AT394196B - (6r,7r)-7-((2-(2-amino-4-thiazolyl) -2oxoacetamido)-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbons|urenitrat - Google Patents
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
AT 394 196 B
Die Erfindung betrifft das stabile, kristalline Nitrat der (6R,7R)-7-[[2-(2-Amino-4-thiazolyl) -2-oxoacetamido]- 3-(l,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel
N-|p CO.CO.NH—|—r^Svj π—N J dM^CH^sA^ *HN°3 ’1
COOH
Die V eibindung der Formel I ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung von KP736, einem hochwirksamen Cephalosporinantibiotikum. KP 736 gehört zur neuen Klasse der Catechol-Cephalosporine mit folgender Struktur:
Dieses Cephalosporin zeichnet sich durch ein breites Wirkungsspektrum gegen grampositive und gramnegative Bakterien (inkl.Pseudomonas)und durch erhöhte antibakterielle Aktivität aus. SobesitztKP-736höhere antibakterielle Aktivität gegen gramnegative Bakterien als Ceftazidime, Cefotaxime und Cefpirome. Die Herstellung von KP-736 erfolgt üblicherweise über geschützte Zwischenstufen mit Schutzgruppen an der Aminogruppe des Thiazolrings, Schutzgruppen am γ-Pyridonteil der Oximseitenkette, sowie einer Esterschutzgruppe an der Carbonsäure des Cephalosporinnucleus. So istz. B. in derEPA251299folgende Syntheseroute beschrieben: 7-Amino-3-chlormethyl- 3- cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylesterwirdmit2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(l,5-dibenzhydryloxy- 4- pyridon-2-ylmethoximino)-essigsäurebenztriazolesterzum(6R,7R)-7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-(l,5- dibenzhydryloxy-4-pyridon-2-ylmethoximino)acetamido]-3-chlonnethyl-3-cephem-4- carbonsäure-p-methoxy-benzylester umgesetzt, der nach aufwendiger Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit 1,2,3-Thiadiazol- 5- thiol zum geschützten Endprodukt umgesetzt wird. Nach Abspaltung der Schutzgruppen unter Säurekatalyse wird das Endprodukt als Trifluoracetat isoliert Nach einer ähnlichen Synthesevariante wird 2-(2-Farmylaminothiazol-4-yl)-(Z)-2-( 1,5-dibenzyloxy-4-pyridon-2-ylmethoximino)essigsäure mit7- Amino-(l ,2,34hiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester acyliert und anschließend die Schutzgruppen unter Säurekatalyse entfernt.
Der Weg über die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I ist viel ökonomischer und kürzer, da keine aufwendige Schutzgruppentechnologie und keine chromatographische Reinigungsschritte notwendig sind.
Zu der Verbindung der Formel I gelangt man, indem man eine Verbindung der Formel
COOH
JO ,n worin Rj und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe, z. B. für die Trimethylsilylgruppe, stehen, mit einer Verbindung der Formel Λ7 co.co-s-
III
AT 394 196 B umsetzt. Das Verfahren kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise löst oder suspendiert man die Verbindung der Formel I, worin R j und R2 Wasserstoff bedeuten, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, und führt anschließend vorzugsweise die Schutzgruppe ein, beispielsweise durch Umsetzen mit N,0-Bis-(trimethyl-silyl)acetamid. Die Reaktion der so geschützten Verbindung der Formel Π mit der Verbindung der Formel ΙΠ kann gleich in der erhaltenen Reaktionslösung durchgeführt werden, vorzugsweise bei tiefer Temperatur, z. B. bei etwa -10 °C. Aus dem Reaktionsgemisch kann die End verbindung der Formel I nach bekannten Methoden isoliert werden.
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindung der Formel I überraschenderweise im wäßrigen Medium ein schwerlösliches, kristallines Additionssalz mit Salpetersäure bildet Die Isolierung des Nitrates kann durch einfache Filtration aus dem Acylierungsgemisch erfolgen, wobei Nebenprodukte und Verunreinigungen in der Lösung bleiben. Aus dem Säureadditionssalz läßt sich in ausgezeichneter Ausbeute und Reinheit die freie Verbindung in kristalliner und damit stabüer Form für den weiteren Umsatz zum Antibiotikum erhalten, der ökonomisch durch Kondensation mit dem entsprechenden ungeschützten 2-Aminoxymethyl-l,5-dihydroxy-4-pyridon ohne jede Schutzgruppentechnologie erfolgen kann.
Zu dem kristallinen Nitrat der Verbindung der Formel I gelangt man, indem man ein Salz der 7-Amino-3-(l,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit einem Alkalimetallhydroxid oder einer organischen Stickstoffbase, wieTriethylamin,DBUoderTetramethylguanidin, in wäßrig organischem Medium mit2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-oxothioessigsäure-2-mercaptobenzthiazol-2-yl-ester umsetzt und anschließend durch Zugabe von Salpetersäure die Titelverbindung als Nitrat kristallisiert.
Als organische Lösungsmittel sind Ketone, z. B. Aceton oder Methylisobutylketon, Nitrile, z. B. Acetonitril, Alkohole, z. B. Ethanol oder Methanol, oder auch chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, geeignet. Die freie Verbindung wird durch Suspendieren des Säureadditionssalzes in Wasser oder einem wäßrig organischen Medium durch Neutralisation mit einer anorganischen oder organischen Base, z. B. mit Natronlauge oder Triethyl-amin, erhalten.
In den folgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1: ('6R.7RV7-r2-<,2-Amino-4-thiazolvl')-2-oxoacetamidol-3-('1.2.3-thiadiazoI-5-vBthio-methvl-3-cephem-4- carbonsäure.HNOo: 33 g 7-Amino-3-(l,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure werden in 300 ml wäßrigem Acetonitril (50 Vol.%) suspendiert und durch Zugabe von 16,7 ml Triethylamin in Lösung gebracht. Man kühltauf -10° und gibt47,8 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-oxothioessigsäure-S-benzthiazol-2-ylester zu. Nach zweistündigem Rühren bei40° wird mit 100 ml Wasserverdünnt. Die leicht trübeLösungwirdblankfiltriertundzweimal mit jeweils 200 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die Essigesterphasen werden mit 200 ml Wasser gewaschen, die wäßrigen Phasen vereinigt und bei 20 bis 25° in 1000 ml verdünnter Salpetersäure eingerührt, wobei das Endprodukt kristallisiert. Die Kristallsuspension wird auf 0° gekühlt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die hellgelbe kristalline Titelverbindung wird abgesaugt und mit Wasser und Isopropanol gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum wird die Titelverbindung als hellgelbes Pulver erhalten.
Fp: ab 165° (Zers.) ^-NMR (DMSO-dg): 3.65 (2H, AB, H2undH2’); 4.27 (2H, AB, CH2-S-1hiadiazol); 5.21 (lH,d,H6, J=4,8 Hz); 5.61 (1H, dd, H?, J=8 Hz, J=4,8 Hz); 8.10 (1H,S, Thiazolyl-H); 9.90 (1H, d, CO-NH-, J = 8 Hz).
MsoisLZi f6R.7R~)-7-r2-(,2-Amino-4-thiazolvl')-2-oxoacetamidol-3-(1.2.3-thiadiazoI-5-vll!hiomethvl-3-cephem-4- carbonsäure: 20 g 7-Amino-3-(l,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure werden in 280 ml Dichlormethan suspendiert und mit 23 ml N,0-Bis-(trimethylsilyl)acetamid versetzt. Nach 60 Minuten liegt eine klare Lösung vor. Man kühlt auf-10° und gibt 28,6 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-oxothioessigsäure-S-benzthiazol-2-ylester zu. Nach zweistündigemRührenbei40owirddie Reaktionslösung in280 mllsopropanoleingerührt, wobei die Titelverbindung angfailt Maacührt eine Stunde bei 0°, filtriert, wäscht mit Isopropanol und trocknet k&Vakuum.
Fp: ab 160° (Zers.) -3-
Claims (1)
- AT 394 196 B !H-NMR (DMSO-dg): 3.63 (2H, AB); 4.25 (2H, AB); 5.22 (lH,d, J = 4,5 Hz); 5.71 (1H, dd, J = 4,5 Hz, J = 8 Hz); 7.35 (2H, breit); 7.8 (1H, S); 8.83 (1H, S); 9.76 (1H, d, J = 8 Hz). Beispiel 3: ('6R.7R~)-7-f2-(2-Amino-4-thiazolvn-2-oxoacetamido1-3-('1.2.3-thiadiazol-5-v0thiomethvl-3-ceDhem-4- carbonsäure: 10 g (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-oxoacetamidol-3-(l ,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.HN03 werden in 100 ml Wasser suspendiert. Bei 20 bis 24° werden 1,5 g NaHCOj portionsweise zugegeben. Man rührt 1 Stunde bei 20 bis 24° und kühlt dann auf 0°. Nach einstündigem Nachrühren bei 0° wird die kristalline Titelveibindung abgesaugt, mit Wasser und Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als hellgelbes, kristallines Pulver. Beispiel 4: f6R.7RV7-rf2-(2-Amino4-thiazolv01-(ZV2-r('1.5-dihvdroxv-4-pvridon-2vr)methoximinolacetamidol-3-(r1.2.3- thiadiazol-5-v0thiomethvl-3-cephem-4-cafbonsäure.Triethvlammoniumsalz: Zu einer Suspension von 2,91 g (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-oxoacetamido]-3-(l,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 1,25 g2-Aminoxy-1,5-dihydroxy-4-pyridon in 14 ml Dimethylacetamid werden bei 0° 1,3 g Dimethylacetamid.HCl gegeben. Nach 24 Stunden Rühren bei 0° wird die Reaktionslösung mit 14 ml Acetonitril verdünnt und dann zu 100 ml Acetonitril zugetropft, wobei der pH der Fällsuspension durch gleichzeitiges Zutropfen von Triethylamin bei 7,0 gehalten wird. Die Suspension wird 1 Stunde im Eisbad nachgerührt. Dann wird der Niederschlag abgesaugt und mit Acetonitril gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum wird die Titelverbindung als leicht gelbgefärbtes Pulver erhalten. JH-NMR (D2O/K2CO3): 1.24 (9H, t, J = 7,2 Hz, -CH2-CH3); 3.14 (6H, q, J = 7,2 Hz, -CH2-CH3); 3.39 (2H, AB, S-CH2); 4.09 (2H, AB, -CH2-Thiadiazol); 5.08 (1H, d, J=4,5 Hz, Hg); 5.16-5.33 (2H, m, O-CH^Pyridon); 5.71 (1H, d,J=4,5 Hz, H7); 6.55 (1H, S, Pyridonyl-H): 7.01 (IH, S, Pyridonyl-H); 7.43 (1H, S, Thiazolyl-H); 8.66 (1H, S, Thiadiazolyl-H). PATENTANSPRUCH Das stabile, kristalline Nitrat der (6R,7R)-7-[[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-oxoacetamido]-3-(l,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure der FormelCO.CO .NH .hno3 .1 COOH -4-
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