ES2901114T3 - Inhibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa - Google Patents

Inhibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa Download PDF

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es O, OH o Cl; L es -(CH2)mY(CH2)p-; Y es O, N o S(O)q; R1 es arilo o heteroarilo C6-C10, en el que el arilo y heteroarilo está sustituido con Ra y Rb, y opcionalmente sustituido con uno o más Re; uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro es -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)rtetrazol, -(CH2)roxadiazolona, - (CH2)rtetrazolona, -(CH2)rtiadiazolol, -(CH2)risoxazol-3-ol, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN o -(CH2)rC(O)NHS(O)2alquilo; Rc es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, -CN, -ORx, -CO2Rx o NO2; Rd es metilo, ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo, en el que cada ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OH, CN y amino; cada Rx es independientemente cada vez que aparece hidrógeno o alquilo C1-C6; cada Re es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, -ORy, haloalquilo C1-C6, - NHRz, -OH o -CN; Rf es H o está ausente; cada Ry y Rz es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; m es 0, 1 o 2; p es 1 o 2, en el que m + p < 3; q es 0, 1 o 2; r es 0 o 1; y la línea de puntos es un doble enlace opcional; con la condición de que Rc no sea -CN cuando X es O, L es -SCH2- y Rd es fenilo opcionalmente sustituido; y que Rc no sea alquilo C1-C6 cuando X es O, L es -SCH2- y Rd es metilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio y la prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos n.° 62/043.853, presentada el 29 de agosto de 2014.
Campo de la divulgación
La presente divulgación se refiere a compuestos que puede modular la actividad de la ácido a-amino-pcarboximucónico semialdehído descarboxilasa (ACMSD). Los compuestos de la divulgación pueden usarse en métodos para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con defectos en la biosíntesis de NAD+, por ejemplo, trastornos metabólicos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias crónicas, nefropatías y enfermedades asociadas con el envejecimiento.
Antecedentes de la divulgación
La ACMSD es una enzima crucial para el metabolismo del triptófano y regula la biosíntesis de NAD+ a partir de triptófano. La ACMSD es una amidohidrolasa dependiente de cinc que participa en la homeostasis del ácido picolínico (PA), el ácido quinolínico (QA) y NAD. La ACMSD se encuentra en un punto de ramificación de la ruta biosintética del NAD+ a partir de triptófano y determina el destino final del aminoácido, es decir, la transformación en PA, la oxidación completa a través del ciclo de ácido cítrico o la conversión en NAD+ a través de la síntesis de QA.
La ACMSD se ha purificado de los tejidos humanos hepático, renal y cerebral. Hay dos isoformas ACMSD1 y ACMSD2 derivadas de un empalme diferencial de la transcripción génica de ACMSD, pero solamente ACMSD1 está provista de actividad enzimática. La ACMSD1 dirige la ACMS (ácido a-amino-w-carboximucónico semialdehído) a la ruta de acetil-CoA, y cuando se inhibe la ACMSD 1, la ACMS no se convierte enzimáticamente en ácido quinolínico (QA), dando lugar a la formación de NAD+ y un aumento en el nivel intracelular de NAD+.
Se ha demostrado que niveles aumentados de NAD+ protegen contra la degeneración neuronal, mejoran la función muscular y el metabolismo oxidativo en ratones, y potencian la esperanza de vida en gusanos. Aunque niveles reducidos de NAD+ se han asociado con una serie de estados fisiopatológicos, incluyendo diabetes de tipo 2 (T2D), hiperlipidemia (colesterol y TAG elevados), enfermedades mitocondriales, neutropenia, cánceres y trastornos renales.
La inhibición de la ACMSD, por tanto, representa una estrategia novedosa para aumentar los niveles de NAD+ y modificar las fisiopatologías de enfermedad asociadas con defectos en la biosíntesis de NAD+.
Sumario de la invención
Un objeto de las realizaciones de la divulgación es proporcionar una serie novedosa de compuestos que pueden modular la actividad de la ácido a-amino-p-carboximucónico semialdehído descarboxilasa (ACMSD), que son compuestos útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con defectos en la biosíntesis de NAD+, por ejemplo, trastornos metabólicos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias crónicas, nefropatías y enfermedades asociadas con el envejecimiento.
Los compuestos de fórmula (I), como se define en este documento, pueden usarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en que la ACMSD desempeña una función. La divulgación presenta métodos de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con disfunción de ACMSD o con anomalías en la biosíntesis de NAD+ administrando a sujetos que padecen o son susceptibles al desarrollo de una enfermedad o trastorno asociado con disfunción de ACMSD una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos que aumentan el NAD+ intracelular por inhibición de ACMSD 1, en una cantidad suficiente para activar las sirtuinas (SIRT) y las dianas posteriores de las SIRT, tales como PGC-1a, FoxO1 y/o la superóxido dismutasa (SOD). Los métodos de la presente divulgación pueden usarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de ACMSD inhibiendo la ACMSD. La inhibición de la ACMSD puede proporcionar una estrategia novedosa para la prevención y tratamiento de trastornos metabólicos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias crónicas, nefropatías, enfermedades asociadas con el envejecimiento y otras enfermedades dependientes de ACMSD o enfermedades caracterizadas por síntesis defectuosa de NAD+.
Por consiguiente, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
X es O, OH o Cl;
L es -(CH2)mY(CH2)p-;
Y es O, N o S(O)q;
R1 es arilo o heteroarilo C6-C10, en el que el arilo y heteroarilo está sustituido con Ra y Rb, y opcionalmente sustituido con uno o más Re;
uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro es -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)rtetrazol, -(CH2)roxadiazolona, -(CH2)rtetrazolona, -(CH2)rtiadiazolol, -(CH2)risoxazol-3-ol, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN o -(CH2)rC(O)NHS(O)2alquilo;
Rc es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, -CN, -ORx, -CO2Rx o NO2;
Rd es metilo, ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo, en el que cada ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OH, CN y amino;
cada Rx es independientemente cada vez que aparece hidrógeno o alquilo C1-C6;
cada Re es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, -ORy, haloalquilo C1-C6, -NHRz, -OH o -CN;
Rf es H o está ausente;
cada Ry y Rz es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6;
m es 0, 1 o 2; p es 1 o 2, en el que m p < 3;
q es 0, 1 o 2;
r es 0 o 1; y
la línea de puntos es un doble enlace opcional;
con la condición de que Rc no sea -CN cuando X es O, L es -SCH2- y Rd es fenilo opcionalmente sustituido; y que Rc no sea alquilo C1-C6 cuando X es O, L es -SCH2- y Rd es metilo.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos uno de un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones también pueden comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Un tercer aspecto de la invención se refiere a un compuesto o composición farmacéutica de la invención para su uso en un método de tratamiento, prevención o reducción del riesgo de una enfermedad o trastorno por inhibición de la aamino-p-carboximuconato-£-semialdehído descarboxilasa (ACMSD), comprendiendo el método administrar al sujeto que padece o es susceptible a desarrollar una enfermedad o trastorno asociado con ACMSD una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, en el que dicha enfermedad o trastorno es un trastorno metabólico, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad inflamatoria crónica, una nefropatía, una enfermedad asociada con el envejecimiento, esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) o esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
Un cuarto aspecto de la invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso en un método de tratamiento, prevención o reducción del riesgo de una enfermedad o trastorno asociado con niveles reducidos de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+), comprendiendo el método administrar al sujeto que padece o es susceptible a desarrollar una enfermedad o trastorno asociado con niveles reducidos de NAD+ una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, en el que dicha enfermedad o trastorno es un trastorno metabólico, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad inflamatoria crónica, una nefropatía, una enfermedad asociada con el envejecimiento, esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) o esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
Un quinto aspecto de la divulgación se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso en un método de tratamiento, prevención o reducción del riesgo de un trastorno asociado con disfunción mitocondrial, comprendiendo el método administrar al sujeto que padece o es susceptible a desarrollar un trastorno metabólico una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, en el que dicho trastorno asociado con disfunción mitocondrial es una enfermedad mitocondrial hereditaria, un trastorno metabólico común, una enfermedad neurodegenerativa, un trastorno relacionado con el envejecimiento, un trastorno renal, una enfermedad inflamatoria crónica, esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) o esteatohepatitis no alcohólica (NASH); opcionalmente en el que el trastorno metabólico común es obesidad o diabetes de tipo II.
Un sexto aspecto de la divulgación se refiere a un compuesto para su uso en un método de tratamiento, prevención o reducción del riesgo de una enfermedad o trastorno mediante la inhibición de la a-amino-p-carboximuconato-£-semialdehído descarboxilasa (ACMSD), comprendiendo el método administrar al sujeto que padece o es susceptible a desarrollar una enfermedad o trastorno asociado con ACMSD una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, en el que dicha enfermedad o trastorno es un trastorno metabólico, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad inflamatoria crónica, una nefropatía, una enfermedad asociada con el envejecimiento, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
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Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el trastorno metabólico es diabetes de tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, vasculopatía periférica, enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer o edema.
En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa es degeneración de fotorreceptores, demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o corea de Huntington.
En algunas realizaciones, la enfermedad inflamatoria crónica es enfermedad celíaca, vasculitis, lupus, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad del intestino irritable, ateroesclerosis, artritis o psoriasis.
En algunas realizaciones, la nefropatía es lesión renal aguda (AKI) o nefropatía crónica (CKD).
En alguna realización, la enfermedad asociada con el envejecimiento es cáncer, demencia, enfermedad cardiovascular, hipertensión, diabetes mellitus (de tipo I o tipo II), artritis, cataratas, enfermedad de Alzheimer, degeneración macular u osteoporosis.
En determinados aspectos, los compuestos moduladores de la ACMSD pueden administrarse en solitario o en combinación con otros compuestos, incluyendo otros compuestos moduladores de la ACMSD u otros agentes terapéuticos.
Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el comprendido habitualmente por un experto en la materia a la que pertenece esta divulgación. En la memoria descriptiva, las formas singulares también incluyen el plural, salvo que el contexto indique claramente lo contrario. Aunque pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en este documento en la práctica y ensayo de la divulgación, a continuación se describen métodos y materiales adecuados. Las referencias citadas en este documento no se admiten como técnica anterior a la divulgación reivindicada. En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son ilustrativos únicamente y no están destinados a ser limitantes.
Otros rasgos característicos y ventajas de la divulgación serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico de los niveles medidos de NAD+ en hepatocitos primarios humanos tratados con compuesto 4, detectados por CL-EM/EM.
La figura 2 es un gráfico de los niveles medidos de NAD+ en hepatocitos primarios murinos tratados con diferentes concentraciones de compuesto 17 durante 24 horas y detectados por CL-EM/EM. Los datos indican un aumento en los niveles de NAD+ en hepatocitos primarios murinos tratados con compuesto 17.
La figura 3 es un gráfico del contenido medido de NAD+ en hepatocitos primarios humanos tratados con diversas concentraciones de compuesto 1 y mono-(2-etilhexil)ftalato (MEHP), como control.
La figura 4A es un gráfico de la expresión génica de Acmsd, Sod-1 y Sod-2, determinada por RT-qPCR en células AML-12 tratadas con compuesto 1 durante 24 horas. La figura 4B es un gráfico de la expresión génica de Sod-1 y Sod-2, determinada por RT-qPCR en células Hepa-1.6 tratadas con compuesto 1 durante 24 horas. La figura 4C es un gráfico de la expresión génica de Acmsd, Sod-1, Sod-2 y Pgc1 a, determinada por RT-qPCR en hepatocitos primarios de ratón tratados con compuesto 17 durante 24 horas. Los gráficos de barras representan la media ± ETM, ***p < 0,005
La figura 5A es un gráfico que muestra la modulación de la actividad de SOD2 en células AML-12 tratadas durante 24 horas con compuesto 1. La figura 5B muestra un gráfico de la modulación de la actividad de SOD2 en células AML-12 tratadas durante 24 horas con compuesto 17. La figura 5C muestra un gráfico de la modulación de la actividad de SOD2 en hepatocitos primarios murinos tratados durante 24 horas con compuesto 17.
La figura 6A es un gel que muestra el efecto del compuesto 1 sobre los niveles de fosforilación de FoxO1. La figura 6B es un gel que muestra el efecto del compuesto 17 sobre los niveles de fosforilación de FoxO1.
La figura 7A es un gráfico de los cambios en la expresión de acsmd-1 y sod-3 en los niveles de ARNm medidos en gusanos de tipo silvestre N2 en el día 2 de la madurez por silenciamiento con ARNi de acmsd-1 en Caenorhabditis elegans (C. elegans). La figura 7B es un gráfico de la inducción de la expresión de sod-3 a niveles de proteína en gusanos N2 en el día 3 de la madurez, cuantificados usando la cepa indicadora SOD-3 gfp, después de silenciamiento con ARNi de acmsd-1 en C. elegans. La figura 7C es un gráfico que muestra la supervivencia de gusanos tras la regulación por disminución de acmsd-1 por suministro de un ARNi específico en C. elegans. La figura 7C muestra que la regulación por disminución de acmsd-1 mejora la supervivencia de gusanos de una manera dependiente de SIR-2.1 y DAF-16. La figura 7D es un gráfico que muestra que la regulación por disminución de acmsd-1 mejora la resistencia a agresiones de los gusanos cuando se exponen a agresión oxidativa inducida por paraquat. La figura 7E es un gráfico que muestra la movilidad de gusanos a lo largo del tiempo alimentados con ARNi de acmsd-1 en condiciones de agresión oxidativa inducida por paraquat. Como las figuras 7C-7E muestran, la expresión reducida de acmsd-1 mejora la supervivencia y estado físico de gusanos en agresión oxidativa inducida con paraquat. La figura 7F es un gráfico que muestra la supervivencia de gusanos en condiciones de agresión inducida por paraquat cuando se exponen a ARNi de acmsd-1 durante diferentes fases de desarrollo. La figura 7F ilustra que la mejora de la supervivencia de gusanos en condiciones de paraquat es independiente de la fase de desarrollo en la que los gusanos se expusieron al ARNi de acmsd-1. La figura 7G es un gráfico que muestra la supervivencia de gusanos en condiciones de agresión inducida por paraquat tras regulación por disminución de acmsd-1 combinada con regulación por disminución de daf-16por suministro de un ARNi específico en C. elegans. La figura 7G muestra que la supervivencia mejorada de gusanos con acmsd-1 regulado por disminución es dependiente de daf-16 en condiciones de agresión oxidativa inducida por paraquat.
La figura 8A es un gráfico de cambios en la actividad de caspasa 3/7 inducidos por cisplatino en células MDCK cuando se tratan con diferentes concentraciones de compuesto 18 en combinación con cisplatino. La figura 8B es un gráfico de cambios en la actividad de caspasa 3/7 inducidos por cisplatino en células MDCK cuando se tratan con diferentes concentraciones de compuesto 18 una hora antes de la adición de cisplatino.
Descripción detallada de la divulgación
Compuestos de fórmula (I)
La presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I):
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o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
X es O, OH o Cl;
L es -(CH2)mY(CH2)p-;
Y es O, N o S(O)q;
R1 es arilo o heteroarilo C6-C10, en el que el arilo y heteroarilo está sustituido con Ra y Rb, y opcionalmente sustituido con uno o más Re;
uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro es -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)rtetrazol, -(CH2)roxadiazolona, -(CH2)rtetrazolona, -(CH2)rtiadiazolol, -(CH2)risoxazol-3-ol, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN o -(CH2)rC(O)NHS(O)2alquilo;
Rc es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, -CN, -ORx, -CO2Rx o NO2;
Rd es metilo, ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo, en el que cada ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OH, CN y amino;
cada Rx es independientemente cada vez que aparece hidrógeno o alquilo C1-C6;
cada Re es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, -ORy, haloalquilo C1-C6, -NHRz, -OH o -CN;
Rf es H o está ausente;
cada Ry y Rz es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6;
m es 0, 1 o 2; p es 1 o 2, en el que m p < 3;
q es 0, 1 o 2;
r es 0 o 1; y
la línea de puntos es un doble enlace opcional;
con la condición de que Rc no sea -CN cuando X es O, L es -SCH2- y Rd es fenilo opcionalmente sustituido; y Rc no sea alquilo C1-C6 cuando X es O, L es -SCH2- y Rd es metilo.
En algunas realizaciones de fórmula (I), X es O. En otras realizaciones, X es OH. En otras realizaciones, X es Cl. En algunas realizaciones de fórmula (I), L es -SCH2-, -SCH2CH2-, -CH2SCH2-, - S(O)CH2-, -S(O)CH2CH2-, -CH2S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -S(O)2CH2CH2-, -CH2S(O)2CH2-, -OCH2-, -OCH2CH2- o -CH2OCH2-. En otras realizaciones, L es -SCH2-, -SCH2CH2-, -S(O)CH2-, -S(O)CH2CH2-, -S(O)2CH2-, -S(O)2CH2CH2-, -OCH2- o -OCH2CH2-. En otras realizaciones, L es -OCH2-, -SCH2-, -S(O)CH2- o -S(O)2CH2-.
En algunas realizaciones de fórmula (I), R1 es arilo C6-C10 sustituido con Ra y Rb, y opcionalmente sustituido con uno o más Re. En otras realizaciones, R1 es heteroarilo sustituido con Ra y Rb, y opcionalmente sustituido con uno o más Re. En otras realizaciones, R1 es fenilo sustituido con Ra y Rb, y opcionalmente sustituido con uno o más Re.
En algunas realizaciones de fórmula (I), Ra es -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)rtetrazol, -(CH2)rOxadiazolona, -(CH2)rtetrazolona, -(CH2)rtiadiazolol, -(CH2)risoxazol-3-ol, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN o -(CH2)rC(O)NHS(O)2alquilo. En otras realizaciones, Ra es -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, tetrazol, -(CH2)tetrazol, oxadiazolona, -(CH2)oxadiazolona, tetrazolona, -(CH2)tetrazolona, tiadiazolol, -(CH2)tiadiazolol, isoxazol-3-ol, -(CH2)isoxazol-3-ol, -P(O)(OH)ORx, -(CH2)P(O)(OH)ORx, -S(O)2OH, -(CH2)S(O)2OH, -C(O)NHCN, -(CH2)C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2alquilo o -(CH2)C(O)NHS(O)2alquilo. En otras realizaciones, Ra es hidrógeno, CO2Rx, CH2CO2Rx, tetrazol u oxadiazolona. En otras realizaciones, Ra es hidrógeno, CO2H, CH2CO2H, tetrazol o 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona.
En algunas realizaciones de fórmula (I), Rb es -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)rtetrazol, -(CH2)roxadiazolona, -(CH2)rtetrazolona, -(CH2)rtiadiazolol, -(CH2)risoxazol-3-ol, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN o -(CH2)rC(O)NHS(O)2alquilo. En otras realizaciones, Rb es -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, tetrazol, -(CH2)tetrazol, oxadiazolona, -(CH2)oxadiazolona, tetrazolona, -(CH2)tetrazolona, tiadiazolol, -(CH2)tiadiazolol, isoxazol-3-ol, -(CH2)isoxazol-3-ol, -P(O)(OH)ORx, -(CH2)P(O)(OH)ORx, -S(O)2OH, -(CH2)S(O)2OH, -C(O)NHCN, -(CH2)C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2alquilo o -(CH2)C(O)NHS(O)2alquilo. En otras realizaciones, Rb es hidrógeno, CO2Rx, CH2CO2Rx, tetrazol u oxadiazolona. En otras realizaciones, Rb es hidrógeno, CO2H, CH2CO2H, tetrazol o 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona. En otras realizaciones, Rb es hidrógeno.
En algunas realizaciones de fórmula (I), Rc es halógeno, -CN, -ORx o alquilo C1-C6. En otras realizaciones, Rc es halógeno, -CN, -ORx o alquilo C1-C3. En otras realizaciones, Rc es -CN o halógeno.
En algunas realizaciones de fórmula (I), Rd es metilo, ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo. En otras realizaciones, Rd es ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo, en el que cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OH, CN y amino. En otras realizaciones, Rd es ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo, en el que cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6. En otras realizaciones, Rd es ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo, en el que cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otras realizaciones más, Rd es ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo. En otras realizaciones, Rd es ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo o tienilo.
En algunas realizaciones de fórmula (I), cada Re es independientemente alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halógeno, -ORy, haloalquilo C1-C4, -NHRz, -OH o -CN.
En algunas realizaciones de fórmula (I), Rf es H. En otras realizaciones, Rf está ausente, cuando el N al que está unido participa en un doble enlace.
En algunas realizaciones de fórmula (I), Rx es hidrógeno o alquilo C1-C3. En otras realizaciones, Rx es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo.
En algunas realizaciones de fórmula (I), cada Ry es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3.
En algunas realizaciones de fórmula (I), cada Rz es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3.
En algunas realizaciones de fórmula (I), m es 0. En otras realizaciones, m es 1. En otras realizaciones más, m es 2.
En algunas realizaciones de fórmula (I), p es 1. En otras realizaciones más, p es 2.
En algunas realizaciones de fórmula (I), q es 0. En otras realizaciones, q es 1. En otras realizaciones, q es 2.
En algunas realizaciones de fórmula (I), r es 0. En otras realizaciones, r es 1.
En algunas realizaciones de fórmula (I), la línea de puntos es un enlace sencillo. En otras realizaciones, la línea de puntos es un doble enlace.
En algunas realizaciones de fórmula (I), uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro es CO2Rx, CH2CO2Rx, tetrazol u oxadiazolona. En otras realizaciones, Rb es hidrógeno y Ra es CH2CO2H, tetrazol o (1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona).
En algunas realizaciones de fórmula (I), Rb es hidrógeno, Rc es -CN, Rd es tienilo y Ra es CH2CO2H, tetrazol o (1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona).
En algunas realizaciones de fórmula (I), Rc es halógeno, Ra es -CO2H y Rb es H. En otras realizaciones, Rc es -Br, Ra es -CO2H y Rb es H. En otras realizaciones, Rc es -Cl, Ra es -CO2H y Rb es H.
En algunas realizaciones de fórmula (I), Rc es halógeno, Ra es tetrazol y Rb es H. En otras realizaciones, Rc es -Br, Ra es tetrazol y Rb es H. En otras realizaciones, Rc es -Cl, Ra es tetrazol y Rb es H.
En algunas realizaciones de fórmula (I), Rc es halógeno, Ra es -CH2CO2H y Rb es H. En otras realizaciones, Rc es -Br, Ra es -CH2CO2H y Rb es H. En otras realizaciones, Rc es -Cl, Ra es -CH2CO2H y Rb es H.
En algunas realizaciones de fórmula (I), Rc es halógeno, Ra es (1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona) y Rb es H. En otras realizaciones, Rc es -Br, Ra es (1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona) y Rb es H. En otras realizaciones, Rc es -Cl, Ra es (1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona) y Rb es H.
En algunas realizaciones de fórmula (I), Rc es -CN, Ra es -CO2H y Rb es H. En otras realizaciones, Rc es -CN, Ra es -CH2CO2H y Rb es H. En otras realizaciones, Rc es -CN, Ra es tetrazol y Rb es H. En otras realizaciones más, Rc es -CN, Ra es (1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona) y Rb es H.
En algunas realizaciones de fórmula (I), Rc no es -CN y X es O, L es -SCH2- y Rd es fenilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, Rc no es alquilo C1-C6 y X es O, L es -SCH2- y Rd es metilo. En otras realizaciones, Rc no es -CN y X es O, L es -SCH2- y Rd es 2-furilo.
En algunas realizaciones de fórmula (I), Rc no es -CN cuando X es O, L es -SCH2- y Rd es fenilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de fórmula (I), Rc no es alquilo C1-C6 cuando X es O, L es -SCH2- y Rd es metilo.
En algunas realizaciones de fórmula (I), Rc no es -CN cuando X es O, L es -SCH2- y Rd es 2-furilo.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) se representa por la fórmula (Ia):
Figure imgf000009_0001
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L, R1, Rc y Rd son como se definen en cualquiera de las realizaciones anteriores.
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) se representa por la fórmula (Ib):
Figure imgf000009_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ra, Rb, Rc, Rd, Re y n son como se definen en cualquiera de las realizaciones anteriores.
En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia) y (Ib):
uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro es CO2Rx, CH2CO2Rx, tetrazol u oxadiazolona;
Rc es halógeno, -CN, -ORx o alquilo C1-C6;
Rd es metilo, ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo, en el que cada ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OH, CN y amino; y
Rx es hidrógeno o alquilo C1-C6;
cada Re es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, -ORy, haloalquilo C i -Ce, -NHRz, -OH o -CN;
cada Ry y Rz es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; y
n es 0, 1, 2 o 3;
con la condición de que Rc no sea -CN cuando Rd es fenilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones de fórmula (I), (la) y (Ib), Ra es hidrógeno, CH2CO2H, tetrazol, u oxadiazolona (1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona); o Rb es hidrógeno, CH2CO2H, tetrazol u oxadiazolona (1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona).
En algunas realizaciones de fórmula (I), (la) y (Ib), Rd es metilo, ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, tienilo, fenilo o fenilo sustituido, en la que el fenilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OH, CN y amino. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) se representa por la fórmula (II):
Figure imgf000010_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Rc y Rd son como se definen en cualquiera de las realizaciones anteriores.
En algunas realizaciones de fórmula (II), Rc es halógeno, -CN, -ORx o alquilo C1-C6; Rd es metilo, ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo, en el que cada ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OH, CN y amino; y Rx es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones de fórmula (II), Rc es halógeno, -CN, -ORx o alquilo C1-C6. En otras realizaciones, Rc es halógeno, -CN, -ORx o alquilo C1-C3. En otras realizaciones, Rc es -CN o halógeno.
En algunas realizaciones de fórmula (II), Rd es ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo, en el que cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OH, CN y amino. En otras realizaciones, Rd es ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo, en el que cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6. En otras realizaciones, Rd es ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo, en el que cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otras realizaciones, Rd es metilo, ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo.
En algunas realizaciones de fórmula (II), Rd es metilo, ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, tienilo, fenilo o fenilo sustituido, en el que el fenilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OH, CN y amino. En algunas realizaciones de fórmula (II), Rc es halógeno. En otras realizaciones, Rc es -Br. En otras realizaciones, Rc es -Cl.
En algunas realizaciones de fórmula (II), Rc es -CN.
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) se representa por la fórmula (III):
Figure imgf000011_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ra, Rb, Rc, Rd, Re y n son como se definen en cualquiera de las realizaciones anteriores.
En algunas realizaciones de fórmula (III), uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro es -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)rtetrazol, -(CH2)roxadiazolona, -(CH2)rtetrazolona, -(CH2)rtiadiazolol, -(CH2)risoxazol-3-ol, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN o -(CH2)rC(O)NHS(O)2alquilo;
Rc es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, -CN, -ORx, -CO2Rx o NO2;
Rd es metilo, ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo, en el que cada ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OH, CN y amino;
cada Rx es independientemente cada vez que aparece hidrógeno o alquilo C1-C6;
cada Re es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, -ORy, haloalquilo C1-C6, -NHRz, -OH o -CN;
cada Ry y Rz es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; y
n es 0, 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones de fórmula (III),
uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro es CO2Rx, CH2CO2Rx, tetrazol u oxadiazolona; y
Rc es halógeno, -CN, -ORx o alquilo C1-C6;
con la condición de que Rc no sea -CN cuando Rd es 2-furilo.
En algunas realizaciones de fórmula (III), Ra es -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)rtetrazol, -(CH2)roxadiazolona, -(CH2)rtetrazolona, -(CH2)rtiadiazolol, -(CH2)risoxazol-3-ol, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN o -(CH2)rC(O)NHS(O)2alquilo. En otras realizaciones, Ra es -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, tetrazol, -(CH2)tetrazol, oxadiazolona, -(CH2)oxadiazolona, tetrazolona, -(CH2)tetrazolona, tiadiazolol, -(CH2)tiadiazolol, isoxazol-3-ol, -(CH2)isoxazol-3-ol, -P(O)(OH)ORx, -(CH2)P(O)(OH)ORx, -S(O)2OH, -(CH2)S(O)2OH, -C(O)NHCN, -(CH2)C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2alquilo o -(CH2)C(O)NHS(O)2alquilo. En otras realizaciones, Ra es hidrógeno, CO2Rx, CH2CO2Rx, tetrazol u oxadiazolona. En otras realizaciones, Ra es hidrógeno, CO2H, CH2CO2H, tetrazol o 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona. En algunas realizaciones de fórmula (III), Rb es -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)rtetrazol, -(CH2)roxadiazolona, -(CH2)rtetrazolona, -(CH2)rtiadiazolol, -(CH2)risoxazol-3-ol, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN o -(CH2)rC(O)NHS(O)2alquilo. En otras realizaciones, Rb es -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, tetrazol, -(CH2)tetrazol, oxadiazolona, -(CH2)oxadiazolona, tetrazolona, -(CH2)tetrazolona, tiadiazolol, -(CH2)tiadiazolol, isoxazol-3-ol, -(CH2)isoxazol-3-ol, -P(O)(OH)ORx, -(CH2)P(O)(OH)ORx, -S(O)2OH, -(CH2)S(O)2OH, -C(O)NHCN, -(CH2)C(O)NHCN, -C(O)NHS(O)2alquilo o -(CH2)C(O)NHS(O)2alquilo. En otras realizaciones, Rb es hidrógeno, CO2Rx, CH2CO2Rx, tetrazol u oxadiazolona. En otras realizaciones, Rb es hidrógeno, CO2H, CH2CO2H, tetrazol o 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona. En otras realizaciones, Rb es hidrógeno.
En algunas realizaciones de fórmula (III), Rc es halógeno, -CN, -ORx o alquilo C1-C6. En otras realizaciones, Rc es halógeno, -CN, -ORx o alquilo C1-C3. En otras realizaciones, Rc es -CN o halógeno.
En algunas realizaciones de fórmula (III), Rd es ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo, en el que cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OH, CN y amino. En otras realizaciones, Rd es ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo, en el que cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6. En otras realizaciones, Rd es ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo, en el que cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En otras realizaciones, Rd es metilo, ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo. En otras realizaciones más, Rd es ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo. En otras realizaciones, Rd es ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo o tienilo.
En algunas realizaciones de fórmula (III), cada Re es independientemente alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halógeno, -ORy, haloalquilo C1-C4, -NHRz, -OH o -CN.
En algunas realizaciones de fórmula (III), Rx es hidrógeno o alquilo C1-C3. En otras realizaciones, Rx es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo.
En algunas realizaciones de fórmula (III), cada Ry es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3.
En algunas realizaciones de fórmula (III), cada Rz es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3.
En algunas realizaciones de fórmula (III), n es 0 o 1. En otras realizaciones, n es 0.
En algunas realizaciones de fórmula (III), uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro es CO2Rx, CH2CO2Rx, tetrazol u oxadiazolona. En otras realizaciones, Rb es hidrógeno y Ra es CH2CO2H, tetrazol o (1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona). En algunas realizaciones de fórmula (III), Rb es hidrógeno, Rc es -CN, Rd es tienilo y Ra es CH2CO2H, tetrazol o (1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona).
En algunas realizaciones de fórmula (III), Rc es halógeno, Ra es -CO2H y Rb es H. En otras realizaciones, Rc es -Br, Ra es -CO2H y Rb es H. En otras realizaciones, Rc es -Cl, Ra es -CO2H y Rb es H.
En algunas realizaciones de fórmula (III), Rc es halógeno, Ra es tetrazol y Rb es H. En otras realizaciones, Rc es -Br, Ra es tetrazol y Rb es H. En otras realizaciones, Rc es -Cl, Ra es tetrazol y Rb es H.
En algunas realizaciones de fórmula (III), Rc es halógeno, Ra es -CH2CO2H y Rb es H. En otras realizaciones, Rc es -Br, Ra es -CH2CO2H y Rb es H. En otras realizaciones, Rc es -Cl, Ra es -CH2CO2H y Rb es H.
En algunas realizaciones de fórmula (III), Rc es halógeno, Ra es (1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona) y Rb es H. En otras realizaciones, Rc es -Br, Ra es (1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona) y Rb es H. En otras realizaciones, Rc es -Cl, Ra es (1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona) y Rb es H.
En algunas realizaciones de Fórmula (III), Rc es -CN, Ra es -CO2H y Rb es H. En otras realizaciones, Rc es -CN, Ra es -CH2CO2H y Rb es H. En otras realizaciones, Rc es -CN, Ra es tetrazol y Rb es H. En otras realizaciones más, Rc es -CN, Ra es (1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona) y Rb es H.
En algunas realizaciones de fórmula (III), Rc no es -CN cuando Rd es fenilo opcionalmente sustituido, Rc no es alquilo C1-C6 cuando Rd es metilo y Rc no es -CN cuando Rd es 2-furilo.
En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II) y (III), uno de Ra o Rb es un ácido carboxílico o un bioisóstero de ácido carboxílico.
En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II) y (III), Ra es -CO2H, -(CH2)CO2H o -OCH2CO2H. En otras realizaciones, Ra es -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -(CH2)CO2CH3, -(CH2)CO2CH2CH3, -(CH2)CO2CH2CH2CH3 o -(CH2)CO2CH(CH3)2.
En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II) y (III), Ra es -P(O)(OH)OH, -(CH2)P(O)(OH)OH, -P(O)(OH)OCH3, -P(O)(OH)OCH2CH3 , -P(O)(OH)OCH2CH2CH3 , -P(O)(OH)OCH(CH3)2 , -(CH2)P(O)(OH)OCH3 , -(CH2)P(O)(OH)OCH2CH3, -(CH2)P(O)(OH)OCH2CH2CH3 o -(CH2)P(O)(OH)OCH(CH3)2.
En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II) y (III), Ra es -S(O)2OH, -(CH2)S(O)2OH, -C(O)NHCN o -(CH2)C(O)NHCN.
En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II) y (III), Ra es -C(O)NHS(O)2CH3, -C(O)NHS(O)2CH2CH3, -C(O)NHS(O)2CH2CH2CH3, -C(O)NHS(O)2CH(CH3)2, -(CH2)C(O)NHS(O)2CH3, -(CH2)C(O)NHS(O)2CH2CH3, -(CH2)C(O)NHS(O)2CH2CH2CH3 o -(CH2)C(O)NHS(O)2CH(CH3)2.
En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II) y (III), Ra es
Figure imgf000013_0001
En algunas realizaciones de fórmula (I), (la), (Ib), (II) y (III), Ra es
Figure imgf000013_0002
En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II) y (III), Rb es -CO2H, -(CH2)CO2H o -OCH2CO2H. En otras realizaciones, Rb es -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, -CO2CH(CH3)2, -(CH2)CO2CH3, -(CH2)CO2CH2CH3, -(CH2)CO2CH2CH2CH3 o -(CH2)CO2CH(CH3)2.
En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II) y (III), Rb es -P(O)(OH)OH, -(CH2)P(O)(OH)OH, -P(O)(OH)OCH3, -P(O)(OH)OCH2CH3, -P(O)(OH)OCH2CH2CH3, -P(O)(OH)OCH(CH3)2 , -(CH2) P(O)(OH)OCH3, -(CH2)P(O)(OH)OCH2CH3 , -(CH2)P(O)(OH)OCH2CH2CH3 o -(CH2)P(O)(OH)OCH(CH3)2.
En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II) y (III), Rb es -S(O)2OH, -(CH2)S(O)2OH, -C(O)NHCN o -(CH2)C(O)NHCN.
En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II) y (III), Rb es -C(O)NHS(O)2CH3, -C(O)NHS(O)2CH2CH3, -C(O)NHS(O)2CH2CH2CH3, -C(O)NHS(O)2CH(CH3)2, -(CH2)C(O)NHS(O)2CH3, -(CH2)C(O)NHS(O)2CH2CH3, -(CH2)C(O)NHS(O)2CH2CH2CH3, o -(CH2)C(O)NHS(O)2CH(CH3)2.
En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II) y (III), Rb es
Figure imgf000013_0003
En algunas realizaciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II) y (III), Rb es
Figure imgf000013_0004
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto que tiene una cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000014_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La definición anterior de los compuestos de fórmula (I) en este documento se menciona por las expresiones "compuesto de fórmula (I)" como se define en este documento, o simplemente "compuestos de fórmula (I)", etc. La definición anterior de los compuestos de fórmula (Ia) en este documento se menciona por las expresiones "compuesto de fórmula (Ia)" como se define en este documento, o simplemente "compuestos de fórmula (Ia)", etc. La definición anterior de los compuestos de fórmula (Ib) en este documento se menciona por las expresiones "compuesto de fórmula (Ib)" como se define en este documento, o simplemente "compuestos de fórmula (Ib)", etc. La definición anterior de los compuestos de fórmula (II) en este documento se menciona por las expresiones "compuesto de fórmula (II)" como se define en este documento, o simplemente "compuestos de fórmula (II)", etc. La definición anterior de los compuestos de fórmula (III) en este documento se menciona por las expresiones "compuesto de fórmula (III)" como se define en este documento, o simplemente "compuestos de fórmula (III)", etc. Debe entenderse que dichas referencias pretenden abarcar no solamente la fórmula general anterior, sino también todas y cada una de las realizaciones, etc. analizadas en lo siguiente. También debe entenderse que salvo que se indique lo opuesto, dichas referencias también abarcan sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) y fórmula (III).
Definiciones
El término "alquilo" como se usa en este documento se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada. La cadena hidrocarbonada preferiblemente contiene de uno a ocho átomos de carbono (alquilo C1-8), más preferido de uno a seis átomos de carbono (alquilo C1-6), en particular de uno a cuatro átomos de carbono (alquilo C 1-4), incluyendo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, hexilo, isohexilo, heptilo y octilo. En una realización preferida "alquilo" representa un grupo alquilo C1-4, que puede incluir en particular metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario y butilo terciario. En consecuencia, el término "alquileno" significa el correspondiente birradical (-alquil-).
El término "cicloalquilo" o "carbociclo" como se usa en este documento se refiere a un grupo alquilo cíclico, preferiblemente que contiene de tres a diez átomos de carbono (cicloalquilo C3-10 o carbociclo C3-10), tal como de tres a ocho átomos de carbono (cicloalquilo C3-8 o carbociclo C3-10), preferiblemente de tres a seis átomos de carbono (cicloalquilo C3-6 o carbociclo C3-10), incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Además, el término "cicloalquilo" como se usa en este documento también puede incluir grupos policíclicos tales como, por ejemplo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, decalinilo y adamantilo. En consecuencia, el término "cicloalquileno" significa el correspondiente birradical (-cicloalquil-). Los grupos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1-4 sustituyentes. Ejemplos de sustituyentes en grupos alquilo incluyen, aunque sin limitación, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, heteroarilo, arilo, carbociclilo, hidroxilo, carbamoilo, oxo y -CN.
El término "alquenilo" como se usa en este documento se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada o hidrocarburos cíclicos que contienen uno o más dobles enlaces, incluyendo dienos, trienos y polienos. Típicamente, el grupo alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono (alquenilo C2-8), tal como de dos a seis átomos de carbono (alquenilo C2-6), en particular de dos a cuatro átomos de carbono (alquenilo C2-4), incluyendo al menos un doble enlace. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo; 1 - o 2-propenilo; 1-, 2- o 3-butenilo, o 1,3-but-dienilo; 1 -, 2-, 3-, 4- o 5-hexenilo, o 1,3-hex-dienilo, o 1,3,5-hex-trienilo; 1 -, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-octenilo, o 1,3-octadienilo, o 1,3,5-octatrienilo, o 1,3,5,7-octatetraenilo, o ciclohexenilo. En consecuencia, el término "alquenileno" significa el correspondiente birradical (-alquenil-). Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1-4 sustituyentes. Ejemplos de sustituyentes en grupos alquenilo incluyen, aunque sin limitación, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, heteroarilo, arilo, carbociclilo, hidroxilo, carbamoilo, oxo y -CN.
El término "alquinilo" como se usa en este documento se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene uno o más triples enlaces, incluyendo diinos, triinos y poliinos. Típicamente, el grupo alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono (alquinilo C2-8), tal como de dos a seis átomos de carbono (alquinilo C2-6), en particular de dos a cuatro átomos de carbono (alquinilo C2-4), incluyendo al menos un triple enlace. Ejemplos de grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo; 1 - o 2-propinilo; 1-, 2- o 3-butinilo, o 1,3-but-diinilo; 1 -, 2-, 3-, 4- o 5-hexinilo, o 1,3-hex-diinilo, o 1,3,5-hex-triinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-octinilo, o 1,3-oct-diinilo, o 1,3,5-oct-triinilo, o 1,3,5,7-oct-tetrainilo. En consecuencia, el término "alquinileno" significa el correspondiente birradical (-alquinil-). Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1-4 sustituyentes. Ejemplos de sustituyentes en grupos alquinilo incluyen, aunque sin limitación, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, heteroarilo, arilo, carbociclilo, hidroxilo, carbamoilo, oxo y -CN.
Los términos "halo" y "halógeno" como se usan en este documento se refieren a fluoro, cloro, bromo o yodo. Por tanto, un grupo trihalometilo representa, por ejemplo, un grupo trifluorometilo, o un grupo triclorometilo. Preferiblemente, los términos "halo" y "halógeno" indican fluoro o cloro.
El término "haloalquilo" como se usa en este documento se refiere a un grupo alquilo, como se define en este documento, que está sustituido una o más veces con uno o más halógenos. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, aunque sin limitación, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, triclorometilo, etc.
El término "alcoxi" como se usa en este documento se refiere a un grupo "alquil-O-", en el que el alquilo es como se define anteriormente.
El término "hidroxialquilo" como se usa en este documento se refiere a un grupo alquilo (como se define anteriormente en este documento), estando dicho grupo alquilo sustituido una o más veces con hidroxi. Ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen HO-CH2-, HO-CH2-CH2- y CH3-CH(OH)-.
El término "oxi" como se usa en este documento se refiere a un grupo "-O-".
El término "oxo" como se usa en este documento se refiere a un grupo "=O".
El término "amina" como se usa en este documento se refiere aminas primarias (R-NH2, R t H), secundarias ((R)2-NH, (R)2 t H) y terciarias ((R)3-N, R t H). Una amina sustituida pretende indicar una amina donde al menos uno de los átomos de hidrógeno se ha remplazado por el sustituyente.
El término "carbamoílo" como se usa en este documento se refiere a un grupo "H2N(C=O)-".
El término "arilo", como se usa en este documento, salvo que se indique de otro modo, incluye sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos derivados de un hidrocarburo aromático por eliminación de un átomo de hidrógeno. Arilo además incluye sistemas de anillos bi-, tri- y policíclicos. Ejemplos de restos arilo preferidos incluyen fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, fluorenilo, bifenilo, indenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, pentalenilo, azulenilo y bifenilenilo. "Arilo" preferido es fenilo, naftilo o indanilo, en particular fenilo, salvo que se indique de otro modo. Cualquier arilo usado puede estar opcionalmente sustituido. En consecuencia, el término "arileno" significa el correspondiente birradical (-aril-). Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1-4 sustituyentes. Ejemplos de sustituyentes en grupos arilo incluyen, aunque sin limitación, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, heteroarilo, arilo, carbociclilo, hidroxilo y -CN.
El término "heteroarilo", como se usa en este documento, se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos y más preferiblemente de uno a tres heteroátomos. Heteroarilo además incluye grupos bi-, tri- y policíclicos, en los que al menos un anillo del grupo es aromático, y al menos uno de los anillos contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Heteroarilo también incluyen sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Ejemplos de restos heteroarilo preferidos incluyen N-hidroxitetrazolilo, N-hidroxitriazolilo, N-hidroxiimidazolilo, furanilo, triazolilo, piranilo, tiadiazinilo, benzotiofenilo, dihidro-benzo[b]tiofenilo, xantenilo, isoindanilo, acridinilo, bencisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pteridinilo, azepinilo, diazepinilo, imidazolilo, tiazolilo, carbazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirolopirimidinilo, azaindolilo, pirazolinilo, 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona y pirazolidinilo. Ejemplos no limitantes de derivados parcialmente hidrogenados son 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,4-dihidronaftilo y 1-octalino. En consecuencia, el término "heteroarileno" significa el correspondiente birradical (-heteroaril-). Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1-4 sustituyentes. Ejemplos de sustituyentes en grupos heteroarilo incluyen, aunque sin limitación, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, heteroarilo, arilo, carbociclilo, hidroxilo y -CN.
El término "heterociclilo", como se usa en este documento, se refiere a grupos no aromáticos cíclicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos y más preferiblemente de uno a tres heteroátomos. Heterociclilo incluye además grupos no aromáticos bi-, tri- y policíclicos, y al menos uno de los anillos contiene un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Heterociclilo también incluyen sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Ejemplos de grupos heterocíclicos son oxetano, pirrolidinilo, pirrolilo, 3H-pirrolilo, oxolanilo, furanilo, tiolanilo, tiofenilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, 3H-pirazolilo, 1,2-oxazolilo, 1,3-oxazolilo, 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, piperidinilo, piridinilo, oxanilo, 2-H-piranilo, 4-H-piranilo, tianilo, 2H-tiopiranilo, piridazinilo, 1,2-diazinanilo, pirimidinilo, 1,3-diazinanilo, pirazinilo, piperazinilo, 1,4-dioxinilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-diazinanilo, 1,4-oxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,4-oxatianilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cromailo, isocromanilo, 4H-cromenilo, 1 H-isocromenilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, indolizinilo, 1 H-pirrolizinilo, 4H-quinolizinilo y aza-8-biciclo[3.2.1]octano. En consecuencia, el término "heterociclileno" significa el correspondiente birradical (-heterociclil-). Los grupos heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1-4 sustituyentes. Ejemplos de sustituyentes en grupos heterociclilo incluyen, aunque sin limitación, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, heteroarilo, arilo, carbociclilo, hidroxilo y -CN.
La expresión "anillo N-heterocíclico" como se usa en este documento se refiere a un heterociclilo o un heteroarilo, como se define anteriormente en este documento, que tiene al menos un átomo de nitrógeno, y que está unido mediante un átomo de nitrógeno. Ejemplos de dichos anillos N-heterocíclicos son pirrolidinilo, pirrolilo, 3H-pirrolilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, 3H-pirazolilo, 1,2-oxazolilo, 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo, piperidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, piperazinilo, morfolinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, etc.
Isómeros
En la presente memoria descriptiva, la fórmula estructural del compuesto representa un determinado isómero para conveniencia en algunos casos, pero la presente divulgación incluye todos los isómeros geométricos, isómeros ópticos basados en un carbono asimétrico, estereoisómeros y tautómeros. Por consiguiente, debe entenderse que la definición de compuestos de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (II) y (III) incluyen los siguientes isómeros correspondientes a la fórmula: Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (II) y (III): isómeros cis-trans, estereoisómeros y tautómeros, así como mezclas racémicas de estos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por tanto, la definición de compuestos de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (II) y (III) también pretende abarcar todos los isómeros R y S de una estructura química en cualquier proporción, por ejemplo, con enriquecimiento (es decir, exceso enantiomérico o exceso diastereoisomérico) de uno de los posibles isómeros y proporciones correspondientes más pequeñas de otros isómeros. Además, puede estar presente un polimorfismo cristalino para los compuestos representados por las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (II) y (III). Se aprecia que cualquier forma cristalina, mezcla de formas cristalinas o anhídrido o hidrato de la misma se incluye en el alcance de la presente divulgación.
"Isomería" significa compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas, pero difieren en la secuencia de unión de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereoisómeros", y los estereoisómeros que no son imágenes especulares superponibles entre sí se denominan "enantiómeros" o a veces isómeros ópticos. Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantioméricas individuales de quiralidad opuesta se denomina "mezcla racémica".
Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral".
"Isómero quiral" significa un compuesto con al menos un centro quiral. Pueden existir compuestos con más de un centro quiral como un diastereoisómero individual o como una mezcla de diastereoisómeros, denominada "mezcla diastereoisomérica". Cuando está presente un centro quiral, un estereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta (Ro S) de ese centro quiral. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes fijados al centro quiral. Los sustituyentes fijados al centro quiral en consideración se clasifican de acuerdo con la Regla de Secuencia de Cahn, Ingold y Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn e Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (Londres), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
Los diastereoisómeros, es decir, isómeros estereoquímicos no superponibles, pueden separarse por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación. Los isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procesos convencionales, por ejemplo, por formación de sales diastereoisoméricas por tratamiento con un ácido o base ópticamente activa. Ejemplos de ácidos apropiados incluyen, sin limitación, ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y alcanforsulfónico. La mezcla de diastereoisómeros puede separarse por cristalización seguida de liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un proceso alternativo para la separación de isómeros ópticos incluye el uso de una columna de cromatografía quiral elegida de forma óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Otro método disponible más implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (II) o (III) con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados pueden separarse por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y después hidrolizarse para obtener el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente puros de fórmulas (I), (Ia), (Ib), (II) y (III) asimismo pueden obtenerse utilizando materiales de partida ópticamente activos y/o utilizando un catalizador quiral. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal. Se dan ejemplos de técnicas de separación quiral en Chiral Separation Techniques, A Practical Approach, 2.a ed. por G. Subramanian, Wiley-VCH, 2001.
"Isómero geométrico" significa los diastereoisómeros que deben su existencia a la rotación impedida alrededor de dobles enlaces. Estas configuraciones se diferencian en sus nombres por los prefijos cis y trans, o Z y E, que indican que los grupos están en el mismo lado o en el lado opuesto del doble enlace en la molécula de acuerdo con las reglas de Cahn-Ingold-Prelog.
Además, las estructuras y otros compuestos analizados en esta divulgación incluyen todos los isómeros atrópicos de los mismos. "Isómeros atrópicos" son un tipo de estereoisómero en que los átomos de dos isómeros están dispuestos de forma diferente en el espacio. Los isómeros atrópicos deben su existencia a una rotación restringida provocada por el impedimento de rotación de grandes grupos alrededor de un enlace central. Dichos isómeros atrópicos típicamente existen como una mezcla, sin embargo, como resultado de los recientes avances en técnicas de cromatografía; ha sido posible separar mezclas de dos isómeros atrópicos en casos exclusivos.
"Tautómero" es uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierte fácilmente de una forma isomérica en otra. Esta conversión provoca la migración formal de un átomo de hidrógeno acompañada de una conmutación de dobles enlaces conjugados adyacentes. Los tautómeros existen como una mezcla de un conjunto tautomérico en solución. En forma sólida, habitualmente predomina un tautómero. En soluciones donde es posible la tautomerización, se alcanzará un equilibrio químico de los tautómeros. La proporción exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluyendo la temperatura, el disolvente y el pH. El concepto de tautómeros que son interconvertibles por tautomerizaciones se denomina tautomería.
De los diversos tipos de tautomería que son posible, normalmente se observan dos. En la tautomería ceto-enol, se produce un desplazamiento simultáneo de electrones y un átomo de hidrógeno. La tautomería de anillo-cadena surge como resultado del grupo aldehído (-CHO) en una molécula de cadena glucídica que reacciona con uno de los grupos hidroxi (-OH) en la misma molécula para darle una forma cíclica (con forma de anillo) como se muestra por la glucosa.
Pares tautoméricos comunes son: tautomería cetona-enol, amida-nitrilo, lactama-lactima, amida-ácido imídico en anillos heterocíclicos (por ejemplo, en nucleobases tales como guanina, timina y citosina), amina-enamina y enaminaenamina. Debe apreciarse que los compuestos de la presente divulgación pueden representarse como diferentes tautómeros. También debe entenderse que cuando los compuestos tienen formas tautoméricas, se pretende que todas las formas tautoméricas estén incluidas en el alcance de la presente divulgación, y la denominación de los compuestos no excluye ninguna forma tautomérica.
La expresión "polimorfos cristalinos", "polimorfos" o "formas cristalinas" significa estructuras cristalinas en que un compuesto (o una sal o solvato del mismo) puede cristalizar en diferentes disposiciones de empaquetamiento cristalino, de los que todos tienen la misma composición elemental. Diferentes formas cristalinas habitualmente tienen diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. Le disolvente de recristalización, la tasa de cristalización, la temperatura de almacenamiento y otros factores pueden provocar que una forma cristalina domine. Pueden prepararse polimorfos cristalinos de los compuestos por cristalización en diferentes condiciones.
Además, los compuestos de la presente divulgación, por ejemplo, las sales de los compuestos, pueden existir en su forma hidratada o no hidratada (la anhidra) o como solvatos con otras moléculas de disolvente. Ejemplos no limitantes de hidratos incluyen monohidratos, dihidratos, etc. Ejemplos no limitantes de solvatos incluyen solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.
"Solvato" significa formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de disolvente en el estado sólido cristalino, formando, por tanto, un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato; y si el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una molécula de la sustancia en que el agua retiene su estado molecular como H2O.
La presente divulgación pretende incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio y los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
En toda la descripción y reivindicaciones de esta memoria descriptiva, las palabras "comprender" y "contener" y variaciones de las palabras, por ejemplo, "que comprende" y "comprende", significan "incluyendo, aunque sin limitación" y no excluyen otros restos, aditivos, componentes, números enteros o etapas. En toda la descripción y reivindicaciones de esta memoria descriptiva, el singular abarca el plural salvo que el contexto requiera otra cosa. En particular, cuando se usa el artículo indefinido, la memoria descriptiva tiene que entenderse contemplando la pluralidad, así como la singularidad, salvo que el contexto requiera otra cosa.
No se hace admisión de que ninguna referencia constituya técnica anterior. Además, no se hace admisión de que algo de la técnica anterior constituya parte del conocimiento general común en la técnica.
Compuestos para su uso en métodos de tratamiento
Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento, prevención o reducción del riesgo de una enfermedad o trastorno inhibiendo la a-amino-p-carboximuconato-s-semialdehído descarboxilasa (ACMSD), comprendiendo el método administrar al sujeto que padece o es susceptible de desarrollar una enfermedad o trastorno asociado con disfunción de ACMSD una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, en el que dicha enfermedad o trastorno es un trastorno metabólico, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad inflamatoria crónica, una nefropatía, una enfermedad asociada con el envejecimiento, esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) o esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento, prevención o reducción del riesgo de una enfermedad o trastorno asociado con niveles reducidos de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+), comprendiendo el método administrar al sujeto que padece o es susceptible de desarrollar una enfermedad o trastorno asociado con niveles reducidos de NAD+ una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, en el que dicha enfermedad o trastorno es un trastorno metabólico, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad inflamatoria crónica, una nefropatía, una enfermedad asociada con el envejecimiento, esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) o esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento, prevención o reducción del riesgo de un trastorno asociado con disfunción mitocondrial, comprendiendo el método administrar al sujeto que padece o es susceptible a desarrollar un trastorno metabólico una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, en el que el trastorno asociado con disfunción mitocondrial es una enfermedad mitocondrial hereditaria, un trastorno metabólico común, una enfermedad neurodegenerativa, un trastorno relacionado con el envejecimiento, un trastorno renal, una enfermedad inflamatoria crónica, esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) o esteatohepatitis no alcohólica (NASH). En una realización preferida, el trastorno asociado con disfunción mitocondrial es un trastorno metabólico común tal como obesidad o diabetes de tipo II.
En otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un compuesto para su uso en un método de tratamiento, prevención, mejora o reducción del riesgo de una enfermedad o trastorno inhibiendo la disfunción de la a-amino-pcarboximuconato-£-semialdehído descarboxilasa (ACMSD), comprendiendo el método administrar a un sujeto que padece o es susceptible de desarrollar una enfermedad o trastorno asociado con ACMSD una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, en el que dicha enfermedad o trastorno es un trastorno metabólico, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad inflamatoria crónica, una nefropatía, una enfermedad asociada con el envejecimiento, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto adicional, la presente divulgación se refiere a un compuesto para su uso en un método de tratamiento, prevención, mejora o reducción del riesgo de una enfermedad o trastorno mediante la inhibición de la disfunción de la a-amino-p-carboximuconato-£-semialdehído descarboxilasa (ACMSD), comprendiendo el método administrar a un sujeto que padece o es susceptible a desarrollar una enfermedad o trastorno asociado con ACMSD una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, en el que dicha enfermedad o trastorno es un trastorno metabólico, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad inflamatoria crónica, una nefropatía, una enfermedad asociada con el envejecimiento, y en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se usa en este documento, "tratamiento" o "tratar" describe el control y el cuidado de un paciente con el propósito de revertir, inhibir o combatir una enfermedad, afección o trastorno, e incluye la administración de un compuesto de la presente divulgación (es decir, un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III)), o una sal, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para revertir la enfermedad, afección o trastorno, eliminar la enfermedad, afección o trastorno, o inhibir el proceso de la enfermedad, afección o trastorno.
Un compuesto de la presente divulgación (es decir, un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III)), o una sal, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede usarse para prevenir una enfermedad, afección o trastorno o uno o más síntomas de dicha enfermedad, afección o trastorno. Como se usa en este documento, "prevención" o "prevenir" describe reducir o eliminar la aparición de los síntomas o complicaciones de la enfermedad, afección o trastorno.
Un compuesto de la presente divulgación (es decir, un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III)), o una sal, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede usarse para aliviar uno o más síntomas de dicha enfermedad, afección o trastorno. Como se usa en este documento, se entiende que el término "aliviar" describe un proceso por el que se disminuye la gravedad de un signo o síntoma de un trastorno. De forma importante, un signo o síntoma puede aliviarse sin eliminarse. Preferiblemente el tratamiento es curativo o paliativo.
Métodos para la preparación de compuestos de fórmulas (1), (Ia), (Ib), (II) y (III)
Los compuestos de la presente divulgación (por ejemplo, compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) y fórmula (II)) pueden prepararse de varias maneras bien conocidas por los expertos en la materia de síntesis orgánica. A modo de ejemplo, los compuestos de la presente divulgación pueden sintetizarse usando los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de química orgánica sintética, o variaciones en los mismos como aprecian los expertos en la materia. Métodos preferidos incluyen, aunque sin limitación, los métodos descritos a continuación. Los productos finales de las reacciones descritas en este documento pueden aislarse por técnicas convencionales, por ejemplo, por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc.
Los compuestos de la presente divulgación pueden sintetizarse siguiendo las etapas resumidas en el esquema general A a E, que comprenden diferentes secuencias de ensamblaje de los intermedios Ia-Ih y Ij-Io. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o se preparan por procedimientos conocidos en la bibliografía presentada o como se ilustra. Las etapas útiles que pueden usarse en las etapas de preparación de los compuestos serán conocidas por los expertos en la materia. El método a continuación se da como ejemplo no limitante sobre la manera en que pueden prepararse los compuestos.
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en el que R1, Rc, Rd y L se definen como en la fórmula (I).
La manera general de preparar compuestos de fórmula (I) usando los intermedios la y Ib se resumen en el esquema general A. El acoplamiento de la con Ib usando una base, es decir, carbonato de potasio (K2CO3), en un disolvente, es decir, acetonitrilo (CH3CN), opcionalmente a temperatura elevada proporciona el producto deseado de fórmula (I).
Las bases que pueden usarse incluyen, aunque sin limitación, carbonato de sodio (Na2CO3), carbonato de potasio (K2CO3), N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) y trietilamina. Los disolventes usados en la reacción de acoplamiento pueden ser disolventes polares o apolares. Por ejemplo, el disolvente puede ser acetonitrilo (CH3CN), acetona o dimetilsulfóxido (DMSO).
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en el que X es un buen grupo saliente, es decir, Cl, Br, -SCH3 o S(O)2CH3 , y R1, R2, Rc, Rd y p se definen como en la fórmula (I).
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse usando los intermedios Ic y Id como se resume en el esquema general B. La amidación del intermedio Ic con Ie usando una base, es decir, hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), etc., en un disolvente, es decir, metanol (MeOH), etanol (EtOH), agua (H2O), etc., proporciona compuestos de fórmula (I).
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en el que X es un buen grupo saliente, es decir, Cl, Br, -SCH3 o S(O)2CH3 , y R1, R2, Rc, Rd y p se definen como en la fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse usando los intermedios Ie y If como se resume en el esquema general C. La amidación del intermedio Ie con If usando una base, es decir, hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), etc., en un disolvente, es decir, metanol (MeOH), etanol (EtOH), agua (H2O), etc., proporciona compuestos de fórmula (I).
Esquema genera/ D
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en el que R1, Rc y Rd se definen como en la fórmula (I).
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse usando los intermedios Ig, Ih, Ij, Ik y Im como se resume en el esquema general D. La olefinación del intermedio Ig usando una base, es decir, carbonato de potasio (K2CO3) y (cianometil)fosfonato de dietilo en un disolvente, es decir, tetrahidrofurano (THF), agua (H2O), opcionalmente a una temperatura elevada proporciona el intermedio Ih. La hidrogenación de Ih usando un catalizador metálico, es decir, paladio sobre carbono (Pd/C), dióxido de platino (PtO2), etc., y gas hidrógeno (H2) en un disolvente, es decir, etanol (EtOH) y/o tetrahidrofurano (THF), proporciona el intermedio Ij. El intermedio Ik se obtiene tratando el intermedio Ij con un ácido, es decir, ácido clorhídrico (HCl) en un disolvente, es decir, etanol (EtOH), diclorometano (CH2Cl2), etc., y después tratamiento posterior con una base, es decir, amoniaco (NH3). La ciclación del intermedio Ik y Im usando una base, es decir, hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), etc., en un disolvente, es decir, dimetilacetamida (DMA), opcionalmente a temperatura elevada proporciona compuestos de fórmula (I).
Esquema general E
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en el que R1, Rc y Rd se definen como en la fórmula (I).
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse usando los intermedios In y Io como se resume en el esquema general D. La acilación del intermedio In con Io usando una base, es decir, hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), etc., en un disolvente, es decir, metanol (MeOH), etanol (EtOH), agua (H2O), etc., proporciona compuestos de fórmula (I).
Puede separarse una mezcla de enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros cis/trans resultante del proceso descrito anteriormente en sus componentes individuales por técnica salina quiral, cromatografía usando fase normal, fase inversa o columna quiral, dependiendo de la naturaleza de la separación.
Debe entenderse que en la descripción y fórmula mostrada anteriormente, los diversos grupos R1, R2, X, L, Y, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rx, Ry, Rz, m, n, p, q, r y otras variables son como se definen en este documento anteriormente, excepto cuando se indica de otro modo. Además, para propósitos sintéticos, los compuestos de los esquemas generales A-E son simplemente representativos con radicales seleccionados para ilustrar la metodología sintética general de los compuestos de fórmula (I) como se define en este documento.
Ensayos biológicos y estudios en animales
Método de cribado de inhibición de ACMSD1
La actividad de compuestos como inhibidores de ACMSD 1 se determina en un ensayo in vitro espectrofotométrico. La premezcla de ensayo se incuba y después se añade un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y solución de ACMSD 1. Se investiga el efecto de la concentración de ACMS sobre la actividad enzimática variando la concentración de ácido 3-hidroxiantranílico (3OH-HA) en la premezcla de ensayo. Los parámetros cinéticos se calculan a partir de los datos iniciales de velocidad usando un diagrama de Lineweaver-Burk.
Métodos de ensayo celular
Se cultivan y siembran en placa líneas celulares de hepatocitos de ratón. Las células se mantienen en cultivo a 37 °C y una vez las células están fijadas, se añaden diferentes concentraciones de un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o DMSO. Los hepatocitos primarios se recogen aproximadamente 24 horas después.
Determinación de modulación de ACMSD-1 en células HEK293T.
Se siembran células HEK293T y se transfectan para que expresen de forma transitoria ACMSD. Las células entonces se estimulan con diferentes concentraciones de compuesto 1, y después se lisan para medir la actividad de ACMSD en un ensayo in vitro espectrofotométrico. La cantidad del contenido global de proteína en los lisados celulares se detecta por análisis de Bradford y se usa para obtener la actividad específica de la enzima normalizada en todas las muestras.
Determinación del contenido de NAD+ en hepatocitos primarios humanos
Los hepatocitos primarios se tratan con diferentes concentraciones de un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o MEHP (control) después de la siembra. El compuesto se remplaza cada 24 horas, y después las células se recogen directamente y se lisan para detectar el contenido de NAD+ a través de CL EM/EM (cromatografía de líquidos-espectrometría de masas/espectroscopia de masas).
Modulación de la actividad de SOD2 en células AML12 y hepatocitos primarios murinos
Se lisan hepatocitos primarios o células AML-12 y se determina la concentración total de proteína usando el ensayo de Bradford. La actividad de SOD2 se determina en los momentos indicados después del tratamiento con un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, usando un kit de ensayo de SOD. Se determina la absorbancia y los resultados se expresan en U/ml/mg de proteína de acuerdo con la curva patrón y la concentración medida de proteína.
Determinación del contenido de NAD+ en hepatocitos primarios murinos
Se extrae el NAD+ usando el método de extracción ácida y se recogen muestras y se homogeneizan. Después de sedimentar las partes proteínicas insolubles, las muestras se separan por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y se analizan por espectrometría de masas. Las proteínas en el sedimento se cuantifican por ensayo de Bradford y se usan para normalización.
Preparación de ARN y análisis por RT-qPCR de ACMSD y genes regulados por SIRT1 en células
Las células (AML-12, Hepa-1,6, HEK-293, hepatocitos primarios humanos y murinos) se tratan con diferentes concentraciones de un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se determina la expresión génica de ACMSD, Pgcla, Sod1 y Sod2(MnSOD) usando RT-qPCR. Se extrae el ARN total de las células y el ARN extraído se trata con DNasa y se usa para retrotranscripción (RT).
Modulación de la actividad de caspasa 3/7 en células MDCK
Se cultivan células MDCK en medio basal hasta una concentración final de un 10 %. Las células se siembran en placas de 96 pocillos y 24 horas después de la siembra en placa de las células, el medio se cambia con medio reciente complementado con FBS al 1 %. Después se usa cisplatino para inducir lesión celular. Se añaden diferentes concentraciones de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en DMSO) en combinación con cisplatino o antes de añadir cisplatino. Se determina la actividad de caspasa 3/7 (Promega) de acuerdo con procedimientos convencionales usando una lectura de señal luminiscente en un lector de placas. Cada experimento/condición se realiza por triplicado. La actividad de caspasa se analiza como el porcentaje del efecto normalizado a las células tratadas con cisplatino en solitario y vehículo.
Citotoxicidad y cribado de hERG
Se siembran células HePG2 y AML-12 y se realiza una respuesta a la dosis del compuesto se realiza a diversas concentraciones. Las células se estimulan y el sobrenadante se usa para realizar la liberación de LDH como una medida de necrosis mientras se lisan las células para detectar los niveles de ATP para determinar la viabilidad celular.
El kit de ensayo de hERG Predictor se transfecta de forma estable con el canal de potasio hERG y un ligando del canal hERG fluorescente rojo de alta afinidad y se usa para la determinación de la afinidad de unión al canal hERG de compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos que se unen a la proteína del canal hERG (competidores) se identifican por su capacidad de desplazar el indicador, lo que provoca una menor polarización en la fluorescencia.
Experimentos en C. elegans - silenciamiento de ACMSD1, ensayos de esperanza de vida, evaluación de movilidad y cuantificación de GFP
Silenciamiento de ACMSD1: Se realizan experimentos de ARNi por suministro bacteriano para determinar los efectos de la regulación por disminución o silenciamiento de acmsd-1 sobre la expresión génica y supervivencia en el nematodo Caenorhabditis elegans (C. elegans). Los clones usados para los experimentos de suministro bacteriano son acmsd-1, SIR-2.1 y DAF-16. Se extrae el ARN total de las células y el ARN extraído se trata con DNasa y se usa para retrotranscripción (RT).
Los gusanos se hacen crecer en placas de agar NGM que contienen adicionalmente carbenicilina e IPTG y se siembran con cultivos bacterianos. Después de tratamiento con ARNi, los gusanos se transfieren a placas que contienen paraquat y se siembran con bacterias de ARNi. Se hacen crecer animales de control sobre bacterias de ARNi que contienen un vector vacío (control) y después se transfieren a placas que contienen paraquat y se siembran con bacterias de ARNi. Se realiza cuantificación de la expresión génica de sod-3 a niveles de ARNm y niveles de proteína usando RT-qPCR y se realizan análisis de supervivencia. Se registra el movimiento de los gusanos a los 1, 3 y 5 de madurez.
Estudios de efectos antidiabéticos en ratones C57BL/6J y KK-Ay
Los ratones se alimentan con pienso normal o una dieta alta en grasas (HFD). Un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se dosifica diariamente y se recoge sangre y tejidos para el aislamiento de ARN, mediciones de lípidos e histología. Se mide el consumo de oxígeno y se realiza análisis histológico y microscopia electrónica de transmisión. También se realiza un ensayo de tolerancia de glucosa oral y un ensayo de tolerancia de insulina intraperitoneal para cuantificar la glucosa y para medir las concentraciones de insulina en plasma.
Estudios antidiabéticos y antiobesidad en ratones db/db con mutación LepR
Los animales ser alimentan con una dieta alta en grasas (HFD). Para intervención subcrónica, los animales se tratan una vez/día con un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, durante 14 días. Se recogen muestras de sangre y se determinan las concentraciones de glucosa de cada muestra de sangre. Para intervención aguda, se recogen muestras iniciales de sangre y después se administran compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Entonces se restringe el acceso a la dieta y se recoge una segunda muestra de sangre. Los ratones se someten a un ensayo de tolerancia de glucosa oral y se determinan las concentraciones de glucosa en sangre.
Para el ensayo de pinzamiento euglucémico-hiperinsulinémico, los animales reciben una infusión de [3-3H]glucosa continua cebada y entonces se recoge una muestra de sangre para determinan las concentraciones plasmáticas de insulina, glucosa y [3-3H]glucosa y para calcular las tasas de aparición de glucosa endógena basal. Los ratones entonces reciben vehículo o un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante sonda oral. Posteriormente, los animales reciben una infusión de [3-3H]glucosa que contiene insulina que provoca una aumento neto moderado en las concentraciones plasmáticas de insulina. Se miden las concentraciones de glucosa en sangre y se establece la glucemia diana ajustando la tasa de infusión de glucosa. Entonces se administra 2-desoxi-D-[1-14C]glucosa por vía intravenosa y se recogen muestras de sangre. Entonces se sacrifican los ratones. Se recoge el músculo gastrocnemio y el tejido adiposo epididimario y se determina la radiactividad [3H] y [14C] plasmática en plasma desproteinizado.
Se evalúan los pesos corporales y se disecciona y pesa tejido adiposo pardo (BAT) y tejido adiposo blanco (WAT) gonadal. Se mide la producción de oxígeno volumétrico (VO2) y de dióxido de carbono volumétrico (VCO2) y se presentan como VO2 promedio por hora normalizado al peso corporal (ml/h/kg). Los recuentos de actividad por interrupciones de rayos infrarrojos y la ingesta de alimento se miden simultáneamente.
Estudios de esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en ratones C57BL/6J macho
Los ratones se alimentan con HF-HSD (dieta alta en grasa-alta en sacarosa) "Western" o dieta de pienso normal (NCD) como control. Los animales entonces se tratan con un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, durante 4, 12 o 20 semanas, y después se sacrifican. Se controla semanalmente el peso corporal y la ingesta de alimento y se analiza la masa de grasa total. También se realiza un ensayo de tolerancia de glucosa intraperitoneal (IPGTT) y se miden los niveles de glucosa de la vena de cola después de la administración de glucosa. Se calcula la resistencia a la insulina usando el modelo de homeostasis de resistencia a la insulina. Entonces se sacrifican los ratones tomando muestras de sangre mediante punción cardiaca. Se obtiene plasma y se recogieron tejidos junto con el plasma para análisis bioquímicos y moleculares adicionales o para análisis histológico.
Estudios de esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en ratones deficientes de metionina y colina
Ratones que pesan 25 g se alimentan con dieta deficiente de metionina y colina (MCD para inducir NASH) o dieta de pienso (como control). Los experimentos en animales y la evaluación de NAFLD y NASH se realizan como se describe anteriormente en ratones C57BL/6J alimentados con dieta alta en grasa y alta en sacarosa.
Estudios de ateroesclerosis en ratones de inactivación de LDL-R alimentados con dieta alta en colesterol
Se sacrifican ratones con inactivación (KO) de LDL-R aproximadamente 12 semanas después de la dieta aterogénica, tras lo que se perfunde el corazón y la aorta con PBS y posteriormente se fijan. Se miden los parámetros de ateroesclerosis y bioquímicos con los kits apropiados disponibles en el mercado. Para el estudio de lipopolisacáridos (LPS) in vivo, a los ratones se les inyectan por vía intraperitoneal LPS y se recoge sangre de la vena de la cola. Se cuantifican los niveles de TNFa con un ensayo de ELISA de TNFa en ratón. Se determinan los recuentos de glóbulos sanguíneos.
Estudios de enfermedad mitocondrial hereditaria en ratones Sco2KOIKI
Se disuelven compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III) en agua y se añaden a una dieta en polvo convencional a la concentración apropiada. El complemento dietético se cambia cada tres días y se administra ad libitum durante un mes. Se recogen tejidos para análisis histológico. Para las muestras del músculo cuádriceps, se mide la actividad espectrofotométrica de cI, cII, cIII y cIV, así como CS. Se extrae el NAD+ de tejidos usando métodos de extracción ácida y alcalina, respectivamente, y se analizó con espectrometría de masas.
Estudios de enfermedad mitocondrial hereditaria en ratones Deletor
A ratones macho Deletor y WT se les administra dieta de pienso (CD) o un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III) mezclado con la CD. Los ratones se controlan de forma regular para el peso, el consumo de alimento y la resistencia física y se mide su capacidad de ejercicio. Se registra el consumo de oxígeno y la producción de dióxido de carbono, así como las actividades de movimiento espontáneo y alimentación. Se recogen secciones de tejido y se preparan a partir del cuádriceps, hígado y BAT. Se ensayan secciones congeladas de cuádriceps para actividades histoquímicas in situ de COX y succinato deshidrogenasa (SDH), se determina el contenido de cresta tanto en BAT como en músculo a partir de micrografías electrónicas y se analizan muestras de músculo esquelético para la actividad de citrato sintasa.
Estudios de nefropatía
Se alimentan ratones C57BL/6J WT con una dieta comercial convencional y se dividen en cuatro grupos: control; cisplatino; un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y cisplatino; y un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en solitario. Los ratones se sacrifican y se recogen muestras de tejido y suero. se miden los niveles séricos de creatinina y BUN y se cuantifican las citocinas proinflamatorias TNF-a, IL-1 b e IL-6 a partir de suero u homogeneizados de tejido renal. Se recogen riñones de ratón y se tiñen para el análisis. Se examina el daño tubular y se puntúa basándose en el porcentaje de necrosis tubular cortical. Se evalúa cuantitativamente la infiltración de neutrófilos en tejido teñido contando el número de neutrófilos por campo de gran aumento.
Como alternativa, se numeran ratones C57BL/6J WT y se mantienen en aclimatación durante un periodo y después se asignan aleatoriamente en diferentes grupos de tratamiento basándose en su peso corporal. Se mantienen diferentes grupos en una dieta especificada durante un periodo de tiempo. Se toman mediciones de peso corporal y se evalúa el consumo de alimento. Se recoge sangre por punción retroorbitaria con anestesia suave y se usa para análisis de los niveles sanguíneos basales de nitrógeno de urea (BUN).
Los ratones se anestesian y colocan en una plataforma quirúrgica. Ambos riñones se exponen a través de incisiones y se ocluyen los pedículos renales usando pinzamiento vascular. Entonces se retira la pinza y se sutura el sitio quirúrgico. El grupo operado de forma simulada se somete a procedimientos quirúrgicos similares, excepto que no es aplica la pinza de oclusión. Los animales se controlan hasta la recuperación de la anestesia y se devuelven a su jaula de residencia. Los animales se observan cada día para signos y síntomas clínicos generales y la mortalidad.
Un día antes del sacrificio, los animales se alojan individualmente en jaulas metabólicas y se recoge la orina para la estimación de la urea, la creatinina, el sodio y el potasio. También se recoge sangre por punción retroorbitaria con anestesia suave y se usa el plasma para el análisis de los niveles sanguíneos de nitrógeno de urea (BUN) y creatinina sérica. Entonces los animales se someten a eutanasia y se recogen los órganos. Se fija un riñón y el otro se congela instantáneamente y se usa para la estimación de los niveles de peroxidación lipídica, GSH, MPO y SOD.
Estudios lesión renal aguda inducida por isquemia/reperfusión
Ratones CD-1 (ICR) se tratan con un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por sonda oral una vez al día. Los ratones CD-1 se dividen en cuatro grupos: (1) ratones jóvenes con lesión simulada; (2) ratones jóvenes con lesión por isquemia/reperfusión (I/R); (3) ratones adultos con lesión simulada; y (4) ratones adultos con lesión I/R. Unos 27 ratones adultos adicionales se asignan aleatoriamente en dos grupos: ratones que reciben un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y ratones que reciben el vehículo como control. Se mide el nivel sérico de creatinina y se registran las mediciones de BUN. Entonces se evalúa el tejido renal y se puntúa la lesión tubular.
Determinación de los efectos sobre los niveles de fosforilación de FoxOI
Las células AML-12 se tratan con diferentes concentraciones de un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las células entonces se lisan y se analizan por SDS-PAGE/transferencia de Western. Entonces se hacen incubaciones de bloqueo y con anticuerpo y se detecta cada proteína presente con su anticuerpo específico.
Efecto inhibidor
La presente divulgación también se refiere a un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en este documento, en un método para inhibir la actividad de ACMSD. El método incluye poner en contacto una célula con un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización relacionada, el método proporciona además que el compuesto está presente en una cantidad eficaz para producir una concentración suficiente para inhibir selectivamente ACMSD en la célula.
Por tanto, preferiblemente en un ensayo para la inhibición de ACMSD (es decir, un ensayo de ACMSD descrito en este documento, por ejemplo, ejemplo 29, o un ensayo de ACMSD conocido en la bibliografía), los compuestos preferidos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son compuestos que pueden reducir o preferiblemente inhibir la ACMSD y aumentar los niveles de NAD+ y/o activar la SIRT y las dianas posteriores de las SIRT, tales como PGC-1a, FoxO1 y/o SOD. Preferiblemente, dicha inhibición se determina como la CI50 de dicho compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III) con respecto a dicho ensayo de inhibición de ACMSD. Compuestos preferidos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tienen una CI50 en o por debajo de 1 gM, más preferiblemente de menos de 300 nM, por ejemplo, menos de 100 nM, tal como menos de 50 nM con respecto a la inhibición de ACMSD.
Sales farmacéuticamente aceptables
El compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III) puede proporcionarse en cualquier forma adecuada para la administración pretendida, en particular incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, y solvatos del compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III).
Las sales farmacéuticamente aceptables se refieren a sales de los compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III) que se consideran aceptables para uso clínico y/o veterinario. Sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen esas sales preparadas por reacción de los compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III) y un ácido mineral u orgánico o una base orgánica o inorgánica. Dichas sales son conocidas como sales de adición de ácidos y sales de adición de bases, respectivamente. Se reconocerá que el contraión particular que forma una parte de cualquier sal no es de naturaleza crucial, siempre que la sal como conjunto sea farmacéuticamente aceptable y siempre que el contraión no aporte cualidades indeseables a la sal como conjunto. Estas sales pueden prepararse por métodos conocidos por los expertos en la materia. Las sales farmacéuticamente aceptables son, por ejemplo, las descritas y analizadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mack Publishing Company, Easton, PA, EE. UU., 1985 y adiciones más recientes y en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology.
Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, clorhídrico, ácido bromhídrico, sulfúrico, nítrico, yodhídrico, metafosfórico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, trifluoroacético, málico, láctico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, alcanforsulfúrico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico y galacturónico; y ácido arilsulfónico, por ejemplo, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico; y sales de adición de bases formadas con metales alcalinos y metales alcalinotérreos y bases orgánicas tales como N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), lisina y procaína; y sales formadas internamente. Debe entenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de disolvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se define en este documento, de la misma sal.
El compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede proporcionarse en formas disolubles o indisolubles junto con un disolvente farmacéuticamente aceptable tales como agua, etanol y similares. Las formas disolubles también pueden incluir formas hidratadas tales como el monohidrato, el dihidrato, el hemihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato y similares.
El compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede proporcionarse como profármaco. Los profármacos no son parte de la invención reivindicada. El término "profármaco", como se usa en este documento, pretende significar un compuesto que, tras exposición a determinadas condiciones fisiológicas, liberará el compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que entonces podrá mostrar la acción biológica deseada. Un ejemplo típico es un carbamato inestable de una amina.
Como se sabe que los profármacos potencian numerosas cualidades deseables de los productos farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.), los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse en forma de profármaco. Por tanto, la presente divulgación pretende cubrir profármacos de los compuestos actualmente reivindicados, métodos de administración de los mismos y composiciones que contienen los mismos. Se pretende que "profármacos" incluya cualquier vehículo unido covalentemente que libere un fármaco precursor activo de la presente divulgación in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto. Los profármacos en la presente divulgación se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones se escindan, en manipulación rutinaria o in vivo, en el compuesto precursor. Los profármacos incluyen compuestos de la presente divulgación, en los que se une un grupo hidroxi, amino, sulfhidrilo, carboxi o carbonilo a cualquier grupo que pueda escindirse in vivo para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre, sulfhidrilo libre, carboxi libre o carbonilo libre, respectivamente.
Ejemplos de profármacos incluyen, aunque sin limitación, ésteres (por ejemplo, acetato, dialquilaminoacetatos, formiatos, fosfatos, sulfatos y derivados benzoato) y carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi, ésteres (por ejemplo, ésteres alquílicos C1-6 , por ejemplo, ésteres metílicos, ésteres etílicos, ésteres 2-propílicos, ésteres fenílicos, ésteres 2-aminoetílicos, ésteres de morfolinoetanol, etc.) de grupos funcionales carboxilo, derivados de N-acilo (por ejemplo, N-acetilo), bases de N-Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acetales, cetales y enol ésteres de grupos funcionales cetona y aldehído en compuestos de la divulgación, y similares. Véase Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1 -92, Elesevier, Nueva York-Oxford (1985).
Los compuestos, o sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran por vía oral, nasal, transdérmica, pulmonar, por inhalación, por vía yugal, sublingual, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intravenosa, rectal, intrapleural, intratecal y parenteral. En una realización, el compuesto se administra por vía oral. Un experto en la materia reconocerá las ventajas de determinadas vías de administración.
La pauta posológica que utiliza los compuestos también se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores que incluyen el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y el estado clínico del paciente; la gravedad de la afección a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular o sal del mismo empleado. Un médico o veterinario experto en la materia puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección.
Pueden encontrarse técnicas para la formulación y administración de los compuestos divulgados de la divulgación en Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19.a edición, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995). En una realización, los compuestos descritos en este documento, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se usan en preparaciones farmacéuticas en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen rellenos sólidos inertes o diluyentes y soluciones acuosas u orgánicas estériles. Los compuestos estarán presentes en dichas composiciones farmacéuticas en cantidades suficientes para proporcionar la cantidad de dosificación deseada en el intervalo descrito anteriormente.
En un aspecto de esta divulgación, se proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, al menos un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en este documento, y opcionalmente uno o más excipientes, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse en solitario o en combinación con vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, en dosis individuales o múltiples. Los vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen diluyentes o rellenos sólidos inertes, soluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos.
Una "composición farmacéutica" es una formulación que contiene los compuestos de la presente divulgación en una forma adecuada para administración a un sujeto. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, así como otros adyuvantes y excipientes conocidos de acuerdo con técnicas convencionales tales como las divulgadas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.a edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins.
Como se usa en este documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, vehículos y/o formas farmacéuticas que son, según el criterio médico razonable, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales sin provocar una toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesiva, y acordes con una relación de beneficio/riesgo razonable.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que en general es segura, atóxica y ni biológicamente indeseable ni indeseable de otro modo, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario, así como uso farmacéutico en seres humanos. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones incluye tanto uno como más de uno de dicho excipiente.
Las composiciones farmacéuticas formadas combinando un compuesto de fórmula (I), fórmula (la), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en este documento, con vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables pueden administrarse fácilmente en una diversidad de formas farmacéuticas tales como comprimidos, polvos, pastillas para chupar, jarabes, supositorios, soluciones inyectables y similares. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido tal como talco o almidón que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse específicamente para administración por cualquier vía adecuada tal como vía oral y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica). Se apreciará que la vía preferida dependerá del estado general y edad del sujeto a tratar, la naturaleza de la afección a tratar y el ingrediente activo elegido.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral incluyen formas farmacéuticas sólidas tales como cápsulas, comprimidos, grageas, píldoras, pastillas para chupar, polvos y gránulos. Cuando sea apropiado, pueden prepararse con recubrimientos tales como recubrimientos entéricos o pueden prepararse para proporcionar liberación controlada del ingrediente activo tal como liberación mantenida o prolongada de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
Para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en este documento, puede combinarse adecuadamente con un vehículo oral, atóxico, farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua o similar. Además, pueden añadirse aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, agentes aromatizantes y colorantes adecuados a la mezcla, según lo apropiado. Los aglutinantes adecuados incluyen, por ejemplo, lactosa, glucosa, almidón, gelatina, goma arábiga, goma de tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras o similares. Los lubricantes incluyen, por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio o similares. Los agentes disgregantes incluyen, por ejemplo, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana, almidón glicolato de sodio, crospovidona, croscarmelosa de sodio o similares. Excipientes adicionales para cápsulas incluyen macrogeles o lípidos.
Para la preparación de composiciones sólidas tales como comprimidos, el compuesto activo de fórmula (I), fórmula (la) , fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se mezcla con uno o más excipientes, tales como los descritos anteriormente, y otros diluyentes farmacéuticos tales como agua para preparar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se entiende que el término "homogéneo" significa que el compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se dispersa uniformemente en toda la composición de modo que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas farmacéuticas unitarias igual de eficaces tales como comprimidos o cápsulas.
Las composiciones líquidas para administración oral o parenteral del compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (lb) , fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas, jarabes, elixires, suspensiones acuosas u oleosas y emulsión con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas o naturales tales como tragacanto, alginato, goma arábiga, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, gelatina, metilcelulosa o polivinilpirrolidona.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones inyectables estériles acuosas y no acuosas, así como polvos estériles a reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles antes de su uso.
Para administración intravenosa, los vehículos adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser líquida en la medida que sea fácil de inyectar. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe estar conservada contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos. Se puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, tiomersal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, glúcidos, polialcoholes tales como manitol, sorbitol y cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede lograr incluyendo en la composición un agente que retarde la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia.
Por ejemplo, pueden prepararse soluciones inyectables estériles incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. En general, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, métodos de preparación son secado al vacío y liofilización que produce un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una solución previamente filtrada a esterilidad del mismo. También se contemplan composiciones inyectables de liberación prolongada dentro del alcance de la presente divulgación.
Para administración parenteral, pueden emplearse soluciones que contienen un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en aceite de sésamo o cacahuete, propilenglicol acuoso, o en solución acuosa estéril. Dichas soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente si es necesario y el diluyente líquido en primer lugar se vuelve isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Las soluciones oleosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea.
Además de los ingredientes mencionados anteriormente, las composiciones de un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden incluir uno o más ingredientes adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes aromatizantes, colorantes, agentes tensioactivos, espesantes, conservantes, por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo (incluyendo antioxidantes), agentes emulsionantes y similares.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en este documento, se refiere a una cantidad de un agente farmacéutico para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad, trastorno o afección identificada, o para mostrar un efecto terapéutico o inhibidor detectable. El efecto puede detectarse mediante cualquier método de ensayo conocido en la técnica. La cantidad eficaz precisa para un sujeto dependerá del peso corporal, tamaño y salud del sujeto; la naturaleza y grado de la afección; y el agente terapéutico o combinación de agentes terapéuticos seleccionados para su administración. Las cantidades terapéuticamente eficaces para una situación dada pueden determinarse mediante experimentación rutinaria, acorde a las habilidades y criterio del médico. En un aspecto preferido, la enfermedad o trastorno a tratar es una enfermedad o trastorno asociado con disfunción de la a-amino-pcarboximuconato-£-semialdehído descarboxilasa (ACMSD).
Para cualquier compuesto, la cantidad terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente en ensayos de cultivo celular, por ejemplo, en células, o en modelos animales, habitualmente ratas, ratones, conejos, perros o cerdos. El modelo animal también puede usarse para determinar el intervalo de concentración y la vía de administración apropiados. Dicha información entonces puede usarse para determinar las dosis y vías útiles para administración en seres humanos. La eficacia terapéutica/profiláctica y la toxicidad pueden determinarse por procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población) y la DL50 (la dosis letal para el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación de DL50/DE50. Se prefieren composiciones farmacéuticas que muestran índices terapéuticos grandes. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma farmacéutica empleada, la sensibilidad del paciente y la vía de administración.
La dosificación y administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes del uno o más agentes activos o para mantener el efecto deseado. Factores que pueden tenerse en cuenta incluyen la gravedad del estado patológico, la salud general del sujeto, la edad, peso y género del sujeto, la dieta, el tiempo y frecuencia de administración, la o las combinaciones de fármacos, las sensibilidades a reacción y la tolerancia/respuesta al tratamiento. Pueden administrarse composiciones farmacéuticas de acción prolongada cada 3 a 4 días, cada semana, o una vez cada dos semanas dependiendo de la semivida y la tasa de eliminación de la formulación particular.
Una dosificación adecuada del compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dependerá de la edad y estado del paciente, la gravedad de la enfermedad a tratar y otros factores bien conocidos por el médico en ejercicio. El compuesto puede administrarse, por ejemplo, por vía oral, parenteral o tópica de acuerdo con diferentes pautas posológicas, por ejemplo, diariamente o con intervalos, tales como intervalos semanales. En general una sola dosis estará en el intervalo de 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente entre 0,1 y 50 mg/kg de peso corporal, y mucho más preferiblemente entre 0,1 y 25 mg/kg de peso corporal. El compuesto puede administrarse como un bolo (es decir, la dosis diaria completa se administra de una vez) o en dosis divididas dos o más veces al día. Pueden hacerse variaciones basadas en los intervalos de dosificación mencionados anteriormente por un médico de habilidad normal teniendo en cuenta consideraciones conocidas tales como peso, edad y estado de la persona que se esté tratando, la gravedad de la afección y la vía particular de administración.
Como se usa en este documento, un "sujeto" o "sujeto que lo necesite" es un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno asociado con disfunción de la a-amino-p-carboximuconato-s-semialdehído descarboxilasa (ACMSD). Un "sujeto" incluye un mamífero. El mamífero pueden ser, por ejemplo, cualquier mamífero, por ejemplo, un ser humano, primate, ave, ratón, rata, ave de corral, perro, gato, vaca, caballo, cabra, dromedario, oveja o cerdo. Preferiblemente, el mamífero es un ser humano.
Los compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, también pueden prepararse en una composición farmacéutica que comprende una o más sustancias activas adicionales en solitario, o en combinación con vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables en dosis individuales o múltiples. Los vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados son como se describen en este documento anteriormente, y la una o más sustancias activas adicionales pueden ser cualquier sustancia activa, o preferiblemente una sustancia activa como se describe en la sección "tratamiento combinado" en este documento a continuación.
Afecciones clínicas y otros usos de compuestos
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos, composiciones, medicamentos y compuestos para su uso, como se definen en este documento, son útiles para tratamiento de una enfermedad o trastorno en que la modulación de la aamino-p-carboximuconato-s-semialdehído descarboxilasa (ACMSD) desempeña una función. Los compuestos pueden usarse en medicina humana o veterinaria y el paciente puede ser cualquier mamífero, pero especialmente un ser humano. El tratamiento puede incluir la administración a cualquier mamífero, pero especialmente un ser humano, que padece una enfermedad o trastorno en que la modulación de la o-amino-p-carboximuconato-s-semialdehído descarboxilasa (ACMSD) desempeña una función, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en este documento.
La presente divulgación también se refiere a un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en este documento, para su uso en una enfermedad o trastorno asociado con disfunción de la a-amino-p-carboximuconato-s-semialdehído descarboxilasa (ACMSD), tal como obesidad, diabetes de tipo II y sus complicaciones (por ejemplo, retinopatía y nefropatía diabética), esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH) o nefropatía crónica.
Por la expresión "enfermedad o trastorno asociado con disfunción de la a-amino-p-carboximuconato-s-semialdehído descarboxilasa (ACMSD)" se entiende cualquier enfermedad caracterizada por expresión y/o actividad reducidas de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) en al menos algunos casos de la enfermedad, o una enfermedad que se mejora mediante elevación de los niveles de NAD+.
Los métodos, medicamentos y composiciones para el uso de la presente divulgación son útiles para tratar, aliviar los síntomas de o retardar la aparición de un trastorno asociado con función mitocondrial aberrante. Los trastornos asociados con función mitocondrial aberrante incluyen, por ejemplo, trastorno metabólicos, trastornos neurodegenerativos, trastornos relacionados con el envejecimiento y trastornos inflamatorios crónicos. Los trastornos mitocondriales también incluyen enfermedades con disfunción mitocondrial hereditaria y/o adquirida (es decir, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de tipo 2A2, encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y apoplejía (MELAS), síndrome de Leigh, síndrome de Barth y neuropatía óptica de Leber), trastornos de oxidación de ácidos grasos, formas hereditarias de sordera y ceguera, y anomalías metabólicas inducidas por exposición a productos químicos y/o fármacos tóxicos (por ejemplo, sordera inducida por cisplatino).
Los trastornos metabólicos incluyen, por ejemplo, diabetes de tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina (es decir, hiperinsulinemia, síndrome metabólico, síndrome X), hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia (por ejemplo, dislipidemia), hipertrigliceridemia, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, vasculopatía periférica, nefropatía, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer y edema.
Los trastornos neurodegenerativos incluyen enfermedades tales como degeneración de fotorreceptores (es decir, retinitis pigmentosa), demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y corea de Huntington.
Las enfermedades inflamatorias crónicas incluyen enfermedades tales como enfermedad celíaca, vasculitis, lupus, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad del intestino irritable, ateroesclerosis, artritis y psoriasis.
Los trastorno relacionados con el envejecimiento incluyen enfermedades tales como cáncer, demencia, enfermedad cardiovascular (es decir, arteriesclerosis), hipertensión, diabetes mellitus (de tipo I o tipo II), artritis, cataratas, enfermedad de Alzheimer, degeneración macular y osteoporosis.
El sujeto puede estar padeciendo o ser susceptible a desarrollar un trastorno metabólico. Los sujetos que padecen o están en riesgo de desarrollar un trastorno metabólico se identifican por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la diabetes puede diagnosticarse midiendo los niveles sanguíneos de glucosa en ayunas o la insulina o por ensayo de tolerancia a la glucosa. Los niveles normales de glucosa en adultos están entre aproximadamente 60-126 mg/dl. Los niveles normales de insulina son aproximadamente 7 mU/ml ± 3 mU. La hipertensión puede diagnosticarse mediante una lectura de la tensión arterial en o por encima de 140/90. La enfermedad cardiovascular puede diagnosticarse midiendo los niveles de colesterol. Por ejemplo, colesterol LDL por encima de aproximadamente 137 o colesterol total por encima de aproximadamente 200 es indicativo de enfermedad cardiovascular. La hiperglucemia puede diagnosticarse mediante un nivel sanguíneo de glucosa mayor de aproximadamente 10 mmol/l (180 mg/dl). La intolerancia a la glucosa puede diagnosticarse por niveles de glucosa de 140 a 199 mg por dl (de 7,8 a 11,0 mmol) después de realizar un ensayo de tolerancia a la glucosa de dos horas oral de 75 g. La resistencia a la insulina puede diagnosticarse por un nivel sérico de insulina en ayunas de más de aproximadamente 60 pmol/l. La hipoglucemia puede diagnosticarse por un nivel sanguíneo de glucosa menor de aproximadamente 2,8 a 3,0 mmol/l (de 50 a 54 mg/dl). La obesidad puede diagnosticarse, por ejemplo, por el índice de masa corporal. El índice de masa corporal (IMC) se mide en kg/m2 (o lb/in2 x 704,5). Como alternativa, puede medirse la circunferencia de la cintura (estima la distribución de la grasa), la proporción de cintura a cadera (estima la distribución de la grasa), el grosor de los pliegues cutáneos (si se mide en varios sitios, estima la distribución de la grasa) o la bioimpedancia (basada en el principio de que la masa magra conduce la corriente mejor que la masa grasa (es decir, la masa grasa dificulta la corriente), estima el % de grasa). Los parámetros para individuos normales, con sobrepeso u obesos son como sigue: Delgadez: IMC < 18,5; normal: IMC de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 24,9; sobrepeso: IMC = de aproximadamente 25 a aproximadamente 29,9. Los individuos con sobrepeso se caracterizan por tener una circunferencia de la cintura de > 94 cm para hombres o > 80 cm para mujeres y proporciones de cintura a cadera de > 0,95 en hombres y > 0,80 en mujeres. Los individuos obesos se caracterizan por tener un IMC de 30 a 34,9, por tener un peso un 20 % por encima del "normal" para la altura, por tener un porcentaje de grasa corporal > 30 % para mujeres y un 25 % para hombres y por tener una circunferencia de la cintura >102 cm (40 pulgadas) para hombres o 88 cm (35 pulgadas) para mujeres. Los individuos con obesidad grave o mórbida se caracterizan por tener un IMC > 35.
Los métodos descritos en este documento pueden dar lugar a una reducción en la gravedad o el alivio de uno o más síntomas de un trastorno metabólico. Por ejemplo, los síntomas de diabetes incluyen glucemia elevada de glucosa en ayunas, tensión arterial en o por encima de 140/90 mm/Hg; niveles sanguíneos anómalos de grasa, tal como lipoproteínas de alta densidad (HDL) de menos de o igual a 35 mg/dl, o triglicéridos de más de o igual a 250 mg/dl (mg/dl = miligramos de glucosa por decilitro de sangre). La eficacia del tratamiento se determina en asociación con cualquier método conocido para diagnosticar el trastorno metabólico. El alivio de uno o más síntomas del trastorno metabólico indica que el compuesto confiere un beneficio clínico.
Los métodos de la presente divulgación son útiles para tratar, aliviar los síntomas de o retardar la aparición de un trastorno renal. Los trastornos renales incluyen lesión renal aguda (AKI) y nefropatía crónica (CKD).
El sujeto puede estar padeciendo o ser susceptible a desarrollar lesión renal aguda (AKI). La lesión renal aguda puede caracterizarse por uno o más criterios clínicos o afecciones (es decir, una disminución abrupta en la capacidad de los riñones de excretar los productos residuales nitrogenados desde la sangre, provocando hiperazoemia). Los sujetos que padecen o están en riesgo de desarrollar lesión renal aguda (AKI) se identifican por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la lesión renal aguda puede caracterizarse por un aumento en la creatinina sérica en al menos un 50 % sobre la medida inicial, un aumento absoluto en la creatinina sérica de al menos 0,3 mg/dl sobre la medida inicial, una reducción en la tasa de filtración glomerular de al menos un 25 % en comparación con la medida inicial, una disminución en la producción de orina hasta 0,5 ml por kilogramo de peso corporal o menos por hora que persiste durante al menos 6 horas, o cualquier combinación de los mismos. Una lesión renal aguda puede estar provocada por isquemia, fármacos o agentes tóxicos (es decir, medios de radiocontraste, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), alcohol o un agente quimioterápico), virus y obstrucción.
El sujeto puede estar padeciendo o ser susceptible a desarrollar nefropatía crónica (CKD). La nefropatía crónica (CKD) se define como (1) tener daños renal como se define por anomalías estructurales o funcionales del riñón durante 3 meses o más con o sin una tasa de filtración glomerular (GFR) disminuida o (2) tener una GFR de menos de 60 ml/min/1,73 m2 durante 3 meses o más con o sin daño renal. Los sujetos que padecen o están en riesgo de desarrollar una nefropatía crónica (CKD) se identifican por métodos conocidos en la técnica. Las anomalías estructurales o funcionales se manifiestan por síntomas tales como anomalías patológicas o marcadores de daño renal, incluyendo anomalías identificadas en estudios de imágenes o la composición de la sangre u orina.
Por ejemplo, la CKD puede diagnosticarse ensayando un marcador específico. Por ejemplo, los marcadores de daño renal incluyen una concentración plasmática de creatinina de por encima de aproximadamente 1,6 mg/dl y una concentración en sangre de nitrógeno de urea (BUN) de por encima de aproximadamente 20 mg/dl. Típicamente, estos dos marcadores están elevados en individuos con CKD. marcadores adicionales de daño renal pueden incluir hematuria (es decir, cualquier cantidad detectable de sangre en la orina), proteinuria (es decir, concentraciones de proteína en la orina por encima de aproximadamente 100 mg/dl), albuminuria (es decir, concentraciones de albúmina en la orina por encima de aproximadamente 100 mg/dl), una concentración de hormona paratiroidea intacta (PTH) en la sangre por encima de aproximadamente 150 pg/ml o niveles en sangre de fosfato de por encima de aproximadamente 4,5 mg/dl. Un marcador específico de nefropatía es una tasa GFR por encima de lo normal (es decir, un GFR por encima de aproximadamente 90 ml/min/1,73 m2), sin embargo, un GFR por debajo de lo normal también indica CKD.
Los métodos de la presente divulgación son útiles para tratar, aliviar los síntomas de o retardar la aparición de esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y/o esteatohepatitis no alcohólica (NASH). El sujeto puede estar padeciendo o ser susceptible a desarrollar esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y/o esteatohepatitis no alcohólica (NASH). Los sujetos que padece o están en riesgo de desarrollar una esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y/o esteatohepatitis no alcohólica (NASH) se identifican por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, NAFLD y/o NASH pueden diagnosticarse por biopsia hepática.
La esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), como se define en este documento, es una enfermedad con depósito de grasa en el hígado, que se produce en pacientes cuyos antecedentes de ingesta de alcohol no es suficientemente largar para provocar lesión hepática. La esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) puede clasificarse además en esteatosis simple, esteatohepatitis y cirrosis. La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) se refiere a una patología asociada con inflamación, necrosis de células hepáticas, degeneración vacuolar y fibrosis. La aparición de esteatosis simple no alcohólica se induce por depósito de grasa en células hepáticas y esta acumulación de grasa se define por el equilibrio entre factores crecientes (flujo entrante y síntesis de grasas en células hepáticas) y factores decrecientes (catabolismo de grasas y su liberación desde células hepáticas). Una vez se produce el daño de las células hepáticas, además de este depósito de grasa, la esteatosis simple no alcohólica progresará a esteatohepatitis no alcohólica. La esteatohepatitis no alcohólica es progresiva y finalmente puede progresar a cirrosis y carcinoma hepatocelular.
Tratamiento combinado
Un compuesto, composiciones, medicamentos y compuestos para su uso de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede usarse para sacar provecho en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos. Dichos agentes terapéuticos incluyen, aunque sin limitación, otros inhibidores de ACMSD; agentes antidiabéticos tales como agonistas de PPARy, agonistas dobles de PPARa/Y, agonistas de PPAR5, biguanidas, proteína tirosina fosfatasa-IB (PTP-1B), inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), sulfonilureas, meglitinidas, inhibidores de alfa glucósido hidrolasa, inhibidores de alfa-amilasa, secretagogos de insulina, antagonistas de A2, insulina o miméticos de insulina, inhibidores de glucógeno fosforilasa, agonistas de GLP-1, no tiazolidinadionas, glucocinasa e inhibidor de 11 p HSD-1; agentes antiobesidad tales como activadores de la proteína de desacoplamiento (UCP-1, UCP-2 y UCP-3), receptor p3 adrenérgico (p3), agonistas de la hormona tiroidea p, inhibidores de la ácido graso sintasa (PAS), inhibidores de la fosfodieterasa (PDE), inhibidores de la lipasa, inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de monoamina, agonistas de Mc4r, agonistas de 5HT2c, agonistas del secretagogo de la hormona del crecimiento (GHS), derivados de CNTF, factores neurotróficos ciliares (CNTh), agonistas de colecistocinina-A (CCK-A), antagonistas opioideos, antagonistas de orexina, acil-estrógenos, leptina, antagonistas de NPY 5, antagonistas de neuropéptido Y5 (NPY5), agonistas de neuropéptido Y2 (NPY2), antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCHLR) y receptor de la hormona 2 concentradora de melanina (MCH2R), antagonistas de MCH1R, neuropéptido Y1, antagonistas de grelina, receptor 1 de canabinoides (CB-1), inhibidores del transporte de serotonina (5HT), agonistas de CCK-A y antagonistas/agonistas inversos de histamina 3 (H3); agentes reductores de colesterol tales como inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG CoA) reductasa, inhibidores de la HMG-CoA sintasa, inhibidores de la escualeno epoxidasa, ácidos fíbricos, resinas de unión a ácidos biliares probucol y niacina (ácido nicotínico); compuestos que increcmentan los niveles de NAD+ tales como precursores de NAD+ (es decir, ribosa de nicotinamida (NA), mononucleótido de nicotinamida (NMN), ácido nicotínico (NA) y nicotinamida); y compuestos que inhiben el consumo de NAD+ tales como inhibidores de PARP e inhibidores de CD38.
Los agonistas de PPARy útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, glitazonas (por ejemplo, balaglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazona (MCC-555), pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, CLX-0921, 5-BTZD y similares); GW-0207, LG-100641, LY-300512, LY-519818, R483 (Roche), T131 (Tularik) y compuestos divulgados en los documentos WO 97/27857, 97/28115, 97/28137 y 97/27847; y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agonistas dobles de PPARa/Y útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767, SB 219994 y muraglitazar, y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. KRP-297 es 5-[(2,4-dioxo-5-tiazolidinil)metil]-2-metoxi-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]benzamida, y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de la misma. Los agonistas de PPAP5 útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, GW 501516, GW 590735 y compuestos divulgados en los documentos JP 10237049 y WO 02/14291; y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las biguanidas útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, buformina, metformina y fenformina, y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de las mismas. Metformina (Glucophage®) está indicada para pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente, particularmente aquellos con obesidad resistente. Physician's Desk Reference® página 1080-1086 (56.a ed. 2002).
Los inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-IB (PTP-1B) útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, A-401,674, KR 61639, OC-060062, OC-83839, OC-297962, MC52445, MC52453 y los compuestos divulgados en los documentos w O 02/26707, W o 02/26743, JP 2002114768 y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), tales como isoleucina tiazolidida; NVP-DPP728; P32/98; y LAP 237, P 3298, TSL 225, valina pirrolidida, TMC-2A/2B/2C, inhibidores de CD-26, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, Dp P4, SDZ 274A444; y los compuestos divulgados en los documentos WO 03/00449; WO 03/004496; EP 1258476; WO 02/083128; WO 021062764; WO 03/000250; WO 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180; y WO 03/000181.
Las sulfonilureas útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, acetohexamida, clorpropamida, diabinese, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida y tolbutamida, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de las mismas. Las meglitinidas útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, repaglinida y nateglinida, y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Los inhibidores de la alfa glucósido hidrolasa (o inhibidores de glucósido) útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, acarbosa, adiposina, camiglibosa, emiglitato, miglitol, voglibosa, pradimicina-Q, salbostatina, CKD-711, MDL-25,637, MDL-73,945 y MOR 14, y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos divulgados en las patentes de Estados Unidos n.° 4.062.950, 4.174.439, 4.254.256, 4.701.559, 4.639.436, 5.192.772, 4.634.765, 5.157.116, 5.504.078, 5.091.418, 5.217.877 y 5.091.524. Los inhibidores de la alfa-amilasa útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, tendamistat, trestatina y A1-3688, y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos divulgados en las patentes de Estados Unidos n.° 4.451.455, 4.623.714 y 4.273.765.
Los secreatagogos de insulina útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, linoglirida y A-4166, y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los inhibidores de la oxidación de ácidos grasos útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, clomoxir y etomoxir, y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los antagonistas de A2 útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxano, earoxano, fluparoxano y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. La insulina o miméticos de insulina útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, biota, LP-100, novarapid, insulina detemir, insulina lispro, insulina glargina, suspensión de insulina con cinc (lente y ultralente), Lys-Pro insulina, GLP-1 (73-7) (insulintropina) y GLP-1 (7-36)-NH2), y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los inhibidores de la glucógeno fosforilasa útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, CP-368, 296, CP-316,819, BAYR3401 y compuestos divulgados en los documentos WO 01/94300 y WO 02/20530, y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agonistas de GLP-1 útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, exendina-3 y exendina-4, y compuestos divulgados en los documentos US 2003087821 y NZ 504256, y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las no tiazolidinadionas útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, JT-501 y farglitazar (GW-2570/GI-262579), y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los activadores de la glucocinasa útiles en esta divulgación incluyen, aunque sin limitación, compuestos heteroaromáticos condensados tales como los divulgados en el documento US 2002103199, y compuestos de propionamida isoindolin-1-ona-sustituida tales como los divulgados en el documento WO 02/48106.
Los inhibidores del transporte de serotonina (5HT) útiles en esta divulgación incluyen, aunque sin limitación, paroxetina, fluoxetina, fenfluramina, fluvoxamina, sertralina e imipramina. Los inhibidores del transporte de norepinefrina (NE) útiles en esta divulgación incluyen, aunque sin limitación, GW 320659, despiramina, talsupram y nomifensina. Los antagonistas/agonistas inversos del receptor 1 de canabinoides (CB-1) útiles en la presente divulgación incluyen: patentes de Estados Unidos n.25.532.237, 4.973.587, 5.013.837, 5.081.122, 5.112.820, 5.292.736, 5.624.941 y patente de Estados Unidos n.26.028.084 y solicitudes PCT n.2 WO 96/33159, WO 98/33765, WO 98/43636, WO 98/43635, WO 01/09120, WO 98/31227, WO 98/41519, WO 98/37061, WO 00/10967, WO 00/10968, WO 97/29079, WO 99/02499, WO 01/58869, WO 02/076949, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634 y WO 03/007887 y solicitud EPO n.° EP-658546. Los antagonistas/agonistas inversos de CB-1 específicos útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, rimonabant (Sanofi Synthelabo), SR-147778 (Sanofi Synthelabo), BAY 65-2520 (Bayer) y SLY 319 (Solvay). Los agonistas de CCK-A útiles en la presente divulgación incluyen GI 181771 y SR 146.131. Los antagonistas de grelina útiles en la presente divulgación incluyen: solicitudes PCT n.° WO 01/87335 y WO 02/08250. Los antagonistas/agonistas inversos de histamina 3 (H3) útiles en la presente divulgación incluyen: solicitud PCT n.° WO 02/15905 y O-[3-(1H-imidazol4-il)propanol]carbamatos (Kiec-Kononowicz, K. etal., Pharmazie, 55:349-55 (2000)), antagonistas del receptor de histamina H3 que contienen piperidina (Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56: 927-32 (2001), derivados de benzofenona y compuestos relacionados (Sasse, A. et al. Arch. Pharm.(Weinheim) 334: 45-52 (2001)), N-fenil carbamatos sustituidos (Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000)) y derivados de proxifano (Sasse, A. et al., J. Med. Chem. 43: 3335-43 (2000)). Los antagonistas/agonistas inversos de H3 específicos útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, tioperamida, N-4-pentenil)carbamato de 3-(1H-imidazol4-il)propilo, clobenpropit, yodofenpropit, imoproxifano, GT2394 (Gliatech) y A331440.
Los antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina (MCHLR) y agonistas/antagonistas del receptor de la hormona 2 concentradora de melanina (MCH2R) útiles en la presente divulgación incluyen las solicitudes de patente PCT n.2 WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/06245, WO 02/04433 y WO 02/51809, y la solicitud de patente japonesa n.° JP 13226269. Los antagonistas de MCH1R específicos útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, T-226296 (Takeda), SB 568849 y SNAP 7941. Los antagonistas de neuropéptido Y1 (NPY1) útiles en la presente divulgación, incluyen: patentes de Estados Unidos n.° 6.001.836 y solicitudes PCT n.° WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 y WO 01/89528. Ejemplos específicos de antagonistas de NPY1 útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906 y GI-264879A. Los agonistas de neuropéptido Y2 (NPY2) útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, péptido YY (PYY) y PYY3_36, análogos de péptido YY, agonistas de PYY y los compuestos divulgados en los documentos WO 03/026591, WO 03/057235 y WO 03/027637. Los antagonistas de neuropéptido Y5 (NPY5) útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, los compuestos descritos en: patentes de Estados Unidos n.° 6.140.354, 6.191.160, 6.258.837, 6.313.298, 6.337.332, 6.329.395 y 6.340.683, patentes de Estados Unidos n.° 6.326.375, 6.329.395, 6.337.332, 6.335.345, patentes europeas n.° EP-01010691, y EP 01044970 y publicaciones de patente internacional PCT n.° WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/27063, WO 00/107409, WO 00/185714, WO 00/185730, WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/20488, WO 02/22592, WO 02/48152, WO 02/49648 y WO 01/14376. Los antagonistas de NPY5 específicos útiles en las combinaciones de la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR 235,208, FR226928, FR 240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, LY366377, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A, JCF-104 y H409/22. Antagonistas de NPY5 específicos adicionales útiles en las combinaciones de la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, los compuestos descritos en Norman et al., J. Med. Chem. 43: 42884312 (2000). La leptina incluye, aunque sin limitación, leptina humana recombinante (PEG-OB, Hoffman La Roche) y metionil leptina humana recombinante (Amgen). Los derivados de leptina (por ejemplo, formas truncadas de leptina) útiles en la presente divulgación incluyen: patentes n.° 5.552.524, 5.552.523, 5.552.522, 5.521.283 y publicaciones internacionales PCT n.2 WO 96/23513, WO 96/23514, WO 96/23515, WO 96/23516, WO 96/23517, WO 96/23518, WO 96/23519 y WO 96/23520.
Los antagonistas opioideos útiles en la presente divulgación incluyen: solicitud PCT n.° WO 00/21509. Los antagonistas opioideos específicos útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, nalmefeno (Revex®), 3-metoxinaltrexona, naloxona y naltrexona. Los antagonistas de orexina útiles en la presente divulgación incluyen: solicitudes de patente PCT n.2 WO 01/96302, WO 01/68609, WO 02/51232, WO 02/51838 y WO 03/023561. Los antagonistas de orexina específicos útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, SB-334867-A. Los acil-estrógenos útiles en la presente divulgación incluyen oleoil-estrona (del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001)). Los agonistas de colecistocinina-A (CCK-A) útiles en la presente divulgación incluyen patente de Estados Unidos n.° 5.739.106. Los agonistas de CCK-A específicos incluyen, aunque sin limitación, a R-R 15849, GI181771, JMv-180, A-71378, A-71623 y SR146131. Los factores neurotróficos ciliares específicos (CNTh) útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, GI-181771 (Glaxo-SmithKline), SR146131 (Sanofi Synthelabo), butabindida, PD170.292, PD 149164 (Pfizer). Los derivados de CNTF útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, axocina (Regeneron) y solicitudes PCT n.° WO 94/09134, W o 98/22128 y WO 99/43813. Los agonistas de secretagogos de la hormona del crecimiento (GHS) útiles en la presente divulgación incluyen: patentes de Estados Unidos n.° 6.358.951 y solicitudes de patente de Estados Unidos n.° 2002/049196 y 2002/022637 y solicitudes PCT n.° WO 01/56592 y w O 02/32888. Los agonistas de GHS específicos incluyen, aunque sin limitación, NN703, hexarelina, MK-0677, SM-130686, CP424391, L-692,429 y L-163.255.
Los agonistas de 5HT2c útiles en la presente divulgación incluyen: patentes de Estados Unidos n.° 3.914.250 y solicitudes PCT n.° WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548, WO 02/44152, WO 02/51844, WO 02/40456 y WO 02/40457. Los agonistas de 5HT2c específicos útiles en esta divulgación incluyen, aunque sin limitación, BVT933, DPCA37215, 1K264, PNU 22394, WAY161503, R-1065 e YM 348.
Los agonistas de Mc4r útiles en la presente divulgación incluyen: solicitudes PCT n.° WO 99/64002, WO 00/74679, WO 01/991752, WO 01/74844, WO 01/70708, WO 01/70337, WO 01/91752, WO 02/059095, WO 02/059107, WO 02/059108, WO 02/059117, WO 02/12166, WO 02111715, WO 02/12178, WO 02/15909, WO 02/068387, WO 02/068388, WO 02/067869, WO 03/007949 y WO 03/009847. Los agonistas de Mc4r específicos útiles en la presente divulgación incluyen CIR86036 (Chiron), ME-10142 y ME-10145 (Melacure).
Los inhibidores de la recaptación de monoamina útiles en la presente divulgación incluyen: solicitudes PCT n.° WO 01/27068 y WO 01/62341. Los inhibidores de la recaptación de monoamina específicos útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, sibutramina (Meridia O/Reductil®) divulgada en las patentes de Estados Unidos n.° 4.746.680, 4.806.570 y 5.436.272 y publicación de patente de Estados unidos n.° 2002/0006964.
Los inhibidores de la recaptación de serotonina, y liberadores, útiles en la presente divulgación incluyen: dexfenfluramina, fluoxetina y otros inhibidores de la recaptación de serotonina incluyendo, aunque sin limitación, los de la patente de Estados Unidos n.° 6.365.633 y solicitudes de patente PCT n.° WO 01/27060 y WO 01/162341.
El inhibidor de 11 p HSD-1 útil en la presente divulgación incluye, aunque sin limitación, BVT 3498, BVT 2733 y los compuestos divulgados en los documentos WO 01/90091, WO 01/90090, WO 01/90092. Los activadores de la proteína de desacoplamiento (UCP-1, UCP-2 y UCP-3) útiles en la presente divulgación incluyen: solicitud de patente PCT n.° WO 99/00123. Los activadores de la proteína de desacoplamiento específicos (UCP-1, UCP-2 y UCP-3) útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, ácido fitánico, ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-1-propenil]benzoico (TTNPB) y ácido retinoico.
Los agonistas del receptor p3 adrenérgico (p3) útiles en la presente divulgación incluyen: patente de Estados Unidos n.° 5.705.515 y patente de Estados Unidos n.° 5.451.677 y solicitudes de patente Pc T n.° WO 01/74782 y WO 02/32897. Los agonistas de p específicos útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316.243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, GW 427353, Trecadrine, Zeneca D7114 y SR 59119A.
Los agonistas de la hormona tiroidea p útiles en la presente divulgación incluyen: solicitud PCT n.° WO 02/15845 y solicitud de patente japonesa n.° JP 2000256190. Los agonistas de la hormona tiroidea p específicos útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, KB-2611 (KaroBioBMS). Los inhibidores de la ácido graso sintasa (PAS) específicos útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, cerulenina y C75. Los inhibidores de la fosfodieterasa (PDE) específicos útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, teofilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafilo, arnrinona, milrinona, cilostamida, rolipram y cilomilast.
Los inhibidores de lipasa útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, los divulgados en la solicitud PCT n.° WO 01/77094 y patentes de Estados Unidos n.° 4.598.089, 4.452.813, 5.512.565, 5.391.571, 5.602.151, 4.405.644, 4.189.438 y 4.242.453. Los inhibidores de lipasa específicos útiles en la presente divulgación incluyen, aunque sin limitación, tetrahidrolipstatina (orlistat/Xenical®), Triton WR1339, RHC80267, lipstatina, teasaponina y fosfato de dietilumbeliferilo, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactona, esteracina, ebelactona A, ebelactona B y RHC 80267.
Ejemplos de inhibidores de la HMG-CoA reductasa incluyen, aunque sin limitación, lovastatina, simvastatina, pravastatina y fluvastatina. Ejemplos de inhibidores de la HMG-CoA sintasa son los derivados de beta-lactona divulgados en las patentes de Estados Unidos 4.806.564, 4.816.477, 4.847.271 y 4.751.237; los derivados de betalactama divulgados en los documentos U.S. 4.983.597 y U.S.S.N. 07/540.992 presentado el 20 de junio de 1990; y los análogos de oxaciclopropano sustituidos divulgados en la publicación de patente europea EP 0411 703. Ejemplos de inhibidores de la escualeno epoxidasa se divulgan en la publicación de patente europea EP 0 318 860 y en la publicación de patente japonesa J02 169-571A. Ejemplos de moléculas inductoras del gen del receptor de LDL se divulgan en la patente de Estados Unidos 5.182.298 presentada el 18 de marzo de 1991. Otros agentes reductores del colesterol que pueden administrarse incluyen niacina, probucol, ácidos fíbricos (es decir, clofibrato y gemfibrozilo) e inductores del gen del receptor de LDL.
Ejemplos de inhibidores de PARP incluyen, aunque sin limitación, yodonitrocumarina, 5-yodo-6-nitrocumarina, 3,4-dihidro-5-metil-isoquinolinona, 4-amino-1,8-naftalimida, 3-metoxibenzamida, 8-hidroxi-2-metil-3-hidro-quinazolin-4-ona, 2-{3-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-1 (2h)-piridinil]propil}-8-metil-4(3h)-quinazolinona, 5-fluoro-1 -[4-(4-fenil-3,6-dihidropiridin)-1 -butil]quinazolina-2,4(1 h,3h)-diona, 3-(4-clorofenil)quinoxalina-5-carboxamida, 2-(3'-metoxifenil)bencimidazol-4-carboxam, benzamida, 3-aminobenzamida, 3-aminoftalhidrazida y 1,5-dihidroxiisoquinolina.
Los compuestos mencionados anteriormente, que pueden usarse en combinación con un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden prepararse y administrarse como se describe en la técnica tal como en los documentos citados anteriormente.
Los compuestos anteriores son solamente ilustrativos de los inhibidores de ACMSD, agentes antidiabéticos, agentes antiobesidad, agentes reductores del colesterol, compuestos a incrementan los niveles de NAD+, compuestos que inhiben el consumo de NAD+ que pueden usarse en las composiciones de la presente divulgación. Como esta lista de compuestos no pretende ser exhaustiva, los métodos de la presente divulgación pueden emplear cualquier agente antiobesidad y cualquier agente antidiabético, y no se limitan a ninguna clase estructural particular de compuestos.
Como se usa en este documento, ''politerapia'' incluye la administración de un compuesto de la presente divulgación, o una sal, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un segundo agente como parte de una pauta de tratamiento específica destinada a proporcionar el efecto beneficioso de la acción conjunta de estos agentes terapéuticos. El efecto beneficioso de la combinación incluye, aunque sin limitación, un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico, y/o una acción conjunta farmacocinética o farmacodinámica, o cualquier combinación de los mismos, resultante de la combinación de agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación típicamente se realiza durante un periodo de tiempo definido (habitualmente minutos, horas, días o semanas dependiendo de la combinación seleccionada). La "politerapia" puede pretender, pero en general no lo hace, abarcar la administración de dos o más de estos agentes terapéuticos como parte de pautas de monoterapia separadas que provocan de manera accidental y arbitraria las combinaciones de la presente divulgación.
La "politerapia" pretende abarcar la administración de estos agentes terapéuticos de una manera secuencial, en la que cada agente terapéutico se administran en un momento diferente y en cualquier orden, o en alternancia y en cualquier orden, así como la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, de una manera sustancialmente simultánea. La administración sustancialmente simultánea puede conseguirse, por ejemplo, administrando al sujeto una sola cápsula que tiene una relación fija de cada agente terapéutico o en múltiples cápsulas individuales para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico puede lograrse mediante cualquier vía apropiada incluyendo, aunque sin limitación, vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares y absorción directa a través de tejidos de membrana mucosa. Los agentes terapéuticos pueden administrarse por la misma vía o por diferentes vías. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada puede administrarse por inyección intravenosa mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación pueden administrarse por vía oral. Como alternativa, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos pueden administrarse por vía oral o todos los agentes terapéuticos pueden administrarse por inyección intravenosa. La secuencia en que se administran los agentes terapéuticos no es estrictamente crucial.
Todos los porcentajes y relaciones usados en este documento, salvo que se indique de otro modo, son en peso. Otros rasgos característicos y ventajas de la presente divulgación llegarán a ser evidentes a partir de los diferentes ejemplos. Los ejemplos proporcionados ilustran diferentes componentes y metodología útiles en la práctica de la presente divulgación. En términos generales, la divulgación incluye una cualquiera novedosa, o cualquier combinación novedosa, de los rasgos característicos divulgados en esta memoria descriptiva (incluyendo las reivindicaciones y dibujos adjuntos). Los ejemplos no limitan la divulgación reivindicada. Por tanto, los rasgos característicos, números enteros, características, compuestos o restos químicos descritos junto con un aspecto particular, realización o ejemplo de la divulgación deben entenderse como aplicables a cualquier otro aspecto, realización o ejemplo descrito en este documento, salvo que sea incompatible con ello. Basándose en la presente divulgación, los expertos en la materia pueden identificar y emplear otros componentes y metodología útiles para la práctica de la presente divulgación. Además, salvo que se indique de otro modo, cualquier rasgo característico divulgado en este documento puede remplazarse por un rasgo característico alternativo que cumpla el mismo propósito o uno similar.
La divulgación se describirá ahora a modo de ejemplo solamente con referencia a los ejemplos a continuación:
Ejemplificación
I. Preparación de compuestos
Métodos generales y materiales
Todos los compuestos químicos se adquirieron de Sigma-Aldrich, Alfa Aesar. Los espectros de RMN de 1H se registraron a 200 y 400 MHz y los espectros de RMN de 13C se registraron a 100,6 y 50,3 MHz usando disolventes deuterados indicados a continuación. La CCF se realizó en placas de sílice reforzadas con aluminio (gel de sílice 60 F254). Todas las reacciones se realizaron en atmósfera de nitrógeno usando disolventes destilados. Se descubrió que todos los compuestos ensayados tenían > 95 % de pureza determinada por análisis de HPLC. Se obtuvo agua de calidad HPLC de un aparato en tándem de Milli-Ro/Milli-Q. Las mediciones analíticas de HPLC se hicieron en un Shimadzu LC-20AProminence equipado con un módulo de bus de comunicación CBM-20A, dos bombas de pistón doble LC-20AD, un detector de matriz de fotodiodos SPD-M20A y un inyector Rheodyne 7725i con un asa de acero inoxidable de 20 gl.
Figure imgf000039_0001
A una solución agitada de compuesto 1.1 (0,52 ml, 4,9 mmol), 1.2 (372 mg, 4,9 mmol) y 1.3 (0,5 ml, 0,83 ml, 4,9 mmol) en etanol (25 ml) se le añadió K2CO3 (812 mg, 5,88 mmol). La agitación se continuó a reflujo durante la noche. El sólido amarillo pálido se recogió después de enfriarse, se extrajo con agua hirviendo y se filtró de nuevo. La fase acuosa se acidificó hasta pH 5 con AcOH (15 gotas), el precipitado se filtró y se secó al vacío. El compuesto del título 1.4 se obtuvo como un sólido amarillo pálido (500 g, 2,18 mmol). Rendimiento del 44 %.
Figure imgf000039_0002
Ejemplo 2: Preparación de intermedio 2.2
A una solución agitada de compuesto 1.1 (0,96 g, 8,8 mmol), 1.2 (672 mg, 8,8 mmol) y 2.1 (1 g, 0,83 ml) en etanol (55 ml) se le añadió K2CO3 (1,57 g, 11,44 mmol). La agitación se continuó a reflujo durante la noche. El sólido amarillento se recogió después de enfriarlo, se extrajo con agua caliente y se filtró de nuevo. La fase acuosa se acidificó hasta pH 1, el precipitado se filtró y se secó al vacío. El compuesto del título 2.2 se obtuvo como un sólido amarillento (1 g, 4,25 mmol). Rendimiento del 49 %.1H RMN (200 MHz, DMSO) 57,22 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,85 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H).
Figure imgf000039_0003
A una solución agitada de compuesto 1.1(0,96 ml, 8,8 mmol), 1.2 (672 mg, 8,8 mmol) y 3.1 (1 g, 1,29 ml) en etanol (55 ml) se le añadió K2CO3 (1,57 g, 11,44 mmol). La agitación se continuó a reflujo durante la noche. El sólido amarillento se recogió después de enfriarlo, se extrajo con agua caliente y se filtró de nuevo. La fase acuosa se acidificó hasta pH 1, el precipitado se filtró y se secó al vacío. El compuesto del título 3.2 se obtuvo como un sólido amarillento (1 g, 4,25 mmol). Rendimiento del 49 %.
Figure imgf000040_0001
Ejemplo 4: Preparación de intermedio 4.2
A una solución agitada de compuesto 1.1 (1,42 ml, 13,37 mmol), 1.2 (1,01 g, 13,3 mmol) y 4.1 (1,62 ml, 13,3 ml) en etanol (50 ml) se le añadió piperidina (2,64 ml, 26,7 mmol). La agitación se continuó a reflujo durante la noche. El sólido se recogió después de enfriarlo, se extrajo con agua caliente y se filtró de nuevo. La fase acuosa se acidificó hasta pH 1 y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El crudo de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (CHCl3/MeOH como gradiente, de un 0 a un 2 % para el producto), produciendo el compuesto del título 4.2 (930 mg, 3,95 mmol) como un sólido blanco. Rendimiento del 30 %.
Figure imgf000040_0002
Ejemplo 5: Preparación de intermedio 5.2
A una solución agitada de compuesto 1.1 (0,49 ml, 4,67 mmol), 1.2 (355 mg, 4,67 mmol) y 5.1 (0,44 ml, 4,67 mmol) en etanol (25 ml) se le añadió K2CO3 (773 mg, 5,6 mmol). La agitación se continuó a reflujo durante la noche. El sólido blanco se recogió después de enfriarlo, se secó al vacío y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. El compuesto del título 5.2 se obtuvo como un sólido blanco (300 mg, 1,3 mmol). Rendimiento del 29 %.1H RMN (400 MHz, DMSO) 57,64 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 8,78 (d, J= 4,7 Hz, 2H), 12,98 (s, 1H).
Figure imgf000040_0003
Ejemplo 6: Preparación de intermedio 6.2
A una solución agitada de NaOEt (1,02 ml, 2,73 mmol) en EtOH abs (20 ml) se le añadió compuesto 6.1 (500 mg, 2,73 mmol) y 1.2 (207 mg, 2,73 mmol). La agitación se continuó a reflujo 4 h. Los volátiles se eliminaron al vacío. El crudo de la reacción se extrajo con agua y se acidificó con AcOH. El precipitado se recogió disuelto en agua, se lavó con una mezcla de CHCh y MeOH. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica recogida se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4. El compuesto del título 6.2 se obtuvo como un sólido blanco (250 mg, 1,49 mmol). Rendimiento del 55 %.
Figure imgf000041_0001
Ejemplo 7a: Preparación de intermedio 7.2
A una solución agitada de compuesto 1.1 (0,14 ml, 1,3 mmol) y 7.1 (150 mg, 1,3 mmol) en EtOH (5 ml) se le añadió piperidina (1 gota). La agitación se continuó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío. El crudo de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida produciendo el compuesto del título 7.2 (160 mg, 0,77 mmol) como un sólido amarillento. Rendimiento del 58%.
Ejemplo 7b: Preparación de intermedio 7.3
A una suspensión agitada de compuesto 7.2 (150 mg, 0,72 mmol) y compuesto 1.2 (55 mg, 0,72 mmol) en EtOH (5 ml) se le añadió K2CO3 (99 mg, 0,72 mmol). La agitación se continuó a reflujo durante la noche. El precipitado blanco se recogió y se usó también para la siguiente etapa sin purificación adicional. El compuesto del título 7.3 (150 mg, 0,48 mmol) se obtuvo como un sólido amarillento como una sal de dipotasio. Rendimiento del 67 %.
Figure imgf000041_0002
Ejemplo 8a: Preparación de intermedio 8.2
A una solución agitada de NH2OH*HCl y NaHCO3 en agua (7 ml) se le añadió gradualmente una solución de mtolunitrilo (8.1) (2 ml, 17,0 mmol) en EtOH (13,3 ml). La agitación se continuó a 80 °C durante 4 h. Los volátiles se eliminaron al vacío. El crudo de la reacción se recogió con agua, se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). La fase orgánica se recogió, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 produciendo el compuesto del título 8.2 (1,5 g, 9 mmol) como un sólido blanco. Rendimiento del 59 %.
Ejemplo 8b: Preparación de intermedio 8.3
A una solución de compuesto 8.2 (1 g, 6 mmol) en acetona seca (5 ml), se le añadió gota a gota a 0 °C EtOCOCl (0,63 ml, 6,6 mmol). La agitación se continuó a esta temperatura durante 1 h. Después se añadió una solución de NaOH al 5 % a la mezcla. La agitación se continuó durante 1 h adicional. El disolvente se eliminó al vacío. El crudo de la reacción se vertió en agua, se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica recogida se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4. El compuesto del título 8.3 (600 mg, 2,7 mmol) se obtuvo como un sólido blanco. Rendimiento del 45 %.
Ejemplo 8c: Preparación de intermedio 8.4
A una solución de compuesto 8.3 (300 mg, 1,35 mmol) en EtOH abs (5 ml) se le añadió sodio (50 mg) en porciones. La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 4 h adicionales. La reacción se interrumpió mediante la adición de MeOH. El disolvente se eliminó a presión reducida y el crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida. El compuesto del título 8.4 (150 mg, 0,85 mmol) se obtuvo como un sólido blanco. Rendimiento del 63 %.
Ejemplo 8d: Preparación de intermedio 8.5
A una suspensión de compuesto 8.4 (326 mg, 1,85 mmol) en CCl4 (10 ml) se le añadió AIBN (60,7 mg, 0,37 mmol) y NBS (493 mg, 2,77 mmol). La agitación se continuó a reflujo durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. La reacción se recogió con agua, se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SÜ4. El crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con éter de petróleo (éter pet.)/EtOAc (30 % para el producto) produciendo el compuesto del título 8.5 (280 mg, 1,09 mmol) que se obtuvo como un sólido blanco. Rendimiento del 59 %.
Figure imgf000042_0001
Ejemplo 9: Preparación de intermedio 9.2
A una suspensión de compuesto 9.1 (750 mg, 5 mmol) en CCl4 (15 ml) se le añadió AIBN (41 mg, 0,25 mmol) y NBS (933,7 mg, 5,24 mmol). La agitación se continuó a reflujo durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. La reacción se recogió con agua, se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con CH2Cl2/MeOH (3 % para el producto) produciendo el compuesto del título 9.2 (800 mg, 3,49 mmol) como un sólido blanco. Rendimiento del 70 %.
Figure imgf000042_0002
Ejemplo 10a: Preparación de intermedio 10.2
Una mezcla de compuesto 10.1 (1,02 ml, 8,54 mmol), NaN3 (832 mg, 12,8 mmol) y Et3N*HCl (1,76 g, 12,8 mmol) se calentó a reflujo 4 h. El disolvente se eliminó al vacío. El crudo se vertió en agua, se acidificó hasta pH 1 con HCl 3 N y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El compuesto del título 10.2 (1,22 g, 7,6 mmol) se obtuvo como un sólido blanco. Rendimiento del 89 %.
Ejemplo 10b: Preparación de intermedio 10.3
A una suspensión de compuesto 10.2 (300 mg, 1,87 mmol) en CH3CN (15 ml) se le añadió AIBN (31 mg, 0,18 mmol) y NBS (333 mg, 1,87 mmol). La agitación se continuó a reflujo durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. La reacción se recogió con agua, se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con CH2Cl2/MeOH (7 % para el producto) produciendo el compuesto del título 10.3 (150 mg, 0,62 mmol) como un sólido amarillo claro. Rendimiento del 34 %.
Figure imgf000042_0003
Ejemplo 11: Preparación de intermedio 11.3
A una solución de compuesto 11.1 (2,5 g, 23 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) se le añadió piridina (1,63 ml, 20,3 mmol) y compuesto 11.2 (1,68 ml, 20,3 mmol). La agitación se continuó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. La reacción se recogió con agua, se extrajo con CH2CL (3 x 30 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con éter pet./EtOAc (25 % para el producto) produciendo el compuesto del título 11.3 (735 mg, 3,19 mmol) como un sólido pardusco. Rendimiento del 14 %.
Figure imgf000043_0001
Ejemplo 12: Preparación de intermedio 12.2
A una solución de compuesto 12.1 (2 g, 10,41 mmol) en EtOH (15 ml) se le añadió EtONa (7 ml, 18,7 mmol) y compuesto 1.2 (1,18 g, 15,61 mmol). La agitación se continuó a reflujo durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. La reacción se recogió con agua, se acidificó hasta pH 3, se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con CH2Ch/MeOH (2,5 % para el producto) produciendo el compuesto del título 12.2 (500 mg, 2,44 mmol) como un sólido blanco. Rendimiento del 24 %.
Figure imgf000043_0002
Ejemplo 13a: Preparación de intermedio 13.2
A una solución agitada de DIPA (7,6 ml, 54 mmol) en THF (53 ml) se le añadió n-BuLi (21,6 ml) a 0 °C. La agitación se continuó a esta temperatura 10 minutos. Después, la mezcla se enfrió hasta -78 °C y se añadió gota a gota EtOAc (2,4 ml, 27 mmol). La agitación se continuó a esta temperatura 30 minutos. Después de eso, se añadió gota a gota una solución de compuesto 13.1 (3 ml, 27 mmol) en THF (20 ml). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El crudo de la reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica recogida se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El compuesto del título 13.2 se obtuvo como una aceite pardusco (4,8 g, 24,3 mmol). Rendimiento del 90 %.
Ejemplo 13b: Preparación de intermedio 13.3
A una solución de intermedio 13.2 (2 g, 10 mmol) en EtOH (15 ml) se le añadió EtONa (21 % p/p en EtOH) (7,5 ml, 20 mmol) y compuesto 1.2 (1,15 g, 15,1 mmol). La agitación se continuó a reflujo durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. La reacción se recogió con agua. A pH 10 se recuperó material de partida sin reaccionar. La mezcla entonces se acidificó hasta pH 5, se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con CH2Ch/MeOH (7 % para el producto) produciendo el compuesto del título 13.3 (435 mg, 2,06 mmol) como un sólido amarillento. Rendimiento del 21 %.
Figure imgf000043_0003
Ejemplo 14: Preparación de compuesto 1
A una suspensión agitada de intermedio 1.4 (1,6 g, 6,98 mmol) y K2CO3 (2,88 g, 20,9 mmol) en CH3CN (80 ml) se le añadió ácido 3-(clorometil)benzoico (1,19 g, 6,98 mmol). La agitación se continuó durante la noche a reflujo. Los volátiles se eliminaron al vacío. El crudo se recogió con agua, se acidificó hasta pH 5 y se lavó con EtOAc para eliminar las impurezas. Entonces se ajustó el pH hasta 3/4 y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La valoración con acetona caliente produjo compuesto 1 (936 mg, 2,78 mmol) como un sólido amarillento. Rendimiento del 40 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 54,58 (s, 2H), 7,44 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,54-7,61 (m, 3H), 7,67 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 7,27 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 13 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO) 533,5, 93,2, 115,6, 128,2, 128,4, 128,4, 128,5, 128,5, 128,6, 129,7, 130,8, 131,5, 133,3, 135,1, 137,4, 165,4, 166,8, 167,3. HPLC: 96,3%
Figure imgf000044_0001
Ejemplo 15: Preparación de compuesto 4
A una suspensión agitada de intermedio 2.2 (250 mg, 1,06 mmol) y K2CO3 (440 mg, 3,18 mmol) en CH3CN (15 ml) se le añadió ácido 3-(clorometil)benzoico (180 mg, 1,06 mmol). La agitación se continuó durante la noche a reflujo. Los volátiles se eliminaron al vacío. El crudo se recogió con agua, se lavó con EtOAc, se acidificó hasta pH 1 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La valoración con acetona caliente produjo compuesto 4 (45 mg, 0,12 mmol) como un sólido amarillento. Rendimiento del 12 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 54,62 (s, 2H), 7,33 (t, J= 4,3 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,26 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 12,99 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO) 5 33,9, 88,7, 116,5, 128,8, 129,3, 129,9, 130,2, 131,5, 132,1, 133,7, 135,4, 137,9, 139,7, 159,0, 161,2, 165,3, 167,4. HPLC: 97,2%
Figure imgf000044_0002
Ejemplo 16: Preparación de compuesto 3
A una suspensión agitada de intermedio 3.2 (250 mg, 1,06 mmol) y K2CO3 (440 mg, 3,18 mmol) en CH3CN (15 ml) se le añadió ácido 3-(clorometil)benzoico (180 mg, 1,06 mmol). La agitación se continuó durante la noche a reflujo. Los volátiles se eliminaron al vacío. El crudo se recogió con agua, se lavó con EtOAc, se acidificó hasta pH 1 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La valoración con una mezcla de Et2O/acetona produjo compuesto 3 (260 mg, 0,7 mmol) como un sólido amarillento. Rendimiento del 70 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 54,63 (s, 2H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 5 Hz, J = 2,9 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 13,0 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO) 5 35,3, 90,1, 118,0, 130,2, 130,7, 131,3, 131,6, 132,9, 133,5, 135,1, 136,8, 139,3, 141,1, 160,4, 162,7, 166,7, 168,8. HPLC: 95,0%
Figure imgf000044_0003
Ejemplo 17: Preparación de compuesto 6
A una suspensión agitada de intermedio 4.2 (250 mg, 1,18 mmol) y K2CO3 (495 mg, 3,56 mmol) en CH3CN (15 ml) se le añadió ácido 3-(clorometil)benzoico (202 mg, 1,18 mmol). La agitación se continuó durante la noche a reflujo. Los volátiles se eliminaron al vacío. El crudo se recogió con agua, se lavó con EtOAc, se acidificó hasta pH 1 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La valoración con Et2O produjo compuesto 6 (90 mg, 0,24 mmol) como un sólido blanco. Rendimiento del 21 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 1,24 (m, 3H), 1,60 (m, 7H), 2,74 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 7,45 (t, J = 7,18 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 6,83 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,17 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 13,0 (s, 1H).13C RMN (100 MHz, DMSO) 525,4, 25,7, 25,7, 30,3, 30,3, 33,8, 44,9, 94,1, 115,3, 128,6, 129,2, 130,1, 131,3, 133,6, 138,5, 161,1, 166,2, 167,4, 177,9. HPLC: 98,1%
Figure imgf000045_0001
Ejemplo 18: Preparación de compuesto 7
A una suspensión agitada de intermedio 5.2 (220 mg, 0,95 mmol) y DIPEA (0,18 ml, 1,05 mmol) en DMSO (5 ml) se le añadió ácido 3-(clorometil)benzoico (178 mg, 1,05 mmol). La agitación se continuó durante la noche a temperatura ambiente. El sólido amarillo claro se recogió, se lavó con hielo triturado y agua, y se secó al vacío. La trituración con EtOAc caliente produjo compuesto 7 (180 mg, 0,49 mmol) como un sólido amarillo claro. Rendimiento del 53 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 54,55 (s, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,66 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,81 (m, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 13,1 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO) 534,1,94,8, 115,8, 122,8, 122,8, 128,7, 129,2, 130,4, 131,3, 133,9, 138,1, 143,1, 150,5, 150,5, 161,8, 165,7, 167,4, 167,4. HPLC: 95,1%
Figure imgf000045_0002
Ejemplo 19a: Preparación de compuesto 14 ( un compuesto que no es de acuerdo con la presente invención)
A una suspensión agitada de intermedio 12.2 (100 mg, 0,43 mmol) y K2CO3 (178 mg, 1,29 mmol) en CH3CN (15 ml) se le añadió ácido 3-(clorometil)benzoico (74 mg, 0,43 mmol). La agitación se continuó durante la noche a reflujo. Los volátiles se eliminaron al vacío. El crudo se recogió con agua, se lavó con EtOAc, se acidificó hasta pH 3 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La valoración con una mezcla de Et2O/acetona produjo compuesto 14 (30 mg, 0,088 mmol) como un sólido blanco. Rendimiento del 21 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 54,59 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,74 Hz, 1H), 8,06 (m, 3H), 12,85 (s, 2H). 13C RMN (100 MHz, DMSO) 533,8, 127,3, 127,3, 128,5, 129,1, 129,2, 130,1, 131,0, 131,3, 131,5, 133,6, 136,3, 138,8, 167,5.
Ejemplo 19b: Preparación de compuesto 11
A una solución agitada de compuesto 14 (100 mg, 0,29 mmol) en ácido acético (5 ml) se le añadió dióxido de plomo (77,2 mg, 0,32 mmol) y bromo (0,02 ml, 0,32 mmol). La agitación se continuó durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en una solución de Na2S2O5 y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas recogidas se lavaron con agua y salmuera, y después se secaron sobre Na2SO4. La valoración con una mezcla de Et2O/acetona produjo compuesto 11 (40 mg, 0,09 mmol) como un sólido blanco. Rendimiento del 33 %.1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 4,44 (s, 2H), 7,42 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,61 -7,65 (m, 3H), 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 13,1 (m, 2H). 13C RMN (100 MHz, DMSO) 533,9, 128,4, 128,6, 129,14, 129,3, 129,3, 129,3, 130,1, 130,2, 131,3, 133,9, 138,1, 138,4, 167,5. HPLC: 94,2%
Figure imgf000045_0003
Ejemplo 20a: Preparación de compuesto 15 ( un compuesto que no es de acuerdo con la presente invención)
A una suspensión agitada de intermedio 13.3 (235 mg, 1,11 mmol) y K2CO3 (460 mg, 3,33 mmol) en CH3CN (15 ml) se le añadió ácido 3-(clorometil)benzoico (190 mg, 1,11 mmol). La agitación se continuó durante la noche a reflujo. Los volátiles se eliminaron al vacío. El crudo se recogió con agua, se lavó con EtOAc, se acidificó hasta pH 3 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La valoración con una mezcla de Et2O/acetona produjo compuesto 15 (150 mg, 0,44 mmol) como un sólido blanco. Rendimiento del 39 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 54,55 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 4,9 Hz, J = 3,8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,77 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 12,80 (s, 2H). 13C RMN (100 MHz, DMSO) 533,5, 101,6, 128,1, 128,6, 129,1, 129,1, 130,1, 131,1, 131,4, 133,7, 138,9, 141,7, 167,4.
Ejemplo 20b: Preparación de compuesto 12
A una solución agitada de compuesto 15 (134 mg, 0,39 mmol) en ácido acético (5 ml) se le añadió dióxido de plomo (102 mg, 0,42 mmol) y bromo (0,022 ml, 0,42 mmol). La agitación se continuó durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en una solución de Na2S2O5 y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas recogidas se lavaron con agua y salmuera, y después se secaron sobre Na2SO4. El crudo de la reacción se sometió a purificación por cromatografía ultrarrápida eluyendo con CH2Cl2/MeOH (10 % para el producto). El compuesto 12 (45 mg, 0,11 mmol) se obtuvo como un sólido blanco. Rendimiento del 27 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 54,56 (s, 2H), 7,27 (t, J= 3,5 Hz, 1 H), 7,44 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 7,7 Hz, 1 H), 7,92 (d, J= 4,5 Hz), 8,07 (s, 1 H), 8,33 (d, J= 2,9 Hz, 1H), 13,1 (m, 2H). 13C RMN (100 MHz, DMSO) 533,8, 128,6, 128,7, 128,7, 129,2, 130,1, 131,4, 132,3, 132,8, 133,6, 138,3, 141,1, 152,1, 158,5, 159,6, 167,4. HPLC: 95,2%
Esquema 21: Preparación de compuesto 13
Figure imgf000046_0001
Ejemplo 21: Preparación de compuesto 13
A una solución agitada de compuesto 14 (100 mg, 0,29 mmol) en ácido acético (5 ml) se le añadió dióxido de plomo (55,8 mg, 0,35 mmol) y W-clorosuccinimida (47 mg, 0,35 mmol). La agitación se continuó durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas recogidas se lavaron con agua y salmuera, y después se secaron sobre Na2SO4. La valoración con una mezcla de Et2O/acetona produjo compuesto 13 (40 mg, 0,1 mmol) como un sólido blanco. Rendimiento del 37 %.1H RMN (400 MHz, DMSO) 54,47 (s, 2H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,49 (m, 3H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 13,1 (s, 1H), 13,25 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO) 533,9, 128,4, 128,4, 128,6, 129,1, 129,4, 130,2, 131,3, 131,3, 133,8, 136,5, 138,3, 167,5. HPLC: 95,3%
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Ejemplo 22: Preparación de compuesto 22
Una suspensión agitada de compuesto 1 (160 mg, 0,44 mmol) y POCl3 (3 ml) se calentó a 70 °C durante 6 h. La suspensión blanca se volvió roja. El exceso de POCh se destruyó cuidadosamente con hielo triturado y después agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica recogida se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gradiente de CH2Cl2/MeOH) produjo el compuesto del título 22 (60 mg, 0,16 mmol) como un sólido blanco. Rendimiento del 36 %. 1H RMN (400 MHz, d Ms O) 54,58 (s, 2H), 7,44 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,66 (d, J= 7,17 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 7,1 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 12,98 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO) 534,9, 102,5, 115,2, 128,7, 129,2, 129,2, 129,6, 129,6, 130,4, 131,4, 132,7, 133,9, 134,7, 138,0, 162,9, 167,5, 169,0, 174,3. HPLC: 98,8%
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Ejemplo 23: Preparación de compuesto 10
A una suspensión agitada de intermedio 6.2 (145 mg, 0,86 mmol) y K2CO3 (599 mg, 4,33 mmol) en CH3CN (15 ml) se le añadió ácido 3-(clorometil)benzoico (148 mg, 0,86 mmol). La agitación se continuó durante la noche a reflujo. Los volátiles se eliminaron al vacío. El crudo se recogió con agua, se lavó con EtOAc, se acidificó hasta pH 3 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). El crudo de la reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con (CH2Cl2/MeOH ACOH al 3 %) produciendo el compuesto del título 10 (60 mg, 0,2 mmol) como un sólido blanco. Rendimiento del 23 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 52,44 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H), 13,1 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO) 5 23,3, 33,9, 95,3, 115,6, 128,7, 129,1, 130,6, 131,2, 134,1, 138,0, 161,1, 165,7, 167,4, 170,9. HPLC 96,5%
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Ejemplo 24: Preparación de compuesto 5
A una suspensión agitada de intermedio 7.3 (414 mg, 1,27 mmol) y K2CO3 (526 mg, 3,81 mmol) en CH3CN (20 ml) se le añadió ácido 3-(clorometil)benzoico (217 mg, 1,27 mmol). La agitación se continuó durante la noche a reflujo. Los volátiles se eliminaron al vacío. El crudo se recogió con agua, se lavó con EtOAc, se acidificó hasta pH 3 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). El compuesto del título 5 se ha obtenido (260 mg, 0,7 mmol) como un sólido amarillo claro puro después de valoración con una mezcla de Et2O/acetona. Rendimiento del 55 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 54,62 (s, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,74 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,21 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 12,9 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO) 534,0, 90,5, 114,9, 127,7, 128,8, 129,3, 130,1, 131,4, 133,7, 138,1, 146,2, 156,7, 161,9, 163,8, 166,5, 167,4. HPLC 96,5%
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Ejemplo 25: Preparación de compuesto 19
A una suspensión agitada de intermedio 2.2 (100 mg, 0,42 mmol) y DIPEA (0,07 ml, 0,47 mmol) en DMSO (5 ml) se le añadió intermedio 8.5 (120 mg, 0,47 mmol). La agitación se continuó durante la noche a temperatura ambiente. El crudo se vertió en agua, se lavó con EtOAc, después se acidificó hasta pH 3 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). El compuesto del título 19 se ha obtenido (65 mg, 0,15 mmol) como un sólido naranja puro después de purificación por cromatografía ultrarrápida eluyendo con CH2Cl2/MeOH (10 % para el producto). Rendimiento del 38 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 54,37 (s, 2H), 7,20 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,45 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 7,75 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,07 (d, J= 3 Hz, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO) 533,7, 85,7, 120,4, 124,9, 125,4, 126,7, 128,7, 128,8, 129,5, 131,1, 132,3, 140,6, 142,2, 159,1, 159,9, 163,3, 170,4, 171,3. HPLC 94,1%.
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Ejemplo 26: Preparación de compuesto 18
A una suspensión agitada de intermedio 2.2 (500 mg, 0, mmol) y DIPEA (0,4 ml, 2,12 mmol) en DMSO (5 ml) se le añadió intermedio 9.2 (487 mg, 2,12 mmol). La agitación se continuó durante la noche a temperatura ambiente. El crudo se vertió en agua, se lavó con EtOAc, después se acidificó hasta pH 3 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). El compuesto del título 18 se ha obtenido (200 mg, 0,52 mmol) como un sólido amarillento puro después de purificación por cromatografía ultrarrápida eluyendo con CH2Ch/MeOH (10 % para el producto) y valoración con una mezcla de Et2O/acetona. Rendimiento del 25 %. 1H RMN (400 MHz, d Ms O) 53,49 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 7,16 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 7,26 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,36 (m, 3H), 8,05 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 12,13 (s, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO) 5 34,3, 40,9, 88,5, 116,8, 127,6, 128,9, 129,1, 129,8, 130,4, 131,9, 135,2, 135,8, 137,0, 139,9, 159,1, 161,6, 165,7, 172,9. HPLC 95,8%.
Esquema 27: Preparación del compuesto 17
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Ejemplo 27: Preparación de compuesto 17
A una suspensión agitada de intermedio 2.2 (160 mg, 0,66 mmol) y DIPEA (0,09 ml, 0,55 mmol) en DMSO (3 ml) se le añadió intermedio 10.3 (171 mg, 0,55 mmol). La agitación se continuó durante la noche a temperatura ambiente. El crudo se vertió en agua, se lavó con EtOAc, después se acidificó hasta pH 3 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). El compuesto del título 17 se ha obtenido (90 mg, 0,22 mmol) como un sólido naranja puro después de purificación por cromatografía ultrarrápida eluyendo con CH2Cl2/MeOH (5 % para el producto) y valoración previa con una mezcla de Et2O/acetona. Rendimiento del 23 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 54,59 (s, 2H), 7,29 (t, J= 4,6 Hz, 1H), 7,54 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,68 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,22 (d, J= 3,8 Hz, 1H); 13C RMN (100 MHz, DMSO) 533,9, 88,9, 117,6, 125,0, 126,2, 127,9, 129,6, 129,9, 131,2, 131,9, 134,4, 139,3, 140,4, 155,8, 159,1, 163,8, 167,0. HPLC 96,2%.
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Ejemplo 28: Preparación de compuesto 23
A una suspensión agitada de intermedio 2.2 (150 mg, 0,63 mmol) y K2CO3 (96,6 mg, 0,70 mmol) en acetona (10 ml) se le añadió intermedio 11.2 (173 mg, 0,72 mmol). La agitación se continuó durante la noche a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron al vacío. El crudo se recogió con agua, se acidificó hasta pH 3 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). El compuesto del título 23 se ha obtenido (150 mg, 0,39 mmol) como un sólido naranja puro después de purificación por cromatografía ultrarrápida eluyendo con CH2Cl2/MeOH (5 % para el producto) y valoración previa con EtOAc caliente. Rendimiento del 62 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 53,92 (s, 2H), 6,72 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 4,26 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 9,59 (s, 1 H), 9,80 (s, 1 H); 13C RMN (100 MHz, DMSO) 535,12, 86,2, 115,5, 119,2, 120,1, 121,0, 124,4, 127,0, 128,7, 129,2, 131,4, 141,8, 147,3, 159,2, 167,9, 169,1, 170,5. HPLC 97,7%.
II. Actividad biológica
Ejemplo 29: Determinación de la inhibición de ACMSD1
La actividad de los compuestos 1-19 y 21-23 como inhibidores de ACMSD1 se determinó midiendo la conversión de ácido 3OH-antranílico en producto (es decir, ACMS) en un ensayo in vitro espectrofotométrico.
La premezcla de ensayo que consiste en ácido 3-hidroxiantranílico (3OH-HA), ácido 3-hidroxiantranílico, 3,4-dioxigenasa (HAO) y un extracto en bruto dializado de células de E. coli BL21 (DE3) que expresan la enzima recombinante, se incubó a 25 °C con control del aumento en la absorbancia a 360 nm debido a la formación de ACMS a partir de 3OH-HA. Después de completarse la reacción en ~2 min, se añadió una alícuota de solución de ACMSD1 (preparada y purificada de Pichia pastoris que sobreexpresa la enzima recombinante), y se siguió la disminución en la absorbancia a 360 nm a intervalos de 15 segundos. Se investigó el efecto de la concentración de ACMS sobre la actividad enzimática variando la concentración de 3OH-HA de 2 a 20 pM. Los parámetros cinéticos se calcularon a partir de los datos iniciales de velocidad usando el diagrama de Lineweaver-Burk.
La tasa de la disminución en la absorbancia provocada por ACMSD1 se calculó restando la de la mezcla de reacción de control sin ACMSD de la descrita anteriormente. Una unidad de actividad de ACMSD se indicó como la cantidad de enzima que convierte 1 mmol de ACMS por minuto a 25 °C. La ausencia o una reducción de actividad de ACMSD1 (por ejemplo, usando inhibidores de ACMSD) provoca una degradación espontánea de ACMS lenta (es decir, ciclación para formar ácido quinólico).
La actividad enzimática se determinó a una concentración de HAA de 10 pM en presencia de los compuestos de la tabla 1 a continuación. Los compuestos se ensayaron a la concentración de aproximadamente 5 pM y 10 pM y se calcularon las CI50 para los compuestos que muestran actividad inhibidora mayor de un 50 %. Los resultados se muestran en la tabla 1.
Tabla 1:
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Ejemplo 30: Determinación de modulación de ACMSD-1 en células HEK293T
Se sembraron células HEK293T (ATCC) en placas de seis pocilios y se transfectaron usando Fugene HD para que expresaran de forma transitoria ACMSD. A las 24 h después de la transfección, las células se estimularon durante 48 h a 72 h con diferentes concentraciones de compuesto 1 y después se lisaron para medir la actividad de ACMSD, midiendo la conversión de ácido 3OH-antranílico en producto (es decir a-amino-beta-carboximuconato-s-semialdehído, ACMS) en un ensayo in vitro espectrofotométrico. La cantidad del contenido de proteína global en lisados celulares se detectó por análisis de Bradford. Este valor se usó para obtener la actividad específica de la enzima normalizada en todas las muestras (mU/ml o AE/At/mg de proteína total).
Se sabe que la enzima ACMSD-1 se expresa en hígado, riñón y cerebro; por lo tanto, se ensayaron líneas celulares disponibles de estos tipos celulares para determinar los niveles de expresión de ACMSD. Se determinó que ACMSD-1 no se expresa en líneas celulares transformadas de hígado y riñón, tales como HepG2, HEK293T, Hep3B etc. La transfección de ACMSD se realizó para expresar la enzima en diferentes fondos celulares tales como COS-7, HEK293T y HepG2. El fondo celular HEK293T demostró ser el mejor sistema, con la producción más alta de proteína, lo que permite una medición robusta de la actividad enzimática de ACMSD1. Esto se debe probablemente a la mejor eficacia de transfección observada en HEK293T.
Habiendo determinado el tiempo de estimulación óptimo y el protocolo de transfección las células se estimularon con diferentes concentraciones de compuesto 1 (de aproximadamente 50 nM a aproximadamente 5 uM). El compuesto 1 inhibió la actividad de ACMSD-1, de una manera dependiente de la dosis, en este ensayo celular de sobreexpresión.
Ejemplo 31: Determinación del contenido de NAD+ en hepatocitos primarios humanos tratados con compuesto 4
La concentración o contenido de NAD+ se determinó en hepatocitos primarios humanos tratados con compuesto 4. Se usó vehículo (NT) como control.
Se ejecutaron al menos tres experimentos tratando hepatocitos primarios con diferentes concentraciones de compuesto 4 (0,5 pM y 5 pM) después de 48 h desde la siembra. El compuesto 4 se remplazó cada 24 h, y después las células se recogieron directamente y se lisaron con ACN/H2O (proporción 5:1). Se usó CLEM/EM para detectar y medir la concentración/contenido de NAD+. Los datos de cribado mostraron que el compuesto 4 inhibe la enzima ACMSD-1 a concentraciones tan bajas como 0,5 pM y 5 pM. (Figura 1)
Ejemplo 32: Determinación del contenido de NAD+ en hepatocitos primarios humanos tratados con compuesto 1
La concentración o contenido de NAD+ se determinó en hepatocitos primarios humanos tratados con compuesto 1 y MEHP, un inhibidor conocido de ACMSD. Se usó MEHP como control.
Se ejecutaron al menos tres experimentos tratando hepatocitos primarios con diferentes concentraciones de compuesto 1 (0,5 pM, 5 pM y 50 pM) después de 48 h desde la siembra. El compuesto 1 se remplazó cada 24 h, y después las células se recogieron directamente y se lisaron con ACN/H2O (proporción 5:1). Se usó CLEM/EM para detectar y medir la concentración/contenido de NAD+. Los datos de cribado mostraron que 500 pM de MEHP inhibe un 70 % de la enzima ACMSD-1 purificada, y que 0,5 pM de compuesto 1 tiene actividad de inhibición similar que 250 pM de MEHP. (Figura 3)
Ejemplo 33: Modulación de la actividad de SOD2 en células AML-12 y hepatocitos primarios murinos
Se midió la modulación de la actividad de SOD-2 en células AML-12 y hepatocitos primarios murinos tratados con compuesto 1 o 17.
La línea celular de hepatocitos de ratón AML-12 (hígado de ratón alfa 12) se obtuvo de la ATCC y se cultivó a 37 °C en una atmósfera humidificada de 5 % de CO2/ 9 5 % de aire en medio de Eagle modificado por Dulbecco/mezcla de nutrientes F-12 (DMEM/F-12) complementado con 0,005 mg/ml de insulina, 0,005 mg/ml de transferrina, 5 ng/ml de selenio, 40 ng/ml de dexametasona y gentamicina al 1 %. El inhibidor de ACMSD se diluyó inicialmente a partir de un polvo en DMSO hasta una concentración de solución madre de 1 mM. Esta solución madre se diluyó adicionalmente con agua hasta una concentración de 100 pM que se usó para los tratamiento celulares.
Los hepatocitos primarios se prepararon a partir de ratones C57BL/6J de 8-12 semanas de edad por el método de perfusión de colagenasa. Los hígados de ratón se perfundieron con solución salina equilibrada de Hank (HBSS, KCl, 5,4 mM; KH2PO4, 0,45 mM; NaCl, 138 mM; NaHCO3, 4,2 mM; Na2HPO4, 0,34 mM; glucosa, 5,5 mM; HEPES, 1 M; EGTA, 50 mM; CaCl2, 50 mM; pH 7,4). Los hígados entonces se lavaron a una tasa de 5 ml/min a través de la vena porta. Después de lavarlos, los hígados se perfundieron con solución de colagenasa (0,025 %). La viabilidad celular se evaluó por el método de azul tripano. Los hepatocitos primarios aislados se sembraron en placa con medio DMEM (Gibco) que incluía FCS al 10 %, 10 unidades por ml de penicilina y HEPES para el tamponamiento. Las células se mantuvieron en cultivo a 37 °C en una atmósfera humidificada de 5 % de CO2/ 9 5 % de aire. Después de 6-8 horas de fijación, este medio se remplazó con medio que contenía diferentes concentraciones de un inhibidor de ACMSD (es decir, compuesto 1 o compuesto 17) o con la concentración correspondiente de DMSO (como control). Se recogieron hepatocitos primarios aproximadamente 24 horas después si no se indica de forma diferente.
Después se lisaron los hepatocitos primarios o células AML-12 en un tampón HEPES 20 mM (Gibco), pH 7,2, que contenía EGTA (Sigma) 1 mM, manitol (Sigma) 210 mM y sacarosa 70 mM (AMRESCO). La concentración de proteína total se determinó usando el ensayo de Bradford (BioRad). La actividad de SOD-2 se determinó en los tiempos indicados después de tratamiento con el inhibidor de ACMSD por el kit de ensayo de SOD (Cayman Chemical) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Para detectar específicamente la actividad de SOD2 se añadió cianuro de potasio 2 mM al ensayo, que inhibió tanto Cu/Zn-SOD y SOD extracelular, provocando la detección de solamente la actividad de Mn-SOD (SOD-2). La absorbancia se determinó con un lector de placas de múltiples marcadores Victor X4 (Perkin-Elmer) a 450 nm. Los resultados se expresan en U/ml/mg de proteína de acuerdo con la curva patrón y la concentración medida de proteína.
La ruta de resistencia a agresión oxidativa, que parecía inducirse tras la inhibición de ACSMD, se exploró midiendo la actividad de SOD2. Los resultados mostraron que SOD2 se inducía de una manera dependiente de la dosis tanto en AML-12 como en hepatocitos primarios murinos tanto por el compuesto 17 como por el compuesto 1. En hepatocitos primarios, que expresan ACMSD a niveles significativamente mayores que AML-12, se observaron efectos a una dosis de aproximadamente 5 nM y alcanzaron un máximo a una dosis de aproximadamente 50 nM. Tanto el compuesto 17 como el compuesto 1 pudieron inducir la actividad de SOD2 de una manera dependiente de la dosis. (Figura 5A y figura 5B)
Ejemplo 34: Determinación del contenido de NAD+ en hepatocitos primarios murinos
Los niveles de NAD+ se determinaron en hepatocitos primarios humanos tratados con compuesto 17.
El NAD+ se extrajo usando el método de extracción ácida. Las muestras se recogieron y homogeneizaron en ácido perclórico (HClO4) al 70 % helado. Después de sedimentar las parte proteínicas insolubles añadiendo carbonato de potasio (K2CO3), las muestras se separaron por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y se analizaron por espectrometría de masas. Las proteínas en el sedimento se cuantificaron por ensayo de Bradford y se usaron para normalización.
La exposición de hepatocitos primarios a 5 nM, 10 nM y 50 nM del inhibidor de ACMSD compuesto 17 durante 24 horas indujo un aumento significativo y dependiente de la dosis en los niveles de NAD+ intracelular. Se observó un efecto significativo sobre los niveles de NAD+ a concentraciones tan bajas como concentración 5 nM. (Figura 2)
Ejemplo 35: Análisis por RT-qPCR de genes regulados por SIRT1 en células AML-12, células Hepa-1.6 y hepatocitos primarios murinos tratados con compuesto 1 o 17
Se analizó la expresión génica de ACMSD y genes que se sabe que están regulados por SIRT1 (una enzima que es estrictamente dependiente de NAD+) tal como Pgcla, Sod1, Sod2 (MnSOD), en células AML-12, células Hepa-1.6 y hepatocitos primarios murinos tratados con compuesto 1 o 17.
Las células (AML-12, Hepa-1.6, HEK-293, hepatocitos primarios humanos y murinos) se trataron con diferentes concentraciones de compuesto 1 o compuesto 17. Se extrajo el ARN total de las células usando TRIzol (Invitrogen) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El ARN se trató con DNasa y se usaron 2 pg de ARN para retrotranscripción (RT). Se usó ADNc diluido 50X para reacciones de RT-PCR cuantitativa (RT-qPCR). Las reacciones de RT-qPCR se realizaron usando el sistema Light-Cycler (Roche Applied Science) y una qPCR Supermix (QIAGEN) con los cebadores indicados. Se usó el promedio de al menos tres repeticiones técnicas para cada dato puntual biológico.
Se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de expresión de ARNm de genes que se sabe que están regulados por SIRT1 (una enzima que es estrictamente dependiente de NAD+) tales como Pgcla, Sod2(MnSOD), pero no Sod1 (Cu-Zn SOD), en hepatocitos primarios de ratón tratados durante 24 horas con compuesto 17 (intervalo de 5 nM - 500 nM). El aumento observado en la expresión génica fue dependiente de la dosis, lo que está en línea con el aumento dependiente de la dosis en la actividad enzimática de SOD2 observado en el ejemplo 32 (figura 5). Los niveles de ARNm de Sod2 también aumentaron de una manera dependiente de la dosis en las células AML-12 y líneas celulares hepáticas Hepa-1.6 después de 24 horas de tratamiento con compuesto 1. Estos cambios en la expresión de ARNm son compatibles con la activación de SIRT1, posterior a la inducción en los niveles de NAD+ por inhibición de la actividad de ACMSD1 por el compuesto 17. (Figura 4 y figura 5)
Ejemplo 36: Modulación de la actividad de caspasa 3/7 en células MDCK
Se realizó un estudio in vitro para determinar los efectos de los compuestos de fórmula (I), fórmula (la), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en lesión renal aguda en células MDCK.
Las células MDCK (MDCK (NBL-2) ATCC® CCL-34™) se cultivaron en el medio de base medio esencial mínimo de Eagle formulado por la ATCC, n.° catálogo 30-2003 con suero bovino fetal (FBS) hasta una concentración final de un 10 %. Se sembraron 10000 células en placas de 96 pocillos y 24 horas después de la siembra en placa de las células, el medio se cambió con medio reciente complementado con FBS al 1 %. Entonces se usó cisplatino (50 pM durante 16 h) para inducir lesión celular. Se añadieron diferentes concentraciones de compuesto 18 (en DMSO al 1 %) en combinación con cisplatino (figura 1) o 1 hora antes de añadir cisplatino (figura 2).
Se determinó la actividad de caspasa 3/7 (Promega) de acuerdo con procedimientos convencionales usando una lectura de señal luminiscente en un lector de placas Victor V (PerkinElmer). Cada experimento/condición se realizó por triplicado.
La actividad de caspasa se analizó como el porcentaje del efecto normalizado a las células tratadas con cisplatino en solitario (100 %) y vehículo como el 0 % de actividad caspasa. Los datos se analizaron por el programa informático GraphPad. Se usó análisis unidireccional de la varianza (ensayo de comparaciones múltiples de Dunnett) para los análisis estadísticos.
Como se muestra en la figura 1, las células MDCK se trataron con diferentes concentraciones de compuesto 18 (de 0,01 pM a 100 pM) en combinación con cisplatino (cisp). El valor de CE50 se calculó como igual a 70 pM. Las células tratadas con compuesto 18 disminuyeron la actividad caspasa de manera significativa a una concentración de 100 pM en comparación con células tratadas con cisplatino en solitario (p <0,001).
Las células MDCK también se trataron con diferentes concentraciones (de 1 pM a 125 pM) de compuesto 18 una hora antes de la adición de cisplatino (cisp). Como se muestra en la figura 2, las células tratadas con compuesto 18 disminuyeron la actividad de caspasa de manera significativa a una concentración de aproximadamente 30 pM a aproximadamente 125 pM en comparación con células tratadas con cisplatino en solitario (p <0,001). El valor de CE50 se calculó como igual a 30 pM.
Los datos muestran que el compuesto 18 disminuye, de manera significativa, la actividad de caspasa 3/7 inducida por cisplatino (figura 1), el efecto protector es particularmente notable si el compuesto 18 se añade antes de lesión con el agente de lesión (cisplatino) como se muestra en la figura 2.
Ejemplo 37: Citotoxicidad y cribado de hERG
Citotoxicidad: Se sembraron 20000 células HePG2 y AML-12 en placa de 96 pocillos (Viewplate PerkinElmer). Se realizó la respuesta a la dosis del compuesto de la tabla 2 usando el dosificador digita1HP D300, que varía de 10 nM a 300 pM con DMSO constante al 1 % en el medio. Las células se estimularon durante 4 h a 37 °C; el sobrenadante se usó para realizar la liberación de LDH (Cytotox-one, Promega) como una medida de necrosis mientras las células se lisaban para detectar el nivel de ATP para determinar la viabilidad celular (Celltiter-glo, Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
El kit de ensayo de hERG Predictor (Invitrogen), que contiene preparaciones de membrana de células de ovario de hámster chino transfectadas de forma estable con el canal de potasio hERG y se usó un ligando del canal hERG fluorescente rojo de alta afinidad (indicador) para la determinación de la afinidad de unión al canal hERG de los compuestos de ensayo de la tabla 2. Los compuestos que se unen a la proteína del canal hERG (competidores) se identificaron por su capacidad de desplazar el indicador, provocando una menor polarización en la fluorescencia. La concentración final de DMSO en cada pocillo se mantuvo al 1 %. Los ensayos se realizaron de acuerdo con el protocolo del fabricante (Invitrogen).
Los resultados se muestran en la tabla 2.
Tabla 2:
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Ejem plo 38: Experim entos en C. elegans - s ilenciam iento de ACM SD1, ensayos de esperanza de vida, evaluación de m ovilidad y cuantificación de la fluorescencia de GFP
Se proporcionaron cepas de C. elegans (Caenorhabditis elegans) por el Caenorhabditis Genetics Center (Universidad de Minnesota). Los gusanos se mantuvieron en placas de agar con medio de crecimiento de nematodos (NGM) sembradas con bacterias E. coli OP50 a 20 °C, salvo que se indique otra cosa. Las cepas usadas para los experimentos fueron las siguientes: Bristol N2, NL2099 (rrf-3(pk1426)11), KN259 (huIs33[sod-3::GFP+pRF4(rol-6(su1006))]).
Se realizaron experimentos de ARNi de suministro bacteriano como sigue: los gusanos se hicieron crecer en placas de agar NGM que contenían carbenicilina e IPTG a concentraciones finales de 25 pg/ml y 1 mM respectivamente y se sembraron con cultivos bacterianos cogidos de la colección Ahringer. Los clones usados fueron acmsd-1 (Y71D11A.3), sir-2.1 (R11A8.4) y daf-16 (R13H8.1). Los clones se adquirieron de GeneService y su identidad se confirmó por secuenciación. Para los experimentos de ARNi doble los cultivos bacterianos se mezclaron antes de la siembra en placas de NGM. El ARNi de control en este tipo de experimentos se diluyó al 50 % con bacterias de ARNi con vector vacío de control.
Se usó el nematodo Caenorhabditis elegans como sistema de modelo para confirmar la activación de la defensa contra agresión oxidativa que hemos observado en células a nivel de organismo intacto. Los efectos de ARNi de acmsd-1 se evaluaron en C. elegans por RT-qPCR. Se extrajo el ARN total de las células usando TRIzol (Invitrogen) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El ARN se trató con DNasa y se usaron 2 pg de ARN para retrotranscripción (RT).
Se usó ADNc diluido 50X para reacciones de RT-PCR cuantitativa (RT-qPCR). Las reacciones de RT-qPCR se realizaron usando el sistema Light-Cycler (Roche Applied Science) y una qPCR Supermix (QIAGEN) con los cebadores indicados. Se usó el promedio de al menos tres repeticiones técnicas para cada dato puntual biológico.
Los ensayos de esperanza de vida de C. elegans se realizaron a 20 °C como sigue. Los animales se expusieron a NAC (N-acetil cisteína) a una concentración final de 5 mM a partir de una solución madre acuosa 0,5 M de la fase adulta joven. Se añadió piruvato de sodio a una concentración final de 2,5 mM a placas de NGM que contenían carbenicilina (100 lg ml)1) y se sembraron con OP50 destruida por UV. Después de 5 días de tratamiento con ARNi, los gusanos se transfirieron a placas que contenían paraquat y se sembraron con bacterias de ARNi de acmsd-1. Se hicieron crecer animales de control durante los primeros 5 días de la madurez sobre bacterias de ARNi que contenían el vector vacío y después se transfirieron a placas que contenían paraquat y se sembraron con bacterias de ARNi de acmsd-1. Los análisis de supervivencia se realizaron usando el método de Kaplan-Meier, y se calculó la significación de las diferencias entre las curvas de supervivencia usando el ensayo del orden logarítmico. El programa informático estadístico usado fue XLSTAT 2007 (XlSt AT, Brooklyn, NY, EE. UU.), y todos los valores de P <0,05 se consideraron significativos. Se usaron 100 gusanos por condición y se puntuaron cada 2 días. Las razones de censura estadística fueron el fenotipo "de vulva reventada" o gusanos que se deslizaron fuera de la placa. Donde se indica, se añadió paraquat en la parte superior de las placas de agar a la concentración indicada. Una vez que la solución de paraquat se secó completamente, los gusanos L4 se transfirieron a estas placas de agar y se supervisaron durante 5-6 días cada día. En el día 6 se detuvieron todos los ensayos de paraquat porque un pequeño porcentaje de la población de gusanos podía empezar a morir de forma natural en lugar de morir debido a los efectos de paraquat.
Se registró el movimiento de los gusanos durante 45 segundos en los días 1, 3 y 5 de la madurez usando una cámara Nikon DS-L2/DS-Fi1 y configuración de controlador, fijada tanto a un ordenador como a un microscopio de campo claro convencional. Para cada condición, se usaron cinco placas de gusanos, con 10 gusanos por placa. Se calculó el movimiento de los gusanos durante el envejecimiento obteniendo una integral del valor de velocidad que se evaluó siguiendo los centroides de los gusanos con una versión modificada de la disponible libremente para el Parallel Worm Tracker para MATLAB.
Se cuantificó la intensidad de la fluorescencia en cepas de gusano que expresan proteínas indicadoras de GFP usando el lector de placas Victor X4 (Perkin Elmer). Los animales se prepararon de la siguiente manera: se cogieron ocho gusanos por condición (a las edades correspondientes) (20 gusanos por pocillo de una placa de 96 pocillos de paredes negras) y se colocaron en el medio M9. Cada experimento se repitió al menos dos veces.
El nivel de expresión de ARNm de acmsd-1 se redujo significativamente, lo que confirma la eficacia de la inactivación génica mediada por ARNi (figura 7A). El ortólogo de gusano de MnSOD, SOD-3, se indujo a este nivel de ARNm con regulación por disminución concomitante del gen acmsd-1 con ARNi. También se observó un aumento significativo a nivel de proteína de SOD-3 en el día 3 de la madurez. (Figura 7B) La regulación por disminución de ACMSD mejoró la esperanza de vida de los gusanos y esta mejora fue dependiente de SIR-2.1 y DAF-16. (Figura 7C)
Además, los gusanos expuestos a ARNi de acmsd-1 vivieron más y mostraron rendimiento mejorado en ensayos de movilidad cuando se trataron con paraquat, un inductor de ROS bien conocido que se usa ampliamente para imitar la agresión oxidativa en C. elegans. (Figuras 7D y 7E)
La mejor supervivencia en condiciones de paraquat fue independiente de la fase de desarrollo a la que se expusieron los gusanos a ARNi de acmsd-1. (Figura 7F)
Este aumento en la esperanza de vida en condiciones de agresión oxidativa ya no se observaba cuando se regulaba por disminución DAF-16, el ortólogo de gusano de FoxO1, lo que significa que la mejor resistencia a agresión oxidativa era dependiente de DAF-16. (Figura 7G)
Ejemplo 39: Estudio de los efectos antidiabéticos de compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III) en ratones C57BL/6J y KK-Ay
Se realiza un ensayo de tolerancia a la glucosa en ratones C57BL/6J y KK-Ay macho para determinar los efectos de compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III) sobre los niveles de glucosa e insulina.
Se obtienen ratones C57BL/6J y KK-Ay macho, de 6-7 semanas de edad, por ejemplo, de Charles River Laboratories Francia y CLEA Japón, respectivamente. Los ratones se alimentan desde la edad de 8 semanas en adelante con pienso normal (CD-Harlan 2018), una dieta alta en grasas (HFD-Harlan 06414). Se mezcla un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la HFD a 180 mg kg-1 de alimento. Basándose en su ingesta diaria de alimento, esto produce una dosis diaria de aproximadamente 15 mg kg-1 de peso corporal. Los ratones se mantienen en ayunas durante 4 horas antes de recoger sangre y tejidos para el aislamiento del ARN, las mediciones de lípidos y la histología. Se mide el consumo de oxígeno con el aparato Oxymax (Columbus Instruments). Se realiza análisis histológico y microscopia electrónica de transmisión.
Se realiza un ensayo de tolerancia de glucosa oral en los animales que se mantienen en ayunas durante la noche. La glucosa se administra por sonda oral a una dosis de 2 g/kg. Se realiza una ensayo de tolerancia a la insulina intraperitoneal en animales que se mantienen en ayunas durante 4 h. Se inyecta insulina a una dosis de 0,75 U/kg de peso corporal. Se cuantifica la glucosa con el Maxi Kit Glucometer 4 (Bayer Diagnostic) o Glucose RTU (bioMerieux Inc.) y se miden las concentraciones plasmáticas de insulina por ELISA (Cristal Chem Inc.). Se determinan las diferencias estadísticas por ANOVA o ensayo de la t de Student.
Ejemplo 40: Estudio de los efectos antidiabéticos y antiobesidad de compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III) en ratones db/db con mutación LepR
Se realiza un estudio de los efectos antidiabéticos de los compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en ratones Leprdb/J (db/db) genéticamente obesos.
Los animales se crían y alojan en un entorno de temperatura y humedad controladas en cumplimiento de los protocolos FELASA. Desde una edad de tres semanas, los ratones se alimentan con una diete alta en grasas (HFD) (Harlan 06414). La mayoría de estudios farmacológicos se inician en referentes diabéticos de ocho semanas de edad db/db y de tipo silvestre (wt).
Intervención subcrónica
Ratones db/db se tratan una vez/día con un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, durante 14 días entre las 5-6 de la tarde antes del inicio de la fase oscura (6 de la tarde). Se recogen muestras de sangre después de 4 horas de ayuno de los ratones antes de la primera dosis y a las 18 ± 2 horas después de la última dosis. Se determinan las concentraciones de glucosa de cada muestra de sangre.
Glucosa en intervención aguda
Se recogen muestras iniciales de sangre en ratones db/db alimentados aleatoriamente entre las 6-8 de la mañana después de iniciarse la fase luminosa (6 de la mañana), después se administran compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se restringe el acceso a la dieta y se recoge la segunda muestra de sangre 4 horas después del tratamiento. Después de ello, los ratones se someten a un ensayo de tolerancia a la glucosa oral (OGTT1: 1 g glucosa/kg de masa corporal) y se determinan las concentraciones de glucosa en sangre a las 0,5, 1,2, 3 y 4 horas después de cada exposición a glucosa.
Ensayo de pinzamiento euglucémico-hiperinsulinémico
Ratones db/db reciben un catéter permanente en la vena yugular con anestesia de ketamina/xilazina. Durante seis a siete días, se restringe el acceso a la comida posterior (después de las 6 de la mañana). Ratones conscientes se colocan en dispositivos de sujeción para ratas sobredimensionados y se calientan mediante almohadillas de calentamiento. Entonces se conectan los extremos del catéter a jeringas en bombas CMA402 (Axel Semrau, Sprockhoevel, Alemania). Después de 110 minutos de infusión de [3-3H]glucosa continua cebada (1,85 kBq/min), se recoge una muestra de sangre para determinar las concentraciones plasmáticas de insulina, glucosa y [3-3H]glucosa y para calcular las tasas de aparición de glucosa endógena basal. Los ratones entonces reciben vehículo o un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante sonda oral.
Posteriormente, se inicia el pinzamiento de glucosa-1 con una infusión de [3-3H]glucosa (3,7 kBq/min) que contiene insulina (36 pmollkg*min-1; HumulinR, Lilly, EE. UU.) provocando un aumento neto moderado en las concentraciones plasmáticas de insulina. Se miden las concentraciones de glucosa en sangre cada 10 minutos y se establece la glucemia diana ajustando la tasa de una infusión de glucosa (GIR) al 20 %. En el minuto 120, se administra por vía intravenosa 2-desoxi-D-[1-14C]glucosa (370 kBq). Se recogen muestras de sangre en el minuto 30, 60, 90, 100, 110, 120, 122, 125, 130 y 140. Entonces se sacrifica a los ratones (es decir, a través de una sobredosis intravenosa de ketamina/xilazina). Se recoge el músculo gastrocnemio y tejido adiposo epididimario, se congelan inmediatamente de forma rápida en nitrógeno líquido y se almacenan a -80 °C. Se extrae 2-[14C]desoxiglucosa-6-fosfato del tejido y se calculan las tasas de captación de glucosa (Rg).
Se determina la radiactividad de [3H] y [14C] plasmática en plasma desproteinizado después de evaporación de [3H2O]. Se estiman los flujos de glucosa en condiciones basales y entre el minuto 60 a 90 y 90 a 120 de pinzamiento de glucosa como sigue: tasa de desaparición de glucosa en todo el organismo (Rd) = [3-3H]GIR (dpm/min)/actividad específica plasmática de [3-3H]glucosa (dpm/min*mol); Endo Ra basal = [3-3H]GIR (dpm/min)/actividad específica plasmática de [3-3H]glucosa (dpm/min*mol); Endo Ra en pinzamiento de glucosa = GIR-Rd. La cóctel de centello Ultima-Gold, los radioisótopos y un Tri-Carb2910TR se obtienen de Perkin Elmer (Alemania).
Ensayos de sangre, plasma, orina
Se recogen muestras de sangre de las venas laterales de la cola. Se mide la glucemia con un glucómetro (Contour, Bayer Vital, Alemania), la glucosa en orina y plasma con un Glucose LabAssay colorimétrico (Wako, Alemania) y HbAlc con AlcNow+ (Bayer Vital) o Clover Analyzer (Inopia, Corea del Sur).
Análisis de aparición de enfermedad y supervivencia
La aparición de la enfermedad se define como el último día de peso corporal máximo individual antes de que se produzca pérdida gradual. Las fases de la enfermedad se definen como sigue: la fase inicial de la enfermedad se define como la duración de tiempo entre el peso corporal máximo hasta la pérdida de un 10 % del peso corporal máximo. La fase tardía de la enfermedad se define como la duración de tiempo entre el 10 % de pérdida del peso corporal hasta la fase final de la enfermedad. La fase final de la enfermedad se define como el día en que un animal ya no puede erguirse en 30 s durante tres ensayos consecutivos cuando se colocan sobre su lateral. Los animales se sacrifican en la fase final de la enfermedad.
Mediciones de composición corporal
Los pesos corporales se evalúan semanalmente durante al menos 13 semanas. Se disecciona tejido adiposo pardo (BAT) y tejido adiposo blanco gonadal (WAT) y se pesa a la edad indicada. La masa magra total, el % de WAT y BMD (densidad mineral ósea) se determinan por DEXA (PIXImus DEXA; GE).
Calorimetría indirecta, ingesta de alimento y actividad
Los animales se pesan inicialmente y se aclimatan a la jaula de ensayo. Se mide la producción de oxígeno volumétrico (VO2) y de dióxido de carbono volumétrico (VCO2) cada 20 min usando el Oxymax Comprehensive Laboratory Animal Monitoring System (CLAMS) (Columbus Instruments) y se presentan como VO2 promedio por hora normalizado al peso corporal (ml/h/kg). Usando la máquina CLAMS, se miden simultáneamente los recuentos de actividad por interrupciones de rayos infrarrojos y la ingesta de alimento. Más específicamente, la ingesta de alimento se mide deduciendo el peso de gránulos de alimento en polvo al final de la experimentación desde el peso de partida al inicio de la experimentación. Para complementar este experimento y controlar un entorno novedoso que pueda afectar al comportamiento de alimentación, también realizamos un experimento más "manual", en el que se coloca un peso establecido de gránulos de alimento a la misma hora cada día en una jaula de estancia limpia, que aloja un ratón. El siguiente día se registra el peso de los gránulos restantes y se deduce del peso de partida. Este experimento se realiza durante 14 días sucesivos. También se registra diariamente el peso corporal de cada ratón. Los resultados para cada genotipo son similares a los adquiridos de CLAMS.
Análisis estadísticos.
Considerando un 1-p mayor de 0,9 estadísticamente potente, estimamos los números de grupos apropiados a partir de estudios piloto a priori. Se realizan análisis uni- y bidireccionales de la varianza (ensayos a posterioride Bonferroni) o ensayos de la t.
Ejemplo 41: Estudio de los efectos de compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III) en esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en ratones
Se realiza un estudio para determinar los efectos de compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, sobre la esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en ratones C57BL/6J macho alimentados con una dieta alta en grasa y alta en sacarosa.
Ratones C57BL/6J macho (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine, EE. UU.) se alojan en un ciclo de 14 horas de luz-10 horas de oscuridad a 21 -23 °C y tienen acceso ad libitum a agua durante todo el experimento. Desde la edad de 6 semanas, los ratones se alimentan con HF-HSD "Western" con un 44,6 % de las kcal derivadas de grasa (de las que un 61 % son ácidos grasos saturados) y un 40,6 % de las kcal derivadas de carbohidratos (principalmente sacarosa a 340 g/kg de dieta) (TD.08811,45 % de kcal de dieta grasa, Harlan Laboratories Inc., Madison, Wisconsin, EE. UU.) o dieta de pienso normal (NCD) como control (V1534-000 ssniffR/M-H, ssniff Spezialdiaten GmbH, Soest, Alemania). Los animales entonces se tratan con un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un control durante 4, 12 o 20 semanas (n = 8 por grupo para cada punto temporal), tras lo que se sacrifican.
Se controla el peso corporal y la ingesta de alimento semanalmente en el mismo día. Después de sedación con pentobarbital sódico (inyección intraperitoneal, 50 mg/kg de peso corporal), se analiza la masa de grasa total por absorciometría de rayos X de doble energía (DEXA) (densitómetro PIXImus, Lunar Corp., Madison, Wisconsin, EE. UU.). Se realiza ensayo de tolerancia a la glucosa intraperitoneal (IPGTT) en ratones sometidos a ayunas de 6 horas. Se miden los niveles de glucosa en la vena de la cola con un glucómetro Bayer Contour inmediatamente antes (punto temporal 0 min) y 15, 30, 60, 90 y 150 min después de la administración de glucosa (1 g de glucosa/kg de peso corporal). Se calcula la resistencia a la insulina usando el índice del modelo de homeostasis de resistencia a la insulina (HOMA-IR): (insulina en ayunas (ng/ml) x glucosa en ayunas (mg/dl))/405.
Sacrificio
Después de un periodo de 6 horas de ayuno, los ratones se anestesia con pentobarbital sódico (inyección intraperitoneal, 50 mg/kg de peso corporal) y se sacrifican por exanguinación mediante punción cardiaca. Se obtiene plasma por centrifugación de sangre (6000 rpm durante 5 min a 4 °C) que se recoge en jeringas heparinizadas. Los tejidos se congelan instantáneamente en nitrógeno líquido o se almacenan a -80 °C junto con el plasma hasta los análisis bioquímicos y moleculares posteriores o se conservan para análisis histológico.
Análisis histológicos
Se fijan de forma rutinaria muestras hepáticas en formol tamponado (4 %) y se incrustan en parafina. Se tiñen secciones seriadas de 4 mm de grosor con H&E y el método del picrosirio para evaluar la fibrosis. Las secciones de hígado congeladas se tiñen con Oil Red O para evaluar la acumulación de lípidos. Todas las biopsias hepáticas se analizan por un patólogo experto en hígado, desconocedor de la condición nutritiva o intervención quirúrgica. Se puntúan de forma semicuantitativa la esteatosis, la actividad y la fibrosis de acuerdo con los criterios de NASH-Clinical Research NetWork. La cantidad de esteatosis (porcentaje de hepatocitos que contienen gotas de grasa) se puntúa como 0 (<5 %), 1 (5-33 %), 2 (>33-66 %) y 3 (>66 %). La degeneración vacuolar de los hepatocitos se clasifica como 0 (ninguna), 1 (poca) o 2 (muchas células/degeneración vacuolar prominente). Se puntúan los focos de inflamación lobular como 0 (sin focos), 1 (<2 focos por campo 200x), 2 (2-4 focos por campo 200x) y 3 (>4 focos por campo 200x). La fibrosis se puntúa como fase F0 (sin fibrosis), fase F1 a (leve, zona 3, fibrosis perisinusoidal), fase F1 b (moderada, zona 3, fibrosis perisinusoidal), fase F1c (fibrosis portal/periportal), fase F2 (fibrosis perisinusoidal y portal/periportal), fase F3 (fibrosis en puentes) y fase F4 (cirrosis). El diagnóstico de NASH se basa en criterios histológicos aceptados. La gravedad de la enfermedad se evalúa usando la NAS (puntuación de actividad de NAFLD) como la suma no ponderada de las puntuaciones de esteatosis, degeneración vacuolar de hepatocitos e inflamación lobular. El porcentaje de fibrosis se cuantifica por morfometría a partir de las secciones digitalizadas teñidas con rojo sitio usando el sistema Aperio después de ajustar el umbral de detección de fibrosis bajo control visual. Los resultados se expresan como área proporcional de colágeno.
Ejemplo 42: Estudio de los efectos de compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III) en esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en ratones deficientes de metionina y colina
Se realiza un estudio para determinar los efectos de compuestos de fórmula (I), fórmula (la), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, sobre la esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en ratones de tipo silvestre macho alimentados con una dieta deficiente de metionina y colina.
Se usan ratones de tipo silvestre alojados en ciclos de 12-horas de luz/oscuridad, con acceso libre a alimento y agua. Se analizan al menos 5 animales por punto temporal. Todos los experimentos se repiten al menos tres veces. Para tratamiento dietético, ratones meco de 8-12 semanas de edad que pesan 25 g se alimentan con una dieta deficiente de metionina y colina (MCD para inducir NASH) o dieta de pienso (como control). Los experimentos en animales y la evaluación de NAFLD y NASH son como se describe anteriormente en el ejemplo 40 para ratones alimentados con dieta alta en grasa y alta en sacarosa.
Ejemplo 43: Estudio de los efectos de compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III) sobre ateroesclerosis en ratones de inactivación de LDL-R alimentados con elevado colesterol
Se realiza un estudio para determinar los efectos de compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, sobre ateroesclerosis en ratones de inactivación de LDL-R alimentados con elevado colesterol.
Los ratones con inactivación de (KO) de LDL-R se retrocruzan durante diez generaciones con la cepa C57BL/6J, produciendo animales C57BL/6J congénicos. Los controles que se usan son crías de la misma camada en todos los experimentos. Los animales se tratan con un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un control. Los ratones se sacrifican 12 semanas después del inicio de la dieta aterogénica (TD94059; Harlan), tras lo que se perfunde el corazón y la aorta con PBS y se fijan posteriormente (Shandon Formal Fixx, Thermo Scientific). La ateroesclerosis se evalúa mediante tinción con Oil red O de la raíz aórtica y se cuantifica con el programa informático MetaMorph. Los parámetros bioquímicos se miden con los kits apropiados en el COBAS C111 (Roche). Para el estudio de lipopolisacáridos (LPS) in vivo, a los ratones se les inyectan por vía intraperitoneal 100 mg de LPS y se recoge sangre de la vena de la cola. Se cuantifican los niveles de TNFa con un ensayo de ELISA de TNFa en ratón Ready-SET-Go! (eBioscience). Se determinan los recuentos de glóbulos sanguíneos con Advia2120 (Siemens Healthcare Diagnostics).
Se usa el ensayo de la t de Student para calcular la significación estadística. En caso de ensayo múltiple (es decir, la comparación de más de dos grupos), este ensayo se precede por el ensayo ANOVA. P <0,05 se considera estadísticamente significativo. Los resultados representan la media ± ETM.
Ejemplo 44: Estudio de los efectos de compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III) sobre enfermedad mitocondrial hereditaria en ratones Sco2KO/KI
Se realiza un estudio para determinar los efectos de compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, sobre enfermedad mitocondrial hereditaria en ratones Sco2KO/KI.
Los anticuerpos anti-COI, anti-COX5a, anti-Ndufa9, anti-SDH-HA y anti-Core 2 son de Invitrogen; anti-GAPDH es de Millipore; anti-FoxO1 y anti-FoxO1 acetilado son de Cell Signaling y Santa Cruz, respectivamente. Los anticuerpos secundarios antirratón son de Amersham. Los productos químicos son de Sigma. Los oligonucleótidos son de PRIMM, Italia.
Se disuelven compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en agua y se añaden a una dieta en polvo convencional (Mucedola, Italia) a la concentración apropiada de 50 mg/kg/día. Los gránulos que contienen los compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o los vehículos se reconstituyen a mano y se mantienen congelados a -20 °C hasta que se necesitan. El aporte de la dieta se cambia cada tres días, y se descongela solamente la cantidad necesaria cada vez y se administra ad libitum durante un mes. Los ratones Sco2KO/KI se mantienen en una instalación de cuidado de animales de temperatura y humedad controladas, con un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad y acceso libre a agua y alimento. Los animales se sacrifican por dislocación cervical.
Análisis morfológico
Para el análisis histoquímico, los tejidos se congelan en isopentano enfriado previamente en nitrógeno líquido. Se tiñen series de secciones de 8 mm de grosor para COX y SDH.
Análisis bioquímico de complejos de MRC
Muestras del músculo cuádriceps almacenadas en nitrógeno líquido se homogeneizan en tampón fosfato 10 mM (pH 7,4), y se mide la actividad espectrofotométrica de cI, cII, cIII y cIV, así como CS, como se describe. Obsérvese que en todos los paneles la actividad de cII se multiplica por 10 por motivos de claridad de visualización.
Determinación de NAD+
El NAD+ se extrae usando métodos de extracción ácida y alcalina, respectivamente. El NAD+ del tejido se analiza con espectrometría de masas como se describe previamente.
Ejemplo 45: Estudio de los efectos de compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III) sobre enfermedad mitocondrial hereditaria en ratones Deletor
Se realiza un estudio para determinar los efectos de compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, sobre enfermedad mitocondrial hereditaria en ratones Deletor.
El modelo de ratón Deletor se genera en un fondo congénico C57BL/6 y se ha caracterizado previamente (Tyynismaa et al., 2005); los ratones WT son crías de la misma camada procedentes de la cepa de ratón congénica C57BL/6J. A ratones macho Deletor y WT se les administra dieta de pienso (CD) o un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con la CD a la concentración apropiada. Los gránulos de alimento se preparan manualmente mezclando un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el alimento en polvo como se describe para los ratones Sco2KO/KI en el ejemplo 43 y se almacenan a -20 °C. Los ratones se alojan en una instalación convencional para animales, en un ciclo de 12 horas de oscuridad/luz. Tienen acceso ad libitum a alimento y agua. El grupo previo a manifestación consiste en 12 ratones Deletor y 12 ratones WT, y el grupo posterior a manifestación en 24 ratones Deletor y 24 ratones WT, que reciben un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o dieta CD. Durante la intervención, los ratones se supervisan de forma regular para el peso, el consumo de alimento y la resistencia física. Su capacidad de ejercicio se mide dos veces por ergometría en cinta sin fin (Exer-6M Treadmill, Columbus Instrument) al inicio y al final de la dieta. El protocolo de ergometría consiste en la velocidad inicial de correr de 7 m/s que se aumenta cada 2 min en 2 m/s y se continúa hasta que el animal no puede correr o se cae repetidamente de la cinta en el sitio de estímulo.
Se registra el consumo de oxígeno y la producción de dióxido de carbono, así como las actividades de movimiento espontáneo y alimentación por el Oxymax Lab Animal Monitoring System (CLAMS; Columbus Instruments, OH, EE. UU.). Los ratones se mantienen en jaulas individuales dentro de una cámara CLAMS durante 3 días; el primer día y noche es un periodo de ajuste sin registros seguido de un registro de 24 h en termoneutralidad (+30 °C). Los resultados de consumo de O2 y producción de CO2 se usan para calcular la tasa de intercambio respiratorio y se analizan por separado a partir de los periodos luminoso (inactivo) y oscuro (activo) del día.
Análisis morfológico
Se preparan secciones de tejido a partir del cuádriceps, hígado y BAT. Las muestras se someten a inclusión con OCT Compound Embedding Medium (Tissue-Tek) y se congelan instantáneamente en 2-metilbutano en nitrógeno líquido. Las secciones congeladas (12 lm) de cuádriceps se ensayan para actividades histoquímicas in situde COX y succinato deshidrogenasa (SDH) simultáneamente. Se calculan las actividades de las secciones de cuádriceps, las fibras COX-negativas y las COX-negativas más SDH positivas y las normales. Se cuentan aproximadamente 2000 fibras de cada muestra de ratón. Se mide la intensidad de la actividad histoquímica de COX a partir de cuádriceps para fibras tanto oxidativas como no oxidativas con el programa informático Image J. Se tiñen secciones congeladas (8 pm) de hígado y BAT con Oil Red O. Para inclusión en plástico, se fijan muestras de cuádriceps, hígado y BAT en glutaraldehído al 2,5 %, se tratan con tetróxido de osmio al 1 %, se deshidratan en etanol y se incluyen en resina epoxídica. Se tiñen secciones semidelgadas (1 pm) con blue de metilo (0,5 % p/v) y ácido bórico (1 % p/v). Las áreas de interés para los análisis ultraestructurales se seleccionan por inspección de las secciones de microscopia óptica. Para la microscopia electrónica de transmisión, se cortan secciones ultradelgadas (60-90 nm) en rejillas y se tiñen con acetato de uranilo y citrato de plomo y se visualizan con un microscopio electrónico de transmisión. El contenido de cresta tanto en BAT como en músculo se determina a partir de micrografías electrónicas, utilizando una "varilla de medición intramitocondrial" de 1 pm, colocada perpendicular a las crestas. Las muestras de músculo esquelético se analizan también para la actividad de citrato sintasa.
Ejemplo 46: Estudio de los efectos de compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III) sobre nefropatía
Se realiza un estudio para determinar los efectos de compuestos de fórmula (I), fórmula (la), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, sobre nefropatía en ratones C57BL/6J WT. (Wei, Q., et al.. "Mouse model of ischemic acute kidney injury: technical notes and tricks" American Journal of Physiology-Renal Physiology, 303(11), F1487-F1494)
Los ratones C57BL/6J WT se adquieren de Charles-River. Todos los ratones se alimentan con dieta comercial convencional mientras se alojan a una temperatura ambiente de 20-22 °C con una humedad relativa de un 50 ± 5 % en un ciclo de 12/12 horas de luz-oscuridad en una instalación sin patógenos específicos. Los ratones experimentales son de 8 semanas de edad y se dividen en cuatro grupos: control (n = 5); cisplatino (20 mg/kg; Sigma Chemical, St Louis, MO; n = 5); un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y cisplatino (n = 5); y un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en solitario (40 mg/kg; n = 5). La dosis y el tiempo de tratamiento con cisplatino para nefrotoxicidad se eligen de acuerdo con un método publicado. Un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral una vez al día durante 4 días. Se inyecta cisplatino una vez a las 12 horas después de la primera administración de un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ratones se sacrifican a las 72 horas después de la única inyección de cisplatino.
Ensayos para marcadores funcionales renales y citocinas proinflamatorias
Para el análisis de función renal, se aísla suero y se almacena a -80 °C hasta su uso. Se miden los niveles séricos de creatinina y BUN usando un kit de ensayo de acuerdo con las instrucciones del fabricante (BioVision, Milpitas, CA). Además, se cuantifican las citocinas proinflamatorias TNF-a, IL-1 b e IL-6 a partir de suero u homogeneizados de tejido renal por ELISA (Quantikine Kit; R&D Systems, Mineápolis, MN) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Para medir las citocinas, se homogeneiza tejido renal en solución salina tamponada con fosfato que contiene Tween-20 al 0,05 %. Se usan alícuotas que contienen 300 mg de proteína total. Se usa una jaula metabólica para recoger orina para analizar el nivel de citocinas urinarias. El tamaño de muestra para cada grupo es cinco.
Estudio alternativo de los efectos de compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III) sobre nefropatía
Como alternativa, se numeran ratones C57BL/6J WT y se mantienen en aclimatación durante un periodo de 5-7 días antes del inicio del experimento. (Wei, Q., et al.. "Mouse model of ischemic acute kidney injury: technical notes and tricks" American Journal of Physiology-Renal Physiology, 303(11), F1487-F1494) Los ratones se asignan aleatoriamente a diferentes grupos de tratamiento basándose en su peso corporal. Diferentes grupos se mantienen en dieta Harlan 2916. Entonces a los ratones se les mantiene con las dietas respectivas durante 10 días antes de la lesión renal isquémica bilateral. La medición del peso corporal se hace una vez en la asignación aleatoria y una vez en el día 7. El consumo de alimento de evalúa una vez en el día 7. Se recoge sangre por punción retroorbitaria con anestesia suave de isoflurano y se usa para análisis de los niveles sanguíneos basales de nitrógeno de urea (BUN) el día 9.
Los ratones se anestesian con ketamina (80 mg/kg i.p.) y/o xilazina (10 mg/kg, i.p.) y se colocan en una plataforma quirúrgica en una posición dorsal. Ambos riñones se exponen a través de incisiones en los flancos y se ocluyen los pedículos renales usando pinzamiento vascular durante 25 minutos. Entonces se retira la pinza y se sutura el sitio quirúrgico. Se administra 1 ml de solución salina fisiológica por vía intraperitoneal después de cerrar la herida para evitar la deshidratación. El grupo operado de forma simulada se somete a procedimientos quirúrgicos similares, excepto que no es aplica la pinza de oclusión. Los animales se controlan hasta la recuperación de la anestesia y se devuelven a su jaula de residencia. Los animales se observan cada día para signos y síntomas clínicos generales y la mortalidad.
Un día antes del sacrificio, los animales se alojan individualmente en jaulas metabólicas durante 12 h y se recoge la orina para la estimación de la urea, la creatinina, el sodio y el potasio.
En los días 12, 14 y 16 se recoge sangre por punción retroorbitaria con anestesia suave de isoflurano y se usa el plasma para el análisis de los niveles sanguíneos de nitrógeno de urea (BUN) y creatinina sérica. Entonces los animales se someten a eutanasia por inhalación de CO2 y se recogen los órganos. Se fija un riñón en formol tamponado neutro al 10 % y el otro se congela instantáneamente en nitrógeno líquido, se almacena a -80 °C y se usa para la estimación de los niveles de peroxidación lipídica, GSH, MPO y SOD.
Análisis histológico y recuento de neutrófilos
Los riñones del ratón se fijan en formaldehído al 4 % y se incluyen en cera de parafina. Las secciones de 5 mm de grosor se desparafinan en xileno y se rehidratan a través de concentraciones escalonadas de etanol. Se realiza tinción con H&E y PAS usando protocolos convencionales. Se recogen imágenes y se analizan usando un microscopio óptico (1X71, Olympus, Tokio, Japón) con el programa informático DP analyser (DP70-BSW, Tokio, Japón). Se examina el daño tubular en secciones renales teñidas con PAS al microscopio óptico y se puntúan basándose en el porcentaje de necrosis tubular cortical: 0 = normal, 1 = 1-10, 2 = 11-25, 3 = 26-45, 4 = 46-75 y 5 = 76-100 %. Los cortes se puntúan de manera enmascarada y los resultados son la media ± d.t. de 10 campos representativos/grupo. Se usa el criterio de gravedad para necrosis tubular que presenta la pérdida del borde en cepillo tubular proximal y la formación de cilindros para clasificar las muestras. El tamaño de muestra para cada grupo es 10. Se evalúa cuantitativamente la infiltración de neutrófilos en tejido teñido con PAS por un patólogo renal contando el número de neutrófilos por campo de gran aumento (x400). Se cuentan al menos 10 campos en la estría exterior de la médula exterior de cada corte.
Todos los valores se representan como la media ± d.t. Se usa análisis unidireccional de la varianza para calcular la significación estadística de los resultados de todos los ensayos y valores de P <0,05 se consideran estadísticamente significativos.
Ejemplo 47: Estudio de los efectos de compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III) sobre lesión renal aguda inducida por isquemia/reperfusión
Se realiza un estudio para determinar los efectos de compuestos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, sobre lesión renal aguda inducida por isquemia/reperfusión (inducida por I/R) en ratones CD-1(ICR).
Los ratones CD-1 (ICR) se adquieren de Charles River Laboratory (Wilmington, MA). Los ratones se alojan en un entorno de temperatura y humedad controladas con un ciclo de 12:12 horas de luz-oscuridad y se les deja acceso libre a pienso convencional de roedores (TekLad, Madison, WI) y agua corriente.
Los ratones se someten a incisión en el lomo en la línea media y se pinzan ambos pedículos renales durante 45 min con pinzas de microaneurisma (00396-01; Fine Science Tools, Foster City, CA). Después de retirar el pinzamiento, los riñones se inspeccionan para el restablecimiento del flujo sanguíneo. Se permite que los animales se recuperen, y se sacrifican 48 horas después de la reperfusión. Los ratones se tratan con 100 mg/kg de un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por sonda oral una vez al día. Los ratones CD-1 se dividen en cuatro grupos: (1) ratones jóvenes con lesión simulada (n = 4) (6-7 semanas de edad); (2) ratones jóvenes con lesión por I/R (n = 8); (3) ratones adultos con lesión simulada (n = 4) (20­ 24 semanas de edad); y (4) ratones adultos con lesión por I/R (n = 11). Se asignan aleatoriamente 27 ratones adultos adicionales (20-24 semanas de edad) en dos grupos: Unos 13 ratones recibieron un compuesto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (II) o fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y los otros 14 ratones recibieron el vehículo como control.
Se mide el nivel de creatinina en suero usando el kit de ensayo de creatinina QuantiChrom (DICT-500, BioAssay Systems, Hayward, CA). Las mediciones de BUN se registran usando el reactivo estable de urea (nitrógeno) Infinity (TR12421; ThermoTrace, Victoria, AU).
Evaluación de tejido renal
Los riñones se fijan en paraformaldehído al 4 %, se incluyen en parafina y se tiñen con hematoxilina y eosina (4 mm de grosor). La lesión tubular se puntúa en una escala de 0-4 basándose en el porcentaje de túbulos con necrosis, dilatación o tumescencia celular: 0, menos de un 5 %; 1, un 5-25 %; 2, un 25-50 %; 3, un 50-75 %; y 4, más de un 75 %. Se evalúan todos los campos de gran aumento (x 400) en la corteza y la médula exterior por un patólogo de manera enmascarada.
Todos los valores se expresan como la media ± e.t. El análisis estadístico se realiza usando GraphPad Prism 4.00 (San Diego, CA) con ensayo de la t de Student para datos independientes para dos conjuntos de datos y un análisis de la varianza con un ensayo a posteriori de Bonferroni para múltiples grupos. P <0,05 se consideró significativo.
Ejemplo 48: Determinación de los efectos de los compuestos 1 y 17 sobre los niveles de fosforilación de FoxO1
Células AML-12 se trataron con diferentes concentraciones de compuesto 1 o compuesto 17 durante 24 horas. Entonces las células se lisaron en tampón de lisis (Tris 50 mM, KCl 150 mM, EDTA 1 mM, NP40 al 1 %) que contenía inhibidores de proteasa y fosfatasa, y se analizaron por SDS-PAGE/transferencia de Western. Las incubaciones de bloqueo y con anticuerpo se hicieron en leche al 5 %. Cada proteína presente se detectó con su anticuerpo específico. El anticuerpo contra tubulina se obtuvo de Sigma Inc, los anticuerpos contra FoxO1 y fosfo-FoxO1 (Ser256) se obtuvieron de Cell Signaling. Cualquier reacción de detección de anticuerpo se reveló por quimioluminiscencia potenciada (Advansta, CA, EE. UU.) usando películas de rayos X.
La fosforilación de FoxO1 en Ser256 provoca su exportación nuclear e inhibición de su actividad de factor de transcripción. Se observó una disminución en la fosforilación de FoxO1 en Ser256 con dosis creciente de compuesto 1 y 17 (figura 6), lo que indica un aumento en FoxO1 con traslocación nuclear y, por lo tanto, actividad transcripcional de FoxO1 aumentada.
Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el comprendido habitualmente por un experto en la materia a la que pertenece esta divulgación. En la memoria descriptiva, las formas singulares también incluyen el plural, salvo que el contexto indique claramente lo contrario. Aunque pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en este documento en la práctica de ensayo de la presente divulgación, a continuación se describen métodos y materiales adecuados. Las referencias citadas en este documento no se admiten como técnica anterior a la divulgación reivindicada. En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son ilustrativos únicamente y no están destinados a ser limitantes.
Ejemplo 49: Síntesis de compuestos ejemplificados
1 i n nn il I Ef n li Mi
Figure imgf000064_0001
Véase, Hirose M, et al., "Design and synthesis of novel DFG-out RAF/vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) inhibitors: 3. Evaluation of 5-amino-linked thiazolo[5,4-d]pyrimidine and thiazolo[5,4-b]pyridine derivatives." Bioorg. Med. Chem. 2012, 15; 20(18): 5600-15.
Figure imgf000065_0001
T í
Véase, Clift MD, Silverman RB., "Synthesis and evaluation of novel aromatic substrates and competitive inhibitors of GABA aminotransferase," Bioorg. Med. Chem. Lett,. 2008, 15; 18(10): 3122-5.
Figure imgf000065_0002
A. M. El-Reedy, A. O. Ayyad and A. S. Ali, "Azolopyrimidines and pyrimidoquinazolines from 4-chloropyrimidines," J. Het. Chem. 1989, 26, 313-16.
Figure imgf000065_0003
Véase, Iwahashi M, et al., "Design and synthesis of new prostaglandin D2 receptor antagonists," Bioorg. Med. Chem.
2011, 19(18): 5361-71.
Figure imgf000066_0001
5 Véase los documentos U.S. 2008/004.302(A1); y U.S. 8.716.470 (B2).

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
Figure imgf000067_0001
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
X es O, OH o Cl;
L es -(CH2)mY(CH2)p-;
Y es O, N o S(O)q;
R1 es arilo o heteroarilo C6-C10, en el que el arilo y heteroarilo está sustituido con Ra y Rb, y opcionalmente sustituido con uno o más Re;
uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro es -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)rtetrazol, -(CH2)roxadiazolona, -(CH2)rtetrazolona, -(CH2)rtiadiazolol, -(CH2)risoxazol-3-ol, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN o -(CH2)rC(O)NHS(O)2alquilo;
Rc es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, -CN, -ORx, -CO2Rx o NO2;
Rd es metilo, ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo, en el que cada ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OH, CN y amino;
cada Rx es independientemente cada vez que aparece hidrógeno o alquilo C1-C6;
cada Re es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, -ORy, haloalquilo C1-C6, -NHRz, -OH o -CN;
Rf es H o está ausente;
cada Ry y Rz es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6;
m es 0, 1 o 2; p es 1 o 2, en el que m p < 3;
q es 0, 1 o 2;
r es 0 o 1; y
la línea de puntos es un doble enlace opcional;
con la condición de que Rc no sea -CN cuando X es O, L es -SCH2- y Rd es fenilo opcionalmente sustituido; y que Rc no sea alquilo C1-C6 cuando X es O, L es -SCH2- y Rd es metilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se representa por la fórmula (Ia)
Figure imgf000067_0002
o una sal o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en el que el compuesto se representa por la fórmula (Ib):
Figure imgf000068_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 0, 1, 2 o 3;
3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2,
en el que:
uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro es COz Rx, CH2CO2Rx, tetrazol u oxadiazolona;
Rc es halógeno, -CN, -ORx o alquilo C1-C6;
Rd es metilo, ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo, en el que cada ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OH, CN y amino; y
Rx es hidrógeno o alquilo C1-C6;
cada Re es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, -ORy, haloalquilo C1-C6, -NHRz, -OH o -CN;
cada Ry y Rz es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; y
n es 0, 1, 2 o 3;
con la condición de que Rc no sea -CN cuando Rd es fenilo opcionalmente sustituido.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Ra es hidrógeno, CH2CO2H, tetrazol u oxadiazolona (1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona),
o en el que Rb es hidrógeno, CH2CO2H, tetrazol u oxadiazolona (1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona).
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el compuesto se representa por la fórmula (II):
Figure imgf000068_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
opcionalmente en el que Rc es halógeno, -CN, -ORx o alquilo C1-C6 ,
Rd es metilo, ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo, en el que cada ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6 , hidroxialquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , -OH, CN y amino, y
Rx es hidrógeno o alquilo C1-C6.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en el que Rc es -CN o halógeno.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que Rd es metilo, ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, tienilo, fenilo o fenilo sustituido, en el que el fenilo sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6 , hidroxialquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi C1-C6 , -OH, CN y amino.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se representa por la fórmula (III)
Figure imgf000069_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
opcionalmente en el que
uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro es -(CH2)rCO2Rx, -OCH2CO2Rx, -(CH2)rtetrazol, -(CH2)roxadiazolona, -(CH2)rtetrazolona, -(CH2)rtiadiazolol, -(CH2)risoxazol-3-ol, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN o -(CH2)rC(O)NHS(O)2alquilo;
Rc es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, -CN, -ORx, -CO2Rx o NO2;
Rd es metilo, ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo, en el que cada ciclohexilo, piridinilo, tiazolilo, fenilo o tienilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OH, CN y amino;
cada Rx es independientemente cada vez que aparece hidrógeno o alquilo C1-C6;
cada Re es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, -ORy, haloalquilo C1-C6, -NHRz, -OH o -CN;
cada Ry y Rz es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6;
n es 0, 1, 2 o 3.
9. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000070_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos uno de un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable,
opcionalmente en la que la composición comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales.
11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una composición farmacéutica de la reivindicación 10, para su uso en un método de tratamiento, prevención o reducción del riesgo de una enfermedad o trastorno mediante la inhibición de la a-amino-p-carboximuconato-£-semialdehído descarboxilasa (ACMSD), comprendiendo el método administrar al sujeto que padece o es susceptible a desarrollar una enfermedad o trastorno asociado con ACMSD una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto,
en el que dicha enfermedad o trastorno es un trastorno metabólico, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad inflamatoria crónica, una nefropatía, una enfermedad asociada con el envejecimiento, esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) o esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
12. Un compuesto para su uso en un método de tratamiento, prevención o reducción del riesgo de una enfermedad o trastorno mediante la inhibición de la a-amino-p-carboximuconato-£-semialdehído descarboxilasa (ACMSD), comprendiendo el método administrar al sujeto que padece o es susceptible a desarrollar una enfermedad o trastorno asociado con ACMSD una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto,
en el que dicha enfermedad o trastorno es un trastorno metabólico, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad inflamatoria crónica, una nefropatía, una enfermedad asociada con el envejecimiento,
en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000072_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en un método de tratamiento, prevención o reducción del riesgo de una enfermedad o trastorno asociado con niveles reducidos de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+), comprendiendo el método administrar al sujeto que padece o es susceptible a desarrollar una enfermedad o trastorno asociado con niveles reducidos de NAD+ una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto,
en el que dicha enfermedad o trastorno es un trastorno metabólico, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad inflamatoria crónica, una nefropatía, una enfermedad asociada con el envejecimiento, esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) o esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en un método de tratamiento, prevención o reducción del riesgo de un trastorno asociado con disfunción mitocondrial, comprendiendo el método administrar al sujeto que padece o es susceptible a desarrollar un trastorno metabólico una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto,
en el que dicho trastorno asociado con disfunción mitocondrial es una enfermedad mitocondrial hereditaria, un trastorno metabólico común, una enfermedad neurodegenerativa, un trastorno relacionado con el envejecimiento, un trastorno renal, una enfermedad inflamatoria crónica, esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) o esteatohepatitis no alcohólica (NASH); opcionalmente en el que el trastorno metabólico común es obesidad o diabetes de tipo II.
15. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11-14, en el que el trastorno metabólico es diabetes de tipo II, obesidad, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia, hipertensión, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, vasculopatía periférica, enfermedad renal, cetoacidosis, trastornos trombóticos, nefropatía, neuropatía diabética, retinopatía diabética, disfunción sexual, dermatopatía, dispepsia, hipoglucemia, cáncer o edema;
o en el que la enfermedad neurodegenerativa es degeneración de fotorreceptores, demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o corea de Huntington;
y/o en el que la enfermedad inflamatoria crónica es enfermedad celíaca, vasculitis, lupus, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad del intestino irritable, ateroesclerosis, artritis o psoriasis;
y/o en el que la nefropatía es lesión renal aguda (AKI) o nefropatía crónica (CKD);
y/o en el que la enfermedad asociada con el envejecimiento es cáncer, demencia, enfermedad cardiovascular, hipertensión, diabetes mellitus (de tipo I o tipo II), artritis, cataratas, enfermedad de Alzheimer, degeneración macular u osteoporosis.
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