DE3043865A1

DE3043865A1 - N-substituierte thiazolylderivate von oxy-imino-substituierten cephalosporinen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel

Info

Publication number: DE3043865A1
Application number: DE19803043865
Authority: DE
Inventors: Marco Caminata Val Tidone Piacenza Alpegiani; Franco Arese Milano Giudici; Giuseppe Milano Meinardi; Giuliano Bresso Milano Nannini; Ettore Perrone
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1979-12-07
Filing date: 1980-11-21
Publication date: 1981-09-03
Also published as: ATA596380A; CS221283B2; GR72925B; US4358448A; NZ195675A; DK522580A; IT1193392B; PT72173B; JPS5692291A; AT369747B; PH17385A; LU82979A1; IL61458A0; IE50582B1; BE886534A; ZA807281B; IT8026400A0; ES497531A0; IE802552L; NL8006337A

Description

52 495-BR

Anmelder: Farmitalia Carlo Erba S.p.A. Via Carlo Imbonati 24
1-20159 Milano

N-substituierte Thiazolylderivate von Oxy-imino-substituierten Cephalosporinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinärmedizinische Mittel

Die Erfindung betrifft neue N-substituierte Thiazolylderivate von Oxy-imino-substituierten Cephalosporinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinärmedizinische Mittel.

Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verbindungen sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

(D

worin bedeuten:

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COPY ■ ORIGINAL INSPECTED

R l) -OR», worin R« ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte (geradkettige) aliphatische C,-C^-Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, die un~ substituiert oder substituiert ist durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe (a) Cyano, (b) -COOR., worin R, für Wasserstoff, C.-C,-Alkyl oder eine Carboxyschutzgruppe steht,

-CO-NC^pö, worin jede der Gruppen R- und R,, die K₆ 5 ο

gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine G.-C,-Alkylgruppe oder eine aliphatische Acylgruppe darstellt oder worin dann, wenn R,- für Wasserstoff steht, R, auch eine Aminoschutzgruppe sein kann; oder

2} R

-NC^p5 , worin R,- und R, die oben angegebenen Bedeutungen

haben;

R, ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe;

R_ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyschutzgruppe oder eine verzweigte oder unverzweigte (geradkettige) gesättigte oder ungesättigte aliphatische C,-C,-Kohlenwasserstoffgruppe, die unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe (a') Hydroxy,

(b¹) Cyano, (c¹) C^C^Alkyl, (d') -C0-l<^5 , worin R₅ und

6 R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, (e¹) -COOR₇, worin R₇ Wasserstoff, C.-C,-Alkyl, Aryl, Indanyl, Acetoxymethyl oder eine Carboxyschutzgruppe darstellt, oder (f) Malogen-C.-C,~ alkyl;

η die Zahl 0, 1 oder 2;

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COPY '

ORIGINAL

Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C.-C.-Alkoxy, C^-C^-Alkyl oder die Gruppe -CH₂-Z, worin Z darstellt (l) -OCOCH₃ oder (2)

R'

, worin R¹ für Wasserstoff, C--C,-Alkyl, Carboxy,

Cyano oder Carbamoyl steht, oder (3) -S-Het, worin Het darstelJ A) einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heteromonocyclischen Ring, der mindestens eine Doppelbindung und mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, S und O₁ enthält und unsubstitu.iex oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt werden aus der Gruppe:

a") Hydroxy, C.-C^-Alkoxy, Halogen, aliphatischesCp-C^-Acyl, b") C.-C,-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe

Hydroxy und Halogen,
c") C₀-C,-Alkenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der

Gruppe Hydroxy und Halogen,
d") -S-Rg, worin Rg Wasserstoff oder C.-C,~Alkyl darstellt, odej

-S-CH₀-COOR., worin R, die oben angegebenen Bedeutungen hat, "e") -(CH₂)_m-C00R₄ oder -CH=CH-COOR₄, worin m die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet und R₄ die oben angegebei en Bedeutungen hat,

-(CH₀) -CN oder -(CH₀) -CONH₀, worin m die oben angegebenen Zm Δ m Δ

Bedeutungen hat, oder -(CH₀) -SO₀H, worin m die oben angoge-

iu ΠΙ ό

benen Bedeutungen hat, oder

f") -(CH₀) -ΝΧ^ρ5 , worin m, R_K und R, die oben angegebenen

Bedeutungen haben, oder

B) einen heterobicyclischen Ring, der mindestens zwei Doppelbindungen enthält, woboi jeder der kondensierten heteromonocyclisch

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COPY ORIGINAL INSPECTED

Ringe, die gleich oder verschieden sind, ein 5-gliedriger oder 6-gliedriger heteromonocyclischer Ring ist, der mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, S und 0,enthält und unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substitüenten, die ausgewählt werden aus der Gruppe (a")/ (b")# (^c")/ (d¹¹)/ (e") und (f¹¹)/ wie oben definiert, und

X eine freie oder veresterte Carboxylgruppe,

sowie die Salze und Ester, insbesondere die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze und Ester davon.

Die obengenannte Definition der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt auch alle möglichen Isomeren der Verbindungen, beispielsweise die syn- und anti-Isomeren, die eis- und träns-Isomeren und die optischen Isomeren sowie Mischungen davon, die Metabolite, die eine antibakterielle Aktivität (Wirksamkeit) aufweisen, und die Stoffwechselvorläufer der Verbindungen der Formel (i)·

In den hier angegebenen Formeln bedeutet die Wellenlinie ( j ), daß die Oxy-imino-Gruppe sowohl in der syn- als auch in der anti-Konfiguration vorliegen kann·

Wie bereits angegeben, umfaßt die vorliegende Erfindung sowohl die einzolnen syn- und anti-Isomeren der Verbindungen der Formel (i) als auch ihre Mischungen·

Bei der an das Kohlenstoffatom in der 7-Stellung gebundenen Kette handelt es sich stets um eine 7ß-Kette,

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■O-i ^C0PY

ORIGINAL INSPECTED

Wenn in der Verbindung der Formel (I) R -OH bedeutet, kann die 7ß-Kette in einer oder beiden der zwei folgenden tautomeren Formen (ΙΑ) und (IB) vorliegen:

H-N:

(Thiazolin-Form) (Thiazol-Form)

Die Erfindung umfaßt sowohl die Verbindungen der Formel (i), worin die 7ß-Kette in der Thiazolin-Form (IA) vorliegt, als auch diejenigen, worin die 7ß-Kette in der Thiazol-Form (iß) vorliegt, sowie die Mischungen davon. Die Verbindungen der Formel (i), worin η = 1, sind Sulfoxide und diese können in der R- oder S-Konfiguration vorliegen. Wenn η = 2, sind die resultierenden Verbindungen Sulfone.

Wenn X eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um eine Gruppe der Formel -COOM, worin M einen der Reste

L*n—L/ W—Iv —L*ri—ti/—L»—U—Jv

fe₉ δ ¹° »«' feg O ¹¹

darstellt, worin R₀ fur Wasserstoff oder C,-C,-Alkyl, Q für -0- oder -NH-, R.Q fUr eine Alkylgruppe (z.B. C,-C,-Alkyl) oder eine basische Gruppe, insbesondere eine Alkylgruppe (z.B. C.-C.-Alkyl) oder Aralkyl· gruppe (z.B. Benzylgruppe), die substituiert ist durch mindestens ein< Aminogruppe, die ihrerseits unsubstituiert oder substituiert sein kam so dcß beispielsweise R_1n Alkyl-NH-ttL, Aralkyl-NH-CH_, Alkyl-NH-/~^

-CH-y ^o _r -CH₉-NH₉ bedeutet, R₁₁ für eine Alkylgruppe, insbesonde 2

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COPY ' ORIGINAL INSPECTED

2H

eine C.-C.-Alkylgruppe, beispielsweise Methyl, Propyl oder Isopropyl, eine Arylgruppe, insbesondere Phenyl, eine Cycloalkylgruppe, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, einen heteromonocyclischen Ring, wie z.B. Pyridyl, einen bicyclischen Ring, wie z.B. Indunyl, eine Aralkylgruppe, wie z.B. Benzyl, stehen.

Wenn R, eine Aminoschutzgruppe bedeutet, so handelt es sich dabei beispielsweise um eine der Schutzgruppen, wie sie üblicherweise in der Peptidchemie verwendet wird, wie z.B. Formyl, ein gegebenenfalls halogensubstituiertes aliphatisches Ca-C,-Acyl, vorzugsweise Chloracetyl oder Dichloracetyl, tert.-Butoxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Trityl.

Wenn R« eine aliphatische C.-C,-Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um C,-C.-Alkyl, insbesondere C,-Cg-Alkyl oder C^Cg-Alkenyl.

Wenn R₀ eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, kann es sich dabei beispielsweise handeln um eine Formyl-, Acetyl-, Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trifluoracetyl-, Tetrahydropyranyl-, Trityl- oder Silylgruppe, insbesondere Trimethylsilyl oder Dimethyl-tert-butylsilyl.

Bei einer Carboxyschutzgrppe kann es sich um eine der Schutzgruppen handeln, wie sie Üblicherweise in der Peptidchemie verwendet werden, wie z.B. tert.-Butyl, Benzhydryl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Trityl, Trialkylsilyl und dgl.

Eine aliphatische Acylgruppe ist vorzugsweise eine aliphatische C2" C,-Acylgruppe, vorzugsweise C^-Cx-Alkanoyl, wie Acetyl.

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COPY

' ^: ORIGINAL INSPECTED

Eine Halogen-C,-C,-alkylgruppe ist vorzugsweise eine Trihalogen-C,-C,-alkylgruppe, insbesondere Trifluoracetyl.

Eine Arylgruppe ist vorzugsweise eine Phenylgruppe.

Die Salze und Ester, insbesondere die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze und Ester der Verbindungen der Formel (i) sind solche mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Zitronensäure, Weinsäui Apfelsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure und Methansulfonsäure, oder mit anorganischen Basen, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aluminiumhydroxid und Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonaten oder -bicarbonaten, oder mit organischen Basen, wie organischen Aminen, z.B. Lysin, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, Ν,Ν'-Dibenzyl-äthylendiamin, Dehydroabietylamin, N-Äthylpiperidin, Diäthanolamin, N-Methylglucamin, Tris-hydroxymethyl-aminomethan und dgl.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch innere Salze (d.h. Zwitterionen). Bevorzugte Verbindungen der Formel (i) sind die syn-Isomeren.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche der Formel (i), worin bedeuten:

R. Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe, R -Hydroxy, -0-C₁-C -Alkyl, -0-C₉-C,-Alkenyl, -0-(CH₉) -COOR.,

worin R. die oben angegebenen Bedeutungen hat und m-i die Zahl 1 2 oder 3 darstellt, Amino, -NHCH₀, -N(CH₀)₀, -NH-C-CH₀ oder -NHCOO-tert.-Butyl, 0 CH,

R- Wasserstoff, C₁-C.-Alkyl, C₀-C,-Alkenyl, -(CH₀) -COOH, -C-COOh ν Io ί. 4 / m. ι

-(CH₉) -CN, -(CH₉) -CONH₉, worin m. die oben angege- ^CH3

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COPY ORIGINAL INSPECTED

benen Bedeutungen hat, oder -CH=CH-COOH, Wasserstoff, Halogen (vorzugsweise Chlor), Hydroxy, C.-C,-Alkoxy (vorzugsweise Methoxy), Methyl, -CH₂-OCOCH₃ oder CH_O-S-Het, worin Het darstellt:

l) einen Tetrazolylrest, der unsubstituiert oder substituiert ist durch C₁-C₃-AIlCyI, C₂-C₄-Alkenyl, -(CH₂)_m -COOR₄,

worin In₁ und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, -CH=CH-COOR,, worin R, die oben angegebenen Bedeutungen hat, -(CH₀) -CN, -(CH₀) -CONH₀ oder -(CH₀) -SO-H, worin m, dio

oben angegebenen Bedeutungen hat, _fr._u \ m«^R_c

-(^CH2'_m "^R ' ^WOrin "V 1 6

Rf. und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben;

2) einen Thiadiazolylrest, der unsubstituiert oder substituiert ist durch C₁-C₄-AIlCyI, C₂-C₄-Alkenyl, -SH, -SCH₃, -SCH₂COOH,

-(CH₂)_m-C00H, -N<^«5 , worin jeder der Reste R'₅ und R'₆

6
Wasserstoff oder C.-C„-Alkyl bedeutet und m die oben angegebenen Bedeutungen hat;

3) einen heterobicyclischen Ring, ausgewählt aus der Gruppe Tetrazolopyridazinyl, Tetrazolopyrazinyl, Thiadiazolopyridazinyl und Triazolopyridazinyl, jeweils gegebenenfalls substituiert

R'

durch Hydroxy, -SH, -CO-NCT₀,5 , worin R^f _K und R' die oben

^K 6 0 6

angegebenen Bedeutungen haben, -COOR., worin R₄ die oben angegebenen Bedeutungen hat, C,-C„-Alkyl, C_o-C₄-Alkenyl, -S-CH₀COOR₄, -CH₀COOR₄ oder -CH=CH-COOR₄, worin R₄ die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder -NC^_Rf5, worin RV und R¹, die oben angege-

6
benen Bedeutungen haben,

η die Zahl 0,

X eine freie Carboxygruppe

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ν - COPV ^r

ORIGINAL INSPECT^n

^- 3Ö42865

sowie die Salze und Ester/ insbesondere die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze und Ester davon.

Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Erfindung sind die syn-Isomeren der Verbindungen der Formel (i), worin bedeuten: R. Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe, R Hydroxy, -0-C,-C^-Alkyl, Amino,

R₃ Wasserstoff, C₁-C₅-AIkyl, C^C^-Alkenyl, -(CH^ -COOH₇ worin

m, die oben angegebenen Bedeutungen hat,

CH₃
-C-COOH oder -CH=CH-COOH,

Y Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Methoxy, Methyl, -CH₂OCOCH oder CHrt-S-Het, worin Het darstellt

1) Tetrazolyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch C₁-C₃-A^yI, C₂-C₄-Alkenyl, -(CH₂) -COOH, -(CH₂)_m -CN oder

-(CH₀) -NCTr)S , worin m-,, R_K und R, die oben angegebenen Be- /. m. K^ ι ο ο
I ο

deutungen haben;

2) einen Thiadiazolylrest, der unsubstituiert oder substituiert ist durch Methyl, C₂-C₄-Alkenyl, -SH, -SCH , -SCH₂COOH,

-(CH₀) -COOH, _Μ^.χ - · οι Dt j _ι·

2 m -Nv^ ,5 , worm Rg, RV und m die oben angegeben

Bedeutungen haben;

3) Tetrazolopyridazinyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, -SH, -CON^,5 , worin R'₅ und R'₆ die oben

angegebenen Bedeutungen haben, -COOR₄, worin R. die oben angegebenen Bedeutungen hat, C^-Cg-Alkyl, C₂-C₄-AIkenyl, -CH₂COOR₄ oder -CH=CH-COOR₄, worin R₄ die oben angegebenen Bedeutungen hr·'

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COPY ^f ORIGINAL INSPECTED

Dl

_D,5 , worin R¹,- und R¹, die oben angegebenen Bedeu-

6
tungen haben,

η die Zahl 0,
X eine freie Carboxygruppe

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die syn-Isomeren der Verbindungen der Formel (i), worin bedeuten:

R, Wasserstoff,

R Hydroxy,

Rr₁ Wasserstoff, 0.-0,-AIkVl, C₀-C.-Alkenyl, -(CH₀) -COOH,

worin m, die oben angegebenen Bedeutungen hat, -C-COOH oder -CH=CH-COOH,

Y Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Methoxy, -CHpOCOQ-L oder -CH₂-S-Het, worin Het darstellt:

l) Tetrazolyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch C -C_-Alkyl, C₉-C.-Alkenyl, -(CH₀) -COOH, -(CH₀) -CN oder

IO im "t £* 111·· /L I«! -

-(CH₀) -NC^„5 / worin m,, R,- und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben;

2) einen Thiadiazolylrest, der unsubstituiert oder substituiert ist durch Methyl, C₂-C₄-AIkeηyl, -SH, -SCH₃, -SCH₂COOH,

-(CH₀) —COOH, n.i^*R c 1 _n< ο· ι .. 1

^x 2m -NC~|5 , worin Rg, R , und m die oben angege-

benen Bedeutungen haben;

3) Tetrazolopyridazinyl, das gegebenenfalls substituiert ist '

130036/0534 CX)PY

ORIGINAL INSPECTED

2?

durch Hydroxy, -SH, -CON^^.'ö , worin R'₅ und R'₆ die oben

angegebenen Bedeutungen haben, -COOR₄, worin R, die oben angegebenen Bedeutungen hat, C.-C^-Alkyl, C^-C.-Alkenyl,
-CHXOOR. oder -CH=CH-COOR₄, worin R₄ die oben angegebenen
Bedeutungen hat, oder ^/Rj₅ ^ _{worin Rtg und} ^ _{die oben}

angegebenen Bedeutungen haben,

η die Zahl 0,
X eine freie Carboxygruppe,

Spezifische Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:

1) 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-imino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

2) 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-3~cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

3) 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-1 (R)-sulfoxid-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

4) 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-1(S)-sulfoxid-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

.5) 7ß-f2^.Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-S-chlor-S-cephem^-carbonsüure (syn-Isomeres);

6) 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]· S-hydroxy-S-cephem-^-carbonäi ure (syn-Isomeres);

7) 7ß-[2~(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]' S-methoxy-S-cephem^-carbonsäure (syn-Isomeres);

8) 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy--4~thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]· S-cephem^-carbonsilure (syn-Isomeres);

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ORIGINAL INSPECTED
COPY ^f

9) 7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-

3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

10) 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-S-acetoxy-methyl-S-cephem^-carbonsäure (syn-Isomeres);

11) 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3~ l(R)-sulfoxid-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsüure (syn-Isomeres);

12) 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4~thiazolinyl)-2-methoxy-imino~acetaniido3-

1 (S)-sulfoxid-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsclure (syn-Isomeres);

13) 7ß-[2~(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsüure (syn-Isomeres);

14) 7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-

1(R)-sulfoxid-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

15) 7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-

1 (S)-sulfoxid-S-acetoxy-methyl-S-cephem^-carbonsäure (syn-Isomeres);

16) 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-S-acetoxy-methyl-S-cephem^-carbonsäure (syn-Isomeres);

17) 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy~imino-acetamido]~

1(R)-sulfoxid-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsaure (syn-Isomeres);

18) 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetait;ido]-l(S)-sulfoxid-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsüure (syn-Isomeres)-;

19) 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-3-C-(I-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

20) 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-3-[(l-[2-propenyl]-l_f2_/3_/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres);

21) 7ß-[2-(2~Imino~3-hydroxy-4~thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-3-[l-(2-cyanoathyl-l,2_f 3_f4-tetrazo.l-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

22) 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetam.ido]-' 3~[(5-methyl~l _/3_/4»-thiadiazol-2-yl)-tliiometliyl]-3-cephem-4-carbonsäure ('syn-Isomeree);

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- .··, ■ . .- ■ " -'Χ* copy ■

23) 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)~2-methoxy-imino-acetaniido]-3-C(5-methyl-mercapto-l_/3_/4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl3-3-cepheni-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

24) 7ß-[2~(2~Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3^ 3-[(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsüure (syn-Isomeres);

25) 7ß-[2~(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy~imino-acotamido]-3-[(tetrazolo[l_/5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres);

26) 7ß-[2-(2-Iniino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]- 3„[(8-amino-tetrazolo[l, 5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

27) 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-iiTiino-acetamido]-3-[ (8-carboxy-tetrazoloCI, 5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl3-3-cepheni-4-carbonsbure (syn-Isomeres);

28) 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]« 3-C(e-carboxymethyl-tetrazoloCl,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephein-4-carbonsüure (syn-Isomeres);

29) 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]~ 3-[(2_/3-dihydro-2-methyl-3-oxo-l,2,4-triazolo[4,3_/b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsb'ure (syn-Isomeres);

\ 30) 7ß-C2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-

3-C(1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cep hem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

31) 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-3-[(i-[2-propenyl-l_/2_/3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-

$ 4-carbonsaure (syn-Isomeres);

32) 7ß~[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-3-[(i-[2-cyanoäthyl3-l,2_/3_/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomeres);

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_: , COPY ^f ORIGINAL INSPECTED

33) 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-3»[(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbon- säuro (syn-Isomeres);

34) 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-3-C(tetrazoloD,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres);

35) 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]~ 3_[(8-amino-tetrazoloCl,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsaure (syn-Isomeres);

36) 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy~imino-acetamido3-3_[(8-carboxy-tetrazoloCl,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

37) 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazoliriyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-3-C(8-carboxymethyl-tetrazolo[l_/5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsb'ure (syn-Isomeres);

38) 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-[(i-methyl-!,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephera-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

39) 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

40) 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo[l,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-carbonsäure (syn-Isomeres);

41) 7ß-[2-(2-Imino~3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido3-3-[(l-methyl-!,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephom-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

42) 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

130036/053A

.. COPY /

'original in^pecteö

43) 7ß-C2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)~2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-C(8-amino-tetrazoloCl_/5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl3-3-cephem~4-carbonsäure (syn-Isomeres);

44) 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-(ß-carboxy-vinylenoxyimino)acetamido]-3-[(8-amino-tetrazolo[l,5-b]-pyridazin-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres);

45) 7ß-[2-(2-Imino-3-amino~4-thiazolinyl)-2-methoxy-iinino-acetamido3 3-C(l-methyl~1_/2_/3_/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

46) 7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]

carbonsöure (syn-Isomeres);

47) 7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-3-C(tetrazolo[1_/5-b3pyridazin-6-yl)-ihiomethyl3-3-cephent4-carbonsüure (syn-Isomeres);

48) 7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-.3-[(8-amino-tetrazolo[1,5-b3pyridazin-6-yl)-thiomethyl3-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomeres);

49) 7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido3-3-C(l-methyl-l,2,3_/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres);

50) 7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-(ß-carboxyvinylenoxy-iminoacetamido3-3-C(l-methyl-l,2_/3_/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres);

51) 7ß-[2-(2-Imino~3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyiminoacetamido3· l-sulfon-3-cephem-4-carbonsüure (syn-Isomeres);

52) 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyiminoacetamido3-l-sulfon-S-acetoxymethyl-S-cephem-carbonsöure (syn-Isomeres);

53) 7ß-[2~(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyiminoacetQmido3· 1-sυΙίοη-3-acotoxyniethyl-S-cephem^-carbonsäure (syn-Isomeres);

130036/0534

' ORlGiNALlNSPECTED

54) 7ß~[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxyiminoacetamido]-1-sulfon-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres);

55) 7ß-[2~(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-(a-methyl-a-carboxyüthoxy-imino)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem4-4-car bonsäure (syn-Isomeres);

56) 7ß~C2-(2-Itnino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-(a-methyl-a-carboxyäthoxy-imino)acetamido3-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsä^fjre (syn-Isomeres);

57) 7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-(a-methyl-a-carboxyöthoxyimino)acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-.carbonsüure (syn-Isomeres);

58) 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2~methoxyiminoacetamido]-3-[8-aminocarbonyltetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

59) 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[8-aminocarbonyltetrazolo[l,5-b3pyridazin-6-yl-thiomethylU-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

60). 7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[8-aminocarbonyltetrazolo[l,5-b]pyridazin-6-yl-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres\

sowie die Salze und Ester, insbesondere die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze (beispielsweise Hydrochloride) und Ester davon·

Die Strukturformeln der vorstehend aufgezählten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle angegeben:

13 0036/0534

COPY

ORIGINAL

-yt -

Tabelle

Verbin	1	R	3	Jl	X	Y
dung Nr.	-H		-H
1	-H	-OH	-^pH3	.Null	-COOH	-H
2	-H	-OH	-^CH3	H	-COOH	•-H
3	-H	,-0H	- ^CK3	1(K)	-COCH	-H
Λ	- H	-OH	-CH₃	1(S)	-COOH	-H
5	-H	-OH	-CH₃	Null	-COOH	-Cl
¹ β	- H	-OK	-^CH3	Il	' -COOH	-OH
7	- H	-OH	-CH₃	Il	-COOH	. -OCH₃
8	- H	,-0CH₃	-CH₃	Il	-COOK	-H
' 9	• Η	-NH₂	-CH₃	• Il	-COOH	-H
10	-H	-OH	~^CH3	Null	-COOH	-CH^OCCCH
11	- H-	- -OH	-CH₃	.1(R)	-COOH	-CH OCOCrL 2 3
. 12	-.H	~0Η	-CH₃	J(S)	-COOH	-CH OCOCH
13	-H	-NH	-SH₃-	Null	■ .-COOH	-CH₂OCOCH
14	-H	-NH₂	-^CH3	1(K)	-COOH	-CH₂OCOCH
15	- H	• -NH	-^CH3	1(S)	• -COOH	-CH OCOCH
16	- H	-OCH	-^CH3	Null	-COOH	-CH₂OCOCH
17	-H	-OCH₃	-CH₃	1(R)	-COOH	-CH₂OCOCH
18	-OCH₃	1(S)	-COOH	-CH OCOCH

130036/0534

COPY ί

ORIGINAL INSPECTED

-vt-

ι Verb. '< Nr.	•η	R ·	^R3	η	x"	Y
19	-H	-OH	-^CH3	Null	-COOH	II Ή -CH -S- «
						_N ~ 3
20	-H	-OH	.-^CH3	Null	-COOH	ti \ΐ -CH₂-S-I^ **
21	-H	-OH	-CH₃	Null	-COOH	N — H ² -CH -S-^ ν W-CH CH₀CN
22	-H	-OH	-CH₃	Null	-COOH	-GK₂-S-l\|^>-CH₃ "" i
23	-H	-OH	-CH₃	Null	-COOH	η—n
24	-H	-OH*	-CH₃	Null	-COOH	N—.N
25	-H	- OH	-CH₃	Null	. - COOH	~LH ~~S ~l\ ,, JNf - ν
26	-H	-OH	-CH₃	Null	- COOH
27	H	-OH	-CH₃	Null	- COOH	COOH CH _SA -CH₂-S-^_n _m_.«.
		•				CH₂COOH
2'8	H	-OH	-CH₃	Null	-. COOH	-CH₂-S-C^f ' ^:
29	π ·	- OH	- ^CH3	Null	-COOH	ζ- 3 . O

130036/0534

\ COPY' ORIGINAL INSPECTED

Verb.	"K	1	- H	■r	K	-	-CH COOH ■	h	X	Y	Jf N
Nr. "				■ 3 .					-CH-S-'' Ji .
							N-CH₃
30	-H	-OCH	- CH	"-CH₂COOH	Null	-COOH	N N
	-H			-CH₂COCH
			•				N N -CH₀-S-Il N t· w—Wl-OIi Ci <
31	-H	-OCH₃	-"^CH3	-CH COOH'	Null	-COQH	If JJ-
32	-H	-OCH₃	-CH₃		Null	- COOH	-CH₂-S-IjJ-CH₃
				-CH COOH			-CH₂-S-Q^I
33	-H	-OCH₃.	- -CH₃	-CH COOH	Null	-COOH	IiH₂
34		-CCH	-CH	-CH-CH-COOr	Null	-COOH	-CH —S —L ' j¹ 2 >·Ν '** ^
						COOH
	-H '	-OCH₃	-CH₃	Null	-COOH

	-H					CH₂COOH
36		-OCH₃	-CH₃ ·	Null	-COOH	-CH₂-S-^X) .
	-H					N-N -CH-S-Op
37		-OCH₃	.-.CH₃	Null	-COOH	c- i\ — Oil
					K—N
38	τΗ	-OH	Null	-COOH	O O
	-H			•
					N N
39	-H	" -OH	Null	~ COOH	Il J L ' ²"^s ^S
40		-OH	Null	-COOH	N -N
	-H				-CH₂-S --^s^ -^CH3
41	-H	-OCH₃	Null	- COOH	-CH₂-S-^.]
	-H
42	-OCH₃	Null	-CDOH
43 ■	-OCH₃	Null·	-COOH
44	-OH	Null	- COOH

COPY ' ORIGINAL INSPECTED

Verb Nr.	. ^Ri	2	.'-CH₃	η	X ■	Y
45	-H	-NH₂	-^CH3	Null	-COOH	H-K -CH-S-U }
46	-H	-"H₂	"^CH3	Null	-COOH	II Ii -CH₂-S-IU₅JLCH₃ '
47	-H	-HH₂	. -CH₃	Null	-COOH	-CH₂-S-^i-J NH₅
48	-H	-NH₂	-CH COOH -CH=CH-COOH	Null	-COOH	CH S-T^S -CH₂-S-^_N^r_jU .
49 50	-H -H	-MH₂ -W₂	-CH	Null Null	-COOH -COOH	H tf -CH -S-H I" ^LH2 ^b ^h4b N N _-_H __S_J1 I
51	-H	-OH	-CH	2	-COOH	-H
52	-H	-OH	-CH₃	.2	-COOH	-CH OCOCK
53	-H	-OCH₃	-CH₃ .	2	■-GOOH	-CH₂OCOCH
54	-H	-NH₂	-C-COOH CH₃ CH₃	2	-COOH	-CH₂OCOCH₃
55	-H	-OH	^C-COOH CH₃^CH₃	Null	-COOH	-CH OCOCH-
56.	-H	-OCH₃	-^C-COOH	Null	-COOH	-CH₂OCOCH₃
: 57	-H	-MH₂	CH₃^CH₃	Null	-COOH	-CH₂OCOCH
		-	-CH₃			COJfH₂
58	-H	-OH	. -CH₃	Null	-COOH	CONH₂
59	-H '	-OCH₃	-CH₃	Null,	-COOH	^ACOKH₂ '
60	-H	-NH₂	Null	-COOH

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COPY

ORIGINAL INSPECTED

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

^: E

worin n, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und E Amino, -N=C=O oder -N=C=S bedeutet,

oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

C-COOH

worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und R, und R„ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen mit Ausnahme von Wasserstoff, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und gewünschtenfalls die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt; oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

130036/0534

COPY ■' ORIGINAL INSPECTED

Htr

MC-S-CH-C-C-CONH
ÖD

(IV)

worin R„, n, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, «5

R - NH₂ (V)

worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem Salz davon umsetzt und gewUnschtenfalls die möglicherweise in R« und/oder in R, vorhandenen Schutzgruppen entfernt unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin R, Wasserstoff bedeutet; oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R, R-., n, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Nitrosierungsmittel umsetzt und gewUnschtenfalls die möglicherweise in R und R, vorhandenen Schutzgruppen entfernt unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin R^ Wasserstoff bedeutet; oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formol

13-0036/083* • copy ^f

ORIGINAL INSPECTED

-H- 30Λ3865

worin R, R., η, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt

j H₂N-OR₃ (VIII)

worin R_Q die oben angegebenen Bedeutungen hat, und gewünschtenfalls

j ^ö

die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt; oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

B-CH₂-C-C-CONH

H Il 0 N

worin R„, n, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und B Halogen bedeutet,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt

■ RNH

worin R und R» die oben angegebenen Bedeutungen haben, und gewünschtenfalls die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt; oder

f) eine Verbindung der allgemeinen Formel

130036/0534

; COPY ORIGINAL INSPECTED

-,24-

B-CH_n-C-C-CONH ² !I Il

• U N

R OR„

(XI)

worin B, R, R_, η, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Thiocyansäure oder einem Salz davon umsetzt und gewünschtenfalls die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin R, Wasserstoff bedeutet; oder

g) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(O)₁

(XU)

CH OCOCH

worin R, R,, R«, η und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HS - Het (XIII)

worin Het die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und gewünschtenfalls die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt/ oder

h) eine Verbindung der Formel (i), worin R Wasserstoff bedeutet und R„ Rg, n, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Oxidationsmittel umsetzt und gewünschtenfalls die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin R Hydroxy und η die Zahl 2 bedeuten, und gewünschtenfalls eine

130036/0S34 ........ copy

^: ORIGINAL INSPECTED

Verbindung der Formel (i), worin X eine freie Carboxygruppe bedeutet, in ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Salz, überfuhrt und/oder gewünschtenfalls eine freie Verbindung aus einem Salz herstellt und/oder gewünschtenfalls ein Isomere gemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel (i) oder ein Salz davon überführt.

j Wenn in den Verbindungen der Formeln (II), (IV), (VI), (VIl), (IX),

j (XI) und (XU) X eine freie Carboxygruppe bedeutet, kann die Carboxy-

j gruppe erforderlichenfalls vor Durchführung der Reaktion auf konventio

Ie Weise geschützt werden.

Beispiele für Schutzgruppen sind solche, wie sie üblicherweise in der Peptidsynthese verwendet werden, wie z.B. tert.-Butyl, Benzhydryl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Trityl und Trialkylsilyl.

Die Schutzgruppen werden dann nach Beendigung der Reaktion auf bekannt Weise, beispielsweise durch milde Säurehydrolyse oder durch katalytisc Hydrierung, beispielsweise mit Pd/c bei Raumdruck, entfernt.

j Da jedoch die vorliegende Erfindung auch die Verbindungen der Formel

j (i) umfaßt, welche die Schutzgruppen enthalten, ist die Entfernung der

j Schutzgruppen keine wesentliche Verfahrensstufe.

j! Die in jedem der obengenannten Verfahren (a) bis (h) verwendeten Aus-

j gangsmaterialien können, wenn ein oder mehr asymmetrische Kohlenstoff-

atome vorliegen, entweder optisch aktive oder racemische Verbindungen sein. Außerdem kann es sich bei dem Ausgangsmaterial um die syn- oder

! anti-Isomeren und ihre Mischungen sowie die eis- oder trans-Isomeren υ

13ÖQ36/O534

.■■;■-.: _ö , ORIGINAL INSPECTED

ihre Mischungen handeln.

Ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung der Formel (il) kann beispielsweise ein Aminsalz, ein Silylester oder ein Metallsalz sein, wenn X Carboxy bedeutet.

Ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung der Formel (Hl) kann beispielsweise ein Acylhalogenid, ein Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid, ein Amid, ein Azid, ein reaktionsfähiger Ester oder ein Salz, wie z.B. die mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, Ammoniak oder einer organischen Base gebildeten Salze, sein.

Ein reaktionsfähiger Ester kann beispielsweise ein p-Nitrophenylester, ein 2,4-Dinitrophenylester, ein Pentachlorphenylester, ein N-Hydroxysuccinimid-Ester und ein N-Hydroxyphthalimidester sein.

Ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung der Formel (IV) kann beispielsweise ein Salz oder ein Ester einer Verbindung der Formel (IV) sein, worin X -COOH bedeutet.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (Jl) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon und der Verbindung der Formel (III) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon kann entweder bei Raumtemperatur oder unter Kuhlen, vorzugsweise bei etwa -50 bis etwa +40 C in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, 1,2-Dichloräthan oder in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, und erforderlichenfalls in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat oder eines Trialkylamins, oder in Gegenwart eines anderen Säureakzeptors, wie z.B. eines Alkylenoxide, wie

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COPY

ORiGiNAL INSPECTED

Propylenoxid, durchgeführt werden.

Wenn die Verbindung der Formel (ill) mit der Verbindung der Formel (il), worin E Amino bedeutet, als freie Säure oder als Salz umgesetzt wird, so ist es erwünscht, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt wird. Die gegebenenfalls durchgeführte Entfernung der Schutzgruppen I am Ende der Reaktion kann auf bekannte Weise erfolgen. So kann beispiel

x weise die tert.-Butoxycarbonylgruppe durch Behandlung mit einer Lösung

5 einer Säure (wie z.B. CF₀COOH oder HCOOH) entfernt werden und die Mono-

ij chloracetylgruppe kann entfernt werden durch Behandlung mit Thioharn-

I stoff. Die Formyl- und Trifluoracetylgruppen können durch Behandlung

I . mit Kaliumcarbonat in wäßrigem Methanol entfernt werden, die Tetrahydro

3 pyranylgruppe.kann durch Behandlung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäur

I entfernt werden und die Tritylgruppe kann durch Behandlung mit Ameisen-

I säure oder Trifluoressigsäure entfernt werden.

sj Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IV) oder einem Salz

I oder einem Ester davon mit einer Verbindung der Formel (V) oder einem

I Salz davon kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Me-

§ thanol, Äthanol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetami

§ Methylenchlorid, durchgeführt werden.

\ Ein Salz der Verbindung der Formel (V) kann sein ein Salz mit einer

j anorganischen Säure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure,

i oder mit einer organischen Säure, wie z.B. Zitronensäure, Weinsäure,

I Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure.

I Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise innerhalb des Bereiches von

:.· etwa 0 bis etwa 90 C und der pH-Wert wird vorzugsweise bei etwa 1 bis e

\ T30Q36/Q534

:' COPY ] ORIGINAL INSPECTED

7,5 gehalten.

Die sich daran anschließende, gegebenenfalls durchgeführte Entfernung der Schutzgruppen kann nach bekannten Verfahren, beispielsweise solchen wie sie vorstehend angegeben worden sind, erfolgen.

Die Nitrosierung der Verbindung der Formel (VI) kann durchgeführt werden unter Verwendung von Nitrosylchlorid oder eines organischen oder anorga-' nischen Nitrits, wie z.B. Amylnitrit, Natriumnitrit oder Kaliumnitrit, als Nitrosierungsmittel in Gegenwart einer Säure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure. Die Nitrosierungsreaktion kann bei Raumtemperatur oder unter Kuhlen durchgeführt werden, wobei die bevorzugte Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa -20 bis etwa 40 C liegt, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Dioxan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Essigsäure oder einer Mischung eines dieser Lösungsmittel mit Wasser.

Vor der Nitrosierung können die vorhandenen Carboxygruppen erforderlichenfalls in ein Salz überführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid, oder sie können geschützt werden, beispielsweise durch eine der obengenannten Schutzgruppen. Die Schutzgruppen können am Ende der Reaktion nach bekannten Verfahren, beispielsweise solchen, wie sie oben angegeben sind, entfernt werden.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (VII) oder einem Salz oder einem Ester davon und der Verbindung der Formel (VIII) wird vorzugsweise in Wasser oder in einem polaren Lösungsmittel, z.B. in Methanol, Äthanol, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid oder in einer Mischung aus Wasser und einem der obengenannten Lösungsmittel, bei einem pH-Wert innerhalb des Bereiches von etwa 1 bis etwa 7,5,

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COPY

ORIGINAL INSPECTED

vorzugsweise von 4 bis 5, und bei Temperaturen von etwa -20 bis etwa +50°C_f vorzugsweise zwischen +5 C und Raumtemperatur, durchgeführt.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IX) oder einem Salz odor einem Ester davon und der Verbindung der Formel (X) wird vorzugsweise in einem aprotischen lösungsmittel/ z.B. in N,N-Dimethylformomid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Haxamethylphosphoi triamid oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel durchgeführt« Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise innerhalb des Bereiches von etwa ί 0 bis etwa 90 C. Die sich daran anschließende, gegebenenfalls durchge-

führte Entfernung der möglicherweise vorhandenen Schutzgruppen kann wie

j oben angegeben durchgeführt werden.

j Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (Xl) und Thiocyansöu

oder einem Salz davon, beispielsweise Kaliumthiocyanat, kann in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem dipolaren aprotischen Lösungs mittel, wie Acetonitril oder Dimethylacetamid, durchgeführt werden.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XIl) oder einem Salz davon und der Verbindung der Formel (XIIl) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, beispielsweise einem Alkalisalz davon, kann in Wasser oder in einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart von etwa 2 Äquivalenten einer Base, wie z.B. Natriumbicarbonat, durchgeführ j! werden. Die ReaktLonstemperatur liegt vorzugsweise innerhalb des Berei-

ches von etwa 5 bis etwa 90 C und der pH-Wert wird vorzugsweise bei etw> 5 bis etwa 7,5 gehalten. Gewünschtenfalls kann ein Puffer verwendet werden, wie z.B. Natriumphosphat oder Natriumacetat.

Alternativ kann die gleiche Reakti on ohne Base und in einem absolut wai

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freien Lösungsmittel bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa 50 bis etwa 120°C und für Reaktionszeiten innerhalb des Bereiches von ein paar Stunden bis zu ein paar Tagen durchgeführt werden. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Acetonitril und eine inerte Atmosphäre (z.B. Stickstoff) können ratsam sein, um die Oxidation des heterocyclischen Thiols (XIIl) zu verhindern.

Die sich daran anschließende, gegebenenfalls durchgeführte Entfernung der Schutzgruppen kann nach bekannten Verfahren, beispielsweise solchen, wie sie oben angegeben worden sind, erfolgen.

Die Oxidation der Verbindung der Formel (i), worin R Wasserstoff bedeutet, zu einer Verbindung (l), worin R Hydroxy und η die Zahl 2 bedeuten, kann mit den gleichen Oxidationsmitteln durchgeführt werden, wie sie zur Herstellung von Sulfonen aus Sulfiden verwendet werden, z.B. mit einer Persäure, wie Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Permaleinsäure, Natriumperjodat, Wasserstoffperoxid oder einer Mischung aus einer dieser Verbindungen mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, z.B. in Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methyienchlorid, Ameisensäure, Essigsäure, Benzol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder dgl., bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa -30 bis etwa +90 C durchgeführt werden. Während der Umsetzung muß R. eine Aminoschutzgruppe, beispielsweise eine der oben angegebenen Schutzgruppen sein, die dann nach Beendigung der Reaktion unter Anwendung bekannter Verfahren entfernt werden kann.

Die gegebenenfalls durchgeführte Überführung der Verbindung der Formel (i) in ein Salz sowie die gegebenenfalls durchgeführte überführung eines Salzes in eine freie Verbindung können unter Anwendung konven-

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UQ

tioneller Verfahren durchgeführt werden, d.h. unter Anwendung von Verfahren, wie sie in der organischen Chemie bereits bekannt sind.

Wie oben angegeben, kann eine Verbindung der Formel (i) oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel (i) oder ein Salz davon überführt werden; auch diese gegebenenfalls durchgeführten Umwandlungen können unter Anwendung konventioneller Verfahren durchgeführt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (l),

worin R₀ oder R_ von Wasserstoff verschieden ist, aus den entsprechende ο

den Verbindungen, worin R₀ oder R« Wasserstoff bedeutet, unter Anwendung üblicher Verätherungs- oder Veresterungsreaktionen, wie sie in

{ der organischen Chemie beschrieben sind, hergestellt werden. Die ando-

ren gegebenenfalls durchgeführten Umwandlungen können ebenfalls eine Veresterung einer Verbindung der Formel (i), worin X Carboxy bedeutet, sein, die durchgeführt werden kann durch Umsetzung der Verbindung der

j Formel (i), worin die Carboxygruppe eine freie oder eine in ein Salz

j überführte Gruppe ist, beispielsweise in Form eines Natrium-, Kalium-,

Calcium- oder Triäthylammoniumsalzes vorliegt, mit dem geeigneten Halogenid in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Tetrahydi furan, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder in einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan und Aceton, wobei die Reaktionstemperaturen innerhalb des Bereiches von etwa -20 bis etwa +80 C liegen.

Außerdem kann eine Verbindung der Formel (i), worin X eine veresterte Carboxygruppe darstellt, verseift werden unter Verwendung beispielsv/eis einer anorganischen Süure, wie Chlorwasserstoffsöure oder Trifluoressic säure, wie in der organischen Chemie bekannt.

Auch die gegebenenfalls durchgeführte Auftrennung eines Isomerengeniisches in die einzelnen Isomeren kann unter Anwendung konventioneller

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COPY ORIGINAL INSPECTED

5*

Verfahren durchgeführt werden. So können racemische Verbindungen beispielsweise durch Auftrennung z.B. durch fraktionierte Kristallisation von Gemischen von diastereoisomeren Salzen und gegebenenfalls Freisetzung der optischen Antipoden aus den Salzen in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.

Die Verbindungen der Formel (I), worin η = 1 und worin das SuIfoxid in der S-Konfiguration vorliegt, können vorzugsweise aus den entspre~ chenden Verbindungen der Formel (i), worin η = 0, hergestellt v/erden

durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel, insbesondere einer Persaure, z.B. Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Permaleinsäure, Natriumperjodat, Wasserstoffperoxid oder einer Mischung dieser Verbindungen mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure.

Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, z.B. in Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Ameisensäure, Essigsäure, Benzol, N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder dgl., durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise etwa -30 bis etwa +90 C.

Zur Herstellung des Sulfoxide mit der R-Konfiguration wird die gleiche Oxidationsreaktion vorzugsweise mit den Zwischenprodukten durchgeführt, insbesondere mit den Verbindungen der Formel (il), worin E Amino bedeutet, nachdem zuerst diese Aminogruppe durch Bildung einer Schiffsche. Base geschützt worden ist#

Die Schiffsche Base kann nach bekannten Verfahren hergestellt v/erden, beispielsweise durch Behandlung des Amins der Formel (il) mit einem Aldehyd, wie Benzaldehyd, Salicylaldehyd oder p-Nitrobenzaldehyd; nach Beendigung der Oxidationsreaktion kann die freie Aminogruppe beispiels-

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ORfGINAL INSPECTED

i weise durch Behandlung mit einem Hydrazinderivat, wie Phenylhydrazin,

I 2,4-Dinitrophenylhydrazin oder einem Girard-Reagens, erhalten werden.

5 Die Carboxygruppe wird während der Oxidationsreaktion vorzugsweise ge~

3 schützt, beispielsweise unter Verwendung der' obengenannten Gruppen air,

•j Schutzgruppen.

I Die Umwandlung des Sulfids in ein SuIfoxid, d.h. die Umwandlung einer

I Verbindung der Formel (I), worin η = 0, in die entsprechende Verbin«

5 dung, worin η = 1, kann durchgeführt werden unter Verwendung von 1

Sj bis 1,2 Mol-Äquivalenten des Oxidationsmittels pro Mol der Verbindung.

3 die oxidiert werden soll.

t Die Umwandlung eines Sulfids in ein SuIfon, d.h. die Umwandlung einer

\ Verbindung der Formel (i), worin η = 0, in die entsprechende Verbindur

J der Formel (i), v/orin η = 2, kann unter Verwendung der gleichen Oxidati '· ' t-iorvsmiritel, wie sie zur Herstellung der Sulfoxide verwendet worden s5 ^;i ' durchgeführt werden, wobei in diesem Falle mindestens 2 Mol-Äquiva«

\ lente des Oxidationsmittels pro Mol der Verbindung, die oxidiert werde

:| soll, verwendet werden.

*j Die Verbindung der Formel (il), worin E Amino und Y -CH^-S-Het bedeu-

•i ten, kann beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung von 7-

} Amino-cephalosporansüure oder eines Salzes davon mit der Verbindung

■« der Formel (XIIl) unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, wie sie

ti aus der Literatur bekannt sind.

Die Verbindung der Formel (II), worin E Amino und Y Wasserstoff,

\ Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy bedeuten, stellen bekannte Ver-

.1 bindungen dar oder sie können nach bekannten Verfahren hergestellt

j worden.

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ORIGINAL INSPECTED

Die Verbindungen der Formel (H)/ worin E-N=C=O oder -N=C=S bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (il), worin E Amino bedeutet, mit Phosgen oder Thiophosgen in Gegenwart eines Chlorwasserstoffsäureakzeptors unter Anwendung bekannter Verfahren.

Die Verbindung der Formel (Hl) kann nach einem der folgenden Verfah» ren hergestellt werden:

1.) Durch Behandlung einer Verbindung der Formel

(XIV)

worin R-, R„ und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Oxidationsmittel, insbesondere einer Persäure, z.B. Perbenzoesüure, m-Chlorperbenzoesüure, Permaleinsäure, Pertrifluoressigsäure, Natfiumper)odat, Wasserstoffperoxid oder einer Mischung dieser Verbindungen mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Trifluoressigsaure, wobei man eine Verbindung der Formel (ill) erhält, worin R -OH bedeutet.

Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, z.B. in Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise etwa -30 bis etwa +90 C. Die Verbindungen der Formel (XIV) sind in der Literatur bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt v/erden j

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ORIGINAL INSPECTED

2.) durch Behandlung einer Verbindung der Formel (XIV) mit einem N-Aminierungsmittel, wie z.B. insbesondere .O-Mesitylensulfonylhydroxylamin, wobei man das Ammoniummesi-tylensulfonatsalz der Verbindung der Formel (Hl) erhalt, worin R -NH₂ bedeutet, aus dem die freie Base auf konventionelle Weise erhalten werden kann. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Chloroform, Methylenchlorid, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von -30 bis +40 C durchgeführt werden;

3.) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

-C-C-COOR₇,
!! Il ⁴ .0 M (XV)

1 '

NC-S-CH₀-C-C-COOR₇,
² !! Il ⁴

worin R„ und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben,

i> mit einer Verbindung der Formel (V) unter Anwendung von Reaktionsbe-

jj dingungen, die analog zu denjenigen sind, wie sie für die Umsetzung

zwischen der Verbindung der Formel (IV) und der Verbindung der Formel

(V) angegeben worden sind. Die Verbindungen der Formel (XV) sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden j

4.) durch Nitrosierung eins r Verbindung der Formel

worin R, R^ und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, die analog zu denjenigen sin

] 130036/0534

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ORIGINAL INSPECTED

wie sie für die Nitrosierung einer Verbindung der Formel (VI) angegeben worden sind.

Die Verbindungen der Formel (XVl) können hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel

worin R. die oben angegebenen Bedeutungen hat,

unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, die analog zu denjenigen

sind," wie sie für die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel

(IV) und der Verbindung der Formel (V) angegeben worden sind.

Die Verbindungen der Formel (XVI), worin R -OH oder -NhL bedeutet, können auch aus einer Verbindung der Formel (XVl), worin R Wasserstoff bedeutet, hergestellt werden unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, die analog zu denjenigen sind, wie sie oben in Bezug auf die Verfahren (l) und (2) angegeben worden sind.

Die Verbindungen der Formel (XVIl) sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden;

5.) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

C-COOR,

l ⁴

worin R, R. und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (VIII) unter Anwendung von Reaktionsbodingungen, die analog zu denjenigen sind, wie sio oben fur die Umsetzung

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ORIGINAL INSPECTED

zwischen der Verbindung der Formel (VIl) und der Verbindung der Formel (Viii) angegeben worden sind.

Die Verbindung der Formel (XVIIl), worin R -OH oder -NH₂ bedeutet, kann aus einer Verbindung der Formel (XVIIl)₇ worin R Wasserstoff bedeutet, hergestellt werden unter Anwendung von Reaktionsbedingungon, die analog zu denjenigen sind, wie sie oben in Bezug auf die Verfahren (1) und (2) angegeben worden sind.

Die Verbindungen der Formel (XVIIl), worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestell werden.

Die Verbindung der Formel (IV) kann aus einer Verbindung der Formel (IX) hergestellt werden durch Umsetzung mit Thiocyansäure oder einem Salz davon, wie z.B. Kaliumthiocyanat, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylacetamid.

Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindung der Formel (Vl) kann hergestellt werden durch Umsetzung ein-er Verbindung der Formel (XVl), worin R und R- die oben angegebenen j Bedeutungen haben und R, ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Ver-

bindung der Formel (II) unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, die analog zu denjenigen sind, wie sie oben für die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (Hl) angegeben worden sind.

■ . .

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ORIGINAL INSPECTED

SB

26-

Die Verbindung der Formel (Vl) kann ebenfalls hergestellt werden entweder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

B-CH₂-C-CH₂-COi-IH

(XIX)

worin B, n, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel (X) unter Anwendung der gleichen Reak· tionsbedingungen wie sie oben für das Verfahren (e) angegeben worden sind, oder

durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

B-CH₂-C-CH₂-CONH N

. I

(XX)

worin B, R, n_f X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Thiocyansäure oder einem Salz davon unter Anwendung der gleichen Bedingungen wie sie oben in Bezug auf das Verfahren (f) angegeben worden sind.

Die Verbindungen der Formel (VIl) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVIIl), worin R, R, die oben angegebenen Bedeutungen haben und R. ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (H) unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, die analog zu denjenigen sind, wie sie für die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (ll) und der Verbindung der Formel

130036/0534 ..... '""- copy original inspected

(ill) angegeben worden sind.

Eine Verbindung der Formel (VIl), worin R Hydroxy und η die Zahl 2 bedeuten, können auch hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (VIl), worin R Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung mit einem Oxidationsmittel unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie es oben für die analoge Umwandlung einer Verbindung der Formel (i), worin R Wasserstoff bedeutet, in eine Verbindung der Formel (i), worin R Hydroxy und η die Zahl 2 bedeuten, angegeben worden ist.

Die Verbindungen der Formeln (VIII), (IX) und (X) sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (Xl) können hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (IX) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel H^N-R, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, unter Anwendung von Reaktionsbedingungen, die analog zu denjenigen sind, wie sie oben für die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (VIl) und einer Verbindung der Formel (VIII) angegeben worden sind.

Die Verbindungen der Formel (XIl), worin η = O, können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung von 7~Amino-cephalosporansäure oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (ill) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon unter Anwendung von Reaktionsbedingungsn, die analog zu denjenigen sind, wie sie oben fur die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (il) und der Verbindung der Formel (Hl) ange- ! geben worden sind.

Die Verbindungen der Formel (XIIl) sind bekannte Verbindungen oder könne nach bekannten Vorfahren hergestellt werden.

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ORIGINAL INSPECTED

Die Verbindungen mit den Formeln (ll), (IV), (Vl), (VIl), (IX), (Xl) und (XIl), worin η die Zahl 1 oder 2 bedeutet, können hergestellt werden durch Oxidieren der entsprechenden Verbindungen, worin η = O, wie oben für die analogen Umwandlungen in Bezug auf die Verbindungen der Formel (i) angegeben. Wenn die Ausgangsmaterialien der Formel (ill), (IV), (IX), (Xl) und (XIl) syn-Isomere darstellen, sind auch die Reaktionsprodukte syn-Isomere und umgekehrt. In einigen Fällen kann eine geringe Menge des anti-Isomeren zusammen mit dem syn-Isomeren erhalten werden. Die Trennung der Isomeren kann nach bekannten Verfahren erfolgen, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie.

Die erfindungsgemUßen Verbindungen weisen eine hohe antibakterielle Aktivität (Wirksamkeit) sowohl bei Tieren als auch bei Menschen gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien auf, die normalerwei se für Cephalosporine empfindlich sind, wie Staphylococcen, Streptococcen, Diplococcen, Klebsieila, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Haemophilus und Neisseria. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen auch eine hohe Aktivität (Wirksamkeit) gegenüber den stark ß-Lactamase bildenden Mikroorganismen, wie z.B. Klebsieila aerogenes 1082 E_f Escherichia coli Tem, Tnterobacter cloacae P99 und dem Indol-positiven Proteus und dgl. sowie gegenüber Pseudomonas aeruginosa-Stümmen auf, die normalerweise gegenüber den meisten Cephalosporinen resistent sind.

Die Aktivität (Wirksamkeit) der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber sowohl den Bakterien, die normalerweise gegenüber Cephalosporinen empfindlich sind, als auch gegenüber ß-Lactamase-Bildnern ist höher als diejenige von Cefazolin und (Jefuroxime.

So ist beispielsweise die Verbindung 7ß-[2-(2~Itnino-3-hydroxy~4~thia?:oliny.l

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ORIGINAL INSPECTED

2-methoxyimino-acetamido]-3-[(tetrazolo[1,5-b3pyridazin-6-yl)thio«- methyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-I some res) (nachstellend durch das Symbol FCE 20635 gekennzeichnet) etwa 4 mal aktiver als Cefazolin I gegenüber Streptococcen und etwa 30 mal aktiver als Cefalozin und etwa

j 40 mal aktiver als Cefuroxime gegenüber den meisten gramnegativen

Bakterien.

[ Gegenüber Enterobacter aerogenes ATCC 8308, Enterobacter cloacae 1321E,

j Salmonella typhi Watson und Shigella sonnei ATCC 11060 ist die Verbin-

j dung FCE 20635 15 bis 60 mal aktiver als Cefazolin und 60 bis 100 mal

j aktiver als Cefuroxime, Daneben ist die Verbindung FCE 20635 mindestens

j 100 bis 600 mal aktiver als Cefazolin und Cefuroxime gegenüber Proteus

? . vulgaris X 20, Proteus mirabilis ATCC 9921 und Haemophilus influenzae.

I Eine weitere wichtige Eigenschaft der Verbindung FCE 20635 ist ihre

Ij hohe Aktivität (Wirksamkeit) gegenüber den meisten ß-Lactarnase bildende

Organismen, wie Klebsiella aerogenes 1082E, Enterobacter cloacae P 99,

Escherichia coli Tem. Gegenüber diesen Mikroorganismen ist die Verbinde I FCE 20635 100 bis mindestens 1000 mal aktiver als Cefazolin und

! Cefuroxime. Daneben ist FCE 20635 30 bis 60 mal aktiver als HR-756

ί (Cefotaxime) gegenüber Klebsiella aerogenes 1082E und Enterobacter

j cloacae P 99. Die Verbindung FCE 20635 ist auch aktiver als HR-756

gegenüber klinischen Isolaten von Indol-positivem Proteus.

Die Verbindung FCE 20635 ist mindestens so aktiv wie Cefotaxime gegenjj über Bacteroides fragilis VPI 9032. Die Verbindung FCE 20 635 wies in

I in vivo-Tests eine hohe Aktivität (Wirksamkeit) auf; so war die Verbin«

I dung beispielsweise bei Mäusen, die mit Escherichia coli G, Klebsiella

* pneumoniae ATCC 10031, Proteus mirabilis ATCC 9921, Escherichia coli

\ Tem., Haeniophilus influenzae, Salmonella typhi Watson und Proteus

} vulgaris X 20 infiziert worden waren, 10 bis 1800 mal aktiver als

% Cefazolin.

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ORJGiNALINaPECTED

βθ - ·

Die Toxizitat der erfindungsgemaßen Verbindungen ist vernachlässigbar gering und sie können deshalb in der Therapie gefahrlos verwendet werden. So beträgt beispielsweise die ungefähre akute Toxizität (LD,.-) der Verbindung FCE 20635 bei der Maus, bestimmt durch einzelne intravenöse Verabreichungen von zunehmenden Dosen und gemessen am 7. Tage der Behandlung, mehr als 2000 mg/kg.

Analoge Aktivitäts- und Toxizitätsdaten wurden für die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen gefunden.

Aufgrund ihrer hohen antibakteriellen Aktivität (Wirksamkeit) sowohl bei Tieren als auch bei Menschen gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien eignen sich die erfindungsgemaßen Verbindungen für die Behandlung von Infektionen, die durch diese Mikroorganismen hervorgerufen werden, wie z.B. Infektionen der Atomwege, wie Bronchitis, Bronchopneumonie, Pleuritis; Leber-Galle- und Abdominalinfektionen, wie z.B. Septikämie; Harnwegsinfektionen, wie z.B. Pyelonephritis, Cystitis; obstetrischen und gynäkologischen Infektionen, wie z.B. Cervicitis, Endometritis; Ohren-, Nasen- und Halsinfektionen, wie z.B. Otitis, Sinusitis und Parotitis.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen können an Menschen oder an Tiere in den verschiedensten Dosierungsformen verabreicht werden, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Sirupen; rektal in Form von Suppositorien; parenteral, beispielsweise intravenös oder intramuskulär, in Form von Lösungen oder Suspensionen)^ wobei die intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt ist; durch Inhalierung in Form von Aerosolen oder Lösungen für Zerstäuber; intravaginal in Form von beispielsweise Bougies; oder topisch in Form von Lotionen, Cremes und Salben.

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ORIGINAL INSPECTED

Die einen v/eiteren Gegenstand der Erfindung bildenden pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Mittel, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können auf konventionelle Weise hergestellt werden gegebenenfalls unter Verwendung von konventionellen Trägern oder Verdünnungsmitteln, wie sie für die anderen Cephalosporine verwendet werde

Konventionelle Träger oder Verdünnungsmittel sind beispielsweise l'asser

i Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle,

I Cellulose und dgl. Es können tägliche Dosen innerhalb des Bereiches

I von etwa 1 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht bei verschiedenen

I Tierarten verwendet werden, wobei die genaue Dosis von dem Alter, dem

\ Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten und von der

's Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt. Eine bevorzugte Art der

I Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die parenterale

\ Verabreichung: in diesem Falle können die Verbindungen beispielsweise

ι an erwachsene Menschen in einer Menge innerhalb des Bereiches

I von etwa 100 bis etwa 200 mg pro Dosis, vorzugsweise von etwa

\ 150 mg pro Dosis_/1 bis 4 mal am.Tage, gelöst in einem geeigneten

ji Lösungsmittel, wie z.B. in sterilem Wasser oder in einer Lidocain-

3 hydrochloridlösung für intramuskuläre Injektionen, und in sterilem

ν V/asser, in einer physiologischen Kochsalzlösung, einer Dextroselö-

i sung oder konventionellen intravenösen Flüssigkeiten oder Elektroly-

'i ten für intravenöse Injektionen verabreicht werden. Außerdem können

Γ die erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakterielle Mittel prophylak

Z tisch verwendet werden, beispielsweise in Reinigungs- oder Oberflächen-

j desinfektionsmittel^ z.B. in einer Konzentration von etwa 0,2 bis

etwa 1 Gew.-vi dieser Verbindungen, gemischt mit, suspendiert oder ge-

? löst in konventionellen inerten trockenen oder wäßrigen Trägern für

ζ den Auftrag durch Waschen oder Aufsprühen.

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ORIGINAL INSPECTED

Sie stellen auch wertvolle Futterbeimittel fur Tierfutter dar.

Die Bestimmung der Schmelzpunkte war in einigen Fällen etwas schwierig, da die Verbindungen dazu neiger·, das Lösungsmittel zurückzuhalten. In diesen Fällen wurde nach der Angabe des Schmelzpunktes "Zers." (Abkürzung fUr Zersetzung) hinzugefügt.

Die IR-Spektren wurden in fester Phase unter Verwendung eines Perkin-Elmer 125-Spektrophotometers bestimmt. Die NMR-Spektren wurden unter Verwerd ung eines Bruker HX-90 (90 MHz) für die Endverbindungen und unter Verwendung eines Perkin-Elmer R-24B (60 MHz) fur die Zwischenprodukte in DMSO (Dimethylsulfoxid) oder CDCIg mit (GO .Si als internem Standard bestimmt; aufgrund der Unlöslichkeit einiger Verbindungen wurden erforderlichenfalls andere Lösungsmittel, wie z.B. d-Trifluoressigsäure oder dg-Pyridin, verwendet.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Herstellunqsbeispiel 1

2-[2-(N-Chloracetyl)imino~3-hydroxy-4-thiazolinyl3-2-mcthoxyimino-

essigsäuro (syn~Isomores)

Zu einer Suspension von 5,8 g 2-[2~(N-Chloracetyl)amino-4-thiazolyl]~ 2-metIioxyimino-essigsäure in 100 ml Acetonitril wurde eine Lösung von 4,24 g Diphenyldiazomethan in Acetonitril unter Kühlen bei 0 C zugetropft. Nach 30-minUtigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Ruckstand wurde in Äthylacetat aufgenommen, die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 9,3 g (lOO %) des Benzhydrylestors

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CXDPY

ORIGINAL INSPECTED

in Form eines weißon Schaums erhielt.

NMR

(CDCl₃): 3-98 UH.'s, ^NOCH₃)

4.2 (2H,s_r -COCH₂Cl)

6.9 (IH₁S, -CH Ph₂) 7.1 (1H,S, 5-H am Thiazolinring) • 7.3 (1OH₁S, -Ph₂).

Eine Lösung von 85 zeiger m-Chlorperbenzoesäure (3,1 g) in 60 ml

§ Chloroform wurde zu einer Lösung von 4,65 g des oben hergestellten

Ϊ Esters in 40 ml Chloroform unter Kühlen bei 0 C zugegeben. Nach 12-

i stundigem Ruhren bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter Vakuum

'£ zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml heißem Benzol

I aufgenommen, dann gekühlt, die m-Chlorperbenzoesäure kristallisierte

I aus und wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne

I eingedampft; zu dem zurückbleibenden Gel wurden 30 ml Äthyläther züge»

I geben und die Mischung wurde vorsichtig erwärmt. Gleich nach der voil-

stündigen Auflösung des Benzhydrylesters der Titelverbindung begann

it dieser aus den ätherischen Mutterlaugen auszukristallisieren.

Nach 1-stundiger Kühlung bei 0 C wurden die Kristalle gesammelt, mit

■J Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 3,85 g (80 %) des Benz-

I hydrylesters der 2-[2-(N-Chloracetyl)imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-

i 2-mothoxyiminoessigsüure erhielt, die durch das Ausgangsinaterial

I schwach verunreinigt war (etwa 2 bis 5 %). Durch Kristallisieren in

I Methanol konnte das reine Produkt hsrgestellt werden, F. 164 - 165°C.

:| Elomentaranalyse für C₀ H-Cl N 0_S:

c. 1 1 ο ό Ο

I ber.: C 54.84; H 3.94; N 9*13; Cl 7-70;

S (5.97 ■ ·

gof.: C 55.06; H 4·Ο1;Ν 9.16; Cl 7-72; S 6.60 %.

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COPY ORIGINAL INSPECTED

NMR (CDCl ): 3-97 (2H₁ S₁ ..-

4.07 (3H, s, S=NOCH₃) —

7-7.4 (12H₁ in, -CHPh₂ und 5-H am Thiazolinring)

8-7 (IH, br-s, -OH) NMR (DMSO-d₆): 4.O5 (3H, S, «NOCH.) " 4.55 (2H, s, -COCH₂Cl)

6.99 (IH₁ s, -CHPh.) — <-

7-4 (1OH, s, Ph₂)

7-73 (iH, s, 5-H am Thiazolinring)

Eine Lösung von 4,59 g dieses Esters in 45 ml TFA wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Dar Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen und erneut zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthyläther zerrieben, der gebildete Niederschlag wurde gesammelt, in Chloroform suspendiert, 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Diese Behandlung wurde 2 mal wiederholt zur Entfernung einer geringen Menge des Ausgangsmaterials. Dann wurde der Feststoff mit Äthyläther gewaschen und in Methanol kristallisiert, wobei man 2,43 g (82,5 %) 2~[2-(N-Chloracetyl)imino~3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-methoxyimino-essigsa"ure, F. 157 C (Zers.), erhielt.
Elomentaranalyse für ^3^ß^"¹"^N3^O5^{S :} ber.: C 32".71Ϊ H 2.74; N 14.31; S 10.91 gef.: C 32.77; H 2.8i; N 14.29; S 10.85 NMR (DMS0-d₆): 3.98 (3H₁ S₁=NOCH₃)

4.5 (2H, s, -C-CH₂-Cl) 7.0* (2H, br-s, -OH und -COOH) * · 7,5 (IH, s, 5-H am Thiazolinring)

130036/0534 , COPY ^Γ

ORIGINAL INSPECTED

6S -

Hsrstellungsbeispiel 2

I 2-(2~Imino-3~hydroxy-4~thiazolinyl)-2-methoxyimino-essigs"dure (syn-

Isomeres)

Eine Lösung von 2,93 g 2-[2-(N-Chloracetyl)imino-3-hydroxy-4-thiazoli-

■i nyl]-2-methoxyimino~essigsäure und .0,76 g Thioharnstoff in 10 ml

ij Ν,Ν-Dimethylacetamid wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.

'» Dann wui-de Athyläther zugegeben, wobei ein öliges Produkt erhalten vurc

I die überstehenden Mutterlaugen wurden verworfen und der Rückstand wurüo

) mit Äthylacetat zerrieben, bis ein Pulver erhalten wurde. Das feste Material v/urde abfiltriert, erneut mit frischem Äthyläther zerrieben,

• wobei man eine Mischung aus der Titelverbindung und Pseudothiohydan~

i . toin (etwa 3,5 g, nahezu quantitative Ausbeute), teilweise in Form der

i HCl-Salze, erhielt. Nach der Kristallisation dieser Mischung in Wasser

; erhielt man die reine Titelverbindung (als inneres Salz), F. 209 bis

S 21O⁰C.

} Elementarnnalyse für ^6^7^3^4^ *

\ ber.: C 33.17; H 3.25; N.19.34; S 14-76

;' gef.: C 32.98; H 3-18; N 19.15; S 14-63%

j NMR (DMSO-TFA): 3.98 (3H, S₁=NOCH )

;ΐ 7·2 (1H, s, 5-H am Tniasolin_ri_ng)

i 9.5 (1H, br-s, =NH)

I . ' 13.35.(2H, s, -OH und -COOH).

ι
j
'i Herstellungsbeispiel 3

;j 2-C2~(N-Chloracetyl)imino-3-methoxy-4-thiazolinyl]-2-methoxyimino- ='] essigsäure (syn-Isomores)

^!i Zu einer Lösung von 4,5 g des Benzhydrylesters der 2-[2-(N-Chloracetyl)

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COPY

ORIGINAL INSPECTED

ff 30A3865

imino-3-hydroxy-4~thiazolinyl]-2-methoxyimino-essigsäure und 0,924 g

NaHC0„ in 200 ml Aceton und 5 ml Wasser wurden.3,1 ml Methyljodid zuo

gegeben. Nach 2-stUndigem Ruhren bei Raumtemperatur wurdenein weiterer Anteil NaHCO- (0,92 g) und 9,3 ml Methyljodid zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, bis das Aceton und das über~ schussige Methyljodid abgepumpt worden waren. Der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen, die ätherische Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO₃-Losung, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 4,89 g (lOO %) des rohen Benzhydrylesters der 2-C2-(N-Chloracetyl)iinino-3-methoxy-4-thiazolinyl]-2-methoxyimino-essigsäure in Form eines festen weißen Schaums erhielt,

NMK (CDCl₃): 3.8 (₃H, s, -NOCH_{3 Qm} Thiazolidine) 4.01 (3H, s, ^C=NOCH

3'

4.28 (2H, s, -COCH₂Cl)

6-72 (1H, s, -CHPh )

7.02 (1H,s,5-H am Thiazolin_ring) 7.31 (1OH, s, -Ph₂).

Zu einer gerühren Lösung von 4,89 g des vorstehend hergestellten Esters und 5 ml Anisol in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid, die auf 0 C gekühlt wurde, wurde Trifluoressigsäure in zwei Portionen von 5 ml in einem Zeitabstand von 5 Minuten zugegeben. Nach 20-iiiinUtigein Rühren bei 0 C wurden 250 ml 1,2-Dichloräthan zugegeben, die Reaktionsrnischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde- in Aceton aufgenommen und zur Trockne eingedampft, der dabei erhaltene Schaum wurde in Äthyläther aufgenommen, mit Isopropyläther verdünnt und dann auf ein geringes Volumen eingeengt und filtriert, wobei man 2,1 g (70 %) dfir Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers erhielt, Fo 129 ~ 130⁰C (Zors.).

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ORIGINAL INSPECTED

NMIi (DMSO-dg) 3-99 (3H, S, -NOCH am 1hiazolin_ring)

4.02 (3H₁ s, -C=NOCH₃).

4-4 (2H₁ s, -COCH₂Cl) - ·

7.-31 (1H, s, 5-H am Thiazolin_ring).

Herstellungsbeispiel 4
Äthyl-2-[2-iminp--3-hydroxy--4-thiqzolinv^/l3~2»methox\aniinoocetat

Zu einer Lösung von 2,07 g Äthyl-4-chlor-2-methoxyimino-3-oxo~but.yrat in 30 ml Acetonitril wurden 2,91 g Kaliumthiocyanat zugegeben und die Micchung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Kaliumchlorid wurde abfiltriert und die Lösung wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Zu dem in 10 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid gelösten Rückstand wurden 2,085 g Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben und die Lösung wurde über Nacht bei 60 C gerührt. Zu der Lösung wurden 40 ml Athyläther zugegeben, danach wurde 15 Minuten lang gerührt, der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Der Feststoff wurde j in Wasser gelöst, die Lösung wurde mit einer wäßrigen NaHCO_-Lösunq air

\ pH 5 gebracht und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück-

stand wurde mit Chloroform verrieben, von ungelöstem Material abfiltriert, das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei man die rohe Titelverbindung in Form eines bräunlichen Öls erhielt,

! . NMK (CDCl ): 1.25 (3H,t,~OCH CH )

j : 3.90 (3H, s, =N0CHj

j ·*

j 4.25 (2H, q,-OCH₂-CH₃)

j 6.73 (IH, s, 5-H am T.hiazolin_ring)

6.9 (2H₁ br-s, =NH und -OH).

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ORIGINAL INSPECTED

Herstcllungsbeispiel 5

Äthylester der 2-(2~Imino-3-amino~4-thiazolinyl)-2-methoxyimino~

essigsöure (syn-Isomeres) _l

2/15 g O-Mesitylensulfonylhydroxylainin wurden zu einer gerührten, auf 0 C gekühltem Suspension von 2,29 g des Äthylesters der 2-(2-Amino~4-thiazolyl)-2~methoxyiminoessigsäure in 100 ml Methylenchlorid zugegeben, wobei sich die Reaktionsmischung vollständig auflöste» Nach 10-minUtigem Ruhron bei 0 C und 30-minUtigem Ruhren bei Raumtemperatur entstand ein weißer Feststoff., Nach dor Zugabe von 20 ml Äthyläther wurde der Feststoff gesammelt, mit Äthylüther gewaschen, wobei man 3,9 g (87 %) des Mesitylensulfonats des Äthylesters der 2-(2-Imino~3~amino-4«thiazolinyl)-2-methoxyimino-essigsäure, F. 223 224°C, erhielt.

NMR (cU-DMS0):1.25 (3H, t, -OCH CH )

■ · 2c 15 (3H₁ s, P₁-CH amMesitylon -sulfonat )

2.50 (6H₁ s, o-CH- am Mesitylen -sulfonat )

3-98 (3H_f's, N=OCH₃) 4.25 (2H, q, -OCH₂CH₃) 6.0 (2H, br-s, -NH₂)

6.7 (2H, s, πν-H aniMcsitylen - sulfonat )

7.18 (1H, s, 5-H am Thiazolinring)

9-5 (2H₁ br-s, =NH, H⁺).

Zu einer gerührten Suspension von 4,44 g des vorstehend hergestellten Salzes in 20 ml H₉O und 50 ml Äthylacetat wurden einige Tropfen einer gesättigten wäßrigen Na_oC0_-Lösung zugegeben, wobei die· Reaktionsmischung vollständig aufgelöst wurde. Die Mischung wurde 2 mal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacctatlösungen v.'urden mit

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ORIGINAL INSPECTED

3 04 3 8 6

einer gesättigten w'dßrigon Natriumchloridlösung gewaschen, abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man einen öligen Ruckstand erhielt, der in Äthyläther verrieben wurde unter Bildung von 1,96 g (80 %) der Titelverbindung, F. 104 bis 105°C.

T.L.C. (CHCl₃:MeOH:HCOOH = 100:70:30): _ein einzelner Fleck

-NMR (d -DMSO): 1.25 (3H, t, -OCH_nCH₀) ο «d —j

3-95 (3H, s, N=OCH₃)

4.25 (2H, q, -OCH₂CH₃)

5.0 (2H, s, -NH₂)

6.35 (1H, s, 5-H am Thiazolinring).

Herstellunqsbeispiel 6

2-(2-Tritylimino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-essigsü'ure

(syn-Isomeres)

1,3 g O-Mesitylensulfonylhydroxylamin wurden bei Raumtemperatur zu einer gerührten Suspension von 2,15 g 2-(2-Tritylamino-4»thiazolyl)-2-methoxyimino-essigsbure in 40 ml Methylenchlorid zugegeben, wobei die Reaktionsmischung innerhalb von wenigen Minuten vollständig aufgelost wurde« Es wurde 18 Stunden lang gerührt, wobei während dieser Zeit das Methylensulfonsäuresalz der Titelverbindung sich langsam als weißei Feststoff abschied. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Äthyleither gewaschen, wobei man 2,98 g (92 %) Mesitylensulfonat von 2-(2~Trityl~ imino-3-amino~^/l-thiazolinyl)-2-methoxyimino-essigsäure, F. lol bis 163 C (Zers.), erhielt. Dieses Salz kristallisierte schön in Aceton, wobei es l/2 MolekülLösungsmittel zurückhielt, F, 170 C (Zers.).

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ORIGINAL INSPECTED

NMR (cL-DMSO): 2.1 (3H, s, P-CH am Mesitylen -sulfonat )

2.16 (3H, s, CH von Me CO)

2.50 (6H, s, o-CH am Mesitylen -sulfonat ) ■3.98 (3H, s, =N-OCH ) ; 6.73 (2H, s,m-H am Mesitylen - sulfonat )

6.9-7.2 (18H₁ breit m, H-am Trityl, 5-H am · Thiazolin , -NH ) ■ ' .

^8.2 (2H, breit s,. =NH_f H⁺).

Zu einer gerührten Suspension von 6,44 g des oben hergestellten Sal?:es in 50 ml Wasser wurde eine wäßrige 2 η NaOH zugegeben, bis eine vollstandige Auflösung (etwa pH 14) eingetreten war. Die gelbliche Lösung wurde mit wäßriger 8 %xger HCl langsam auf pH 6,5 gebracht: die Titelverbindung (als inneres Salz) schied sich in Form eines voluminösen weißen Gels ab. Diese Mischung wurde 15 Minuten lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt, um das Abfiltrieren des Produkts von den wäßrigen Mutterlaugen zu erleichtern. Das gesammelte Material wurde mit destilliertem Wasser gründlich gewaschen und dann über Nacht bei 75 C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 3, 59 g (etwa 81 %) 2-(2-Tritylimino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-mcthoxyimino-essigsäure in Form einer amorphen weißen Substanz (die noch Wasser zurückhielt) erhielt. Die Kristallisation dieses Produkts in absolutem Äthanol ergab ein reines kristallines Material (mit 1 Molekül XtOH, bestimmt durch NKR und Eloiiientaranalyse), F. 175 C (Zers.).

Nl-IR (d -Pyridin ). 3.9 (3H₁ s, N=OH)

6.39 (.TH, s, 5-H am Thiazolin_ring) 7.Ο7-7.6 (15H, zwei Multipletts zentriert bei 7,2 • . und 7-5 ppm, Trityl)

• · ■■ 8.0 (2H, s, NH ). ■-·· ■· .·■■; .. ·.·.-'■--: ■■ ·

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ORIGINAL INSPECTED

Hersteilunosbeispiel 7

2-[2~(N-Chloracetyl)iinino-3~hydroxy-4~thiazolinyl]-2~methoxyimino-

essigsHuro (syn-Isomeres)

" Zu einer eisgekühlten Lösung von 13,72 g MaleinscJureanhydrid in 200 ml

! Chloroform wurden 26,5 ml 36 /£iges H₉O₉ zugegeben und die Mischung

j wurde 2 Stunden lang bei 0 C gerührt. Es wurden 30,57 g Xthyl-2~[2-

I (N-chloracetyl)~amino-4-thiazolyl-2-methoxyimino-acetat zugetropft.

] Nach 16-stUridigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die organische Phase

j mit 200 ml einer 2 Jagen wäßrigen NaHC0_o-Lösung und dann mit Wasser

gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 95 tigern Äthanol kristallisiert, wobei man 24 g Äthyl-2-[2-(N-chloracetyl)imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-methoxyimino

acetat, F. 149 bis 150°C, erhielt. i
j Elementaranalyse für C Jl CIN-O S:

1 ^b

I ■ ^c 37.33; H 3,76; N 13,06;

3 Cl 11.02; S 9.96

\ gef.: _c 3^₁₅. _{H 3#8ο}. _N ^₃₅. _Q{ ^^^ _g ^₇₃ ^

\ T.L.C. (CHCI₃:CH₃OH:HCOOH = l80:20:2) : R = 0,51

ί ■ N.M.R. (DMSO-CJ₆): 1.26 (3H, t, -OCH₂CH )

4.05 (3H, s, =N-0CH₃T

\ 4.32 (2H, q, -OCJi₂CH₃)

\ 4.56 (2H, s, -COCH Cl)

\ ' 5.87 (IH, br-s, -OH)

I 7'77 (lH, s, 5-H am Th ia™o 1 i n_ri_ng).

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ORIGiNAL INSPECTED

Zu einer Suspension von 16,08 g des oben hergestellten Esters in 100 ml trockenem Äthanol wurden 8,5 ml 35 ftges NaOH zugetropft, wahrend die Temperatur bei 20 bis 22°C gehalten wurde. Die Mischung wurde dann 8 Stunden lang bei 20 bis 22°C gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit trockenem Äthanol gewaschen und in 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung würde nach dem Kühlen auf O⁰C unter Rühren mit 8,25 ml 37 tfiger HCl angesäuert. Der feste Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit einer geringen Menge kaltem Wasser gewaschen, getrocknet, wobei man 11,15 g (76 %) der Titelverbindung, F. 157°C (Zers.)/ erhielt.

Elementaranalyse für _: ^cg^Hg^{cl N}3°5^S;
ber.: C,32,71; H 2,74; N 14,31; S 10,91 gef.: 'c 32,52; H 2,73; N 14.03; S 10.64% N.M.R. (DMS0-d₆): 3.98 (3H, s, ^NOCH₃)

.· 4.5 (2H, s, -COCH₂CI)

7._r0 (2H, br-s, -OH und -COOH) 7*5 (lH, s, 5-H am Thiazo I i nring).

Herstollyngsbeispiel 8

2-[2-(N-ChIo race tyl)iinirio-3-hyuroxy-4-t hia zolinyl]---2--[2~tert »~bu toxy-

carbonyl~prop-2-yl-oxyimino)essiflsuure (syn-Isomeres)

Zu einer Suspension von 5 g des Äthy.lesters der 2~[2-(N-Chloracetyl)-amino~4-thiazolyl]-2-(2-tert.~butoxycarbonyl-prop-2-yl~oxyimino)-essigsäure in 30 ml trockenem Äthanol wurden 3,5 ml 35 /oiges NaOH zugetropft und die Mischung wurde 6 Stunden lang bei 25 C gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand in V/asser aufgenommen, mit Äthylacetat uberschichtet und mit 4 ml 37 %io<ir HCl angesäuert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über

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ORIGINAL INSPECTED

Na₉SO. Getrocknet ^υη^ ^zur Trockne eingedampft, wobei man 4,1 g (89 %) 2-[2-(N-Chloracetyl)amino-4-.thiazolyl]-2-(2-terti- butoxycar» bonyl-prop-2-yl-oxyimino)essigsäure erhielt. Zu einer Lösung von 4,1 g dieser Saure in 20 ml Dimethylformamid, die auf 10°C gekühlt wurde, wurden 1,4 ml Triethylamin und dann 1,66 g Bromaceton zugegeben. Die Lösung wurde 24 Stunden lang bei 0 C gerührt, dann in Eisv/asser gecjoosen, der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (2:1) als Eluierungsmittel an Silicagel chromcitographiert, wobei man 3,27 g des Acetonylesters der 2-[2-(N-Chloracetyl)amino~4~thiazolyl3-2-(2-tert.-butoxycarbonyl~prop-2~yloxyimino)essigstiure erhielt«

N.M,R. (DMSO-dJ 1,35 (9H_r s, O-C(CH ))

f^H33

;] 1.45 (6H, s, -O-C-C-)

i "¹O

I CHo

9 . ^ό

i 2,17 (3Η, s, -C-CH.)

Ij · . [I 3

3 . · ■" '■ 4,20 (2H, s, -COCH Cl)

3 4,76 (2H, s, -OCH CO-)

I · 7.50 (IH, s, 5-H am TIi iazo I ring).

i Zu einer Lösung von 0,9 g Maleinsäureanhydrid in 40 rnl Chloroform

.· v/urden nach dem Abkühlen auf 0 C 1,7 ml 36 /aiges H₉O₉ zugegeben. Nach

; 2-stUnr!igem Ruhren bei 0 C wurden 3 g des oben hergestellten Esters

:.| zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde 65 Stunden lang bei 0°C

! gerührt. Die organische Phase wurde mit einer wäßrigen NaHC0_o-Lösung

j und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.

I Dar Rückstand wurde in Äthyläther/Petrolüthor kristallisiert, wobei κω

.; 2, 5 g (80 /') des Acetciny.lesters der 2-[/~(N-Chloracetyi)~imino-4-

: th.icizoliny.l]~2--(2~ti5rt.~biitoxycarbony.l-pTOp~"2-yl~oxyimino)ei;sigsöurc;

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ORIGINAL INSPECTED

erhielt. Zu einer eiskalten Lösung von 2 g dieses Esters in 110 ml Tetrahydrofuran und 35 ml Wasser wurden 83 ml 0,1 η NaOH innerhalb von 20 Minuten zugegeben. Nach 30-minUtigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit 8,3 ml 1 η HCl angesäuert und unter vermindertem Druck auf etwa 110 ml eingeengt und dann mit Äthylacetat extrahiert, die organische Phase wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthyltither kristallisiert, wobei man 1,2 g (68 %) der Titelverbindung, F. 155 C (Zers.), erhielt. Elementaranalyse für ^C ₁₅ ^H ₂₀ ^C ' ^N3°₇ ^S:
ber.: C 42,71; H 4.78; N 9.96;

CI 8,40; S 7.60
gef.: C 42.46; H 4.77; N 9,78; Cl 8,51; S 7,62^

N.M.R. (DMSO-CJ₆): 1.42 (911, s, -OC(CHj )

ό Ο

.■'-■-' It47 (OH, s, -0-C-CO-) ·■··· - . ι '

• ' .-".- ■ ■ ^CH3

. . 4,51 (2H, s, -COCH Cl)

•7.48 (ill, s, 5-H an, Th i azo 1 i η ring). Herstellunqsbeispiel 9

2-[2-(N-Chloracetyl)imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-niethoxyimino~ esnigsciure (qnti~Isomeres )

Eine Lösung von 2 g 2-[2-(N-Chloracetyl)imino~3-hydroxy-4-thiazoliriyl]-2-methoxyimino-essigsäure (syn-Isomeres) in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran, die auf 0 C gekühlt worden war, wurde mit gasförmigem HCl gesättigt und dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur geheilten. Nach dem Eindampfen zur Trockne unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit 20 ml Wasser behandelt, die Lüsung wurde _ouf 5°C abgekühlt, der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, mit einer Geringen Menge kaltem

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Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei man 1,4 g (70 %) der Titelverbindung, F. 169 bis 171°C (Zers.), erhielt.

Elementaranalyse für ' ^C3^H8^ClN3°5^S:

ber. :· C 32.71; H 2.74; N 14,31;S 10.91; 9^cf-^: C 32.81; H 2.84; N 14.16; S 10.72J,

N.M.R. (DMS0~d₆): 4,07 (3H, s, -NOCH₃) I 4,51 (2H, s, -COCH₂CI)

\ 7,61 (IH, s, 5-H amThiazol inring).

1 Herstelluncisbeispiel 10

j ^;

I 2-[2-(N-Chloracetyl)-imino-3~hydroxy-4-thiazolinyl^|~2-äthoxyimino-

\ essigsäure (syn-I some res) ^__

! Zu einer eiskalten Lösung von 2,5 g Maleinsäureanhydrid in 45 ml ChIoro

} form wurden 4,7 ml 36 #iges H₉Op zugegeben und die Mischung wurde 2

] Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 5,8 g Äthyl-2-[2~(N~

) chloracetyl)amino-4-thiazolylj-2-äthoxyiminoacetat zugegeben und die

s Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organi-

X sehe Phase wurde mit 50 ml einer 5 /«igen wäßrigen NaHCO -Lösung gewä-

! sehen, über Na^SO. getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft»

j Der Rückstand wurde in Äthanol kristallisiert, wobei man 4,8 g (79 %)

\ Äthyl-2-[2-(N-chloracetyl)imino-3-hydroxy-4-thiazolinylJ-2-äthoxy-

\ iminoacetat (syn-lsomeres) erhielt. Zu einer Suspension von 2 g des

j oben hergestellten Esters in 25 ml trockenem Äthanol wurden 2 ml

i 35 X-iges NaOH unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben, wobei eine

.,j vollständige Lösung erhalten wurde, danach wurde das Natriumsalz ausge-

1 fällt. Nach 7"Stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der Feststoff

I abfiltriert, mit 99 tigern Äthanol und mit Äthyläther gewaschen und getrocknet. Die Lösung des Natriumsalzes in Wasser (20 ml), die auf 5°C gekühlt wurde, wurde mit 1 ml 37 7&ger HCl angesäuert. Der ausgefallene

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ORIGINAL INSPECTED

1-6

Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man 1,3 g (71 %) der Titelverbindung, F. 138 bis 140 C (Zers.), erhielt. Elementaranalyse fur ^n^i rp ' N„0 S: ^ber.:_; c 35.13; H 3.27; N 13,66;

'Cl 11,52; S 10,42
gef.: C 35,32; H 3.36; N 13,42; S 10,27%

N.M.R. (DMSO-Cl₆): 1,25 (3H, t, -OCH CH )

4.20 (2H, q, -OCH-) ■4.36 (2H, s, -COCH Cl) 7.38 (IH, s, 5-H am Th i azo I i n_ring) 11,50 (211, s, -OH und -COOH)

Herstellungsbeispiel 11

2-[2-(N-ChIoracetyl)imino-3-hydroxy~4-thiazolinyl]~2-propoxyimino~

essigsäurs (syn-Isomeres)

Die vorgenannte Säure wurde unter Anwendung des in dem Hcrstellungsbeispiel 10 angegebenen Verfahrens hergestellt. Elementaranalyse fur ^₁ n^Hi 2^C ' ^t⁰C⁵¹ ber.: " C 37.33; H 3.76; N 13.06;

S 9,97
gef.: C 37.30; H 3.72; N 12.97; S 9.77 °L

N.M.R. (DMSO-cL): 0,91 (3H_f t,' -OCH CH CH )

1.70 (2H, m, -OCH₂ClI₂CII₃)

4,20 (2H, t, -OCJl₂CH₂CH₃)

4,36 (2H, s, -COCH₉Ci)

7.38 (lH, s, 5-H am Th i azo I in ring)

11.6 (2H_f s, -OH und -COOH)

130036/0534 ^;ΐ COPY

ORIGINALINSPECTED

I Herstellunqsbeispiel 12

I 2-[2-(N-Formyl)-imino-3~methoxy-4-thiazolinyl^-2-methoxyimino-essig-

* soure'(syn-Isomeres)

I Zu einer Suspension von 20 g 2-C2-(N-Formyl)amino-4-thiazolyl]]-2~

<? ο

s methoxyimino-essigsciure in 150 ml Acetonitril, die auf 0 C abgekühlt

ί worden war, wurde eine Lösung von 17 g Diphenyldiazoniethan in Acetone's tril zugetropft. Nach 30-minUtigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der S Feststoff abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen, dann in Chloroform I aufgelöst; die Lösung wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung 3 gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft« Der Rückstand wurde

'.< in trockenem Äthanol verrieben, filtriert und getrocknet, wobei man

3 25 g (80 %) des Benzhydrylesters, F. 158 - 16O⁰C, erhielt.

I N.M.R. (CDCI): 3,95 (3H, s, -OCH₀)

\ 6,83 (IH, 5-H am Thiazolring)

1 7,1 (IH, s, -CHPh )

-, y. Zt

\ 7,3 (1OH, s, Ph^

I · 8,7 (IH, s, HC-I

5 Il

% 0

13,9 g einer 75 /£igen m-Chlorperbenzoesüure wurden portionsweise zu einer Lösung von 16 g des oben hergestellten Esters in 48 ml Chloro- ' form unter Kuhlen auf 0 C zugegeben. Nach 16-stUndigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung gekühlt, die ausgefallene m-Chlorbenzoestlure wurde abfiltriert, das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde in Ä'thyläther kristallisiert, wobei man 13,28 g (80 %) des Benzhydrylesters der 2-[2-(N~ Formyl).it;)ino-3-hydroxy-4-thiazolinyl3~2-inethoxyiinino-essigsüure, F. 172°C (Zers.), urhielt.

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,. COPY '

ORIGINAL INSPECTED

N.M.R. (CDCI₃) : 4.03 (3H, s, ^₃

. .7,03 (IH, s, 5-H _am Thiazolin_ring) ^: 7.12 (IH, s, -CHPh ) . 7,2-7/35 (1OH, m, Ph₂)

8.04 (IH, s, H-C-) 0 .

Zu einer Lösung von 7,1 g dieses Esters in 50 ml Dimethylformamid und 5 ml Wasser wurden 1,7 g KHCO₃ und 5,8 ml NaJ zugegeben. Nach 16-stündigetn Ruhren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in 300 ml Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, getrocknet und unter Verwendung von Äthylacetat/Cyclohexan (1:1,5) als Eluierungsmittel an Silicagel chromatogrcphiert, wobei man 5,8 g des Benzhydrylesters der 2-[2-(N~Formyl)imino-3-methoxy-4-thiazolinyl]-2-methoxyimino-essigsäure erhielt.

Zu einer Lösung von 2 g dieses Esters in 3 ml ChLCl^ und 1 ml Anisol, die auf 0 C gekühlt wurde, wurden 8 ml kalte Trifluorossigsäure zugegeben; die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0 C gerUhrt und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Ruckstand wurde in Tetrahydrofuran -kristallisiert, wobei man 0,9.0 g (74 %) der Titelverbindung, F. 163 bis 164⁰C, erhielt. Elementaranalyse fur OgH_QN.O S: ^ber" C 37,O6;_H 3,50; N 16.21 ^gef'^: C 36,89; H 3,37; N 16,11 % N.M.R. (DMSO-d₆): 4*01 (3H, s, =NOCH )

4.08 (3H, s, -OCH₃)■ - 7,35 (IH, s, 5-H am Tliiüzo! inring)

8.86 (IH, s, -H-C-)

■

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ORIGINAL INSPECTEn

Herstcllungsbeispiel \ 3

Ji Äthyl-2-[2~(N-formyl)-imino-3-athoxy-4-thiazolinyl]-2-methoxyimino-

;| ocetat (syn-Isomeres)

j ' 11. ι ■■■ « ■ ■ ■. ■ ■ »ι l I ■■! ■ Il I-«III I I I I» ■ ■ . ■ » ' * ■ » ■ ι ' ■

I Zu einer Lösung von 5,5 g Äthyl-2-[2-(N-formyl)imino-3-hydroxy-4~

Ü thiazolinyl]-2-methoxyiminoacetat in 200 ml Aceton und 20 ml Wasser

I wurden 2,4 g KhICO und 6,3 g Äthyljodid zugegeben. Die Mischung wurde

'-. 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt; es wurde eine weitere

j Portion von 6,3 g Äthyljodid zugegeben und die Reaktionsmischung

i wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Aceton und

;:·· das überschüssige Äthyljodid wurden unter vermindertem Druck entfernt;

_-; der Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen, die ätherische Lösung

■j wurde mit einer 5 Taigen wüßrigen Natriumbicarbonatlb'sung und dann mit

i] Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.

^;. Der Rückstand wurde in Äthyläther/Petrolüther kristallisiert, wobei rnai

5,3 g der Titelverbindung erhielt.
Elementaranalyse für ^i^r^^r^ ^ber'^: C 43.85; H 5.02; N 13.95; S 10,64 ^gef'^: C 43.94; H 4.98; N 13,78; S 10.46%

J N.M.R. (CDCI ): 1.25 (3H, t, -OCH CH )

> ' 1,3 (3H, t, -OCH₂CJi₃)

j ' 3.96 (3H, s, =N0CH₃)

! ' 4.24 (2H, q, -OCU₂CH₃)

5 .4.30 (2H, q, -OCH₂CH₃)

6,79 (IH, s, 5-H am Thiazolinring)

i ■ 8,76 (IH, s, HC-)

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ORIGINAL INSPECTED

Herstellungsbeispiel 14

2~[2~(N-Chloracetyl)-imino-3-isopropylidenamino-4~thiazlinyl]~2-

methoxyimino-essigsäyre (syn-Isomeres)

2,8 g O-Mesitylensulfonylhydroxylamin wurden bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von 4,44 g des Benzhydrylesters der 2-Γ. 2-(N-Chloracetyl)amino-4-thiazolyl]-2-methoxyimino-essigsäure in 50 ml Chloroform zugegeben. Das Rühren wurde 2 Stunden lang fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Ruckstand wurde in Äthyläther verrieben, filtriert und getrocknet, wobei man 5,62 g (85 %) des Benzhydrylesters der 2-[2-(N-Chloracetyl)-imino~3~amino-4-thiazolinyl]-2-methoxyiminoessigsäure-mesityleri sulfonate erhielt.

Eine gerührte Lösung von 4 g des oben hergestellten Salzes in 35 r:ii Aceton wurde 10 Minuten lang unter Ruckfluß erhitzt und dann zur Trockne eingedpmpft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat suspendiert. Die Suspension wurde mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO„-Lösung behandelt, die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol kristallisiert, wobei man 2,6 g (80 %) des Benzhydrylesters der 2-[2-(N-ChIoracetyl)-imino-3-(2~isopropylidenimino)-4-thiazolinyl]~2-methoxyimino-essigsäure, F. 137 - 139⁰C, erhielt.

Zu einer eiskalten Lösung von 10 ml Trifluoressigsäure in 1 ml Anisol und 1,5 ml Aceton wurden 1,675 g des oben hergestellten Esters portionsweise bei 5 C zugegeben. Nach 20-minutigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung auf ein geringes Volumen eingsdampft, es wurde Ace&on zugegeben und dann wurde sie zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mehrmals mit Äthyläther gewaschen, wobei man 1,01 g ■ (90 ^Je r Titel verbindung, F. 133 ~ 134°C (Zers.), erhielt.

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ORIGINAL INSPECTED

Elementaranclyse für C₁₁H₁₃CIN₄O₄S:

ber.: c 39.70; H 3.93; N 9.63; C! 16.83; gef.: C 39.51; H 4.00; N 9,50;__C! 16,68; S 10,46^

N.M.R. (DHS0-d₆): Ϊ.84 und 2.22 (6H, 2s, -N=C

3.98 (3U, s, »NOCHJ 4.35 (2H, s, -COCII Cl) 7.52 (lH, s, 5-M am TIiIa = O I in ring)

Beispiel 1

I 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyiminoacetamido3-

I 3-gcetoxymethyl'-3«-cephem _i -4-carbons(3yre _i (syn~Isomeres)

-i^! Zu einer Suspension von 2,6 g 2-[2-(N-Chloracetyl)imino-3-hydroxy-4-

* thiazolinyl]-2-methoxyimino-essigsäure in 150 ml wasserfreiem Tetra-

■\ hydrofuran (THF) v/urden unter Kühlen auf 5'C 2,97 g des tert.-Butyl-

I esters der 7-Amino-cephalosporansäure zugegeben und danach wurde eine

I Lösung von 1,92 g N^N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 30 ml wasserfreiem

$ THF zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtem-

'j poratur gerührt, dann wurde der ausgefallene Feststoff, d.h. Dicyclo-

; hexylharnstoff, abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft,

•| der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen, der Feststoff wurde

j abfiltriert, das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand

I wurde in Äthyläther aufgenommen, das ausgefallene Produkt wurde abfil-

I triert, mit Äthyläther gewaschen, wobei man 4,65 g (85 %) Rohprodukt

j] erhielt. Dieses wurde in 50 ml CHCl« gelüst und an einer Silicagel-

Ϊ Chromatographiesciule absorbiert; das Produkt wurde dann unter Verwen-

i? dung eines Chloroform/Äthanol (300 ml:40 ml)-Gemisches eluiert. Das

j Eluat wurde auf ein geringes Volumen eingeengt und zu Äthyläther zu-

:| gegeben, wobei reines tert.-Cutyl-7-ß-r2-(2-chloracetylimino-3-hydroxy~

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i ... copy

ORIGINAL iNSFBCTED

4-thiazolinyl)-2~methoxyimino~acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem~ 4-carboxylat ausfiel·

Eine Lösung von 1,495 g dieses Esters und 0,188 g Thioharnstoff in 10 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann mit Äthylacetat verdünnt, wobei ein gummiartiges (harzartiges) Material ausfiel, das überstehende Lösungsmittel wurde verworfen und der Rückstand wurde vorsichtig mit frischem Äthylacetat verrieben, bis ein Pulver erhalten worden war. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man 1,1 g des tert.-Butylesters der 7-ß-C2-Imino-3-hydroxy~4-thiazolinyl)-2-inethoxyimino~ace-bamido]~ 3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsfciure erhielt.

Eine Lösung von 0,785 g dieser Verbindung in 15 ml Trifluoressigsäure wurde 70 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde in Aceton aufgenommen, von dem ungelösten Material abfiltriert, das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Äthyläther verrieben, wobei man die Titelverbindung (als Trifluoressigsöuresalz) erhielt. Dieses Salz wurde erneut in Aceton gelöst. Es wurde eine berechnete Menge Kaliumäthylhexanoat (etwa 1 Äquivalent) in Aceton zugegeben, wobei 0,6 g der Titelverbindung (als inneres Salz) ausfielen,
Elenicntaranalyse für C _fiH N_rO S_p:

;^: C 40.76; H 3.63; N ₁₄.8₅; S 13.60 ^: C 39.98; H 3.72; N 14.47; S 13.40^

13ACS .3 6 / 0 S 3 4

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ORIGINAL JNSPECTED

IR(JCSr) cm"¹: 3300 Nh

1 · 1770^C=O β-Lactam

1520 -CONH - sec.A-mid ■I

'| T.L.C: HCOOH: H₂O: MoOH: CHCl₃ (20:10:70:40) R_£ = Ο.64

Λ Nj-S (d^-DMSO) 2.05 (3H, s, -OCOCH₃)

\ ' 3.95 (3H_f s, = NOCH₃)¹.

j ' 7.1 (1H, s, 5-H am Thiazolin_rj._ng)

% 10.7 (1 H,d, -CONH)

I Beispiel 2
\

1 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-f [(l-methyl-l_/2,3_/4-tetrazol-5-yl)thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure

2 (syn-Isotneres)

ε 1₇O5 g K^N'-Dicyclohexylcarbodiimid wurden zu einer auf 0 bis 5 C

I gekühlten Lösung von 1,5 g 2-L"2~(N-Chloracetyl)imino-3-hydroxy~4-

I thiazölinyl]~2-methoxyimino~essigsüure in 100 ml wasserfreiem THF

zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei 5 C und 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei man eine trübe Lösung erhielt«

ί Gleichzeitig wurde eine Suspension von 1,85 g 7~Amino-3-[(l-methyl-

1 1,2,3,4-tetrazol-5~yl)-thiomethyl]~3-cephem-4-carbonsäure und 4,58 g

•j N,O-Bis~(trimethylsilyl)acetamid in 130 ml wasserfreiem THF, 50 ml

-j CH₃CN und 2,5 ml Dimethylformamid (DMF) 1 Stunde lang bei 50°C gerührt,

j bis das gesamte Feststoffmaterial gelöst war» In diese Lösung, die mit

J einem Eisbad gekühlt wurde, wurde die zuerst hergestellte Lösung unter

^?i Rühren eingetropft. Nach 20-minütigem Rühren bei 0 bis 5°C und 90-

1 minlltigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung unter •i

j Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde, dann 15 Minuten

X long mit 250 ml hLO und frthylacotat gerührt und von dem unlöslichen

\ Material abfiltriert» Die organische Schicht wurde abgetrennt, der Fest

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COPY ^: ORIGINAL INSPECTED

stoff wurde in Wasser suspendiert und erneut mit Athylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden auf ein geringes Volumen eingeengt, wobei man 2,1 g 7ß-C2-(2-N-Chloracetyl-imino-3-hydroxy-4-(thiazolinyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3~[(l-methyl-1_/2_/3_/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]. S-cephem-^-carbonsäure erhielt, die als gelbliches Pulver durch Filtrieren gesammelt wurde.

Eine Lösung von 0,790 g der oben hergestellten Verbindung und 0,1 g Thioharnstoff in 5 ml N,N-Dimethylacetamid wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur geröhrt. Die Lösung wurde dann mit 10 ml Athylacctat verdünnt, wobei man ein gummiartiges (harzartiges) Material erhielt. Nach dem Verwerfen des überstehenden Lösungsmittels wurde der Rückstand in frischem Äthylacetat verrieben, bis ein Pulver erhalten wurde. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,6 g der rohen Titelverbindung (hauptsächlich als HCl-SaIz) erhielt. Dieses Produkt wurde in 5 ml destilliertem Wasser suspendiert, 1 Minute lang auf etwa 60 C erhitzt und dann einige Stunden lang in einem Eisbad gekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gründlich gev/aschen und dann getrocknet, wobei man 0,45 g der Titelverbindung (als inneres Salz) erhielt.

Elementaranalyse für c H N OS :

16 17 9 ο 3

.r^c 36.43; H 3.25; N 23-89; S 18.23 .: C 36.52; H 3.28; N 23-75; S 18.11% I.R. (KBr):·cm ~¹ 1770 >C=O ß-Lactam T.L.C.: HCOOH: H₃O; Me0H:CHCl (20:10:70:40) R_f = O.61 NMR (dg-DMSO) 3.95-3.97 (6H._f 2s., CH αιη Tetrazol und =

N-OCH₃)'

■ . 7.01 (1H, s.» 5-H am Thiazolin_ring)

10.5 (1H, d, CONH).

13GQ36/Q534

* ^RV" COPY'

ORIßlMAI

Beispiel 3

7ß-[2~(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-[(tetrazoloCl, 5-b]pyridazin-6-yl)thiomethyl]'-3-cephem-4-carbonsüure (syn-Isomeres)

0,63 g !^,N'-Dicyclohexylcarbodiimid wurden zu einer auf 0 bis 5 C gekühlten Lösung von 1,5g 2-[2-(N-Chloracetyl)imino-3-hydroxy-4-thiazoliny.l]-2-methoxyimino-essigsäure in 75 ml wasserfreiem THF zugegeben, Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei 0 C un: gerührt, wobei man eine trübe Lösung erhielt.

Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei 0 C und 30 Minuten lang bei 15 (

Gleichzeitig wurde eine Suspension von 0,93 g 7-Amino~3-r_(tetra:£olon_/ ·' pyridazin-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-"4-carbonsäure und I₇23 ml Ν,Ο-Βϊε·- (trimethylsilyl)acetamid in 20 ml wasserfreiem THF und 14 ml CH,XN 30 Minuten lang bei 50 C gerührt, bis das gesamte Feststoffmaterial gelöst war.

In diese Lösung, die auf -IOC gekühlt war, wurde die erste Lösung unic j ' Rühren innerhalb von 10 Minuten eingetropft. Nach 90-minütigsin Rühren

bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum zur Trockne

j eingedampft, der Rückstand wurde dann 15 Minuten lang mit 50 ml HJ)

und Äthylacetat gerührt und von dem unlöslichen Material abfiltriert.

Die organische Schicht wurde abgetrennt, der Feststoff wurde in V/asser suspendiert und erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Εχ-jj trakte wurden auf ein geringes Volumen eingeengt, wobei man 1,4 g 7ßj [2-(2-N-Chloracetylimino-3-hydroxy-4-(thiazolinyl)~2-methoxy-imino-, acetaniido]-3-[(totrazolo[l,5-b]pyridazin~6-yl)thiomethyl]-3-cepIiem~4-j carbonsäure erhielt, die durch Filtrieren in Form eines gelblichen \ Pulver? gesammelt wurden·

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ORIGINAL INSPECTED

Eine Lösung von 0,840 g der oben hergestellten Verbindung und 0,1 g Thioharnstoff in 4 ml N,N-Dimethylacetamid wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung mit 10 ml Äthylacetat verdünnt, wobei man ein gummiartiges (harzartiges) Material erhielt. Nach dem Verwerfen des überstehenden Lösungsmittels wurde der Rückstand in frischem Äthylacetat verrieben, bis ein Pulver erhalten worden war. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,7 g der rohen Titelverbindung (hauptsächlich in Form des HCl-Salzes) erhielt.

Dieses Produkt wurde in 25 ml destilliertem Wasser suspendiert, der pH-Wert wurde durch Zugabe von NaHCO- auf 5 gebracht, das unlösliche

Material wurde abfiltriert, das Filtrat wurde mit 8 #igor HCl auf pH 2,5 angesöuert, der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit einer geringen Menge Wasser, Äthanol und Äthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 0,98 g der Titelverbindung erhielt. Elemontaranalyse für , ^C-]8^H16^N1O°6^S3^;
ber.: C 38.29}' H 2.86; N 24.8i; S 17.04 gef.: C 37-97; H 2.85; N 24.62; S 16.81 % T. L.C: KCOOHrMeOH : ^CHC1 ₃ (20:40:16O):. R_f = 0.25

NM2 (d^-DKSO) 7.01 (1H, s, 5-H am Thiazoline ng) ο

7.75 (iH,d, 8-H an dem pyriäaziiiring) 8.57 (1H, d, 7-H an dem Pyridazin _ring) 10.5 (1H, ä, -CONH)

IR (kSrj cm"¹ 1770 ^C=O ^-Lactam

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_:, COPY
ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 4

7ß-[2-(2-Imitio-3-hydroxy-4~thiazolinyl)-2~methoxyimino«-acotamido3« 3-[(5-methyl~l,3,4-thiadia^ol-2-yl)~thiomothyl3-3-cephcm-4-carbon-(syn-Isoroeres) _ι . . _i _; .,·■■-

Die obengenannte Verbindung wurde hergestellt unter Anwendung des in Beispiel 2 angegebenen Verfahrens.

Elementaranalyse für C H N O^S^:

j bor.: _c 37.56; II 3.155 N 18.045 S 23.59

gef.: c 37.2i; K 3.22; N 17.90; S 23.21 ⁰U T.L.C.:' HCOOH: MeOH: CHCl₀ (30:70:I60) R_p =0.61 IR (KBr) cm"¹ 1770 ^c=O" ^-Lactam

NMR (d -DMSO) 2.7 (3H, s, CH₃ am Thiadiazolring) 3.98 (3H, s., =li-OCH₃) 7.1 (1H, s., 5-H am Thiazolinring) 10.1 (1H, d._f CONH)

Beispiel 5

7ß-[2~(2-Imino--3-hydroxy-4~thiazolinyl)-2-methoxyimino-acetamido3-3-Ci~(2~cyanoilthyl~1,2,3_/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3~cephem-4-carbon· sb'ure (syn-Inomeres)

Diese Verbindung wurde hergestellt unter Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens.

Eloniontaranalyse fUr C H N η ς ·

18 18 10 6 3' bor. ίροο.,/-..

^C 38. IG; H 3.20; N 24.72; S 16.98

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ORIGINAL INSPECTED

30A3865

I.R. (KBr) 1770 CnT¹^c=O ^Lactam

T. L. C: HCOOH: KeOH: CHCl₃ (30:70:160) : R = 0.58

ΚΏ (d₆-DKS0) .3.19 (2H, t,-CH

3.97 (3H, s, 0-CH )

4.64 (2H, t, -CH-CiLCN)

.7-12 (1H₁ s_f 5-H am Thiazolin ring)

9-8 (iH_r d, -CONH-)

Beispiel 6

7ß-C2-(2-Iinino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-inethoxyiniino-acetamido]-3-[(8-amino-6-tetrazoloC1,5-b]pyridazinyl)thiomethyl3-3~cephein-4-carbon-

sUure (syn-Isomeres) . . .....

Diese Verbindung wurde hergestellt unter Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens. Elementaranalyse für ^8^17^11°6^S 3' bor.: c 37.30; H 2.96; M 26.58; S 16.59 gef.: _c 37.52; _H 3.01; N 25-99; S .16.27£ T.L.C: HCOOH:MgOH.-CHCl₃ (30:70:160): R = 0.50 I.R. (KBr)_ 1770cm-¹: >c=0 {»-Lactam WMR ((J₆-DMSO): 3.97 (3H₁ s, «N-OCH )

6.39 (IH, s, 7-H am Pyridazinring) 7.12 (IH₁ s, 5__{H am} Thiazolinring) 7.98 (2H,br-s, 8-NH₃ am Pyridazin_ring) 9-8 (IH, d,-CONH).

!Beispiel 7

Unter Anwendung des in Beispiel 2 be.chriebnnen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

130036/053A COPY

ORIGINAL INSPECTED

30Λ3865

7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)~2-hydroxy-imino-acetamido3~ S-cephem-^-carbonsöure (syn-Isomeres); 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-iminoH3cetamido]-3-cepnem~4—carbonsöure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]- I i(R)-sulfoxid-3-cephem-4-carbonsüure (syn-Isomeres);

\ 7ß-[2-(2-Imino-3~hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino--acetamido]-

jj l(S)-suIfoxid-S-cephem^-carbonsöure (syn-Isomeres);

1 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-

'f. 3~chlor-3-cephem-4-carbonsüure (syn-Isomeres);

I 7ß-[2-(2"Imino-3-hydroxy-4-thiazo.linyl)-2-itiethoxy-imino-acetamido]-

^;, S-hydroxy-S-cephem-^-carbonsäure (syn-Isomeres);

i ■ 7ß-[2-(2-Iriiino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-ocetamido]-

;4 S-raethoxy^-cephem-^-carbonsöure (syn-Isomeres);

] 7ß-[2-(2-Iinino-3-mathoxy-4-thiazolinyl)-2-raethoxy-imino-acetamido]-

j S-cephem^-carbonsüuro (syn-Isomeres);

•i 7ß-C2-(2-Imino~3-hydroxy-4-thiozolinyl)-2-methoxy-iiaino-acetamidoII-

^ 1(R)-sulfoxid-3-acetoxy~methyl-3-cephem-4-carbonsüure (syn-Isoraeres);

■\ 7ß-C2-(2-Imino~3-hydroxy~4~thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]~

{ l-(S)-sulfoxid-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

.] 7ß-[2-(2-Irnino-3-aRiino-4~thiazolinyl)-2-methoxy-imino-ocetamido]-

!| S-acetoxy-methyl-S-cephem^-carbonsöure (syn-Isonr.eres);

i 7ß-[2-(2-Iiaino-3-amino-4~thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-

:J l~(R)-sulfoxid-3-acetoxy-methyl-3-c0phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) ;

'] 7ß-[2-(2-Iiaino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-tnethoxy-imino-acetamido]-

I KSj-Eulfoxid-S-acetoxy-Riathyl-S-cephem^-carbonsäure (syn-Isomeres);

: 7ß~C2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazol£nyl)-2-iiiethoxy-imino-acetamido]-

j S-acetoxy-usethyl-S-cephem^-carbonsöure (syn-Isotneres);

J 7ß-[2-(2-lEino~3-inethoxy~4~thiazolinyl)~2-iiiethoxy-imi.no-ac0ta[r,idoj-

(cyn-Isomercc);

130036/0534

COPY ^r

ORIGINAL INSPECTED

9*

3043855

7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy~iiidno-cicetamido]-l(S)-sulfoxid-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsaure (syn-Isomeres); 7ß-[2-(2~Imino~3~hydroxy-4-thiazolinyl)-2-mothoxy-imino-acetamido]-3-Cl-(2-propenyl-l_/2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomothyl]-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imi.no-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-inino-acetamido]-3-C(5~methyl~raercapto-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem- 4-carbonsöure (syn-Isomeres);

7ß-[2~(2-Inino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetancicio]~ 3~[(8-carboxy-tetrazolo-[i ,5-b]-pyridazin~6-yl)-thioRiethyl]-3-cephcn:~ 4-carbonsöure (syn-Isotneres);

7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiGzolinyl)-2~nicthoxy-imino-acetaniido]-3-C(8-carboxy-methyl-tetrazolo-[l,5-b]-pyridazin-6-yi)-thiomethyl]- 3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeros);

7ß-[2-(2-Iraino-3-hydroxy-4-thiozolinyl-2-niethoxy-itnino-<icetafaido]-3-[(2_/3-dihydro-2-Riethyl-3-oxo~1,2,4"triazolo-[4,3-b]-pyridazin- 6-yl)-thiom9thyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres); 7ß-[2™(2-Imino~3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-niöthoxy-it\-iitio-aceta[nido]-3-C(i~methyl-1,2_/3_/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4"Caj:bon- sUure (syn-Isomeres);

7ß-[2~(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acotatnido]-3-[l(2-propenyl-l,2_/3,4~tetrazol-5-yl)-thiomethylJ~3~cephom-4- carbonsüure (syn-Ieomeres);

7ß-[2-(2-In-jino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2~methoxy-iirtino-acetamido]-3-n-(2-cyanoathyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomsthyl]-3-cephem-4- carbonsüure (syn-Isomejres);

7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2~n!ethoxy-iiiiino-acetamido]-3-C(5-msthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiotnetbyl]-3-cephem-4-carbon- sbure (ayn-Isomeres);

130 0 3 6/0S34
, ^A COPY '
ORIGINAL INSPECTED

7ß-C2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-<Jcctamido3-

;i 3-C(tetrazolo-[l, 5-b3-pyridazin-6-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-

ί carbonsäure (syn-Isomeres);

-- 7ß-[2-(2-Inino-3-methoxy~4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-

.- S-CiS-otnino-tetrazolo-Cl, 5-b3-pyridazin-o~yl)-thiomethyl3-3-cepheRi~

f 4-carbonr>äure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Iniino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-iraino-acetaniido3-3·

\ [(8-carboxy-tetrazolo-[l,5-'b3-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-ceph&n)-

:| 4-carbonstiure (syn-Isomeres/;

\ 7ß-C2-(2-Imino-3-raethoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetainido]-

J 3-[(8-carboxymethyl-tetrazoJ.o-Cl_/5-b3-pyridazin-6~yl)-thioni3thyl3~

S-cepiiem-^carbonsäure (syn-Isoroeres);

\ ■ 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)~2-methoxyimino~acetariiido3-

1 -sulfon-S-cephom^-carbonsüure (syn-Isomeres); 7ß-[2~(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-aceta[nido3-

T-3ulfon-3~acotoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsciurG (syn-Isoiivarea); 7ß-[2~(2"Imino-3-rf!ethoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-acetamido3-

l-sulfon-3-acctoxymethyl~3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomercs); 7ß-[2~(2~Iniino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyxmino-acetamido]-S-CS-aminocarbonyl-tetrozoloCl,5-b3pyridazin-6-yl-thiomethyl3-3-

cephem~4-carbonsUure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-niethoxyimino-acetaniido3-3-[8-on;i.nocürbonyl-tetrazoloCl_/5-b3pyridazin-6-yl-thioraethyl3-3-

cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-acetamido3-3_[8-or,iinocarbonyl-tetrazoloCl,5-b3pyridazin-6-yl-thiomsthyl[~3-

cephem-~4-carbonsöure (syn-Isomeres) ;

7ß-[2-(2-Iiniho-3-Ohiino-4~thia2oliny3.)"2-methoxy-imino-ticetamido3-S-cephc-Ki-'i»carbonsäure (syn-Isoineres);

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ORlGJNAL INSPECTED

7ß-[2~(2-Imino-3-hydroxy~4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxyiroinoacetamido3~3-[(l-rcftthyl-1,2,3,4-tetrazol~5~yl)-thioniethyl3-3-cephem-4-carbonsüure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2~Inuno-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxyßiethoxyiniinoacetamido]-3-C(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-t!uomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-C(8-amino-tetrazolo-C1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thioinethyl]-3-cephetn-4-carbonsöura (syn-Isomeres); 7ß-[2-(2~Imino-3-tiiethoxy-4--thiazolinyl)~2-carboxymothoxyiminoacetamido]-3-C(i-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-C(5-raethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]~3_ cephem-4-carbonsaure (syn-Isomeres)/

7ß-[2—(2-Imino-3-mothoxy-4-thiazol.inyl)-2-carboxymethoxyiminoacetamädo]-3~C(8~amino-tetrazolo-Cl,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carboncüure (eyn-Isomeres); 7ß-[2-(2-Imino-3"hydroxy-4~thiazolinyl)-2-(ß)carboxy~vinylenoxyimino-acetamidol-S-CiS-amino-tetrazolo-Cl,5-b]-pyridazin-6-yl)"thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres); 7ß-[2-(2~Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetaraido]-3-[(l-methy 1-1,2, S^-tetrazol-S-ylJ-thiomethylD-S-cepheni-^-carbonsöuro (syn-Isomeres);

7ß~[2~(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acGtamido]-3-C(5-mQthyl-l,3_/4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephera-4-carbonsäure (syn-Isomeros);

7ß-[2~(2~Imino-3-amino-4-thiazo.linyl)-2-möthoxy-iKino-acotamido]-3-C(tetra2olo-Cl,5-b3-pyridazin'-o~yl)-thiometl!yl]-3-ceplic>m-4-carbonsUure (syn-Isomeres);

T3Q036/0534 COPY

ORIGINAL INSPECTED

7ß-[2~(2-Imino-3-amino-4-thia2olinyl)-2-methoxy-iminO"acetamido3~ 3_[(8-amino-tetrazolo-Cl , S-^-pyridazin-o-yl^thiomethyJj-S-CGpheffl^-carbonsäure (syn~Isomeres);

7ß-C2'-(2-Imino~3-amino~4-thia2olinyl)-2-carboxymethoxyiiiiinoacGtamido]-3-[(l-methyl~1,2_/3_/4-tetrazol~5-yl)~thiomethyl]-3-cepliGm-4~carbonsäure (syn-Isomeree);

7ß-L2"(2~Imino~3~amino-4-thiazolinyl)-2-(ß)carboxy-vinylenoxyinino-acctG!iiido3-3-C(i-rnethyl-l_/2,3_/4-tetrazol-5-yl)-thio-" mothyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres); 7ß-C2"(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-t3iethoxyimino-acetamido]<l-sulfon~3-acetoxymethyl-3"cephera-4~carbonsäüre (syn-Isomeres); 7ß~[2~(2-Itr.ino-3-hydi-oxy-4-thiazolinyl)-'2-(a-methyl-a~carboxy~ öthoxyimino)~ace1:araido]-3~acetoxymethyl-3-cephera-4-carboni>Uure (syn-Isoroeros);

7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-(a~methyl-a-carboxyöthoxyimino)~acetamido3-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsüuro (syn-Isomores);

7ß-C2~(2-Imino-3H3inino-4-thiazolinyl)-2-(a-methyl-a-carboxyäthoxyi mi.no )-acetamido]~3-acetoxymethyl-3-cephem-4~car bon süure (syn-Isomeres)«

Beispiel 8

7ß-[2~(2-Iniino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2~niethoxyimino-acetamido]" 3-[(i-m8thyl~l_/2,3_/4-totrazol~5-yl)thiomethyl3-3-cephetn-4-carbonsöure

Zu einor Mischung von 120 mg 7ß-C2--(2~Inino~3-hydroxy'-4~thiazoliny.l)~

t väo in Beispiel ) angu^eben) und 30 rng des Natriumsalzdihydratr; von l»Möthyl~5~n-ercapto~l ,2,3,4-tatrazol in 7,5 ml dostilliej

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ORIGINAL INSPECTED

Wasser wurde NaHCO- in kleinen Portionen unter Rühren zugegeben, bis eine klare Lösung erhalten und ein pH-Wert von 6,5 bis 7 erreicht v/orden war. Diese Lösung wurde 6,5 Stunden lang in einem ölbad auf 67 C erhitzt, wobei das Fortschreiten der Reaktion durch TLC überwacht wurde (3 Tage alte Phasen aus CHClg/MeOH/HCOOH (160:70:30) oder frisch hergestellte Phasen aus CKClg/MeOH/HCOOH (ΐ6Ο:1Οϊ3θ), dos Produkt hatte einen etwas niedrigeren R,--Wert als das Ausgangsroaterial). Nach dem Abkühlen auf 5 C wurden einige Tropfen 8 Jaiger HCl vorsichtig unter Rühren zugegeben, wobei ein Niederschlag ausfiel (bei etwa pH 3). Dieser wurde gesammelt, mit Aceton gewaschen (zur Entfernung des überschüssigen l»Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrü2ols) und getrocknet, wobei man 70 mg der Titelverbindung erhielt, die identisch mit der-jenigon war, die in Beispiel 2 erhalten wurde.

Unter Anwandung analoger Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

7ß-[2~(2«-Imino~3-hydroxy-4-thiazo3.inyl)-2-methoxy-itr:ino-acetaKji<Jo]-3-[l-(2-propenyl-1,2,3,4-tetra7:ol-5~yl)-thiomethyl]-3-cephem"4- carbonstiure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy~4-thiazolinyl)~2-methoxy~imino-~acetamido]-3-ri-(2-cyanoüthyl-l,2,3,4—tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß-[?-(?-Imino-3-hydroxy-4-thiazo.linyl)-2-methoxy-itnino-acetüt!iido]-3~[(5-methyl-l,3,4~thiadiazol~2-yl)~thiomethyl]~3-cephom--4-carbon- säuro (syn-Isomeres);

7ß~C2~(2~Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-injino-acetamido]~· 3~[(5-araino-l,3_/4-thiödiazol-2"»yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsüure (syn-Isomeres);

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ORIGINAL INSPECTED

j 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-tliiazolinyl)-2-ßiethoxy-imino-acetcimic'o3-

{ 3-[(tetrazolo-[l,5-b3-pyridazin-6-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-

\ carbonsäure (syn-Isomeres);

I 7ß-[2-(2~Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)~2-methoxy-imino-acetamido3-

{ 3~[(8-amino-tetrazolo-[l,5-b3-pyridazin-6-yl)-thiomethyl3-3~

I cephem-^-carbonsäuro (syn-Isomeres);

I 7ß~[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxyi-nethoxyimino-

[ acetamido!]-3-C(i-methyl-l,2_/3,4-tetrazol-5-yl)--thiomethyl3-3-

? cepheni-^-carboneäure (syn-Isomeres);

j 7ß-L2-(2-Imino-3-hydroxy-4"thiazolinyl)-2-carboxymethoxyimino-

\ ' acetomido3-3-C(5-methyl-l _/3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethy.l3-3~

* cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres);

j · 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-acetcmido3-

s S-CS-aminocarbonyl-tetrazoloCi,5-b3pyridazin-6-yl-thiomethyl3-3~

I cephöm-4-carbonsöure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy~4-thiazolinyl)-2-inethoxyimino-acetaRiido3~

t 3-[8-ciriinocarbonyl-tetrazoloCl, 5-b3pyridazin-6-yl-thiomethyl3-

i 3-CGphötn-4-carbonsUure (syn-Isomeres);

j 7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-acetatnido3-

j 3-[8-otninocarbonyl-tetrazolo[1,5-b3-pyridazin-6-yl-thiomethyl3-'3-

] CQphem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

j 7ß-[2-"(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetaniido3-

i 3-C(5-methyl-mercapto-l_f 3,4-thiadiazol-2-yl)-thioi?.ethyl3-3-cephem-

\ 4-carbonst3ure (syn-Isomeres);

I 7ß-[2-(2-Iraino-3-bydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-iinino-acotainido3-

I 3-C(8~carboxy-tetrazolo[l_r5~b3pyridazin~6-yl)-.thiomethyl3-3-cephem-

; 4-carborsäure (syn-Isomeres);

I 7ß-[2~(2-Iinino-3-hydroxy-4- thiazolinyl)-2~mothoxy-imino-acrtaiiiido3-

! 3-[(8-cax-boxy-iHathyl-tetrc>.-i.-loCl_f 5-b3pyridazin-6~yl)-thioHethyl3-

: 3-cephem-4~carbonst!urö (syn'-Isoresres);

j 130036/0534

' CX)PY

ORIGINAL INSPECTED

7ß-[2-(2-Imino-3-hyc^roxy-4-thiαzolinyl)-2-fr3■L·^-ίOxy-imiΓ.o-σce-tαmido]-3-[(2,3-dihydro-2-methyl~3-oxo-l,2,4-triazolo-(4,3b)~pyridazin--3-on-6-yl)~thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isotneres); 7ß-C2~(2~Imino-3-methoxy-4-thiozolinyl)-2-Dethoxy-imino-acetamido]--3-[ (l -met hyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)~thiomethyl]-3-cephern-4- carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-mQthüxy-imino-acetcmido]-3-[l(2-propenyl-l,2,3,4-tetrazol~5-yl)-thiomethyl]-3-cepiiem-4-cai'bonsäure (syn~Isomores);

7ß-C2-(2-Irnino-3-mothoxy-4-thiazolinyl)-2-mothoxy-iinino~acetamido]-3-.[l-(2-cyanoäthyl-1_f2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomothyl3-3-cephem-4-carbonsb'uro (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Iraino-3-inethoxy-4-thiazoIinyl)-2-methoxy-imino-acetaRiido]-3~[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol~2~yl)-thiomethyl]-3-cephera-4-carbon·" säure (syn-Isomeres);

7ß~[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)~2-methoxy~imino-acetamido]-3-C(tetrazolo[l_r5-b]pyridazin-6-yl)-thiot!i3thyl]-3-cepheni~4—carbonsöure (syn-Isomeres);

7ß~[2-(2-Imino-3~methoxy-4-thiazolinyl)-2~tnethoxy~i.p.ii.no~acetam.ido]-3-[(8~amino~tetrazolori,5-b]pyridozin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeroa);

7ß-[2-(2-lB)ino-3-niethoxy-4-thiazolinyl)~2-methoxy-imino-acetamido]-3-[(8~carboxy-tetrazolon_f 5-b3pyriduzin-6-yl)thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß-C2~(2-Iniino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-Kethoxy-imino-acetaciido]-3-C(8-carboxymethyl-tetrazolo[l_r5-b]pyrida2in-6-yl)--fchiomethyl]-3"Cophera-4-carbonEöure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxyimino-· ocotaraic!o]~3-C(l-mothyl-1,2,3,4--teti^>o:':oi«5'-yl)thioinethyl]-3-cephom-" 4-carbonßäuro (syn-Isomeres);

1.3PA36/0 53A
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ORIGINAL INSPECTED

9?

7ß-[2-(2-Imino-3-möthoxy-4-thiazoKnyl)-2-carboxymethoxyiminoacetaRiido]-3~[(5-methyl-1,3_/4-thiadiazol-2-yl)-thiometbyl3-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2~Imino-3-methoxy-4~thiazoHnyl)-2-car boxymethoxyimi.noacetamido]-3-C(8-amino-tetrazoloCi,5-b3pyrida2xn-6-'yl)-thiomothyl]- 3-cophein~4~carbonsaure (syn~I«omeres);

7ß~[2~(2-Imino~3-hydroxy-4-thia2olinyl)-2-(ß)carboxy-vinylen-oxyiminO" acetamidoJ-S-ECB-amino-tetrozoloCi,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbor>Gäuro (syn-Isoraeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4~thiazolinyl)-2-methoxy-iniino~acetaniido3-3-[(l-methyl-1_f2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-copheKi-4-carbon- söurc (syn-Isoraeres);

7ß-[2~(2~Imino»3-amino-4~thiazolinyl)-2-rnethoxy-imino-acetamido3-3~[(5-methyl~1_/3,4-thiadiozol-2-yl)-thiomethyl3-3-cepbeni-4~carbcn-· cäuro (cyn-Isomores);

7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)~2-inethoxy>-imino-acetariiido3-3-C(totrazolo[l,5-b3pyridazin-6-yl)-thiomethyl3-3~ceph8m-4-carbon- süuro (syn-Isoraeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-araino-4-tbiazolinyl)-2-niethoxy-imino-acetamido3"· 3-C(8~a[iiino-tetrazolo[l,5-b3pyridazin-6-yl)-tluoB)ethyl3-3-cephem-4-carbc-nsc5ure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2~Imino-3-aR)ino-4-thiazolinyl)-2~carboxymethoxyimino-acetamido3-3-[(i-methyl-l,2,3_/4~tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem- 4-carboncäuro (syn-Isomeres);

7ß~[2~(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-(ß)carbo>;y-vinylen-oxyiniinoacetainido3-3-C(l-methyl-1,2_/3_#4-tetrazol-5«yl)-thior.!Sthyl3-3- cephom-4~carbonsaure (syn-Isomeres).

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ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 9

7ß-[2~(2-Imino~3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3~[(l-methyl-l ,2,3,4-tetrazol~5-yl)-thiomethyl]-3~cGphem-4-carbof»8tIuro

( s yn-I some res) ....

Zu einer Lösung, die 2,3 g 2-[2-(N-Chloracetyl)imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-methoxyimino-essigsäure in 60 ml wasserfreiem Aceton und 1,24 ml Triüthylamin, gekühlt auf -10 C, enthielt, wurden unter Rühren 1,7 ral Isobutylchlorformiat, gelöst in 16 ml wasserfreiem Aceton, zugegeben. Das Rühren wurde 30 Minuten lang bei -10 C fortgesetzt, dann wurde die Mischung auf -30 C abgekühlt. Dann wurde eine Lösung, die 2,8 g 7-Amino-3-[(l-methyl-l ,2,3,4~tetrazol~5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4~carbonsäure und 4 ml Triethylamin in 120 ml 50 Jägern Aceton enthielt, zugegeben und die resultierende Mischung wurdo 1 Stunde lang bei einer Temperatur zwischen -20 und -30 C und danach 1 Stunde lang bei einer Temperatur zwischen -5 und 0 C und schließlich 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde filtriert und unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde mit Athylacetat extrahiert und wie in Beispiel 2 angegeben aufgearbeitet, wobei man die Titelverbindung erhielt, die mit derjenigen identisch war, die in Beispiel 2 erhalten wurde.

Beispiel 10

7ß~[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2~methoxyimino-acetaniido]-' 3-[(l-methyl-l,2,3,4-totrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephetn~4-carbonsöure

(syn-Isowores) _i___

Zu einer Lösung von 3,07 g 2-[2-(N~Chloracotyl)imino~3-metho>;y-4-thiazolinyl]-2-methoxyimino-essigsäure in 120 ml wasserfreiem THF, die auf -5 C abgekühlt worden war, wurden 2,06 g Ν,Ν'-Dicyclohexyl-

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INSPECTED

i; carbodiimid zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren bei -5 C und nach

50~rainUtigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der ausgefallene

.; Dicyclohsxylharnstoff abfiltriert und die Lösung wurde zu einer

j auf -10 C gekühlten Lösung zugegeben, die durch Rühren von 3,3 g

7-Amino-3-C(i-niethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl3-3-cephen«- 4-carbonsüure und 8,1 g N,O-Bis-(trimethylsilyl)aceta!tiid in 200 ml wasserfreiem THF, 80 ml CH₀CN und 4 ml DMF für einen Zeitraum von 1 Stunde bei 50 C hergestellt worden war. Die Mischung wurde 20 Minu-

'j ten lang bei -10 C und 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt.

j Es wurden 10 ml H«0 zugegeben, um das silylierte Produkt zu hydroly—

-]" sieren und der größere Teil der Lösungsmittel wurde unter vermindertem

] Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 50 ml H₉O und 100 ml

j Äthylacetat verteilt, die organische Schicht wurde abgetrennt und die

=| wäßrige Schicht wurde erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na^SO. getrocknet, auf ein geringes Volumen eingeengt und mit Äthyläther verdünnt. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt und mit Äthyläther gewaschen, wobei man 5,1 g 7ß-[2-(2-N-Chloracetyl)imino-3-Kiethoxy-4-thiazolinyl3-2-methoxyininoacetamido3-3-[(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thioßiethyl3-3-cepheir.-4-carbonslIure erhielt. Diese Verbindung wurde in 200 ml MeCN gelöst und mit 1,9 g Diphenyldiazomethan erhitzt. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel eingedampft, der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen, mit einer verdünnten NaHCO^»Lösung und dann mit Wasser gewaschen, über Na«S0. getrocknet und erneut zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthylüthor verrieben und filtriert, wobei man 6,3 g de» Benzbydrylesters erhielt.

Der vorstehend hergestellte» Ester wurde in 15 ml DMA gelöst und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 0,65 g fein gemahlsnem Thioharnstoff behandelt. Unter Rühren wurde eine wäßrige NaHCO^-Lüsung

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ORIGINAL INSPECTED

zugegeben (pH 6,5 bis 7), dio Mischung wurde kurz auf 40 C erhitzt, dann abgekühlt und mit 3 mal 50 ml Äthy.lacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, und eingedampft. Zu dem öligen Rückstand wurde Athylöther zugegeben, wobei man nach dom Filtrieren 4,9 g des Benzhydrylesters dor Titelverbindung in Form eines schwach gelblichen Pulvers erhielt. Dieser Ester wurde unter Rühren mit 25 ml eisgekühlter Trifluoressigsöure versetzt. Nach 30 Minuten wurde die TFA unter äußerem Erhitzen abgepumpt. Nach dem Verreiben mit Athylöther und dem Filtrieren orhie.lt man 4,05 g des Trifluoressigsüuresalzes der Titelverbindung. Dieses Salz wurde in 19 ml wasserfreiem ÄtOH gelöst. Unter Rühren und unter äußerem Kühlen wurde eine berechnete Menge (0,49 ml = 1 Äquivalent) Pyridin vorsichtig zugegeben. Nach 4-stündigem Aufbewahren in einem Kühlschrank wurden die ausgefallenen Kristalle gesammelt, mit Äthyl«· iither gewaschen und getrocknet, wobei man 2,9 g der Ti te lver bindung erhielt.

Analyse für ^17^19^9°6^S3^:

bor.: C 37.55J H 3.52; N 23.19; S 17.69

: C 37.33; H 3.62; N 22.89; S 17-42^ I.R. (KBr): 1770 cm*"¹ >C=0 f-Lactam
NMR (d₆-DKiSO): 3.95 (6H, zwei s, -CH₃ am Teträzolring und

-OCH. am Thiazolin_ring) 4.0 (3H, s, =NCCH₃)
6.82 (1H, s, 5-H am Thiazolin ring) 9.6 (1H, d, -CONH-).

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... COPY

' ORIGINAL INSPECTPn

s Beispiel "Π

3-[(8~atTiino-tetrazolon,5-b]-pyridazin-6~yl)~thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsHura (ayn-Isoineres) ' ^^

¹¹ 7ß~[2-(2~Imino~3~inethoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-acetamido]~

Zu einer Lösung von 3,80 g 7-Amino-3-[(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-

I 8-<imino-6-yl)thiornöthyl3-3~cepher(j-4-carbonsäuro und 2 g HaHCO₀ in

8 60 ml 50 /feigem wäßrigem Aceton, die auf 0 C gekühlt worden war, wurde

I unter Rühren eine Lösung von 2,7 g 2-[2-(N-Chloracetyl)imino~3-

p methoxy-4-thiuzolinyl]-2-methoxy--iminoessigst5urechlorid,- hergestellt

:l aus der Säure durch Umsetzung mit Oxalylchlorid und einigen Tropfen

I Dimethylformamid bei 0 C in 30 ml Aceton,zugegeben. Die Mischung wurde

g . 20 Minuten lang bei einer Temperatur zwischen 0 und 5 C gerührt. Das

'.' Aceton wurde eingedampft, zu der dabei erhaltenen wäßrigen Lösung

:j wurde Athylacotat zugegeben, dann wurde die Lösung mit 8 /Jäger ChJor~

j wasserstoffsüure auf pH 2 angesäuert. Die organische Phase wurde mit

i Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rüclc-

i ctand wurde mit Äthylather behandelt und filtriert. Das dabei erhal-

I teno Produkt wurde in Ν,Ν-Dimethylacetamid gelöst und dann mit Thio-

i harnstoff behandelt, wie in Beispiel 2 angegeben, wobei man die Titel~

1 verbindung erhielt.

1760 cm"¹ ^c=O ^-Lactam "MR Cd₆-DMSO;: 3.95 (3H,₅, -OCH₃ am Thia₂olin_ririg) - · ³'99 13H₁ s, =N0CHJ'

6-41 (iH,s,7-H^: _am pyridazin_rin{?) 7.12 (1H, s, 5-H _am Thiazolin_ri_na) " ■ . 7.98 (2H₁ br-s_f-NH₂ am Pyridazinring) 9.8 (1H₁ d, -CONH).

130036/0534 COPY ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 12
7ß_L'2-.(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-athoxyimino-acetamido]-

stiure (r.yn-Isomeres)

Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 angegebenen Verfahren

hergestellt.

Elementaranalyse für ^C ₁₉ ^H ₁₈ ^N1O^O6^S3^:

bor.: _c 39.44; H 3.14; N 24-21; S 16.62; gef.: c 39-27; H 3.22; N 24.On; S 16-46 % i<MR (DMSO-cL): 1-24 (3H, t, -OCH₀CH₀)

4-22 (2H, q, -OCH₂CH₃) 7.13 (1H, s, 5-H am Thiazolinring) 7· 80 (1H, d, 8-H an dem Pyridaz.in_ring) 8.64 (1H, d, 7-H an dem Pyridasin_ri_ng) 11.13 (1H, d, -CONH)

I.R. (KBr) cm"¹ 1770 ^C=O p-Lactam

1520· -COi^H-seCwi\inid ·

Boispiel 13

7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)~2-propoxyimino~aceta(T)ido]-3-[(tetrazoloCi_f5-b]pyridazin-6-yl)thioniethyl]-3-cephem-4-carbon säure

(syn-Isomeres)

Diese Verbindung wurde unter Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Hlementaranalyse für ^C2O^H2O^N1O°6^S3^: bor.: c 40.53; H 3.40; N 23.63; S 16.23 f.: c 40.32; H 3.38; N 23.51; S 16.26 %

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ORIGINAL INSPECTED

NMR (DMSO-d₆): 0.91 (3H, t, -OCHpCH CH )

1.70 (2H, m, -OCH₂CH₂CH )

^:] ; 4.20 (2H, t, -OCH CH CH )

7.06 (1H, s, 5-H am Thiazolin_ri_ng)

7»74 (IH, d, 8-H an d_om pyridazin_ring)

I . ⁸·55 (1H, d, 7-H an dem Pyridazinring)

i 10.90 (1H₁ d, -CONH)

i. ΙΈ· (^B2t) cm"¹ 1770 J)C=O β-Lactam

■j 1520 -CONH-secAjnid .

Beispiel 14

j 7ß~C2-(2~Formyl-imino~3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-

\ ■ acetatniclo]~3»acetoxyniiethvl-«3~cephero-4-»ccirbonsaure (syn-Isomeres)

1 Zu einer Lösung von 1,09 g 2-[2-(N-Formyl)-imino-3-methoxy~4~thia-

I zolinyl3~2~inethoxyiniino-essigsäure in 110 ral wasserfreiem THF, die

.0

auf -5 C gekühlt worden war, wurden 0,433 g Ν,Ν'-Dicyclohaxylcarbodiimid zugcgebon. Nach 15-minUtigem Rühren bei ~5 C und nach 40-minU·· tigern Ruhren bei Raumtemperatur wurde der ausgefallene Dicyclohexyl- ; iKirnstoff abfiltriort und die Lösung wurde einer auf -30 C gekühlten

'ι Lösung zugesetzt, die durch 1-stUndigem Rühren von 0,572 g 7-Amino-

S-acetoxymethyl-S-cephom-^-carbonsüurQ und 1,02 ml N,O~Bis(trimethyl~ i silyl)acetap.)id in 50 ml wasserfreiem THF hergestellt v/orden war. Die

,; Mischung wurde 20 Minuten lang bei -10 C und 20 Minuten lang bei Raum-

) tefr.perotur goi'Uhrt. Dio Reaktionsmischung wurde zur Trockno einge~

ΐ dampft, der Rückstand vn/rd<s mit XtOAc und Wasser aufgenommcsn, das υη~

130036/053^ COPY

ORIGINAL INSPECTED

einer 5 ^igen wäßrigen NaHCO^-Lb^-sung extrahiert, die wäßrige Phase wurde mit Äthyläther gewaschen, mit 23 £iger HCl auf pH 2,5 bxc 3 gebracht, mit NaCl gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wäßrigen NaCl-Löaung gewaschen,· getrocknet und auf 30 ml eingeengt, der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei man 8,22 g (70 %) der Titolverbindung, F. 178 bis 180°C (Zers.), erhielt. Elementaranalyse für C H N °q^So^:

ber.: _{c 42}.-|0; H 3-73; N 13.63; S 12.49

gef.:c 41-955 H 3-72; N 13-49; S 12.27^ · .

(DMS0-d₆) 2.05 (3H, S, -OCOCH₃) 4.04 (3H, S, =N0CH₃)
4.13 (3H, s, =M0CH₃)
7.31 (IH₁ s, 5-H am Thiazolin_ring)

8.83 (1H₁ s, HC-)
0

I.R. (KBr) cm ¹ 1770 ^C=O (3-

Beispiel 15

9.93 (IH, d, -CONH)
1770 ^C=O p-Lactam
1520 -CONlI-secAmid

7ß~C2-(2-Imino-3~methoxy-4-thiarolinyl)~2-methoxyimino-aceta!riiG'o3-3-[(tetrazoloCi_/5-b3-pyrirÄazin-o-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbon-

süuro _. HQ (syn-Isonieres)

3,86 ml POOL· wurden zu einer eiskalten Mischung aus 3,31 ml wasserfreiem DMF und 20 ml wasserfreiem Äthylacetat zugoLropft. Nach 10-minUtigem Rühren bei 40 C wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt, es wurde eine Lösung von 10,57 g 2~(2~Forfiiylimino)-3~r.;othoxy~4~thia£oli» nyl)-2-mothoxyimino-essigsöuro in 200 ml THF zubegeben und die Mischung wurde 50 Minuten lang bei Rao«!tc:npcratur gerührt. Zu diesem

130036/053A

COPY
ORIGINAL INSPECTED

f Zeitpunkt wurde eine Suspension von 17,8 g 7-Amino-3-C(tetrazolo[1, 5-i:

pyridazin~6-yl)thiomsthyl]~3-cephem-4-carbonsüure und 41,7 ml N,0-Bis(trimethylsilyl)acetamid in 600 ml wasserfreiem THF und 300 ml

j gelöst war. In diese Lösung, die mit einem Eisbad gekühlt wurde, wurde

I die zuerst genannte Lb'sung unter Rühren eingetropft. Nach 30-tninütigeir

] Rühren bei 20 C wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum zur Trockne

! eingedampft, der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen und das

ι ungelöste Material wurde abfiltriert. Die organische Phase wurde mit

■ einor 5 /Jigen wäßrigen NaHC0_o-Lösung extrahiert, die organische Phase

j · wurde mit 23 ^iger HCl auf pH 3 gebracht und mit Äthylacetat extrahier

Die organische Schicht wurde getrocknet und zur Trockne eingedampft.

' Der Rückstand wurde in Äthylacetat kristallisiert, wobei man 16,1 g

(65 %) 7ß~[2-(2-Formylimino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-msthoxyiminoacetar.udo3-3-C(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)thiom9thyl]--3-cepheii!- 4-carboncUure (syn-Isomeros) erhielt. Elementarcnalyso für ^2O^18^1O^7^S3* ber.: C 39.60; H 2.99; M 23.09; S 15.86 : C 39.45; H 3-10; N 22.98; S 15-77 &

NMK (DMGO-Ci₆): 4.03 und 4. 12 (6H, 2s, =N0CH u.nd ^N-OCH ) 7.29 (iH, s, 5-H am Thiazolin_ring) 7.80 (1H, d, 8-H an dem Pyridazinring) 8.64 (iH,d, 7-H an dem P'yridazin_ring) . 9·91'·(1Η, d, -CONH).

130036/053A COPY

ORfG(NALINSPECTED

9,2 g dieser Verbindung wurden zu einer eiskalten Lösung von 1,73 ral POCL· in 740 ml Cf-LOH zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lana. bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand mit frischem Äthylacetat verrieben, bis ein Pulver erhalten worden war. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei rcan 9,1 g (97%) der Titelverbindung, F. 200°C (Zcrs.), erhielt. Elementaranalyse für C -FL CIN. _n0,-S_:
ber.:C 37.10; H 3- Π; Ν 22.77; S 15.64 gof.: c 37.22; H 3.06; N 22.61; S 15.49?.

Ci₆): 4.04 und 4.10 (6H, 2s, ^OCH₃ und VNOCH₃) •7.20 (1H, s, 5-H am Tniazolin_ring) "7.83 (1H, d, 8-H an dem Pyridazinring) 8.66 (1H, d, 7-H on dem Pyridazinring) 9.98 (1H, d, -CONII)
I.R. (KBr) cm"¹ 1770 C=O p-Lactam

1520 -CONH sec A mid .

Beispiel 16

7ß-[2~(2-N-ChloracetylimiriO-3~isopropylidenatnino-4-thiazolinyl)-2·- methoxyimino^cetamido3~3^cetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

(syn-Isomeres)

Eine Lösung von 0,693 g N^'-Dicyclohexylcarbodiimid in 25 ml THF wurde zu einer Suspension von 1,5g 2-(2~Chloracotylimino)-3~isopropy].idenamino~4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-ossigsbure und 1,22 g dos 7-ACA-tert.~Butylesters in 20 ml Aceton und 20 ml THF zugegeben. Nach 15-minUtigom Rühren bei Raumtemperatur wurde das unlösliche Material abfiltriert, das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde unter Vorwendung von Ligroin/Acoton (100:50) οla Eluierungsmittol an Silicagel chromatographiert. Nach der normalen

130036/0534
CX)PY

Aufarbeitung erhielt man 2,02 g (70 %) des tert.-Butylesters der j Titelverbindung, F. 179 C (Zers.).

j . Elementaranalyse für ^C25^H31^C1N6°8^S2^:

j ber.: C 46.68; H 4.85; Cl 5·51 ;

13.06; S 9.97 ·

-''' C 46.81; H 5.06; Cl 5.44; N ₁₂.₉₃. _{s 9}._Ci% WMR (DMS0-d₆): 1.58 (9H, s, -OC(CH ) )

1.97 und 2.12 (6H, 2s, -N=C.'⁰"³

^CH3 ) 2.29 (3H, s, -OCOCH )

4.17 (3H, s, =N0CH₃)

4.28 (2H, s, -COCH₂Cl)

7.09 (1H, s, 5-H am Thiazolinring)

7.80 (iH, d, -CONH).

_{lang ln Acet0}„ _be. _{Roüntemperatür behondeit>}

^j,

""'^⁰' H 3,95; Cl 6,03;
^N 14.32; S 10,92
^ C 42,71; H 3.S₁; Cl 5,99; N 14,22; S 10,83^ nIm.R. (DMSO-CJ₆); 1,83 und 2.25 (6H_{1 s}, -N=c"^CH3 )

2.06 (3H, s, -OCOCH ) ^ό

3.98 (3H, s, =NOCH ) 4,36 (2H, s, -COCH Cl) 7.46 (IH, s, 5_h _αιη Thiazolinring) • 9.84 (IH, d, -CONH) I.R. (KBrO cn,"¹ 1770 )C=0 ß-Uctam

1520 -CONH- sec-Am id

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COPY

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 17

7ß-C2-(2-Chloracetylimino-3-»amino-4~thiazolinyl)-2~insthoxyiminoctcetciRUclo!l-3-acetoxymeth _i yl--3-cephem.'-4--carbonsüure (syn-Isomeres) Zu einer gerührten Suspension von 0,3 g der Verbindung 7ß-[2~(2-N-ChloracQtyliRiino-3-isopropylidenamino-4-thiazolinyl)-2-methoxyitnino~acotamido]-3~acetoxymethyl-3-cephöm-4-carbonsliure (syn-Isomeres) in 0,55 ml Dimethylsulfoxid wurden langsam innerhalb von 90 Minuten 0,4 ml Wasser zugegeben, wobei jede Zugabe von Wasser zur Ausfüllung eines Niederschlages führte, der sich dann unter Rühren wieder auflöste. Die Reaktionomischung wurde dann mit 20 ml Wasser verdünnt und gerührt unter Bildung eines Feststoffes, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, wobei man 0,20 5g der Titelverbindung, F. Π6 C_f erhielt.
Elementaranalyse für C J CIN 0 S ·
^bör'^: C 39:52; H 3,50; Cl 6,48;
N 15.36; S 11,72;

N.M.R. (CF COOD): 2,06 (3H, s, -OCOCh¹J ⁰ 3

_v4,04 (3H, s, «NOCtfJ

4/42 (2H, s, -COCH Cl)

6,25 (2H, br-s, -NH)

7to2 (IH, s, 5-H am Thiazo Iiη ring)

9,68 (IH, d, -CONH)

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COPY

ORIGINAL INSPRTTFn

- 4*9

Beispiel 18
ΐ

j 7ß-[2-(2-Imino-3~isopropylidenamino-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino~

j acetamido]-3-ac8toxymothyl-3-cephem-4-carbonsöure . HCl (syn-

I Isomeres) ^

i Eine Lösung von 0,27 g der in Beispiel 16 hergestellten Verbindung

ί und 0,035 g Thioharnstoff in 0,5 ml N,N~Dimethylacetanid wurde 2

! Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt* Die Lösung wurde dann mit

Äthylacetat verdünnt, wobei ein guraraiartiges (harzartiges) Material

ί ausfiel, das überstehende Lösungsmittel wurde verworfen und der Rück«

¹ stand wurde sorgfältig mit frischem Äthylacetat verrieben, bis ein

j Pulver erhalten worden war. Das Produkt wurde durch Filtrieren ge-

; " sammelt, mit Äthylacetat und.dann mit Äthyläther gewaschen und ge-

I trocknet, wobei man 182 mg (70 %) der Titelverbindung, F. 120°C

;. (Zors.), erhielt.

j Elcsantaranalyso für C H CILO S :

ι bor.:

I ; C 41.71; H 4.23; Cl 6,48;

j ' N 15_#36; S 11.72;

j ^gef*^! C 41.64; H 4.31; Cl 6.33; N 15.II; S 11.53&

j T.L.C. (CHCI₃ICH₃OHrHCOOH = 160:60:20): R = 0,48

j N.M.R. (DMSO-d^: 1.98 und 2.05 (6H, 2s, -N=C ; ~
j ' ' 2.26 (3"H, s, -OCOCH ). ""³

I 3.96 (3H, s, =NOCHJ

\ 7,34 (IH, s, 5-H am Thiazolin_ring)

9.94 (IH, d, -CONH^

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ORIGINAL INSPECTED

Bei spie3. 19

7ß-[2~(2-Imino-3-amino~4-thia2:olinyl)~2~ii!ethoxyiiniiiO-acetaniic!oJ'-3-

♦ HCl (syn-Isorr.qros)

Eine Lösung von 1,2 g der in Beispiel 17 hergestellten Verbindung und 0,170 g Thioharnstoff in 2,4 ml N,N-Dimcthy!acetamid wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurdo die Löcung mit /Vinylacetat verdünnt. Der ausgefallene Feststoff wurde cbfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde in 3üO ml Äthanol bei 45 C gelöst und es wurden 400 ml Äthylacetat zugegeben* Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthylöther gcv/osehen und getrocknet, woboi man 0,84 g (75 %) der Titolverbindung, F. 160 C (Zers.)_r erhielt»

Flementaronalyso für C. ,,Fl _CIN,0 S :

16 19 672

^bor'^: C 3'/,9O; H 3,77; Cl 6,99;

N 16.58; S 12,65

8°f-J C 37.71; H 3.6I; CI 6,71; N i6,43; S 12_r41?; T.L.C. (CHCI₃: CH₃OIhHCOOH - 160:60:20^: R. = 0,29 N.M.R. (DMSO-Cl₆): 2,05 (3H, s, -OCOCH )

4,07 (3H, s, -NOCH)

6,15 (2H, br-s, -NH )

7,14 (lH, s, 5-H amThiarolinring)

9,53 (IH, d, -CONlO

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ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 20

Zu einor wfißrigen Suspension von 5,65 g 7ß-.[2-(2"I<r.ino~3-hydroxy~ 4~thiazolinyl)~2-niethoxyinuno~ac6taniido]-3'-[(tetrazolo[l, 5-b]pyrid~ azin~o-yl)thio!!iothylJ~3-cGp!iem-4-carbonsüure (syn-Isomeres) in 80 ul Wasser wurde dio stöchiometrische Menge NaHCO₀ zugegeben, woboi dio Verbindung vollständig aufgelöst wurde· Diese Lösung wurde dann lycphilisiiert, wobei man das Natriurasalz der 7ß-C2~(2~Ireino~3-hydroxy· 4-thia^olinyl)-2-m©thoxyinino-acetamido3-3-C(tetrazolo[ 1,5~b]pyric^:nzii o«yl)ifiiciriQthyl.]-3~cepliem-4-carboneUure (syn~Isotneres) ofhiolt. Elütfioritciranalyso:
bor.J Nu 3,92
gef.i Na 3,81 ^

I.R. (KBr) 1770 cm"¹ ) C=O (ß-Lactam) Beispio.1 21

Zu einer Lösun« von 5,65 g 7β-[2-() 2-mothoxy.ii«ino-acQtaRiido]-3-[(tetrazolo[l_f 5-tliioiKethyi]-3-ccphom~4-ccirbonsöure ■ (syn-I»omorßs) in 400 rcl Accttoii wurde dio stöchiom&irische Menge oincr 30 /Sigen Lüsung von Natrium-2-üthylitexcnoat in Isopropylalkohol jrugsgeben» Nach 30~r;inütic)em Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Petrolather ver« dünnt und d&r dabei erhaltene Niederschlag wurde abfiltriart, woboi Bitin das Natriuwcalz der 7ß-[2-(2-Iii:ino-3-hydrcxy-4-thiaxolinyl)-2-methoxyi!niRO-acetomido."!-3-[(totrözolo[1,5'-b]pyrida2in-6~yl)thiomGthyl]· 3-ccphet:!~4~cörbons8ure (syn~Isomeres) erhielte ϊ. Ie:? c- i ι »'■ π r ο η a Iy ε e:
bei·.: K'a 3,92
üßf.i Üa 3,82 %
I.R. (KOr) 1/70 cm*"¹ ^CsO (i

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ORIGINAL INSPECTED

,Beispiel 9.2

Eirm injizierbaro pharmazeutische Zubereitung wurdo durch Auf .lotion von 100 bis ί,ίϋΟ mg des Nctriumr.alzoü dc« 7ß~C2»(2-Imino~3-hydro3ty-4"thia2olinyl)"2-rp.ethoxyir{iino-acetamido3-3-[(tctruzoIo[1 _/.'>-b]p'yr.idc!2in-o-yl)tbiomothyl3-3--co:phei!i-4—carbüi'iGäure (syrt-) in sterilem Wasser od«r einer sterilen normalon Kochca.lz-(l biü 2 ml).

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ORIGINAL INSPECTED

52 495-BR ·

Anmelder: Farmitalia Carlo Erba S.p.A. Via Carlo Imbonati 24
1-20159 Milano

Titel : N-substituierte Thiazolylderivate von Oxy-iminosubstituierten Cephalosporinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinärmedizinische Mittel

Zusammenfassung

Die Erfindung betrifft neue N-substituierte Thiazolylderivate von Oxy-imino-substituierten Cephalosporinen der allgemeinen Formel I

(D

Verfahren zu ihrer Herst ellung und sie enthaltende phainnazeutische und veterinärmedizinische Mittel.

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OR[GINAL INSPECTED

Claims

worin bedeuten:

l) -OR«, worin R„ ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte (geradkettige) aliphatische C,-C^-Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, die unsubstituiert oder substituiert ist durch einen Substituenten, der ausgewählt wird aus der Gruppe (a) Cyano; (b) -COOR-, worin R. Wasserstoff, C,-C,-Alkyl oder eine Carboxyschutzgruppe darstellt, und (c) „ _N^-Rg , worin jede der Gruppen R,- und

R^, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine G.-C .-Alkyl- oder eins aliphatische Acylgruppe dar-

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ORIGINAL INSPECTED

stellen oder worin dann, wenn R₅ Wasserstoff ist, R, auch eine Aminoschutzgruppe sein kann, oder
2) R

-NC^„5 , worin R- und R, jeweils die oben angegebenen Bedeu-

tungen haben;

R. ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe;

R_ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyschutzgruppe oder eine verzweigte oder unverzweigte (geradkettige) gesättigte oder ungesättigte aliphatische C.-C,-Kohlenwasserstoffgruppe, die unsubstituiert oder substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten die ausgewählt werden aus der Gruppe (a¹) Hydroxy, (b¹) Cyano, (c¹) C₁-C₆-AIlCyI, (d¹) -CO-N<^5 , worin R₅ und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen haben, (e¹) -COOR^, worin R^ Wasserstoff,

j, Aryl, Indanyl, Acetoxymethyl oder eine Carboxyschutzgruppe sein kann, oder (f) Halogen-C.-C^-alkyl;

die Zahl 0, 1 oder 2;

Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C.-C^-Alkoxy, C^-C,-Alkyl oder die Gruppe -CH₂-Z, worin Z darstellt (l) -OCOCH₃ oder (2)

/"—Λ R¹ M -²^ , worin R¹ für Wasserstoff, C.-C.-rAlkyl, Carboxy,

Cyano oder Carbamoyl steht; oder (3) -S-Het, worin Het steht für (A) einen 5- oder 6-gliedrigen heteromonocyclischen Ring, der mindestens eine Doppelbindung und mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, S und 0, enthält und unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt werdoη aus:

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ORIGINAL INSPECTED

α") Hydroxy, C.-C^-Alkoxy, Halogen, aliphatisches C₀-C b") C.-Cx-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe

Hydroxy und Halogen; c") C₂-C,-Alkenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe

Hydroxy und Halogen; d") -S-Rg, worin R_g Wasserstoff oder C^-C^Alkyl oder -S-CH₂-O

darstellt, worin R. die oben angegebenen Bedeutungen hat; e") -(CH₂)_m-C00R₄ oder -CH=CH-COOR₄, worin m die Zahl O₁ 1, 2 oder 3 darstellt und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen

hat; -(CH₀) -CN oder -(CH₀) -CONH₀, worin m die oben ange-/. m jl tu δ

gebenen Bedeutungen hat, oder -(CH₀) -SO₀H, worin m die obi

Zm ο

angegebenen Bedeutungen hat; oder

f") -(CH₀) - NC^_R5 , worin m, Rg und R, die oben angegebenen

6 Bedeutungen haben, oder

B) einen heterobicyclischen Ring, der mindestens zwei Doppelbindungen enthält, wobei es sich bei jedem der kondensierte! heteromonocyclischen Ringe, die gleich oder verschieden sin« um einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen heteromonocyclischei Ring handelt, der mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe N, S und 0 enthält und unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt werd< aus (a"), (b"), (c¹¹)/ (d"), (β") und (f"), wie oben definie: und

X eine freie oder veresterte Carboxygruppe

sowie die Salze und Ester, insbesondere die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch vertrUglichen Salze und Ester davon.

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ORIGINAL INSPECTED

3043085-

2· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (i) bedeuten:

R₁ Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe;

R Hydroxy, -O-Cj-^-Alkyl, -O-^-Cj-Alkenyl, -O-CCH,^ -COOR₄,

worin R. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und m die Zahl 1, 2 oder 3 darstellt, Amino, -NHCH₃, -NH-C-CH₀ oder -NHCOO-tert.-Butyl;

O R

x_o Wasserstoff, C₁-C^-AIkyl, C₀-C.-Alkenyl, -(CH₀) -COOH,

-C-COOH , -(CH₀) -CN, -(CH₀) -CONH₀, worin m. die oben an-ι / m« ζ π. ζ ι

gegebenen Bedeutungen hat, oder -CH=CH-COOH;

Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C,-C,-Alkoxy, Methyl, -CH₀OCOCH.

oder CHrt-S-Het, worin Het darstellt:

1) einen Tetrazolylrest, der unsubstituiert oder substituiert ist durch C^Cg-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, (CH₂)_m -COOR₄, worin m,

die oben angegebenen Bedeutungen hat und R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, -CH=CH-COOR₄, worin R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, -(CH₀) -CN, -(CH₀) -CONh

oder -(CH₀) -SO₀H, worin m, die oben angegebenen Bedeutungen ζ m< ο ι

' ρ

tat, oder -(CH₀) -N^"_D5 , worin m, die oben angegebenen Bodeu-/. m« κ, ι ι ο

tungen hat und R₅ und R, die in Anspruch I angegebenen Bedeutungen besitzen;

2) einen Thiadiazolylrest, der unsubstituiert oder substituiert ist durch C₁-C₄-A^yI, C₂-C₄-Alkenyl, -SH, -SCH , -SC^COOH,

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■> copy

ORIGINAL INSPECTED

-(CH₀) -COOH -ΝίΤηΙδ , worin R' und R', jeweils Wasserstoff /. m K , Oo

oder C₁-C_-Alkyl darstellen und m die in Anspruch 1 angegebener Bedeutungen hat;
3) einen heterocyclischen Ring, der ausgewählt wird aus der Gruppe Tetrazolopyridazinyl, Tetrazolopyrazinyl, Thiadiazolo-

pyridazinyl und Triazolopyridazinyl, jeweils gegebenenfalls

R*

substituiert durch Hydroxy, -SH, -C0-NcT_D|5 , worin R',- und

R₆ ο

R¹, die oben angegebenen Bedeutungen haben, -COOR., worin R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, C--C«-Alkyl,

, -S-CH₂COOR₄, -CH₂COOR₄ oder -CH=CH-COOR₄, worin R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, oder -Nc^_RI5 worin RV und R', die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;

η die Zahl O;

X eine freie Carboxygruppe

sowie die Salze und Ester, insbesondere die pharmazeutisch und veterinös medizinisch verträglichen Salze und Ester davon.

3. syn-Isomere der Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel (i), dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (i) bedeuten: R, Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe, R Hydroxy, -O-C^-C^-Alkyl, Amino,

R₃ Wasserstoff, C^C^Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, -(CH₂) -COOH, worin m. die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen hat,

-C-COOH oder -CH=CH-COOH,
ς . ·

CH₃

Wasserstoff, Kalogen, Hydroxy, Methoxy, Methyl, -CH-OCOCH, oder CH₂-S-Het, worin Het darstellt (1) Tetrazolyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch C,-C₃~Alkyl, C₂-C₄- ;

130036/0S3A

_; COPY

ORIGINAL INSPECTED

Alkenyl, -(CH₉) -COOH, -(CH₉) -CN oder -(CH₀) -Ν

/ in. Z. Bi. Δ ta. K,

I I Io

worin m. die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen hat und Rc und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen; (2) einen Thiadiazolylrest, der unsubstituiert oder substituiert ist durch Methyl, C₂-C₄-Alkenyl, -SH, -SCH₃, -SCH₂COOH, -(CH₀) -COOH, -N^p,5 , worin R¹- und R' die in Anspruch 2

angegebenen Bedeutungen haben und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt; (3) Tetrazolopyridazinyl, das gegebenenfalls

R'

substituiert ist durch Hydroxy, -SH, -CON^ ,5 , worin R' und

K₆ ö

R¹, die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, -COOR., worin R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat,

, C₂-C₄-Alkenyl, -CH₂COOR₄ oder -CH=CH-COOR₄, worin ■

R. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, oder -NC^ ,5 ,

^K worin R¹,. und RV die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen,

η die Zahl 0, X eine freie Carboxygruppe,

sowie die Salze und Ester, insbesondere die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze und Ester davon.
4. syn-Isomere der Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel

(l), dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel (i) bedeuten:

R, . Wasserstoff,

R Hydroxy

R₀ Wasserstoff, C^C^-Alkyl, C_o-C,-Alkenyl, -(CH₀) -COOH, worin

O I O Δ. *r i. m,

m. die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen hat,

CH₃ -C-COOH oder -CH=CH-COOH,

130036/0534

COPY
ORIGINAL INSPECTED

Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Methoxy, -CHgOCOCH« oder -CH_O-S-Het, worin Hat darstellt (1) Tetrazolyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch C.-C^-Alkyl, C₀-C₄-Alkenyl, <CH_O) -COOH, -(CH₀) -CN oder

-(CH₀) -NC_nS t worin m, die in Anspruch 2 angegebenen Bedeu-2 η, R₆ 1

tungen besitzt und Rg und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; (2) einen Thiadiazolylrest, der unsubstituier oder substituiert ist durch Methyl, C₀-C.-Alkenyl, -SH, -SChL,

-SCH₀COOH, -(CH₀) -COOH, -NC*5 , worin m die in Anspruch 1 /. £. in "A

angegebenen Bedeutungen hat und R'c und R¹, die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen; (3) Tetrazolopyridazinyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, -SH, -T

worin R¹- und R¹, die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen hc> ben, -COOR., worin R. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungei hat, C₁-C₃-AIkJrI, C₂-C₄-Alkenyl, -CH₂COOR₄ oder -CH=CH-COOR₄,

worin R. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, oder

R' '

-Nv._P|5 , worin R'c und R^f, die in Anspruch 2 angegebenen Be-

^K 6 ^{ö 6} deutungen haben,

η die Zahl 0,

X eine freie Carboxygruppe,

sowie die Salze und Ester, insbesondere die pharmazeutisch und veterinc medizinisch verträglichen Salze und Ester davon.
5. 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamidoI 3-[(tetrazolo[l,5b]pyridazin-6-yl)thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure und ihre Salze und Ester, insbesondere ihre pharmazeutisch und vetori-

närmedizinisch vertrüglichen Salze und Ester.

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ORIGINALINSPECTED
6. 7ß[2-(2~Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-iminoacetamido3-3-[(tötrazolo[1,5-b3pyridazin-6-yl)thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsa"ure (syn-Isomeres) und ihre Salze und Ester, insbesondere ihre pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze und Ester·
7. Verbindung, gekennzeichnet durch die Formel

7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-hydroxy-imino-acetamido3- -3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3- -3-cephem-4~carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-me.thoxy-imino-acetamido3-1(R)-sulfoxid-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-l(S)-sulfoxid-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-S-chlor-S-cephem-^-carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-S-methoxy-S-cephem-^-carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-S-acetoxy-methyl-S-cephem^-carbonsäure (syn-Isomeres);
7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-1(R)-sulfoxid-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres); 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazölinyl)-2-methoxy-imino~acetamido3- !-(Sj-sulfoxid-S-acetoxy-methyl-S-cephem^-carbonsäure (syn-Isomeres); 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-3-[-(l-methyl-1_/2_r3_/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

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COPY

ORIGINAL INSPECTED

7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)~2-methoxy-imino-acetamido3·- 3-[l-(2-propenyl-l_/2_/3_/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-3-(l -I^-cyanoathylD-i, 2, 3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß~[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbon- säure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-3-[(5-methyl-mercapto-l_/3_/4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4—thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-3-[(5-amino-l,3_/4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-3-C(8-amino-tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-3-C(8-carboxy-tetrazolo[l,5-b3pyridazin-6-yl)-thiomethyl3-3-cephem- 4-carbonsöure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-3-[(8-carboxy-methyl-tetrazolo[l,5-b3pyridazin-6-yl)-thiomethyl3- 3-cephem-4-carbonsaure (syn-Isomeres);

7ß~[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-3-[(2,3-dihydro-2-methy1-3-0xo-1_/2,4-triazolo-C4_/3,b3-pyridazin-6-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsüure (syn-Isomeres); 7ß-[2-(2-Imino-3~hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido3-3-[(i-methyl-1_f2_/3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3~cephem-4-carbonsüure (syn-Isomeres);

130036/0534

^C0PY ORIGINAL INSPECTED

7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-[(5-niethyl-l_r3_f4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-.cephem-4-carbonsa"ure (syn-Isomeres);
7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxyimino-

methyl]-3-cephem~4-carbonsäure (syn-Isome res); 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-(ß-carboxyvinylenoxyimino)-acetamido]-3-C(8-amino-tetrazolo[l_r5-b]pyridazin-6-yl)- thiomethyl]-3-cephem-4~carbonsäure (syn-Isomeres); 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-acetamido3-l-sulfon-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres); 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy~4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-acetamido3-i-sulfon-S-acetoxy-methyl-S-cephem^-carbonsäure (syn-Isomeres); 7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-[a-methyl-a-carboxyäthoxyitnino)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres); oder

7ß-[2-(2-Imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-[8-aminocarbonyl-tetrazolo[1 _f 5-b]pyridazin-6-yl·*]-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) sowie die Salze und Ester, insbesondere die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze und Ester davon·
8. Verbindung, gekennzeichnet durch die Formel 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-3-cephem~4-carbonsäure (syn-Isomeres); 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-S-acetoxy-methyl-S-cephem-^-carbonsäure (syn-Isomeres); 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino~acetamido]-l(R)-sulfoxid-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

130036/0534 COPY

¹ '" ORIGINAL INSPECTED

7ß-[2~(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-l(S)-sulfoxid-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsaure (syn-Isomeres); 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetaniido3-3-C(i-methyl-1_/2_/3_/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-3-(l-[2-propenyl3-1 /2,Z,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-3_[1-(2-cyanoathyl-1,2,3_/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);
7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido"3-

(syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino~acetamido3-3-[ (te trazolon,5~b]-pyridazin-6-yl)-t hiomet hyl]-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetaniido3-3-C(8-amino-tetrazoloCl_/5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-3-C(8-carboxy-tetrazolo-[l_/5-b3pyridazin-6-yl)-thiomethy13-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-3-[(8-carboxymethyl-tetrazolo-[l_/5-b3-pyridazin-6-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido3-3-[(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

130036/0534

COPY/ ORlGiNALINSPECTED

7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxyimino~ acetamido]-3-[(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)~2-carboxymethoxyiminoacetamido3-3-C(8-amino-tetrazol0-[l,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsöure (syn-Isomeres);

7ß-[2~(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-acetamido]-1-sulfon-S-acetoxymethyl-S-cephem-^-carbonsöure (syn-Isomeres); 7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-(a-methyl-a-carboxyäthoxyimino)-acetamido3-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) oder

7ß-[2-(2-Imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3_[8-aminocarbonyl-tetrazoloCl,5-b]pyridazin-6-yl-thiomethyl]-3-cephetn-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

sowie die Salze und Ester, insbesondere die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze und Ester davon·
9· Verbindung, gekennzeichnet durch die Formel 7ß-C2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-3-cophem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres); 7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido!l-1 (iO-sulfoxid-S-acetoxy-methyl-S-cephem^-carbonsäure (syn-Isomeres); 7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-1(Sj-sulfoxid-S-acetoxy-methyl-S-cephem-^-carbonsäure (syn-Isomeres); 7ß-C2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-3-C(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomöthyl]-3-ceρhem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

130036/0634 COPY

ORIGINAL INSPECTED

7ß-[2-(2~Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy--imino-acetamido3-3-C (5-methy 1-1,3, 4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2~Imino-3-amino~4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido3-3-C(tetrazolo-Cl, 5-b)-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem~4-carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß-C2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxy-imino-acetamido]-3-[(8-.amino-tetrazolo-Cl,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-carboxymethoxyimino~acetamido3-3-[(T-methyl-l_#2_/3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbon- söure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-(ß-carboxyvinylen-oxyimino)-acetamido]-3-[(i-methyl-1_r2,3_/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomeres);

7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxyitnino-acetamido]-lsulfon-S-acetoxymethyl-S-cephem^-carbonsüure (syn-Isomeres); 7ß-C2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-(a-raethyl-a-carboxyöthoxyimino)-acetamido3-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonstJure (syn-Isomeres)

7ß-[2-(2-Imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-acetamido3-3-[8-aminocarbonyl-tetrazolo-[l_/5-b3pyridazin-6-yl-thiomethyl3-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

sowie die Salze und Ester, insbesondere die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze und Ester davon.
10. Verfahren zur Herstellung der N-substituierten Thiazolylderivate von Oxy-imino-substituierten Cephalosporinen nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man

130038/0S34

COPY ORIGINAL INSPECTED

30A3865

α) eine Verbindung der allgemeinen Formel

6 »■

(n)

worin n, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und E Amino, -N=C=S oder -N=C=O bedeutet, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

:-C00H

(in)

3 .

worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und R, und R-die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen, haben mit Ausnahme von Wasserstoff,

oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und gewUnschtenfalls die Schutzgruppen, falls vorhanden, entfernt; oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

■NC-S-CH -C-C-CONH

(IV)

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■■»..ν COPY

ΠΒΙΛΙΜΛΙ

30Λ3865

worin R₀, η, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R - NH₂ (V)

worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, oder einem Salz davon umsetzt und gewUnschtenfalls die möglicherweise in R„ und/oder in R, vorhandenen Schutzgruppen entfernt unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin R, Wasserstoff bedeutet; oder

c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CILr CC»

worin R, R,, n, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

mit einem Nitrosierungsmittel umsetzt und gewUnschtenfalls die in R und R. möglicherweise vorhandenen Schutzgruppen entfernt unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin R₃ Wasserstoff bedeutet; oder

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

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COPY ' ORIGINAL INSPECTED

worin R₇ R., η, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt

H₂N-OR₃ (VIII)

worin R₀ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, und gewünscho

tenfalls die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt; oder

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

¹ B-CH-C-C-CONH 2 π

(ix)

worin R.,, n, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und B Halogen bedeutet,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt

• · j R NH ¹

J*

(X)

worin R und R. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und gewünschtenfalls die Schutzgruppen, wo vorhanden, entfernt; oder

f) eine Verbindung der allgemeinen Formel

B-CH-C-C-CONH π f

? H Il

N N J

I ί x ^

,· ^rIe3 χ

130036/0534

COPY

(χι)

ORIGINAL INoFLGTED

worin B die oben angegebenen Bedeutungen hat, R, R-, n, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Thiocyansäure oder einem Salz davon umsetzt und gewUnschtenfalls die Schutzgruppen, wo vorhanden, entfernt unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin R, Wasserstoff bedeutet; oder

g) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ji L- c-CONH

.OCOCH

worin R, R,, R~, η und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HS - Het , (XIII)

worin Het die in Anspruch T angegebenen Bedeutungen hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und Schutzgruppen, wo vorhanden, entfernt; oder

ί reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und gewUnschtenfalls die

h) eine Verbindung der Formel (i), worin R Wasserstoff bedeutet und Ri, R^f n, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Oxidationsmittel umsetzt und gewUnschtenfalls die Schutzgruppen, wo vorhanden, entfernt unter Bildung einer Verbindung der Formel (i), worin R Hydroxy und η die Zahl 2 bedeuten, und gewUnschtenfalls eine Verbindung der Formel (i), worin X eine freie Carboxygruppe bedeutet, in ein Salz, insbesondere ein pharma-

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· ORIGINAL INSPECTED

30A3865

zeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Salz überführt und/oder gewUnschtenfalls eine freie Verbindung aus einem Salz herstellt und/oder gewUnschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt und/oder gewUnschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel (i) oder ein Salz davon überführt.
11. Pharmazeutisches oder veterinärmedizinisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein N-substituiertes Thiazolylderivat eines Oxy-imino-substituierten Cephalosporins nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und/oder mindestens einen pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel enthält.

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