AT403048B - Verfahren zur herstellung von cephem-derivaten - Google Patents
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Description
ΑΤ 403 048 Β
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von ß-Lactam-Derivaten, die ein nützliches Antibioticum darstellen, mit der Formel (I):
worin R1 Wasserstoff oder ein Metallsalz darstellt; und R2 Wasserstoff, Acetoxymethyl, (2,5-Dihydro-2-methyl-6-hydroxy-5-oxo-as-triazin-3-yl)thiomethyl oder (1 -Methyl-1 H-tetrazol-5-yl)thiomethyl bedeutet.
Bisher ist eine Reihe von Verfahren zur Herstellung von halbsynthetischen ß-Lactam-Antibioticamateria-lien vorgeschlagen worden.
Beispielsweise ist bekannt, daß eine acylierte Verbindung der obigen Formel (I) durch Überführen einer Amino-geschützten organischen Säure mit der Formel (II):
(II) , worin R3 eine Aminoschutzgruppe darstellt, in ihre aktivierten Derivate und anschließendes Acylieren von 7-ADCA (7-Aminodesacetoxycephalosporansäure), 7-ACA (7-Aminocephalosporansäure) oder ihren Derivaten mit den aktivierten Derivaten hergestellt werden kann.
Die aktivierten Derivate der Verbindung der Formel (II) können ein Säurechlorid, ein Säureanhydrid, einen aktivierten Ester, ein aktiviertes Amid, ein aktiviertes Amidsolvat usw. umfassen.
Zur Verwendung eines Säurechlorids als aktiviertes Derviat wird die organische Säure (II) mit Thionyl-chlorid (SOCI2), Phosphortrichlorid (PCI3), Phosphorpentachlorid (PCI5) oder Phosphoroxychlorid (POCI3) umgesetzt. Das resultierende Säurechlorid wird mit 7-ADCA, 7-ACA oder deren Derivaten acyliert, mit anschließender Abspaltung der Schutzgruppe R3, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben: siehe japanische Patentanmeldung Kokai Nr. 52-102,096; 53-34,795; 53-68,796; 54-52,096; und 54-157,596; sowie das britische Patent 2 025 933.
Das vorstehend dargelegte Verfahren muß jedoch unter strengen und aufwendigen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, weil das Verfahren ein Schützen der Aminogruppe in der organischen Säure und ein Abspalten der Schutzgruppe erfordert. Dieses Verfahren leidet weiterhin unter dem Nachteil, daß das Säurechlorid instabil ist.
In einem anderen Verfahren wird ein 2-Pyridinthioester, 2-Benzothiazolester oder 1-Hydroxybenzotriazo-lester einer organischen Säure mit der Formel (III):
II
c-ok
0CK-> 2 (III)
AT 403 048 B synthetisiert, wonach der gebildete Ester mit 7-ADCA, 7-ACA oder deren Derivaten zu einer Verbindung mit der Formel (I) acyliert wird: siehe die japanische Patentanmeldung Kokai Nr. 52-102,293; 54-95 593; und 56-152 488.
Diese Umsetzung zeigt jedoch verhältnismäßig niedrige Ausbeuten infolge einer begleitenden Nebenreaktion bei der Herstellung der aktivierten Ester. Überdies muß die Umsetzung bei einer hohen Reaktions* temperatur während einer langen Reaktionszeit in der Acylierungsstufe ausgeführt werden und benötigt eine Abtrennungsstufe der gebildeten Nebenprodukte aus dem Verfahren.
Es wurde auch berichtet, daß zur Lösung der bei Anwendung der aktivierten Ester auftretenden Probleme ein aktiviertes Amidsolvat einer Verbindung der Formel (III) aus einem organischen Lösungsmittel isoliert und dann mit 7-ACA oder deren Derivaten zu einer Verbindung der Formel (I) acyliert wird: siehe europäisches Patent Nr. 175 814. Dieses Verfahren weist jedoch die Nachteile auf, daß es schwierig ist, das aktivierte Amidsolvat aus dem verwendeten organischen Lösungsmittel zu isolieren, und daß das Verfahren unter im wesentlichen gleichen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden muß wie jenen, bei welchen ein aktivierter Ester oder ein aktiviertes Amid zum Einsatz gelangen, wobei eine hohe Reaktionstemperatur und eine lange Umsetzungsdauer erforderlich sind.
Mittlerweile haben T. Fujisawa et al. in Chem. Letters, 1267 (1983) berichtet, daß ein Lithiumcarboxylat-derivat mit Dichlorphosphoran zu einem korrespondierenden Acyloxyphosphoniumsalzderivat umgesetzt wird und anschließend das gebildete Acyloxyphosphoniumsalz mit einem Grignard-Reagens zu einem korrespondierenden Diketon umgesetzt wird.
Auf der Basis des Fujisawa-Berichtes haben die Urheber der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von ß-Lactam-Derivaten der Formel (I) studiert und gefunden, daß ein Acyloxyphosphonium-chloridderivat, erhalten aus einem Aminothiazolderivat der organischen Säure (III), eine Acylierung der 7-ACA oder deren Derivaten mit organischen Säuren ermöglicht, ohne das Acyloxyphosphoniumchlorid zu isolieren, unter Gewinnung des Endproduktes ß-Lactam-Derivat in guter Reinheit und hoher Ausbeute. Auf der Basis dieser Feststellung haben die Erfinder nunmehr die vorliegende Erfindung vervollständigt.
Demgemäß besteht ein Ziel der vorliegenden Erfindung darin, ein neues Verfahren zur Herstellung von ß-Lactam-Derivaten mit der vorstehenden Formel (I) zu schaffen, durch welches die Nachteile der Methoden nach dem Stand der Technik beseitigt werden.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung liegt in der Schaffung eines neuen Verfahrens zur wirtschaftlicheren und einfacheren Herstellung einer Verbindung der vorstehenden Formel (I) in höheren Ausbeuten und besserer Reinheit, verglichen mit den Verfahren nach dem Stand der Technik.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch von Triphenylphosphin und Hexachlorethan oder Tetrachlorkohlenstoff mit einer organischen Säure mit der Formel (III):
O
II
\ (III) och3 in einem organischen Lösungsmittel zur Ausbildung eines Acyloxyphosphoniumchloridderivats mit der Formel (IV): 3 (IV) ΑΤ 403 048 Β Ν Η2Ν
S ΟIIC - C - Ο P+Ph3II C1-Ν \och3 umgesetzt wird und dieses ohne Isolierung mit einem silylierten Derivat von 7-ACA mit der Formel (V): s.
H2N -R2 II 0 N Ico2h (V), worin R2 die gleiche Bedeutung wie oben aufweist, umgesetzt wird. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden: 4 (V)
AT 403 048 B
Ph3P + C2Clg i [[Ph3P+Cl]CX-] h2n
N -1 C-< T H XS -l N
0II C - C - OH h2n
“S \ (III) och3 II o
_N co2h h2n
N
0II C - C - 0 P+Ph3 II C1- N \ och3 (IV) h2n
Silylierung
n —r c -C jT ii S -1 N
(I) R1 und R2 haben die oben angegebenen Bedeutungen.
Das Acyloxypho6phoniumchloridderivat wird erfindungsgemäß dadurch synthetisiert, daß zunächst Triphenylphosphin mit Hexachlorethan oder Tetrachlorkohlenstoff in einem organischen Lösungsmittel zu Dichlorphosphoran umgesetzt wird, das anschließend mit einem Aminothiazolderivat der Formel (III) umgesetzt wird.
Zur Identifizierung des synthetisierten Acyloxyphosphoniumchlorids wurden zahlreiche Isolierungsversuche unternommen, wie Flash-Chromatographie und Kristallisation in einem nichtpolaren Lösungsmittel und dergleichen. Da aber die Acyloxyphosphoniumchloridverbindung instabil und leicht zersetzlich ist, konnte sie nicht isoliert werden. Das Acyloxyphosphoniumchloridderivat wird daher unter Verwendung von CDCI3 als Lösungsmittel synthetisiert, worauf unmittelbar Proben gezogen werden und diese mittels ’H-NMR-Spektren einer Identifizierung der chemischen Struktur unterworfen werden.
Die organischen Lösungsmittel für die vorstehende Umsetzung können vorteilhaft Tetrahydrofuran, Dichlormethan und Acetonitril usw. umfassen, am meisten bevorzugt wird Dichlormethan.
Das Triphenylphosphin und Hexachlorethan oder Tetrachlorkohlenstoff werden jeweils vorzugsweise in Mengen von 1,0 bis 1,3 Äquivalenten zu der organischen Säure der Formel (III) verwendet.
Die Umsetzung zur Ausbildung des Acyloxyphosphoniumchlorids wird bei 0 bis 30 *c durchgeführt. Nach 0,5 bis 3,0 Stunden wird das Acyloxyphosphoniumchloridderivat der Formel (IV) erhalten.
Die organischen Lösungsmittel für die Silylierung der Verbindung der Formel (V) können Tetrahydrofuran, Dichlormethan und Acetonitril usw. umfassen, am meisten bevorzugt Dichlormethan. Als Silylierungsmittel kommen Dichlordimethylsilan, Chlortrimethylsilan, Hexamethyldisilazan und N.O-Bis-trimethylsilylace-tamid usw. in Betracht. Die Silylierungsmittel werden in Mengen von 2,0 bis 4,0 Äquivalenten, bezogen auf 5
AT 403 048 B die Verbindung der Formel (V), verwendet.
Als Base können vorzugsweise Triethylamin, Pyridin und Ν,Ν-Dimethylanilin usw. verwendet werden. Die Silylierungsreaktion wird vorzugsweise bei 10 -45’C während 0,5 bis 2,0 Stunden ausgeführt.
Die Acylierungsreaktion zur Herstellung von 0-Lactam-derivaten der Formel (I) wird in geeigneter Weise zwischen -5*C und 40 *C während 1 bis 3 Stunden ausgeführt. Diese Umsetzung erfolgt stöchiometrisch. Nach beendeter Umsetzung wird zweckmäßig eine Base, wie Triethylamin und Natriumbicarbonat sowie Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und die beiden Phasen können dann getrennt werden. Zu der wäßrigen Phase wird anschließend in vorteilhafter Weise ein Gemisch von organischen Lösungsmitteln zugesetzt und hierauf der pH-Wert der wäßrigen Phase auf einen isoelektrischen Punkt eingestellt, um das Endprodukt, die 0-Lactam-Derivate der Formel (I), in Form eines Niederschlags zu ergeben.
Die vorliegende Erfindung wird an Hand der nachfolgenden Beispiele genauer beschrieben. Festzuhalten ist jedoch, daß die Beispiele nur zum Zweck der Veranschaulichung gegeben werden und nicht als Beschränkung der Erfindung aufgefaßt werden sollen, die in den Ansprüchen zutreffend umgrenzt ist. BEISPIEL 1: 7-[[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino]acetamido]cephalosporansäure
Stufe A:
In einen Dreihalskolben wurden 12,14 g Triphenylphosphin, 10,96 g Hexachlorethan und 150,0 ml Dichlormethan gegeben. Das gebildete Gemisch wurde eine Stunde bei etwa 20 *C gerührt. Dann wurden zu dem Gemisch 8,88 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-synmethoxyiminoessigsäure zugesetzt. Das gebildete Gemisch wurde weitere 1 1/2 Stunden bei 20 *C zur Ausbildung eines Reaktionsgemisches gerührt.
Stufe B:
In einen Dreihalskolben wurden 10,0 g 7-Aminocephalosporansäure, 150,0 ml Dichlormethan und 12,32 g Ν,Ο-Bis-trimethylsilylacetamid eingebracht. Das erhaltene Gemisch wurde eine Stunde bei etwa 30 *C gerührt. Zu diesem Gemisch wurde das aus Stufe A erhaltene Reaktionsgemisch tropfenweise bei 20 *C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden 14,0 g Natriumbicarbonat und 180,0 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, das dann gerührt wurde, um eine Wasserphase abzutrennen. Zu der Wasserphase wurden 90,0 ml eines Lösungsmittelgemisches aus Ethylacetat und n-Butanol (8:2) zugesetzt, worauf der pH-Wert auf etwa 2,6 eingestellt wurde, um weiße Kristalle auszufällen. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet und ergaben 15,02 g (90,0 %) der Titelverbindung. 1HNMR (DMSO-de, δ ppm): 2.0(s,3H); 3.5(AB,2H); 3.8(s,3H); 4.7(q,2H); 4.8(d,2H); 5.8(dd,1H); 6.8<S,1H); 7.2-(s,2H); 9.5(d,1H). BEISPIEL 2: 7-[[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino]acetamido]cephalosporansäure
Stufe A:
Nach der gleichen Vorgangsweise wie in Beispiel 1 wurde die Stufe A wiederholt, um ein Reaktionsgemisch zu ergeben.
Stufe B:
In einen Dreihalskolben wurden 10,0 g 7-Aminocephalosporansäure, 150,0 ml Dichlormethan und 9,28 g Triethylamin eingebracht. Zu dem Gemisch wurden 9,97 g Chlortrimethylsilan tropfenweise bei 15’C zugesetzt. Das gebildete Gemisch wurde 1 1/2 Stunden gerührt, wonach das in Stufe A erhaltene Reaktionsgemisch zugesetzt wurde. Nach einstündigem Rühren bei 20 *C wurden 16,0 g Natriumbicarbonat und 200,0 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, das dann wiederum gerührt wurde, um die wäßrige Phase abzutrennen. Zu der wäßrigen Phase wurden 100,0 ml eines Lösungsmittelgemisches aus Ethylacetat und n-Butanol (8:2) zugesetzt, worauf der H-Wert auf etwa 2,6 eingestellt wurde, um weiße Kristalle auszufällen. Die erhaltenen Kristalle wurden ab: •••.ert und getrocknet und führten zu 14,55 g (87,2 %) der Titelverbindung. 6
AT 403 048 B BEISPIEL 3: 7-[[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino]acetamido]cephalosporansäure
Es wurde die gleiche Vorgangsweise wie im Beispiel 1 wiederholt, mit dem Unterschied, daß an Stelle von Dichlormethan die gleiche Menge Tetrahydrofuran eingesetzt wurde. Dann wurden 14,0 g Natriumbicar-bonat und 180,0 ml Wasser zu dem gebildeten Gemisch zugesetzt. Nach dem Sättigen des Gemisches mit NaCl unter Rühren wurde die wäßrige Phase abgetrennt. Zu der wäßrigen Phase wurden 90,0 ml eines Lösungsmittelgemisches aus Ethylacetat und n-Butanol (8:2) zugesetzt, worauf der pH-Wert auf etwa 2,6 eingestellt wurde, um weiße Kristalle auszufällen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet und ergaben 13,97 g (83,7 %) der Titelverbindung. BEISPIEL 4 7-[[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino]acetamido]cephalosporansäure
Es wurde die gleiche Vorgangsweise wie im Beispiel 1 wiederholt, mit dem Unterschied, daß an Stelle von Dichlormethan die gleiche Menge Acetonitril angewendet wurde. Das erhaltene Gemisch wurde dann in gleicher Weise wie im Beispiel 3 beschrieben behandelt und führte zu 14,10 g (84,5 %) der Titelverbindung. BEISPIEL 5: 7-[[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino]acetamido]cephalosporansäure
Es wurde eine ähnliche Vorgangsweise wie im Beispiel 1 beschrieben ausgeführt, unter Anwendung von 9,77 g Hexamethyldisilazan an Stelle von Ν,Ο-Bis-trimethylsilylacetamid. Anschließend wurde das erhaltene Gemisch in gleicher Weise wie in Beispiel 3 beschrieben behandelt und führte zu 14,49 g (86,8 %) der Titelverbindung. BEISPIEL 6: 7-[[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino]acetamido]cephalosporansäure
Stufe A:
Die gleiche Vorgangsweise wie in Beispiel 1 wurde wiederholt und ergab ein Reaktionsgemisch.
Stufe B:
In einen Dreihalskolben wurden 10,0 g 7-Aminocephaiosporansäure, 150,0 ml Dichlormethan und 9,56 g Ν,Ν-Dimethylanilin eingebracht. Dann wurden zu diesem Gemisch tropfenweise 9,47 g Dichlordimethylsilan bei 15 °C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 1/2 Stunden gerührt. Zu diesem Gemisch wurde das aus Stufe A erhaltene Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei 20 *C wurden 17,0 g Natriumbicarbonat und 200,0 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das Gemisch wurde wiederum gerührt und eine wäßrige Phase wurde daraus abgetrennt. Zu der wäßrigen Phase wurden 100,0 ml eines Lösungsmittelgemisches aus Ethylacetat und n-Butanol (8:2) zugesetzt, worauf der pH-Wert auf etwa 2,6 eingestellt wurde, um weiße Kristalle auszufällen. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet und ergaben 14,35 g (86,0 %) der Titelverbindung. BEISPIEL 7: 7-[[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino]acetamido]-3-[(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yD-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Stufe A:
In einen Dreihalskolben wurden 12,14 g Triphenylphosphin, 10,96 g Hexachlorethan und 180,0 ml Dichlormethan eingebracht. Das Gemisch wurde eine Stunde bei 20 *C gerührt, wonach 8,88 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminoessigsäure zugesetzt wurden. Das gebildete Gemisch wurde 1 1/2 Stunden bei 20 * C unter Ausbildung eines Reaktionsgemisches gerührt.
Stufe B:
In einen Dreihalskolben wurden 12,05 g 7-Amino-[3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, 180,0 ml Dichlormethan und 12,32 g Ν,Ο-Bis-trimethylsilylacetamid eingebracht. Das Gemisch wurde eine Stunde bei 30 *C gerührt. Zu dem Gemisch wurde tropfenweise das aus Stufe A erhaltene Reaktionsgemisch bei 20 *C zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurden dann 1 1/2 Stunden gerührt. 7
AT 403 048 B
Nach beendeter Umsetzung wurden 13,0 g Natriumbicarbonat und 180,0 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach dem Rühren des Gemisches wurde die wäßrige Phase abgetrennt. Zu der wäßrigen Phase wurden 95,0 ml eines Lösungsmittelgemisches aus Ethylacetat und n-Butanol (8:2) zugesetzt, worauf der pH-Wert auf etwa 2,8 eingestellt wurde, um Kristalle auszufällen. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet und ergaben 16,60 g (88,4 %) der Titelverbindung. 1HNMR (DaO/NaHCOs, ippm): 3.84(d,2H); 4.01(s,3H); 4.05 (s,3H); 5.18(d,1H); 5.76(d,1H); 7.00(s,1H). BEISPIEL 8: 7-[[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino]acetamido]-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Die gleiche Vorgangsweise wie im Beispiel 7 wurde wiederholt, mit dem Unterschied, daß an Stelle von Dichlormethan die gleiche Menge Acetonitril verwendet wurde. Dann wurden 13,0 g Natriumbicarbonat und 170,0 ml Wasser zu dem gebildeten Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach dem Sättigen des Reaktionsgemisches mit NaCI unter Rühren wurde eine wäßrige Phase durch Extrahieren mit 150 ml Dichlormethan abgetrennt. Zu der wäßrigen Phase wurden 80,0 ml eines Lösungsmittelgemisches aus Ethylacetat und n-Butanol (8:2) zugesetzt, worauf der pH-Wert auf etwa 2,8 eingestellt wurde, um Kristalle auszufällen. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet und führten zu 15,90 g (84,7 %) der Titelverbindung. BEISPIEL 9: 7-[[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino]acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure
Stufe A:
In einen Dreihalskolben wurden 12,14 g Triphenylphosphin, 10,96 g Hexachlorethan und 170,0 ml Dichlormethan eingebracht. Das Gemisch wurde eine Stunde bei etwa 20 · C gerührt, worauf 8,88 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminoessigsäure zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 1 1/2 Stunden bei 20 *C gerührt und führte zu einem Reaktionsgemisch.
Stufe B:
In einen Dreihalskolben wurden 7,35 g 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure, 170,0 ml Dichlormethan und 7,84 g Pyridin eingebracht. Zu dem Gemisch wurden tropfenweise 11,84 g Dichlordimethylsilan bei 10*C zugesetzt. Das gebildete Gemisch wurde 1 1/2 Stunden bei 20’C gerührt. Zu diesem Gemisch wurde das aus Stufe A erhaltene Reaktionsgemisch zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch 1 1/2 Stunden bei 10*C gerührt wurde. Nach beendeter Umsetzung wurden 16,5 g Natriumbicarbonat und 210,0 ml Wasser zu dem Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und anschließend wurde eine wäßrige Phase abgetrennt. Zu der wäßrigen Phase wurden 100,0 ml eines Lösungsmittelgemisches aus Ethylacetat und n-Butanol (8:2) zugesetzt, worauf der pH-Wert auf etwa 2,9 eingestellt wurde, um Kristalle auszufällen. Die gebhildeten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet und ergaben 12,61 g (89,65 %) der Titelverbindung. ’HNMR (DMSO-de, ippm): 3.58(bs,2H); 3.84(s,3H); 5.12 (d,1H); 5.84(d,1H); 6.51 (s,1H); 6.77(s,1H); 7.26 (bs,2H); 9.65(d,1H). BEISPIEL 10: 7-[[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino]oxo-as-triazin-3-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Stufe A:
In einen Dreihalskolben wurden 12,14 g Triphenylphosphin, 10,96 g Hexachlorethan und 150,0 ml Dichlormethan eingebracht. Das Gemisch wurde eine Stunde bei etwa 20 ’ C gerührt, worauf 8,88 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminoessigsäure zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 1 1/2 Stunden bei 20 · C gerührt und ergab ein Reaktionsgemisch.
Stufe B:
In einen Dreihalskolben wurden 13,62 g 7-[Amino-3-(2,5-dihydro-2-methyl-6-hydroxy-5-oxo-as-triazin-3-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, 200 ml Dichlormethan und 26,13 g N.O-Bis-trimethylsilylacetamid eingebracht. Das Gemisch wurde eine Stunde bei etwa 30 *C gerührt. Zu dem gebildeten Gemisch wurde tropfenweise das aus Stufe A erhaltene Reaktionsgemisch bei 10 'C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde dann eine Stunde gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden 16,0 g Natriumbicarbonat und 180,0 8
AT 403 048 B ml Waser zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach dem Rühren des Gemisches wurde die wäßrige Phase abgetrennt. Zu der wäßrigen Phase wurden 50,0 ml eines Lösungsmittelgemisches aus Ethylacetat und n-Butanol (8:2) zugesetzt, woraut der pH-Wert auf etwa 3,1 eingestellt wurde, um Kristalle auszufällen. Oie gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet und ergaben 18,45 g (90,6 %) der Titelverbindung. »HNMR (DMSO-de, ippm): 3.2(d,2H); 3.61(s,3H); 3.95 (S,3H), 4.21(d,2H); 5.l8(d,1H); 5.72(d,1H); 6.95 (s,1H); 7.2(bs,2H); 9.45(d,1H). BEISPIEL 11: 7-[t2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminol-acetamido)-3-[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-me-thyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Es wurde die gleiche Vorgangsweise wie im Beispiel 10 wiederholt, mit dem Unterschied, daß an Stelle von Dichlormethan die gleiche Menge Acetonitril verwendet wurde. Dann wurde das resultierende Reaktionsgemisch in gleicher Weise wie im Beispiel 3 beschrieben behandelt und auf einen pH-Wert von etwa 3,1 eingestellt, um Kristalle auszufällen. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet und ergaben 17,53 g (86,1 %) der Titelverbindung. BEISPIEL 12: 7-[[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino]-acetamido]-3-[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-me-thyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Stufe A:
Die gleiche Vorgangsweise wie im Beispiel 10 wurde wiederholt und ergab ein Reaktionsgemisch.
Stufe B:
In einen Dreihalskolben wurden 13,62 g 7-[Amino-3-(2,5-dihydro-2-methyl-6-hydroxy-5-oxo-as-triazin-3-yl)thiomethyi]-3-cephem-4-carbonsäure, 200,0 ml Dichlormethan und 14,84 g Triethylamin eingebracht. Zu dem Gemisch wurden tropfenweise 16,58 g Dichlordimethylsilan bei 15 *C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde eine Stunde gerührt, wonach das aus Stufe A erhaltene Reaktionsgemisch zugesetzt wurde, und das gebildete Gemisch wurde eine Stunde bei 10 *C gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden 17,0 g Natriumbicarbonat und 210,0 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Nach dem Rühren des Gemisches wurde die wäßrige Phase abgetrennt. Zu der wäßrigen Phase wurden 100,0 ml eines Lösungsmittelgemisches aus Ethylacetat und n-Butanol (8:2) zugesetzt, worauf der pH-Wert auf etwa 3,1 eingestellt wurde, um Kristalle auszufällen. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet und ergaben 17,30 g (85,0 %) der Titelverbindung. BEISPIEL 13: 7-[[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino]acetamido]cephalosporansäure
Es wurde die gleiche Vorgangsweise wie in Beispiel 1 wiederholt, mit dem Unterschied, daß an Stelle von Hexachlorethan das gleiche Äquivalent an Tetrachlorkohlenstoff verwendet wurde. Dann wurde das resultierende Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt und führte zu 14,67 g (87,9 %) der Titelverbindung. BEISPIEL 14: 7-[[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyimino]acetamido]-3-[(2,5-dihydro-6-hydroxy-2-me-thyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Es wurde die gleiche Vorgangsweise wie in Beispiel 10 wiederholt, mit dem Unterschied, daß an Stelle von Hexachlorethan das gleiche Äquivalent an Tetrachlorkohlenstoff verwendet wurde. Dann wurde das resultierende Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 10 beschrieben behandelt und führte zu 17,8 g (87,4 %) der Titelverbindung.
Wie vorstehend beschrieben, zeichnet sich die vorliegende Erfindung dadurch aus, daß die Stufen des Schützens und der Schutzgruppenabspaltung für die Aminogruppe in dem Aminothiazolderivat (III) erübrigt werden. Auch kann die anschließende Acylierungsstufe ohne Isolierung des Acyloxyphosphoniumchlorids der Formel (IV) ausgeführt werden. Weiterhin können die ablaufenden Umsetzungen nahe der Raumtemperatur in einer verhältnismäßig kurzen Reaktionszeit ausgeführt werden.
Zusätzlich zu den vorstehend angeführten Vorteilen kann nach Abschluß der ablaufenden Reaktionen die Abtrennung des gewünschten Produktes in einfacher Weise durch Zusetzen eines Gemisches von organischen Lösungsmitteln zu der wäßrigen Phase erzielt werden. Gemäß der vorliegenden Erfindung 9
Claims (1)
- AT 403 048 B können somit /3-Lactamderivate der vorstehenden Formel (I), die ein nützliches Antibiotikum darstellen, in wirtschaftlicherer und einfacherer Weise in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit hergestellt werden. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel: H2N N - P C - C - NH I II s — N \ σ' och3 N (I), I CO2R1 worin R1 Wasserstoff oder ein Metallsalz darstellt; und R2 Wasserstoff, Acetoxymethyl, (1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl oder (2,5-Dihydro-2-methyl-6-hydroxy-5-oxo-astriazin-3-yl)thiomethyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch von Triphenylphosphin (Ph3P) mit Hexachlorethan (C2CI6) oder Tetrachlorkohlenstoff (CCU) mit einer organischen Säure mit der Formel: Oil \ (III) 0CH3 in einem organischen Lösungsmittel zur Ausbildung eines Acyloxyphosphoniumchloridderivats mit der Formel:N S 0IIC - C - 0 P+Ph3II ci-N \OCH3 (IV) umgesetzt wird und dieses ohne Isolierung mit einem silylierten Derivat von 7-ACA mit der Formel (V)10 AT 403 048 B worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel aus der aus Dichlormethan, Acetonitril und Tetrahydrofuran bestehenden Gruppe ausgewählt ist. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierungsreaktion während 1 bis 3 Stunden bei -5 * C bis 40 * C ausgeführt wird. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Triphenylphosphin, Hexachlorethan oder Tetrachlorkohlenstoff in Mengen von 1,0 bis 1,3 Äquivalenten, bezogen auf die organische Säure der Formel (III), eingesetzt wird. 11
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