DE2714880A1 - Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

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HCEXSST AKTIENGESELLSCHAFT ^ 7 1 A 8 8 O

Aktenzeichen: HOE 77/F O68

Datumc 1.4.1977 Dr.KA/Me

Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind Cephemderivate der allgemeinen Formel I

ti ti p

N -— C-C-N - f ⁴

R- - N^^S^ \

OR₂ /P "^^\h (I)

0OR₃

in der

R₁ Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Acyl-, Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder eine aus der Peptidchemie bekannte Aminoschutzgruppe,

Wasserstoffι
R /eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-,Alkenyl-, Alkinyl-, Acyl-, Aryl-, Arylsulfonyl-, Alkylsulfonyl- oder heterocyclische Gruppe,

R₃ Wasserstoff, eine Estergruppe oder ein Kation,

R₄ Wasserstoff, eine niedereAlkybxygruppe oder eine in diese umwandelbare Gruppe,

X Schwefel, Sauerstoff oder -CH-- und -NH-

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"I'" 2/U880

A Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte AlJtflaxy-oder Alkenyloxygruppe, Halogen oder eine Gruppe -CH-Y, in der Y für

Jialbgen
Wasserstoff/oder den Rest einer nukleophilen Verbindung steht, bedeutet, und in der die R^O-Gruppe in syn-Position steht.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) Lactame der allgemeinen Formel II

^R4

(ID

3 4

worin Ά, X, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R jedoch nicht für Wasserstoff stehen kann, mit reaktionsfähigen Derivaten einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III

—COOH

(III)

1 2
in der die Reste R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, jedoch R nicht Wasserstoff sein kann, umsetzt oder

b) Cephemverbindungen der allgemeinen Formel IV

COOR₄

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~l~ 27U880

in der die Reste R₁, R₂, R^ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, R₃ jedoch nicht für eine Estergruppe stehen kann und B für eine durch ein Nucleophil austauschbare Gruppe steht, in Gegenwart von Basen mit einer den nucleophilen Rest Y enthaltenden Verbindung zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A für -CH₂Y steht, umsetzt und in den nach a) oder b) hergestellten Verbindungen gewünschtenfalls

Oj) ein erhaltenes Salz in die freien Carbonsäuren überführt und diese gegebenenfalls weiter verestert oder ein erhaltenes Salz direkt in einen Ester überführt

6) einen erhaltenen Ester verseift und gegebenenfalls in ein Salz überführt

^) einen Rest R₁ in der Bedeutung einer Schutzgruppe abspaltet

S) wenn R₁ für Wasserstoff steht, durch Umsetzung mit den entsprechenden aktivierten Carbon- und Sulfonsäurederivaten einen Rest R₁ in der Bedeutung von gegebenenfalls substituiertem Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl einführt

£) wenn R. für eine in eine niedere Alkoxygruppe umwandelbare Gruppe steht, diese Umwandlung vornimmt,

wobei eine oder mehrere der unter et) bis £) aufgeführten Reaktionen zur Anwendung kommen können.

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"ί" 27Η8Θ0

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Substituenten beispielsweise die folgende Bedeutung besitzen können.

R₁ kann stehen für
Wasserstoff,

gegebenenfalls - insbesondere durch Phenyl-substituiertes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Benzyl, Benzhydryl, Trityl und Phenyläthyl, wobei Benzyl, Benzhydryl und Trityl auch aus der Peptidchemie bekannte Aminoschutζgruppen darstellen,

aliphatisch«Acyl mit 1-6, vorzugsweise 1-4 C-Atomen, wie zum Beispiel Formyl, Acetyl oder Butyryl, wobei eine solche Acylgruppe auch noch ein- oder mehrfach substituiert sein kann, beispielweise

durch Halogen, wie z.B. Fluor, Chlor, Brom, was zum Beispiel auch zu den aus der Peptidchemie als Aminoschutzgruppen bekannten Chloracetyl- oder Trichloracetyl-Resten führen kann,

durch Aryl, insbesondere Phenyl, das auch noch weitere

Substituenten tragen kann, wie beispielsweise einen unter R, definierten Heterocyclus Alkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl;Alkenyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Allyl; Alkyloxy mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methoxy; Alkylthio mit 1 4 C-Atomen, vorzugsweise Methylthio; Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom; Sulfamoyl,Carbamoyl, Carboxy, Trifluormethyl; Alkyloxycarbonyl mit 1-4 Alkyl- C-Atomen, wie zum Beispiel Methoxycarbonyl; Cyano, Nitro; Amino; Alkylamino mit 1 - '4 C-Atomen, wie z.B. Methylamino oder Ä'thylamino; Dialkylamino mit 1-4 C-Atomen, wie z.B.

Dimethyl- oder Diäthylamino, oder Amidino durch einen - unter Y definierten - nucleophilen Rest, vorzugsweise - SR₅

durch Aryloxy, insbesondere Phenoxy, durch Arylmercapto, insbesondere Phenylmercapto, durch Arylamino, insbesondere Phenylamino,

wobei diese Aryloxy-, Arylmercapto- und Arylaminoreste beispielsweise auch die vorstehend für Aryl (als Substituent

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des aliphatischen Acyls R₁) angegebenen Substituenten tragen können,

durch einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen 5- oder 6-Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, insbesondere Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, wie er unter -SR₅ detailliert beschrieben ist,
durch Hydroxy

durch Alkyloxy mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methoxy, A" thoxy,

durch Alkylthio mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methylthio, Äthylthio,

durch Alkylamino mit 1 - 4 C- Atomen, insbesondere Methylamine Äthylamino,

durch pialkylamino mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Dimethyl- oder Diäthylamino, das zu einem gegebenenfalls durch Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochenen, 5 bis 7-gliedrigen Ring geschlossen sein kann, wie z.B. Morpholin, Piperazin, N-Alkyl-piprazin mit Alkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise N-Methylpiperazin

aromatisches Acyl, vorzugsweise Benzoyl, wobei die aromatische Gruppe auch substituiert sein kann, wie es vorstehend für den Arylsubstituenten des aliphatischen Acylrestes R- angegeben ist,

heteroaromatisches Acyl, wobei der heteroaromatische 5- oder 6-

Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, der noch weiter substituiert sein kann, einen solchen darstellt, wie er unter -SR₅ detalliert beschrieben ist,

* wie vorstehend für Aryl beschrieben

gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfonyl mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methylsulfonyl oder Äthylsulfonyl,

Arylsulfonyl, vorzugsweise Phenylsulfonyl, das in der vorstehend für Aryl angegebenen Weise, insbesondere durch Nitro, Amino oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Methyl, substituiert sein kann,

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3 Λ/

eine aus der Peptidchemie bekannte Aminoschutzgruppe, insbesondere gegebenenfalls - vorzugsweise durch Halogen, insbesondere Chlor-substituiertes Alkyloxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Methoxycarbonyl, tert.Butyloxycarbonyl oder Trichloräthoxycarbonyl oder

Arylalkyloxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere Phenylalkyloxycarbonyl, wobei der Arylrest noch weiter substituiert sein kann, beispielsweise durch Nitro oder niederes Alkyloxy vorzugsweise Benzyloxycarbonyl, p-Nitro- oder p-Methoxy-benzyloxycarbonyl oder

Trialkylsilyl, in dem Alkyl aus 1-4 C-Atomen bestehen kann, wie z. B. Trimethylsilyl.

R₂ kann beispielsweise die Bedeutung haben von Wasserstoff,

Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Methyl,Äthyl, Propyl, Butyl, vorzugsweise Methyl, das noch weiter ein- oder mehrfach substituiert sein kann, beispielsweise

durch Alkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, wobei 2 Substituenten auch zu einem 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring geschlossen sein können, durch Cycloalkyl mit 3-7, insbesondere 5-6 C-Atomen, wie z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl,

durch Alkyloxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, vorzugsweise Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, durch Carboxy, Carbamoyl, Cyano,

durch Alkylcarbonyl mit 1 - 4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere Acetyl, durch Sulfo, Sulfamoyl,

durch Alkyloxysulfonyl mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methoxy- oder Äthoxysulfonyl,
durch eine Phosphogruppe,
durch Hydroxy,

durch Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, durch Alkylcoqimit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methoxy oder Äthoxy,
durch Alkylthio mit 1 - 4 C-Atomen, insbesondere Methylthio

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AK)

oder Äthylthio,

durch Acyloxy, insbesondere aliphatisches Acyloxy mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Acetoxy oder Benzoyloxy, durch Carboxyalkyloxy mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere Ca rboxyme thoxy,

Alkenyl mit 2-6, vorzugsweise 3 - 5 C- Atomen, wie z. B. Allyl oder Crotonyl, das noch weiter substituiert sein kann, beispielsweise

durch Alkyl mit 1 - 4 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, durch Halogen, insbesondere Chlor, Brom durch Carboxyl, Carbamoyl,

durch Alkyloxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere Methoxycarbonyl,

Alkinyl mit 3-5 C-Atomen, vorzugsweise Propargyl, das noch weiter substituiert sein kann, beispielsweise

durch Aryl, vorzugsweise Phenyl,

Aliphatischen!, gesättigtem oder ungesättigtem Acyl mit 1-7, vorzugsweise 1-4 C-Atomen wie z. B.Forrayl, Acetyl, Propionyl, Butyryl,Hexanoyl, Acryloyl, Crotonoyl,/aas noch weiter substituiert sein kann, beispielsweise

durch Halogen, wie z. B. Chlor, Brom, Fluor, was beispielsweise zu einem Chloracetyl-, Dichloracetyl- oder Bromacetylrest führt, durch Amino,

durch Alkylamino mit 1 - 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl- oder Äthylamino,

durch Dialkylamino mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Dimethyl- oder Diäthylamino, das auch einem gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochenen Ring geschlossen sein kann,wie z. B. Morpholin oder Piperazin, Perhydrothiazin

Aromatisches Acyl, wie z. B. Benzoyl oder Naphthoyl, das auch substituiert sein kann, beispielsweise

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-·:- 27U880

durch Alkyl mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methyl, durch Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, durch Alkylaxymit 1-4 C-Atomen , insbesondere Methoxy, durch Dialkylamino mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Dimethyl- oder Diäthylamino, das auch zu einem gegebenenfalls durch Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochenen, vorstehend bereits beschriebenen Ring geschlossen sein kann,
durch Trifluormethyl

heterocyclischen) Acyl, das sich von heterocyclischen 5- oder 6-Ringen mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z. B. Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ableitet, wie z. B. Thenoyl, Furoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl oder Picolinoyl, das auch noch substituiert sein kann, beispielsweise durch Substituenten, wie sie vorstehend für aromatisches Acyl (IU) angegeben sind,

gegebenenfalls substituiertem Arylsulfonyl, insbesondere Phenylsulfonyl, p-Tolylsulfonyl und p- Amino-phenylsulfonyl,

gegebenenfalls substituiertem Alkylsulfonyl mit 1-7, vorzugsweise 1-4 C-Atomen, insbesondere Methyl- oder Äthylsulfonyl.

Aryl, vorzugsweise Phenyl, oder beispielsweise 1- oder 2-Naphthyl, das auch noch substituiert sein kann, beispielsweise durch Substituenten, wie sie vorstehend für aromatisches Acyl (R₂) angegeben sind,

einer heterocyclischen Gruppe, die sich von einem heterocyclischen 5- oder 6-Ring mit 1-4 Heteroatomen, wie z. B. Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ableitet, wie z. B. Thienyl, Furyl, Pyridyl oder Picolinyl und auch no substituiert sein kann, beispielsweise durch Substituenten wie sie vorstehend für aromatisches Acyl (R₂) angegeben sind.

R₃ kann z. B. stehen für Wasserstoff, eine Estergruppe oder ein Kation.

Hat R, die Bedeutung einer Estergruppe, so kommen hierfür beispiels·

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weise in Betracht A

geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 12, vorzugsweise bis 6 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, i-Propyl, tert.Butyl, Hexyl, sowie beispielsweise Octyl, Dodecyl,

geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 12, vorzugsweise bis 5 C-Atomen, wie z. B. Allyl, Crotyl, Pentenyl, sowie Dodecenyl,

gerades oder verzweigtes Alkinyl mit 3 - 12 , vorzusweise 3-5 C-Atomen, wie z. B. Propinyl, Butinyl, Pentinyl, sowie Dodecinyl,

wobei diese Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppen noch substituiert sein können, beispielsweise

durch Halogen, insbesondere Chlor, Brom, wodurch sich beispielsweise ein Trichlormethylrest ergibt, durch Hydroxy,

durch Alkyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methoxy oder Äthoxy,

ein- oder mehrfach, vorzugsweise zweifach durch Carbo- oder heterocyclisches Aryl, wie insbesondere Phenyl, oder sich von heteroaromatischen 5- oder 6-Ringen mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z. B. Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ableitende Reste, wie beispielsweise Thienyl, Puryl, Pyridyl, die auch noch weitere Substituenten tragen können, beispielsweise solche, wie sie vorstehend für den Arylsubstituenten der aliphatischen Acylgruppe (R₁) ausführlich wiedergegeben wurden,

durch Carbo- oder heterocyclisches Aryloxy, wie insbesondere Phenoxy, oder sich von heteroaromatischen 5- oder 6-Ringen mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z. B. Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ableitende Reste, wie z. B. Pyridinoxy, die auch noch Substituenten tragen könen, wie sie beispielswese vorstehend für den Arylsubstituenten des Alkyl-Restes R₃ angegeben wurden,
durch Carboxy, Cyano,

durch Carbamoyl, das auch substituiert sein kann,beispielsweise durch

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ein oder zwei Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl; niederes Aralkyl, vorzugsweise Benzyl,

durch Alkyloxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B.

Methoxycarbonyl,

durch Alkylcarbonyloxy mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie Acetyloxy, Pivaloyloxy oder auch Hexamoyloxy durch Cycloalkylcarbonyloxy mit 3 - 7 Cycloalkyl-C-Atomen, wie

z. B. Cyclohexylcarbonyloxy,

durch Aroyloxy, wie z. B. Benzoyloxy, durch carbo- oder heterocyclisches Arylalkylcarbonyl mit 1 4 Alky1-C-Atomen, wie z. B. Phenylacetyl oder Thienylacetyl, durch carbo- oder heterocyclisches Aryloxyalkylcarbonyl mit 1-4 Alky1-C-Atomen, wie z. B. Phenoxy- oder Thienyloxy durch Alkylcarbonyl mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, das auch ein- oder mehrfach substituiert sein kann, beispielsweise durch

Oximino; Alkoximino, wie unter R₂ näher definiert, insbesondere Methoximino; Alkoxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere Methoxy-oder Xthoxycarbonyl;

durch carbo- oder heterocyclisches Arylcarbonyl, wie z. B. Benzoyl oder Thenoyl, das auch noch Substituenten tragen kann, wie ζ. B.

Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wie vorzugsweise Methyl, Äthyl; Alkyloxy mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methoxy, Äthoxy; Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom; Sulfamoyl; Trifluormethyl; Alkylamino mit 1-4 C-Atomen, wie Methyl- oder Äthylamino; Dialkylamino mit 1-4 C-Atomen, wie Dimethyl· oder Diäthylamino, das auch zu einem 5 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls durch Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochenen Ring geschlossen sein kann, wie z. B. Morpholin oder Piperazin,

durch gegebenenfalls substituiertes Aryl, vorzugsweise Phenyl Trialkylsilyl mit 1-4 C-Atomen in der Alkylgruppe, wie z. B.

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Trimethylsilyl

Indanyl oder Phthalidyl.

Hat R₃ die Bedeutung eines Kations, so steht es für ein anorganisches Metallion oder ein organisches Amoniumion. Als Bespiele seien genannt insbesondere pharmakologisch verträgliche Alkali- oder Erdalkaliionen, vorzugsweise das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumion, das Ammoniumion, sowie von den organischen Ammoniumionen insbesondere ein alkyliertes Ammoniumion, wie z. B. das Triäthylammonium- oder Diäthanoiammoniumion, sowie das Morpholinammonium-, Benzylammonium-, Procainammonium-, L-Argininammonium- und L-Lysinammoniumion.

R. kann z- B. stehen für

Wassersoff,

niederes Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methoxy,

eine in eine solche Alkoxygruppe umwandelbare Gruppe, wie z. B. Halogen, vorzugsweise Brom, oder gesättigtes oder ungesättigtes Alkylthio mit 1 - 4 C-Atomen, wie z. B. Methylthio, Äthylthio, i-Propylthio oder Allylthio.

A kann beispielsweise die Bedeutung besitzen von Wasserstoff,

Alkylaxy mit 1-4 C-Atomen, wie Methoxy, Xthoxy oder Butoxy, insbesondere Methoxy, daß noch substituiert sein kann, beispielsweise

durch Hydroxy,

durch Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, Alkyloxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere Methoxy oder Äthoxycarbonyl

Alkenyloxy mit 3-6 C-Atomen, wie z. B. Allyloxy, das in gleicher

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"Jr" 27H880

Weise substituiert sein kann, wie die vorstehende Alkoxygruppe (A), Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom,

-CH₂Y, worin Y neben Wasserstoff oder Halogen, wie bsp. Fluor, Chlor, Brom auch für den Rest einer nukleophilen Verbindung stehen kann.

Als derartige Reste einer nukleophilen Verbindung, vorzugsweise einer S-, N- oder O-nukleophilen Verbindung, seien beispielsweise genannt Acyloxy, Alkyloxy, gegebenenfalls substituiertes Pyridinium, Chinolinium oder Isochinolinium, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyloxy oder Carbamoylthio, Azido, oder - für den Fall, daß R- eine Estergruppe darstellt, eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino- oder Alkylaminogruppe, oder eine Gruppe -SRe, wobei R₅ einen gegebenenfalls substituierten Acyl-, Alkyl- oder Arylreet oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls an einen aromatischen 5- oder 6-Ring ankondensierten Heterocyclus oder den Rest

ti R/r

"^R7

bedeutet, in dem Z für Schwefel oder Sauerstoff und R,und R_ die

ο /

gleich oder verschieden sein können, für Alkyl, Alkenyl, Alkyloxy, Alkenyloxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder eine carbocyclischen Ring mit 3-8 C-Atomen stehen.

Im folgenden seien einige der als nukleophile Rest Y erfindungsgemäß in Betracht kommenden Gruppen näher erläutert.

Steht Y für Acyloxy, so kommen beispielsweise aliphatische Acylreste mit 1-4 C-Atomen in Betracht, wie z. B. Acetoxy oder Propionyloxy. Besonders bevor^ jt ist Acetoxy.

Steht Y für Alkyloxy, so kommen hierfür geradkettige oder verzweigte AlkyiJxyreste mit beispielsweise 1-8 C-Atomen, vorzugsweise für 1-4 C-Atomen, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl- oder i-Butyl in Betracht.

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Steht Y für einen Pyridin-, Chinolin- oder Isochinolinkörper, so ist er über Stickstoff gebunden und kann substituiert sein, beispielsweise durch niederes Alkyl, wie z. B. Methyl oder Äthyl, niederes Alkyloxy, wie z. B. Methoxy oder Äthoxy oder Carbamoyl. Vorzugsweise ist er jedoch unsubstituiert.

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Steht Y für eine Carbamoyloxy- oder Carbamoylthiogruppe, so kann diese Gruppe am Stickstoff ein- oder mehrfach substituiert sein, beispielsweise durch niederes Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl oder Äthyl, wobei die beiden Substituenten auch cyclisch miteinander verbunden sein können, beispielsweise zu einem 5- oder 6-Ring, derauch durch ein Heteroatom, wie z.B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein. Bevorzugt ist die unsubstituierte Carbamoylverbindung.

Y kann ferner stehen für Azido, sowie mono- oder disubstituiertes Amino. Als Substituenten kommen insesondere Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl oder Äthyl, in Betracht, wobei im Falle einer Dialkylaminogruppe die Substituenten auch zu einem gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen 5- oder 6-Ring, wie z.B. Morpholin oder Piperazin geschlossen sein können. Die Aminogruppe kann beispielsweise auch substituiert sein durch Alkykcxy mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methoxy oder Äthoxy, oder durch Aryl, vorzugsweise Phenyl, das ebenfalls noch Substituenten tragen kann, wie beispielsweise Alkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Sulfamoyl, Trifluormethyl oder Halogen, wie beispielsweise Chlor oder Brom.

Hat Y die Bedeutung von Hydroxy, Mercapto oder Amino, so muß zur Vermeidung einer Ringbildung R^ für eine Estergruppe stehen. Dies kann auch dann zweckmäßig sein, wenn Y eine monosubstituierte Aminogruppe bedeutet.

Steht Y für eine Gruppe -SRc und stellt Rc einen Acylrest dar, so kommen gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder heterocyclische Acylreste in Betracht, beispielsweise aliphatisches Acyl mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Acetyl oder Propionyl, aromatisches Acyl, wie z.B. Benzoyl oder Toluoyl und heterocyclisches, sich von 5- oder 6-Ringen mit 1-4 Heteroatomen, wie z.B. Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ableitendes Acyl, wie beispielsweise Nicotinoyl, Isonicotioyl, Picolinoyl, Furoyl, Thenoyl, Thiazoloyl, Oxazoloyl, Triazoloyl oder Thiadiazoloyl. Bevorzugt sind die Acetyl- und Propionylreste. - R₅ kann auch gegebenenfalls substituiertes Aryl, vorzugsweise Phenyl bedeuten, wobei die Substituenten denen entsprechen, die in dem den aliphatischen Acylrest (R₁) substituierenden Aryl stehen können.

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Bedeutet R₅ einen Alkylrest, so konunt hierfür geradkettiges oder verzeigtes Alkyl mit beispielsweise 1-8 C-Atomen, vorzugsweise 1-4 C-Atomen in Betracht, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl öder i-Butyl, insbesondere Methyl und Äthyl, das gegebenenfalls noch beispielsweise durch Amino, Hydroxy, Carboxy oder Carbalkoxy mit 1-4 Alkyl —C-Atomen, insbesondere Methoxycarbonyl, oder gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methyl oder Methoxy, Nitro oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, substituiertes Phenyl substituiert sein kann.

Steht R^ für einen Heterocyclus, so kommen gegebenenfalls substituierte fünf- oder sechsgliedrige Ringe in Betracht, die 1 bis 4 Heteroatome, wie z.B. Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff, insbesondere Stickstoff, gegebenenfalls zusammen mit Schwefel oder Sauerstoff als Ringatome besitzen.

Der Rest R₅ in seiner Bedeutung als Heterocyclus kann noch mit einem ankondensierten aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ringsystem beispielsweise einem Pyridin- oder Triazolring, vorzugsweise mit einem Benzolring verbunden sein, wobei jedoch der nicht mit einem Ringsystem kondensierte Heterocyclus bevorzugt ist. Das den Rest R₅ bildende heterocyclische Ringsystem kann auch ganz oder teilweise, vorzugsweise jedoch nicht hydriert sein.

Für den Rest R₅ seien beispielsweise folgende grundlegende Ringsysteme genannt: Thienyl, Furyl. Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazo-IyI, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thiazinyl, Oxazinyl, Triazinyl, Thiadiazinyl, Oxydiazinyl, Dithiazinyl, Dioxazinyl, Oxathiazinyl, Tetrazinyl, Thiatriazinyl, Oxatriazinyl, Dithiadiazinyl, Imidazolinyl, Dihydropyrimidyl, Tetrahydropyrimidyl, Purinyl sowie benzokondensierte Derivate z.B. Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benzimidazolyl und Indolyl.

Bevorzugt sind 5-gliedrige Ringsysteme mit einem Schwefel- oder Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie Thiazolyl, insbesondere Thiazol-2-yl und Thiazol-2-yl-N-oxid, Thiadiazolyl, insbe-

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sondere 1,3,4-Thiadiazol-5-yl und 1,2,4-ThUdiazol-5-yl, Oxazolyl, vorzugsweise Oxazol-2-yl, Oxadiazolyl, wie 1,3,4-Oxadiazol-5-yl. Bevorzugt sind weiterhin 5-gliedrige Ringsysteme mit 2 bis 4 Stickstoffatomen, wie Imidazolyl, vorzugsweise Imidazol-2-yl, Triazolyl, vorzugsweise 1,3,4-Triazol-S-yl, 1,2,3- und 1,2,4-Triazol-5-yl- und Tetrazolyl, vorzugsweise 1H-iTetrazol-5-yl und 2H-Tetrazoly. Bevorzugt sind auch benzokondensierte Derivate, insbesondere Benzoxazol-2-yl, Benzthiazol-2-yl und Benzimidazol-2-yl.

Weiterhin kommen vorzugsweise in Betracht 6-gliedrige Ringsysteme mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Stickstoffatomen, wie z. B.

Pyridyl, wie Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, Pyrimidyl, vorzugsweise Pyrimid-2-yl und Pyrimid-4-yl, Triazinyl, vorzugsweise 1,3,4-Triazin-2-yl und 1,3,5-Triazin-4-yl, Pyridazinyl, insbesondere Pyridazin-3-yl und Pyrazinyl. Bevorzugt sind die Pyridyl- und Pyridazinylreste, insbesondere die Pyridin-N-oxide und Pyridazin-N-oxide.

* Pyrimid-2-yl-, Pyrimid-4-yl-

Der Rest R₅ kann in der Bedeutung von Heterocyclus ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei beispielsweise folgende Substituenten in Betracht kommen:

Geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit beispielsweise 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl,tert. Butyl, n-Hexyl, Undecyl und Pentadecyl, vorzugsweise solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, sowie niedrigmolekulare Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, die substituiert sind, beispielsweise durch Aryl, wie z. B* Phenyl oder Thienyl, durch Aryloxy, beispielsweise Phenoxy, durch niedrigmolekularesAlkyloxy, wie z. B. Methoxy und A'thoxy, durch niedrigmolekulares Alkylcxycarbonyl, wie z. B. Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, durch Halogen, wie z. B. Chlor oder Brom, durch. Hydroxy, durch aliphatisches Acylamido, vorzugsweise mit 1 bis 4 C-Atomen, wie z. B. Acetamido, durch aromatisches Acylamido, wie z. B. Benzamido, durch Amino, durch Alkylamino mit 1 bis 4 C-Atomen, wie z. B. Methyl- oder A'thylamino, durch Dialkylamino mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Dimethyl oder Diäthylamino, wobei die Alkylreste der Dialkylaminogruppe auch zu einem 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls durch Heteroatome, wie z. B.

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-tr- 27U880

Qo

Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochenen Ring geschlossen sein können, wie z. B. Mopholino oder Piperazino, durch Trifluormethyl,' durch Cyano, durch Carbamoyl, durch Carboxy, durch Carboxyalkyloxy mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie 2. B. Carboxymethoxy, durch Cyanoalkyloxy mit 1 bis 4 Alkyl-C-Atomen, wie 2. B. Cyanomethyloxy, durch Carbamoylalkyloxy mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie 2. B. Carbamoylmethoxy, durch Alkyloxycarbonyloxy mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie 2. B. Methoxycarbonyloxy, durch Sulfo, durch Alkylsulfo, vorzugsweise mit 1-4 C-Atomen, wie 2. B. Methylsulfonyl, durch Sulfarooyl, durch Phosphonyl, durch Alkylcarbamoyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie 2. B. Methylcarbamoyl, durch Dialkylcarbamoyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie 2. B. Dimethylcarbamoyl, durch Alkyl- oder Dialkylsulfamoyl mit 1-4 C-Atomen, wie 2. B. Methyl- oder Dimethylsulfamoyl, durch Carboxyalkylcarboxamido, vorzugsweise mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie 2. B. Bernsteinsäurehalbamid, durch Cyanoalkylcarboxamido, vorzugsweise mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Malonsäuremononitrilamid, durch Alkyloxycarbonylalkylcarboxamido, vorzugsweise mit 1-4 C-Atomen in jeder Alkylgruppe, wobei der Carboxamido-Stickstoff gegebenenfalls noch weiter substituiert sein kann, wie 2. B. BernsteinsäuremethyIesterhalbamid, N-Methyl-bernsteinsäuremethylesterhalbamid.

R₅ in der Bedeutung von Heterocyclus kann weiterhin substituiert sein durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wie 2. B. Cyclopentyl und Cyclohexyl, durch Älkyloxy mit 1-4 C-Atomen, wie 2. B. Methoxy und Äthoxy, Alkenyl mit 2-4 C-Atomen, wie 2. B. Allyl, Alkenyloxy mit 3-5 C-Atomen, wie 2. B. Allyloxy, Alkyl- und Alkenylthio mit 1-4 C-Atomen, wie 2. B. Methylthio und Allylthio, Alkoxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Methoxycarbonyl, Alkylcarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie 2. B. Acetyl, Arylcarbonyl, wie z. B. Benzoyl, Carboxyalkyloxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie 2. B. Carboxymethyloxycarbonyl, Cyanoalkyloxycarbonyl mit 1 - 4 Alkyl-C-Atomen, wie 2. B. Cyanomethyloxycarbonyl, Carbamoylalkyloxycarbonyl mit 1 bis 4 Alkyl-C-Atomen, wie 2. B. Carbamoylmethyloxycarbonyl,Alkyloxycarbonylamino mit 1 4 Alkoxy-C-Atomen, wie 2. B. Äthoxycarbonylamino, Carboxyalkyl^ thio mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie 2. B. Carboxymethy1thio, Amino, Arylamino, wie ζ. B. Phenylamino, Heteroarylamino, wie z.B. Pyrid-2-yl-amino, Pyrid-4-yl-amino, Mono- und Dialkylamino

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27H88Q

mit 1-4 C-Atomen, wie ζ. B. Methylamine, Dimethylamino, Äthylamino, Diäthylamino, wobei die beiden Alkylsubstituenten auch zu einem 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls durch Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochenen Ring geschlossen sein können, wie z. B. Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino und Piperazino, Carboxyalkylamino mit 1 - 4 Alkyl-C-Atomen, wie zB. Carboxymethylamino, Cyanoalkylamino mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Cyanomethylamino, Alkyloxycarbonylalkylamino mit 1-4 Alkoxy- bzw. Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Methoxycarbonylmethylamino, Sulfoalkylamino mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Sulfomethylamino, Sulfamoylalkylamino mit 1 bis 4 C-Atomen, wie z. B. Sulfamoylmethylamino, Alkylsulfamoylalkylamino mit jeweils 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Methylsulfamoyj.methylamino, Dialkylsulfamoylalkylamino mit jeweils 1-4 C-Atomen, wie z.B. Dimethylsulfamoylmethylamino, Alkyloxysulfonylalkylamino mit 1-4 Alkyloxy- bzw. Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Methoxysulfonylmethy1amino, Oxido, Hydroxy, Carboxyalkylcarbonyloxy mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Carboxymethylcarbonyloxy, Cyanoalkylcarbonyloxy mit 1 bis 4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Cyanomethylcarbonyloxy, Alkyloxycarbonylalkylcarbonyloxy mit jeweils 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Methoxycarbonylmethylcarbonyloxy, Carboxyalkyloxy mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Carboxymethyloxy, Cyanoalkyloxy mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Cyanomethoxy, Alkyloxycarbonylalkyloxy mit 1-4 Alkyloxy-C-Atomen, wie z. B. Methoxycarbonylmethoxy, Carbamoylalkyloxy mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Carbamoylmethoxy, Carbamoylalkylcarbonyloxy mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Carbamoylmethylcarbonyloxy, Sulfoalkyloxy mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Sulfomethoxy, SuIfamoylalkyloxy mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Sulfamoylmethoxy, Nitro, Cyano, Halogen, vorzugsweise Chlor, Trifluormethyl, Mercapto, Carboxy, Carbamoy1, Carboxyalkylaminocarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Carboxymethylaminocarbonyl, Carbamoylalkylaminocarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Carbamoy lmethylaminocarbonyl, Alkyloxycarbonylalkylaminocarbonyl mit 1-4 Alkyloxy- bzw. Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Methoxycarbonylmethylaminocarbonyl, Arylreste, wie z. B. Phenyl, substituiertes Phenyl, wie beispielsweise Alkyloxjphenyl mit 1-4 Alkoxy-C-Atomen, wie z. B. Methoxyphenyl und Äthoxypheny1, Alkylthiophenyl mit 1-4 Alkylthio-C-Atomen, wie z. B. Methylthiophenyl, Halogen- * Hydroxyalkyl- mit 1-4 Alkyl-C-Atcmen, wie z.B. Hydrcxymethyl- u. Hydraxyäthyl-

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fit 27U88Q

phenyl, wie ζ. B. Chlorphenyl, Hydroxyphenyl, Aminophenyl, Alkylamino- oder Dialkylaminophenyl mit 1-4 Alky1-C-Atomen, wie z.B. Methylamino-oder Dimethylaminophenyl, Alkylphenyl, insbesondere Alkylphenyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. tert.Butylphenyl, Tolyl oder Cetylphenyl, Hydroxyalkylphenyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Hydroxyäthylphenyl, Halogenalkylphenyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Trifluormethylphenyl oder Chlormethylphenyl, Alkyloxyalkylphenyl mit 1-4 Alkyloxy- bzw. Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Methoxymethylphenyl, Alkenylphenyl mit 2 bis 6, vorzugsweise 3-5 Alkenyl-C-Atomen, wie z. B. Allylphenyl, Alkenyloxyphenyl mit 2-6, vorzugsweise 3-5 Alkenyloxy-C-Atomen, wie z. B. Allyloxyphenyl, Cyanophenyl, Carbamoylphenyl, Carboxyphenyl, Alkyloxycarbonylphenyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Methoxycarbonylphenyl, Alkylcarbonyloxyphenyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Acet oxyphenyl, Sulfophenyl, Alk yloxysulfophenyl mit 1-4 Alkoxy-C-Atomen, wie z. B. Methoxysulfophenyl, SuIfamoylphenyl, Nitrophenyl, Biphenyl oder gegebenenfalls entsprechend substituierte Naphthyl- oder heterocyclische Reste, die sich ableiten von heterocyclischen 5- oder 6-Ringen mit 1 bis 4 Heteroatomen, insbesondere Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, wie beispielsweise Pyridyl, Furyl, Chinai^l, Isochinolyl, Thienyl, Thiazolyl, N-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl; Isoxazolyl, Tetrazolyl und Triazolyl.

Als Substituenten für R₅ in der Bedeutung von Heterocyclus kommen weiterhin in Betracht:

Cyanoalkylaminocarbonyl mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Cyanomethylaminocarbonyl, CaitoxyalkylcarboxainidQ mit 1-4 C-Atomen, wie beispielsweise Bernsteinsäurehalbamid, Alkyloxyalkylcarboxamido mit 1-4 C-Atomen, wie beispielse Bernsteinsäuremethylesterhalbamid, Cyanoalkylcarboxamido mit 1-4 C-Atomen, wie beispielsweise MalonsäurenitriJjuonoamid, Alkylcarbamoyl mit 1-4 C-Atomen, wie beispielsweise Methylaminocarbonyl, Dialkylcarbamoyl mit 1-4 C-Atomen, wie beispielsweise Dimethylaminocarbonyl, wobei die beiden Alkylreste noch zu einem carbocyclischen Ring mit 5-7 C-Atomen, der durch Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff unterbrochen sein kann, geschlossen sein können, wie beispielsweise

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27U88Q

Morpholinocarbonyl, Alkyloxycarbonylalkyloxyalkyl mit 1-4 C-Atomen, wie beispielsweise Methyioxycarbonylalkyloxyalkyl, Alkylcarbamoylalkyloxyalkyl mit 1-4 C-Atomen, wie beispielsweise Methylcarbamoylmethyloxymethyl, Alkyloxyalkylaminocarbonylalkyl, wie beispielsweise Methyloxyroethylaminocarbonylmethyl, eine Amino- oder durch niederes Alkyl einfach substituierte Aminogruppe, die durch niedere aliphatische oder aromatische Carbonsäuren acyliert sein kann, wie beispielsweise Acetamido oder Benzamido, sowie einen durch Trifluormethyl oder Alkylcarboxy mit 1 -4 C-Atomen substituierten Aryl- oder heteroaromatischen Rest. Die in diesem Absatz angegebene Anzahl von 1-4 C-Atomen bezieht sich jeweils auf eine in den Resten enthaltene Alkylgruppe.

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27H880

Von den erfindungsgemäß für R₅ bevorzugten 5-Ringen mit 2-4 Heteroatomen, wie Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, wobei vorzugweise mindestens ein Heteroatom Stickstoff ist, und 6-Ringen mit 1-3 Hetero-, insbesondere Stickstoffatomen, seien die folgenden Reste der allgemeinen Formeln II - VII als Beispiele für besonders bevorzugte Reste genannt. In den Definitionen der Substituenten bedeutet "niederes" jeweils die Zahl von 1-4 Kohlenstoffatomen, im Falle eines ungesättigten Restes von 2-4 C-Atomen.

a) Thiazolylrest der allgemeinen Formel V

«-N J₁-

JiX

in der Rg und R_g gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, gerades oder verzweigtes niederes Alkyl, das gegebenenfalls durch Halogen, niederesAlkyloxy, Hydroxy, Amino, niederes Alkylamino, niederes Dialkylamino, Tr ifluormethyl oder Phenyl substituiert sein kann, gerades oder verzweigtes niederes Alkenyl, einen carbocyclischen Ring mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Amino, niederes Alkylamino, niederes Dialkylamino, niederes aliphatisches Acylamido, niederes Carboxyalkyl, niederes Alkyloxycarbonylalkyl, niederes Carbamoylalkyl, Carboxy, Carbarooyl, Cyano, Cyanoalkyl, niederes Alkyloxycarbonyl, niederes Carboxyalkylaminocarbonyl, niederes Alkyloxycarbonylalkylaminocarbonyl, Cyanoalkylaminocarbonyl, niederes Carboxyalkylcarboxamido, niederes Alkyloxycarbonylalkylcarboxyamido, niederes Cyanoalkylcarboxamido, niederes Carboxyalkylthio, einen gegebenenfalls substituierten Heteroaryl'rest oder einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, niederes Alkylamino, niederes Dialkylamino, niederes Alkylthio, Cyano oder Trifluormethyl substituierten Phenylrest stehen, wobei R„ und R_g zusammen einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Ring mit 5-7 Kohlenstoffatomen bilden können und η für 0 oder 1 steht.

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£ 27U880

Als Beispiele seien insbesondere erwähnt:

1.3-Thiazol-2-yl

4-Methyl-1.3-thiazol-2-yl 4-tert.Butyl-1.3-thiazol-2-yl 4-n-Propyl-i.3-thiazol-2-yl 4-Äthyl-1.3-thiazol-2-yl

5-Amino-1.3-thiazol-2-yl

5-Acetamido-1.3-thiazol-2-yl 5-Methylamino-i.3-thiazol-2-yl

Benzothiazol-2-yl

5-Chlor-benzothiazol-2-yl 4-Methyl-3-oxy-1.3-thiazol-2-yl 3-Oxy-4-phenyl-1.3-thiazol-2-yl 4-(4-Chlorphenyl)-3-oxy-1.3-thiazol-2-yl 3-0xy-1.3-thiazol-2-yl

4-(4-Bromphenyl)-3-oxy-1.3-thiazol-2-yl 3-Oxy-4-(p-tolyl)-1.3-thiazol-2-yl 4-(p-Methoxyphenyl)-3-oxy-1.3-thiazol-2-yl 4-Methyl-3-oxy-5-phenyl-1.3-thiazol-2-yl 5-Methyl-3-oxy-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl 5-Methyl-1.3-thiazol-2-yl 4-Trifluormethyl-1.3-thiazol-2-yl 4-Phenyl-1.3-thiazol-2-yl 4.5-Dimethyl-1.3-thiazol-2-yl 4-(3-Pyridyl)-1.3-thiazol-2-yl 4-Carboxymethyl-1.3-thiazol-2-yl 3-Carboxy-4-methyl-1.3-thiazol-2-yl 4-Carboxy-1.3-thiazol-2-yl 4-Aethyloxycarboxyl-5-amino-1.3-thiazol-2-yl 5-Amino-4-carboxy-1.3-thiazol-2-yl

S-Carboxymethylaminocarbonyl-I.3-thiazol-2-yl S-Carboxymethylcarboxamido-I.3-thiazol-2-yl

5-Carboxymethyl-4-phenyl-1.3-thiazol-2-yl 4-(5-Nitro-thien-2-yl)-1.3-thiazol-2-yl 4-(4-Carboxythien-2-yl)-1.3-thiazol-2-yl 4-(1-Methyl-pyrrol-2-yl)-1.3-thiazol-2-yl

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27U880

Sb

4-(5-Carbamoyl-fur-2-yl)-1.3-thiazol-2-yl 5-Carboxy-4-methyl-1.3-thiazol-2-yl

b) Pyridylrest der allgemeinen Formel VI "¹⁰ R¹¹

R¹² VI

R¹³ (O)n

in der

R bis R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, niederes, gerades oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl, Trifluormethyl, niederes Alkylcarbonyl, Amino, niederes Alkylamino, niederes Dialkylamino, Carboxy, Carbamoyl, Cyano, niederes Dialkylaminocarbonyl, niederes Alkyloxycarbonyl, Hydroxy, niederes Alkyloxy, niederes Hydroxyalkyl, Mercapto,/AlKyithio oder Nitro bedeuten und η für 0 oder steht.

* niederes Alkylaminccarbonyl

Als Beispiele seien insbesondere erwähnt:

1-Oxy-pyrid-2-yl 3-Methyl-l-oxy-pyrid-2-yl 4-Methyl-1-oxy-pyrid-2-yl 1-Oxy-pyrid-4-yl 5-Methyl-1-oxy-pyrid-2-yl 6-Methyl-1-oxy-pyrid-2-yl 3-Aethoxy-1-oxy-pyrid-2-yl 5-Brom-1-oxy-pyrid-2-yl Pyrid-2-yl

Pyrid-3-yl

Pyridin-4-yl

3-Hydroxy-pyrid-2-yl 3-Nitro-pyrid-2-yl 5-Nitro-pyrid-2-yl 2-Amino-6-methyl-pyrid-3-yl

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"j-Γ" 27U880

4-Chlor-1-oxy-pyridin-2-yl
2-Carboxy-pyrid-4-yl
3-Carboxy-pyrid-S-yl
4-Carboxy-pyrid-5-yl

c) Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl- und Triazolylreste der allgemeinen Formeln VII, VII a und VII b

v 4 V Q ₁

VII VII a VII b

in denen Q für Sauerstoff, Schwefel oder ^>N - R und G für Sauerstoff oder Schwefel steht, und worin

14
R Wasserstoff, niederes, gerades oder verzweigtes Alkyl, niederes gerades oder verzweigtes Alkenyl, einen carbocyclischen Ring mit 5-7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkyloxy, Mercapto, niederes Alkylthio, niederes Alkyloxyalkyl, eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkylreste, die zusammen auch einen carbocyclischen Ring mit 5-7 Kohlenstoffatomen bilden können, substituiert sein kann, niederes aliphatisches oder aromatisches Acylamido, eine niedere Aminoalkyl gruppe, die gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere, verzweigte oder gerade Alkylreste, die zusammen auch einen carbocyclischen Ring mit 5-7 Kohlenstoffatomen bilden können, substituiert oder durch eine niedere aliphatische oder aromatische Carbonsäureacyliert sein kann, Trif luor^jnethyl, niederes Alkyloxycarbonylalkylamido, niederes Carboxyalkylamido, niederes Cyanoalkylamido, niederes Alkyloxycarboxyalkyloxyalkyl, niederes Carboxyalkyl, niederes Alkyloxycarbonyl· alkyl, niederes Cyanoalkyl, Carboxy, Carbamoyl, Cyano, niederes Carbamoylalkyl, niederes Alkyloxycarbonyl, niederes Alkylcarbamoyl, niederes Dialkylcarbamoyl,

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27U880

niederes Sulfoalkyl, niederes Sulfainoylalkyl, niederes Alkylsulfamoylalkyl, niederes Dialkylsulfamoylalkyl, niederes Alkylcarbamoylalky1, niederes Dialkylcarbamoylalkyl, niederes Alkyloxycarbonylalkyloxyalkyl, niederes Carboxyalkyloxyalkyl, niederes Carbamoylalkyloxyalkyl, niederes Alkylcarbamoylalkyloxyalkyl, niederes Alkyloxyalkylaminocarbonylalkyl, niederes Carboxyalkylthio und einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, Hydroxy, niederes Alkyloxy, niederes, gerades oder verzweigtes Alkyl, niederes, gerades oder verzweigtes Alkenyl, Trifluormethyl. Cyano, Amino, Carboxy, niederes Alkyloxycarbony1, SuIfο, Carbamoyl, Sulfamoyl, niederes Alkylcarboxy, niederes Alkylamino, Nitro, niederes Dialkylamino substituierten Aryl- oder heterocyclischen Rest, vorzugweise einen Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Furyl-,Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl- oder Pyridyl-Rest oder eine Arylamino- oder Heteroarylaroino-Gruppe oder niederes Arylälkyl bedeutet und in der

* niederes Alkylcarbonyl

R Wasserstoff, niederes, gerades oder verzweigtes Alkyl, niederes, gerades oder verzweigtes Alkenyl, niederes Carboxyalky1, niederes Alkyloxycarbonylalkyl, niederes Cyanoalkyl, niederes Sulfoalkyl, niederes SuIfamoylalkyl, niederes Alkylsulfamoylalkyl, niederes Dialkylsulfamoylalkyl, niederes Alkylcarbamoylalkyl, niederes Dialkylcarbamoylalkyl, niederes Alkyloxycarbonylalkyloxyalkyl, niederes Carboxyalkyloxyalkyl, niederes Carbamoylalkyloxyalkyl, niederes Alkylcarbamoylalkyloxyalkyl, Hydroxy, niederes Hydroxyalkyl, eine Aminogruppe, die gegebenenfalls mit einer niederen aliphatischen Carbonsäure acyliert oder einem oder zwei niederen AlkyIresten alkyliert sein kann, niederes Arylalkyl, niederes Alkyloxyalkyl, ein carbocyclischer Ring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Pyrrolyl-Rest, der gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, ein gegebenenfalls durch Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Carbamoyl, Amino, niederes Alkylamino, niederes Dialkylamino, niederes Alkyl, Sulfo, Sulfamoyl, . niederes Alkyloxycarbony1, Hydroxy, ** oder niederes Alkyloxy substituierter Aryl- oder heterocyclischer Rest, vorzugsweise Phenyl- oder Pyridin-Rest sein kann. ** niederes Hydroxyalkyl, niedere Alkylcarbonyl

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sT 27U880

Als Beispiele seien insbesondere erwähnt für

1.3.4-Oxadiazol-5-yl

2-Methy1-1.3.4-oxadiazol-5-y1 ^Λ

2-Phenyl-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(4-Fluorphenyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Bromphenyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Methoxyphenyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-Cyclohexyl-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Pyridyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(3-Pyridyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(4-Pyridyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Furyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(3-Furyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Thienyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-Propyl-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-Butyl-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Hydroxyphenyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-Äthyl-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(4-Nitrophenyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(3-Thienyl)-1.3.4-oxadlazol-5-yl 2-(4-Chlorphenyl)-Thienyl-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Thiazolyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(3-Nitrophenyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Tolyl)1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(3-Tolyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(4 -Hydroxyphenyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-Benzyl-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(1-Naphthyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Pyrrolyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2- (4-ImidazolylH ♦ 3.4-oxadiazol-5-yl

2-(5-Pyrazolyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(3.5-Dimethyl-4-isoxazolyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(Äthoxycarbonylmethoxymethyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(Carboxymethoxymethy1)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-Carbomoyl-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(N-Methylcarbamoyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

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27U880

2-(N-Äthylcarbamoyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2- (N.N-Dimethylcarbamoyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(N.N-Dimethylaminomethyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

^für Γ1

^sA _R14

1.3.4-Thiadiazol-5-yl 2-Butyl-1.3.4-thladiazol-5-yl 2-Propyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Phenyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Amino-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Xthyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Acetamido-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Methylamino-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2- (N-MethylacetaniidcVi. 3.4-thiadiazol-5-yl 2-Isobutylamino-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Piperidino-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Pyrrolidino-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Aminomethyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Acetamidomethyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Benzamido-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(ß-Piperidinoäthyl)1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(2-PyridylaminoH.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(3-Pyridylamino)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(1.3-Thiazol-2-yl-amino)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(1.3.4-Triazolyl-2-amino)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(Tetrazolyl-5-amino)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Dimethylaminomethyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Methylaminomethyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Äthyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Trifluoromethyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Mercapto-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Methylthio-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Pyridyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(3-Pyridyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(4-Pyridyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl

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27H880

2-(2-Thienyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Puryl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(3-Furyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Methyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Isopropyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(4-Methoxyphenyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(4-Chlorphenyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(1-Naphthyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Chinolyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(1-Isochinolyiy 1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(ß-Methoxycarbonylpropionylamido)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(ß-Carboxypropionylamido)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Carboxymethoxymethyl-i.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Xthyloxycarbonylmethyl-i.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Carboxymethyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2- (et/ -Carboxyacetamido) -1.3.4-thiadiazol-5-yl 2- (<L -Cyanoacetamido) -1.3.4-thiadiazol-5-yl 2- (Methoxycarbomy!.acetamide) -1H-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(N.N-Dimethylcarbamoylmethyl)-1H-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(N.N-Diäthylcarbamoylmethyl)-1H-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(N.N-Dipropylcarbamoylmethyl)-1H-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(N.N-Dibutylcarbamoylmethyl)-1H-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Acetamidoäthyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Aminoäthyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Hydroxymethyl-1.3.4-thiadiazol-S-yl 2-(2-Hydroxyäthyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(Isobutyryloxymethyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(Athoxycarbonylmethoxymethy1)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(Carbamoylmethoxymethyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(N-Methylcarbamoyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Isobutyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Methoxypropylaminocarbonylmethyl-i.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Carboxyäthyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl

2-Sulfoäthyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Carboxy-1.3.4-thiadiazol-5-yl

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27U880

2-Phenylamino-l 3.4-thiadiazol-5-yl 2-o-Carboxybenzoylamino-i.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(1-Carboxyäthylthio)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(1-Carboxy-1-methylathy1)-1.3.4

für [j Il

1.2.4-Oxadiazol-5-yl 3-Methyl-1.2.4-oxadiazol-5-yl 3-Phenyl-1.2.4-oxadiazol-5-yl

für W π R¹⁴

1.2.4-Thiadiazol-5-yl 3-Phenyl-1.2.4-thiadiazol-5-yl 3-Methylmercapto-1.2.4-thiadiazol-5-yl 3-Methyl-1.2.4-thiadiazol-5-yl 3-Äthyl-1.2.4-thiadiazol-5-yl

2-Methyl-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-Äthyl-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-Amino-1H-1.3.4-triazol-S-yl 1H-1.3.4-Triazol-5-yl 2-Trifluot_jnethyl-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-(ß-Piperidinoäthy1)-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-(ß-Diäthylaminoäthyl)-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-Hydroxy-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-(4-Pyridyl)-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-tert.Butyl-1H-1.3.4-triazol-5-yl

809843/0011

£ 27U880

2-(3-Pyridyl)-1H-1 .3.4-triazol-S-yl 2-(2-Pyridyl)-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-Acetamido-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-Propionylamido-1H-1.3.4-triazol-5-y1 2-Benzamido-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-(2-Thienyl)-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-(2-Furyl)-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-(3~Furyl)-1H-1.3.4-triazol-S-yl 2-Methoxymethyl-1H-1.3.4-triazol-5-yl

2-(4-SuIfamoy] phenyl)-1H-1.3.4-triazol-5-y1

2-Phenyl-1H-1.3.4-trlazol-5-yl 2-(4-Methoxyphenyl)-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-(4-Chlorphenyl)-iH-1.3.4-triazol-5-yl 2-(2-Methylpyrid-4-yl)-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-Phenoxymethyl-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-Äthoxymethyl-iH-1.3.4-triazol-5-yl 2-(2-Äthoxyäthyl)-1H-1.3.4-triazol-5-y1 2-Aminoäthyl-1H-1.3.4-triazol-S-yl 2-Acetamidamethyl-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-XthyloxyGarbonylmethyl-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-(B-Carbomethoxypropionylamido)-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-Carboxymethyl-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-Carboxymethoxymethyl- -1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-Xthyloxycarbonylmethoxymethyl)-1-H-1.3.4-triazol-5-yl 2-Äthoxycarbonyl-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-Carbamoyl-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-Carbamoylmethoxyinethyl-1H-1.3.4-triazol-5-yl 2-(N-Äthylcarbamoylmethoxymethyl)-1H-1.3.4-triazol-5-yl

^für Ff' ^{mit r1 5} ^ Wasserstoff

L¹⁵

2-Amino-1-methyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Methyl-1.3.4-triazol-5-yl

809843/0Θ11

1-Methyl-2-trifluor_jnethyl-1.3.4-triazol-5-yl 1.2-Dimethyl-i.3.4-triazol-S-yl 2-Hydroxy-1-methyl-1.3.4-triazol-5-yl i-Methyl-2-(3-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-Methyl-2-(4-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl 2-(2-Furyl)-1-methyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Methyl-2-(2-thienyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-Methyl-2-(2-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-y1 2-(3-Furyl)-1-methyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Methyl-2-phenyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Äthyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Xthyl-2-(3-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-Xthyl-2-(4-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl i-Äthyl-2-(2-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl 2-(3-Furyl)-1-methyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Xthyl-2-trifluor^4nethyl)-1.3.4-triazol-5-yl .

1-Äthyl-2-(2-furyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-Äthyl-2-(2-thienyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1.2-Diäthyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Propyl-2-(3-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl 2-(2-Furyl)-1-propyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Propyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Isopropyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Allyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Butyl-1-(2-furyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-Cyclohexyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Benzyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Hydroxy-1.3.4-triazol-5-yl 1-Methoxymethyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Phenyl-1.3.4-triazol-5-yl 2-Methyl-1-phenyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-(4-Chlorphenyl)-1.3.4-triazol-5-yl 2-Hydroxy-1-phenyl-1.3.4-triazol-5-yl 2-Amino-1-phenyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Phenyl-2-propyl-1.3.4-triazol-5-yl 2-(1-Piperidinomethyl)-1-phenyl-1.3.4-triazol-5-yl 2-(ß-Diäthylaminoäthyl)-1-phenyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-(4- Aethoxyphenyl)-2-(ß-piperidinoäthyl)-1.3.4-triazol-5-yl

809843/0011

1-(4-Chlorphenyl)-2-dimethylaminomethyl-i.3.4-triazol-5-yl 1-Phenyl-2-(4-pyridyl) -1.3.4-triazol-5-yl · 1-(3-Pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl 2-Hydroxy-1-(2-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-(4-Pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-(2-Pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-(4-Äthoxyphenyl) -2 -hydroxy-1.3.4-triazol-5-yl 1-(4-Chlorpheny1)-2-hydroxy-1.3.4-triazol-5-yl i-Amino-2-trifluoromethyl-i.3.4-triazol-5-yl 1 -Amino-2- (2-hydroxyphenyl) -1.3.4-triazol-5-yl 1-Amino-2-phenyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Amino-2-(4-fluorphenyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-Amino-2-(2-bromphenyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-Amino-2-(2-methoxyphenyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-Amino-2-(4-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-Amino-2-(2-thienyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-Amino-2-cyclohexyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Amino-2-methyl-1.3.4-triazol-5-yl 2-Äthyl-1-amino-1.3.4-triazol-5-yl 2-Phenyl-1-phenylamino-1.3.4-triazol-5-yl 2-Xthyl-1-äthylamino-1.3.4-triazol-5-yl 1-Amino-2-methylthio-1.3.4-triazol-5-yl 1-Amino-2-mercapto-1.3.4-triazol-5-yl 1-Amino-2-benzy1-1.3.4-triazol-5-yl 1-Acetamido-2-äthy1-1.3.4-triazol-5-yl 2-Äthyl-1-(2,5-dimethyl-pyrrol-1-yl)-1.3.4-triazol-5-yl 2-Äthyl-1-(pyrrol-1-yl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-Methyl-2-(4-sul£.amoy]_w-phenyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-Allyl-2-(4-sulf_amoyLphenyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-Phenyl-2-(4-sulf_amoyl_phenyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-Amino-1.3.4-triazol-5-yl

1-(4-Äthoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-(4-Äthoxyphenyl)-2-(3-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-(4-Äthoxyphenyl)-2-phenyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-(4-Xthoxyphenyl)-2-(4-aminophenyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1.2-Diphenyl-1.3.4-triazol-5-yl

809843/0011

1.2-Di-p.-tolyl-1.3.4-triazol-5-yl '1-Allyl-2-phenyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Amino-2-carboxymethy1-1.3.4-triazol-5-yl 2-Carboxymethyl-1-methyl-1.3.4-triazol-5-yl 2-Carboxymethoxymethyl-1-methyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Carboxymethyl-2-trifluormethyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Carbamoylmethyl-2-trlfluormethyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-SuIfoäthyl-2-trifluormethyl-1.3.4-triazol-5-yl 2-Äthoxycarbonylxnethoxymethyl-i -methyl-1.3.4-triazol-5-yl 2-Carbamoyl-1-methyl-1.3.4-triazol-5-yl 2-Carbamoylmethoxymethyl-1-methyl-1.3.4-triazol-5-yl 2-Äthoxycarbonyl-1-(4-methoxybenz_yl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-Amino-2-carboxymethylthio-1.3.4-triazol-5-yl

1H-1.2.3-Triazol-5-yl
1-Methyl-1.2.3-triazol-5-yl 1.4-Dimethyl-1.2.3-triazol-5-yl 1H-4-Methyl-1.2.3-triazol-5-yl 1.4-Diäthyl-1.2.3-triazol-5-yl 4-Carboxy-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4-(2-Carboxyäthy1)-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4-(3-Carboxypropyl)-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4-(1-Carboxy-1-methyläthyl)-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4- (2-Carboxy-2-methylp*ropyl)-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4-N-Methylcarbamoyl-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4-N-Äthylcarbamoy1-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4-N-Propylcarbamoyl-1H-1.2.3-triazol-5-yl 4-N-Butylcarbamoyl-1H-1.2.3-triazol-5-yl

809843/0011

27U88Q

d) Triazolylrest der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

in der R und R , die gleich oder verschieden sein können, niederes, gerades oder verzweigtes Alkyl, niederes, gerades

* oder verzweigtes Alkenyl, niederes Alkyloxyalkyl, Hydroxy, niederes Alkyloxy, niederes Alkylcarbonyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet und ferner R für Wasserstoff stehen kann.

* Hydroxyalkyl

Als Beispiele seien insbesondere erwähnt:

1-Methyl-1.2.4-triazol-5-yl 1-Butyl-1.2.4-triazol-5-yl 1-Phenyl-i.2.4-triazol-5-yl

1-Methoxymethyl-1.2.4-triazol-5-yl

1.3-Dimethyl-1.2.4-triazol-5-yl 1-Allyl-1.2.4-triazol-5-y1

3-Hydroxy-1-methyl-1.2.4-triazol-5-y1 3-Hydroxy-1-isopropy1-1.2.4-triazol-5-yl 3-Hydroxy-1-phenyl-1.2.4-triazol-5-yl

3-Äthyl-1-methyl-1.2.4-triazol-5-yl 3-Methyl-1-phenyl-1.2.4-triazol-5-yl

e) ein Pyrimidinyl- und Pyridazinyl-Rest der allgemeinen Formeln IX, IX a und IX b
«18

OrJ

.19 -¹⁸

R¹⁹

(IX) (IXa) (IXb)

809843/0011

27U880

in denen R bis R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niederes, gerades oder verzweigtes Alkyl, niederes, gerades oder verzweigtes Alkenyl, Mercapto, niederes Alkylthio, Hydroxy, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkyloxy, niederes Alkylcarbonyl, niederes Alkyloxyalkyl, eine Amino-Gruppe, die gegebenenfalls mit ein oder zwei niederen Alkylresten substituiert sein kann, niederes Carboxyalkyl, Carboxy, Cyano, niederes Alkyloxycarbonyl, eine Carbamoyl-Gruppey die gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, die wiederum einen carbocyclischen Ring mit 5-7 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, bilden können, niederes Alkyloxycarbonylalkylamido, niederes Carboxyalkylamido, niederes Cyanoalkyl, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder niederes Carboxyalkylthio bedeuten und die heterocyclischen Ringe auch teilweise hydriert sein können und η für 0 oder 1 steht.

Als Beispiele seien insbesondere erwähnt: ,18

4.6-Diamino-pyrimidin-2-yl

4-Amino-6-hydroxy-pyrimidin-2-yl

5,6-Diamino-4-hydroxy-pyrimidin-2-yl

4.5-Diamino-pyrimidin-2-yl

4-Hydroxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl

4.6-Dihydroxy-pyrimidin-2-yl

4-Hydroxy-pyrimidin-2-y1

4-Hydroxy-6-propyl-pyrimidin-2-yl

Pyrimidin-2-yl

4-Methyl-pyrimidin-2-yl

4.6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl

4-Mercapto-pyrimidin-2-yl

809843/0011

27U880

4-Methylthio-pyrimidin-2-yl 1.4.5.6-Tetrahydropyrimidin-2-y1 4-Hydroxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl-5-essigsäure 4-Hydroxy-pyrimidin-2-yl-5-carbonsäure 4-Amino-pyrimidin-2-yl-5-carbonsäure 4-Amino-pyrimidin-2-yl-5-carbonsäure-methylester 4-Amino-pyrimidin-2-yl-5-carbonsäure-äthylester 4-Hydroxy-pyrimidin-2-yl-5-essigsäure 4-Hydroxy-5-piperidino-carbonyl-pyrimidin-2-yl 4-Chlor-pyrimidin-2-yl-5-carbonsäure 4- (ß-Carboxypropionylamido) -ö-hydroxy-pyrimidin^-yl 5-Cyanäthyl-4-hydroxy-6-methylpyrimidin-2-yl

2-Hydroxy-pyrimidin-4-yl Pyrimidin-4-yl

S-Äthoxycarbonyl-e-methyl-^-phenyl-pyrimidin^-yl

6-Äthoxy-5-äthoxycarbonyl-2-phenyl-pyriπιidin-4-yl 5-Ä·thoxycarbonyl-6-amino-2-phenyl-pyrimidin-4-yl 5-Cyano-2-hydroxy—6-methyl-pyrimidin-4-yl 5-Acetyl-2.6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl 5-Xthoxycarbonyl-2.6-dimethyl-pyrimidin-4-y1 2-Hydroxy-6-methyl-pyrimidin-4-yl 6-Mercapto-2-methyl-pyrimidin-4-yl 6-Mercaptopyrimidin-4-yl 2-Amino-6-mercapto-pyrimidin-4-yl 6-Mercapto-2-methylthio-pyriπιidin-4-yl 6-Carboxymethylthio-pyrimidin-4-yl e-Carboxymethylthio-^-methyl-pyrimidin^-yl 2-Aπιino-4-carboxymethylthio-pyriπιidin-4-yl

R¹⁹

für ^r1 ^

809843/0011

- ie- W 27U88Q

6-Methoxy-2-oxy-pyridazin-3-yl 6-Butoxy-2-oxy-pyridazin-3-yl 6-Äthoxy-2-oxy-pyridazin-3-yl 6-Chlor-2-oxy-pyridazin-3-yl 2-Oxy-pyridazin-3-yl 6-Methyl-1-oxy-pyridazin-3-yl 6-Methyl-2-oxy-pyridazin-3-yl Pyridazin-3-yl

6-Hydroxy-pyridazin-3-yl 6-Chlor-1-oxy-pyridazin-3-yl S-Äthoxycarbonyl-e-hydroxy-pyridazin-S-yl 5-Carboxy-6-hydroxy-pyridazin-3-yl 4-Äthoxycarbonyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yl 4-Methyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yl 4-Äthyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yl 5-Äthoxycarbonyl-6-hydroxy-4-methyl-pyridazin-3-yl 5-Äthoxycarbonyl-4-äthyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yl 4-Äthoxycarbonyl-5-äthyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yl 4-Äthoxycarbony1-6-hydroxy-5-methylpyridaζin-3-y1 6- Mercaptopyridazin-3-yl

f) Tetrazolylrest der allgemeinen Formel χ

21

in der R für Hasserstoff/ niederes, gerades oder verzweigtes Alkyl, niederes, verzweigtes oder gerades Alkenyl, niederes Alkyloxyalkyl, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Heteroarylrest, einen carbocyclischen Ring mit 5 - 7 C-Atomen, niederes Arylalkyl, niederes Carboxyalkyl, niederes Cyanoalkyl, niederes Alkyloxycarbonylalkyl, niederes SuIfoalkyl, niederes Sulfamoylalkyl, niederes Alkylsulfoalkyl, niederes Alkylsulfamoylalkyl, niederes Dialkylsulfamoylalkyl, niederes Carbamoylalkyl, niederes Alkylcarbamoylalkyl, niederes Dialkylcarbamoylalkyl, niederes Aminoalkyl, niederes

809843/0011

Vf 2/U88Q

Hydroxyalkyl, oder niederes Alkylamldoalkyl steht. Als Beispiele seien insbesondere erwähnt:

Tetrazol-5-yl

1-Äthyl-tetrazol-5-yl 1-Allyl-tetrazol-5-yl 1-Phenyl-tetrazol-5-yl 1-Butyl-tetrazol-5-yl 1-Benzyl-tetrazol-5-yl 1-(4-Fluorpheny1)-tetrazol-5-yl 1-Isopropyl-tetrazol-5-yl 1-(2-Pyridyl)-tetrazol-5-yl 1-Cyclohexyl-tetrazol-S-yl 1-(2.4-Dichlorphenyl)-tetrazol-5-yl 1-(2-Tolyl)-tetrazol-5-yl 1-(4-Nitrophenyl)-tetrazol-5-yl 1-(4-Dimethylaminophenyl)-5-yl 1-Methoxymethyl-tetrazol-5-yl 1-Methyl-tetrazol-5-yl 1-Propyl-tetrazol-5-yl 1-Cyclopentyl-tetrazol-S-yl 1-(4-Chlorphenyl)-tetrazol-5-yl 1-Carboxymethyl-tetrazol-5-yl 1-Carboxyäthyl-tetrazol-5-yl 1-Cyanomethyl-tetrazol-5-yl 1-SuIfomethyl-tetrazol-5-yl 1-SuIfoäthyl-tetrazol-5-yl 1-SuIfopropyl-tetrazol-5-yl 1-SuIfamoyl-tetrazol-5-yl 1-SuIfamoyläthyl-tetrazol-5-yl 1- (2-N.N-Dimethyl -sulfamoyläthyl)-tetrazol-5-yl 1-(3-Sulfamoylpropyl)-tetrazol-5-yl 1-(2-Sulfo-1-methyläthyl)-tetrazol-5-yl 1-(4-Sulfobutyl)-tetrazol-5-yl 1-(2-Carbamoyläthyl)-tetrazol-5-yl 1-(N-Methylcarbamoylmethyl)-tetrazol-5-yl 1-(N.N-Dimethylcarbamoylmethyl)-tetrazol-5-yl

809843/0011

<tf 27H880

1-(2-Carbamoylpropyl)-tetrazol-5-yl

1- (3-Carboxypropyl)-tetrazol-5-yl

1-(2-Carboxy-1-methyläthyl)-tetrazol-5-yl 1-(4-Dimethylaminophenyl)-tetrazol-5-yl 1-ÄcetaBiidoäthyl-tetrazol-5-yl

1-(2-Hydroxyäthyl)-tetrazol-5-yl

1-Äthoxycarbonylmethyl-tetrazol-5-yl

1-(2-Aminoäthyl)-tetrazol-5-yl

1-(3-Methoxypropyl)-tetrazol-5-yl

Soweit bei der Definition der Reste R⁸ bis R²¹ nicht näher erläuterte Substituenten oder Hinweise auf bestimmte Ringsysteme auftreten, so entsprechen sie den vorangehenden Ausführungen über die allgemeinen Substitutionsmöglichkeiten des Restes R in der Bedeutung "Heterocyclus". Gleichzeitig werden sie durch die jeweils angeschossene tabellarische Zusammenstellung spezieller Reste weiter erläutert.

Als Beispiele für heterocyclische R_-Reste seien weiterhin genannt:

1,2,3-Thiadiazol-5-y1

1,2,4-Thiadiazol-3-yl

1,2,5-Thiadiazol-3-yl

1,2,3-Oxadiazol-5-yl

4,5-Dlmethyl-oxazol-2-yl

4-Phenyl-oxazol-2-yl

Benzoxazol-2-yl

Oxazolin-2-yl

Imidazol-2-yl

Imidazolin-2-y1

Benzimidazolin-2-yl

1-Methyl-imidazolin-2-yl

2-Furyl

2-Thiophenyl

2-Pyrrolyl

2-Thiazolinyl

3-Isoxazolyl

809843/0011

3-Pyra.olyl « 27 H88O

Thiatriazol-5-yl

Purinyl

Pyrazinyl

2-Methylmercapto-6-phenyl-1,3,5-triazin-4-yl 5-Methyl-6-hydroxy-1,3,4-triazin-2-yl

5-Phenyl-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl

5-Hydroxy-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl

3-Hydroxy-/4,5-b7-pyridazin-6-yl

Tetrazol-/4~,5-b7-pyridazin-6-yl

Steht R für den Rest -P^ ' , so können die Reste R und

RV die gleich oder verschieden sein können, die folgenden Bedeutungen besitzen:

Gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, vorzugsweise Methyl,

gerades oder verzweigtes Alkenyl mit 2-4 C-Atomen, wie z.B Allyl, gerades oder verzweigtes Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methoxy, Xthoxy, Propyloxy, Isobutyloxy,

gerades oder verzweigtes Alkenyloxy mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Allyloxy,

Aryl, insbesondere Phenyl, das auch substituiert sein kann, beispielsweise durch Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methyl oder Methoxy, oder durch Halogen, insbesondere Chlor,

809843/0011

27H880

YV

carbocyclischer Ring mit 3-8 C-Atomen, wie z.B. Cyclohexyl.

Als Beispiele seien insbesondere erwähnt:

S _R6

<b) für Y in der Bedeutung von -S-PQ ₇ der Rest der

^XR

Dimethyl-dithiophosphinsäure Butyl-methyl-dithiophosphinsäure Äthyl-methyl-dithiophosphinsäure Isobutyl-methyl-dithiophosphinsäure Methyl-phenyl-dithiophosphinsäure Diphenyl-dithiophosphinsäure

O-MethyI-methy1-dithiophosphonsäure O-Äthyl-methyl-dithiophosphonsäure O-Äthyl-äthyl-dithiophosphonsäure O-Äthyl-propy1-dithiophosphonsäure O-Methyl-(4-methoxyphenyl)-dithiophosphonsäure O-Methy1-isobuty1-dithiophosphonsäure O-Methy1-eyelohexy1-dithiophosphonsäure

0.O-Dimethyl-dithiophosphorsäure O.O.-Diäthyl-dithiophosphorsäure 0.0.-Di-propy1-dithiophosphorsäure und 0 _6

η /V-

ß) für Y in der Bedeutung von -S-P^ _ der Rest der

^xr'

O-Methy1-methyIthiophosphonsäure 0-&thyI-methyl-thiophosphonsäure Isobutyl-methyl-thiophosphinsäure O-Äthyl-äthy1-thio phosphonsäure O-Äthyl-propy1-thiophosphonsäure

8090*3/0011

27U88Q

Die erfindungsgemäß einzusetzenden Cephemverbindungen der allgemeinen Formel II sind literaturbekannt oder können nach Literaturangaben hergestellt werden, z.B. entsprechend den Angaben in E.F. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York and London, 1972, oder - wenn in der Formel II X für Sauerstoff oder CH-steht - nach J. Amer. Chem. Soc. 96, S. 7582 und 7584 (1974). Verbindungen mit A in der Bedeutung von -CH-S- Heterocyclus und R₃ von Estergruppen sind Gegenstand der DOS 23 59 402.

Um die Verbindungen der Formel I mit der R_O-Gruppe in syn-Position zu erhalten, die im vorliegenden Text zur Unterscheidung von der anti-Position -C- durchweg als -C-

n ti

R O'^{N N}^

² OR₂

wiedergegeben wird, ist es zweckmäßig, darauf zu achten, daß bereits das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II als syn-Verbindung vorliegt. Werden dann die für Umsetzungen mit syn-Verbindungen üblichen milden Reaktionsbedingungen beibehalten, so erhält man in der Regel die syn-Endprodukte. Dennoch kann es gelegentlich vorkommen, daß auch geringe Mengen der entsprechenden anti-Verbindung als Verunreinigung im Endprodukt auftritt, die - falls gewünscht - nach laborbekannten Methoden, wie z.B. Ümkristallisation, abgetrennt werden kann.

Die zur Acylierung verwendeten Carbonsäuren der allgemeinen Formel III lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen.

So erhält man beispielsweise Verbindungen der Formel III mit R₁ in der Bedeutung von Wasserstoff und R- in der Bedeutung von Acyl durch Umsetzung von Thioharnstoff mit

Br.-CH-CO-C-COOC-He
^Νχ0 Alkyl

und anschließende Verseifung der Estergruppe, wobei die Umsetzung

809843/0011

-«·- 27H880

zweckmäßigerweise mit einer stöchiometrischen Menge Thioharnstoff bei Raumtemperatur in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, erfolgen und die Reaktion nicht langer als einige, beispielsweise maximal etwa 2-3 Stunden, geführt werden soll.

Man kann auch die 4>-Carbonylgruppe eines an der Aminogruppe durch R- substituierten 2-Aminothiazol-4-glyoxyl-alkyl oder aralkylesters mit einer Hydroxylaminverbindung der allgemeinen Formel H-N-OR- umsetzen und anschließend den erhaltenen Ester in an sich bekannter Weise verseifen.

Die Herstellung der für diese Umsetzung verwendeten Aminothiazol-glyoxylester wird in der deutschen Patentanmeldung P 27 10 902.0 beschrieben. Die für die Umsetzung benötigten Hydroxylaminderivate sind zumeist bekannt oder können nach den Angaben in der Literatur leicht hergestellt werden.

Die Umsetzung der beiden Komponenten erfolgt unter den in der Literatur beschriebenen Bedingungen für die Reaktion von Glyoxylsäurederivaten mit Carbonylreagentien.

Verbindungen der Formel III in der R- für eine Acylgruppe steht, lassen sich leicht und in hohen Ausbeuten durch Acylierung der vorstehend beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel

COOZ'

in der Z^;für niederes Alkyl oder

N Aralkyl steht,

mit reaktionsfähigen Carbonsäurederivaten erhalten.

Als günstig hat sich die Verwendung von Säurehalogeniden, insbesondere Säurechloriden und Säurebromiden erwiesen. Besonders vorteilhaft ist jedoch der Einsatz von symmetrischen oder unsymmetrischen Anhydriden. Die Acylierung erfolgt in Gegenwart von Basen, wie beispielsweise Triethylamin, vorzugsweise bei

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27Η8Θ0

Raumtemperatur oder insbesondere bei noch weiter erniedrigten Temperaturen in organischen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht behindern, insbesondere in halogenierten Kohlenwasserstoffen wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachloräthylen. Die erhaltenen Ester werden anschließend in die freien Carbonsäuren überführt.

* unter Y definierten

Stellt in der Formel III R₁ in der Bedeutung von Acyl einen aliphatischen Acylrest dar, der noch durch einen nucleophilen, Rest, wie z.B. ein Stickstoff- oder Sauerstoffnucleophil, insbesondere jedoch durch die S-nucleophile Gruppe R^-S- substituiert ist, wobei R₅ die oben angegebene Bedeutung hat, so wird die vorstehend beschriebene Acylierung zweckmäßigerweise mit aktivierten oO-Halogenalkylsäurederivaten, wie beispielsweise Chloracetylchlorid, Φ -Brompropionylchlorid oder Bromacetylbromid, die in ck-Stellung auch noch Aryl, vorzugweise Phenyl tragen können, vorgenommen und anschließend das Halogen mit einem Mercaptan der Formel HS-Rc umgesetzt und so gegen -SR,-ausgetauscht.

Die Austauschreaktion erfolgt in organischen oder anorganischen Lösungsmitteln, vorzugweise in Wasser, in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen, wie beispielsweise Triäthylamin oder Natriumbicarbonat, beispielsweise bei Temperaturen zwischen etwa 10 und 8O⁰C, insbesondere aber bei Raumtemperatur.

Steht in der Formel III der Rest R₁ für eine Arylsulfonyl- bzw. Alkylsulfonylgruppe, so erhält man diese Verbindungen der Formel III durch Umsetzung aktivierter Alkylsulfonsäure- oder Arylsulfonsäurederivate mit Verbindungen der Formel

^N ™—" COOZ'

und anschließende Verseifung.

H₂N

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-«·- 27U880

VT

Als aktivierte Sulfensäurederivate kommen insbesondere die literaturbekannten Sulfonsäurehalogenide, wie beispielsweise Sulfonsäurechloride, sowie die symmetrischen Anhydride in Betracht.

Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Basen in organischen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht behindern. Als Basen eignen sich vor allem organische Basen, wie beispielsweise N.N-Dimethylanilin oder Triäthylamin. Als organische Lösungsmittel, die die Reaktion nicht behindern, kommen beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, oder tertiäre Amide, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, in Betracht. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt.

Steht in der allgemeinen Formel III der Rest R₁ für eine leicht wieder entfernbare Gruppe, so kann ihre Einführung in die Aminogruppe auf die aus der Peptidchemie für Aminoschutzgruppen bekannte Weise erfolgen. Stellt eine solche Gruppe beispielsweise Triphenylmethyl dar, so kann ihre Einführung mit Triphenylchlormethan erfolgen, wobei die Reaktion zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise halogenierten Kohlenwasserstoffen in Gegenwart von Basen durchgeführt wird.

* (Vgl. das weiter unten erwähnte Buch Schröder, Lübke,

The Peptides, Vol. 1 (1965), S. 3). Als halogenierte Kohlenwasserstoffe haben sich hier Chloroform und Methylenchlorid besonders bewährt. Als Basen können besonderes die tertiären Amine wie z.B. Triäthylamin oder N-Methylmorpholin genannt werden.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Mercaptoheterocyclen R₁-SH sind literaturbekannt oder können nach Literaturangaben hergestellt werden.

Nicht nur bei der Herstellung des Ausgangsmaterials, das eine Gruppe -C- in syn-Position enthält, sondern auch bei allen Il

OR₂

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«ti

weiteren Umsetzungen ist es zweckmäßig, möglichst milde und schonende Reaktionsbedingungen, wie sie dem Fachmann für Reaktionen mit syn-Verbindungen aus der Literatur bekannt sind, wie z.B. keine erhöhten Temperaturen, keine verlängerten Reaktionszeiten, keine wesentlichen Überschüsse einer sauren Reaktionskomponente usw. anzuwenden, um ein eventuell mögliches Umklappen der Oxim-Gruppe in die anti-Form zu vermeiden.

Die erfindungsgemäß für die Acylierungsreaktion a) eingesetzten, zur Amidbildung befähigten reaktionsfähigen Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel III

R₁NH

COOH

III

lassen sich nach literaturbekannten Verfahren aus den Carbonsäuren erhalten. Als Beispiele für reaktionsfähige Derivate seien erwähnt die aktivierten Ester, die z.B. p-Nitrophenylester, Trichlorphenylester, A_zide oder Anhydride. Ein bevorzugtes Verfahren zur Aktivierung der Carboxylgruppe besteht darin, sie in ein symmetrisches Anhydrid zu überführen. Die Verfahren zur Herstellung der symmetrischen Anhydride sind literaturbekannt und entsprechen den in der Peptidchemie allgemein verwendeten Methoden. Beispielsweise erhält man aus den Carbonsäuren der allgemeinen Formel III mit Kondensationsmitteln, wie beispielsweise N.N-disubstituierten Carbodiimiden, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, die inneren Anhydride, die anschließend in organischen Lösungsmitteln mit den Aminocephemcarbonsäuren der Formel II zur Umsetzung gebracht werden.

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Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Acylierung von Verbindungen der Formel III mit den Carbonsäuren der Formel II kann unter variierbaren experimentellen Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung unterschiedlicher Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise organische Lösungsmittel, wie z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, aber auch Wasser oder Mischungen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser intensiv vermischt werden. Zur guten Reaktionsführung ist es zweckmäßig, die Aminolactamderivate der Formel II in Lösung zu bringen.

Verwendet man Aminocephemester der allgemeinen Formel II, in der R₃ also für eine der oben definierten Estergruppen steht, so erfolgt die Umsetzung bevorzugt in organischen Lösungsmitteln, in denen die Ester zumeist gut löslich sind. Als Beispiele für solche Lösungsmittel seien die halogenierten Kohlenwasserstoffe, wie z.B.Methylenchlorid oder Chloroform, genannt, aber auch tertiäre Amide, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethy!acetamid.

Die oben unter R- aufgeführten Estergruppen umfassen einmal solche, wie sie beispielsweise aus der Peptidchemie als leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppen bekannt sind (vergleiche z.B. E. Schröder und K. Lübke, The Peptides, Vol. 1, Academic press, New York and London, 1965, Seite 52). Vorzugsweise umfassen sie jedoch Estergruppen, deren Verwendung bei der Applikation der Endprodukte therapeutisch vorteilhaft sein kann. Auch hier kann die Grenze etwas fließend sein, da beispielsweise ein Benzhydrylester therapeutisch verwertbar ist und gleichzeitig auch als Schutzgruppe dienen kann.

Im Falle einer Verwendung der Aminocephemcarbonsäuren der allgemeinen Formel II (R₃ = Wasserstoff) müssen die Verbindungen unter Zusatz von Basen in Lösung gebracht werden.

Als für die Auflösung der 7-ACS sowie einer Vielzahl von 7- ^ -cephem-4-carbonsäuren geeignete Basen kommen anor-

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- " - 27U880

ganische oder organische Basen in Betracht. So haben für die Herstellung von Lösungen in organischen Lösungsmitteln insbesondere die tertiären Amine, wie Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin oder N-Methylmorpholin bewährt, für die Herstellung wäßriger Lösungen besonders die Alkalibicarbonate, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, sowie die tertiären Amine. Die Basen werden im allgemeinen in mindestens stöchiometrischer Menge, bezogen auf die gewünschte Umsetzung, zugesetzt. Es empfiehlt sich jedoch, einen Überschuß an Base von beispielsweise etwa 20 bis 80 % zu verwenden.

Insbesondere bei gegen Basen empfindlichen Verbindungen der Formel II läßt sich durch kontinuierliche Zugabe der Base je nach Reaktionsverlauf der pH von etwa 4 bis 8, vorzugsweise 6 bis 7 konstant halten.

Die Auflösung der Aminolactamderivate der Formel II kann in

Sie

einem weiten Temperaturbereich erfolgen^sollte jedoch zweckmäßigerweise eine Temperatur von etwa 40⁰C nicht übersteigen. Bei gegen Basen empfindlichen Derivaten empfiehlt es sich jedoch, einen Temperaturbereich von etwa 0 bis 15°C wählen.

Zu den in Lösung oder gegebenenfalls in Suspension vorliegenden Aminocephemderivaten der Formel II werden die aktivierten Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel III zugegeben. Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise. Bei der Verwendung von Wasser oder Mischungen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln als Reaktionsmilieu empfiehlt es sich, einen Temperaturbereich von etwa -5° bis +10⁰C einzuhalten. Bei der Verwendung von organischen Lösungsmitteln kann die Acylierung auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden.

Zur besseren Reaktionsführung werden die aktivierten Carbonsäurederivate der Formel III in einem die Reaktion nicht behindernden Lösungsmittel aufgenommen und in verdünnter Form eingetragen. Wird die Acylierung in wäßrigem Milieu durchgeführt, so können beispielsweise wasserfreie Ketone, wie Aceton oder Methyläthy!keton, oder - unter intensivem Rühren - Äther, wie

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-"- 27U880

z.B. Diäthyläther oder Diisopropyläther, als Lösungsmittel für die aktivierten Carbonsäurederivate angewendet werden.

Wird die Acylierung in nicht-wäßrigem Milieu durchgeführt, so empfiehlt es sich, das gleiche Lösungsmittel für die Verdünnung der Säurederivate anzuwenden, wie es für die Acylierung angewendet wird.

Die aktivierten Säurederivate der Formel III werden zur Erzielung hoher Ausbeuten in mindestens stöchiometrischer Menge eingesetzt. Ein Überschuß von etwa 5 - 25 % kann sich als zweckmäßig erweisen.

Verbindungen der Formel I mit A in der Bedeutung CH₂Y lassen sich auch durch Umsetzung von Verbindungen der Formel I mit A in der Bedeutung -CH-B, wobei B die eingangs angegebene Bedeutung besitzt, mit einer den nucleophilen Rest Y enthaltenden Verbindungen erhalten. B kann insbesondere stehen für Acyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Acetoxy, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, eine Azidogruppe, eine Carbamoyloxygruppe oder einen 2-Mercapto-pyridin-N-oxid-Rest. Die Verwendung der genannten Pyridinverbindung als austauschbare Gruppe wird in Tetrahedron Letters, Band 23, (1972), S. 2345, beschrieben.

Als Verbindungen, die den nucleophilen Rest Y enthalten, seien insbesondere genannt Verbindungen der Formel HS-R₅, Stickstoffwasserstoffsäure, sowie gegebenenfalls substituierte Pyridin-, Chinolin- oder Isochinolinverbindungen.

Die Reaktion verläuft besonders glatt, wenn R- in der allgemeinen Formel I für Wasserstoff oder ein Kation steht.

Die Synthese wird vorzugsweise so ausgeführt, daß man ein Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Mol einer den nucleophilen Rest Y enthaltenden Verbindung, insbesondere den vorstehend als vorzugsweise genannten Verbindungen, in einem die Reaktion nicht behindernden Lösungsmittel umsetzt.

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- «■- 27U880

Ein Überschuß der Nucleophilen, insbesondere der Thiol- oder Pyridin-, Chinolin- oder Isochinolin-Komponente wirkt sich vorteilhaft auf die Ausbeute aus. Sollten hierbei geringe Mengen der entsprechenden anti-Verbindung auftreten, so können sie auf übliche Weise, beispielsweise durch Umkristallisation entfernt werden.

die Reaktion nicht behindernde

Beispiele für / Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethy1-sulfoxid oder irgendwelche anderen Lösungsmittel, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Günstig sind stark polare Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser. Von den Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, auch im Gemisch mit Wasser verwendet werden.

Die Reaktion wird in einem pH-Bereich von 5 bis 8, vorzugsweise bei neutralem pH-Wert ausgeführt.

Wenn die Verbindung VI (R₃ = Wasserstoff) oder die nucleophile Verbindung, insbesondere HS-R₅, in freier Form verwendet werden, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base ausgeführt, z.B. einer anorganischen Base wie einem Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonat, wie z.B. Natrium- oder Kaliumbikarbonat, einer organischen Base, wie einem Trialkylamin oder einer tertiären Ammoniumbase. Die Verbindungen der Formel IV und das HS-R₅ können auch direkt in Form ihrer Salze, vorzugsweise der Natrium- oder Kaliumsalze eingesetzt werden.

Die Reaktionstemperatur kann in einem weiten Bereich variiert werden. In der Regel wird die Reaktion bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen bis zur Rückflußtemperatur der verwendeten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische durchgeführt, zweckmäßigerweise jedoch nicht über etwa 8O⁰C.

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27H880 sy

Die Isolierung der Verbindungen der Formel I aus dem Reaktionsmedium kann nach an sich bekannten Methoden, die sich nach der Löslichkeit der erhaltenen Verbindungen richten, erfolgen.

So lassen sich beispielsweise die Reaktionsprodukte gegebenenfalls nach Abdampfen des organischen Lösungsmittels in Wasseraufnehmen und nach entsprechenden Reinigungsoperationen wie z.B. Filtrieren oder Zentrifugieren durch Zugabe von Mineralsäuren, zweckmäßigerweise in etwa stöchiometrischer Menge, zu der geklärten Reaktionsmischung in Form der freien Carbonsäuren (R- = Wasserstoff) ausfällen. Als Mineralsäuren eigenen sich besonders verdünnte Säuren, wie verdünnte Salzsäure oder Schwefelsäure. Auch starke niedrigmolekulare organische Säuren, wie z.B. Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, oder auch Arylsulfonsäuren, wie beispielsweise Toluol- oder Naphthalinsulfonsäuren können Anwendung finden. Gelegentlich kann auch ein Lyophilisieren der Lösung angezeigt sein.

Die Amidocephemsäuren der Formel I fallen in den meisten Fällen als amorphe Feststoffe oder in kristalliner Form aus. Sie lassen sich gegebenenfalls durch Extraktion bei pH 2 bis 1 als freie Säuren abscheiden.Als Extraktionsmittel können verschiedene, mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel verwendet werden, beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, oder Ester, wie beispielsweise Essigsäureäthylester oder Essigsäure-n-butylester, aber auch Ketone, wie Methylisobutylketon.

Aus den Extrakten werden die entstandenen Amidocephemsäuren der Formel I gewönnen, beispielsweise durch Abdampfen des Lösungsmittels und Anreiben, beispielsweise mit Äther. Wurden symmetrische Anhydride der Carbonsäuren der Formel III als Ausgangskomponente verwendet, so muß der bei der Acylierung freigesetzte Carbonsäureanteil noch nach üblichen experimentellen Methoden, die beispielsweise von seiner Löslichkeit, Kristallinität oder Extrahierbarkeit abhängen, abgetrennt werden.

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Falls gewünscht, können Schutzgruppen, die für einen verübergehenden Schutz der Aminogruppe des Aminothiazolrestes eingefügt worden, nach literaturbekannten Verfahren, wie sie beispielsweise für die Peptidchemie beschrieben werden, entfernt werden. Steht beispielsweise R- für eine Triphenylmethylgruppe, so erfolgt die Abspaltung in saurem Milieu. Bewährt haben sich Mischungen aus Ameisensäure und Wasser, insbesondere Mischungen aus Wasser und Ameisensäure im Verhältnis von 1 : 1 bis 4:1.

Die Isolierung der Verbindungen der Formel I mit freier Amino- und Carboxylgruppe kann nach bekannten experimentellen Methoden erfolgen, beispielsweise im Falle der Abspaltung einer Triphenylmethylgruppe als Triphenylcarbinol durch Absaugen des Triphenylcarbinols und anschließendes Einengen der Lösung.

Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung anfallende Ester, deren Estergruppe eine Schutzfunktion für die Carboxylgruppe hatte, wie beispielsweise ρ -Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl- oder tert.-Butylester, können - falls gewünscht - auch in literaturbekannter Weise in die freien Carbonsäuren der Formel I übergeführt werden. Wie bereits erwähnt, ist es jedoch auch möglich, Estergruppen, die auch als Carboxylschutzgruppen dienen, wie beispielsweise Benzhydrylester, zur therapeutischen Anwendung beizubehalten.

Die erhaltenen Säuren der Formel I können in ihre physiologisch unbedenklichen Salze überführt werden, insbesondere in die Alkalisalze wie z.B. die Natriumsalze oder in die Salze mit organischen Basen, vorzugsweise tertiären Aminen, wie beispielsweise das Procainsalz.

Die überführung in Salze kann ^λ an sich bekannter Weise durch Umsetzung einer Carbonsäure üt. allgemeinen Formel I mit der gewünschten Base, beispielsweise mit Natriumbicarbonat oder den Natriumsalzen organischer Carbonsäuren, wie z.B. Natriumacetat, Natriumpropionat, Natriumhexanoat, Natrium-2-äthyl-hexanoat oder Kaliumacetat erfolgen.

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5b

Es ist auch möglich, Salze direkt aus der Reaktionslösung zu isolieren, beispielsweise durch Ausfällen mit geeigneten organischen Lösungsmitteln oder durch Lyophilisieren.

Verbindungen der Formel I, in denen R₃ für eine Estergruppe, insbesondere einen physiologisch verträglichen Ester steht, können direkt durch Einsatz des entsprechend veresterten Ausgangsmaterials der Formel II erhalten, oder durch nachträgliche Veresterung von Verbindungen I in der die Carboxylgruppe in freier Form oder als Salz vorliegt, nach literaturbekannten Verfahren gewonnen werden. Für die Herstellung physiologisch verträglicher Ester und eine Variation der Estergruppe kann eine nachträgliche Veresterung wegen der einfacheren Durchführbarkeit von Vorteil sein.

Beispielsweise erhält man Ester durch nachträgliche Umsetzung, wenn man die Salze, vorzugsweise die Triäthy!ammoniumsalze oder die Alkalisalze, vorzugsweise die Natriumsalze mit reaktiven Halogenalkylverbindungen, wie beispielsweise Chloralkyl-, Bromalkyl- oder Jodalkylverbindungen oder Trialkylammoniumalkylverbindungen, insbesondere den entsprechenden Chlormethyl-, Brommethyl-, Jodäthyl- oder Triäthylammoniummethylverbindungen umsetzt. Als reaktive Halogenalkylverbindungen kommen beispielsweise die Halogenmethyloxycarbonylverbindungen wie Chlormethylacetat, Chlormethylpropionat oder Pivalinsäurechlormethylester oder die vj-Halogenmethylketone, wie beispielsweise ^-Bromacetophenon, Chloraceton, im Arylkern, wie beispielsweise Phenylkern substituiertes »^-Bromacetophenon, wie beispielsweise 5-Sulfamyl-4-chlor- "»^bromacetophenon in Betracht, aber auch Halogenalkylcarbonsäurederivate, insbesondere die Halogenmethylcarbonsäurederivate, wie Chloressigsäure, Bromessigsäure, Bromessigsäureester, wie beispielsweise die niedrig molekularen Alkyl- und gegebenenfalls die Benzylester, wie der p-Methoxybenzylester. Als reaktive Halogenmethylderivate haben sich die Halogenmethylketone bewährt, in denen die 2-Alkylgruppe durch Alkoxycarbonyl, Oximino, Oxido oder Alkoximinoreste ein oder mehrfach substituiert sind wie beispielsweise das 1-Chlor-(3-

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methoximino-3-carbäthoxy)-aceton oder das i-Brom-3-methoximino- 3-carbäthoxyaceton, aber auch das Brom-S-oxido-S-carbäthoxyaceton.

Als weitere reaktive Halogenalkylderivate seien die Alkyl- jodide, wie beispielsweise Methyljodid, Äthyljodid oder Iso- propyljodid, sowie die entsprechenden Bromide genannt.

Zur Herstellung von gegebenenfalls substituierten Estern sei weiterhin die Umsetzung von Diazoalkanen, wie beispielsweise Diazomethan, Diazoäthan aber auch Diarylmethy!diazomethan, wie beispielsweise Diphenyldiazomethan erwähnt.

Eine weitere Veresterungsmethode besteht darin, die Alkalisalze, vorzugsweise in Alkohol wie z.B. Methanol, mit Alkylsulfochloriden, wie beispielsweise Methylsulfochlorid umzusetzen.

Die Umsetzung der Salze der Cephemverbindungen der Formel I mit Alky!halogeniden erfolgt zweckmäßigerweise in einem die Reaktion nicht behindernden Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder auch Dimethyl- sulfoxyd. Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, beispielsweise bei 0 bis 80⁰C, vorzugs weise jedoch bei 30 - 50⁰C, je nach Aktivität des Halogenalkyls.

Das Halogenalkyl wird zur Erzielung guter Ausbeuten in min destens äquimolarer Menge eingesetzt. Als günstig hat sich jedoch ein Überschuß von bis zu 5 Äquivalenten herausgestellt.

Die erfindungsgemäß erhaltenen, physiologisch verträglichen Ester zeigen überraschende antibakterielle Aktivitäten in vivo und in vitro bei parenteraler sowie oraler Applikation.

Verbindungen der Formel I, in denen R₁ für Acyl steht, können durch nachträgliche Acylierung der freien Aminogruppe der entsprechendel^vefbindung erhalten werden. Die nachträgliche Acylierung erfolgt in einem die Reaktion nicht behindernden organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise halogenierten

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-«■- 27U880

Sir

Kohlenwasserstoffen , wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, in einem durch die Lösungsmittel begrenzten Temperaturbereich mit aktivierten Carbonsäurederivaten. Als aktivierte Carbonsäurederivate haben sich die Säurehalogenide, wie z.B. die Säurechloride oder Säurebromide, sowie die symmetrischen oder unsymmetrischen Anhydride besonders bewährt. Bei der Verwendung von Säurehalogeniden ist ein Zusatz von Base zur Erzielung hoher Ausbeuten zweckmäßig.

Der Temperaturbereich kann zwischen etwa -50° und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegen, vorzugsweise zwischen -30 bis +40⁰C. Als besonders vorteilhaft hat sich der Temperaturbereich von 0 bis 25⁰C bewährt.

Bei der Verwendung von Cephemsäuren der Formel I, in denen R₃ für Wasserstoff oder ein Alkalisalz steht, empfiehlt es sich, die Anhydride in größerem Überschuß, beispielsweise von etwa 1-5 Mol anzuwenden. Eine alternative Darstellungsmethode, die sich gut bewährt hat, besteht in der überführung der Säuren oder Salze der Formel I in ihre Silylester, anschließende Acylierung und nachfolgende Abspaltung der Silylgruppe. * oder gar als Lösungsmittel

Bei der Verwendung von Säurehalogeniden empfiehlt es sich, anwesende Feuchtigkeit durch azeotrope Herausdestillation unmittelbar vor der Umsetzung zu entfernen.

Als Carbonsäuren, die sich für die Acylierung besonders eignen, seien beispielsweise genannt gegebenenfalls substituierte Arylcarbonsäuren, wie z.B. Benzoesäure, p-Chlorbenzoesäure, p-Sulfamcyl, benzoesäure, m-Sulfamoylbenzoesäure, 4-Chlor-5-sulfemoylbenzoesäure, gegebenenfalls substituierte Arylessigsäuren, wie beispielsweise Phenylessigsäure, p-Nitrophenylessigsäure, 3-Methoxyphenylessigsäure, 2,4-Dichlorphenylessigsäure, p-Amidinophenylessigsäure, sowie gegebenenfalls substituierte Aryloxyessigsäuren, wie beispielsweise Phenoxyessigsäure, p-Hydroxyphenoxyessigsäure, p-Methoxyphenoxyessigsäure, p-Oxdiazolyl-phenoxyessigsäure oder 3,5-Dinitrophenoxyessigsäure, gegebenenfalls substituierte Thiophenoxyessigsäuren, wie beispielsweise Thiophen-3-oxyessig-

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S3

säure, sowie die entsprechenden S-Analoga, wie z.B. Phenylthioessigsäuren, gegebenenfalls substituierte Alkylcarbonsäuren mit 1 bis 4 C-Atomen, wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, Chloressigsäure, Bromessigsäure, σ^-Brompropionsäure, Alkoxyessigsäuren mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkoxy-Teil, wie beispielsweise Hethoxyessigsäure oder Butoxyessigsäure sowie die analogen Mercapto- und Aminoverbindungen, wie z.B. die Alkylthioessigsäuren oder Alkyl- oder Dialkylaminoessigsäuren.

Bei der Verwendung von ^-Halogencarbonsäuren der allgemeinen Formel

HaI-CH-COOH

* unter Y definierten /²

in der Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt und R-^/für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Aryl, insbesondere Phenyl, bedeuten, kann das Halogen anschließend durch Umsetzung mit einem nucleophilen,Rest , wie beispielsweise einem Stickstoff- oder Sauerstoffnucleophilen gegen den nucleophilen Rest, insbesondere jedoch durch Umsetzung mit Mercaptoverbindungen der Formel HS- gegen den S-nucleophilen Rest -S^ ausgetauscht werden. wobei R die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzt.

Der

Halogenaustausch in dem aliphatischen Ao_ylrest R.. durch das Nucleophil kann in Abhängigkeit von dem Rest R₃ in organischen oder anorganischen Lösungsmitteln erfolgen. Steht R₃ für Wasserstoff oder ein Kation, so wird die Austausch vorteilhaft in wäßriger Lösung in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen, wie beispielsweise Triäthylamin oder Alkalicarbonaten oder -^!carbonaten wie beispie"" weise Natriumbicarbonat, durchgeführt. Steht R₃ für eine Estergruppe, so läßt sich die Reaktion mit Erfolg auch in organischen Lösungsmitteln, wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, oder in Amiden, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder Sulfoxyden wie beispielsweise Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von organischen Basen wie beispielsweise

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Trialkylaminen, insbesondere Triäthylaniin oder N.N-Dimethylanilin ausführen.

Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, vorteilhaft hat sich der Bereich von etwa 10 - 40⁰C, insbesondere von 15 - 30⁰C herausgestellt.

Die erfindungsgemäß möglichen Verfahrensschritte ^L) bis £) können in Abhängigkeit von dem angestrebten Endprodukt miteinander kombiniert werden, wobei die Reihenfolge häufig vertauschbar ist. So kann beispielsweise zunächst ein nucleophiler Austausch in 3-Stellung des Cephemrings durchgeführt werden, anschließend eine Veresterung der Carboxylgruppe, gefolgt von einer nachträglichen Acylierung der Aminothiazolgruppe oder man führt erst die Acylierung der Aminogruppe im Thiazolring durch und verestert dann anschließend. Diese für jeden Fachmann selbstverständliche! Vertauschungsmöglichkeiten der Reaktionsschritte gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung.

Liegt R. in Form einer der oben beschriebenen, in niederes Alkoxy, vorzugsweise Methoxy überfUhrbaren Gruppe vor, so kann diese Umwandlung in literaturbekannter Weise erfolgen (vergleiche z.B. deutsche Offenlegungsschrift 24 40 790).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Chemotherapeutika, die eine überraschend starke antimikrobielle Wirkung gegen gram-positive und gram-negative Bakterien besitzen, gegen penicillinasebildende Staphylokokken unerwartet gut wirksam sind und zum Teil auch eine fungistatische Wirksamkeit aufweisen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich beispielsweise durch eine beachtliche antimikrobielle Aktivität gegen eine Reihe von Bakterien aus, gegen die bekannte Cephalosporine kaum wirksam sind.

Da Verbindungen der Formel I ferner günstige toxikologische und pharmakokinetische Eigenschaften zeigen, stellen sie wertvolle

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fc7 27H880

antimikrobielle Wirkstoffe zur Behandlung von Infektionskrankheiten dar.

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneipräparate zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen, die durch einen Gehalt an einer oder mehreren der erfindungsgemäßen Verbindungen gekennzeichnet sind.

Die erfindungsgemäßen Produkte können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, beispielsweise aus der Reihe der Penicilline, Aminoglykoside, Cephalosporine, Aminoglykoside oder Verbindungen, die die Systematik bakterieller Infektionen beeinflussen, wie z.B. Antipyretika, Analgetika oder Antiphlogistika zur Anwendung kommen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, intramuskulär oder intravenös verabfolgt werden.

Arznei_präparate, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthalten, können hergestellt werden, in dem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem oder mehreren pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln vermischt und in eine geeignete galenische Zubereitungsform bringt, wie beispielsweise Tabletten,

eine
Dragees, Kapseln, oder/zur parenteralen Applikation geeignete Lösung oder Suspension. Als Träger- oder Verdünnungsmittel seien beispielweise erwähnt Traganth, Milchzucker, Talkum, Agar-Agar, Polyglykole, Äthanol und Wasser. Für die parenterale Applikation kommen vorzugsweise Suspensionen oder Lösungen in Wasser in Betracht. Es ist auch möglich, die Wirkstoffe als solche ohne Träger- oder Verdünnungsmittel in geeigneter Form , beispielsweise in Kapseln zu applizieren.

Geeignete Dosen der Verbindungen der allgemeinen Formel I liegen bei etwa 0,4 bis 20 g/Tag, vorzugsweise bei 0,5 bis 4 g/Tag für einen Erwachsenen von etwa 60 kg Körpergewicht. Es können Einzeloder im allgemeinen Mehrfachdosen verabfolgt werden, wobei die Einzeldosis den Wirkstoff in einer Menge von etwa 50 bis 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg enthalten kann.

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tit

27H880

Erfindungsgemäß lassen sich außer den in den Ausführungsbeispielen beschriebenen Verbindungen beispielsweise auch die folgenden, in der Tabelle wiedergegebenen Verbindungen herstellen, wobei sich die für die jeweilige Verbindung angegebenen Substituenten R₁, R_, R,, R., X und A auf die Grundstruktur der allgemeinen Formel *

(D

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beziehen in der die Gruppe -0R_ in syn-Position steht.

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	09843/001

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H	-CM-CooH ό	H H	H	S	-CHi-O-C-CH3 O
H	-CH-COOH ό	H	H	5	-CHi-O-C-CH3 O
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09843/001

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098A3/001

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CH₁₁O-C-CH₃ O

Ä098A3/001

27U880

In der vorstehenden Tabelle kann χ außer in der Bedeutung von S auch jeweils für -0-, -CH_- oder -NH- stehen. Aus Gründen der Raumersparnis wurde auf eine Wiederholung der Tabelle mit diesen Variationen von X verzichtet.

Erfindungsgemäß sind insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel I von Interesse, in denen R₁ für Wasserstoff, Acyl, vorzugsweise Rg-S-Acetyl, Phenoxyacetyl oder Phenylthioacetyl, R_ für Alkyl "»it 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, R- für Wasserstoff, ein Kation, vorzugsweise ein Alkalimetall, insbesondere Natrium, oder eine Estergruppe, vorzugsweise Acyloxymethyl, Carboxyalkyl oder Phthalid, R₄ für Wasserstoff, X für Schwefel und A für Acetoxymethyl oder die Gruppe -SR₅ steht, wobei R,-die vorstehend angegebenen, bevorzugten Bedeutungen haben kann.

Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, schränken sie jedoch nicht darauf ein. Sofern nichts anderes angegeben, beziehen sich alle Teil-, %- und Verhältnisangaben auf das Gewicht.

Die in den Beispielen angegebenen Rf-Werte wurden durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel-Fertigplatten 60 F 254 der Mirma Merck, Darmstandt, ermittelt.

809843/0011

27U880 .

Mo

Beispiel 1:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido ]-3- (^methyl-ß-oxy-l. 3-thiazol-2-yl-thiomethyl )-

S-cepbem-^carbonsäure

2,5 g (5 mMol) 7-Beta-[alpha-syn-methoximino-(2-amino— thiazol-4-yl)-acetamido J-cephalosporansäure-Formiat und 0,8 g (6 mMol) 2-Mercapto-4-methyl-3-oxy-1.3-thiazol werden mit der erforderlichen Menge Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 50 ml Aceton wird die Reaktionslösung 4 Stunden auf 64 erwärmt, wobei der pH-Wert zwischen 6,5 und 7,0 gehalten wird. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 20° abgekühlt, das Aceton im Vakuum bei 40 C entfernt und die verbleibende wässrige Lösung mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,2 eingestellt. Die Lösung wird 3 mal mit je 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird im Vakuum von Resten an Äthylacetat befreit, mxt Wasser auf 100 ml verdünnt und bei 0 C mit 2 η Salzsäure auf den pH-Wert von 2,5 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur über Phosphorpentoxid getrocknet .

Man erhält 1,3 g der Titelverbindung; R_f: 0,16 (Aceton : Eisessig =10 : 1) IR (KBr): 1765 cm"¹ (ß-Lactambande) NMR (dg-DMSO, 60 MHz):

809843/0011

Αλί

=6,8 ppm (Singulett, 1 H,

^714880

_tfi= 7,7 ppm (Dublett, IH, \

cP- 9,6 ppm (Dublett, IH, - C - N - )

il η

8 0 9 813/0011

27U880

Beispiel 2:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4—yl)-acetamido]-3-(3-oxy-4-phenyl-l.3-thiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

2,6 g (5 mMol) eines (1:1:1)-Adduktes aus 7-Beta-[alphasyn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-y1)-acetamido]- cephalosporansäure, Wasser und Aethanol werden mit 1,5 g (7,5 mMol) 2-Mercapto-3-oxy-4-phenyl-l.3-thiazol mit der erforderlichen Menge an Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser gelöst und 12 Stunden auf 64 C erwärmt, wobei der pH-Wert der Reaktionslösung zwischen 6,0 und 7,0 gehalten wird.

Die Aufarbeitung und Isolierung des Reaktionsproduktes

erfolgt gemäß Beispiel 1.

Man erhält 0,9 g der Titelverbindung; R_f = 0,45

(Aceton:Eisessig =10 : 1) IR (KBr): 1765 cm"¹ (ß-Lactambande)

NMR (d^-DMSO, 60 MHz):

"- 6,8 ppm (Singulett, 1 H, ί—j] ).

8,13 ppm (Singulett, IH, °

9,6 ppm (Dublett, IH, - C - N - );

II H O

809843/0011

27U880

Beispiel 3:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[4-(4-chlorphenyl)-3-oxy.-1.3-thiazol-2-ylthiomethyl]-3-cepheni-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,86 g (8 mMol) 4-(4-Chlorphenyl)-2-mercapto-3-oxy -1.3-thiazol. Die Reaktionslösung wird 24 Stunden auf 64 C erwärmt. Man erhält 0,75 g der Titelverbindung.

R_f: 0,50 (Aceton : Eisessig = 10 : 1), CR (KBr): 1755 cm"¹ (ß·
NMR (dg-DMSO, 60 MHz):

IR (KBr): 1755 cm"¹ (ß-Lactambande)

ν = 6,8 ppm (Singulett, 1 H, N ι— j.

c/⁷ = 8,3 ppm (Singulett, 1 H, ^ )_;

- 9,65 ppm (Dublett, IH, - C - NH - )

809843/00 11

MH

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(4-tert.butyl-1.3-thiazol-2-yl-thiomethy1)-3-cephem-4-carbonsäure

2,0 g (4mMol) 7-Beta-[alpha-syn-raethoximino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure-Formiat werden in 30 ml eines Wasser-Aceton-(2:1)-Gemisches suspendiert. Man gibt 0,7 g (4 mMol) 4-tert.Bütyl-2-mercapto -1.3-thiazol und soviel 2n Natriumbicarbonat-Lösung hinzu bis eine einheitliche Lösung entstanden ist. Die Reaktionslösung wird anschließend mit festem Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt und unter Konstanthaltung des pH-Wertes 5 Stunden auf 50 bis 60° C erwärmt. Man destilliert das Aceton bei 40° C im Vakuum ab, filtriert und stellt die wässrige Lösung unter Eiskühlung mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 ein. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und erneut in 2n Natriumbicarbonat-Lösung gelöst. Man klärt die wässrige Lösung mit Aktivkohle und erhält nach Ansäuern mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 0,9 g der Titelverbindung.

R_f: 0,55 (n-Butanol:Wasser:Aethanol:Eisessig = 5:2:1,5:1,5) IR (KBr): 1770 cm"¹ (ß-NMR (dg-DMSO, 60 MHz):

IR (KBr): 1770 cm~^x (ß-Lactambande)

Jt= 1,2 ppm (Singulett, 9 H, - C(CH₃)₃); ^=3,8 ppm (Singulett, 3 H, = N - OCH₃);

809843/0011

ν.—r- 27H880

'« 6,43 ppm (Singulett, 1 H, «Ag JL _H >?

er = 6,67 ppm (Singulett, 1 H, w ). 7,16 ppm (2 H, - NH,)

809843/0011

27U880

Beispiel 5:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-oxy-pyrid-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-

carbonsäure

1#5 g (3,3 mMol) 7-Beta-[a-syn-methoximino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure werden mit der äquimolaren Menge Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Wasser gelöst. Man gibt eine Lösung von 457 mg (3,6 mMol) 2-Mercaptopyridin-N-oxid und 303 mg (3,6 mMol) Natriumhydrogencarbonat in 30 ml Wasser hinzu und stellt die Reaktionslösung, falls erforderlich, durch Zugabe von In Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf einen pH-Wert von 6,8 - 7,2 ein. Die Lösung wird unter Rühren und Konstanthalten des pH-Wertes 4 Stunden auf 50° erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 20° C wird mit 2n Salzsäure auf pH = 5 eingestellt, mit Äthylacetat extrahiert und anschließend die wässrige Phase mit 2n Salzsäure auf den pH- Wert von 2,0 angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 37° C über Kaliumhydroxid getrocknet.
Man erhält 385 mg der Titelverbindung. R_f: 0,11 (Aceton : Eisessig =10 : 1) CR (ICBr): 1768 cm"*¹ (ß·
NMR (dg-DMSO, 60 MHz):

IR (ICBr): 1768 cm"*¹ (ß-Lactambande)

= 3,92 ppm (Singulett, 3 H, = N - OCH₃); - 5,20 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);

809843/0011

ο = 5,81 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-); cP = 3,70 ppm (2-CH₂-);

(P= 4,07 ppm (03-CH₂-S-);

Cp= 6,79 ppm (Singulett, IH,

= 7,24 ppm

(2 H, -

(P- 7,42 ppm (Multiplett, 3 H, H

»/ IHÖOlJ

(P= 8,35 ppm (Multiplett, 1 H,

= 9,64 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)

809843/0011

271Α880

Beispiel 6:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(3-methyl-l-oj:y-pyrid-2-yl-thiomethyl )-3-cephem 4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 5 unter Verwendung von 508 mg (3,6 mMol) 2-Mercapto-3-methyl-pyridin-N-oxid. Die Reaktionslösung wird 7 Stunden auf 60° C erwärmt. Das isolierte Rohprodukt wird durch Auflösen in In Natriumbicarbonat-Lösung, Extrahieren der wässrigen Lösung bei pH = 8 mit Äthylacetat und erneutes Ausfällen mit 2n Salzsäure gereinigt. Man erhält 496 mg der Titelverbindung. R_f = 0,13 (Aceton-Eisessig = 10:1) IR (KBr): 1759 cm"¹ (ß-Lactambande) NMR (d,-.DMSO, 60 MHz):

cP = 2,37 ppm (Singulett, 3 H, CH₃ - Pyr);

cP = 3,83 ppm (Singulett, 3 H, = N - OCH₃)

cP = 5,05 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);

cf = 5,70 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);

cP = 6,72 ppm (Singulett, IH, ).

-"^S cP= 9,56 ppm (Dublett, 1 H -CO-NH-)

809843/0011

Beispiel 7:

/ftf

27U88Q

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(4-methyl-l-oxy-pyrid-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 5 unter Verwendung von 508 mg (3,6 mMol) 2-Mercapto-4-methyl-pyridin-N-oxid. Die Reaktionslösung wird 4 Stunden auf 60° C erwärmt. Man isoliert 512 mg der Titelverbindung .

R,: 0,12 (AcetontEisessig =10 : 1) IR (KBr): 1766 cm"¹ (ß-Lactambande) NMR (d₆-DMSO, 60 MHz):

<P = 2,32 ppm (Singulett, 3 H, CH₃-Pyr.);

(P = 3,87 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH₃);

(P- 5,19 ppm (Dublett, IH, 6-CH-);

cP - 5,76 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);

6,76 ppm (Singulett, 1 H, « ).

- 7,04 ppm (Multiplett, IH, 1 )?

</* = 7,23 ppm (2 H, -

cP = 7,46 ppm (Singulett, 1 H, \.

i O

309843/0011

, 27U88Q

= 8,16 ppm (Dublett, 1 H, j^N )_;

I ο

9,57 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)

809843/0011

Beispiel *7U88Q

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(4-pyridyl)-l.3.4-oxadiazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 5 unter Verwendung von 644 mg (3,6 mMol) 5-Mercapto-2-(4-pyridyl)-1.3.4-oxadiazol. Die Reaktionslösung wird 6,5 Stunden auf 60 C erwärmt. Man isoliert 478 mg der Titelverbindung.

R_f: 0,59 (Aethylacetat : Methanol : Eisessig = 20 : 10 : 1) IR (KBr): 1767 cm"¹ (ß-Lactambande) NMR (dg-DMSO, 60 MHz):

(P = 3,84 ppm (Singulett, 3 H, ^N-OCH₃);

cP = 6,76 ppm (Singulett, 1 H, ^ ).

ix

^S H (P = 7,87 ppm (Multiplett, 2 H, . )_;

8,82 ppm (Multiplett, 2 H,

cP - 9,60 ppm (Düblett, 1 H, -CO-NH-)

809843/0011

. . 27U88Q

Beispiel 9: *» τ

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(2-thienyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl-thiomethyl ]-3-cephem-4-c arbonsäure

Gemäß Beispiel 5 unter Verwendung von 663 mg (3,6 mMol) 5-Mercapto-2-(2-thienyl)-l.3.4-oxadiazol. Die Reaktionslösung wird 7,5 Stunden auf 80° C erwärmt. Man erhält 609 mg der Titelverbindung. R_f: 0,19 (Aceton:Eisessig =10 : 1) IR (KBr): 1767 cm"¹ (ß-Lactambande)

NMR (d_c-DMSO, 60 MHz): ο

<^= 3,89 ppm (Singulett, 3 H, ■ N - OCH₃); (P - 5,17 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-); /= 5,78 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);

c/¹= 6,76 ppm (Singulett, 1 H,

£^= 7,18 ppm (2 H, -₂

cT = 7,30 ppm (Multiplett, 1 H, )·

0^=7,88 ppm (Multiplett, 2 H, H

ei - 9,62 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)

809843/0011

- 1*9—

27U880

Beispiel 10:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(2-amino-l.3.4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 5 bei Verwendung von 479 mg (3,6 mMol) 2-Amino-5-mercapto-1.3.4-thiadiazol. Die Realctionslösung wird 10 Std.

auf 70° C erwärmt.

Man erhält 804 mg der Titelverbindung.

R_f: 0,21 (Aceton : Eisessig =10 : 1) IR (KBr): 1758 cm (ß-Lactambande) NMR (d₆-DMSO, 60 MHz):

c/*= 3,82 ppm (Singulett, 3 H, - N-OCH₃); Cf- 5,09 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-); cf = 5,73 ppm (Quartett, 1 H₁ 7-CH-);

ei = 6,73 ppm (Singulett, 1 H, μ )_;

cT- 6,9 ppm - 7,5 ppm (4 H, - ₂ c/⁷= 9,53 ppm (Dublett, IH, -CO-NH-)

809843/0011

27U880

Beispiel 11:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(4-pyridyl)-1.3.4-thiadiazol-5-y1-thiomethy1]-

3~cephem-4-carbonsäure

2g (4m Mol) 7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure-Formiat werden
unter Zusatz der äguimolaren Menge Natriumbicarbonat in 20 ml Wasser gelöst. Man gibt eine Lösung von 1 g (5,2 mMol)
5-Mercapto-2-(4-pyridyl)-1.3.4-thiadiazol in 20 ml eines
Wasser-Aceton-(1:1)-Gemisches hinzu und erwärmt die Reaktionslösung 24 Stunden auf 50 C, wobei der pH-Wert der Lösung bei 7,5 gehalten wird. Das Aceton wird im Vakuum bei 40° C abdestilliert, die wässrige Lösung filtriert und mit In Salzsäure auf den pH-Wert von 2,8 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über
Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 880 mg der Titelverbindung;

Rf: 0,44 (n-Butanol:Wasser:Aethanol:Eisessig = 5:2:1,5:1,5) IR (KBr): 1760 cm"¹ (ß-.Lactambande)
NMR (d₆-DMSO, 60 MHz):

cT - 3,86 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH₃);
</* = 6,75 ppm (Singulett, 1 H, .

c/¹= 7,8 ppm (Multiplett, 2 H ¹¹^_- );

809843/0011

</*= 8,77 ppm (Multiplett, 2 H, —^JN

JK

£714880

809843/0011

Beispiel 12: ^

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha- ^-amino-thiazol^-yl)-acetamido]-3-[2-(3-pyridyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel Il bei Verwendung von 1,0 g (5,2 mMol) 5-Mercapto-2-(3-pyridyl)-1.3.4-thiadiazol. Man isoliert 400 mg der Titelverbindung;

R_: 0,44 (n-Butanol:WasserrAethanol:Eisessig = 5:2:1,5:1,5) IR (KBr): 1760 cm""¹ (ß-Lactambande)

NMR (d,-DMSO, 60 MHz):
ο

cT" 3,9 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH₃);

P= 6,75 ppm (Singulett, 1 H, „ );

cP = 8,5-9,1 ppm (Multiplett, 4 H, V__/ ).

= 9,6 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)

809843/0011

Beispiel 27U88Q

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(IH-I.3.4-triazol-2-yl-thiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure

17,2 g (40 mMol) 7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansaure werden mit der äquimolaren Menge Natriumhydrogencarbonat in 500 ml Wasser gelöst. Man gibt eine Lösung von 4,5 g (40 mMol) 2-Mercapto-lH-1.3.4-triazol und der berechneten Menge Natriumbicarbonat in 70 ml Wasser hinzu und erwärmt die Reaktionslösung 6,5 Stunden auf 60° C, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von Natriumbicarbonat bei 6-7 gehalten wird. Die Reaktionslösung wird lyophilisiert, der Rückstand mit wenig Wasser aufgenommen und mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Auflösen in In Natriumbicarbonat-Lösung und erneutes Ausfällen mit 2n Salzsäure gereinigt. Nach dem Trocknen über Kaliumhydroxid bei 37° C im Vakuum isoliert man 6,58 g der Titelverbindung; R_f: 0,30 (Aceton:Eisessig «10 : 1)
IR (KBr): 1754 cm"¹ (ß-Lactambande)
NMR (d₆-DMSO, 60 MHz):

cP ~ 3,59 ppm (2 H, 2-CH₂-);

cP= 3,83 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH₃); cT- 4,03 ppm (AB-Spektrum, 2 H, C3~CH₂-S-);

809843/0011

27U880

ο = 5,06 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-); c^= 5,68 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH- ); cP = 6,74 ppm (Singulett, 1 H N—.,— j.

-A

C^= 7,14 ppm (2 H, -₂

cf- 8,30 ppm (Singulett, 1 H, _{M VT} )·

= 9,50 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)

809843/0011

27U88Q

Beispiel 14:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl]-acetamido]-3-(2-trifluormethyl-IH-I.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 5 bei Verwendung von 493 mg (3,6 mMol) 5-Mercapto-2-trifluormethyl—IH-I.3.4-triazol. Die Reaktionslösung wird 6,5 Stunden auf 60 C erwärmt. Man isoliert 275 mg der Titelverbindung. R_f: 0,58 (Aethylacetat:Methanol:Eisessig = 20 : 10 : 1) IR (KBr): 1764 cm ~* (ß-Lactambande) NMR (dg-DMSO, 60 MHz):

cP = 3,88 ppm (Singulett, 3 H, - N-OCH₃); cP = 5,14 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-); cP= 5,77 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);

cP= 6,77 ppm (Singulett, 1 H, « )·

*^^S ■^X^H

(P= 9,59 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)

809843/0011

27U880

Beispiel 15:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl ]-acetamido]-3-(2-acetamido-lH-l.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 6 bei Verwendung von 569 mg (3,6 mMol) 2-Acetamido-5-mercapto-lH-1.3.4-triazol, wobei die Reaktionslösung 9 Stunden auf 60 erwärmt wird. Man erhält 459 mg der Titelverbindung; R_f: 0,25 (Aethylacetat:Methanol:Eisessig = 20 : 10 : 1) IR (KBr): 17b3 cm ^-1 (li-Lactambande) NMR ld,-DMSO, 60 MHz):

cP - 2_#08 (Singulett, 3 H, -CO-CH₃);

cP - 3,64 (2 -CH₂-);

c/¹ = 3,85 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH₃);

(P= 4,05 ppm (2 H, -CS-CH₂-S-);

(P= 5,13 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);

ei= 5,75 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);

(P= 6,77 ppm (Singulett, 1 H _N )·

9,60 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-);

809843/0011

27U880

Beispiel 16:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl) acetamido]-3-[2-(2-furyl)-lH-l.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 5 bei Verwendung von 603 mg (3,6 mMol) 2-(2-Furyl)-5-mercapto-lH-1.3.4-triazol. Nach Zusatz von 10 ml Aceton wird die Reaktionslösung 8 Stunden auf 60° C erwärmt. Das isolierte Rohprodukt wird durch Verreiben in einem Aceton-Wasser-(1:1)-Gemisch gereinigt. Man erhält 268 mg der Titelverbindung; R_f: 0,27 (Aceton:Eisessig «10 : 1) IR (KBr): 1758 cm"¹ (ß-Lactambande) NMR (d₆-DMSO, 60 MHz):

cf- 3,79 ppm (Singulett, 3H= N-OCH₃);

</·« 4,21 ppm (AB-Spektrum, 2 H,-03-CH₂-S-);

cP - 5,12 ppm (Dublett, 1 H₁ 6-CH-);

(P- 5,73 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);

</*= 6,65 ppin (Multiplett, 1 H, ₍ „ );

cP** 6,72 ppm (Singulett, 1 H, N—_ ).

(/*= 7,10 ppm (Multiplett, 3 H, -NH₂ und g ).

809843/0011

- V2S--

6,84 ppm (Multiplett, 1 H, ^H

X) "

' = 9,55 ppm (Dublett, 1 H, -NH-CO-)

809843/0011

Beispiel 17: £714880

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(3-pyridyl)-IH-I.3.4-triazol-5-yl-thiomethy1]-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 5 werden 9,1 g (18,2 mMol) 7-Beta-[alpha-synmethoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-y1)-acetamido]-cephalos- poransäure und 4,2 g (23,6 mMol) 5-Mercapto-2-(3-pyridyl)-lH-1.3.4-triazol mit der berechneten Menge Natriunihydrogencarbonat in 300 ml Wasser gelöst und 2,5 Stunden auf 55° C erwärmt.

Das isolierte Rohprodukt wird durch Verreiben in 200 ml Aethylacetat gereinigt.

Man erhält 7,0 g der Titelverbindung.

R-: 0,35 (Aceton : Eisessig =10 : 1); IR (KBr): 1758 cm"¹ (ß-Lactambande)

NMR (d₆-DMSO, 60 MHz):

cP - 3,60 ppm (2 H, 2-CH₂-);

cP = 3,76 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH₃);

(P = 4,21 ppm (AB-Spektrum, 2 H,-C3-CH₂~S-);

(P ■ 5,05 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);

(T- 5,65 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);

cP - 6,67 ppm (Singulett, 1 H, ν );

cP = 7,12 ppm (2 H, -NH₂);

809843/0011

<Ρ = 7,46 ppm (Multiplett, 1 H, /=( ).

H (P= 8,28 ppm (Multiplett, 1 H, )=\ );

cP = 8,64 ppm (Multiplett, 1 H, /⁼⁼\ „

'= 9,13 ppm (Singulett, 1 H, _/~\ );

= 9,54 ppm (Dublett, IH, -CO-NH-)

809843/0011

27U880

Beispiel 18:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(4-pyridy1)-IH-1.3.4-triazol-5-y1-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 5 bei Verwendung von 641 mg (3,6 mMol) 5-Mercapto-2-(4-pyridyl)-lH-1.3.4-triazol, wobei die Reaktionslösung 7 Stunden auf 60 erwärmt wird. Man erhält 903 mg der Titelverbindung. Rf: 0,33 (Aceton : Eisessig =10 : 1) IR (KBr): 1759 cm"¹ (ß-Lactambande) NMR (d₆-DMSO, 60 MHz):

(P - 3,71 ppm (2-CH₂-);

(P = 3,87 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH₃);

(P = 4,33 ppm (AB-Spektrum, 2 H,-CS-CH₂-S-);

cT = 5,13 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);

cT= 5,76 ppm (Quartett, IH, 7-CH-);

(P = 6,74 ppm (Singulett, 1 H, w ).

(P = 7,19 ppm (2 H, -NH₂);

(P= 7,92 ppm (Multiplett, 2 H, ^y—. ).

809843/0011

/13t

27U880

cP = 8,71 ppm (Multiplett, 2 H, _/v>_N );

cP= 9,57 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-),

809843/0011

27U8R0

Beispiel 19:

7-Beta- [ alpha-syn-methoximino-alpha- [ 2-amino-thiazol-4-y 1) acetamido]-3-(2-tert.buty1-lH-l.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure

Gemäß Beispiel 4 unter Verwendung von 630 mg (4 mMol) 2—tert.Butyl-5—mercapto—IH-1.3.4—triazol. Die Reaktionslösung wird 12 Stunden auf 50-60 C erwärmt. Man isoliert 600 mg der Titelverbindung.

R_f: 0,50 (n-Butanol:Wasser:Aethanol:Eisessig = 4:2:1,5:1,5) IR (KBr): 1765 cm"¹ (i
NMR (dg-DMSO, 60 MHz)

IR (KBr): 1765 cm"¹ (ß-Lactambande)

c^= 1,2 ppm (Singulett, 9 H, -C(CH₃)₃); ^=3,8 ppm (Singulett, 3 H, ■ N-OCH₃); cP - 6_f7 ppm (Singulett, 1 H,

809843/0011

27U88Q

Beispiel 20:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-amino-2-trifluormethyl-1.3.4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

2,5 g (5 mMol) eines (1*1:1)-Adduktes aus 7-Beta-[alpha-synmethoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure. Wasser und Aethanol sowie 1,1 g (6 mMol) 1-Amino-5-mercapto-2-trifluormethyl-1.3.4-triazol werden in 50 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe der berechneten Menge Natriumbicarbonat in Lösung gebracht. Unter Konstanthalten des pHrWertes von 6,8 - 7,0 wird die Reaktionslösung 8,5 Stunden auf 70° erwärmt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, überschichtet mit 50 ml Aethylacetat und stellt die Lösung mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 5,7 ein. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase noch 2 mal mit je 30 ml Aethylacetat. Die wässrige Phase wird im Vakuum vom restlichen Aethylacetat befreit und bei 0° C mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 1,1 g der Titelverbindung. R_£: 0,35 (n-Butanol : Eisessig : Wasser =6:2:2) IR (KBr): 1765 cm"¹ (ß-Lactambande) NMR (dg-DMSO, 60 MHz):

cT = 6,25 ppm (2 H, -N-

809843/0011

27U880

cP - 6,8 ppm (Singulett, 1 H N—n— .

= 9,55 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)

8098A3/0011

27U88Q

Beispiel 21:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[l-amino-2-(2-hydroxyphenyl)-l.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 20 bei Verwendung von 1,25 g (6 mMol) 1-Amino-2-(2-hydroxyphenyl)-5-mercapto-1.3.4-triazol. Die Reaktionslösung wird 4,5 Stunden auf 70° erwärmt, bei einem pH-Wert von 6,2 mit Aethylacetat extrahiert und mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt. Man isoliert 2,4 g der Titelverbindung.

R_f: 0,28 (n-Butanol : Eisessig : Wasser =6:2:2) IR (KBr): 1770 cm""¹ (ß-Lactambande)
NMR (d₆-DMSO, 60 MHz):

(P = 6,8 ppm (Singulett, 1 H _ff .

H H 6,9-8,0 ppm (Multiplett, 4 H,

H 9,65 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)

809843/0011

27U880

Beispiel 22:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido ]-3-[2-aethy 1-1-(1-pyrrolyD-l. 3.4-triazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 20 bei Verwendung von 1,15 g (6 mMol) 2-Aethyl-5-mercapto-l-(1-pyrrolyl)-l.3.4-triazol.

Man erhält 1,2 g der Titelverbindung.

R_f: 0,37 (n-Butanol:Eisessig:Wasser = 6:2:2)

IR (KBr): 1770 cm"¹ (ß-Lactambande)

NMR (d_c-DMSO, 60 MHz):
ο

H <P = 6,25 ppm (Triplett, 2 H, -^T] );

<P — 6,7 ppm (Singulett, 1 H, ^ »

H cP = 7,1 ppm (Triplett, 2 H, J)-\ _);

cP- 9,55 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)

809843/0011

27U880

Beispiel 23:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-aethy1-1-(2.5-dimethy1-pyrrol-1-y1)-1.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 20 bei Verwendung von 1.34 g (6·· mMol) 2-Aethyl-1-(2.5-dimethy1-pyrrol-1-yl)-5-mercapto-1.3.4-triazol.

Man erhält 1,8 g der Titelverbindung.

R_f: 0,43 (n-Butanol: Eisessig:Wasser = 6:2:2)

IR (KBr): 1770 cm"¹ (ß-Lactambande) NMR (d₆-DMSO, 60 MHz):

,H 5,95 ppm (Singulett, 2 H, _£~Ί );

-fcf

(P- 6,75 ppm (Singulett, 1 H, -a

^S H

cP - 9,6 ppm (Dublett, IH, -CO-NH-)

809843/0011

27U880

Beispiel 24:

7—Beta—[alpha—syn-methoximino-alpha(2—amino—thiazol-4—yl)— acetamido]-3-[2-(2-hydroxypheny1)-1.3.4-oxadiazol-5-y1-thiomethy1]-3-cephem-4-carbonsMure

Gemäß Beispiel 2ο bei Verwendung von 970 mg (6 mMol) 2-(2-Hydroxyphenyl)-5-mercapto-l.3.4-oxadiazol.

Man erhält 740 mg der Titelverbindung.

R_f: 0,56 (n-Butanol:Eisessig:Wasser = 6:2:2)

IR (KBr): 1760 cm"¹ (ß-Lactambande) NMR (d₆-DMSO, 60 MHz):

cT - 6,8 ppm (Singulett, 1 H, &—η— )·

^ S^H

H H cP - 6,8-7,8 ppm (Multiplett, 4 H,

cP- 9,6 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)

809843/0011

- UiG--

^m 27U880

Beispiel 25:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1-methyl-1.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 5 bei Verwendung von 529 mg (4,6 mMol) 5-Mercapto-l-methyl-1.3.4-triazol. Man erhitzt die Reaktionslösung 5 Stunden auf 50 - 60° C und reinigt das isolierte Rohmaterial durch Verreiben mit Aethylacetat. Man erhält 395 mg der Titelverbindung. R_f: 0,07 (Aceton : Eisessig =10 : 1) IR (KBr): 1752 cm"¹ (ß-Lactambande) NMR (d_c-DMSO, 60 MHz):

(P = 3,54 ppm (Singulett, 3 H, -N-CH₃);

cP = 3,83 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH₃);

cP = 5,10 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);

(P= 5,72 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);

(P = 6,72 ppm (Singulett, 1 H Kj r- ).

(P = 7,16 ppm (2 H, -

8,55 ppm (Singulett, 1 H, N_- —;

= 9,55 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)

809843/0011

27U880

Beispiel 26:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(l-methyl-2-trifluormethyl-1.3.4-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 5 bei Verwendung von 732 mg (4 mMol) 5—Mercapto— l-methyl^-trifluormethyl-l.S^-triazol. Die Reaktionslösung wird 6,5 Stunden auf 60 C erhitzt. Man isoliert 556 mg der Titelverbindung.

R_f: 0,42 (Aethylacetat:Isopropanol:Wasser =4:3:2)

IR (KBr): 1766 cm""¹ (ß-Lactambande)

NMR (dg-DMSO, 60 MHz):

3,52 ppm (2-CH₂-);

cP = 3,64 ppm (Singulett, -N-CH₃);

(P = 3,80 ppm (Singulett, - N-OCH₃);

(P = 4,04 ppm (AB-Spektrum, 2 H, -CS-CH₂-S-);

Cp= 5,07 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);

(P= 5,72 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);

(P= 6,69 ppm (Singulett, 1 H, N );

(P= 7,13 ppm (2 H₁ -

(P= 9,51 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)

809843/0011

27ΊΑ880

Beispiel 27:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[l-methyl-2-(3-pyridyl)-l.3.4-triazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 5 bei Verwendung von 663 mg (3,6 mMol) 5-Mercapto-l-methyl-2-(3-pyridyl)-l.3.4-triazol. Die Reaktionslösung wird 9 Stunden auf 60° C erwärmt und das isolierte Rohmaterial durch erneutes Auflösen in In Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Ausfällen mit 2n Salzsäure gereinigt. Man erhält 201 mg der Titelverbindung.

R_f: 0,02 (Aethylacetat:Methanol:Eisessig = 20 : 10 : 1) IR (KBr): 1762 cm (ß-Lactambande) NMR (d₆-DMSO, 6ü MH2):

<f = 3,61 ppm (Singulett, 3 H, -N-CH^);

cP ~ 3_fb5 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH^);

cP- 5,13 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);

c^= 5,76 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);

P = 6,76 ppm (Singulett, 1 H, 15— _r .

ν¹= 7,57 ppm (Multiplett, 1 H, J=

8,14 ppm (Multiplett, 1

(P- 8,80 ppm (Multiplett, 2 H, Z==

(P= 9,58 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH- )

809843/0011

27U880

Beispiel 28:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[1-methy1-2-(4-pyridy1)-1.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 5 bei Verwendung von 691 mg (3,6 mMol)5-Mercaptol-methyl-2-(4-pyridyl) —1.3.4-triazol. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden auf 65 C erwärmt und das isolierte Rohmaterial durch Wiederauflösen in In Natriumbicarbonat-Lösung und erneutes Ausfällen mit 2n Salzsäure gereinigt. Man erhält 349 mg der Titelverbindung. Rf: 0,11 (Aceton : Eisessig «10 : 1) IR (KBr): 1766 cm"¹ (ß-Lactambande)
NMR (d₆-DMSO_t 60 MHz):

(P - 3,66 ppm (Singulett, -NCH₃);

(P- 3,87 ppm (Singulett, = N-OCH₃);

cP- 5,12 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);

cT=: 5,74 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);

</> = 6,74 ppm (Singulett, 1 H, ν j.

Cf = 7,18 ppm (2 H, -1

eP= 7,73 ppm (Multiplett, 2 H, /~V );

(P- 8,77 ppm (Multiplett, 2 H, „ _% .

9,61 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)

809843/0011

27U880

Beispiel 29:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(2-fury1)-1-methyl-1.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 5 unter Verwendung von 652 mg (3,6 mMol) 2-(2-Furyl)-5-mercapto-l-methyl-1.3.4-triazol. Die Reaktionslösung wird 3,5 Stunden auf 60 - 65° C erwärmt und das
isolierte Rohprodukt durch Auflösen in In Natriumbicarbonat Lösung, Extrahieren mit Aethylacetat und erneutes Ausfällen aus der wässrigen Phase mit 2n Salzsäure gereinigt.
Man erhält 486 mg der Titelverbindung.

R_f: 0,29 (Aceton : Eisessig =10 : 1)
CR (KBr): 1760 cm"¹ (ß·
NMR (dg-DMSO, 60 MHz):

IR (KBr): 1760 cm"¹ (ß-Lactambande)

(P =3,64 ppm (Singulett, 3 H, -NCH₃);

(P - 3,78 ppm (Singulett, 3 H, « N-OCH₃);

<J* = 5,05 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);

(P- 5,69 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);

(P- 6,68 ppm (Singulett, 2 H, w η

c^ = 7,08 ppm (Multiplett, 3 H, -NH₂ + ^H\ Π j.

<P - 7,86 ppm (Multiplett, 1 H, J J ).
(P= 9,51 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)

809843/0011

27U880

Beispiel 30:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[l-methyl-2-(2-thienyl)-1.3.4-triazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 29 bei Verwendung von 709 mg (3,6 mMol) 5-Mercapto-l-methyl-2-(2-thienyl)-l.3.4-triazol.

Man erhält 799 mg der Titelverbindung.

R_f: 0,38 (Aceton : Eisessig =10 : 1)

IR (KBr): 1763 cm"¹ (ß-Lactambande) NMR (d₆-DMSO, 60 MHz):

(P = 3,69 ppm (Singulett, 3 H, -NCH₃);

cP= 3,82 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH₃);

tP = 4,32 ppm (AB-Spektrura, 2 H,-C3-CH₂~S-);

(P = 5,12 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);

(T = 5,73 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);

<P = 6,72 ppm (Singulett, 1 H, N—τ- ).

(P = 7,19 ppm (Multiplett, 3 H, -NH₂ + ρ jj-Ή );

cP = 7,63 ppm (Multiplett, 1 H, ^H—η η )·

(P = 7,78 ppm (Multiplett, 1 H, π jr ).

S H

cⁿ = 9,56 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)

809843/0011

⁴⁵⁰ 27U880

Beispiel 31:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(1.3-dimethyl-l.2.4-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 5 unter Verwendung von 584 mg (4,6 mMol) 1.3-Dimethyl-5-mercapto-1.2.4-triazol. Die Reaktionslösung wird 5,5 Stunden auf 50 - 55° C erwärmt und das isolierte Rohprodukt durch Verreiben mit Aethylacetat gereinigt. Man erhält 542 mg der Titelverbindung. R_f: 0,27 (Aceton : Eisessig =10 : 1) IR (KBr): 1758 cm"¹ (D-Lactambande) NMR (d₆-DMSO, 60 MHz):

<P = 2,20 ppm (Singulett, 3 H,

Λ ι

cP = 3,66 ppm (Singulett, 3 H, -NCH₃);

<P= 3,85 ppm (Singulett, 3 H, = N -OCH₃);

cP= 5,10 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);

cP= 5,76 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);

cP= 6,73 ppm (Singulett, 1 H,

(P= 7,17 ppm (2 H, -:

ςΡ = 9,53 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)

809843/0011

Beispiel 32:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-y1)-acetamido]-3-[2-(pyrid-2-yl-amino)-1.3.4-thiadiazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 2 bei Verwendung von 1,05 g (5 mMol) 5-Mercapto-

2-(pyrid-2-yl-amino) .— 1.3.4-thiadiazol. Die Reaktionslösung wird 7 Stunden auf 70° C erwärmt und das isolierte Rohprodukt in einer Soxhlet-Apparatur mit Aethanol extrahiert. Als Rückstand erhält man 0,63 g der Titelverbindung. R,: 0,35 (n-Butanol:Eisessig:Wasser =6:2:2) IR (KBr): 1760 cm"¹ (ß-Lactambande) NMR (d₆-DMSO_t 60 MHz):

cP ~ 6,8 ppm (Singulett, 1 H,

H (P = 7,75 ppm (Triplett, 1 H, J

8,3 ppm (Dublett, 1 H,

(Pm 9,5 ppm (Dublett, 1 H, -CO-NH-)

809843/0011

27Η8Θ0

Beispiel 33:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(2-thienyl)-lH-l.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 5, wobei die Reaktionslösung 4,5 Stunden auf 70° C erwärmt wurde. Das erhaltene Rohmaterial wird durch

Verreiben mit Aethylacetat gereinigt.

Man erhält 1,24 g der Titelverbindung.

R_f: 0,37 (Aethylacetat:Methanol:Eisessig =20 : 10 : 1)

IR (KBr): 1761 cm"¹ (ß-Lactambande)

NMR (d₆-DMSO, 60 MHz):

c/⁷ =3,63 ppm (2-CH₂-);

ο/⁷ =3,81 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH₃); cP^as4,19 ppm (AB-Spektrum, 2 H, -CS-CH.-S-); cP =5,06 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-); 0^=5,70 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);

cP =6,68 ppm (Singulett, 1 H, j*—j- ).

H (P =7,14 ppm (Triplett, 3 H, -NH₂ +

cP =7,62 ppm (Dublett, 2 H,

(/^=9,50 ppm (Dublett, 1 H, -NH-CO-)

809843/0011

Beispiel 34:

27ΗΘ80

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)--acetamido]-3-[2-(2-furyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl-thiomethyl]-

3-cephem-4-carbonsäure

1,5 g (3,14 mMol) 7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamidoj-cephalosporansäure-Natriumsalz werden gemäß Beispiel 5 mit 1,7 g (10 mMol) 2-(2-Furyl)-5-mercapto-1.3.4-oxadiazol und der äquivalenten Menge Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser gelöst und 4,5 Stunden auf 65 C erwärmt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Verreiben in Aethylacetat gereinigt und im Vakuum über Kaliumhydroxid bei 37° C getrocknet.

Man erhält 698 mg der Titelverbindung. R-: 0,45 (Aceton : Eisessig =10 : 1) IR (KBr): 1770 cm*¹ (ß-Lactambande)
NMR (d₆-DMSO ; 60 MHz):

<P = 3,83 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH₃); cP ■ 5,12 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-); (P= 5,75 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);

cT« 6,73 ppm (Singulett, 1 H, Mt—-j— j.

6,78 ppm (Triplett, 1 H, _R j— H );

(P= 7,16 ppm (2 H, -

809843/0011

27U88Q

= 7,28 ppm (Dublett, 1 H, ι

cP= 8,04 ppm (Dublett, 1 H,

= 9,56 ppm (Dublett, 1 H, -NH-CO-)

809843/0011

Beispiel 35:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-[2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido ]-3- (l-aethyl-2-trifluormethyl-1. 3.4-triazol-5-yl thiomethyl) -S-cephem^-carbonsäure

1,5 g (3,14 mMol) 7-Beta-[alpha-syn-methoximino-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamidoj-cephalosporansäure-Natriumsalz werden gemäß Beispiel 5 mit 709 mg (3,6 mMol) l-Aethyl-5-mercapto^-trifluormethyl-l.S^-triazol und der äquivalenten Menge Natriumbxcarbonat in 50 ml Wasser gelöst und 1,5 Std. auf 67 C bei einem pH-Viert von 7 erwärmt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Verreiben mit Aethylacetat gereinigt und im Vakuum über Kaliumhydroxid bei 37° C getrocknet. Man erhält 387 mg der Titelverbindung. R_f: 0,50 (Aceton : Eisessig =10 : 1) IR (KBr): 1764 cm"¹ (ß-Lactambande)

NMR (d_c-DMSO, 60 MHz):
ο

(P = 1,29 ppm (Triplett, 3 H, -N-C-CH₃);

cP = 3,85 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH₃);

cP- 4,14 ppm (Quartett, 2 H, -N-CH₂-C);

(P- 5,14 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-);

cP- 5,76 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);

cP= 6,74 ppm (Singulett, 1 H, κ j_ j.

^S^ H

cP= 7,18 ppm (2 H, -NH₂);

(P= 9,56 ppm (Dublett, 1 H, -NH-CO-)

809843/0011

27H880

Beispiel 36:

7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-y1)-acetamido]-3-(2-acetamidomethyl-l.3.4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

1,5 g (3,14 mMol) 7-Beta-[alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure-Natriumsalz werden mit 699 mg (3,7 mMol) 2-Acetamidomethyl-5-mercapto-1.3.4-thiadiazol und der äquivalenten Menge Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser gelöst und gemäß Beispiel 5 6 Stunden auf 65° C erwärmt. Das Rohprodukt wird durch Verreiben mit Aethylacetat gereinigt.
Man erhält 0,67 g der Titelverbindung.

R_f: 0,32 (Aceton : Eisessig =10 : 1) [R (KBr): 1760 cm"¹ (ß·
NMR (d₆-DMSO, 60 MHz):

IR (KBr): 1760 cm"¹ (ß-Lactambande)

(P = 1,88 ppm (Singulett, 3 H₁ CH₃-CO-N); cP = 3,86 ppm (Singulett, 3 H, = N-OCH₃);

cP= 4,56 ppm (Dublett, 2 H, N—K ).

CH₂-N

cP= 5,12 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-); (P= 5,77 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-);

J³= 6,74 ppm (Singulett, 1 H,

(P= 7,12 ppm (2 H, -

809843/0011

27U880

H 8,73 ppm (Triplett, 1 H, -C-N-C-C );

= 9,56 ppm (Dublett, 1 H, -NH-C- )

809843/0011

27148Θ0

Beispiel 37:

V-Beta-Zalpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl-thiomethyl) -acetamidoy-S-ZT-aethyl^- (3-pyridyl) -1. 3.4-triazol-5-ylthiomethyl./-3-cephein-4-carbonsäure.

Gemäß Beispiel 5 unter Verwendung von 742 mg (3,6 mMol) 1-Aethyl-5-mercapto-2-(3-pyridyl)-1.3.4-triazol. Die Reaktionslösung wird 4,5 Stunden auf 63°C erwärmt. Man erhält 675 mg der Titelverbindung. R_f: 0,19 (Aethylacetat: Methanol : Eisessig = 20:10:1) IR (KBr): 1765 cm"¹ (ß-Lactambande).

NMR (d,-DMSO; 60 MHz). b

X = 1,16 ppm (Triplett, 3 H, N-C-CH₃);

S = 3,81 ppm (Singulett, 3 H, =N-O-CH₃);

S = 3.92 ppm (Quartett, 2 H, -N-CH₃-C);

(S = 4.14 ppm (AB-Spektrum, 2 H, -CS-CH₂-S-);

S = 5.12 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-) ;

S= 5.75 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-) ;

S= 6.73 ppm (Singulett, 1 H, u¹ W~ );

/= 7.16 ppm (Singulett, 2 H, -N

tJ

/= 7.57 ppm ( Multiplett, 1 H, S = 8.08 ppm (Multiplett, 1 H,

ό= 8.76 ppm (Multiplett, 2 H, f

'= 9.54 ppm (Dublett, 1 H, -MH-C-).

Il

809843/0011

27U88Q

Beispiel 38

7-Beta-/alpha-syn-methoxiInino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido7-3-_/T-methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)-1 .3.4-triazol-5-ylthiomethyI/-3-cephem-4-carbonsäure.

1,82 g (4 mMol) 7-Beta-/alpha-syn-methoximino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamidoy-aphalosporansäure werden in 30 ml Wasser unter Zusatz der berechneten Mengen Natriumbicarbonat gelöst. Man gibt 1,35 g (5 mMol) 1-Methyl-5-mercapto-2-(4-sulfamoylphenyl)-1.3.4-triazol und der berechneten Menge Natriumbicarbonat in 30 ml Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, die Reaktionslösung auf einen pH-Wert von 7,0 - 7,3 ein und erwärmt 8 Stunden auf 65⁰C. Nach dem Erkalten stellt man mit 2 N Salzsäure auf den pH-Wert von 2 ein, filtriert den Niederschlag ab und wäscht mit Aethylacetat Wasser. Das Rohprodukt wird durch Verreiben mit Aethanol gereinigt. Man erhält 650 mg der Titelverbindung.

R_f: 0,32 (n-Butanol : Wasser : Aethanol : Eisessig = 5:2:1,5:1,5) IR (KBr): 1760 cm~ (ß-Lactambande) NMR (d₆-DMSO, 60 MHz):

S= 3,5 ppm (Singulett, 3 H, -N-CH₃)

S= 3,8 ppm (Singulett, 3 H, =N-OCH₃) /=5,1 ppm (Dublett, 1 H, 6-CH-) S= 5,7 ppm (Quartett, 1 H, 7-CH-) cf = 6,7 ppm (Singulett, 1 H,| T~ )

S = 7,2 ppm (2 H, -MH₂) S= 7,47 ppm (2 H, -SO₂NH₂) S= 7,93 ppm (Multiplett, 4 H

_r H Ή

J = 9,5 ppm (Dbulett, 1H, -C-NH-).

809^43/0011

AO

27U880

Beispiel 39

7-Beta-^alpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamidoy-S-ZT-allyl^-(4-sulfamoylphenyl)-1.3.4-triazol-5-ylthiomethyjL/-3-cephem-4-carbonsäure.

Gemäß Beispiel 38 unter Verwendung von 1,48 g (5 mMol) 1-Allyl-5-mercapto-2-(4-sulfamoylphenyl)-1.3.4-triazol. Die Reaktionslösung wird 10 Stunden auf 60⁰C erwärmt. Man erhält 0,78 g der Titelverbindung.

R_f: 0.42 (n-Butanol: Wasser : Aethanol : Eisessig = 5:2:1,5:1,5) NMR (d,-DMSO, 60 MHz).

S= 3,83 ppm (Singulett, 3 H, =N-OCH₃) S= 4,7 - 5,2 und 5,5 - 6,1 ppm (Multiplett, 5 H, -CH₂-CH=CH₂)

S= 6,67 ppm (Singulett, 1 H, j| Γ" ) S= 7,41 ppm (Singulett, 2 H, -SO₀NH₀)

S= 7,87 ppm (Multiplett, 4 Ε,-f \- ).

H H
Beispiel 40:

7-Beta-/älpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido?-3-/2-(4-sulfamoylphenyl)-1.3.4-thiadiazol-5-ylthiomethy^/-3-cephem-4-carbonsäure.

Gemäß Beispiel 38 unter Verwendung von 1,39 g (5 mMol) 5-Mercapto-2-(4-sulfamoylphenyl)-1.3.4-thiadiazol. Die Reaktionslösung wird 8 Stunden auf 55 - 60⁰C erwärmt. Das isolierte Rohprodukt wird durch Wiederauflösen in 1 N Natriumbicarbonat-Lösung und erneutes Ausfällen mit 2 η Salzsäure gereinigt. Man erhält 400 mg der Titelverbindung.

809843/0011

27U880

l_: 0,45 (n-Butanol : Wasser : Aethanol : Eisessig = 5:2:1,5:1,5).

IR (KBr): 1755 cm"¹ (ß-Lactambande) NMR (d--DMSO, 60 MHz)

S= 3,87 ppm (Singulett, 3 H, =N-ODH₃) /=6,8 ppm (Singulett, 1 H, tf

S = 7,5 ppm (2H, -SO₂NH₂)

^H\ ζ ^Η

S= 8,0 ppm (Multiplett, 4 H, _/ \-

H H S = 9,5 ppm (Dublett, 1 H, -C-NH-).

Beispiel 41:

7-Beta-/älpha-syn-methoximino-alpha-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido?-3-/2-(4-sulfamoylphenyl)-1.3.4-oxodiazol-5-yl-thiamethyl/-3-cephem-4-carbonsäure.

Gemäß Beispiel 40 unter Verwendung von 1,3 g (5 mMol) 5-Mercapto-2-(4-sulfamoylphenyl)-1.3.4-oxadiazol. Man erhält 450 mg der Titelverbindung. R_f: 0,40 (n-Butanyl : Wasser : Aethanol : Eisessig = 5:2:1,5:1,5)

IR (KBr): 1758 cm"¹ (ß-Lactambande) NMR (d_c-DMSO, 60 MHz):

cf = 3,85 ppm (Singulett, 3 H, =M-OCH₃)

S= 6,75 ppm (Singulett, 1 I S= 7,48 ppm (2 H, -SO₂NH₂)

_/ Λ

J= 8,0 ppm (Multiplett, 4 H, \_,

_{H H}

H H <f = 9,45 ppm (Dublett, 1 H, -C-NH-).

It

809843/0011

27U88Q

Beispiel 42:

7-ß-[ ot-syn-Methoximino-a-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetaniido]-3-

[4-(3-pyridyl)-thiazol-2-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

1,82 g (4 mMol) 7-ß-[a-syn-Methoximino-cc-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetaraido]-cephalosporansäure werden zusammen mit der äquivalenten Menge Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 0,97 S (5 mMol) 4-(3-Pyridyl)-2-mercapto-thiazol und der äquivalenten Menge Natriumhydrogencarbonat erhitzt man 6 Stdn. auf 65°C. Nach dem Erkalten wird filtriert und mit 2n-HCl auf pH 3|2 eingestellt. Der ausgefallenen Niederschlag wird mit Essigester und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Verreiben mit Alkohol verbleiben 0,8 g der Titelverbindung. R_f: 0,49 (n-Butanol: Wasser: Äthanol: Eisessig = 5:2:1,5:1,5) Schmp: ) 250° Zersetzung
IR (KBr): 1768 cm"¹ (ß-Lactambande)

NMR (dg-DMSO): 5= 3,83 ppm (N-OCH-); 6,67 ppm (Singulett, Thiazolringproton); 7,25 - 9,15 ppm (4M, mehrere Multipletts, Pyridylringprotonen); 8,2 ppm (1H, Singulett, mercaptothiazolproton); 9,5 ppm (Dublett, 1H, -CONH-).

Beispiel ^3:

7-ß-[oc-syn-Methoximino-a- (2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-

(5-carboxymethylen-4-hydroxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl-thiomethyl)-

3-cephem-4-carbonsäure

1,82 g (4 mMol) 7-ß-[o-syn-Methoximino-o-(2-amino-thiazol-4-y1-acetamidoj-cephalosporansäure werden in ca. 50 ml Wasser gelöst und mit NaIICO neutralisiert.
1,^5 g (5 mMol) 4-Hydroxy-2-mercapto-6-methyl-pyrimidin-5-yl—

809843/0011

- τ 59 -

/63

Π UBBO

essigsäureäthylester verden zusammen ir.it 0,5 ε NaHCO in 50 ml H₂O unter Zusatz von venig Aceton gelöst und der Lösung des

Cephalosporins zugesetzt. Man rührt 10 Stdn. bei 55 - 60°.

Nach dem Abkühlen i»^rird abfiltriert und mit In HCl fraktioniert gefällt. Im Bereich von pH 5- 3,5 fallen 1,1 g des Produktes aus. Durch Aufnehmen in Alkohol und Abfiltrieren von Ungelöstem konnten 0,85 g des sauberen Produktes erhalten werden.

R„: 0,50 (n-Butanol: Wasser: Äthanol: Eisessig = 5s2:1 ,5s 1 ,5) Schmp: ) 220 Zersetzung

IR (KBr): 1765 cm"¹ (ß-Lactambande)

1720 cm"¹ (-COOC₂H₅)

NMR (d£-DMS0):5= 9,6 ppm (1H, Dublett, -CONH-),ζ = 6,76 ppm (1H, Singulett, Thiazolringproton); ο = ^,1 ppm (2H, Quartett,

-COO-CH₂-);6«3,9 ppm (3H, Singulett, =N0CH„);ö =3,5 ppm (2H, Singulett, -CH₉-COO-); S = 1,2 ppm (3H, Triplett, -COO-CH₀-CH-).

Beispiel

7-ß_[ a-syn-Methoximino-a-(2-amino-thiazol-²l-yl)-acetamido]-3-

(4-hydroxy-5-carboxyniethylen-6-methyl-py rimidin-2-yl-thiomethyl)-

3-cephem-U-carbonsäure

1,82 g (h mMol) 7-ß-[a-syn-Methoximino-ot-(2-amino-thiazol-¹+-yl)-acetamidoJ-cephalosporansäure werden in 20 ml Wasser unter Zusatz der berechneten Menge NaHCO- gelöst. Dazu gibt man eine Lösung von(6 mMol) 1,1 g [2-Mercapto-U-hydroxy-6-methyl-pyrimidyl-(5)]-essigsäure und 0,5 g NaOH in 10 ml Wasser. Es wird 20 Stdn. bei 50 - 6O⁰C gerührt, wobei der pH bei 7 ·» 7,5 gehalten wurde. Nach dem Abkühlen wurde abfiltriert und durch Ansäuern mit In-HCl fraktioniert gefällt. Zwischen pH h,3 und 2,8 fallen 0,7 g des

809843/0011

AkH

27Η880

reinen Produktes aus.

Schmp: 230° (Zers)

IR (KBr): 1765 cm"¹ (ß-Lactam)

NMR (d₆-DMSO):5= 2,2 ppm (3H, Singulett, -CH );h = 3,h (2H, Singulett, -CH₂-COO-);& = 3,86 ppm (3H, Singulett, =N0CH ); C = 6,76 ppm (1H, Singulett, Thiazolringproton).

Beispiel

7-ß-[a-Methoximino-o-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-(4-carboxymethyl-1 , 3-thiazol-4-yl-thiomethyl)-3-cephem-ⁱt-carbonsäure

2,3 g (5 mMol) 7-ß-[a-Methoximino-o-(2-amino-thiazol-^-yl)-acetamidoJ—cephalosporansäure werden zusammen mit äquivalenten Mengen Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Wasser gelöst. Unter Zusatz von 2 Äquivalenten Natriumhydrogencarbonat werden 0,9 g (5 mMol) 2-Mercapto-1,3-thiazol-^-yl-essigsäure in Wasser gelöst und der Lösung des Cephalosporins zugesetzt. Nach 7-stündigem Rühren bei pH 7 - 7,2 und 6O⁰C läßt man abkühlen und säuert anschließend mit 2n-Salzsäure auf pH 2,5 an. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Essigester und Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,39 g der Titelverbindung. R_f: 0»3ⁱ* (n-Butanol: Wasser: Äthanol: Eisessig = 5:2:1,5:1 _f5) IR (KBr): 1762 ei" (ß-Lactambande)

NMR (dg-DMSO):^= 3,7 ppm (2H, Singulett, -CH₂-COO-); £ = 3,83 ppm (3H, Singulett, =NOCH ); 6 = 5,1 ppm (1H, Dublett, 6-CH-); ί = 5,73 ppm (1Η, Quartett, 7-CH-); $ = 6,7 ppm (1H, Singulett, Aminothiazo-1-Ringproton); β = 7,17 ppm (2H, -NH₂)jö»7»^ ppm (1H, Singulett, Mercaptothiazol-Ringproton);O = 9,55 ppm (1H, Dublett, -NH-CO-).

809ΘΑ3/0011

Beispiel 46: 27H880

7-ß-[a-Methoximino-ct-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(ßmethoxicarbonyl-propionyl-araidoi-thiadiazol-p-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

!»5 g (3f3 mMol) 7-ß-[<x-syn-Methoximino-a-(2-amino-thiazol-J|-yl)-acetamidoj-cephalosporansäure werden mit der äquimolaren Menge Natriurahydrogencarbonat in 50 ml Wasser gelöst. Man gibt eine Lösung von 889 mg (3»6 mMol) 2-(ß-Methoxycarbonyl-propionylamido)-5-mercapto-thiadiazol und 303 mg (3,6 mMol) Natriumhydrogencarbonat in 30 ml Wasser hinzu und stellt, falls erforderlich, mit 1n Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 6,8 bis 7»2 ein. Die Reaktionslösung vird 5 h auf 65°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Lösung mit Essigsäureäthylester überschichtet und mit 2 η Salzsäure auf pH k angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Äthylacetat und danach mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 37 C über Kaliumhydroxid getrocknet. Man erhält 1,1 g 7-ß-[e-Methoximino-a-(2-aminothiazol—h—yl) —acetamidoJ—3-[2—(ß—methoxicarbonyl—prop!onylamido)-thiadiazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-^-carbonsäure. Die Substanz zersetzt sich bei ca. 100⁰C. Rf.! 0,3^ und 0,15 (Essigsäureäthylester : Methanol: Eisessig s 20 : 10 : 1)

Bei der Substanz handelt es sich um ein Gemisch des Syn- und des anti-Isoragren im Verhältnis 2 ; 1. IR (KBr): 1762 cm" (ß-Lactambande)

NMR (d₆-DMSO): ξ= 2,68 ppm (-CO-CH₂-CH₂-COOC-)}£= 3,kk ppm (2-CH₂-);5= 3,62 ppm (-CO-OCH , Singulett);S = 3,81 und 3»95 ppm (Singulett, =N-OCH_);&= ^,32 ppm (AB-Spektrum, 2H,

809843/0011

27H880

03-CH₂-S-); ί = 5,12 ppm (Dublett, IH, 6-CH-); 6 = 5,7^ ppm Quartett, 1H, 7-CH-);6= 6,73 ppm (Singulett, syn-=CH-thiazol); ί = 7,17 ppm (2H, -NH₂);^= 7,hk ppm (Singulett, anti-=CH-thiazol);C = 9,56 ppm (Dublett, 1H, -CO-NH-).

Beispiel ^7:

7-ß-[a-syn-Methoximino-a-(2-amino-thiazol-^-yl)-acetamido]-3-[2-(ß-carboxyl-propionylamido)-1 ,3,^-thiadiazol-5-yl-thiomethyl]-3-c ephem-4-carbonsäure

1»5 g (3,3 mMol) 7-ß-[a-syn-Methoximino-<x-(2-amino-thiazol-ⁱt-yl)-acetamidoj-cephalosporansäure werden mit der äquimolaren Menge Natriumhydrogencarbonat in 50 ml Wasser gelöst. Man gibt eine Lösung von 839 mg (3t6 mMol) 5-Mercapto-2-(ß-carboxy-propionylamido)-1,3,^-thiadiazol und 3Ο3 mg (3,6 mMol) Natriumhydrogencarbonat in 30 ml Wasser hinzu und stellt, falls erforderlich, die Lösung mit 1n Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 6,8 bis 7,2 ein. Die Reaktionslösung wird unter Rühren und Konstanthalten des pH-Wertes k h auf 60 C erhitzt. Nach dem Erkalten stellt man mit 2 η Salzsäure auf pH 5 ein, extrahiert mit Essigsäureäthylester und säuert die wässrige Phase mit 2n Salzsäure auf pH 2 an. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Wiederauflösen in 1n Natriumbicarbonat-Lösung und erneutes Ausfällen mit 2n Salzsäure gereinigt. Das Reaktionsprodukt wird im Vakuum über Kaliumhydroxid bei 37°C getrocknet. Man erhält 550 mg 7-ß-[^a-syn-Methoximinoa-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[2-(ß-carboxyl-propionylamido)-1,3>^-thiadiazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.

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27H88Q

R_f: 0,37 (Aceton: Eisessig = 10 : 1), 0,35 (Essigsäureäthylester :

Isopropanol: Wasser = 20 : 15 : 10)

(Substanz ist bei 290 C noch nicht geschmolzen) IR (ICBr): 1761 cm" (ß-Lactambande)

NMR (dg-DMSO):£ = 3,82 ppm (Singulett, ^H, -N-CO-CH₀-CH₂-CO-);

£ = 5,08 ppm (Dublett, 1H, C-6-H); £ = 5,71 ppm (Quartett, 1H, C-);<£ = 6,75 ppm (Singulett, 1H, =CH-thiazol); £ = 9,56 ppm (Dublett, 1H, -CO-NH-C-?)

Beispiel ^8:

7-ß-[oc-syn-Methoximino-a-(2-amino-thiazol-4-yl) -acetamido] -J-[2-(ß-carbomethoxypropionylamido)-1H-1,3,^-triazol-5-yl-thiomethyl]-3-cephem-^-carbonsäure

500 mg (1 mMol) 7-ß-[a-syn-Methoximino-a-(2-amino-thiazol-4-yl).

acetamidoj-cephalosporansäure werden mit der äquivalenten Menge Natriumbicarbonat in Wasser (20 ml) gelöst. Nach Zugabe von 296 mg (1,3 mMol) 2-(ß-Carbomethoxypropionylamido)-5-mercapto-1H-1,3,U—triazol und der äquivalenten Menge Natriumbicarbonat wird die Reaktionslösung 7 Stunden bei einem pH-Wert nahe dem Neutralpunkt auf 60 C erwärmt. Man läßt abkühlen, extrahiert 2 χ mit 20 ml Äthylacetat und säuert wässrige Lösung mit 2 N Salzsäure auf pH 2 an. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 37 C über Kaliumhydroxid getrocknet. Man erhält 150 mg der Titelverbindung.

R„: 0,39 (Aceton: Bisessig = 10 : 1)

IR (ICBr): 1760 cm" (ß-Lactambande)

NMR (d₆-DMSO; 60 MHz): 5= 2,59 ppm (Singulett, hu, -CO-CH₂-CO);

i= 3,56 ppm (Singulett, 3H, -C-OCH„)}&= 3,88 ppm (Singulett,

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27U88Q

3K, S=N-OCH₃); & = 5,13 ppm (Dublett, 1H, 6-CH-); S = 5,72 ppm (Quartett, 111, 7-CH-);<J = 6,77 ppm (Singulett, 1H, N rf ).

= 9,57 ppm (Dublett, 1H, -CO-NII-); j = 11,^7 ppm (Singulett, 1H,

N N s

Beispiel ^9:

7-ß-[ tx-syn-Methoximino-α- (2-amino-thiazol-^-yl )-acetamidο]-3-

(dime thy l-tliiophosphothiomethyl)-3-cephem-^-carbonsäure

1»5 g (3,3 mMol) 7-ß-[a-syn-Methoximino-a-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosphoransäure werden mit der äquimolaren Menge Natriumbicarbonat in $0 ml Wasser gelöst. Man gibt 598 mg (3,6 mMol) Dimethyldithiophosphinsaures-Natrium-Monohydrat in 30 ml Wasser hinzu und stellt die Reaktionslösung mit in Natriumbioarbonat-Lösung auf einen pH-Wert von 6,8 bis 7,2 ein. Die Lösung wird unter Konstanthalten des pH-Wertes h Stunden auf 6O⁰C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser chloridfrei gewaschen. Man erhält nach Trocknen im Vakuum bei 37 C über Kaliumhydroxid 520 mg der Titelverbindung. R„: 0,59 (Aceton: Eisessig'= 10 : 1)
IR (ICBr): 1769 cm" (ß-Lactambande)

NMR (dg-DMSO; 60 MHz): = 1,97 und 2,18 ppm (Dublett, 6H, -P(CH₃)₂); = 3,6k ppm (2-CH₃-); = 3,84 ppm (Singulett, 3H, =N-OCH_); = h,03 ppm (-03-CH₃-S-); = 5,20 ppm (Dublett, 1H, 6-CH-); = 5,81 ppm (Quartett, 1H, 7-CH-); = 6,79 ppm

N

(Singulett, 1H JL JL H ^ ' = ⁷'^{25 pprn} (^2H» "^2 ^^;

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27H880

£ = P,58 ppm (Düblett, 1H, -NH-CO-).
Beispiel 50:

7-ß-[c£-syn-Methoximino-cc-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamido]-3-[ 1 c arb oxymethy 1-1 e trazol -5 -yl-thiomethyl] ^-cephem-²+- carbonsäure

Gemäß Beispiel ^5 bei Verwendung von 0,8 g (5 mMol) 1-Carboxymethyl-5-mercapto-tetrazol. Die Reaktionslösung wird 5 Stdn. auf 60°C erhitzt. Man isoliert 0,95 S der Titelverbindung. R_f: 0,^7 (n-Butanol: Wasser: Äthanol: Eisessig = 5:2:1,5:1,5) IR (KBr): 1765 cm (ß-Lactambande)

NMR (d₆-DMSO):£= 3,86 ppm (3H, Singulett, =NOCH ); S = 5,33 ppm

(2H, Singulett, -CH₀-COO-); 6 = 6,75 ppm (1K, Singulett, Thiazolringproton) ; S = 7,22 ppm (2H, -NII₂); 9,55 (1H, Dublett, -NH-CO-)

Beispiel 51:

7-ß-[oc-syn-proi$>ximino-a- ( 2-aminothiazol-^-yl) -ac et ami do] -

cephalosporansäure

Stufe 1

37,7g (0,08 Mol) oc-syn-propDximino-a-^-tritylaminothiazol-U-yl)-essigsäure in 120 ecm Chloroform tropft man unter Rühren zu einer auf + 5°C gekühlten Lösung von 9,7 S (0,0^7 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 70 ecm Chloroform. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der ausgefallene Dicyclphexylharnstoff abgetrennt. Zu dem auf - 10°C gekühlten Filtrat tropft man unter Rühren eine Lösung von 10,9 g (0,04 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 13,8 ecm (0,1 Mol) Triäthylamin in 160 ecm Methylenchlorid. Nach dreistündigem Rühren bei

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27U880

Raumtemperatur säuert man vorsichtig mit 100 ecm In-SaIzsäure an, saugt unumgesetzte 7-Aminocephalosporansäure ab, wäscht das Filtrat mit Wasser neutral, trocknet und engt ein. Der Rückstand wird in 100 ecm Dioxan gelöst, die Lösung mit wenig Kohle filtriert und mit 100 ecm Äther und 12,3 ml Diäthylamin versetzt. Beim Kühlen in Eis fallen 14 g Diäthylaminsalz der a-syn-propoximino-cx- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure kristallin aus. Man filtriert das Diäthylaminsalz ab, engt das Filtrat ein und verreibt den Rückstand mit Äther. Nach Absaugen und Trocknen werden 28 g rohes Diäthylaminsalz des Kupplungsproduktes erhalten. Das Salz wird in Methylenchlorid durch Zugabe der äquivalenten Menge 1n-Salzsäure zerlegt, die Methylenchloridlösung abgetrennt, diese mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet, mit Kohle filtriert und eingeengt. Der Rückstand mit Äther verrieben und getrocknet liefert 19»8 g 7-ß-[a-syn-propoximino-a- (2-tritylaminothiazol-^-yl)-acetamidoJ-cephalosporansäure

Stufe 2

^»^ S (0,006 Mol) ' 7-ß-[o-syn-propox±mino-a-(2-tritylaminothiazol-^-yl)-acetamino]-cephalosporansäure löst man in 20 ecm 8O^oiger wässriger Ameisensäure und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von 20 ecm Wasser wird vom Triphenylcarbinol abfiltriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand mit Äther verrieben und in Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält2,5 g der Titelverbindung die sich oberhalb 120°C zersetzt.

809843/0011

27Η8Θ0

NMP. (ppm, (dg-DMSO):

1,23 (3H, t, C-CH₃); 2.05 (3H, s, COCH₃); 3,55 (2H, s, 2-CH₂); 4,10 (2Η, 9, 0-CH₂-); 4,83 (2H_f 9,3-C-CH₂-O); 5,15 (1H₁ d, 6-H); 5,78 (1H, 9, 7-H); 6,72 (1H, s, aromat. H); 7,18 (2H, s, -NH₂) 9,53 (IH, d, -CONH-).

Eeispiel .5.2.1

7-ß-[ cc-Amino thiazol-4-yl) -a -syn-propoximi no-ace t amido ]-

cephalosporansäure

Stufe 1

37,7 S (°»°P Mol) a-syn-Propoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure wurden analog Beispiel ^5 , Stufe 1, mit 10,9 g (θ,θ4 Mol) 7-Aminocephalosporansäure gekuppelt. Man erhält 19,8 g 7-ß-[o-syn-Propoximino-a-(2-tritylaminothiazol· ^-yl)—acetamido—cephalosporansäure.

Stufe 2

h,h g (0,006 Mol) 7-ß-[a-syn-Propoximino-a-(2-tritylaminothiazol-^-yl)-acetamido-cephalosporansäure wurden analog Beispiel 4.5, Stufe 2, detrityliert. Es wurden 2,3 g der Titelverbindung erhalten, die sich oberhalb 120°C zersetzt.

(ppm, (d₆-DMSO)| 0,9 (3H, t, -CH₂-CH₃); 1,63 (2H, m, -CH₂-CH₃); 2,05 (3H. s, CO-CH₃); 3,55 (2H, s, 2-CH₂); k,0 (2H, t, 0-CH₂-CH₂-); 4,83 (2H, 9, 3-C-CH₂-O-); 5,13 (1H₁ d, 6-H); 5,77 (1H, 9, 7-H); 6,70 (1H, aromat. H); 7,17 (2H, s, -NH₂); 9,50 (iH,d, CONH-).

809843/0011

27-U88Q

Beispiel 53*

7-ß-[oc-(2-Aminothiazol-4-yl )-a-syn-butoximino-acetamido]-

cephalosporansäure

Stufe 1

31,6 g (O,065 Mol )a-syn-n-2-Butoximino-a-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-essigsäure werden analog Beispiel ^5 Stufe 1, mit 7-Aminocephalosporansäure gekuppelt. Das rohe Diäthylaminsalz des Kupplungsproduktes wurde in 500 ecm Wasser gelöst, mit Kohle filtriert, mit 1n-Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Äther durchgearbeitet. Man erhält 1Q,5 g 7-ß-[α-syn-n-Butoximino-a-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure.

Stufe 2

3»7 S (0,005 Mol) 7-ß-[cc-syn-n-Butoximino-a-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-cephalosporansäure wurden analog Beispiel ^5, Stufe 2, zu 1 g kristalliner Titelverbindung, Zers. P. ) 250^oC, detrityliert.

NMR (ppm, (d^-DMSO): 0,7 -1,8 (7H, m, -CH₂-CH₂-CH₃); 2,07 (3H, s, CO-CH₃); 3,58 (2H, s, 2-CH₂); 4,08 (2H, t, -0-CH₂-CH₂-4,88 (2H, 9, 3-C-CH₂-O-); 5,2 (1H, d, 6-h); 5,83 (1H, 9, 7-H); 6,75 (1H, s, aromat. H); 7,23 (2H, s, -NH₂); 9,60 (1H, d, CCNII-) .

809843/0011

Beispiel 5*« 271488Q

^a) 7Ä(2-(2-Chloracetylamido-thiazol-ⁱ+-yl)-2-syn-methoxiniinoacetamido)-ceplialosporansäure

9,6 g Natriumsalz 7-(2-(2-Amino-thiazol-^-yl)-2-methoximinoacetamido)-cephalosporansäure werden in 400 ml abs. CH₀Cl₀ suspendiert, 15 Min. unter Rückfluß erhitzt und anschließend 200 ml CiI₂Cl₂bei Normaldruck abdestilliert.

Der Rückstand wird mit 5 ml N,O-Bis-trimethylsilylacetamid versetzt, 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf 10 gekühlt und eine Lösung aus 2,5 S Chloracetylchlorid in 15 ml CH₀Cl₂ zugetropft. Beim Nachrühren entsteht eine völlig klare Lösung^ aus der beim Stehen über Nacht ein Feststoff sich abscheidet. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, mit 200 ml Wasser und 200 ml Diisopropyläther versetzt und mit 2 η HCl auf pH 1 gestellt. Dabei fällt die Cephemsäure als farbloser Feststoff aus. Der Rückstand wird i. Hochvak. bei 5O getrocknet Fp. 210° Zers.
IR: Lactam-carbonyl: 1772 cm"

b) 7j9i 2-(2-(5-Me thy 1-1 , 3,²^-thiadiazol-2-yl-me reap toac et amido )-thiazol-^-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]-cephalosporansäure Eine Lösung von 6^5 mg NaHCO. in 8 ml Wasser und 2 ml Aceton wird mit 400 mg 2-Mercapto-5-methyl-1,3»^-thiadiazol und 1,6 der 7-(2-(2-Chloracetylamido-thiazol-^-yl)-2-syn-methoximinoacetamido)-cephalosporansäure versetzt, wobei sich eine klare Lösung bildet. Nach einiger Zeit beginnt ein Feststoff sich abzuscheiden. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird mit 2 η HCl auf pH 1 angesäuert und der ausgefallene Feststoff isoliert. Der Feststoff wird mit Vasser und schließlich mit Xther nachgewaschen und die farblosen Kristalle 2 Stunden Hochvakuum getrocknet. Man isoliert die Titelverbindung vom Schmp. 196 - 201° Zers.
IR: Lactam CO: 1T7^ cm"

809843/0011

Beispiel 55t

27H880

Das Beispiel5^ b wird wiederholt mit dem Unterschied, daß an Stelle des Thiadiazols 3~Hydroxy-6-mercapto-pyridazin eingesetzt wi rd .

Nach der im Beispiel 5^ bbeschriebenen Aufarbeitung erhält man die 7ß\_ 2- (2- ( 3-Hydroxy-pyridazin-6-yl-thioac et amido )-thiazolyl -yl )-2-syn-methoxirainoacetamidoJ-cephalosporansäure als cremefarbenen Feststoff vom Schmp. 228 - 2"}k°. IE: Lactam-CO: 1780 cm~1

In der im Beispiel 5^ bbeschriebenen Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt und isoliert.

-S-CH₂CONH

Beispiel No,

CONH

^ y

CII₂OCOCH

CODH
Fp IR-LACTAM-CO

-1

56

N N

C₀II,

188-I9^°zers.

1775

57

n-C H

N N

Il * f r\ - η η O r

169-173 Zers.

1770

158-1 61 °Zers

1773

1778

CH.

110-116 Zers

1775

809843/0011

Beisoiel Xo.

IP:Lactani-CO cm

27U880

CH

^{?> N} 153-157°Zers. 1775

N N

9-163°Zers.

1768

N N

JLA

) 25Ο⁰ Zers

1768

Beispiel 64;

^, 55 g 7/9-[ 2-(2-Aminothiazol-^-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-cephalosporansäure werden in 35 ml Essigsäureanhydrid eingetragen und 3 Stunden bei ^O - h$ gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf Eis gegeben, die ausgefallene acylierte Verbindung isoliert, mit Wasser, anschließend mit Äthanol und zum Schluß mit Äther gewaschen.

Man isoliert die 7j9[ 2-(2-Acetamido-thiazol-^-yl)-2-syn-methoximina-acetamido]-cephalosporansäure als farblosen Feststoff vom Fp. 205° (Zers.).

IR Lactam CO: 1775 cm

-1

Beispiel

9,12 g Phenoxyessigsäure werden in 75 ml CH₃Cl₂ gelöst, die Lösung mit 6,18 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt, 1 Stunde gerührt und der entstandene Harnstoff abgesaugt.

Die Lösung des Phenoxyessigsäureanhydrids wird mit ^,55 g 7/9~[2-(2-Arnino-thiazol-^-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]-

809843/0011

_o 27

cephalosporansäure versetzt, h Stunden bei ^O g-erührt und anschließend gekühlt. Das ausgefallene Produkt vird mit 50 ml Methanol ausgerührt, um Spuren von nicht umgesetztem Material zu entfernen.

Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält die 7&\_ 2- ( 2-Phenoxj^acetamidothiazol-4-yl )-2-syn- methoximino-acetamidoJ-cephalosporansäure als farblose Kristalle vom Schmp. 170 - 171° (Zers.).
IR: Lactam-CO bei 1780 cm"¹

Beispiel 66t

Zu einer Lösung von 50h mg NaHCO- in 25 ml Wasser und 5 ml Aceton werden bei Raumtemperatur h6h mg N-Methyl-2-mercaptotetrazol sowie 1,18 g 7fi{2-(2-Phenoxyacetamido-thiazol-^-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]-cephalosporansäure gegeben und die Lösung 5 Stunden auf 70 erwärmt, anschließend filtriert und das Filtrat nach Abkühlen mit 2 η HCl auf pH 1 angesäuert, Dabei fällt die lß\_2- (2-Phenoxyacetamido-thiazol-4-yl )-2-synmethoximino-acetamido]-3-(1-methyltetrazol-2-yl-thiomethyl)-T-cepheni-'t-carbonsäure als cremefarbener Feststoff vom Schmp. 175 - 180° (Zers.) an. IR: Lactam-CO 1770 cm"

Beispiel 67t

Analog der im obigen Beispiel angegebenen Verfahrensweise erhält man beim Einsatz von 3-Hydroxy-6-mercaptopyridazin die 7/θ[ 2- (2-Phenoxyac et amido-thiazol-^-yl)-2-syn-me thoximinoacetamido]-3-(3-hydroxy-pyridazin-6-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure als cremefarbenen Feststoff vom Schmp. 160 -165°.

IR: Lactam-CO 1770 cm"

609843/0011

27U88Q

Beispiel 68;

Analog der im Beispiel 66 angegebenen Verfahrensweise erhält man beim Einsatz von 4-Methyl-2-mercapto-1,3-thiazol an Stelle des N-Methyl-2-mercaptotetrazols die 7ß{_ 2- ( 2-Phenoxyacetamidothi az öl-¹*-yl)-2-syn-methoximino-ac et amido 3-3-(^t-IHe thy 1-1 , 3-thiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-^-carbonsäure als beigefarbenen Feststoff vom Schmp. 180 - 185° (Zers.).

Beispiel 69t

Analog der im Beispiel 66 angegebenen Verfahrensweise erhält man beim Einsatz von 2-Mercapto-5-methyl-1,3,^-thiadiazol die 7/9l S-^-Phenoxyacetamido-thiazol-^-yl^ß-syn-methoximino-acetamido]-3-(5-niethyl-1 ,3 ,^-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure als cremefarbenen Feststoff vom Schmp. 163 -

IR Lactam-CO: 1771 cm"

809843/0011

27H88Q

Beispiel 70:

7/9 [ 2-(2-Aminothiazol-ⁱt-yl)-2-syn-methoximino-acetaraido]-cephalo-

sporansäurebenzhydrylester

Eine frisch bereitete Lösung 2f)0 g Diphenyldiazomethan (Hergestellt aus Benzophenonhydrazon durch Oxydation mit KgO in Gegenwart von Na₀SO; und gesättigter methanolischer KOH) in 10 ml Essigsäureäthylester wird unter Rühren bei 10 zu einer Lösung von 2,27 g 7ß[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]· cephalosporansäure in einer Mischung aus 50 ml Methanol und 15 ml THF gegeben. Die Reaktionslösung entfärbte sich langsam. Nach der Entfärbung wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit wäßrigem Bicarbonat verrührt, filtriert, in Essigester aufgenommen, getrocknet, weitgehend eingeengt und mit Äther verrieben.

Man isoliert die Titelverbindung als farblosen Feststoff vom Schmp. 135 - 1^2° (Zers.)

Beispiel 71:

2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]-

cephalosporansäurepivaloyloxymethylester

4,8 g Natriumsalz der 7/θ[ 2-(2-Aminothiazol-4-yl )-2-syn-methoximino-acetamido]-cephalosporansäure werden zur Entfernung von anhaftenden Vasserspuren mit Λ 00 ml abs. Methylenchlorid übergössen und das Methylenchlorid bei Normaldruck weitgehend abdestilliert. Der Rückstand wird mit 4θ ml Dimethylformamid gelöst und mit 2,3 g Pivaloylsaurechlormethylester versetzt und auf 45 erhitzt. Nach 4 wurde das Lösungsmittel weitgehend entfernt, der Rückstand in Wasser eingetragen und der

809843/0011

- 1*5—

⁴^ 27U88Q

ausgefallene Feststoff mit Essigester gelöst, über Natriumsulfat getrocknet mit Aktivkohle versetzt und filtriert. Nach Abdampfen des Essigesters wurde der Rückstand mit Hexan verrieben. Man isoliert einen cremefarbenen Feststoff vom Schmp. 105 - 108° (Zers).

Beispiel 72;

7/3 [2-(2-Aminothiazol-^-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-cephalo-

sporansäure-carboxymethylester

Zu 0,9 g Bromessigsäure in 10 ml abs. Dimethylformamid werden bei 0° 0,67 g Triäthylamin und 0,71 g Trimethylchlorsilan zugeführt. Die Reaktionsmischung vurde 1 Stunde nachgerührt und anschließend mit 2,k g frisch getrocknetem 7/?[ 2- (2-Aminothiazol-^-yl)-2—methoximinoacetamidoJ-cephalοsporansäure-Natrium versetzt. Nach 6 bei 50 wurde die Reaktionsmischung filtriert, das ausgefallene Natriumbromid entfernt und das Filtrat zur Trockne eingeengt.

Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, mit Bicarbonat in Lösung gebracht, filtriert unter Zusatz von Aktivkohle und das Filtrat mit 2 η HCl vorsichtig auf pH 1,5 angesäuert. Man erhält die Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 163 - 166° (Zers).

Beispiel 73»

7/9[ 2-(2-Aminothiazol-^-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-cephalo-

sporansäure-äthoxycarbonylmethylester

Zu einer Lösung von 2,** g Jß[ 2-( 2-Aminothiazol-ⁱ)-yl)-2-synmethoximino-acetamido]-cephalosporansäure-Natrium in ^O ml

809843/0011

27U88Q

Dimethylformamid werden 1,67 e Bromessigsäureäthylester gegeben und h bei 55 gerührt. Anschließend werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Öl in Essigester gelöst. Die Lösung wird zweimal mit verd. NaHCO_-Lösung und anschließend dreimal mit Wasser gewaschen, mit Na„SOr getrocknet, mit Aktivkohle versetzt, filtriert und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird mit Äther übergössen, wobei sich die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff abscheidet. Schmp. 98 - 102°(Zers).

Beispiel ikt

~ß[ 2-(2-Aminothiazol-^-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-cephalosporansäure-(bis-äthox3^rcarbonyl)-methylester

Verwendet man im vorstehend angegebenen Beispiel 73 ^an Stelle des Bromessigsäuremethylesters Brommalonsäurediäthylester so erhält man bei srollig analoger Aufarbeitung die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff vom Schmp. 90 - 95° Zers.-

Beispiel 75t

2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-cephalo

sporansäure-(3-sulfamoyl-ⁱ»-chlorbenzoyl)-methylester

Zu einer Lösung von 2,h g des Natriumsalzes der 7ä[2-(2-Aminothiazol-^-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-cephalosporansäure in h5. ml Dimethylformamid wurden 1,^5 g S-Sulfamoyl-^-chloro- ω-bromacetophenon zugegeben und die Reaktionsmischung h 1/2 Stunden bei 50° gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand mit verd. NaHCO,,-Lösung 1/2 Stunde verrührt und das zurückbleibende cremefarbene Pulver isoliert.

809843/0011

- irr -

27U880

b) 7»25 g 7-ß-[2-syn-Methoximino-2-(2-tritylaminothiazol-^-yl)-acetamido]-cephalosporansäure-tert.-butylester werden in 1Ί5 ml 80^-iger Ameisensäure 2 Stunden bei 3O⁰C gerührt. Danach setzt man 85 ml ^_?0 zu, saugt das Triphenylcarbinol ab, stellt das Filtrat auf pH 6 und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Trocknen engt man ein, verreibt mit Diisopropyläther und saugt ab. Man erhält die Titelverbindung vom Schmp. 1$k - 156 C als nahezu farblosen Feststoff. IR(KBr): 1775 cm"¹ (ß-Lactambande) NT-IR (ppm, CDCl-)

1,56 (9H, s, C(CH₃)₃); h,06 (3H, s, = NOCH₃); 6,86 ppm (1H, s, Thiazolringproton).

8098/»3/0011

27U880

Der Feststoff wurde mit Wasser, Äther und anschließend mit heißem Isopropanol gewaschen. Man erhält die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff vom Schmp. 1^7 - 151 Zers.

Beispiel

76:

7-ß-[ 2-Aminothiazol-4-yl )-2-syn-methoxiniino-aoetamido]-cephalosporansäure-tert.-butylester

a) 21,5 g 2-syn-Methoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure (82%) werden mit ToluoJ. bei hO - 50°C azeotrop getrocknet. Der trockene Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0 - 5 C tropfenweise mit einer Lösung von ^,12 g Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Man rührt 4o Minuten bei 5 C und 20 Minuten bei Raumtemperatur nach und trennt den ausgefallenen Dicyclohexy!harnstoff ab. Zu dem klaren Filtrat tropft man eine Lösung von 6,5^+ g 7-Aminocephalosporansäure-tert .-butylester in 20 ml Methylenchlorid. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach, engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in wenig Chloroform auf und wäscht mit NaHCO,,-Losung und Wasser und engt nach dem Trocknen erneut ein. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, die Lösung mit Kohle filtriert und nach weitgehendem Einpngen das Produkt mit Diisopropyläther gefällt. Man erhält 7-ß-[2-syn-Methoximino-2-(2-tritylaminothiazol-^-yl)-acetamido]-cephalosporansäure-tert.-butylester vom Schmp. 1^5 - 1^8°C.
IR (KBr): 1780 cm"¹ (ß-Lactambande) NMR (ppm, CDCl-)

1,55 (9H, s,C(CH₃)₃); ^,06 (3H₁S₁=NOCH₃), 6,73 ppm (1H,s, Thiazolringproton).

809843/0011

27U880

Beispiel 77?

2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamido]-

cephalosporansäure-isopropylester

Eine Lösung von 2,4 g Natriumsalz der 7ß[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximino-acetamidocephalosporansäure in 45 ml Dimethylformamid wird bei 50 mit 1,23 g Isopropylbromid versetzt, 5 Stunden bei 50° unter Stickstoff gerührt und anschließend die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit Triethylamin auf pH 7,5 gebracht, der zurückbleibende Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser und anschließend mit Diisopropyläther ausgerührt und getrocknet. Man erhält die Titelverbindung des beigefarbenen Feststoff vom Schmp. 142 - 146° (Zers.).

Beispiel 78:

2-* (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximinoacetamido ]-

cephalosporansäure-(2-oxo-3-syn-methoximino-3-carboxyäthyl)-propylester

Eine Lösung von 2,4 g des Natriumsalzes der lß\2-(2-Amino-,thiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-cephalosporansäure in 45 ml Dimethylformamid wird bei 10° mit einer Lösung von 1,40 g S-Syn-methoximino-S-carboxyäthyl-l-bromaceton in 7 ml Dimethylformamid versetzt, 3 Stunden bei 15° gerührt, anschließend die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und den öligen Rückstand in Essigester aufgenommen, die organische Phase mit wäßrigem NaHCO₃ gewaschen, über Na-SO₄

809843/0011

- 1*0- -

^m ii7U880

Methansulfonsäurechlorid in 50 ml Methylenchlorid versetzt und 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Anschließend wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase eingeengt, der Rückstand mit Äther verrieben und das erhaltene Festprodukt aus Methanol umkristallisiert. Man erhält den 2-(2-Methylsulfonylamido-thiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoessigsäureäthylester vom Schmp. 200 - 202°.

b) 10,35 g 2-(2-Methylsulfonylamido-thiazol-4-yl)-2-synmethoximino-essigsäure-äthylester werden in 100 ml In Natronlauge 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird gekühlt und mit konz. Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die ausgefallene 2-(2-Methylsulfonylamido-thiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoessigsäure wird isoliert und getrocknet. Fp. 177 Zers.

c) Zu einer Lösung von 5,58 g 2-(2-Methylsulfonylamidothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoessigsäure in 100 ml Dimethylformamid werden 4,53 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzugefügt und anschließend 8,76 g 7-Amino-cephalosporansäurebenzhydrylester. Man rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur, anschließend wird vom ausgefallenen Harnstoff abfiltriert, das Filtrat eingeengt und mit 500 ml Wasser versetzt. Dabei fällt ein Feststoff aus, der mit Wasser gewaschen und anschließend in Methylenchlorid aufgenommen wird. Die org. Phase wird über Na₂SO. getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Äther verrieben. Man isoliert den 7-[2-

809843/0011

·· TW1 »

27U880

getrocknet, weitgehend eingeengt und das ölige Produkt in Diisopropylather einfließen lassen. Es entsteht die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff vom Schmp. 112 - 116° Zers.

Beispiel 79;

7ß[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoecetamido]-cephalosporansäuremethylester

Zu einer Suspension von 1,14 g 7^{2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-cephalosporansäure in 5 ml Methanol werden 210 mg Natriumacetat gegeben, wobei sich eine klare Lösung bildet. Zu dieser Lösung werden 300 mg Methansulfonsäurechlorid zugefügt, wobei sich beim Nachrühren Kristalle abscheiden.

Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung filtriert, zur Trockne eingeengt und das zurückbleibende Öl mit Wasser versetzt. Der sich abscheidende Feststoff wurde nach kurzer Zeit kristallin. Man isoliert die Titelverbindung als farblose Kristalle vom Schmp. 160 - 163°.

Beispiel 80;

7/S[ 2- (2-Metiiylsulf onylamido-thiazol-4-yl )-2-syn-metiioximinoacetamidoj-cephalosporansäurebenzhydrylester

a) Eine Lösung von 22,9 g 2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-synmethoximinoessigsäureäthylester in 400 ml Methylenchlorid wird mit 11 g Triäthylamin und einer Lösung von 12,6 g

8 C 9 8 u 3 / 0 0 1 1

,1/14880

(2-Methyl-sulfonylamido-thiazol-4-yl)-2-syn-methoximinoacetamido]-cephalosporansäure-benzhydrylester als amorphen Feststoff vom Schmp. 160 - 165° Zers.

Beispiel 8i ;

7^9{ 2- (2-Methylsulf onylamido- thiazol-4-yl )-2-syn-methoximino-

acetamido]-cephalosporansäure

15 g des nach dem obigen Verfahren hergestellten Benzhydrylesters werden in 45 ml Anisol suspendiert, mit 30 ml CF₃COOH versetzt und 2 Stunden gerührt.

Anschließend werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand mehrfach mit Essigsäureäthylester aufgenommen und wieder eingeengt.

Zum Schluß wird das zurückbleibende Öl mit Äther versetzt, wobei das Öl langsam kristallisiert. Man isoliert die Titelverbindung als nahezu farblose Kristalle vom Schmp. 155 158° Zers.

Die freie Säure läßt sich in Methanol mit Natriumacetat in das Natriumsalz vom Schmp. 205° Zers. überführen.

80984 3/0011

Claims (5)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   in der

   R₁ Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Acyl-, Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder eine aus der Peptidchemie bekannte Aminoschutzgruppe,

   R_ Wasserstoff eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Acyl-, Aryl-, Arylsulfonyl-, Alkylsulfonyl- oder heterocyclische Gruppe,

   R_ Wasserstoff, eine Estergruppe oder ein Kation,

   R. Wasserstoff, eine niedere Alkyloxygruppe oder eine in diese umwandelbare Gruppe,

   X Schwefel, Sauerstoff oder -CH-- und-NH-

   A Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyloxy- oder Alkenyloxygruppe, Halogen oder eine Gruppe -CH-Y, in

   jialogen

   der Y für Wasserstoff,/oder den Rest einer nukleophilen Verbindung steht, bedeutet, und in der die R-0-Gruppe in syn-Position steht.

   809843/0011

   HOE 77/F 068

   27U88Q
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) Lactame der allgemeinen Formel II

   (ID

   3 4
   worin A, X, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R jedoch nicht für Wasserstoff stehen kann, mit reaktionsfähigen Derivaten einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III

   ς —COOH

   (III)

   iJCrC

   R₁N

   1 2

   in der die Reste R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, jedoch R nicht Wasserstoff sein kann, umsetzt oder

   b) cephemverbindungen der allgemeinen Formel IV

   R₄

   ^l (IV)

   R₁NH " OR₂ rf T "CH₂B

   COOR₃

   R₄
   in der die Reste R₁, R₀, R^ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, R, jedoch nicht für eine Estergruppe stehen kann und B für eine durch ein Nucleophil austauschbare Gruppe steht, in Gegenwart von Basen mit einer den nucleophilen Rest Y enthaltenden Verbindung zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A für -CH_Y steht,

   809843/0011

   HOE 77/F 068

   27U880

   umsetzt und in den nach a) oder b) hergestellten Verbindungen gewünschtenfalls

   «k) ein erhaltenes Salz in die freien Carbonsäuren überführt und diese gegebenenfalls weiter verestert oder ein erhaltenes Salz direkt in einen Ester überführt

   B) einen erhaltenen Ester verseift und gegebenenfalls in ein Salz überführt

   einen Rest R- in der Bedeutung einer Schutzgruppe abspaltet

   wenn R₁ für Hasserstoff steht, durch Umsetzung mit den entsprechenden, aktivierten Carbon- und Sulfonsäure- . derivaten einen Rest R₁ in der Bedeutung einer gegebenenfalls substituierten Acyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe einführt

   £) wenn R₄ für eine in eine niedere Alkoxygruppe umwandelbare Gruppe steht, diese Umwandlung vornimmt,

   wobei eine oder mehrere der unter o2/) bis £.) aufgeführten Reaktionen zur Anwendung kommen können.
3. 3. Gegen bakterielle Infektionen wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Cephemderivaten der allgemeinen Formel I.
4. 4. Verfahren zur Herstellung von gegen bakterielle Infektionen wirksamen pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß ein Cephemderivat der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln in eins pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform gebracht wird.
5. 5. Verwendung von Cephemderivaten der allgemeinen Formel I zu der Bekämpfung bakterieller Infektionen.

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