DD151446A5 - Verfahren zur herstellung von phenylglycylchlorid-hydrochloriden - Google Patents
Verfahren zur herstellung von phenylglycylchlorid-hydrochloriden Download PDFInfo
- Publication number
- DD151446A5 DD151446A5 DD80220714A DD22071480A DD151446A5 DD 151446 A5 DD151446 A5 DD 151446A5 DD 80220714 A DD80220714 A DD 80220714A DD 22071480 A DD22071480 A DD 22071480A DD 151446 A5 DD151446 A5 DD 151446A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- acid
- chloride
- dioxane
- item
- hcl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Neues Verfahren z. Herstellung von Phenylglycylchlorid-Hydrochloriden, in dem N-substituierte Phenylglycynen mit z.B. Thionylchloriden und dann mit gasfoermigem HCI umgesetzt werden, und bestimmte neue Ausgangs- und Endprodukte.
Description
Berlin, den 20.8.1980
AP C 07 D/220 57 436/12
Verfahren zur Herstellung von Phenylglycylchlorid-Hydrochloriden
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Phenylglycylchlorid-Hydrochloriden, die wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von ß»Laetam-Anti« biotika darstellen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösunqen
Die Herstellung der Verbindungen der Formel If besonders solche, worin R Wasserstoff und speziell 4»Hydroxy darstellt, verursacht einige Schwierigkeiten, Ein allgemein anwendbares bekanntes Verfahren wird in HeIv. Chim. Acta 3_9_, 1525 - 1528 (1958) beschrieben und verläuft nach dem folgenden Reaktionsschema:
CHY ί | E | COOH | COC1? | CHY | CO | HCl | CHY I | ~ COCl + CO |
NH2 | Dioxan | NH - | CO | Dioxan | NH2. | HCl G | ||
fm- F |
worin Y ein Aminosäure rest ist.
Dieses Verfahren wird angewendet für die Herstellung von D-(-)-.4~Hydroxyphenylglycylchlorid»hydrochlorid und ist beschrieben und beansprucht in der DE-OS 2.364.192; das Verfahren wird unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt, wobei der Oberschuß an Phosgen aus dem Reaktionsgemisch
20.8.1980
AP C 07 D/220 714
2 2 0 7 Ί ^ " 2 " 57 436/12
nach Bildung des Leuckschen Anhydrids F entfernt und ein großer Oberschuß an gasförmigem HCl verwendet wird. Das gleiche Verfahren ist in der DE-OS 2.527.235 zur Herstellung des D-t-J^-Hydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid-Dioxan-Halbsolvates beschrieben und beansprucht. Das bekannte Verfahren hat einige Nachteile, das Arbeiten mit dem giftigen Phosgen, die Notwendigkeit, den Überschuß an Phosgen aus dem Reaktionsgemisch nach Bildung des Leuckschen Anhydrids F zu entfernen, da dieses in Anwesenheit des Phosgens instabil ist, und die relativ strengen Bedingungen, die eingehalten werden müssen (z. B. vorzugsweise 60 bis 80 0C für die Bildung des Zwischenproduktes F), welche die Ausbeute und Reinheit des Endproduktes verringern.
Bekannt ist auch z. B. au3 dem britischen Patent 1.241.844 ein Verfahren zur Herstellung von D-(-)-4~Hydroxyphenylglycylchlorid-Hydrochlorid, indem freies Glycin mit Phosphorpentachlorid und nachträglich mit gasförmigem HCl umgesetzt wird. In der DE-OS 2.527.235 wird jedoch erwähnt, daß dieses Verfahren Produkte liefert, die solche schlechten physikalischen Eigenschaften haben, daß sie nicht für die großtechnische Herstellung von Penicillinen und Cephalosporinen geeignet sind. Außerdem sind die Ausbeuten sehr niedrig.
Ziel der Erfindung
Es ist Ziel der Erfindung, die Nachteile der bekannten Verfahren zu vermeiden.
20.8ol980
AP C 07 D/220 714
57
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der*Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Einsatz neuer Ausgangs- und Zwischenprodukte zu Phenylglycylchlorid-Hydrochloriden zu gelangen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von* Verbindungen der Formel I
COCl
worin R Wasserstoff oder Hydroxy, besonders 4-Hydroxy ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der Formel II
CH - COOH TT
NH - COOR-
worin R die_ oben erwähnte Bedeutung hat und R. geradkettiges oder verzweigtes niedriges Alkyl oder Benzyl ist, mit einem Schwefel» oder Phosphor enthaltenden Säurechlorid und das resultierende Produkt mit gasförmigem HCl umgesetzt wird.
Falls R. niedriges Alkyl bedeutet, enthält es vorzugsweise 1 bis 6, besonders 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Das Alkyl ist vorzugsweise verzweigt und ist besonders Iso~ propyl.
2207
20.8.1980
AP C 07 D/220 714
57 436/12
Die Verbindungen der Formel i besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können in der racemischen DL-Form oder in der isomeren D- oder L-Form existieren. Die Erfindung betrifft besonders die D-isomeren Formen, ist jedoch nicht auf diese beschränkt.
Die Verbindungen der Formel I sind bekannte Zwischenprodukte zur Herstellung von ß-Lactam-Antibiotika. Sie können zum Beispiel mit 6-Aminopenicillansäure (6-APS) der Formel A
COOH
mit deren Salz oder geschützten Form umgesetzt werden, wobei Penicillinen der Formel B
- NH
-COOH
worin R die oben erwähnte Bedeutung hat, oder deren Salze oder geschützte Formen entstehen, deren Schutzgruppe nachträglich in situ abgespalten werden können. Diese Verwendungsmöglichkeit ist in vielen Publikationen beschrieben. Die D-isomeren Verbindungen, worin R Wasserstoff oder 4-Hydroxy ist, sind besonders wertvoll, da diese sich auf
20 7
20,8,1980
AP C 07 D/220 714
57 436/12
die bekannten semi-synthetischen Penicillinen Ampicillin und Amoxycillin beziehen«
Die Verbindungen I können ebenfalls mit 7-Aminocephalosporan· säuren oder deren Derivaten der Formel C
COOH
worin X Wasserstoff, Acetoxy oder jede andere Gruppe darstellt, die in bekannten Cephalosporinantibiotika vorkommt, z. B« -SZ, worin Z ein heterocyclischer Ring ist, z, B. l,2,3-Triazol-5«-yl, oder deren Salze oder geschützte Formen umgesetzt werden, wobei wertvolle Cephalosporine der Formel D
-NH-
COOH
worin R und X die oben erwähnten Bedeutungen haben, oder deren Salze oder geschützte Formen erhalten werden, deren Schutzgruppen nachträglich abgespalten werden können. Auch diese Verwendungsmöglichkeit ist in vielen Publikationen beschrieben. Die D-isomeren Verbindungen der Formel I,
20.8.1980
AP C 07 D/220 714 2 2 0 7 1 * . 5 . 57
worin R Wasserstoff oder 4-Hydroxy ist, sind besonders wertvoll, da sie sich in diesem Fall z. B. auf bekannte semi-synthetische Cephalosporinantibiotika, wie Cephalexin (R = H, X = H), Cephaloglycin (R = H, X= Acetoxy) oder Cefatrizin (R = 4-OH, X = l,2,3-Triazol-5«yl) beziehen.
Der erste Verfahrensschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in passender Weise unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z. B, η-Hexan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, einem Ester oder einem Ether, z. B. Dioxan ausgeführt, wobei eine starke Säure, wie Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Paratoluolsulphonsäure oder Methansulphonsäure verwendet wird. Die Säure wird dabei in katalytischen bis äquivalenten Mengen verwendet. Das Säurechlorid wird an ein Gemisch der Verbindung der Formel II, des inerten Lösungsmittels und der starken Säure bei einer Temperatur von etwa 0 0C zugefügt, und das Reaktionsgemisch wird dann, bis die Umsetzung fertig ist, auf eine Temperatur zwischen 30 0C und Rückflußtemperatur gehalten. Die Reaktionszeit liegt etwa zwischen 1 und 4 Stunden. Die bevorzugt verwendbaren Säurechloride sind S enthaltende Säurechloride, besonders Thionylchlorid.
Das entstehende Zwischenprodukt kann in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Es kann jedoch auch ohne Reinigung im zweiten Verfahrensschritt weiter verwendet werden, wobei es iri ein inertes Lösungsmittel, vorzugsweise ein Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder ein Dialkylether, z. B. Diethylether, Diisopropylether oder Di-n-butylether, Anisol, Tetrahydrofuran, oder einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol,
20.8.1980
AP C 07 D/220
"2 2*07 1 4 - 7 - 57 436/12
einen Ester, wie Butylacetat, oder einen chlorierten . Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, aufgenommen wird.
In dieses Gemisch kann dann das gasförmige HCl eingeführt werden. Der Verfahrensschritt wird passend bei einer Temperatur zwischen 0 C und Zimmertemperatur ausgeführt. Vorzugsweise wird das Gemisch kurze Zeit mit HCl bei relativ niedriger Temperatur, z. B. -5 ° bis +10 0C, gesättigt und mit dem gewünschten Produkt geimpft. Danach Wird das Gas mit geringer Geschwindigkeit in etwa bis 15 Stunden bei Zimmertemperatur in das Gemisch geleitet.
Das entstandene Produkt kann in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden. Falls das Reaktionsgemisch im zweiten Verfahrensschritt als Lösungsmittel Dioxan enthält, entsteht das Dioxan-Hemisolvat. Falls kein Dioxan, sondern ein anderes, oben erwähntes Lösungsmittel vorhanden ist, entsteht ein solvat-freies Produkt. Bevorzugte Lösungsmittel zur Herstellung des solvatfreien Produktes sind Dialkylether, besonders Diethyl-, Diisopropyl- oder Di-n-butylether, Tetrahydrofuran, Anisol, Ester, vorzugsweise Butylacetat, und chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B, Methylenchlorid und deren Gemische.
Relativ reines oder kristallines, solvat-freies D~(-)«4-Hydroxyphenylglycylchlorid-Hydrochlorid ist neu. In der DE-OS 2.364.192 wird ein Produkt beschrieben, das in einem Verfahren mit Dioxan als Lösungsmittel hergestellt und welches Produkt daher als Hemisolvat gebildet, worden ist. Andere bekannte Produkte sind nicht kristallin und nicht rein.
20.8.1980
AP C 07 D/220 714
2 2 0 7 1 ^ " 8 " 57 436/12
Das erfindungsgemäße Verfahren ist sowohl neu als überraschend, besonders wenn es auf Verbindungen I, worin R Hydroxy, besonders 4-Hydroxyf und speziell D-(-)-4-Hydroxyphenylglycylchlorid-Hydrochlorid angewendet wird. In der DE-OS 2.364.192 wird erwähnt, daß Verfahren zur Herstellung des Säurechlorid-Hydrochlorids von Phenylglycin und von substituierten Phenylglycinen, wobei Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid verwendet wird, bekannt sind, daß aber diese Verfahren mindestens für hydroxy-substituierte Phenylglycine unbefriedigend sind. Daß das erfindungsgemäße Verfahren, wobei Thionylchlorid im ersten und HCl-Gas in einem zweiten Schritt verwendet wird, die Endprodukte in guter Ausbeute und Reinheit liefert, ist daher überraschend.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch dem oben beschriebenen Phosgenverfahren überlegen, da der Gebrauch von giftigem Phosgen vermieden wird und die Entfernung dieser Verbindung unmittelbar nach dem ersten Verfahrensschritt vermieden wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist um so mehr überraschend, weil Phosgen und Thionylchlorid nicht untereinander verwechselbar sind, weder im bekannten Phosgenverfahren noch im erfindungsgemäßen Verfahren. Das bekannte Verfahren funktioniert nicht, wenn Phosgen durch Thionylchlorid ersetzt wird, und das neue Verfahren funktioniert nicht, wenn Phosgen statt Thionylchlorid verwendet wird.
Das neue Verfahren wird daher einen anderen Reaktionsmechanismus und eine andere Reihenfolge mit sich bringen. Die genaue Art der Zwischenverbindung im erfindungsgemäßen Verfahren ist nicht festgestellt worden, aber die verfüg-
20.8.1980 AP C 07 D/220 2207 1 ^ - 9.- 57 436/12
& .
baren Daten deuten darauf hin, daß nicht, wie im Phosgenverfahren, ein Leucksches Anhydrid gebildet wird, wenigstens picht, wenn man Verbindungen I mit R-Hydroxy herstellen will.
Manche Verbindungen der Formel II, die als Ausgangsprodukte verwendet werden, besonders solche, worin R1 Isopropyl darstellt, sind neu.
f - *
Die Verbindungen II können ζ. Βφ hergestellt werden, indem ein Salz der Verbindung der Formel III
// v>_ CH - COOH III,
worin R die oben erwähnte Bedeutung hat, mit einer Verbin'dung der Formel IV
X-CO-O-R IV,
worin R^ die oben erwähnte Bedeutung hat und X eine abspaltbare Gruppe, "2." B.. Chlor, Brom, Ood, Azido oder Tosyl bedeutet, umgesetzt wird.
Das Verfahren kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden, z, B, wie in den nachfolgenden Beispielen beschriebene
Alle Temperaturen sind darin in Celsiusgraden ausgedruckt, und die Ausgangsprodukte der Formel II besitzen die D-Konfiguration.
20.8.1980 AP C 07 D/220 714 22 07 1 Λ - 10.- 57 436/12
D-(-)-4-Hydroxyphenylqlycylchlorid-hydrochlorid(Dioxan-Hemisölvat)
25 g N-Isopropyloxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycin werden in 250 ml Methylenchlorid suspendiert, 16 g Trichloressigsäure zugesetzt und unter Eiskühlung und Rühren 16 ml Thionylchlorid zugegeben. Nach 10 Minuten läßt man auf Raumtemperatur erwärmen, und der Ansatz wird 2 bis 3 Stunden weitergerührt. Nach dieser Zeit ist im DC praktisch kein Ausgangsmaterial mehr sichtbar. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 300 ml Essigester gelöst und die Lösung einmal mit 150 ml Wasser, dann mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen rait Na2SO. wird eingedampft und der Eindampfrückstand in 160 ml trockenem Dioxan und 80 ml Toluol gelöst. In diese Lösung wird unter Eiskühlung bis zur Sättigung Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach Animpfung und Rühren bei Raumtemperatur setzt bald Kristallisation ein. Nach Rühren über Nacht wird abgesaugt und das Produkt getrocknet. Identifizierung durch IR-Spektrum. Ausbeute: 7,5 g, d. i. 28 %· d. Th.
p-(-)~Phenylc]lycylchlorid-hydrochlorid (Dioxan-Hemisolvat)
2,5 g N-Isopropyloxycarbonylphenylglycin, 25 ml Methylenchlorid, 0,8 g Trichloressigsäure und 1,2 ml Thionylchlorid werden, wie in Beispiel l beschrieben, zur Reaktion gebracht; nach 3 Stunden Reaktionszeit wird abgekühlt, 5 ml
20.8.1980 AP C 07 D/220 714 2 20714-11- 57 436/12
Dioxan zugesetzt und in das Gemisch Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung eingeleitet. Nach Animpfen wird bei Raumtemperatur mehrere Stunden vveitergerührt und das abgeschiedene Säurechloridhydrochlorid isoliert, Ausbeute: 1,6 g, d«, ie 60 % d. Th.
(DA0Xan~l
2,5 g N-Isopropyloxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycin, 0,8 g Trichloressigsäure und 25 ml n»Hexan werden unter Eiskühlung mit 1,2 ml Thionylchlorid versetzt und der Ansatz eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Daniiwird am Rotationsvakuumverdampfer eingedampft und der Rückstand in 16 ml Dioxan und 8 ml Toluol gelöst. Nach Einleiten von Chlorwasserstof fgas unter Kühlung (Sättigung), Animpfung und mehrstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Säurechlorid-hydrochlorid abgesaugt, mit Dioxan/Toluol )1:1), dann mit wenig Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Identifizierung durch IR-Spektrum und Bildung des Methylesters (OC). Ausbeute: 0,7 g, d. i. 27 % d. Th.
12Γ5 g N-Isopropoxycarbonyl-p^hydroxyphenylglycin werden · in 125 ml Methylenchlorid suspendiert, 4 g Trichloressigsäure zugesetzt und 8 ml Thionylchlorid zugegeben. Der Ansatz
20.8.1980 AP C 07 D/220 22071-4 - 12 - 57 436/12
wird unter Wasserausschluß und Rührung 5 Stunden unter mäßigem Rückfluß erhitzt. Dann wird auf 5 C abgekühlt,, 25 ml Dioxan zugesetzt und 30 Minuten HCl-Gas eingeleitet. Nach Animpfen rührt man bei Raumtemperatur weiter, bis Kristallisation einsetzt. Nun läßt man einen schwachen Strom HCl-Gas durchperlen (etwa 6 Stunden). Danach wird die Titelverbindung über eine mit Inertgas bespülte Nutsche abgesaugt, mit wenig Methylenchlorid nachgewaschen und über P2°5 9etrocknet· Ausbeute: 10,2 g, d. i. 78 % d. Th.
p»(~)~4-Hydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid (Dioxan-Hemisolvat)
2,25 g N-Methoxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycin werden in 20 ml Dioxan gelöst und 0,02 g Trichloressigsäure zugefügt. Nach tropfenweiser Zugabe von 0,8 ml Thionylchlorid in 5 ml Dioxan wird 4 Stunden bei 50 C unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Dann versetzt man mit 8 ml Toluol, kühlt auf etwa O 0C ab und leitet 1 Stunde HCl-Gas ein. Dann wird die Kühlung entfernt und nach Animpfen mehrere Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,75 g, d. i. 27 % d. Th.
p-(-)—4-Hydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid (Dioxan-Hemisolvat)
2#25 g N-Methoxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycin werden in 25 ml Methylenchlorid suspendiert, 0,8 ml Trichloressig..
20.8.1980
AP C 07 D/220
57
säure zugesetzt und bei Raumtemperatur 1,4 ml Thionylchlorid unter Rühren zugetropft. Der Ansatz wird unter Feuchtigkeitsausschluß und Rühren. 4 bis 5 Stunden bei mäßigem Rück» fluß erhitzt. Dann kühlt man ab, setzt 7 ml Dioxan zu und leitet 30 Minuten HCl-Gas ein. Nach Animpfen wird weitergerührt (20 bis 25 0C), bis Kristallisation einsetzt. Nun läßt man mehrere Stunden einen ganz schwachen Strom von HCl-Gas durchperlen. Danach kann das Säurechlorid-hydrochlorid unter Feuchtigkeitsausschluß abgesaugt, mit wenig Methylenchlorid nachgewaschen und im Exsikkator über P2^s und Silicagel getrocknet werden
Ausbeute: 1,4 g, d. i. 52 % d. Th.
Hemisolvat)
2,4 g N-Ethoxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycin werden wie unter 3eispiel 6 umgesetzt und aufgearbeitet, nur daß anstelle von 0,8 g Trichloressigsäure 1,5 g eingesetzt werden. Ausbeute: 0,8 g, d. i. 30%d. Th.
A^Hydroxyphenvlglycylchlorld-'hydrqchlorid (Dioxan
2,7 g N-tert-Butoxycarbonyl-4~hydroxyphenylglycin Vs/erden wie unter Beispiel 6 umgesetzt. Ausbeute: 1,86 g, d. i. 70 % d. Th.
20.8.1980 AP C 07 D/220 714 220714 -14- . 57 436/12
D~(~)~4-.Hydroxyphenylqlycylchlorid~hydrochlorid (Dioxan-Hemisolvat)
3 g D- p<. -Benzyloxycarbonylamino- &- -(4-hydroxyphenyl) essigsäure werden in 20 ml Dioxan gelöst, 0,05 g Trichlor« essigsäure und 0,8 ml Thionylchlorid zugesetzt und der Ansatz unter Feuchtigkeitsausschluß und Magnetrührung 1 Stunde bei 50 0C gehalten. Nach Zusatz von 8 ml Toluol wird auf -5 C abgekühlt und 1 Stunde lang trockenes HCl-Gas eingeleitet. Nach Animpfen wird 4 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, wobei sich das Säurechloridhydrochlorid abscheidet. Nach üblicher Isolierung wird im Vakuumexsikkator über P2 0C unc· Silicagel getrocknet· Ausbeute: 1,5 g, d. i. 56 % d. Th.
12,5 g N-Isopropoxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycin werden in 125 ml Methylenchlorid mit 8 g Trichloressigsäure und 8 ml Thionylchlorid bei 40 0C umgesetzt, wozu etwa 3 Stunden notwendig sind. Danach wird mit Eiswasser abgekühlt, 100 ml Diisopropylether zugesetzt und 1/2 Stunden HCl-Gas eingeleitet. Rühren über Nacht bei Raumtemperatur liefert ein gut kristallisiertes, solvatfreies Produkt. Ausbeute: 8,9 g, d. i. 80 % d. Th.
20.8.1980 AP C 07 D/220 2 2 0 7 1 4 :r 15,- > j 57 436/12
pCT^CT)~4«Hydroxypheriylglycylchlori|d~hydrochi|Orid
Ein, wie in Beispiel 10 beschrieben, mit Thionylchlorid umgesetztes N-Isopropoxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycin wird mit- 100 ml" Di=n-ßutylether versetzt und durch Einleiten von Hpi-Ga.s die Umsetzung zum Säurechlorid-hydro chlorid bewerkstelligt
Ausbeute: 9,0 g, d. i. 81 % d. Th.
^- ^- hy d roe h Io rid
Man verfährt analog wie in Beispiel 10 beschrieben, ver wendet jedoch anstatt 100 ml Diisopropylether 75 ml Anisol, 50 ml Tetrahydrofuran oder 75 ml Diethylether
Ausbeute:
a) Anisol: 5,3 g, d. i. 47 % d. Th.
b) Tetrahydrofuran: 8 g, d. i. 72 % d. Th.
c) Diethylether: 9,2 g, d. i. 83 % d. Th.
38 g p-Toluolsulfonsäure, 125 ml Methylenchlorid und 15 ml Thionylchlorid werden ein- bis eineinhalb Stunden unter Rückfluß erhitzt«, Danach setzt man 50 g N-Isopropyloxycarbonyl-=4~hydroxyphenylglycin und 30 ml Thionylchlorid zu und erhitzt zwei Stunden zu gelindem Sieden«, Nach Zusatz von 200 ml trockenem Butylacetat wird unter Kühlung HCL-Gas
20.8.1980 AP C 07 D/220 •220714- 16-- 57 436/12
eingeleitet, anschließend eine Stunde bei 5 C gerührt und das HCl-Einleiten wiederholt (30 Minuten). Nach weiteren 30 Minuten Rühren bei 15 °C wird nach Zugabe von 400 bis 500 ml trockenem Methylenchlorid 15 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt und hernach das Reaktionsprodukt auf einer Glasfrittennutsche unter Feuchtigkeitsausschluß abgesaugt. Nach Nachwaschen mit Methylenchlorid wird das Produkt bei Raumtemperatur im Vakuumexsikkator getrocknet. Ausbeute: 36,8 g, d. i. 85 % d. Th.
D-(-)~4-Hydroxyphenylqlycylchlorid-Hydrochlorid (Dioxan-Hemisolvat)
190 g p-Toluolsulfonsäure-HpO werden in 625 ml Dichlormethan mit 119 g Thionylchlorid kurz gerührt, anschließend 253 g N«Isopropyloxycarbonyl-'4-hydroxyphenylglycin und 238 g Thionylchlorid zugegeben und 2,5 bis 3 Stunden rückflußgekocht, wobei sich nach kurzer Zeit eine klare Lösung bildet. Es wird auf 0 C gekühlt und nach Zugabe von 500 ml Dioxan unter Außenkühlung ca. 170 g HCl-Gas eingeleitet, bis der Gehalt an HCl 100 mg/ml beträgt. Man rührt anschließend mindestens 10 Stunden bei Raumtemperatur. Das ausgefallene Produkt wird über eine Glassinternutsche abgesaugt, mit Dioxan/Methylenchlorid 1:1 und Methylenchlorid gewaschen und 24 Stunden im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 229 g, d. i. 86 % d. Th.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel II können folgendermaßen erhalten werden:
a) N-Isopropyloxycärbony1-4-hydroxyphenylIyein
20.8.1980
AP C 0 7 D/220 2 2 0 7 1 4 -, 17 - 57 436/12
A) 40 g D-(-)~4«Hydroxyphenylglycin werden in 320 ml Wasser suspendiert und mit einer Lösung von 9,6 g NaOH in 80 ml Wasser bei Raumtemperatur versetzt. Es r3sultiert eine
, klare Lösung mit einem pH-Wert von 9,7. Nun werden gleichzeitig zwei Lösungen - 9,9 g NaOH in 80 ml Wasser und 29,2 ml Chlorameisensäureisopropylester in 50 ml Aceton - so zugetropft, daß das pH zwischen 9,5 und 9,7 bleibt und die Temperatur 25 C nicht überschreitet. Anschließend wird nach 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergeruhrt-sf End-pH 9,6. Dann wird das Aceton durch Abdampfen entfernt. Die wäßrige Lösung wird einmal mit 50 ml Ether extrahiert, dann mit Salzsäure (1:1) angesäuert und das Acylierungsprodukt 3mal mit insgesamt 250 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und der Essigester weitestgehend abgedampft. Den Rückstand nimmt man in Chloroform auf, löst durch Erhitzen und dampft nochmals ein, um Essigesterreste möglichst zu entfernen. Danach werden 150 ml Chloroform zugesetzt, es wird nochmals aufgeheizt und die Kristallisation durch Zugabe von 60 ml Hexan vervollständigt. Die Substanz zeigt nach dem Trocknen einen Fp, von 163 bis 164 0C.
B) Der Reaktionsansatz wird, wie unter A) beschrieben, bis zum Abdampfen des Acetons gleichartig geführt* Die vom Aceton befreite Lösung wird filtriert, mit 40 ml konzentriertem Ammoniak oder der entsprechenden Menge Natronlauge versetzt und 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird unter Kühlung und Rühren langsam tropfenweise mit Salzsäure (1:1) auf pH 1,5 bis 2 angesäuert und beim Auftreten einer Trübung angeimpft. Das Rühren wird fortgesetzt, bis die
20.8.1980 AP C 07 D/220 714 22 0? 14 -18- 57 436/12
Kristallisation sich vervollständigt hat. Die Identifizierung der Verbindung wird durch Titration und IR-Spektroskopie durchgeführt.
C) 500 g .D-(-)-4-Hydroxyphenylglycin werden in 4 Liter Wasser suspendiert, die Suspension auf 2 bis 5 0C abgekühlt und langsam eine Lösung von 360 g NaOH in 1 Liter Wasser zugetropft. Die Temperatur soll 5 C nicht übersteigen. Dann werden sofort 900 ml Chlorameisensäureisopropylester so zugefügt, daß die oben genannte Temperatur aufrechterhalten bleibt. Nun wird eine Stunde bei Eiswasserkühlung weitergerührt, dann erfolgt Zugabe von 780 ml ION NaOH. Nach einer Verweilzeit von 30 Minuten bei 20 C wird filtriert und das Filtrat mit Schwefelsäure bis zur Trübung angesäuert» Nach 5 bis 10 Minuten Kristallisationszeit wird unter Rühren weiter Schwefelsäure zugesetzt, bis ein pH von 2,0 erreicht ist. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird 15 bis 30 Minuten bei Eiswasserkühlung »veiterge rührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank zuerst bei 50 C, dann bei 80 bis 90 C getrocknet. Die auf diese Weise erhaltene Titelverbindung ist dünnschichtchromatografisch rein, zeigt einen Fp. von 162 bis 164 C und hat eine spez. Drehung von L<^}D = -155 (c = 1 in Methanol).
b) N^fet^hoxyc ajjjony1^4^JIvdj^j<ypjigniyj-^lyein H
40 g D-(-)-4-Hydroxyphenylglycin in 320 ml Wasser werden mit einer Lösung von 9,6 g NaOH in 80 ml V/asser versetzt und zu diesem Ansatz 9,6 g NaOH in 80 ml Wasser und 19,8 ml Chlorameisensäuremethylester in 40 ml Aceton
20.8.1980 AP C 07 D/220 2 2 0 7 14 - 19 - 57 436/12
unter Eiswasserkühlung so zugetropft, daß ein pH von 9,5 bis 9,8 aufrechterhalten wird. Es werden noch zusätzlich 35 ml 3N NaQH benötigt. Nach zweistündigem Rühren bei Zimmertemperatur beträgt der End-pH 9,5. Zur Aufarbeitung wird das Aceton abgedampft, filtriert, die Wäßrige Phase mit Salzsäure 1:1 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Aus dem Abdampf rückstand des organischen Lösungsmittels kann das N-Methoxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycin durch Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan rein erhalten werden. Fp. 134 bis 137 0C,
113,1 g D~(=)-Phenylglycin-werden in einem Becherglas in 1 1 Wasser suspendiert und unter Kühlung (Eiswasser) und Rühren mit 50%iger NaOH auf pH 10,2 bis 10,4 gestellt« Dann fügt man gleichzeitig 225 ml Chlorameissnsäureisopropylester und 50;iige NaOH so zu, daS das oben genannte pH aufrechterhalten werden kann. Dann wird das Reaktionsgemisch auf pH 12 bis 13 gestellt und 40 Minuten bei diesem pH gerührt. Die fast klare Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlung bis zur Trübung angesäuert, zur Einleitung der Kristalli sation angeimpft und nach 20 Minuten das pH weiter auf "2,0 gesenkt. Nach einer Kristallisationszeit von 30 Minuten wird abgesaugt, 5mal mit etwa 100 ml Wasser nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank über Silicagel zuerst bei 50 bis 60 °C, nach Zerreiben bei 60 bis 70 °C insgesamt 16 bis 17 Stunden getrocknet. Fp. 116 bis 120 0C (aus Essigester)e
20.8.1980 AP C 07 D/220 714 2 2 Q 7 1 A - 20 - 57 436/12
Die weiteren Verbindungen der Formel II in den vorhergehenden Beispielen verwendet, können nach Methoden erhalten werden, die in den Beispielen a) bis c) beschrieben worden sind. Charakterisierung des D-(-)-4-Hydroxyphenylglycylchlorid-Hydrochlorids (Dioxan-Hemisolvat): ^0 '- -95° (c----.l;'lN HCl) -
Lösungsmittelgehalt (ge) = Dioxan 16 %; CHpCl2 0,2 %
IR-Spektrum cm"1 3280(s); 1770 (s); 1735(s); 1210(s);
1170(s); 865(s)#
Charakterisierung des solvat-freien kristallinen D-(-)-Hydroxyphenylglycylchlorid-HydrochIorids:
°O =-112° (C =1; IN HCl)
Lösungsraittelgehalt (gc) = Butylacetat 0,5 %; CH2Cl2 0,2 % IR-Spektrum cm"1 = 3000(br); 1735(br); 1170(s); 830.
Der Schmelzpunkt ist nicht meßbar, da die Verbindung zersetzt wird.
Claims (7)
- : 20.8.1880AP C 07 D/220 714 2 2 0 7 1 ^ - 21 - 57 436/12Erf induncjsansp1, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I/ >- CH - COCl _.NH2.HClworin R Wasserstoff oder Hydroxy--ist, gekennzeichnet dadurch", daß eine Verbindung der Formel IICH - COOH
NH -.COOR.worin R-" die oben erv/ähnte Bedeutung hat und R. geradkettiges oder verzweigtes niedriges Alkyl oder Benzyl ist, mit einem Schwefel oder Phosphor enthaltenden Säurechlorid und das erhaltene Produkt mit gasförmigem HCl umgesetzt wird. - 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daßvdas SäurechlOrid Thionylchlorid ist.
- 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung mit dem Säurechlorid in Anwesenheit . einer starken Säure ausgeführt wird, .·,j
- 20.8.1980 AP C 07 D/220 22Q714. 22- 57 436/124β Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß als starke Säure Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Paratoluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure ' verwendet wird.
- 5. Verfahren nach den Punkten 1, 2, 3 oder 4, gekennzeichnet' dadurch, daß die Umsetzung mit gasförmigen] HCl in einem inerten Dioxan enthaltenden Solvat ausgeführt wird, und das Produkt in Form eines Dioxan-Hemisolvats erhalten wird.6» Verfahren nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß man D»(-)~4-Hydroxyphenylglycylchlorid-Hydrochlorid-Dioxan-Hemisolvat herstellt.7* Verfahren nach den Punkten 1, 2, 3 oder A1 gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung mit gasförmigem HCl in einem inerten Lösungsmittel, das kein Dioxan enthält, ausgeführt und das Produkt in solvat-freier Form erhalten wird,
- 8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß das inert.e Lösungsmittel ein Dialkylether, Tetrahydrofuran, Anisol, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Ester oder ein chlorierter Kohlenwasserstoff ist.
- 9. Verfahren nach Punkt 7 oder 8, gekennzeichnet dadurch, daß man solvat-freies D«-(~)-4-Hydroxyphenylglycyl-· chlorid-Hydrochlorid herstellt.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT308979A ATA308979A (de) | 1979-04-25 | 1979-04-25 | Verfahren zur herstellung von (d)-phenylglycylchlorid hydrochloryd-derivaten |
AT585279A AT372940B (de) | 1979-09-04 | 1979-09-04 | Verfahren zur herstellung von (d)-(-)-phydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid |
AT585179A AT372939B (de) | 1979-09-04 | 1979-09-04 | Verfahren zur herstellung von (d)-(-)-phydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DD151446A5 true DD151446A5 (de) | 1981-10-21 |
Family
ID=27149152
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DD80220714A DD151446A5 (de) | 1979-04-25 | 1980-04-25 | Verfahren zur herstellung von phenylglycylchlorid-hydrochloriden |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4708825A (de) |
EP (3) | EP0018546B1 (de) |
AR (1) | AR228135A1 (de) |
AU (1) | AU541678B2 (de) |
CA (1) | CA1148535A (de) |
CS (1) | CS214660B2 (de) |
DD (1) | DD151446A5 (de) |
DE (1) | DE3065012D1 (de) |
DK (1) | DK174580A (de) |
ES (2) | ES490858A0 (de) |
FI (1) | FI73968C (de) |
IE (1) | IE50176B1 (de) |
IL (1) | IL59902A (de) |
MA (1) | MA18815A1 (de) |
NO (1) | NO148920C (de) |
NZ (1) | NZ193510A (de) |
PH (1) | PH22327A (de) |
PL (1) | PL129239B1 (de) |
PT (1) | PT71129A (de) |
SU (1) | SU1205760A3 (de) |
YU (1) | YU41508B (de) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2493837A1 (fr) * | 1980-11-13 | 1982-05-14 | Sanofi Sa | Nouveau procede de preparation d'un derive de glycine et produit obtenu par ce procede |
FR2500827A1 (fr) * | 1981-03-02 | 1982-09-03 | Sanofi Sa | Nouveau derive de glycine utile comme intermediaire de synthese |
JPS6248655A (ja) * | 1985-08-27 | 1987-03-03 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | N−〔1(s)−エトキシカルボニル−3−フエニルプロピル〕−l−アラニルクロリド無機酸塩及びその製造法 |
DE3628795A1 (de) * | 1986-08-25 | 1988-03-03 | Hoechst Ag | Neue thyroninderivate |
IT1282955B1 (it) * | 1996-05-03 | 1998-04-02 | Abres Associated Biotechnology | Processo per la preparazione di derivati ureidici e intermedi di sintesi |
WO2005042543A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-12 | Cj Corporation | Processes for the preparation of cephem derivatives |
EP1535712B1 (de) * | 2003-11-28 | 2009-01-14 | Xenocs S.A. | Verfahren zur Herstellung einer Abformungsmatrize, sowie Abformungsmatrize |
CN101613300A (zh) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | 河南新天地药业有限公司 | 左旋对羟基苯甘氨酸酰氯盐酸盐粗品合成技术 |
CN101613293A (zh) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | 河南新天地药业有限公司 | 左旋对羟基苯甘氨酸酰氯盐酸盐粗品纯化技术 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE500436C (de) * | 1928-02-11 | 1930-06-20 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von Aminosaeurechloriden |
US2516145A (en) * | 1947-10-07 | 1950-07-25 | Du Pont | Synthesis of n-carboanhydrides of alpha-amino acids |
KR780000197B1 (en) * | 1972-12-26 | 1978-05-26 | Bristol Myers Co | Method for preparing antibacterial agent |
JPS5069039A (de) * | 1973-10-23 | 1975-06-09 | ||
US3970651A (en) * | 1974-01-07 | 1976-07-20 | Bristol-Myers Company | Crystalline cephalosporin derivative |
US3925418A (en) * | 1974-06-19 | 1975-12-09 | Bristol Myers Co | Hemisolvate of D-(-)-2-(p-hydroxyphenyl)glycyl chloride hydrochloride and process |
FI773020A (fi) * | 1977-10-12 | 1979-04-13 | Fermion Oy | Foerfarande foer framstaellning av d-2-(p-hydroxifenyl)glysinklorid-hydroklorid-dioksanhemisolvat |
-
1980
- 1980-04-17 EP EP80102055A patent/EP0018546B1/de not_active Expired
- 1980-04-17 DE DE8080102055T patent/DE3065012D1/de not_active Expired
- 1980-04-17 EP EP82110040A patent/EP0084611A1/de not_active Withdrawn
- 1980-04-17 EP EP82100234A patent/EP0052094A1/de not_active Ceased
- 1980-04-18 MA MA19010A patent/MA18815A1/fr unknown
- 1980-04-23 CA CA000350424A patent/CA1148535A/en not_active Expired
- 1980-04-23 NZ NZ193510A patent/NZ193510A/xx unknown
- 1980-04-23 NO NO801171A patent/NO148920C/no unknown
- 1980-04-23 PT PT71129A patent/PT71129A/pt unknown
- 1980-04-23 DK DK174580A patent/DK174580A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-04-23 AU AU57728/80A patent/AU541678B2/en not_active Ceased
- 1980-04-23 CS CS802842A patent/CS214660B2/cs unknown
- 1980-04-23 IE IE822/80A patent/IE50176B1/en unknown
- 1980-04-23 IL IL59902A patent/IL59902A/xx unknown
- 1980-04-24 ES ES490858A patent/ES490858A0/es active Granted
- 1980-04-24 YU YU1135/80A patent/YU41508B/xx unknown
- 1980-04-24 PL PL1980223724A patent/PL129239B1/pl unknown
- 1980-04-24 FI FI801325A patent/FI73968C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 AR AR280821A patent/AR228135A1/es active
- 1980-04-25 SU SU802912501A patent/SU1205760A3/ru active
- 1980-04-25 DD DD80220714A patent/DD151446A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-29 PH PH23967A patent/PH22327A/en unknown
- 1980-12-16 ES ES497800A patent/ES8204410A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-07-08 US US06/512,162 patent/US4708825A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3065012D1 (en) | 1983-11-03 |
FI801325A (fi) | 1980-10-26 |
AU541678B2 (en) | 1985-01-17 |
EP0018546A2 (de) | 1980-11-12 |
IL59902A0 (en) | 1980-06-30 |
ES8106126A1 (es) | 1981-07-16 |
NZ193510A (en) | 1983-02-15 |
MA18815A1 (fr) | 1980-12-31 |
PL223724A1 (de) | 1981-02-13 |
CA1148535A (en) | 1983-06-21 |
ES490858A0 (es) | 1981-07-16 |
EP0052094A1 (de) | 1982-05-19 |
EP0018546B1 (de) | 1983-09-28 |
AU5772880A (en) | 1980-10-30 |
AR228135A1 (es) | 1983-01-31 |
CS214660B2 (en) | 1982-05-28 |
DK174580A (da) | 1980-10-26 |
EP0084611A1 (de) | 1983-08-03 |
ES497800A0 (es) | 1982-05-01 |
NO148920C (no) | 1984-01-11 |
ES8204410A1 (es) | 1982-05-01 |
PT71129A (en) | 1980-05-01 |
EP0018546A3 (en) | 1980-12-10 |
PH22327A (en) | 1988-07-29 |
FI73968B (fi) | 1987-08-31 |
IE50176B1 (en) | 1986-03-05 |
YU113580A (en) | 1983-06-30 |
IL59902A (en) | 1983-11-30 |
NO148920B (no) | 1983-10-03 |
YU41508B (en) | 1987-08-31 |
PL129239B1 (en) | 1984-04-30 |
FI73968C (fi) | 1987-12-10 |
SU1205760A3 (ru) | 1986-01-15 |
US4708825A (en) | 1987-11-24 |
IE800822L (en) | 1980-10-25 |
NO801171L (no) | 1980-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AT405283B (de) | Neues kristallines 7-(z)-(2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure dicyclohexylammoniumsalz und verfahren zu dessen herstellung | |
DE3249832C2 (de) | ||
DD151446A5 (de) | Verfahren zur herstellung von phenylglycylchlorid-hydrochloriden | |
DE2318852C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido-3-halogen-3-methyl--cepham-4-carbonsäureestern | |
DD244557A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-propenyl-cephalosporansaeure und deren ester | |
DE2205144C3 (de) | Azetidino [3,2-d] thiazole und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DD267039A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-amino-4-thiazolylglyoxylsaeure-derivaten | |
DE69233042T2 (de) | Herstellung eines Cephalosporin-Antibiotikums unter Verwendung des Syn-Isomers einer Thiazolylzwischenverbindung | |
AT328085B (de) | Verfahren zur herstellung neuer penicilline | |
DE2938065C2 (de) | ||
AT403048B (de) | Verfahren zur herstellung von cephem-derivaten | |
DE2333256A1 (de) | Halogenpenam- und halogencephamderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2540374A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cefazolin | |
DE2215039A1 (de) | Neue Acyloxyalkylesterderivate von Penicillin und Cephalosporin | |
DE2429166A1 (de) | Verfahren zur selektiven spaltung der amidsaeurefunktion eines 7-(amidsaeure)cephalosporins | |
DD279887A1 (de) | Verfahren zur herstellung von d-alpha-(4(1h)-1,5-naphthyridon-3-carboxamido)-benzylpenicillin und anderen beta-lactamantibiotika | |
DE2822876A1 (de) | Verfahren zur herstellung von hydroxy- alpha-aminobenzylpenicillin | |
DE69825262T2 (de) | Verfahren zur halogenierung einer hydroxylgruppe | |
DE2334343C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pivaloyloxymethyl-6-[ &alpha;-(carboxy)phenylacetamido]-penicillanat | |
DE3323510A1 (de) | 2-ketosulfonamide und verfahren zu deren herstellung | |
CH539074A (de) | Neues Verfahren zur Herstellung von Ampicillin | |
DE2841706C2 (de) | N,N-Dimethylacetamid-Addukt der 7-[D(-)-&alpha;-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-&alpha;-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-&Delta;&uarr;3&uarr;-cephem--4-carbonsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung | |
AT340593B (de) | Verfahren zur herstellung von penicillinen und cephalosporinen | |
AT341092B (de) | Verfahren zur herstellung von derivaten von 7-aminocephalosporansaure und 7-aminodesacetoxycephalosporansaure | |
DE2066157C2 (de) | Acylureidopenicilline |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |