DE2710902A1

DE2710902A1 - Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2710902A1
Application number: DE19772710902
Authority: DE
Inventors: Dieter Dipl Chem Dr Bormann; Bernd Dipl Chem Dr Knabe; Elmar Dr Schrinner; Manfred Dipl Chem Dr Worm
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1977-03-12
Filing date: 1977-03-12
Publication date: 1978-09-21
Also published as: JPS53112895A; IL54248A0; ZA781433B; GB1601328A; DK107978A; FI780757A; US4201779A; AU519253B2; IT1095393B; AT363182B; HU176534B; NL7802671A; SE7802853L; FR2383187A1; AU3406478A; BE864828A; ATA174178A; IT7821102A0; ES467601A1

Description

Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind Cephemderivate der allgemeinen
Formel I

COOR

1 2

in der R Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkoxy, R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Phthalid oder ein Kation, X Schwefel, Sauerstoff oder CH und A Wasserstoff,
Alkoxy, Halogen oder eine Gruppe -CH_Y bedeuten, wobei Y für

Wasserstoff, Acyloxy, Alkyloxy, gegebenenfalls substituiertes

3 3

Carbamoyloxy- oder eine Gruppe -SR steht, in der R Acyl, Alkyl oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus darstellen kann.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Lactame der allgemeinen Formel II

II

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in der R , R , A und X die oben angegebenen Bedeutungen be-

2
sitzen, wobei R jedoch nicht für Wasserstoff stehen kann, mit reaktionsfähigen Derivaten einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III

t-XJl

COOH

III

in der R eine Schutzgruppe bedeutet, umsetzt und die erhaltenen Produkte der allgemeinen Formel IV

COOR

IV

in der die Reste R, R , R , X und A die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzen in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die Verbindungen der allgemeinen Formel III und das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Acetglyoxylsäureester halogeniert, anschließend mit Thioharnstoff zum (2-Amino-thiazo.l-4-yl )-glyoxylsäureester der allgemeinen Formel V umsetzt, durch Einführung einer Schutzgruppe R in Derivate der allgemeinen Formel VI umwandelt und diese anschließend zu den Carbonsäuren der allgemeinen Formel III verseift.
0 O

CH₃-C-H-COOZ

0 0 Halogenierungsmittel || jj

' > HaI-CH₂-C-C-COOZ

NH₂-I

!-NH,

J-COOZ

Einführung

der Schutz gruppe

·■ t-Crt

-COOZ

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VI

Verseifung RN r-C-COOH

Z steht hier Tür den Rest eines Alkohols, vorzugsweise eines niedrxgmolekularen aliphatischen Alkohols, Hai für Halogen, insbesondere Brom und Chlor.

R kann niedrigmolekulares Alkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy, insbesondere Jedoch Wasserstoff bedeuten.

Von den vorstehend fUr X angegebenen Definitionen ist die Bedeutung als Schwefelatom bevorzugt.

Steht der Rest A in der allgemeinen Formel für Alkoxy, so kommen beispielsweise niedrigmolekulare Gruppen mit 1 bis k C-Atomen in Betrecht, wie z,B. Methoxy, Äthoxy oder Butoxy, insbesondere Methoxy und Xthoxy, vorzugsweise Jedoch die Methoxygruppe.

Steht A für Halogen, so kommen besonders Chlor und Brom in Betracht.

Bevorzugt steht der Rest A für die Gruppe -CH-Y, in der Y die folgenden Bedeutungen besitzen kann.

Steht Y für Acyloxy, so kommen beispielsweise niedrigmolekulare Acylreste in Betracht, wie z.B. Acetoxy oder Propionyloxy. Besonders bevorzugt ist der Acetoxyrest.

Steht Y für Alkyloxy, so kommen hierfür geradkettige oder verzweigte Alkyloxyreste mit beispielsweise 1-8 C-Atomen, vorzugsweise 1 - *♦ C-Atomen wie z.B. Methoxy, Xthoxy, n-Propoxy, ieo-Propoxy, n-Butoxy oder iso-Butoxy in Betracht.

Steht Y für eine Carbamoyloxygruppe, so kann diese Gruppe am Stickstoff ein oder mehrfach substituiert sein, beispielsweise durch niedrigmolekulare Alkylgruppen, wie z.B. Methyl oder Xthyl, wobei die beiden Substituenten auch cyclisch miteinander verbunden sein können, beispielsweise zu einem 5- oder 6-Ring, der

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auch durch ein Heteroatom, wie z.B. Sauerstoff, Schwefel oder .Stickstoff unterbrochen sein kann. Bevorzugt ist jedoch die unsubstituierte Carbamoyloxygruppe.

3 3

Steht Y für eine Gruppe SR und stellt R einen Acylrest dar, so kommen beispielsweise niedrigmolekulare Acylreste in Betracht. Bevorzugt sind die Acetyl- und Propionylreste, insbesondere der Acetylrest·

3
Bedeutet R einen Alkylrest, so kommen hierfür geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit beispielsweise 1-8 C-Atomen, vorzugsweise 1 - *» C-Atomen in Betracht, wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, η-Butyl oder iso-Butyl, insbesondere Methyl und Äthyl, die gegebenenfalls durch Amino, Hydroxy oder niedrigmolekulares Carbalkoxy, insbesondere Carbomethoxy, oder auch durch gegebenenfalls niedrigmolekulares Alkyl oder Alkoxy, Nitro oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom substituiertes Phenyl oder durch Carboxygruppen substituiert sein können.

Steht R für einen Heterocyclus, so kommen gegebenenfalls substituierte fünf- oder sechsgliederige, vorzugsweise fünfgliedrige Ringe in Betracht, die im Falle der 5-Ringe 1 bis k Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff, insbesondere Stickstoff, gegebenenfalls zusammen mit Schwefel, als Ringatome besitzen.

3
Das den Rest R bildende heterocyclische Ringsystem kann auch ganz oder teilweise, vorzugsweise jedoch nicht hydriert sein.

Für den Rest R seien-beispielsweise folgende grundlegende Ringsysteme genanntt Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, PyrazoIyI, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl , Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Thiazinyl, Oxazinyl, Triazinyl, Thiadiazinyl, Oxydiazinyl, Oithiazinyl, Dioxazinyl, Oxathiazinyl, Tetrazinyl, Thiatriazinyl, Oxatriazinyl , Dithiadiazinyl, Imidazoliny1 und Tetrahydropyrimidyl.

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Von den vorstehend beispielhaft aufgeführten Ringsystemen kommen vorzugsweise in Betracht 5-güedrige Ringsysteme mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und gegebenenfalls einem Sauerstoffatom, wie z.B. Oxazolyl, vorzugsweise Oxazol-2-yl, Oxadiazolyl, Imidazolinyl vzw. Imidazolin-2-yl und 6-gliedrige Ringsysteme mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2, inbesondere einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem Schwefelatom wie z.B. Pyridyl, wie Pyrid-2-yl, Pyrld-3-yl, Pyrid-4-yl, Pyrimidyl vzw. Pyrimid-2-yl und Pyrimid-4-yl, Tetrahydropyrimidyl vzw. 1,4,5,6-Tetrahydropyrimid-2-yl, Thiadiazinyl, insbesondere *»H- 1 , 3.^-Thiadiazin-2-yl, Triazinyl, vzw. 1,3»^-Triazin-2-yl und 1,3,5-Triazin-4-yl und Pyridazinyl, insbesondere Pyridazin-3-yl. Bevorzugt sind die Pyridylreste.

Besonders bevorzugt sind 5-gliedrige Ringsysteme mit einem Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen, wie Thiazolyl, insbesondere Thiazol-2-yl, Thiadiazolyl, insbesondere 1,3»^-Thiadiazol-5-yl und 1,2,^-Thiadiazol-5-yl» 5-gliedrige Ringsysteme mit 3 bis k Stickstoffatomen, wie Triazolyl, vorzugsweise 4H-1,2,4-Triazol-3-yl und Tetrazolyl, vorzugsweise 1H-Tetrazol-5-yl, sowie das 1,3»^-Oxadiazol-5-yi-System. Insbesondere kommen erfindungsgemäß die Tetrazolylderivate in Betracht.

Der Rest R kann in der Bedeutung von Heterocyclus ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei beispielsweise folgende Substituenten in Frage- kommen:

Alkylgruppen mit beispielsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Xthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert-Butyl, n-Hexyl und Octyl, vorzugsweise solche mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, niedrigmolekulare Alkylgruppen mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, die substituiert sind, beispielsweise durch niedrigmolekulares Alkoxycarbonyl wie z.B. Methoxy- oder Xthoxycarbonyl, Carboxy, Sulfogruppen, niedrigmolekulares Alkoxysulfonyl, wie z.B. Methoxy- oder Xthoxysulfonyl oder durch Halogen, wie z.B. Chlor oder Brom.

R in der Bedeutung von Heterocyclus kann weiterhin substituiert sein durch Cycloalkylgruppen, wie z.B. Cyclopentyl und

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Cyclohexyl, durch niedrigmolekulare Alkoxygruppen wie z.B. Methoxy und Äthoxy, niedrigmolekulare Alkenylgruppen, wie z.B. Allyl, niedrigmolekulare Alkyl- und Alkenylmercaptogruppen, wie z.B. Methylmercapto und Allylmercapto, niedrigmolekulares Alkoxy carbonyl , wie z.B. Methoxycarbonyl, niedrigmolekulares Alkoxycarbonylamino, wie z.B. Äthoxycarbonylamino, niedrigmolekulares Carboxyalkylthio, wie z.B. Carboxymethylthio, Amino, niedrigmolekulares Mono- und Dialkylamino, wie z.B. Methylamine), Dimethylamino, Äthylaraino) Diäthylamino, Oxido, Hydroxy, Nitro, Cyano, Halogen, vorzugsweise Chlor, Mercapto, Carboxy, Arylreste, wie z.B. Phenyl, substituiertes Phenyl, wie beispielsweise niedrigmolekulares Alkoxyphenyl wie Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Halogenphenyl, wie z.B. Chlorphenyl, Hydroxyphenyl, Aminophenyl, Alkylphenyl, insbesondere niedrigmolekulares Alkylphenyl, wie tert-Butylphenyl, Tolyl, Cetylphenyl, Nitrophenyl, Biphenyl oder Pyridyl, Methylpyridyl, Furyl, Naphthyl, Chinolyl, Isochinolyl, Thienyl, 2-Thiazolyl, 2-Pyrrolyl, 4-Imidazolyl, 5-Pyrazolyl und 4-Isoxazolyl.

3
Als Reste R in der Bedeutung von Heterocyclus sind erfindungsgemäß die unsubstituierten bevorzugt, sowie die heterocyclischen

3
Reste R , die durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedrigmolekulares Alkyl, vorzugsweise Methyl, sowie durch Aryl, insbesondere Phenyl, das gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkyl-, Alkoxy-, Nitrogruppen oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom substituiert sein kann, substituiert sind. Als besonders bevorzugt kommen die durch niedrigmolekulares Alkyl substituierten heterocyclischen 5-Ringe in Betracht.

3 Als spezielle Beispiele für den Rest R seien im folgenden insbesondere genannt:

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1H-1,2,3-Tria2ol-5-yl ^H

1,2,4-Triazol-3-yl
5-Methyl-1,2,4-triazol-3-yl i-Phenyl-3-methyl-IH-i ,2,i*-triazol-5-yl 4,5-Dimethy1-4H-1,2,4-triazol-3-yl 5-Methyl-^-amino-^H-i,2,^-triazol-3-yl 4-Phenyl-UH-1_t2,4-triazol-3-yl 5-Xthyl-1,2,4-triazol-3-yl -¹IH-I ,2,4-triazol-3-yl

^-amino-^H-i_t2_t4-triazol-3-yl 5-Phenyl-1_t2,4-triazol-3-yl 5-(4-Methoxyphenyl)-1,2,4-triazol-3-yl 5-(4-Chlorphenyl)-1,2,U-triazol-3-yl 5-(/»-Pyridyl )-1,2,4-triazol-3-yl 5-[^_(2-Methyl-pyridyl)]-1_t2,4-triazol-3-yl 5-Phenoxynethyl-i,2,4-triazol-3-yl 5-Methoxymethyl-i_t2,4-triazol-3-yl 5-Xthoxymethyl-i,2,U-triazol-3-yl 5-Xthoxycarbonylinethyl-i ,2,4-triazol-3-yl 5-(2-Xthoxyäthyl)-1,2,k-triazol»3-yl 5-(2-Aminoäthyl)-1,2,4-triazol-3-yl 4-Methyl-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 4r(^-Xtlioxyphenyl)-5-(ⁱ*-pyridyl)-4H-1 ,2,U-triazol-3-yl U-(U-Methoxyphenyl)-5-(U-pyridyl)-4h-1,2,4-triazol-3-yl l»-(4-.Xthoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-4H-1 ,2,4-triazol-3-yl U-(4-Xthoxyphenyl)-5-phenyl-4H-1,2,U-triazol-3-yl 4-(4-Xthoxyphenyl)-5-(4-aminophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl k,5-Diphenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl

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-^H-i ,2,4-triazol-3-yl U-Amlno-5-«nethyl-4H-1 ,2,4-triazol-3-yl 4-Amino-5-äthyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 1-Methyl-5-phenyl-1,2_t4-triazol-3-yl 1-Phenyl-^-allyl-5-(m-nitrophenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl 1-Phenyl-4-allyl-5-t-butyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl 1H-Tetrazol-5-yl 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl i-Xthyl-IH-tetrazol-5-yl 1-n-Propyl-1H-tetrazol-5-yl 1-i-Propyl-1H-tetrazol-5-yl 1-n-Butyl-1H-tetrazol-5-yl i-Cyclopentyl-1H-tetrazol-5-yl 1-Phenyl-1H-tetrazol-5-yl 1 «»p-Chl orpheny 1-1 H-tetrazol-5-yl 1-Cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl 1-Benzyl-1H-tetrazol-5-yl 1-Allyl-1H-tetrazol-5-yl

1,5,3-Thiadiazol-5-yl 1,3,4-Thiadiazol-2-yl 1_t2,4-Thiadiazol-3-yl 1,2,4-Thiadiazol-5-yl 1,2,5-Thiadiazol-3-yl 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl 3-Phenyl-1,2,U-thiadiazol-5-yl 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Methylmercapto-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Xthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl

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2-n-Propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-i-Propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Phenyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(4-Methoxyphenyl)-1O.^-thiadiazol-i-yl ?-(4-Chlorphenyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-n-Heptyl-1_f3,4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Puryl)-1_t3t^-thiadiazol-5-yl 2-(3-Pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-n-Butyl-1,3,^-thiadiazol-5-yl 2-(2-Pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(4-Pyridyl)-1Ot^-thiadiazol-S-yl 2-(i-Naphthyl)-1_t3,4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Chinolyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(i»Isochinolyl)-1,3,4-thiadiazolyl-5-yl 2-Xthoxycarbonylmethyl-i,3»^-thiadiazol-5-yl 2-Phenyl-3-methyl-1,3t^-thiadiazol-5-yl 2-Xthoxycarbonylamino-U-methyl-i,3,^-thiadiazol-5-yl 3-Methylmercapto-1^,^

1,2,4-Oxadiazol-5-yl 1,2,3-Oxadiazol-5-yl 1_t3,4-Oxadiazol-5-yl 2-Methyl-1_t3,4-oxadiazol-5-yl 2-Xthyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-Phenyl-1,3_t4-oxadiazol-5-yl 2-(4-Nitrophenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Th±enyl)-1,3,4-oxadiazol-5-y1 2-(3-Thienyl)-1,3.^-oxadiazol-S-yl 2-(4-Chlorphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl

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• AW

2-(2-Thiazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Furyl)-1,3#^-oxadiazol-5-yl 2-(4-Pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(3-Nitrophenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Methoxyphenyl) -1 ,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(2-Tolyl)-1,3,^-oxadiazol-5-yl 2-(3-Tolyl)-1^,^-oxadiazol-S-yl 2-(2-Hydroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(4-Hydroxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-n-Butyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-n-Propyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-Benzyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(1-Naphthyl)-1,3.^-oxadiazol-5-yl 2-(2-Pyrrolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(4-Imidazolyl)-1,3,^-oxadiazol-5-yl 2-(5-Pyrazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl 2-(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)-1,3,^-oxadiazol-5-yl

Thiazol-2-yl

4-Methyl-thiazol-2-yl

^-Phenyl-thiazol-2-yl

4-Pentyl-thiazol-2-yl

4-Hexyl-thiazol-2-yl

4-Undecyl-thiazol-2-yl

4-Tridecyl-thiazol-2-yl 4-Pentadecyl-thiazol-2-yl 4-p-tert-Butylphenyl-thiazol-2-yl 4-p-Cetylphenyl-thiazol-2-yl 4-p-Phenylphenyl-thiazol-2-yl

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ll-Äthyl-thiazol-2-yl k,5-Dimethyl-thiazol-2-yl Benzthiazol-2-yl

h,5-Dimethyl-oxazol-2-yl 4-Phenyl-oxazol —2-yl Oxazolin-2-yl

Imidazol-2-yl Imidazolin-2-yl i-Methyl-imidazolin-2-yl

2-Furyl 2-Thiophenyl 2-Pyrrolyl 2-Thiazolinyl 3-Isoxazolyl 3-Pyrazolyl Thiatriazol-5-yl Purinyl

Pyrid-2-yl Pyrid-3-yl Pyrid-4-yl 5-Ni tro-pyrid-2-yl 1-Oxidopyrid-2-yl

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Pyrimid-2-yl

1»^,5i6-Tetrahydropyrimid-2-yl 'i-Hydroxy-pyriniid-2-yl 4-Hydroxy-6-methyl-pyrimid-2-yl 2-Hydroxy-pyriraid-^-yl 2-Phenyl-5-äthoxy-carbonyl-6-Inethyl-pyriπlid-'^-yl 2-Phβnyl-5-äthoxycaΓbonyl-6-äthoxy-pyΓiπlid-4-yl 2-Phenyl-5-ä±hoxycaΓbonyl-6-araino-pyΓiInid-4-yl 2-HydΓoxy-5-cyano-6-methyl-pyriInid-4-yl 2,6-Dimethyl-5-acetyl-pyriinid-^-yl 2-Undecyl-5-acetyl-6-Inethyl-pyrimid-U-yl 2,6-Dimethyl-5-äthoxycarbonyl-pyrimid-ⁱf-yl

Triazolopyridyl Pyridazinyl

Pyrazinyl

2-Methylmercapto-6-phenyl-1,3» 5-triazin-4-yl 5-MOtIIyI-O-IIyUrOXy-1 ,3»^-triazin-2-yl 5-Phenyl-i«H-1 ,3,A-thiadiazin-2-yl 5-Hydroxy-4H-1,3,4-thiadiazin-2-yl 3-Hydroxy-pyridazin-6-yl Tetrazol-[4,5-b]-pyridazin-6-yl

• - .13 -

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Die für die erfindungsgemäße Reaktion einzusetzenden Cephemverbindungen der allgemeinen Formel II

sind literaturbekannt oder können entsprechend den Angaben in der Literatur hergestellt werden, z.B. entsprechend den Angaben in E.F. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York and London, 1972, oder - wenn in der Formel II X für Sauerstoff oder CH₂ steht - entsprechend den Angaben in J. Amer. Chem. Soc. 2Ü.» 7582 und 7584 (1974).

Die zur Acylierung verwendeten Carbonsäuren der Formel III sind neue Verbindungen, die sich erfindungsgemäß in guten Ausbeuten herstellen lassen. Ausgangspunkt für ihre Herstellung ist der Acetglyoxylsäureester, der entsprechend den Angaben der Literatur aus Acetessigester zugänglich ist. Vorzugsweise werden als Ester die leicht zugänglichen niedrigmolekularen Alkylester, insbesondere der Äthylester eingesetzt.

Zur Bildung des Aminothiazolringes sind in der Literatur mehrere Wege beschrieben worden, beispielsweise die Umsetzung von Chlorketo-derivaten mit Thioharnstoff entsprechend der folgenden Gleichung:

NH₀ O=C-CH_ N P^U3

I ² I ³ . JTIh

H₂N S 2

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daü sich Acetglyoxylsäureester glatt und in hohen Ausbeuten in Haiogen-acetglyoxylester umwandeln läßt. Als Halogenierungsmittel haben sich besonders Sulfurylchlorid oder elementares Brom bewährt. Die Broraierung erfolgt in einem Lösungsmittel. Als Lösungsmittel haben sich besonders die halogenierten Kohlenwasserstoffe be-

- \h - 809838/0049

währt, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Äthylendichlorid.

Die Umsetzung kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Zur Erzielung hoher Ausbeuten an Monohalogenacetglyox]

bevorzugt,

acetglyoxylester ist ein Temperaturbereich von -20 bis +20

Hat man zur Halogenierung elementares Brom verwendet, so kann der Bromacetglyoxylester als Rohmaterial direkt weiter mit Thioharnstoff umgesetzt werden.

Zur Erzielung guter Ausbeuten empfiehlt es sich, den Thioharnstoff in äquimolaren Mengen einzusetzen. Dabei wurde überraschenderweise gefunden, daß sich bei der Umsetzung der Eromacetglyoxylester mit Thioharnstoff (2-Aniino- thiazol-4-yl )-glyoxylester der Formel V in hohen Ausbeuten bilden.

Die Umsetzung läßt sich auf verschiedene Weise durchführen. Eine bevorzugte Methode besteht darin, den Thioharnstoff in Lösung vorzulegen und die Halogenverbindung zur Reaktionsmischung zulaufen zu lassen.

Als Lösungsmittel für diese Umsetzung haben sich Mischungen aus organischen Lösungsmitteln mit Wasser bewährt. Besonders geeignet sind Mischungen aus Alkoholen und Wasser, insbesondere Mischungen aus Äthanol und Wasser.

Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich ausgeführt werden, beispielsweise bei -5 bis +80 . Besonders geeignet ist der Temperaturbereich von 20 bis 60 .

Die Isolierung der Reaktionsprodukte der Formel V kann nach laborbekannten Wegen erfolgen, beispielsweise durch Abdampfen des organischen Lösungsmittels und anschließende Einstellung des pH-Wertes auf 5-7· Die Einstellung des pH-Wertes erfolgt mit Basen, wobei organische oder anorganische Basen verwendet werden können. Bewährt haben sich beispielsweise die preiswerten Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate bzw.-hydrogencarbonate und die entsprechenden Phosphate.
Durch die sich daran anschließende Umsetzung wird die Aminogruppe der Verbindungen der Formel V mit einer Schutzgruppe

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versehen. Als Schutzgruppen kommen literaturbekannte Gruppen, wie beispielsweise tert-Buto'xycarbonyl, Carbobenzyloxy, Chloracetyl, Trichloräthyl, Benzhydryl oder Formyl in Betracht. Besonders hat sich als Schutzgruppe die Triphenylmethylgruppe bewährt, die durch Umsetzung der Verbindungen der Formel V mit Triphenylchiοrmethan eingeführt wird. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise halogenierten Kohlenwasserstoffen in Gegenwart von Basen durchgeführt. Als halogenierte Kohlenwasserstoffe haben sich Chloroform und Methylenchlorid besonders bewährt. Als Basen seien besonders die tertiären Amine, wie beispielsweise Triethylamin oder N-Methylmorpholin genannt.

Die so erhaltenen Ester der Formel VI werden zu den entsprechenden Säuren der Formel III verseift. Für die Verseifung haben sich besonders Mischungen aus Oioxan und Wasser bewährt. So ist es günstig, die Ester in Dioxan unter Zugabe der berechneten Menge Base in der Hitze zu verseifen und dann die erhaltenen Salze zu isolieren. Als Basen haben sich beispielsweise Alkalihydroxyde bewährt, insbesondere das Natriumhydroxyd. Die bei Verwendung von Natriumhydroxyd entstehenden Natriumsalze fallen in den meisten Fällen beim Abkühlen der Reaktionsmischung kristallin aus. Sie können in die fUr einige Aktivierungsreaktionen besser geeigneten Säuren der Formel III durch Zusatz von verdünnten Mineralsäuren umgewandelt werden. Als Säuren seien hierfür besonders die Salzsäure oder Schwefelsäure genannt.

In anderen Fällen können die Natriumsalze auch direkt für die Aktivierung eingesetzt werden.

Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel III lassen sich nach literaturbekannten Verfahren in die zur Amidbildung befähigten aktivierten Carbonsäurederivate überführen. Ein bevorzugtes Verfahren zur Aktivierung der Carboxylgruppe besteht darin, sie in ein symmetrisches oder unsymmetrisches Anhydrid zu überführen. Die Verfahren zur Herstellung der gemischten oder symmetrischen Anhydride sind literaturbekannt. Beispielsweise lassen sich Chlorameisensäureester oder Pivaloylsäurechlorid zur Aktivie-

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SO·

rung verwenden, wobei die Säure der Formel III in ein entsprechendes Salz überführt werden muß. Es hat sich gezeigt, daß die Reaktion glatt verläuft, wenn man die Säure in halogenierten Kohlenwasserstoffen wie beispielsweise Methylenchlorid suspendiert und mit organischen Basen, wie beispielsweise Triethylamin in das Triäthylammoniumsalz überführt. Alternativ lassen sich in einigen Fällen auch beispielsweise Alkalisalze der Säuren der Formel III einsetzen, wobei sich die Zugabe von katalytischen Mengen einer tertiären Base, wie z.B. N,N-Dimethylanilin als günstig erwiesen hat.

Man kann auch mit Kondensationsmitteln, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiiniid, aus den Carbonsäuren der Formel III die inneren Anhydride bilden, die anschließend mit den Aminocephemcarbonsäurederivaten der Formel II zur Umsetzung gebracht werden.

Eine weitere Variante besteht darin, Additionsprodukte aus den Carbonsäuren und Kondensationsmitteln, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, zur Acylierung der Cephemsäuren oder ihrer Ester der Formel Il einzusetzen.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann unter verschiedenen experimentellen Bedingungen durchgeführt werden. So lassen sich beispielsweise die Aminocephemderivate der Formel II in den verschiedensten Lösungsmitteln acylieren. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise organische Lösungsmittel wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, aber auch Wasser oder Mischungen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind.

Zur guten Reaktionsführung ist es wünschenswert, die Aminolactamderivate in Lösung zu bringen.

Im Falle der Aniinocephemester der allgemeinen Formel II erfolgt die Umsetzung in organischen Lösungsmitteln, in denen die Ester zumeist gut löslich sind. Als Beispiel für solche Lösungsmittel seien die halogenierten Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform genannt, aber auch die tertiären Amide, wie Dimethylformamid oder Dirnethylacetamid.

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Als Ester im Sinne der Erfindung kommen beispielsweise solche

Verbindungen der Formel II in Betracht, in denen R für niedrigmolekulares Alkylj vorzugsweise tertiäres Butyl oder substituiertes Methyl steht, wobei die Methylgruppe insbesondere durch Trichlormethyl, Acyloxy, vorzugsweise Acetoxy oder Pivaloyloxy, durch einen oder zwei Phenylreste, die ihrerseits beispielsweise durch niedrigmolekulares Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, oder die Nitrogruppe substituiert sein können, oder den Phthalidester steht. Als Beispiele für die vorstehenden Definitionen seien insbesondere genannt die tert-Butylester, die Trichloräthyl-, p-Methoxybenzyl-, die Benzhydryl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethylester oder die Phthalidester.

Im Falle einer Verwendung der Aminocephemcarbonsäuren der allgemeinen Formel II (R = Wasserstoff) müssen die Verbindungen unter Zusatz von Basen in Lösung gebracht werden.

Als für die Auflösung der 7-ACS sowie einer Vielzahl von 7-Amino-,Δ. -cephem-^-carbonsäuren geeignete Basen kommen anorganische oder organische Basen in Betracht. So haben sich für die Herstellung von Lösungen in organischen Lösungsmitteln insbesondere die tertiären Amine, wie Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin oder N-Methylmorpholin bewährt, für die Herstellung wäßriger Lösungen besonders die Alkalibicarbonate, wie Natriuinbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, sowie die tertiären Amine.

Die Basen werden im allgemeinen in mindestens stöchiometrischer

*
Menge zugesetzt. Es empfiehlt sich Jedoch, einen Überschuß an

Base von beispielsweise etwa 20 bis 80$ zu verwenden.

,bezogen auf die gewünschte Umsetzung, Insbesondere bei gegen Basen empfindlichen Verbindungen der Formel II läßt sich durch kontinuierliche Zugabe der Base je nach Reaktionsverlauf der pH von etwa k bis 8, vorzugsweise 6 bis 7 konstant halten.

Die Auflösung der Aminolactamderivate der Formel II kann in einem weiten Temperaturbereich erfolgen. Bei gegen Basen empfindlichen Derivaten empfiehlt es sich jedoch, einen Temperaturbereich von etwa O bis 15° zu wählen. Zu den in Lösung oder gegebenenfalls in Suspension vorliegenden

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82-

Amino-cephemderivaten der Formel II worden die aktivierten Glyoxylsäurederivate der Formel III gegeben. Die Umsetzung erfolgt in an und für sich bekannter Weise bei Temperaturen, wie sie für die Herstellung von Carbonsäureamiden aus reaktiven Carbonsäurederivaten der Formel III gebräuchlich sind.

Bei der Verwendung von Wasser oder Mischungen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln als Reaktionsmilieu empfiehlt es sich, einen Temperaturbereich von etwa -5 bis +10 einzuhalten. Bei der Verwendung von organischen Lösungsmitteln kann die Acylierung auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden.

Zur besseren Reaktionsführung werden die aktivierten Carbonsäurederivate der Formel III in einem die Reaktion nicht behindernden Lösungsmittel aufgenommen und in verdünnter Form eingetragen. Wird die Acylierung in wäßrigem Milieu durchgeführt, so können beispielsweise wasserfreie Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon, oder - unter intensivem Rühren - Äther, wie z.B. Diäthyläther oder Diisopropyläther, als Lösungsmittel für die aktivierten Carbonsäurederivate angewendet werden.

Wird die Acylierung in nicht-wäßrigem Milieu durchgeführt, so empfiehlt es sich, das gleiche Lösungsmittel für die Verdünnung der Säurederivate anzuwenden, wie es für die Acylierung angewendet wird.

Die aktivierten Säurederivate der Formel III werden zur Erzielung hoher Ausbeuten in mindestens stöchiometrischer Menge eingesetzt. Ein Überschuß von etwa 5 - 25$ kann sich als zweckmäßig erweisen.

Die Isolierung der Acylierungsprodukte kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. So lassen sich beispielsweise die er-

2 haltenen Säurederivate der Formel IV, in denen R für Wasserstoff steht, gegebenenfalls nach Abdampfen des organischen Lösungsmittels in Wasser aufnehmen und durch Zugabe von Mineralsäuren ausfällen. Als Mineralsäuren eignen sich besonders verdünnte Säuren, wie verdünnte Salzsäure oder Schwefelsäure. Die Amidocephemsäuren der Formel IV fallen in den meisten Fällen als amorphe Feststoffe oder in kristalliner Form aus. Sie lassen sich auch durch Extraktion bei pH 2 bis 1 als freie Säuren ab-

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trennen. Als Extraktionsmittel können verschiedene, mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel verwendet werden, beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid. oder Ester, wie beispielsweise Essigsäureäthylester oder Essigsäure-n-butylester, aber auch Ketone, wie Methylisobutylketon.

Aus den Extrakten werden die entstandenen Amidocephemsäuren der Formel IV gewonnen, beispielsweise durch Abdampfen des Lösungsmittels und Anreiben, beispielsweise mit Äther. Bei der Darstellung der Amidocephemverbindungen der Formel I aus den Verbindungen der Formel IV muß die Schutzgruppe R entfernt werden. Die anzuwendenden Reaktionsbedingungen sind von der Art dor Schutzgruppe abhängig und literaturbekaniit.

Ist R beispielsweise eine Triphcnylmethylgruppe, so erfolgt die Abspaltung in saurem Milieu. Bewährt haben sich Mischungen aus Ameisensäure und Wasser, insbesondere eine Mischung aus Wasser und Ameisensäure im Verhältnis 1:1. Aus Verbindungen der

2
Formel IV, in denen R beispielsweise für p-Methoxybenzyl, Benzhydryl oder Dimethoxybenzyl und R für eine Triphenylmethylgruppe steht, kann durch Behandlung mit Tzifluoressigsäure/Anisol gleichzeitig die Estergruppe abgespalten und die Tritylgruppe entfernt werden.

Die Isolierung der Amidocephemverbindungen der Formel I kann nach bekannten Methoden erfolgen. In vielen Fällen ist die entstandene Verbindung in dem verwendeten Reakti onsinilieu gelöst, so daß sich eine Extraktion empfiehlt, wobei im Falle einer Verwendung von Triphenylmethyl als Schutzgruppe das entstandene Triphenylcarbinol abgesaugt oder aber mit Extraktionsmitteln, wie beispielsweise Äther, entfernt werden kann.

Die Amidocephemverbindungen der Formel I, in denen R für Wasserstoff steht, lassen sich auch durch nachträgliche Veresterung nach literaturbekannten Verfahren in die physiologisch verträglichen Ester der Formel I überführen. So erhält man beispielsweise die Acetoxymethyl- oder Pivaloyloxymethylester durch Umsetzung der Alkalisalze, vorzugsweise der Natriumsalze, oder der Ammoniumsalze, vorzugsweise der Triäthylamnioniumsalze, mit den

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entsprechenden Halogenmethylacylverbindungen wie beispielsweise Chlorinethylacetat, Chlorinethylpropionat oder Pivalinsäurechlormethylester.

Soweit die Ester, insbesondere die physiologisch verträglichen Ester, bereits bei der Acylierung angefallen sind, erübrigt sich eine nachträgliche Veresterung der Carboxylgruppe.

Die bei der erfindungsgemäßen Umsetzung direkt angefallenen Ester, wie z.B. p-Mcthoxybenzyl-, p-Nitrobenzy.l- , tert-Butyl- oder Benzhydrylester können auch in literaturbekannter Weise in die freien Carbonsäuren der Formel I überführt werden.

Als zur Applikation in der Human- und Veterinärmedizin geeignete Form kommen insbesondere Verbindungen der Formel I in Betracht,

2
in denen R ein physiologisch verträgliches Kation darstellt, wie beispielsweise die Alkalisalze, insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze, oder Ammoniumsalze, insbesondere tertiäre Aminsalze, wie z.B. Procainsalze. Besondere bevorzugt sind die Natriumsalze.

Soweit die Salze nicht direkt aus der Reaktionslösung isoliert werden, wie beispielsweise durch Ausfällen mit geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Äther, können sie auch durch Umsetzung der Carbonsäure der Formel I mit der gewünschten Base, beispielsweise Natronlauge, erhalten werden.

Außer den in den Beispielen aufgeführten Verbindungen der Formel I lassen sich beispielsweise auch folgende Derivate nach dem erfindungsgeraäiJen Verfahren herstellen:

- 21 -

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7[ (2-Ajninothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-cephem-4-carbonsäure

7[ (2-Aminothiazcl-4-yl)-glyoxylainido]-3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure

7[ (2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-methoxy-3-cepheni-4-carbonsäure

7[ ^-Aminothiazol-^-yl)-glyoxylamido]-3-äthoxy-3-cephem-^- carbonsäure

7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-propoxy-3-cephem-^- carbonsäure

7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-butoxy-3-cephem-4-carbonsäure

7[ (2-Aminothiazol-ⁱf-yl)-glyoxylaraido]-3-niethyl-thiomethyl-3-cephetn-4-carbonr>äure

7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3-propyl-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

7[(2-Aminothiazol-^-yl)-glyoxylamido]-3-acet-thi omethyl-3-cephem-4-carbonsäure

7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3[(1-propyl-tetrazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-^ί^-.carbonsäure

7[ (2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylaniido]-3[ (1 -propenyl-tetrazol-2-yl)-thiomethyl5ⁱ*3-cephem-4-carbonsäure

7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3[(oxazol-2-yl-thiomethy1)-3-cephem-^-carbonsäure

7[ (2-Aminothiazol-^-yl)-glyoxylamido]-3[ (5-ει»ιΐιιο-1 , 3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-ⁱ*~carbonsäure

7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3[(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-U-carbonsäure

7[ (2-Aniinothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3[ (^-tnethyl-thiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3[(i,3,^-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

7[(2-Aminothiazol-^-yl)-glyoxylamido]-3[(1 ,2,i»-triazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

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7[(2-Aminothiazol-*f-yl)-giyoxylaniiuo]-3[(i,2,3-thiadiazol-5~yl)-th±omethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3[(1,2,5-thiadiazol-3-yl)-thiomethyl J-3-cephem-'t-carbonsäure

7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3[(1,2,3-oxdiazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3[(5-methyl-1,3,4-oxdiazol. 2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-^-carbonsäure

7[(2-Aminothiazol-'»-yl)-glyoxylamido]-3[ (5-butyl-1 , 3, Ί-oxdiazol-2-yl)-thioinethyl]-3-cephem-^ -carbonsäure

7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylaraido]-cephalosporansäurepivaloyloxymethylester

7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-cephalosporansäurephthalidester

7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-cephalosporansäureacetoxymethylester

7[(2-Aminothiazol-^-yl)-glyoxylamido]-3[(pyrid-2-yl-N~oxyd)-thiomethyl]-3-cephem-U-carbonsäure

7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido]-3[(3-hydroxy-pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cepliem-^-carbonsäure

- 23 -

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. 27-.

Die Amidocephemderivate der Formel I sind wertvolle Antibiotica, die sich überraschend gut zur Bekämpfung grampositiver und vor allem gram-negativer Infekte eignen und darüberhinaus auch gegen penicillinasebildende Staphylokokken unerwartet gut wirksam sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche oder zusammen mit den therapeutisch üblicherweise eingesetzten HiIi¹S- und Zusatzstoffen, wie z.B. Traganth, Milchzucker, Talkum, Lösungsmitteln, etc. in Form galenischer Zubereitungen, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen etc. peroral odor vorzugsweise jedoch parenteral eingesetzt werden, wobei der Wirkstoff in der Regel in einer Menge von etwa 50 bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 100 bis 500 mg, in einer Verabreichungseinheit enthalten ist.

Füx· die parenterale Anwendung kommen die für den therapeutischen Einsatz bekannten Lösungsmittel, insbesondere eine Lösung in Wasser in Betracht.

Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren. So können beispielsweise andere Antibiotika appliziert werden, wie z.B. solche aus der Reihe der Penicilline, Cephalosporine, oder Verbindungen, die die Symptomatik bakterieller Infektionen beeinflussen, wie z.B. Antipyretika, Antiphlogistika oder Analgetika.

Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, schränken sie jedoch nicht darauf ein.

- 2k -

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■9ί·

Herstellung von Ausgangsverbindung

a) Bromace tglyoxylsäureä thy1ester

120 g Acetglyoxylsäureäthylester werden in 700 ml Methylenchlorid gelöst und bei 5° mit einer Lösung von 146 g Brom in 200 ml Methylenchlorid innerhalb 1 Stunde umgesetzt. Nach dem Entfärben der Lösung wurde das Lösungsmittel abgezogen und das zurückbleibende Öl ohne weitere Reinigung umgesetzt.

b) 2-Amino-thiazol-4-ylglyoxylsäureäthylester

Eine Lösung von 66 g Thioharnstoff in 450 ml Wasser und 4 50 ml Äthanol werden bei 5 tropfenweise mit 195 S Bromacetglyoxylsäureäthylester versetzt, nach Ende der Zugabe 3° Kin. bei Zimmertemperatur und 30 Min. bei 50 gerührt und anschließend die erhaltene Reaktionsmischung nach Versetzen mit Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 gebracht, wobei der 2-Aminothiazol-4-yl-glyoxylsäureäthylester in Kristallen vom Schmp. 147 auskristallisiert.

c) 2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl-glyoxylsäureäthylester Eine Lösung von 90 g 2-Aminothiazol-4-ylglyoxylsäureäthylester in 225 ml Dimethylformamid und 375 ml CH_C1_ wird bei -15° mit 27 g Triäthylamin und anschließend bei -30° mit 75 g Triphenylchlormethan versetzt. Nach 15 Min. bei -30 wird 3 Stunden ohne Kältebad gerührt, die erhaltene Reaktionsmischung mit 500 ml CH_C1' versetzt, mit 300 ml 1 nHCl und anschliessend zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, die organische Phase über Na₃SO. getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Es bleibt ein Öl, das für die weiteren Umsetzungen ohne vorherige Reinigung verwendet wurde.

d) 2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl-glyoxylsäure

Eine Lösung von 156 g rohen 2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl-glyoxylsäureäthylester in I50 ml Methanol wird mit einer Lösung von 14,8 g NaOH in 37O ml Methanol versetzt, 5 Minuten unter Rückfluß gekocht, wobei das Natriumsalz der 2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl-glyoxylsäure auskristallisiert.

- 25 -

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■ . 39-

Das erhaltene Natriumsalz wird in 380 ml Wasser suspendiert und unter heftigem Rühren mit J6 ml 2 η HCl versetzt. Nach 15 Minuten wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Man erhält die 2-Triphenylmethylamino-thiazol-'i-yl-glyoxyl- säuro als gelbe Kristalle vom Schmp. I63 - I65 (Zers.).

Die in den folgenden Beispielen angegebenen Rf-Werte wurden durch DUnnschichtchromatographie auf Kieselgel-Fertigplatten 60 F 25h der Firma Merck, Darmstadt, ermittelt.

- 26 -

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- 26 -

. 30-

Beispiel 1:

r(2-Tripheriylmethylamino- thiazol-4-yl )-glyoxylamidoJ-cephalo-

sporansäure

a) Eine Suspension von 9»1 g (2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-glyoxylsäure in 50 nil Methylonchlorid wird mit 2,4 g Triethylamin versetzt, die erhaltene Lösung unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluß auf -50 gekühlt und mit einer Lösung von 2,66 g Pivaloylsäurechlorid in 200 ml Methylenchlorid versetzt.

Nach Ende der Zugabe wird 2 Stunden bei 0 nachgerührt, anschließend die Lösung des gemischten Anhydrids erneut auf -50 gekühlt und mit einer Lösung von 5»^ S 7-Aminocephalosporansäure in einer Mischung aus 50 ml Methylenchlorid und k_t0k g Triäthylamin versetzt.

Nach Ende der Zugabe wird ohne Kältebad 3 Stunden nachgerührt, anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand in 500 ml Wasser aufgenommen, mit 2 η HCl auf pH 1 angesäuert und sofort mehrfach mit Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen wird die organische Phase entfernt und der Rückstand mit Äther verrieben. Man isoliert die 7 [(2-Triphenylmethylaminothiazol-'l-yl )-glyoxylamidoJ -cephalosporansäure als Festprodukt.
Rf (Butanol, II 0, Äthylelkohol, Essigsäure 5 : 2 : 1,5 : 1,5) 0,53

IR in KBr : Lactam-C0 : 1780 cm"

b) 7 r(2-Aminothiazol-4-yl )-glyoxylamidoj -cephalosporansäure

Setzt man die nach a) erhaltene 7-((2-Triphenylmethylaminothiazol-'»-yl)-glyoxylamido)-cephalosporansäure unter den im Beispiel 3b) angegebenen Bedingungen um, so erhält man die 7[(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamidoj-cephalosporansäure in Form gelber Kristalle.

Rf (Bedingungen wie Beispiel 1) : 0,38 IR in KBr: Lactam - CO t 1776 cm"¹

- 27 -

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Beispiel 2;

a) 7 r(2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl )-glyoxylamidoJ-3 [_(5-methyl-1 , 3 t *»- thiadiazol-2-yl )- thiomethyll -j-cephem-'i-carbonsäure

In der im Beispiel 1 a) angegebenen Weise erhält man bei Verwendung von 7-Amino-3-((5-methyl-1,3»^-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl)-3-cephem-k-carbonsäure, 7((2-Triphenylmethyl-aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido)-3 [J5-methyl-1,3.^-thiadiazol-2-yl J-thiomethyll^-cephem-^-carbonsäure als Feststoff. Rf (Bedingungen wie Beispiel 1) : 0,58 IR in KBr : Lactam - CO : 1780 cm"¹

b) 7 jj2-Amino-thiazol-4-yl)-glyoxy3 amido]-3|5-methyl-1 ,3i **- thiadiazol-2-yl)-thiomethyl*] - 3-cephem-U-carbonsäure

Analog Beispiel 3 b) erhält man aus der nach a) hergestellten 7 Jj2-Triphenylinethylaminothiazol-^-yl )-glyoxylamidoJ-3 j (5-Baethyl- 1 , 31 Ί-thiadiazol-2-yl )-thiomethyl] -3-cephem-^- carbonsäure die 7 (2-Amino-thiazol-4-yl)-glyoxylamidoj-3!(5— methyl-1, 3»'·-thiadiazol-2-yl)-thiomethylJ-3-CePhGm-^-carbonsäure .

Rf (Bedingungen wie Beispiel i) : 0,39 IR : in KBr : Lactam - CO : 1770 cm"

Beispiel 3:

a) 7 R2-Triphenylmethylamino-thiazol-ⁱt-yl)-glyoxylamidoJ-3 [_( 1-methyl-tetrazol-2-yl)-thiomethyll-3-cephem-4-carbonsäure

In der im Beispiel 1 a) angegebenen Weise erhält man bei Verwendung von 7-Amino-3((1-methyl-tetrazol-2-yl)-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure die 7 I(2-Triphenylmethylamino-thiazol-*t-yl)-glyoxylamido]-3 R 1-methyl-te trazol-2-yl )-thiomethyll-3-cephem-^-carbonsäure als Feststoff. Rf (Bedingungen wie Beispiel 1) : 0,56 IR in KBr : Lactam - CO : 1772 cm"¹

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b) 7 fj^-Aminothiazol-il-yl )-glyoxylamido~j-3 Γ( 1-methyltetrazol-2-yl )- thiomethy 1~|-3-cephem-it-carbonsäure

1*t g der nach a) hergestellten 7 [(2-Triphenylmethylaminothiazol-4-yl)-glyoxylamido)-3-((1-methyl-tetrazo1-2-yl)-thioinethyl )-3-cephem-*l-carbonsäure werden in eine Mischung aus 30 ml Ameisensäure mit 30 ml Wasser eingetragen, 30 Min. auf 50 - 60° erwärmt, die Reaktionsmischung abgekühlt, mit 100 rnl Wasser versetzt und das abgespaltene Triphenylcarbinol abfiltriert.

Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben. Man. erhält die 7 (2-Aminothiazol-4~yl )-glyoxylamido^]-3 Γ( 1-methyl-te trazol-2-yl )- thiome thy IJ -3-cephem-^-carbonsäure als blaßgelben Feststoff. IR in KBr : Lactam - CO : 1775 cm"¹

Beispiel Ut

a) 7 Κ 2-Triphenylmethylamino- thiazol-4-yl )-glyoxylamido!-3-me thy I ■ 3-cephem-A-carbonsäure-p-methoxybenzylester

Eine Aufschlämmung von 2,8 g des Natriunisalzes der 2-Triphenylmethylamino-thiazol-'i-yl-glyoxylsäure in 20 ml Wasser wurde mit 100 ml Methylenchlorid versetzt, die wäßrige Lösung auf pH 1 mit 2 η HCl angesäuert und die ausgefallene Säure extrahiert.

Nach mehrmaliger Extraktion wurden die vereinten Extrakte getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Der ölige Rückstand wurde mit ^O ml Methylenchlorid und 0,63 β Triäthylamin versetzt, die erhaltene Lösung auf -25 gekühlt, mit einer'Lösung von 0,75 g Pivaloylchlorid in 20 ml Methylenchlorid zum gemischten Anhydrid umgesetzt und 2 Stunden bei +5 nachgerührt.

Anschließend wurde die Lösung auf -30° gekühlt und mit einer Lösung umgesetzt, die aus 3.1^ g des p-Toluolsulfonats des 7-Amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylesters durch Extraktion mit 50 ml Methylenchlorid bei pH 8 bereitet war.

- 29 -

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27Ί0902

. 33«

Nach 1 Stunde wurde das Kältebad entfernt, eine weitere Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und anschließend das organische Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Das zurückbleibende Öl wurde mit Äther verrieben.

Man isoliert den 7((2-Triphenylmethylamino-thiazol-U-yl)-glyoxylamido)-3-ⁿ>ethyl-3-cephem-^-carbonsäure-p-methoxybenzyl- ester als beigefarbenen Feststoff.

Rf (in CHC1-/Essigester 3:1) : 0,635 IR in KBr j Lactam - CO s 1775 cm"¹

7 I(2-Aminothiazol-'l-yl)-glyoxylamido] O-methyl-O-cephem-'lcarbonsäure

2,5 S des nach a) hergestellten 7 [(2-Triphenylmethylaminothiazol-'»-yl)-glyoxylamidoJ-3-niethyl-3-cephem-4-carbonsäurep-methoxybenzylesters werden in 7i5 ml Anisol gelöst, die -Lösung mit 2,5 ml CF-COOH versetzt und die *U»^fc *■*""»"" «*»»«»«tc 5 Stunden bei 25 - 30° gerührt.

Anschließend wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Äther verrieben und das Festprodukt isoliert.

Der Feststoff wird mit 10 ml Methylenchlorid 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt, wobei man die freie 7I(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamido"J-3-methyl-3-cephem—4—carbonsäure erhälrt.
IR in TCBr : Lactam - CO : I763 cn"

Beispiel 5t Natriumsalz der 7 [_(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylaniidoJ-cephalo-

sporansäure

Eine Suspension von 10 g der nach Beispiel 1 erhaltenen 7 |(2-Araino-thiazol-4-yl J-glyoxylamidcTJ-cephalosporansäure in 50 ml CH-OH wird mit 5 S Na-acetat versetzt, wobei die Säure kurzzeitig in Lösung geht. Nach kurzer Zeit kristallisiert das hellgelbe Natriumsalz der 7 R2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylamidojcephalosporansäure aus·

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Rf (Bedingungen wie Beispiel 1) : 0,38 IR in KBr : Lactam - CO ι 17^5 cm"¹

Beispiel 6t

Natriumsalz der 7 J_(2-Aminothiazol-ⁱt-yl)-glyoxylamidoJ -3 R 1-methyl-tetrazol-2-yl)-thiomethylJ -3-cephem-^-carbonsäure

In der in Beispiel 5 angegebenen Weise erhält man aus der in Beispiel 3 hergestellten Cephemsäure das Natriumsalz der 7 |_(2-Aminothiazol-^-yl)-glyoxylamidoj-3 R1-methyl-tetrazol-2-yl)-thiomethylj-3-cephem-4-carbonsäure in Form gelber Kristalle. Rf (Bedingungen wie Beispiel 1) : 0,JjO IR in KBr : Lactam - CO : 1755 cm'¹

Beispiel Ti

7 K2-Triphenylmethyiaminothiazol-4-yl )-glyoxylamidoj-7-inethoxy-

cephalosporansäure-benzhydrylester

Eine Suspension von h, 1 g (2-Triphenylmethylamino-thiazol-^t-yl)-glyoxylsäure in 30 ml Methylenchlorid wird mit 2,2 g Triätlvylamin versetzt, wobei die Säure in lAisung geht. Die erhaltene Lösung wird unter Feuchtigkeitsausschluß auf -30 gekühlt mit einer Lösung von 2,66 g Pivaloylsäurechlorxd Am 2£>

Mach Bnde der Zu&abe wixd 4>O Mim. «twciiEurührt, anschließend die Reaktionsmischung erneut auf -50 gekühlt und mit einer Lösung von h_t0 g 7-Amino-7-methoxy-cephalosporansäurebenzhydrylester in 30 ml Methylenchlorid versetzt.

Nach Ende der Zugabe wird das Kältebad entfernt, h Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 1 Stunde unter Rückfluß gerührt, danach das organische Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Äther versetzt. Dabei scheidet sich der 7 u2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-glyoxylamido|-7-methoxy-cephalosporansäurebenzhydrylester als gelb-brauner Feststoff ab. IR in KBrζ Lactam - CO : 1780 cm
Rf (Bedingungen wie Beispiel k) ι 0,68

- 31 -

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3S

Die Abspaltung der Schutzgruppe und gleichzeitige Verseifung erfolgt wie in Beispiel '4 angegeben.

a09838/0049

Claims

HOE 77/F PATENTANSPRÜCHE

Cephemderivate der allgemeinen Formel I

R¹
J-CONH-

lUN^S^ °

COOR

■j 2

in der R Wasserstoff oder niedrigmolekulai^es Alkoxy, R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Phthalic! oder ein Kation, X Schwefel, Sauerstoff odor CH und A Wasserstoff, Alkoxy, Halogen oder eine Gruppe -CH Y bedeuten, wobei Y für Wasserstoff, Acyloxy, Alkyloxy, gegebenenfalls

'3 substituiertes Carbamoyloxy- oder eine Gruppe -SR steht,

in der R Acyl, Alkyl oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus darstellen kann.

) 7 I (2-Amino- thiazol-4-yl )-glyoxylamido|-cephalosporansäure , sowie deren physiologisch verträgliche Ester und Salze.

3) 7 J(2-Amino-thiazol-4-yl)-glyoxylamidoJ-3- (1-methyl-tetrazol-2-yl )- thiomethylj-3-cephem-^/+-carbonsäure , sowie deren physiologisch verträgliche Ester und Salze.

k) Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Lactame der allgemeinen Formel II

II

1 2 COOR²

in der R , R , A und X die vorstehend angegebenen Bedeu-

2
tungen besitzen, wobei R jedoch nicht für Wasserstoff stehen kann, mit reaktionsfähigen Derivaten einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III

809838/004$ " ³³ "

ORIGINAL INSPECTED

- 3,3 ··

. O. ^H0E 77/f

R N T-C-COOH 27 10902

ι Ii it

Ν"-¹Vs^ O III

in der R eine Schutzgruppe bedeutet, umsetzt und die erhaltenen Produkte der allgemeinen Formel IV

R¹

R N T-C-CONH

θ J ^ ,^ V _A jy

ol

COOR^

1 2

in der die Reste R, R , R , X und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.

5) Gegen bakterielle Infektionen wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Cephemderivaten der allgemeinen Formel I

R¹

in der R Wasserstoff oder niedriginoiekulares Alkoxy, R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Phthalid oder ein Kation, X Schwefel, Sauerstoff oder CH und A Wasserstoff, Alkoxy, Halogen oder eine Gruppe -CH„Y bedeuten, wobei Y für Wasserstoff, Acyloxy, Alkyloxy, gegebenenfalls

3 substituiertes Carbamoyloxy- oder eine Gruppe -SR steht,

in der R Acyl, Alkyl oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus darstellen kann.

6) Verfahren zur Herstellung von gegen bakterielle Infektionen wirksamen pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet daß ein - Cephemderivat der allgemeinen Formel I

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HOE 77/F OhO

COOR²

1 2

in der R Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkoxy, R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Phthalid oder ein Kation, X Schwefel, Sauerstoff oder CH₂ und A Wasserstoff, Alkoxy, Halogen oder eine Gruppe -CH Y bedeuten, wobei Y für Wasserstoff, Acyloxy, Alkyloxy, gegebenenfalls

3 substituiertes Carbamoyloxy- oder eine Gruppe -SR steht,

in der R Acyl, Alkyl oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus darstellen kann, gegebenenfalls mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsfοnn gebracht wird.

7) Verwendung von Cephemderivaten der allgemeinen Formel I

.1

COOR²

1

in der R Wasserstoff oder niedrigmolekulares Alkoxy, R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Phthalid oder ein Kation, X Schwefel, Sauerstoff oder CH und A Wasserstoff, Alkoxy, Halogen oder eine Gruppe -CH₂Y bedeuten, wobei Y für Wasserstoff, Acyloxy, Alkyloxy, gegebenenfalls

3 substituiertes Carbamoyloxy- oder eine Gruppe -SR steht,

in der R Acyl, Alkyl oder einen gegebenenfaJIs substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus darstellen kann, bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen.

8) 2-Aminothiazol-il-yl-glyoxylsäuren der Formel III

R N rrC — COOH

H ^v - 35 -

809830/0049

. Λ HOE 77/F 0ί»0

in der R für eine Schutzgruppe steht. 2/10902

9) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III

R N i-C-COOH

I If I Il

N—¹V^JJ ₀ III

dadurch gekennzeichnet, daß man einen Acetylglyoxylsäureester CH-C-C-COOZ

^J Il Il 0 0

in dem Z für den Rest eines Alkohols steht, halogeniert, die erhaltene Verbindung

HaI-CH₉-C-C-COOZ

I! It

O 0

mit Thioharnstoff zum 2-Amino-thiazol-4-yl-glyoxylsäureester

N ττ-C-COOZ

Η^Ν^^β^ Ο

umsetzt, eine Aminoschutzgruppe R einführt und zur Carbonsäure der allgemeinen Formel III verseift.

809838/0049