッ化ジエチルアミノ硫黄)によって0.1〜10時間(好まし
くは、0.75時間)処理する。
通りであり、P1とP2は保護基であり、R6はアミド官能性(Xはカルボニル部
分に直接炭素結合する置換基であり、R10とR11は上記で定義された所望のR6
置換基を生成するように選択された置換基であるような)を包含する]は、対応
式LVIカルボン酸から製造することができ、式LVIカルボン酸もまた対応式
Lカルボン酸エステルから製造することができる。
/又はメタノール)中、約0℃〜約100℃の温度(好ましくは、室温)におい
て水酸化物(好ましくは、リチウム、ナトリウム又はカリウムの水酸化物)水溶
液によって0.1〜100時間(好ましくは、1時間)処理する。
る。該酸を塩化チオニル中に溶解して、この溶液を約0℃〜約80℃の温度(好
ましくは、還流下)に0.1〜24時間(好ましくは、1時間)保持してから、
過剰な塩化チオニルを蒸発させることによって、該カルボン酸を酸塩化物に転化
させることが好ましい。この工程に続いて、得られた酸塩化物残渣を極性溶媒(
好ましくは、ジクロロメタン)中で、アミド官能性を生じるように選択された適
当なアミン及び任意のアミン塩基(好ましくは、トリエチルアミン)によって約
−78℃〜約100℃の温度(好ましくは、室温)において0.1〜100時間
(好ましくは、1時間)処理する。
びR7は上述した通りであり、P1とP2は保護基である)は、対応式LX化合物
からニトロ化によって製造することができる。式LX化合物は例えばジクロロメ
タンのようなハロゲン化溶媒中で約−78℃〜約0℃の温度においてニトロシル
トリフレートによって約0.5時間〜約3時間処理し、続いて周囲温度まで加温
する。
あり、P1とP2は保護基である)は、対応LXI化合物から還元によって製造す
ることができる。式LXI化合物を例えばエタノールのような極性溶媒中、約0
℃〜約100℃の温度、高圧(例えば、1〜3気圧)において貴金属触媒(例え
ば、炭素付きパラジウム)の存在下で、水素ガスによって約1〜24時間処理す
ることによって水素化する。
であり、P1とP2は保護基であり、R8はアミン結合官能性である)は、対応式
LXII化合物から製造することができる。式III化合物から式IV化合物へ
の転化に関してスキームIに述べた方法と類似した方法に従って、式LXIIア
ミンを誘導体化する。
あり、P1とP2は保護基である)は、対応式LXII化合物から製造することが
できる。式III化合物から式IV化合物への転化に関してスキームIに述べた
方法と類似した方法に従って、式LXIIアミンを誘導体化する。式LXIIア
ミンを極性溶媒中、約30℃〜約100℃の温度において硝酸t−ブチルと無水
ハロゲン化第二銅とによって約1時間〜約24時間処理する。
いるような標準方法を用いて、多様な官能基に誘導体化することができることを
当業者は理解するであろう。
きる。具体的な方法を以下で説明する。 式Iカルボン酸のカルボニル基がエステルによって置換されている、本発明の
プロドラッグは、例えばジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中の例えば炭
酸カリウムのような塩基の存在下、約0℃〜約100℃の温度において該カルボ
ン酸に適当なアルキルハライドを約1時間〜約24時間一緒にすることによって
製造することができる。或いは、該酸を例えば濃硫酸のような触媒量の酸の存在
下で約20℃〜100℃の温度において、好ましくは還流下で溶媒としての適当
なアルコールと、約1時間〜約24時間一緒にする。他の方法は該酸と化学量論
量の該アルコールとの、例えばトルエン又はテトラヒドロフランのような不活性
溶媒中の触媒量の酸の存在下での、生ずる水を物理的(例えば、Dean−St
arkトラップ)又は化学的(例えば、モレキュラーシーブ)手段によって同時
に除去しながらの反応である。
明のプロドラッグは、該アルコールを適当なアルキルブロミド又はヨージドと、
例えばジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、例えば炭酸カリウムのよう
な塩基の存在下、約0℃〜約100℃の温度において約1〜約24時間一緒にす
ることによって製造することができる。該アルコールとビス−(アルカノイルア
ミノ)メタンとの、米国特許第4,997,984号に記載された方法による、
例えばテトラヒドロフランのような不活性溶媒中での触媒量の酸の存在下におけ
る反応によって、アルカノイルアミノメチルエーテルを得ることができる。或い
は、これらの化合物はHoffman等によってJ.Org.Chem.199
4,59,3530に記載された方法によって製造することができる。
媒中の酸の存在下での反応によって製造される。典型的には、反応において生じ
る水は、水が上述したように形成されるにつれて除去される。代替え方法は、該
アルコールと適当に保護されたグリコシルハライドとの塩基の存在下での反応と
その後の脱保護である。
コキシカルボニル)メチル)アミドは、親アミドと適当なアルデヒドとの、中性
又は塩基性条件(例えば、エタノール中ナトリウムエトキシド)下、25℃〜7
0℃の温度における反応によって製造することができる。N−アルコキシメチル
又はN−1−(アルコキシ)アルキル誘導体はN−非置換化合物と必要なアルキ
ルハライドとの、不活性溶媒中の塩基の存在下での反応によって得ることができ
る。
えば、LDL−コレステロール降下剤、トリグリセリド降下剤)と共に用いるこ
ともできる。例えば、本発明の化合物はコレステロール合成阻害剤、コレステロ
ール吸収阻害剤、MTP/Apo B分泌阻害剤、並びに例えばフィブレート(f
ibrates)、ナイアシン、イオン交換樹脂、酸化防止剤、ACAT阻害剤及び胆汁
酸セクエストラント(bile acid sequestrant)のような、他のコレステロール降
下剤と共に用いることもできる。複合療法治療では、本発明の化合物と他の薬物
療法との両方が慣用的な方法によって哺乳動物(例えば、ヒト、男性又は女性)
に投与される。
合物として用いることができる。HMG−CoA還元酵素阻害剤なる用語は、ヒ
ドロキシメチルグルタリル補酵素Aからメバロン酸への、酵素HMG−CoA還
元酵素によって触媒されるバイオコンバージョン(bioconversion)を阻害する化
合物を意味する。このような阻害は当業者によって標準アッセイ(例えば、Me
th.Enzymol.1981;71:455−509と、これに引用されて
いる参考文献)に従って容易に判定される。多様なこれらの化合物を以下で記載
し、参照するが、他のHMG−CoA還元酵素阻害剤は当業者に明らかであろう
。米国特許第4,231,938号(これの開示は本明細書に援用される)は、
例えばロバスタチンのような、Aspergillus属に属する微生物の培養
後に単離されるある一定の化合物を開示する。また、米国特許第4,444,7
84号(これの開示は本明細書に援用される)も、例えばシンバスタチンのよう
な、上記化合物の合成誘導体を開示する。また、米国特許第4,739,073
号(これの開示は本明細書に援用される)も、例えばフルバスタチンのような、
ある一定の置換インドールを開示する。また、米国特許第4,346,227号
(これの開示は本明細書に援用される)も、例えばプラバスタチンのようなML
−236B誘導体を開示する。また、EP−491226A(これの開示は本明
細書に援用される)も、例えばリバスタチンのような、ある一定のピリジルジヒ
ドロキシヘプテン酸を開示する。さらに、米国特許第5,273,995号(こ
れの開示は本明細書に援用される)も、例えばアトルバスタチンのような、ある
一定の6−[2−(置換ピロル−1−イル)アルキル]ピラン−2−オンを開示
する。
び/又はアポリポタンパク質B)阻害剤を本発明の複合態様における第2化合物
として用いることができる。MTP/ApoB分泌阻害剤なる用語は、トリグセ
リド、コレステロールエステル、及びリン脂質の分泌を阻害する化合物を意味す
る。このような阻害は当業者によって標準アッセイ(例えば、Wetterau
,J.R.1992;Science 258:999)に従って容易に判定さ
れる。多様なこれらの化合物を以下で記載し、参照するが、他のMTP/Apo
B分泌阻害剤は当業者に明らかであろう。WO96/40640とWO98/2
3593は代表的な2刊行物である。例えば、次のMTP/ApoB分泌阻害剤
は特に有用である: 4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[2−(1H−[1,
2,4,]トリアゾル−3−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イ
ソキノリン−6−イル]−アミド; 4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[2−(2−アセチル
アミノ−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]
−アミド; (2−{6−[(4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボニル)−
アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル}−エチル)−カ
ルバミン酸メチルエステル; 4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[2−(1H−イミダ
ゾル−2−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−
イル]−アミド; 4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[2−(2,2−ジフ
ェニル−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]
−アミド;及び 4’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−カルボン酸[2−(2−エトキシ
−エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−6−イル]−アミ
ド。
物として用いることができる。HMG−CoAシンターゼ阻害剤なる用語は、酵
素HMG−CoAシンターゼによって触媒される、アセチル補酵素A及びアセト
アセチル補酵素Aからのヒドロキシメチルグルタリル補酵素Aの生合成を阻害す
る化合物を意味する。このような阻害は当業者によって標準アッセイ(Meth
.Enzymol.1975,35:155−160;Meth.Enzymo
l.1985,110:19−26及びこれらに引用されている参考文献)に従
って容易に判定される。多様なこれらの化合物を以下で記載し、参照するが、他
のHMG−CoAシンターゼ阻害剤は当業者に明らかであろう。米国特許第5,
120,729号(これの開示は本明細書に援用される)は、ある一定のベータ
−ラクタム誘導体を開示する。米国特許第5,064,856号(これの開示は
本明細書に援用される)は、微生物(MF5253)の培養によって生成される
、ある一定のスピロ−ラクトン誘導体を開示する。米国特許第4,847,27
1号(これの開示は本明細書に援用される)は、例えば11−(3−ヒドロキシ
メチル−4−オキソ−2−オキセタリル)−3,5,7−トリメチル−2,4−
ウンデカ−ジエン酸誘導体のような、ある一定のオキセタン化合物を開示する。
態様における第2化合物として用いることができる。これらの作用剤はDNAの
転写を阻止するHMG−CoA還元酵素転写阻害剤、又はHMG−CoA還元酵
素をコードするmRNAのタンパク質への翻訳を防止する翻訳阻害剤でありうる
。このような化合物は転写若しくは翻訳に直接影響を与えうるか、又はコレステ
ロ−ル生合成カスケードにおいて1種類又はそれ以上の酵素によって、上記活性
を有する化合物にバイオトランスフォームされうるか、又は上記活性を有するイ
ソプレン代謝産物の蓄積をもたらしうる。このような調節は当業者によって標準
アッセイ(Meth.Enzymol.1985,110:9−19)に従って
容易に判定される。幾つかの化合物を以下に記載し、参照するが、HMG−Co
A還元酵素遺伝子発現の他の阻害剤は当業者に明らかであろう。米国特許第5,
041,432号(これの開示は本明細書に援用される)は、ある一定の15−
置換ラノステロール誘導体を開示する。HMG−CoA還元酵素の合成を抑制す
る他の酸素化ステロールは、E.I.Mercer(Prog.Lip.Res
.1993,32:357−416)によって考察されている。
できる。スクアレンシンターゼ阻害剤なる用語は、酵素スクアレンシンターゼに
よって触媒される、スクアレンを形成するための2分子のファルネシルピロホス
フェートの縮合を阻害する化合物を意味する。このような阻害は当業者によって
標準アッセイ(Meth.Enzymol.1969,15:393−454及
びMeth.Enzymol.1985,110:359−373と、これらに
含有されている参考文献)に従って容易に判定される。多様なこれらの化合物を
以下に記載し、参照するが、他のスクアレンシンターゼ阻害剤は当業者に明らか
であろう。米国特許第5,026,554号(これの開示は本明細書に援用され
る)は、ザラゴジン酸(zaragozic acid)を包含する、微生物MF5465(AT
CC74011)の発酵生成物を開示する。他の特許化されたスクアレンシンタ
ーゼの概要はコンパイルされている(Curr.Op.Ther.Patent
s(1993)861−4)。
とができる。スクアレンエポキシダーゼ阻害剤なる用語は、酵素スクアレンエポ
キシダーゼによって触媒される、スクアレンと分子状酸素のスクアレン−2,3
−エポキシドへのバイオコンバージョンを阻害する化合物を意味する。このよう
な阻害は当業者によって標準アッセイ(Biochim.Biophys.Ac
ta 1984,794:466−471)に従って容易に判定される。多様な
これらの化合物を以下に記載し、参照するが、他のスクアレンエポキシダーゼ阻
害剤は当業者に明らかであろう。米国特許第5,011,859号と第5,06
4,864号(これらの開示は本明細書に援用される)は、スクアレンのある一
定のフルオロ類似体を開示する。EP公開395,768A(これの開示は本明
細書に援用される)は、ある一定の置換アリルアミン誘導体を開示する。PCT
公開WO9312069A(これの開示は本明細書に援用される)は、ある一定
のアミノアルコール誘導体を開示する。米国特許第5,051,534号(これ
の開示は本明細書に援用される)は、ある一定のシクロプロピルオキシ−スクア
レン誘導体を開示する。
ることができる。スクアレンシクラーゼ阻害剤なる用語は、酵素スクアレンシク
ラーゼによって触媒される、スクアレン−2,3−エポキシドのラノステロール
へのバイオコンバージョンを阻害する化合物を意味する。このような阻害は当業
者によって標準アッセイ(FEBS Lett.1989,244:347−3
50)に従って容易に判定される。さらに、以下に記載し、参照する化合物類は
スクアレンシクラーゼ阻害剤であるが、他のスクアレンシクラーゼ阻害剤も当業
者に明らかであろう。PCT公開WO9410150(これの開示は本明細書に
援用される)は、例えば、N−トリフルオロアセチル−1,2,3,5,6,7
,8,8α−オクタヒドロ−5,5,8α(β)−トリメチル−6(β)−イソ
キノリンアミンのような、ある一定の1,2,3,5,6,7,8,8α−オク
タヒドロ−5,5,8α(β)−トリメチル−6−イソキノリンアミン誘導体を
開示する。フランス特許公開2697250(これの開示は本明細書に援用され
る)は、例えば、1−(1,5,9−トリメチルデシル)−β,β−ジメチル−
4−ピペリジンエタノールのような、ある一定のβ,β−ジメチル−4−ピペリ
ジンエタノール誘導体を開示する。
本発明の複合態様の第2成分として用いることができる。組み合わせスクアレン
エポキシダーゼ/スクアレンシクラーゼ阻害剤なる用語は、スクアレンからスク
アレン−2,3−エポキシド中間体を介してラノステロールへのバイオコンバー
ジョンを阻害する化合物を意味する。幾つかのアッセイでは、スクアレンエポキ
シダーゼ阻害剤とスクアレンシクラーゼ阻害剤とを区別することが不可能である
が、これらのアッセイは当業者によって認識される。したがって、組み合わせス
クアレンエポキシダーゼ/スクアレンシクラーゼ阻害剤による阻害は当業者によ
って、スクアレンシクラーゼ又はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤に関する上記
標準アッセイに従って容易に判定される。多様なこれらの化合物を以下に記載し
、参照するが、他のスクアレンシクラーゼ/スクアレンエポキシダーゼ阻害剤は
当業者に明らかであろう。米国特許第5,084,461号と第5,278,1
71号(これらの開示は本明細書に援用される)は、ある一定のアザデカリン誘
導体を開示する。EP公開468,434(これの開示は本明細書に援用される
)は、例えば2−(1−ピペリジル)ペンチルイソペンチルスルホキシド及び2
−(1−ピペリジル)エチルエチルスルフィドのような、ある一定のピペリジル
エーテル及びチオエーテル誘導体を開示する。PCT公開WO9401404(
これの開示は本明細書に援用される)は、例えば1−(1−オキソペンチル−5
−フェニルチオ)−4−(2−ヒドロキシ−1−メチル)−エチル)ピペリジン
のような、ある一定のアシル−ピペリジンを開示する。米国特許第5,102,
915号(これの開示は本明細書に援用される)は、ある一定のシクロプロピル
オキシ−スクアレン誘導体を開示する。
者によって有機合成の慣用的方法を用いて容易に合成することができる。例えば
、本発明で用いる化合物の多くは、大きな科学的関心が寄せられている化合物に
関連するか若しくは由来するので、多くのこのような化合物は商業的に入手可能
であるか、又は文献に報告されているか、又は他の商業的に入手可能な物質から
文献に報告された方法によって容易に生成される。
を有するので、エナンチオマー又はジアステレオマーである。ジアステレオマー
混合物はそれらの個々のジアステレオマーに、それらの物理的化学的差異に基づ
いて、それ自体公知の方法によって、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分
別結晶化によって分離することができる。エナンチオマーは例えばキラルHPL
C方法によって、又はエナンチオマー混合物を適当な光学活性化合物(例えば、
アルコール)との反応によってジアステレオマー混合物に転化して、ジアステレ
オマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転
化する(例えば、加水分解する)ことによって分離することができる。酸性又は
塩基性部分を含有する、式I化合物又はそれらの合成における中間体のエナンチ
オマー混合物を、光学的に純粋なキラル塩基又は酸(例えば、1−フェニル−エ
チルアミン又は酒石酸)とのジアステレオマー塩を形成し、これらのジアステレ
オマーを分別結晶化によって分離し、続いて中和によって塩を分解して、対応す
る純粋なエナンチオマーを生成することによって、それらの対応する純粋なエナ
ンチオマーに分離することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びこ
れらの混合物を含めた、このような異性体の総ては本発明の一部と見なされる。
また、本発明の化合物の一部はアトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であ
り、これも本発明の一部と見なされる。
体(好ましくは、最終化合物)のラセメートを不斉樹脂(好ましくは、Chir
alcelTMAD又はOD[Chiral Technologies,Ext
on,Pennsylvaniaから得られる])上でのクロマトグラフィー(
好ましくは、高速液体クロマトグラフィー[HPLC])を、0〜50%(好ま
しくは、2〜20%)のイソプロパノールと0〜5%のアルキルアミン(好まし
くは、0.1%のジエチルアミン)とを含有する炭化水素(好ましくは、ヘプタ
ン又はヘキサン)から成る移動相と共に用いて分割することによって、エナンチ
オマー的に富化した形態(enantiomerically enriched form)で得ることができる
。生成物を含有する画分を濃縮すると、所望の物質が得られる。
ンと塩を形成する。本発明の式I化合物の一部は塩基性であり、これらは製薬的
に受容されるアニオンと塩を形成する。このような塩の総ては本発明の範囲内で
あり、例えば、必要に応じて水性媒質、非水性媒質又は部分的水性媒質のいずれ
かにおいて酸性構成要素(acidic entities)と塩基性構成要素とを通常は化学量
論的比率で一緒にするような、慣用的方法によって製造することができる。塩は
必要に応じて濾過によって、非溶媒による沈降とその後の濾過によって、溶媒の
蒸発によって、又は水溶液の場合には、凍結乾燥によって回収される。これらの
化合物は例えばエタノール、ヘキサン又は水/エタノール混合物のような適当な
溶媒(単数又は複数種類)中に溶解することによって結晶形で得ることができる
。
らもまた本発明の範囲内である。 本発明の式I化合物、それらのプロドラッグ、並びにこのような化合物及びプ
ロドラッグの塩は総て、哺乳動物、特にヒトにおけるコレステロールエステル輸
送タンパク質活性を阻害する作用剤として治療用途に適合する。したがって、本
発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける血漿HDLコレステロール、その
関連成分及びそれらによって発揮される機能を高める。これらの作用剤は、それ
らの活性のために、哺乳動物、特にヒトにおけるトリグリセリド、LDLコレス
テロール、VLDLコレステロール、及びこれらの関連成分の血漿レベルをも低
減する。それ故、これらの化合物は、低α−リポタンパク質血症、高β−リポタ
ンパク質血症、高トリグリセリド血症及び家族性−高コレステロール血症を含め
た、アテローム硬化症及び心血管系疾患の発生及び発生率に関連すると認められ
る、種々な異脂血症の治療と改善に有用である。
Lレベルを低下させ(Agellon,L.B.等,J.Biol.Chem.
(1991)266:10796−10801)、アテローム硬化症への罹病性
を高める(Marotti,K.R.等,Nature(1993)364:7
3−75)。さらに、阻害性抗体によるCETP活性の阻害はハムスター(Ev
ans,G.F.等,J.of Lipid Research(1994)3
5:1634−1645)及びウサギ(Whitlock,M.E.等,J.C
lin.Invest.(1989)84:129−137)におけるHDL−
コレステロールを上昇させる。上昇した血漿CETPをCETPmRNAに対す
るアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの静脈内注入によって抑制すること
は、コレステロール供給ウサギにおけるアテローム硬化症を軽減した(Suga
no,M.等,J.of Biol.Chem.(1998)273:5033
−5036)。重要なことは、遺伝的突然変異のために血漿CETPが欠損した
ヒト対象は、顕著に上昇した血漿HDL−コレステロールレベル及びアポリポタ
ンパク質A−I、HDLの主要なアポタンパク質成分を有する。さらに、大抵は
、顕著に低下した血漿LDLコレステロールとアポリポタンパク質B(LDLの
主要なアポリポタンパク質成分)を実証する(Inazu,A.,Brown,
M.L.,Hesler,C.B.等,N.Engl.J.Med.(1990
)323:1234−1238)。
ルレベルとHDL結合リポタンパク質との陰性相互関係と、トリグリセリド、L
DLコレステロール、及びそれらの結合アポリポタンパク質との陽性相互関係と
を考慮すると、本発明の式I化合物と、それらのプロドラッグと、このような化
合物及びプロドラッグの塩とは、それらの薬理学的作用のために、アテローム硬
化症及びその関連疾患状態の予防、停止及び/又は退行(regression)のために有
用である。これらは心血管系障害(例えば、アンギナ、心虚血及び心筋梗塞)、
心血管系障害治療のための併発症(例えば、再灌流損傷及び血管形成的再狭窄)
、高血圧、発作、及び器官移植に関連したアテローム硬化症を包含する。
TP活性を阻害する作用剤は、そのHDL増強能力により、多くの他の疾患領域
にもまた重要な治療手段を提供する。
合物及びプロドラッグの塩との、コレステロールエステル輸送の阻害によってリ
ポタンパク質組成を変化させる能力を考慮すると、これらは糖尿病に関連した血
管併発症の治療に有用である。真性糖尿病を有する大抵の対象に高脂血症が存在
する(Howard,B.V.1987,J.Lipid Res.28,61
3)。正常な脂質レベルが存在する場合にも、糖尿病対象は心血管系疾患の大き
なリスクを経験する(Kannel,W.B.とMcGee,D.L.1979
,Diabetes Care 2,120)。インシュリン依存性糖尿病(B
agdade,J.D.,Subbaiah,P.V.及びRitter,M.
C.,1991,Eur.J.Clin.Invest.21,161)と非イ
ンシュリン依存性糖尿病(Bagdade,J.D.,Ritter,M.C.
,Lane,J.及びSubbaiah,1993,Atherosclero
sis 104,69)の両方において、CETP仲介コレステロールエステル
輸送が異常に増加することが知られている。コレステロール転移の異常な増加が
、特に、より大きく粥腫形成性であるVLDLとLDLに関してリポタンパク質
の組成の変化を生じることが示唆されている(Bagdade,J.D.,Wa
gner,J.D.,Rudel,L.L.及びClarkson,T.B.1
995,J.Lipid Res.36,759)。これらの変化はルーチンの
脂質スクリーニングでは必ずしも観察されるとは限らない。したがって、本発明
は、糖尿病状態の結果としての血管併発症のリスクを低減するのに有用である。
P.,Robb,M.,McDonnell,M.,Aihaud,G.及びM
cPherson,R.,1995、Journal of Lipid Re
search,36(12):2552−61)と非ヒト霊長類(Quinet
,E.,Tall,A.,Ramakrishnan,R.及びRudel,L
.、1991,Journal of Clinical Investiga
tion,87(5):1559−66)の両方において、CETPのmRNA
が脂肪組織中に高レベルで発現される。脂肪メッセージが脂肪供給と共に増加し
(Martin,L.J.,Connelly,P.W.,Nancoo,D.
,Wood,N.,Zhang,Z.J.,Maguire,G.,Quine
t,E.,Tall,A.R.,Marcel,Y.L.及びMcPherso
n,R.,1993,Journal of Lipid Research,
34(3):437−46)、機能的輸送タンパク質に翻訳され、分泌によって
、血漿CETPレベルに顕著に寄与する。ヒト脂肪細胞では、コレステロールの
大部分が血漿LDLとHDLによって与えられる(Fong,B.S.,とAn
gel,A.,1989,Biochimica et Biophysica
Acta,1004(1):53−60)。HDLコレステロールエステルの
吸収は主としてCETPに依存する(Benoist,F.,Lau,P.,M
cDonnell,M.,Milne,R.及びMcPherson,R.,1
997,Journal of Biological Chemistry,
272(38):23572−7)。HDLコレステリルの吸収を刺激するCE
TPのこの能力は、肥満対象の脂肪細胞へのHDLの結合強化(Jimenez
,J.G.,Fong,B.,Julien,P.,Despres,J.P.
,Rotstein,L.及びAngel,A.,1989、Internat
ional of Obesity,13(5):699−709)と共に、こ
れらの対象に関する低HDL表現型の発生におけるのみでなく、コレステロール
蓄積の促進による肥満自体の発生にもおけるCETPの役割を示唆する。それ故
、このプロセスを阻止するCETP活性阻害剤は、減量を生じるための食餌療法
に対する有用な補助剤として役立つ。
に有用である。例えば、グラム陰性敗血症の全身毒性は主としてエンドトキシン
、広範囲な炎症反応を惹起する細菌の外表面から放出されるリポ多糖(LPS)
による。リポ多糖はリポタンパク質と複合体を形成することができる(Ulev
itch,R.J.,Johhston,A.R.及びWeinstein,D
.B.,1981,J.Clin.Invest.67,827−37)。in
vitro研究は、HDLへのLPSの結合が炎症のメディエーターの産生及
び放出を実質的に低減することを実証している(Ulevitch,R.J.,
Johhston,A.R.,1978,J.Clin.Invest.62,
1313−24)。in vivo研究は、ヒトapo−AIと高いHDLレベ
ルを発現するトランスジェニックマウスが敗血症性ショックから保護されること
を示している(Levine,D.M.,Parker,T.S.,Donne
lly,T.M.,Walsh,A.M.及びRubin,A.L.1993、
Proc.Natl.Acad.Sci.90,12040−44)。重要なこ
とには、エンドトキシンによってチャレンジされたヒトへの再構成HDLの投与
は、炎症反応の軽減を生じた(Pajkrt,D.,Doran,J.E.,K
oster,F.,Lerch,P.G.,Arnet,B.,van der
Poll,T.,ten Cate,J.W.及びvan Deventer
,S.J.H.1996,J.Exp.Med.184,1601−08)。C
ETP阻害剤は、それらがHDLレベルを高めるという事実のために、炎症と敗
血症性ショックの発生を弱める。
剤としての本発明の式I化合物、それらのプロドラッグ、このような化合物及び
プロドラッグの塩の有用性は、下記慣用的なアッセイ及びin vivoアッセ
イにおける本発明の化合物の活性によって実証される。in vivoアッセイ
(当該技術分野における熟練の範囲内での適当な修飾を加えた)を用いて、他の
脂質若しくはトリグリセリド制御剤(controlling agent)並びに本発明の化合物
の活性を判定することができる。下記複合プロトコールは、本明細書に述べる脂
質及びトリグリセリド作用剤(例えば、本発明の化合物)との組み合わせの有用
性を実証するために有用である。このようなアッセイは、本発明の式I化合物、
それらのプロドラッグ、このような化合物及びプロドラッグの塩(又は本明細書
に述べる他の作用剤)の活性を相互に及び他の既知化合物の活性に比較すること
ができる手段をも提供する。これらの比較の結果は、このような疾患の治療のた
めのヒトを含めた哺乳動物に対する投与量レベルを決定するために有用である。
ivity)は、本質的に、MortonによってJ.Biol.Chem.256,
11992,1981に、またDiasによってClin.Chem.34,2
322,1988に既に述べられているように、リポタンパク質画分間で放射性
標識脂質の相対的転移比率を測定することによって、コレステロールエステル輸
送タンパク質の作用に対するこれらの化合物の効果を評価して判定することがで
きる。
けるコレステロールエステル輸送のアッセイについての簡単な説明である:外因
性トレーサーHDLからヒト血漿中の非HDLリポタンパク質画分への、又は3
H標識LDLからトランスジェニックマウス血漿中のHDL画分への3H標識コ
レステリルオレエート(CO)の転移を測定することによって、薬物の存在下又
は不存在下でのCETP活性を分析する。標識ヒトリポタンパク質基質は、血漿
中の内因性CETP活性を用いて3H−COをリン脂質リポソームから血漿中の
総てのリポタンパク質画分へ転移させる、Mortonによって述べられた方法
と同様に生成される。その後に、3H標識LDL及びHDLをそれぞれ1.01
9〜1.063及び1.10〜1.21g/mlの密度カットでの逐次超遠心分
離によって単離した。活性アッセイのために、3H標識リポタンパク質を血漿に
10〜25nmole CO/mlで加え、サンプルを37℃において2.5〜
3時間インキュベートする。次に、非HDLリポタンパク質を等量の20%(w
t/vol)ポリエチレングリコール8000(Dias)の添加によって沈降
させる。サンプルを750gx20分間遠心分離して、HDL含有上澄み液中に
含有される放射能を液体シンチレーションによって測定する。ヒト血漿に本発明
の化合物の種々な量をジメチルスルホキシド中の溶液として加えてから、放射性
標識コレステリルオレエートを添加し、転移した放射性標識(radiolabel)の相対
的量を比較することは、相対的コレステロールエステル輸送阻害活性の測定を可
能にする。
時点でコレステロールエステル輸送活性を50%阻害するために、又はCETP
含有動物種におけるHDLコレステロールを一定割合だけ高めるために、対照に
比べて、必要な投与量によって評価することができる。ヒトCETPとヒトアポ
リポタンパク質AIの両方を発現するトランスジェニックマウス(Charle
s River,Boston,MA)を用いて、化合物をin vivoで評
価することができる。試験すべき化合物を、オリーブ油とタウロコール酸ナトリ
ウムとを含有するエマルジョンビヒクル中で、経口強制栄養によって投与する。
投与前にマウスの眼窩後方から血液を採取する。投与後の4時間〜24時間の範
囲の種々な時点において、動物を殺して、心臓穿刺によって血液を得て、総コレ
ステロール、HDL及びLDLコレステロール並びにトリグリセリドを含めた、
脂質パラメーターを測定する。3H−コレステリルオレエート含有LDLを、H
DLとは対照的に、ドナーソース(donor source)として用いる以外は上記方法と
類似した方法によって、CETP活性を測定する。脂質及び転移活性に関して得
られた値を投与前に得られた値及び/又はビヒクルのみを投与されたマウスから
の値と比較する。
トの血漿リポタンパク質プロフィルと同様な血漿リポタンパク質プロフィルを有
するマーモセットの血漿中の血漿脂質レベル、例えばHDLコレステロールレベ
ル、LDLコレステロールレベル、VLDLコレステロールレベル又はトリグリ
セリドを変化させるために必要な作用剤の量を測定することによって、実証する
こともできる(Crook等,Arteriosclerosis,10,62
5,1990)。成体マーモセットを、各群が総血漿コレステロール濃度、HD
L及び/又はLDL血漿コレステロール濃度の同様な平均値±SDを有する治療
群に割り当てる。群割り当て後に、マーモセットに化合物を食餌混合物として又
は胃内挿管によって1日間〜8日間毎日投与する。対照マーモセットは投与用ビ
ヒクルのみを投与される。試験中の任意の時点において、前肘静脈から採血し、
血漿リポタンパク質をそれらの個々のサブクラスに密度勾配遠心分離によって分
離することによって、及びコレステロール濃度を既述されたように(Crook
等,Arteriosclerosis,10,625,1990)測定するこ
とによって、血漿の総コレステロール値、LDL、VLDL及びHDLコレステ
ロール値を知ることができる。
アテローム硬化症効果を評価することができる。雄New Zealand白ウ
サギに0.2%コレステロールと10%やし油とを含有する食餌を4日間供給す
る(1日1回食餌供給)。ウサギの耳周縁静脈から採血し、これらのサンプルか
ら総血漿コレステロール値を測定する。次に、各群が総血漿コレステロール濃度
、HDLコレステロール濃度、トリグリセリド濃度及び/又はコレステロールエ
ステル輸送タンパク質活性の同様な平均値±SDを有するように、ウサギを治療
群に割り当てる。群割り当て後に、ウサギに食餌混合物として又はゼラチンベー
スのコンフェクションの小片に載せて与える化合物を毎日投与する。対照ウサギ
には、投与用ビヒクルが食物又はゼラチンコンフェクションのいずれであっても
、投与用ビヒクルのみを投与する。コレステロール/やし油食餌は試験を通して
化合物投与と共に続ける。ウサギの耳周縁静脈から採血することによって、試験
中の任意の時点において、血漿コレステロール値とコレステロールエステル輸送
タンパク質活性を測定することができる。3〜5か月間後に、ウサギを殺して、
胸大動脈弓(thoracic arch)から腸骨動脈の分枝(the branch of the iliac arte
ries)までの大動脈を取り出す。大動脈から血管外膜を除去し、大動脈を長軸方
向に開き、次に、Holman等(Lab.Invest.1958,7,42
−47)が述べているように、Sudan IVによって染色する。染色された
表面積の%を最適画像分析系(画像プロセシングシステム)を用いて濃度測定(d
ensitometry)によって定量する。対照ウサギに比較した化合物投与群における染
色表面積%の低減によって、脂質沈着の低減が実証される。
ass index)(BMI)を有する肥満したヒト対象において評価することができる
。HDLコレステロールレベルの≧25%上昇を生じるために充分な阻害剤量を
投与する。BMIと、ウェスト(W)対ヒップ(H)比率(WHR)として定義
される体脂肪分布とを3〜6か月間の試験の過程中にモニターし、治療群の結果
をプラセボ投与群と比較する。
が敗血症性ショックから保護されることを、in vivo研究は示している。
したがって、敗血症性ショックから保護するCETP阻害剤の能力は、ヒトap
o−AIとヒトCETP導入遺伝子の両方を発現するトランスジェニックマウス
において実証することができる(Levine,D.M.,Parker,T.
S.,Donnelly,T.M.,Walsh,A.M.及びRubin,A
.L.,1993,Proc.Natl.Acad.Sci.90,12040
−44)。HDLを上昇させるために適当な用量でCETP阻害剤を投与された
動物に、E.coliに由来するLPSを30mg/kgで、i.p.注入によ
って投与する。LPS注入後48時間まで時々、生残するマウス数を測定し、ビ
ヒクル(CETP阻害剤含まず)のみ投与されたマウスに比較する。
る任意の方法によって行うことができる。これらの方法は経口経路、非経口経路
、十二指腸内経路等を包含する。一般に、本発明の化合物は経口投与されるが、
非経口投与(例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は髄内)も、例えば、経口投与が
標的に対して不適当である場合又は患者が薬物を摂取することができない場合に
用いることができる。
る量の本発明化合物が用いられる。 一般に、本発明の式I化合物、それらのプロドラッグ並びにこのような化合物
及びプロドラッグの塩の有効投与量は0.01〜10mg/kg、好ましくは0
.1〜5mg/kgの範囲内である。
て有効である用量が用いられる。 例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤の有効量は典型的に0.01〜100
mg/kg/日の範囲内である。一般に、MTP/ApoB分泌阻害剤の有効量
は0.01〜100mg/kg/日の範囲内である。
ーと共に少なくとも1種類の本発明の化合物を含む薬剤組成物として投与される
。 したがって、本発明の化合物は任意の慣用的な経口、非経口、直腸又は経皮投与
形で個別に又は一緒に投与することができる。
剤等の形態をとることができる。例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼ
ラチン及びアラビアゴムのような結合剤と一緒にした、例えば澱粉、好ましくは
ジャガイモ若しくはタピオカ澱粉及びある一定の複合シリケート(complex silic
ates)のような崩壊剤と共に、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び
リン酸カルシウムのような、種々な賦形剤を含有する錠剤が用いられる。さらに
、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのよう
な滑沢剤が錠剤形成のためにしばしば非常に有用である。同様な種類の固体組成
物が軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤の充填剤としても用いられる;これに
関連して好ましい物質はラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコ
ールをも包含する。好ましい製剤は、軟質ゼラチンカプセルに入った油、好まし
くはオリーブ油、MiglyolTM若しくはCapmulTM中の溶液若しくは懸
濁液である。必要な場合には、長期間分解を防止するために酸化防止剤を加える
ことができる。経口投与のために、水性懸濁液及び/又はエリキシル剤が望まし
い場合には、本発明の化合物に種々な甘味剤、フレーバー剤、着色剤、乳化剤及
び/又は懸濁化剤並びに、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリ
セリン及びこれらの種々な同様な組み合わせのような、希釈剤を組み合わせるこ
とができる。
コール中溶液を、対応する水溶性塩の無菌水溶液と同様に用いることができる。
必要な場合には、このような水溶液を適当に緩衝化することができ、液体希釈剤
を最初に充分な生理食塩水又はグルコースによって等張性にすることができる。
これらの水溶液は静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内注入に特に適する。これに関
連して、用いる無菌水性媒質は総て、当業者に周知の標準方法によって容易に得
ることができる。
希薄な無菌の水溶液又は部分的水溶液(通常は約0.1%〜5%濃度)を製造す
る。
ているか、又はこの開示を考慮するならば明らかになるであろう。薬剤組成物の
製造方法の例に関しては、Remington’s Pharmaceutic al Sciences 、Mack Publishing Company,
Easter,Pa.,第15版(1975)を参照のこと。
明の化合物(単数又は複数種類)を含有することができる。いずれにせよ、投与
される組成物又は製剤は、治療される対象の疾患/状態、例えばアテローム硬化
症を治療するために有効な量で本発明の化合物(単数又は複数種類)のある一定
量を含有する。
る疾患/状態の治療に関する態様を有するので、本発明はまた、分離した薬剤組
成物をキット形に組み合わせることにも関する。このキットは2種類の分離した
薬剤組成物:式I化合物、そのプロドラッグ又はこのような化合物若しくはプロ
ドラッグの塩と、上述したような第二化合物を含む。このキットは例えば容器、
分割型ボトル又は分割型ホイルパケットのような、分離した組成物を含有するた
めの手段を含む。典型的に、このキットは別々の成分の投与指示を含む。このキ
ット形は、別々の成分を異なる投与形(例えば、経口的又は非経口的)で投与す
る、若しくは異なる投与間隔で投与することが好ましい場合、又は組み合わせの
個々の成分の滴定(titration)が処方医によって望まれる場合に、特に有利であ
る。
はパッケージ産業において周知であり、製薬的単位投与形(錠剤、カプセル剤等
)のパッケージングに広く用いられている。ブリスターパックは一般に、好まし
くは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートから成
る。パッケージングプロセス中にプラスチックホイル中に凹みが形成される。こ
れらの凹みは、パッケージされる錠剤又はカプセル剤のサイズと形状を有する。
次に、錠剤又はカプセル剤を凹み中に入れ、凹みが形成された方向とは反対であ
るホイル面において、プラスチックホイルに対して比較的硬い材料のシートをシ
ールする。その結果、錠剤又はカプセル剤はプラスチックホイルとシートとの間
の凹み中に封入される。シートの強度は、凹みに手で圧力を加え、それによって
シートの凹みの位置に開口が形成されて、錠剤又はカプセル剤が取り出されうる
ような強度であることが好ましい。次に、前記開口から錠剤又はカプセル剤を取
り出すことができる。
ド(memory aid)を備えて、これらの数字がこのように指定された錠剤又はカプセ
ル剤を摂取すべき投与計画日(days of the regimen)に対応するようにすること
が望ましいと考えられる。このようなメモリーエイドの他の例は、カードに例え
ば次のように、“第1週、月曜日、火曜日・・・等・・・第2週、月曜日、火曜
日・・・”印刷されたカレンダーである。メモリーエイドの他の変形は容易に明
らかであろう。“一日量”は所定の日に摂取すべき単一の錠剤若しくはカプセル
剤、又は幾つかのピル若しくはカプセル剤でありうる。さらに、式I化合物の一
日量が1個の錠剤若しくはカプセル剤から成ることができ、第2化合物の一日量
は数個の錠剤若しくはカプセル剤から成ることができる、この逆も可能である。
メモリーエイドはこれを表すべきである。
するように設計されたディスペンサーを提供する。投与計画(regimen)への応諾
をさらに容易にするために、このディスペンサーにメモリーエイドを備えること
が好ましい。このようなメモリーエイドの例は、分配された一日量の数を表示す
る機械的カウンターである。このようなメモリーエイドの他の例は、例えば、最
後の一日量が摂取された日付けを表示する、及び/又は次の投与量を摂取すべき
ときを人に思い出させる、液晶表示又は可聴性リマイダーシグナルを連結した電
池式マイクロチップメモリーである。
に、便利な製剤として投与される。下記製剤例は例示的に過ぎず、本発明の範囲
を限定するようには意図されない。
製造する。製剤3:錠剤 成分 量(mg/錠) 有効成分 0.25−100 澱粉 45 セルロース、微結晶 35 ポリビニルピロリドン(水中10%溶液として) 4 ナトリウムカルボキシメチルセルロース 4.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5タルク 1 有効成分、澱粉及びセルロースをNo.45メッシュU.S.シーブに通して
、完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を混合し、得られた粉末を次に
No.14メッシュU.S.シーブに通す。このようにして得られた顆粒を50
℃〜60℃において乾燥させ、No.18メッシュU.S.シーブに通す。次に
、予めNo.60メッシュU.S.シーブに通した、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを顆粒に加えて、顆粒を混
合した後に、製錠機で圧縮して、錠剤を得る。
次のように製造する:製剤4:懸濁液 成分 量(mg/5ml) 有効成分 0.25−100mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 50mg シロップ 1.25mg 安息香酸溶液 0.10ml 香味料 適量 着色剤 適量精製水 5mlになるまで 有効成分をNo.45メッシュU.S.シーブに通し、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース及びシロップと混合して、滑らかなペーストを形成する。安息
香酸溶液、フレーバー及び着色剤を若干の水で希釈してから、撹拌しながら加え
る。次に、必要量を生じるために充分な水を加える。
0℃に冷却し、充填デバイスに移す。次に、必要量をステンレス鋼容器に供給し
、残りのプロペラントによって希釈する。その後、容器にバルブユニットを取り
付ける。
め溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次に、この混合物を公称2g容
量の座薬型中に注入して、冷却させる。
素核に対しては75.4mHzで、Varian XL−300(Varian
Co.、Palo Alto,California)、又はBruker
AM−300分光計(Bruker Co.,Billerica,Massa
chusetts)、又はVarian Unity 400上に報告した。化
学シフトをテトラメチルシランからダウンフィールドにおいてppmで表現する
。ピーク形状は次のように表す:s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四
重線;m、多重線;bs=幅広い一重線。サンプルを同じ溶媒中で数滴のD2O
と共に振とうした別のNMR実験では、交換可能と指摘された共鳴は出現しなか
った。大気圧化学イオン化(APCI)質量スペクトルはFisons Pla
tform II分光計で得た。化学イオン化質量スペクトルはHewlett
−Packard 5989機器(Hewlett−Packard Co.、
Palo Alto,California)上で得た(アンモニアイオン化、
PBMS)。塩素又は臭素含有イオンの強度を述べる場合には、予測強度比率を
観察して(35C/37C含有イオンに関しては約3:1及び79Br/81Br含有イ
オンに関しては1:1)、低い質量イオンのみの強度を与える。
el(40μm)(J.T.Baker,Phillipsburg,N.J.
)又はSilica Gel 60(EM Sciences,Gibbsto
wn,N.J.)によって低い窒素圧下で行った。ラジアルクロマトグラフィー
はChromatron(モデル 7924T,Harrison Resea
rch)を用いて行った。他に指定しない限り、試薬類は商業的ソースから得ら
れたまま用いた。反応溶媒として用いた、ジメチルホルムアミド、2−プロパノ
ール、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンはAldrich Chemic
al Company(Milwaukee,Wisconsin)によって供
給された無水等級であった。微量分析はSchwarzkopf Microa
nalytical Laboratory(Woodside,NY)によっ
て行われた。“濃縮した”又は“蒸発させた”なる用語は、45℃未満の浴温度
による回転蒸発器上での水アスピレーター圧における溶媒の除去を意味する。“
0〜20℃”又は“0〜25℃”において行った反応とは、断熱式氷浴中で反応
器を最初に冷却し、数時間かけて室温にまで温度上昇させながら、行った。“m
in”及び“h”なる略号は“分間”及び“時間”をそれぞれ意味する。
mlの無水ジクロロメタン中の4.26gのメチル 2−メトキシ−5−アミノ
ベンゾエート(23.5mmol)の溶液に、3.34gの無水硫酸ナトリウム
を加え、得られた混合物を−25℃に冷却した。新たに蒸留したアセトアルデヒ
ド(1.04g,23.5mmol)を加え、混合物を−25℃において2時間
撹拌した。上澄み液を10mlのジクロロメタン中のN−ビニル−O−ベンジル
カルバメート(1.4g,7.8mmol)の−25℃溶液中にカニューレで加
えた。BF3−エーテレート(111mg,0.78mmol)を10分間かけ
て加えて、反応を−25℃において1.5時間撹拌した。反応を10%硫酸ナト
リウム水溶液の添加によって低温クエンチした。水相を分離し、ジクロロメタン
(100ml)によって抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ(MgSO4)
、濾過して、濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーによってジクロロ
メタンを用いて精製して、標題生成物(0.99g)を得た。1H NMR(D
MSO−d6)δ1.13(d,3H),6.58(s,1H). 実施例2シス−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−6−メトキシ−2−メチル−3, 4−ジヒドロ−2H−キノリン−1,7−ジカルボン酸 1−エチルエステル 7−メチルエステル . 無水ジクロロメタン(30ml)中のシス−4−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−6−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−キノリン−7−カルボン酸メチルエステル(0.99g,2.6mm
ol)の溶液に、ピリジン(0.27ml,3.35mmol)を加えた。混合
物を0℃に冷却し、エチルクロロホルメート(0.29ml,3.1mmol)
を徐々に加えた。反応を0℃において30分間撹拌し、次に室温において2.5
時間撹拌した。ピリジンとメチルクロロホルメートとの追加のアリコートを加え
て、反応を完成させた。反応混合物を蒸発乾燥させ、残渣を酢酸エチル(75m
l)と水(25ml)とに分配した。有機層を水(25ml)によって洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物を得た。溶
離剤として25%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィー
による精製によって、標題生成物(1.06g)を得た。MS m/z457(
M++1);1H NMR(DMSO−d6)δ1.45(d,3H),6.68
(s,1H). 実施例3シス−4−アミノ−6−メトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノ リン−1,7−ジカルボン酸 1−エチルエステル 7−メチルエステル . 1
6mlのエタノール中のシス−4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−6−メト
キシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1,7−ジカルボン酸
1−エチルエステル 7−メチルエステル(322mg,0.71mmol)
、炭素付き10%パラジウム(32mg)及びシクロヘキセン(9ml)を80
℃に1.25時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Celite(登録商
標)に通して濾過し、真空下で濃縮した。1%イソプロパノール−ジクロロメタ
ンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、標題生成物(2
08mg,91%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ1.02(d,
3H),6.68(s,1H). 実施例4シス−4−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−6−メト キシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1,7−ジカルボン酸 1−エチルエステル 7−メチルエステル . 無水1,2−ジクロロエタン(
5ml)中の4−アミノ−6−メトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H
−キノリン−1,7−ジカルボン酸 1−エチルエステル 7−メチルエステル
(208mg,0.64mmol)の溶液に、酢酸(0.041ml,0.71
mmol)を加え、次に3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
(172mg,0.71mmol)とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0
.205g,0.97mmol)とを加えた。反応を室温において2時間撹拌し
た。反応混合物をジクロロメタン(45ml)と水(100ml)とに分配し、
水相をpH9に調節した。水相をジクロロメタン(3x10ml)によって抽出
した。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃
縮した。溶離剤として20%アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグ
ラフィーによる精製によって、標題生成物(337mg,95%)を得た。MS
m/z567(M++NH4);1H NMR(CDCl3)δ1.40(d,
3H),7.14(s,1H). 実施例52−メチル−4−オキソ−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H− キノリン−1−カルボン酸ベンジルエステル. 4−メトキシ−6−トリフルオ
ロメチルキノリン(5.0g,22.0mmol)を無水テトラヒドロフラン(
20ml)中に溶解した。混合物を−78℃に冷却し、生じるスラリーに、メチ
ルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中3.0M溶液、73ml、22
0ml)を加えた。添加後に、ベンジルクロロホルメート(41ml,286m
mol)をスラリーに加えた。室温において一晩撹拌した後に、75mlのメタ
ノールを加え、続いて、75mlの1N HCl水溶液を加えた。中間体エノー
ルエーテルの加水分解が薄層クロマトグラフィーによって完成したと判定された
後に、揮発物を真空下で除去し、残留水相を酢酸エチル(3x150ml)によ
って抽出した。有機相を一緒にし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2x75ml
)、ブライン(100ml)によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、真空下で濃縮して、47gの粗生成物を得た。溶離剤として10%酢酸エ
チル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、標
題生成物(69%)を得た。
,5.2mmol,6mlの無水テトラヒドロフラン中に溶解)を、氷/水浴に
よって冷却した、メチルリチウムの溶液(ジエチルエーテル中1.4M溶液、1
8.4ml)にカニューレを介して滴加した。45分間後に、エチルクロロホル
メート(4.9ml,51.7mmol)を反応混合物に注射器によって加えた
。1.5時間後に、反応混合物を60mlの1N HCl水溶液、100mlの
THF及び20mlのメタノールによってクエンチした。3日間後に、テトラヒ
ドロフランを真空下で除去し、残留水相を酢酸エチル(3x100ml)によっ
て抽出した。有機相を一緒にし、ブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、1.5gの粗生成物を得た。溶離剤とし
て0〜20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによ
る精製によって、0.79gの標題生成物(57%)を得た。
フルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸ベンジル
エステル(3.0g,7.9mmol)を50mlのエタノール中の250mg
の10%Pd/Cと一緒にして、水素雰囲気(40psi)下で1時間撹拌して
から、Celite(登録商標)に通して濾過し、酢酸エチルによってすすぎ洗い
し、減圧下で揮発物を蒸発して、1.34(69%)の標題化合物を無色油状物
として得た。
ロ−2−メチル−4−オキソ−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2
H−キノリン(1.01g,4.08mmol)を10mlのジクロロメタンと
5mlのピリジンに溶解して、イソプロピルクロロホルメート(トルエン中1モ
ル溶液、48ml、48mmol)を注射器によって徐々に加えながら、撹拌し
た。一晩撹拌した後に、100mlの1M水酸化カリウム水溶液を加え、水相を
酢酸エチル(3x75ml)によって抽出し、一緒にした有機相を1M HCl
(2x50ml)と、各100mlの飽和炭酸水素ナトリウムとブラインによっ
て洗浄してから、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し
て、1.1gの油状物を得て、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精
製し、ヘキサン中10%酢酸エチルによって溶出して、940mg(69%)の
標題化合物を油状物として得た。
−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸ベンジルエステル(5.5g,1
5.1mmol)を、無水ジクロロメタン(80ml)中のトリエチルアミン(
15ml,106mmol)及び3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル
アミン(5.5g,22.7mmol)と一緒にした。この溶液を室温の水浴中
で、ジクロロメタン中の四塩化チタン(TiCl4)の1M溶液7.6ml(7
.6mmol)を徐々に加えながら冷却した。反応を室温において一晩撹拌して
から、混合物を水(125ml)と炭酸カリウム(15g)との撹拌溶液中に注
入した。生じたエマルジョンを濾過した後に、濾液を酢酸エチル(1x200m
l、次に2x75ml)によって抽出した後に、一緒にした有機相を水(100
ml)、ブライン(50ml)によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物(10.63g,>理論量)を得た。
チル−ベンジルイミノ)−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒ
ドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸ベンジルエステル(約15mmol)を
ジエチルエーテル中のホウ水素化亜鉛の0.2M溶液230ml(46mmol
)中に溶解した。反応を一晩撹拌した後に、メタノールを反応に過剰な試薬に加
え、続いて400mlの水を加えた。この混合物を炭酸カリウムによって、これ
が二相になるまで処理し(pH=10)、酢酸エチル(1x300ml、次に2
x100ml)によって抽出した。有機相を一緒にし、水(100ml)、ブラ
イン(75ml)によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空
下で濃縮して、生成物アミンの粗混合物10.6gを得た。溶離剤として50%
酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によっ
て、シス標題生成物(2.93g,33%)を得た。
れる。 実施例116−フルオロ−4−ヒドロキシイミノ−2−メチル−7−トリフルオロメチル− 3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル. エタノール(20ml)中の6−フルオロ−2−メチル−4−オキソ−7−トリ
フルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロ
ピルエステル(940mg,2.8mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2
15mg,3.1mmol)及び酢酸ナトリウム(254mg,3.1mmol
)の撹拌溶液を還流下で3時間加熱した。水(25ml)を加え、揮発物を真空
下で除去した。酢酸エチル(100ml)を加え、混合物を10分間激しく撹拌
した。水相を分離し、酢酸エチル(2x100ml)によって抽出した。一緒に
した有機層をブライン(100ml)によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物を白色泡状物(937mg,約1
00%)として得た。
mol)中の6−フルオロ−4−ヒドロキシイミノ−2−メチル−7−トリフル
オロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピル
エステル(937mg,2.82mmol)の撹拌溶液に、アルミニウム−ニッ
ケル合金(1.57g,1:1(重量による)、18mmol)を15分間にわ
たって数回に分けて加えた(ガス発生)。3時間撹拌した後に、水(25ml)
を加え、次に、スラリーをナイロンフィルターに通して濾過し、酢酸エチルによ
ってすすぎ洗いした。揮発物を真空下で除去し、生じた水相を酢酸エチル(3x
100ml)によって抽出した。一緒にした有機相をブライン(100ml)に
よって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、シス
−ジアステレオマーとトランス−ジアステレオマーとの約3:1混合物として、
標題化合物を含有する油状物946mg(94%)を得た。
ス−4−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ)−6−メトキ
シ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1,7−ジカルボン酸
1−エチルエステル 7−メチルエステル(335mg,0.61mmol)を
無水ジクロロメタン(5ml)中に溶解し、ピリジン(0.20ml,2.5m
mol)を加えた。メチルクロロホルメート(0.057ml,0.73mmo
l)を徐々に加え、反応を室温において3時間撹拌した。試薬の追加のアリコー
トを加えて、反応を完成させた。次に、反応混合物を35mlのジクロロメタン
によって希釈し、1N HCl水溶液(2x7ml)によって及び飽和炭酸水素
ナトリウム溶液(飽和NaHCO3)(2x7ml)によって洗浄した。有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。溶離剤として2
0%アセトン/ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
て、標題生成物(0.50g,90%)を得た。MS m/z607(M++1
);1H NMR(CDCl3)δ1.5−1.75(br,1H),6.42
(s,1H). 適当な出発物質を用いて、実施例14〜16、19〜21、27、34、38
、42、47及び58は実施例1、2、3、4及び13に関して述べた一連の反
応と類似した方法で製造した;並びに実施例22、24〜26、29、31、3
2、43、46、54、56及び59は実施例5、9、10及び13に関して述
べた一連の反応と類似した方法で製造した;並びに実施例17、18、23、2
8、30、35〜37、39〜41、44、45及び48は実施例5、11、1
2、4及び13に関して述べた一連の反応と類似した方法で製造した;並びに実
施例33、49〜52及び57は実施例6、9、10及び13に関して述べた一
連の反応と類似した方法で製造した;並びに実施例53及び55は実施例5、7
、8、11、12、4及び13に関して述べた一連の反応と類似した方法で製造
した。
S m/z607(M++1);1H NMR(DMSO−d6)δ7.08(s
、1H),1.34−1.6(br,1H). 実施例15シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−7−エトキシカルボニルメチル−6−メトキシ−2−メチル −3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . MS
m/z634.5(M+);1H NMR(CDCl3)δ3.6(AB,2H
),3.8(s,3H),6.4(s,1H). 実施例16シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1,6, 7−トリカルボン酸 1−エチルエステル 6,7−ジメチルエステル . MS
m/z652(M++NH4 +);1H NMR(CDCl3)δ7.22(s、
1H),3.84(s,3H). 実施例17シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−2−メチル−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ− 2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/z587(M+
+1),604(M++18);1H NMR(CDCl3)δ7.82(C8,
s,1H),6.40(C5,s,1H),1.20(C2−Me,d,3H,
J=6.1Hz). 実施例18シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−7−メトキシ−2,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H −キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/z563(M++1
);1H NMR(CDCl3)δ6.39(s,1H),1.44−1.64(
脂肪族,6H). 実施例19シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−5−メタンスルホニルメチル−6−メトキシ−2−メチル− 3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル .
m/z640.3(M+);1H NMR(CDCl3)δ3.8(m,3H),
6.4(s,1H). 実施例21シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−メタンスルホニルメチル−7−メトキシ−2−メチル− 3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . MS
m/z641(M++1);1H NMR(CDCl3)δ6.88(s,1H)
,3.81(s,3H). 実施例22シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−エトキシカル ボニル−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ− 2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/z601(M+
+1),618(M++18);1H NMR(CDCl3)δ7.12(C5,
s,1H),1.10(C2−Me,d,3H). 実施例23シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−(メトキシカルボニル−メチル−アミノ)−2−メチル −3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . MS
m/z605(M+),623(M++18);1H NMR(CDCl3)δ6
.83(s,1H),3.81(s,3H). 実施例24シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−7−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリ ン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/z553(M++1),57
0(M++18);1H NMR(CDCl3)δ7.81(s,1H),3.8
3(s,3H). 実施例25シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−クロロ−7−メトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ −2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/z583(M + +1),600(M++18);1H NMR(CDCl3)δ7.79(s,1
H),3.81(s,3H). 実施例26シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−フルオロ−7−メトキシ−2−メチル−3,4−ジヒド ロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/z567(
M++1),584(M++18);1H NMR(CDCl3)δ6.65(d,
1H,J=11.1Hz),3.87(s,3H). 実施例27シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−メトキシ−7−(1−メトキシカルボニル−シクロペン チル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチ ルエステル .
(M++1),632(M++18);1H NMR(CDCl3)δ7.75(s
,1H),2.25−2.10(m,1H). 実施例29シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−クロロ−2−メチル−7−トリフルオロメチル−3,4 −ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/z
621(M++1),638(M++18);1H NMR(CDCl3)δ7.7
1(m,1H),3.84(s,3H). 実施例30シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ− 2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル .
,604(M++18);1H NMR(CDCl3)δ7.71−7.65(m
,2H),3.83(s,3H). 実施例32シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリ ン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/z553(M++1),57
0(M++18);1H NMR(CDCl3)δ6.88(C5,s,1H),
3.81(OMe,s,3H),1.16(Me,d,3H,J=5.6Hz)
. 実施例33シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリ ン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/z552(M+),569(
M++17);1H NMR(CDCl3)δ3.80(OMe,s,3H),1
.14(Me,d,3H,J=6.2Hz). 実施例34シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6,7−ビス−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2− メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル .
MS m/z618(M+−130);1H NMR(CDCl3)δ3.8(
s,3H),7.4(s,1H). 実施例35シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−2,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1 −カルボン酸エチルエステル . MS m/z532(M+),533(M++1
);1H NMR(CDCl3)δ7.78(s,1H),3.81(s,3H)
,3.87(s,6H). 実施例36シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−メトキシ−2−メチル−7−トリフルオロメチル−3, 4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/
z616.5(M+);1H NMR(CDCl3)δ3.8(s,3H),6.
5(s,1H). 実施例37シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−2,6,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリ ン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/z547(M++1),56
5(M++19);1H NMR(CDCl3)δ7.78(s,1H),3.8
1(s,3H). 実施例38シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−(2−エトキシカルボニル−エチル)−2−メチル−3 ,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m
/z618.2(M+);1H NMR(CDCl3)δ2.6(t,2H),2
.9(t,2H),3.8(s,3H),6.7(s,1H),7.8(s,1
H). 実施例39シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−2、5,6−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリ ン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/z547(M++1),56
5(M++19);1H NMR(CDCl3)δ7.64(s,1H),1.6
5−1.50(m,6H). 実施例40シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−tert−ブチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2 H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/z575(M++
1),593(M++19);1H NMR(CDCl3)δ6.89(s,1H
),3.80(s,3H). 実施例41シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−フルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノ リン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/z537(M++1);1H NMR(CDCl3)δ3.80(OMe,s,3H),1.18(Me,d
,3H,J=6.0Hz). 実施例42シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−2,8−ジメチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒ ドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/z601
.6(M++1),617.5(M++17). 実施例43シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−ブロモ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリ ン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/z597(M+),614(
M++17),616(M++19);1H NMR(CDCl3)δ7.03(C
5,s,1H),3.82(OMe,s,3H),1.16(Me,d,3H,
J=6.0Hz). 実施例44シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6,7−ジエチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H− キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/z575(M++1)
,592(M++18);1H NMR(CDCl3)δ7.30(s,1H),
3.81(s,3H). 実施例45シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−エチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリ ン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/z565(M++19);1H
NMR(CDCl3)δ6.72(C5,s,1H),3.80(OMe,s
,3H). 実施例46シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−ブロモ−2−メチル−7−トリフルオロメチル−3,4 −ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/z
666(M++1);1H NMR(CDCl3)δ7.71(s,2H),3.
84(s,3H). 実施例47シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−8−フルオロ−2,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H −キノリン−1−カルボン酸エチルエステル .
73(C5,s,1H),3.80(OMe,s,3H),1.16(Me,d
,3H,J=6.0Hz). 実施例49シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6,8−ジクロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H− キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/z587(M++H)
;1H NMR(CDCl3)δ7.8(bs,1H),7.65(bs、1H)
,6.85(bs,1H),3.8(bs,3H). 実施例50シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−2,6,8−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリ ン−1−カルボン酸エチルエステル .
MS m/z633(M++1),650(M++18);1H NMR(CD
Cl3)δ6.76(d,1H,J=10.4Hz),3.83(s,3H). 実施例54シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−クロロ−2−メチル−7−トリフルオロメチル−3,4 −ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸ベンジルエステル . MS m/
z683(M++1),700(M++18);1H NMR(CDCl3)δ7.
02(C8,s,1H),3.83(OMe脂肪族,s,3H). 実施例55シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−フルオロ−2−メチル−7−トリフルオロメチル−3, 4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル . MS
m/z636(M++18);1H NMR(CDCl3)δ6.77(d,1
H,J=9.90Hz),3.83(s,3H). 実施例56シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ− 2H−キノリン−1−カルボン酸ベンジルエステル . 1H NMR(CDCl3 )δ1.2(d,2H),3.8(s,3H),5.2(d,1H),5.3(
d,1H),7.1(s,1H),7.4(s,5H). 実施例57シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−7,8−ジクロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H− キノリン−1−カルボン酸t−ブチルエステル .
.3−7.4(m,6H),7.6−7.8(m,4H). 実施例60シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−7−メトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノ リン−1,6−ジカルボン酸 1−エチルエステル .7.5mlのTHF中のシ
ス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボ
ニル−アミノ]−7−メトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリ
ン−1,6−ジカルボン酸 1−エチルエステル 6−メチルエステル(実施例
14)(500mg,0.82mmol)と0.41mlの2N NaOHとの
混合物を70℃に加熱した。1.5時間後に、冷却した混合物を蒸発乾燥させ、
ナトリウム塩をジイソプロピルエーテルを加えた摩砕(tituration)
によって単離した。この塩を10mlの水中に懸濁させ、0.1N HClによ
って酸性化し、3x25mlの酢酸エチルによって抽出した。一緒にした抽出物
を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標題化合物(325mg)を得
た。MS m/z593(M++1);1H NMR(CDCl3)δ3.62
(s、3H),6.76(s,1H). 実施例61シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−メトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノ リン−1,7−ジカルボン酸 1−エチルエステル . 実施例60と類似した方
法で シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル
ボニル−アミノ]−6−メトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノ
リン−1,7−ジカルボン酸 1−エチルエステル 7−メチルエステル(実施
例13)から製造。MS m/z593(M+);1H NMR(CDCl3)δ
3.80(s,3H),6.42(s,1H). 実施例62シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−7−メ トキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチ ルエステル . シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)
−メトキシカルボニル−アミノ]−7−メトキシ−2−メチル−3,4−ジヒド
ロ−2H−キノリン−1,6−ジカルボン酸 1−エチルエステル(実施例60
)(75mg,1.26mmol)と1.5mlのSOCl2との混合物を還流
下で1.5時間加熱した。冷却した溶液を蒸発乾燥させ、残渣を高真空下で30
分間乾燥させた。残渣を0.75mlのジクロロメタンによって希釈し、トリエ
チルアミン(0.021ml)とN,N−ジメチルエチレンジアミン(11mg
,1.26mmol)とを連続的に加えた。1.5時間後に、反応混合物を濃縮
し、残渣をクロマトグラフィーして(5%MeOH−ジクロロメタン)、所望の
生成物(72mg,86%)を得た。MS m/z663(M++1);1H N
MR(CDCl3)δ3.75(s,3H),7.22(s,1H). 実施例63〜69は実施例62と類似した方法で、但し、実施例60又は実施
例61からの適当なアミンを用いて製造した。
(CDCl3)δ3.74(s,3H),7.18(s,1H). 実施例64シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−7−カルバモイル−6−メトキシ−2−メチル−3,4−ジ ヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/z59
3(M++1);1H NMR(CDCl3)δ3.81(s,3H),6.42
(s,1H). 実施例65シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−メトキシ−2−メチル−7−メチルカルバモイル−3, 4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/
z606(M++1);1H NMR(CDCl3)δ3.80(s,3H),6
.39(s,1H). 実施例66シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−7−[2−(1H−イミダゾル−4−イル)−エチルカルバ モイル]−6−メトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1 −カルボン酸エチルエステル . MS m/z686(M++1);1H NMR
(CDCl3)δ3.74(s,3H),6.38(s,1H). 実施例67シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−7−メトキシ−2−メチル−6−メチルカルバモイル−3, 4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/
z606(M++1);1H NMR(CDCl3)δ3.90(s,3H),7
.18(s,1H). 実施例68シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−7−(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−6−メ トキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチ ルエステル . MS m/z663(M++1);1H NMR(CDCl3)δ
3.78(s,3H),6.39(s,1H). 実施例69シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−メトキシ−2−メチル−7−(2−モルホリン−4−イ ル−エメチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボ ン酸エチルエステル . MS m/z705(M++1);1H NMR(CDC
l3)δ3.81(s,3H),6.39(s,1H). 実施例70シス−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−メチル−6− トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)− カルバミン酸メチルエステル . シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメ
チル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−メチル−6−トリフル
オロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸ベンジルエス
テル(実施例56)(2.8g,4.3mmol)、エタノール(60ml)と
炭素付き10%パラジウム(280mg)とをParrボトル中で一緒にして、
Parrシェーカー上で50psiの水素ガス下において0.5時間撹拌した。
次に、この混合物をCelite(登録商標)床に通して濾過し、酢酸エチルによ
って溶出し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を溶離剤として5%酢酸エチル/ヘ
キサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2.0gの標
題生成物(90%)を得た:
。 実施例71シス−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(6−クロロ−7− トリフルオロメチル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン− 4−イル)−カルバミン酸メチルエステル . シス−4−[(3,5−ビス−ト
リフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−クロロ−
2−メチル−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1
−カルボン酸ベンジルエステル(実施例54)から製造。
チル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−メチル−7−トリフル
オロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸ベンジルエス
テル(実施例59)から製造。MS m/z515(M++1);1H NMR(
CDCl3)δ1.17(C2−Me,d,3H),6.7(s,1H),7.
75(s,1H). 実施例73シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ− 2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル . 無水ジクロロメタン
(2ml)中のシス−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2
−メチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン
−4−イル)−カルバミン酸メチルエステル(実施例70)(95mg,0.1
85mmol)と無水ピリジン(0.5ml)との溶液に、イソプロピルクロロ
ホルメート(トルエン中1M溶液1.9ml,1.85mmol)を加えた。室
温において一晩撹拌した後に、水(5ml)と10%KOH水溶液(5ml)と
を加え、混合物を酢酸エチル(3x10ml)によって抽出した。次に、一緒に
した有機相を1N HCl(3x10ml)によって、次に飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液と続いてブライン(各10ml)によって洗浄した。有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、117mgの粗生成物を得た
。溶離剤として0〜10%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグ
ラフィーによって精製して、90mgの標題化合物(81%)を得た:MS m
/z602(M++2),619(M++19);1H NMR(CDCl3)δ1
.20(Me,d,3H,J=6.1Hz),1.28(d,3H),1.31
(d,3H),3.83(OMe,s,3H),5.04(七重線,1H),7
.12(C5,s,1H). 実施例74〜84は、実施例70〜72からの適当なアミンから実施例73と
類似した方法で製造した。
15(M++1),632(M++18);1H NMR(CDCl3)δ7.10
(C5,s,1H),3.81(OMe,s,3H). 実施例75シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ− 2H−キノリン−1−カルボン酸プロピルエステル . MS m/z619(M + +19);1H NMR(CDCl3)δ7.12(C5,s,1H),3.8
2(OMe,s,3H),1.21(C2−Me,d,3H,J=6.1Hz)
. 実施例76シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ− 2H−キノリン−1−カルボン酸イソブチルエステル . MS m/z633(
M++19);1H NMR(CDCl3)δ7.12(C8,s,1H),3.
82(OMe,s,3H),1.21(C2−Me,d,3H,J=5.8Hz
). 実施例77シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ− 2H−キノリン−1−カルボン酸シクロペンチルエステル . 1H NMR(C
DCl3)δ7.12(C5芳香族,s,1H),3.83(OMe,s,3H
),1.24(C2−Me,d,3H,J=15.5Hz). 実施例78シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−2−メチル−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ− 2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル . MS m/z601
(M++1),618(M++18);1H NMR(CDCl3)δ7.04(C
5芳香族,d,1H,J=8.0Hz),3.82(OMe,s,3H). 実施例79シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−2−メチル−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ− 2H−キノリン−1−カルボン酸プロピルエステル . MS m/z601(M + +1),618(M++18);1H NMR(CDCl3)δ7.04(C5芳
香族,d,1H),3.82(OMe,s,3H). 実施例80シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−2−メチル−7−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ− 2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル . MS m/z6
15(M++1),632(M++18);1H NMR(CDCl3)δ7.01
(C5芳香族,d,1H),3.82(OMe脂肪族,s,3H). 実施例81シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−クロロ−2−メチル−7−トリフルオロメチル−3,4 −ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル . MS
m/z636(M++2),653(M++19);1H NMR(CDCl3)δ
7.02(C8芳香族,s,1H),3.84(OMe脂肪族,s,3H). 実施例82シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−クロロ−2−メチル−7−トリフルオロメチル−3,4 −ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル . 1
H NMR(CDCl3)δ1.18(d,3H),1.50(s、9H),3
.84(OMe脂肪族,s,3H).7.0(s,1H). 実施例83シス−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(1−イソプロピル カルバモイル)−2−メチル−6−トリフルオロメチル−1,2,3,4−テト ラヒドロ−キノリン−4−イル)−カルバミン酸メチルエステル .
m/z628(M+),646(M++18);1H NMR(CDCl3)δ7
.12(C5,s,1H),3.83(OMe,s,3H),1.23(Me,
d,3H,J=6.1Hz). 実施例85シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−7−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−2−メチル−3,4 −ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . 20mlのテ
トラヒドロフラン中のシス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベン
ジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−メトキシ−2−メチル−3,4−
ジヒドロ−2H−キノリン−1、7−ジカルボン酸1−エチルエステル 7−メ
チルエステル(実施例13)(100mg,0.16mmol)の溶液に、水素
化ホウ素ナトリウム(62mg,1.6mmol)を加えた。反応を加熱還流さ
せ、メタノール(40ml)を徐々に加えた。還流下でのさらに30分間後に、
反応を濃縮して、残渣を20mlのH2Oによって希釈し、3x50mlの酢酸
エチルによって抽出した。一緒にした抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し
、濃縮して、残渣をクロマトグラフィー(30〜40%酢酸エチル:ヘキサン)
によって精製して、100mgの標題生成物を得た。
ス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−メ
トキシ−7−(1−メトキシカルボニル−シクロペンチル)−2−メチル−3,
4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(実施例27)
(700mg,1.04mmol)の溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド複合
体(1M THF;2.28ml)を加え、反応を3時間加熱還流させた。反応
をH2Oによってクエンチして、50mlの酢酸エチルによって抽出した。有機
相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(
25%酢酸エチル−ヘキサン)して、標題生成物(20mg)を得た。
た。 実施例87シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−7−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−メトキシ−2−メチ ル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . シ
ス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボ
ニル−アミノ]−7−エトキシカルボニルメチル−6−メトキシ−2−メチル−
3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(実施例1
5)から製造。
(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミ
ノ]−7−メトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1,6
−ジカルボン酸 1−エチルエステル 6−メチルエステル(実施例14)から
製造。MS m/z578(M++1);1H NMR(CDCl3)δ6.73
(s,1H),3.8(s,3H). 実施例89シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6,7−ビス−ヒドロキシメチル−2−メチル−3,4−ジ ヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . シス−4−[(3
,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]
−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1,6,7−トリカルボン
酸 1−エチルエステル 6,7−ジメチルエステル(実施例16)から製造。
MS m/z596(M++NH4 +);1H NMR(CDCl3)δ6.95(
s,1H),3.8(s,3H). 実施例90シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−7−ブロモメチル−6−メトキシ−2−メチル−3,4−ジ ヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . 0℃における無水
ジクロロメタン(15ml)中のトリフェニルホスフィン(0.457g,1.
74mmol)の溶液に、臭素(84μl,1.6mmol)を徐々に加えた。
この反応を0℃において20分間撹拌した後に、ジクロロメタン(15ml)中
のシス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカ
ルボニル−アミノ]−7−ヒドロキシメチル−6−メトキシ−2−メチル−3,
4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(実施例85)
(0.630g,1.09mmol)の溶液を加えた。この反応を0℃において
20分間撹拌し、次に室温において3時間撹拌した。次に、反応混合物をクロロ
ホルムによって希釈し、ブラインによって洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。溶離剤として10〜15%酢酸エチ
ル/ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題生
成物(0.500g,72%)を得た:
,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]
−6−ヒドロキシメチル−7−メトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H
−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(実施例88)から実施例90にお
けるように製造。MS m/z642(M++1);1H NMR(CDCl3)
δ6.8(s,1H),3.8(s,3H). 実施例92シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−メトキシ−2−メチル−7−メチルスルファニルメチル −3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . 無水
N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中のナトリウムチオメトキシド(11
mg,0.156mmol)の懸濁液に、シス−4−[(3,5−ビス−トリフ
ルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−7−ブロモメチル
−6−メトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボ
ン酸エチルエステル(実施例90)(100mg,0.156mmol)を加え
て、反応を6時間撹拌した。次に、反応混合物を水中に注入し、酢酸エチル(2
x20ml)によって抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。過剰なN,N−ジメチルホルムアミドを
ヘプタンと共に共沸蒸留した。溶離剤として10〜15%酢酸エチル/ヘキサン
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物(0.0
40g,42%)を得た:
シド又はチオアルコキシドとを用いて、実施例92と類似した方法で製造した。 実施例93シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−7−エチルスルファニルメチル−6−メトキシ−2−メチル −3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル.
m/z623(M++1);1H NMR(CDCl3)δ6.68(s,1H
),3.76(s,3H). 実施例98シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−7−メトキシ−2−メチル−6−メチルスルファニルメチル −3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . MS
m/z609(M++1);1H NMR(CDCl3)δ6.66(s,1H
),3.76(s,3H). 実施例99シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−7−メトキシ−6−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2 −メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/z637(M++1);1H NMR(CDCl3)δ6.82(
s,1H),3.78(s,3H). 実施例100シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−7−メトキシ−2−メチル−6−(1−メチル−1H−テト ラゾル−5−イルスルファニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン− 1−カルボン酸エチルエステル . MS m/z694(M++NH4 +);1H
NMR(CDCl3)δ3.76(s,3H),6.99(s,1H). 実施例101シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6−メトキシ−7−(2−メトキシ−エトキシメチル)−2 −メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . MS m/z561(M+−75);1H NMR(CDCl3)δ1.1(
d,3H),1.3(t,3H),3.6(s,3H),6.2(s,1H),
7.8(s,1H). 実施例102シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−7−プロピルスルファニルメチル−6−メトキシ−2−メチ ル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル .
ルホルムアミド(2.5ml)中の水素化ナトリウム(4.2mg,鉱油中60
%分散液,0.10mmol)の懸濁液に、シス−4−[(3,5−ビス−トリ
フルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−7−ヒドロキシ
メチル−6−メトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−
カルボン酸エチルエステル(実施例85)(50mg,0.087mmol)を
加えた。反応を室温において30分間撹拌した後に、ヨードメタン(60μl,
0.96mmol)を加え、反応を18時間撹拌した。次に、反応混合物を水中
に注入し、酢酸エチル(2x20ml)によって抽出した。一緒にした有機抽出
物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。過剰なN,N
−ジメチルホルムアミドをヘプタンと共に共沸蒸留して除去した。溶離剤として
15〜25%酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
る精製によって、標題生成物(30mg,59%)を得た:
で製造した。 実施例104シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−7−メトキシ−6−メトキシメチル−2−メチル−3,4− ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . シス−4−[(
3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ
]−6−ヒドロキシメチル−7−メトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2
H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(実施例88)から製造。 MS
m/z610(M++NH4 +);1H NMR(CDCl3)δ6.8(s、1
H),3.76(s,3H). 実施例105シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6,7−ビス−メトキシメチル−2−メチル−3,4−ジヒ ドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . シス−4−[(3,
5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−
6,7−ビス−ヒドロキシメチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノ
リン−1−カルボン酸エチルエステル(実施例89)から製造。 MS m/z
607(M++1);1H NMR(CDCl3)δ6.95(s、1H),3.
82(s,3H). 実施例106シス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカル ボニル−アミノ]−6,7−ビス−フルオロメチル−2−メチル−3,4−ジヒ ドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル . 15mlの1,2−
ジクロロエタン中のシス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジ
ル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6,7−ビス−ヒドロキシメチル−2−
メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(
実施例89)の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.5ml)を加えて、
反応を80℃に45分間加熱した。反応混合物を冷却し、SiO2に吸着させ、
クロマトグラフィー(20%酢酸エチル−ヘキサン)して、標題生成物(60m
g)を得た。
たフラスコに、9mlのジクロロメタン中のF3CSO3NO2(2.6mmol
)のスラリーを調製した[J.Org.Chem.1973,38(25),4
243を参照のこと]。この溶液を−78℃に冷却し、無水ジクロロメタン(5
ml)中のシス−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メ
トキシカルボニル−アミノ]−6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2
H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(実施例32)(0.72g,1
.3mmol)を加えた。この反応を−78℃において1.5時間撹拌してから
、0℃に加温し、1時間と40分間撹拌した。次に、水(30ml)を加え、混
合物をジクロロメタンによって3回抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標題生成物(0.75g,96
%)を得た。
4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル
−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジヒドロ−2H−
キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(実施例73)から実施例10
7と類似した方法で製造。
メトキシカルボニル−アミノ]−6−クロロ−2−メチル−8−ニトロ−3,4
−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(実施例107)
(0.747g,1.25mmol)、エタノール(20ml)及び炭素付き1
0%パラジウム(0.40g)を一緒にして、Parrシェーカー上において3
6psiのH2下で2時間15分間撹拌した。次に、混合物をCelite(登録
商標)床に通して濾過した。Celite(登録商標)をエタノールで洗浄し、
濾過物を真空下で濃縮した。溶離剤として30〜100%酢酸エチル/ヘキサン
を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、0.386g(54
%)のシス−8−アミノ−4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジ
ル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒ
ドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル、
フルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−2−メチル−3
,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル
4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル
−アミノ]−6−トリフルオロメチル−2−メチル−8−ニトロ−3,4−ジヒ
ドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステル(実施例108)
から実施例109におけるように製造。
め乾燥したフラスコに、シス−8−アミノ−4−[(3,5−ビス−トリフルオ
ロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−クロロ−2−メチ
ル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(実施
例109)(30mg,0.053mmol)を加え、続いて、無水ジクロロメ
タン(2ml)、ピリジン(0.5ml)及び塩化アセチル(0.015ml,
0.21mmol)を加えた。この反応を室温において一晩撹拌してから、酢酸
エチルを加え、混合物を1N HClによって3回抽出し、次にブラインによっ
て抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して
、標題生成物(33mg,100%)を得た。
囲気下の予め乾燥したフラスコに、シス−8−アミノ−4−[(3,5−ビス−
トリフルオロメチル−ベンジル)−メトキシカルボニル−アミノ]−6−クロロ
−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエス
テル(実施例109)(30mg,0.053mmol)を加え、続いて、無水
ジクロロメタン(2ml)、ピリジン(0.5ml)及びメチルクロロホルメー
ト(0.016ml,0.21mmol)を加えた。この反応を室温において一
晩撹拌してから、酢酸エチルを加え、混合物を1N HClによって3回抽出し
、次にブラインによって抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、真空下で濃縮して、標題生成物(29mg,87%)を得た。
又はその合成の中間体の分割によって光学的に富化した形態(optically enriche
d form)で製造した。
. 実施例115[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メト キシカルボニル−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジ ヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル . 実施例
74. 実施例116[2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メト キシカルボニル−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジ ヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸プロピルエステル . 実施例75.
Claims (37)
- 【請求項1】 式I: 【化1】 [式中、R1は、水素、Y、W−X、W−Yであり; Wは、カルボニル、チオカルボニル、スルフィニル又はスルホニルであり; Xは、−O−Y、−S−Y、−N(H)−Y又 は−N−(Y)2であり; Yは、各場合について、独立して、Z、又は完全飽和、部分不飽和もしくは完
全不飽和の1〜10員の線状又は分枝炭素鎖であり、連結炭素以外の炭素は、場
合により、酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる1又は2個のヘテロ原子で
置換されていてもよく、また前記炭素は、場合により独立してハロでモノ−、ジ
−又はトリ−置換されており、前記炭素は、場合によりヒドロキシでモノ−置換
されており、前記炭素は、場合によりオキソでモノ−置換されており、前記硫黄
は、場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、前記窒素は、場合によ
りオキソでモノ−、又はジ−置換されており、そして前記炭素鎖は、場合により
Zでモノ−置換されており; Zは、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原
子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の3〜12員環、又は、場合によ
り窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する2個
の縮合した部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の3〜6員環(独立して選ばれる
)からなる二環式環であり; 前記Z置換基は、場合により、独立してハロ、(C2−C6)アルケニル、(C 1 −C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキ
ルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル
オキシカルボニル、モノ−N−又はジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノで
モノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基は、
場合により、独立してハロ、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4 )アルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)
アルキルオキシカルボニル、モノ−N−又はジ−N,N−(C1−C6)アルキル
アミノでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記(C1−C6)アルキルは
また場合により1〜9個のフッ素で置換されており; R3は、水素又はQであり; Qは、完全飽和、部分不飽和又は完全不飽和の1〜6員の線状又は分枝炭素鎖
であり、連結炭素以外の炭素は、場合により、酸素、硫黄及び窒素から選ばれる
1個のヘテロ原子で置換されていてもよく、また前記炭素は、場合により、独立
してハロでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記炭素は、場合によりヒ
ドロキシでモノ−置換されており、前記炭素は、場合によりオキソでモノ−置換
されており、前記硫黄は、場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、
前記窒素は、場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、そして前記炭
素鎖は、場合によりVでモノ−置換されており; Vは、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ
原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の3〜12員環、又は、場合に
より窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する2
個の縮合した部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の3〜6員環(独立して選ばれ
る)からなる二環式環であり; 前記V置換基は、場合により、独立してハロ、(C1−C6)アルキル、(C2
−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アル
キルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキサモイル、モノ−N−又
はジ−N,N−(C1−C6)アルキルカルボキサモイル、カルボキシ、(C1−
C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−又はジ−N,N−(C1−C6)ア
ルキルアミノでモノ−、ジ−、トリ−、又はテトラ−置換されており、前記(C 1 −C6)アルキルもしくは(C2−C6)アルケニル置換基は、場合により、独立
してヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ
、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニ
ル、モノ−N−又はジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジ−又
はトリ−置換されており、又は前記(C1−C6)アルキルもしくは(C2−C6)
アルケニル置換基は、場合により1〜9個のフッ素で置換されており; R4は、Q1又はV1であり; Q1は、完全飽和、部分不飽和又は完全不飽和の1〜6員の線状又は分枝炭素
鎖であり、連結炭素以外の炭素は、場合により、酸素、硫黄及び窒素から選ばれ
る1個のヘテロ原子で置換されていてもよく、また前記炭素は、場合により、独
立してハロでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記炭素は、場合により
ヒドロキシでモノ−置換されており、前記炭素は、場合によりオキソでモノ−置
換されており、前記硫黄は、場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており
、前記窒素は、場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されており、そして前記
炭素鎖は、場合によりV1でモノ−置換されており; V1は、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる1〜2個のヘテ
ロ原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の3〜6員環であり; 前記V1置換基は、場合により、独立してハロ、(C1−C6)アルキル、(C1 −C6)アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキルオキシカ
ルボニル、モノ−N−又はジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、
ジ−、トリ−、又はテトラ−置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基
は、場合によりオキソでモノ−置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換
基は、場合により1〜9個のフッ素で置換されており; R3がVを含有するか、又はR4がV1を含有せねばならず;R5、R6、R7及び
R8は、それぞれ独立して水素、結合、ニトロ又はハロであり、前記結合は、T
又は部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の(C1−C12)線状もしくは分枝
炭素鎖で置換されており、炭素は、場合により、酸素、硫黄及び窒素から独立し
て選ばれる1又は2個のヘテロ原子で置換されていてもよく、前記炭素原子は、
場合により、独立してハロでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記炭素
は、場合によりヒドロキシでモノ−置換されており、前記炭素は、場合によりオ
キソでモノ−置換されており、前記硫黄は、場合によりオキソでモノ−又はジ−
置換されており、前記窒素は、場合によりオキソでモノ−又はジ−置換されてお
り、そして前記炭素は、場合によりTでモノ−置換されており; Tは、場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ
原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の3〜12員環、又は、場合に
より窒素、硫黄及び酸素から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する2
個の縮合した部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の3〜6員環(独立して選ばれ
る)からなる二環式環であり; 前記T置換基は、場合により、独立してハロ、(C1−C6)アルキル、(C2
−C6)アルケニル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アル
キルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アルキ
ルオキシカルボニル、モノ−N−又はジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノ
でモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基は
、場合により、独立してヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)ア
ルキルチオ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、(C1−C6)アル
キルオキシカルボニル、モノ−N−又はジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミ
ノでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基
はまた場合により1〜9個のフッ素で置換されており; ただし、置換基R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つは水素でなく、またオキ
シを通じてキノリン部分に結合していない]の化合物、そのプロドラッグ、又は
前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩。 - 【請求項2】 C2メチルがベータであり; C4窒素がベータであり; R1がW−Xであり; Wがカルボニル、チオカルボニル又はスルホニルであり; Xが−O−Y、S−Y−、N(H)−Y−又は−N−(Y)2であり; Yが各場合について独立してZ又は(C1−C4)アルキルであり、前記(C1−
C4)アルキルは場合によりヒドロキシ又は1〜9個のフッ素を有し、又は前記
(C1−C4)アルキルは場合によりZでモノ−置換されており、Zは場合により
酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる1〜2個のヘテロ原子を有する部分飽
和、完全飽和又は完全不飽和の3〜6員環であり; 前記Z置換基は場合により、独立してハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−
C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は
(C1−C6)アルキルオキシカルボニルでモノ−、ジ−又はトリ−置換されてお
り、前記(C1−C4)アルキル置換基はまた場合により1〜9個のフッ素で置換
されており; R3がQ−Vであり、Qは(C1−C4)アルキルであり、Vは場合により酸素、
硫黄及び窒素から独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する5又は6員の
部分飽和、完全飽和又は完全不飽和環であり; 前記V環は場合により、独立してハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、
(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソでモノ−、ジ−、トリ−、
又はテトラ−置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基は場合により1
〜9個のフッ素で置換されており; R4が(C1−C4)アルキルであり; R6及びR7がそれぞれ独立して、水素、ハロ、T、(C1−C6)アルキル又は(
C1−C6)アルコキシであり、前記(C1−C6)アルキル又は(C1−C6)アル
コキシは場合により1〜9個のフッ素を有しているか、又は前記(C1−C6)ア
ルコキシ又は(C1−C6)アルキルは場合によりTでモノ−置換されており、T
は場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる1〜2個のヘテロ原子を
有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の5〜6員環であり; 前記T置換基は場合により、独立してハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ
、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、アミノ、オキソ、カル
ボキシ、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、モノ−N−又はジ−N,N−
(C1−C6)アルキルアミノでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記(
C1−C6)アルキル置換基は場合により1〜9個のフッ素を有しており;そして
、 R5及びR8がHである、請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。 - 【請求項3】 Wがカルボニルであり; XがO−Yであり、Yが(C1−C4)アルキルであり、前記(C1−C4)アルキ
ルは場合によりヒドロキシ又は1〜9個のフッ素を有しており; Qが(C1−C4)アルキルであり、Vがフェニル、ピリジニル、又はピリミジニ
ルであり; 前記V環は場合により、独立してハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、
(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソでモノ−、ジ−又はトリ−
置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基は場合により1〜9個のフッ
素を有しており;そして、 R6及びR7がそれぞれ独立して、水素、ハロ又は(C1−C3)アルキルであり、
前記(C1−C3)アルキルは場合により1〜7個のフッ素を有している、請求項
2に記載の化合物、又はその医薬上許容しうる塩。 - 【請求項4】 Qがメチレンであり、Vがフェニル又はピリジニルであり; 前記V環は場合により、独立してハロ、(C1−C2)アルキル、又はニトロで
モノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記(C1−C2)アルキルは場合によ
り1〜5個のフッ素を有している、請求項3に記載の化合物又はその医薬上許容
しうる塩。 - 【請求項5】 前記化合物が、 [2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メト
キシカルボニル−アミノ]−2−メチル−7−トリフルオロメチル−3,4−ジ
ヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル; [2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メト
キシカルボニル−アミノ]−7−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H
−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル; [2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メト
キシカルボニル−アミノ]−6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H
−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル; [2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メト
キシカルボニル−アミノ]−2,6,7−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H
−キノリン−1−カルボン酸エチルエステルである、請求項1に記載の化合物又
は前記化合物の医薬上許容しうる塩。 - 【請求項6】 前記化合物が、 [2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メト
キシカルボニル−アミノ]−6,7−ジエチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ
−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル; [2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メト
キシカルボニル−アミノ]−6−エチル−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H
−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル; [2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メト
キシカルボニル−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジ
ヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル; [2R,4S]4−[(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メト
キシカルボニル−アミノ]−2−メチル−6−トリフルオロメチル−3,4−ジ
ヒドロ−2H−キノリン−1−カルボン酸イソプロピルエステルである、請求項
1に記載の化合物又は前記化合物の医薬上許容しうる塩。 - 【請求項7】 Yがエチルであり; R3が3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり; R4がメチルであり; R6が水素であり;そして R7がトリフルオロメチルである、請求項4に記載の化合物又はその医薬上許容
しうる塩。 - 【請求項8】 Yがエチルであり; R3が3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり; R4がメチルであり; R6が水素であり;そして R7がクロロである、請求項4に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
- 【請求項9】 Yがエチルであり; R3が3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり; R4がメチルであり; R6がクロロであり;そして R7が水素である、請求項4に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
- 【請求項10】 Yがエチルであり; R3が3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり; R4がメチルであり; R6がメチルであり;そして R7がメチルである、請求項4に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
- 【請求項11】 Yがエチルであり; R3が3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり; R4がメチルであり; R6がエチルであり;そして R7がエチルである、請求項4に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
- 【請求項12】 Yがエチルであり; R3が3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり; R4がメチルであり; R6がエチルであり;そして R7が水素である、請求項4に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
- 【請求項13】 Yがエチルであり; R3が3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり; R4がメチルであり; R6がトリフルオロメチルであり;そして R7が水素である、請求項4に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
- 【請求項14】 Yがイソプロピルであり; R3が3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルであり; R4がメチルであり; R6がトリフルオロメチルであり;そして R7が水素である、請求項4に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
- 【請求項15】 C2メチルがベータであり; C4窒素がベータであり; R1がW−Xであり; Wがカルボニル、チオカルボニル又はスルホニルであり; Xが−O−Y、S−Y−、N(H)−Y−又は−N−(Y)2であり; Yが各場合について独立して(C1−C4)アルキルであり、前記(C1−C4)ア
ルキルは場合により1〜9個のフッ素を有し、又は前記(C1−C4)アルキルは
場合によりZでモノ−置換されており、Zは場合により酸素、硫黄及び窒素から
独立して選ばれる1〜2個のヘテロ原子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不
飽和の3〜6員環であり; 前記Z置換基は場合により、独立してハロ、(C1−C4)アルキル、(C1−
C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、又は
(C1−C6)アルキルオキシカルボニルでモノ−、ジ−又はトリ−置換されてお
り、前記(C1−C4)アルキル置換基はまた場合により1〜9個のフッ素で置換
されており; R3がQ−Vであり、Qは(C1−C4)アルキルであり、Vは場合により酸素、
硫黄及び窒素から独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する5又は6員の
部分飽和、完全飽和又は完全不飽和環であり; 前記V環は場合により、独立してハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、
(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソでモノ−、ジ−、トリ−、
又はテトラ−置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基は場合により、
独立して(C1−C6)アルコキシ又は(C1−C4)アルキルチオでモノ−、ジ−
又はトリ−置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基はまた場合により
1〜9個のフッ素で置換されており; R4が(C1−C4)アルキルであり; R6及びR7がそれぞれ独立して、H、カルバモイル、オキシカルボニル、オキシ
又はハロであり、又は前記カルバモイル、オキシカルボニル又はオキシは(C1
−C4)アルキルで置換されており、前記(C1−C4)アルキルは場合によりハ
ロ又はヒドロキシでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、又は前記(C1−
C4)アルキルは場合により(C1−C4)アルコキシ、カルボキシ、(C1−C4
)アルキルチオ、(C1−C4)アルコキシカルボニル、アミノ又はモノ−N−も
しくはジ−N,N−(C1−C4)アルキルアミノでモノ−置換されており、又は
前記(C1−C4)アルキルは場合により1〜9個のフッ素を有しており; 又は前記(C1−C4)アルキル、カルバモイル、オキシカルボニル又はオキシは
場合によりTでモノ−置換されており; Tは場合により酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる1〜2個のヘテロ原
子を有する部分飽和、完全飽和又は完全不飽和の3〜6員環であり; 前記T環は場合により、独立してハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、
(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソでモノ−、ジ−、トリ−又
はテトラ−置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基は場合により(C 1 −C6)アルコキシ又は(C1−C4)アルキルチオでモノ−、ジ−又はトリ−置
換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基は場合により1〜9個のフッ素
を有しており;そして、 R5及びR8がHである、請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩。 - 【請求項16】 Wがカルボニルであり; XがO−Yであり、Yが(C1−C4)アルキルであり、前記(C1−C4)アルキ
ルは場合により1〜9個のフッ素を有しており; Qが(C1−C4)アルキレンであり、Vがフェニル、ピリジニル、又はピリミジ
ニルであり; 前記V環は場合により、独立してハロ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、
(C1−C6)アルコキシ、ニトロ、シアノ又はオキソでモノ−、ジ−又はトリ−
置換されており、前記(C1−C6)アルキル置換基は場合により1〜9個のフッ
素を有しており; R6がH、カルバモイル、オキシカルボニル、オキシ又はハロであり、又は前記
カルバモイル、オキシカルボニルもしくはオキシは(C1−C2)アルキルで置換
されており、前記(C1−C2)アルキルは場合によりハロ又はヒドロキシでモノ
−、ジ−又はトリ−置換されており、前記(C1−C2)アルキル置換基は場合に
より1〜9個のフッ素を有しており;そして R7がH、カルバモイル、オキシカルボニル、オキシ又はハロであり、又は前記
カルバモイル、オキシカルボニルもしくはオキシは場合により(C1−C4)アル
キルで置換されており、前記(C1−C4)アルキルは場合によりハロ又はヒドロ
キシでモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、前記(C1−C4)アルキル置換
基は場合により1〜9個のフッ素を有している、請求項15に記載の化合物、又
はその医薬上許容しうる塩。 - 【請求項17】 哺乳動物(男性又は女性のいずれかであるヒトを含む)に
おける、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂血症、高ベータリポタ
ンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリ
セリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、心
虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血
管性合併症、肥満又は内毒素血症の治療法であって、そのような治療を必要とす
る哺乳動物に、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、異常脂血症、高ベータ
リポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高コレステロール血症、高ト
リグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚
血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成性再狭窄、高血圧、再灌
流傷害、糖尿病の血管性合併症、肥満又は内毒素血症を治療する量の請求項1の
化合物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上
許容しうる塩を投与することによる治療法。 - 【請求項18】 アテローム性動脈硬化症が治療される、請求項17に記載
の方法。 - 【請求項19】 末梢血管疾患が治療される、請求項17に記載の方法。
- 【請求項20】 異常脂血症が治療される、請求項17に記載の方法。
- 【請求項21】 高ベータリポタンパク血症が治療される、請求項17に記
載の方法。 - 【請求項22】 低アルファリポタンパク血症が治療される、請求項17に
記載の方法。 - 【請求項23】 高コレステロール血症が治療される、請求項17に記載の
方法。 - 【請求項24】 高トリグリセリド血症が治療される、請求項17に記載の
方法。 - 【請求項25】 心臓血管障害が治療される、請求項17に記載の方法。
- 【請求項26】 治療上有効量の請求項1の化合物、そのプロドラッグ、又
は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩、及び医薬上許容
しうる担体を含む医薬組成物。 - 【請求項27】 哺乳動物における、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾
患、異常脂血症、高ベータリポタンパク血症、低アルファリポタンパク血症、高
コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心
臓血管障害、アンギナ、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形
成性再狭窄、高血圧、糖尿病の血管性合併症、肥満又は内毒素血症を治療するた
めの医薬組成物であって、治療上有効量の請求項1の化合物、そのプロドラッグ
、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩、及び医薬上
許容しうる担体を含む医薬組成物。 - 【請求項28】 哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症を治療するため
の医薬組成物であって、アテローム性動脈硬化症を治療する量の請求項1の化合
物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容
しうる塩、及び医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。 - 【請求項29】 併用医薬組成物であって、 治療上有効量の 第一の化合物(前記第一の化合物は、請求項1の化合物、そのプロドラッグ、
又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩); 第二の化合物(前記第二の化合物は、HMG CoA還元酵素阻害剤、MTP
/アポB分泌阻害剤、PPARアクチベータ、胆汁酸再取込阻害剤、コレステロ
ール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブレート、ナイアシン、イオ
ン交換樹脂、抗酸化剤、ACAT阻害剤又は胆汁酸封鎖剤);及び 医薬用担体 とを含む組成物を含む組合せ医薬組成物。 - 【請求項30】 第二の化合物が、HMG−CoA還元酵素阻害剤又はMT
P/アポB分泌阻害剤である、請求項29に記載の併用医薬組成物。 - 【請求項31】 第二の化合物が、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバ
スタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチンである、請求項
29に記載の併用医薬組成物。 - 【請求項32】 哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療法であっ
て、その治療を必要とする哺乳動物に、 第一の化合物(前記第一の化合物は、請求項1の化合物、そのプロドラッグ、
又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩);及び 第二の化合物(前記第二の化合物は、HMG CoA還元酵素阻害剤、MTP
/アポB分泌阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、
フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ACAT阻害剤又は胆
汁酸封鎖剤) とを投与する(第一及び第二の化合物の量は治療効果をもたらす量である)こと
を含む方法。 - 【請求項33】 第二の化合物が、HMG−CoA還元酵素阻害剤又はMT
P/アポB分泌阻害剤である、請求項32に記載のアテローム性動脈硬化症の治
療法。 - 【請求項34】 第二の化合物が、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバ
スタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチンである、請求項
32に記載のアテローム性動脈硬化症の治療法。 - 【請求項35】 a.第一の化合物(前記第一の化合物は、請求項1の化合
物、そのプロドラッグ、又は前記化合物もしくは前記プロドラッグの医薬上許容
しうる塩)と医薬上許容しうる担体を含む第一の単位投与形態; b.第二の化合物(前記第二の化合物は、HMG CoA還元酵素阻害剤、M
TP/アポB分泌阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害
剤、フィブレート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ACAT阻害剤又
は胆汁酸封鎖剤)と医薬上許容しうる担体を含む第二の単位投与形態;及び c.前記第一及び第二の投与形態を含有するための手段; (第一及び第二の化合物の量は治療効果をもたらす量である)を含むキット。 - 【請求項36】 前記第二の化合物が、HMG−CoA還元酵素阻害剤又は
MTP/アポB分泌阻害剤である、請求項35に記載のキット。 - 【請求項37】 前記第二の化合物が、ロバスタチン、シムバスタチン、プ
ラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はリバスタチンである、請
求項35に記載のキット。
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