DE2938065C2

DE2938065C2 -

Info

Publication number: DE2938065C2
Application number: DE2938065A
Authority: DE
Inventors: David Cedric Ealing London Gb Humber; Stuart Bruce Harrow Middlesex Gb Laing; Gordon Gad London Gb Weingarten
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1979-04-06
Filing date: 1979-09-20
Publication date: 1991-03-14
Also published as: IL58287A0; ES484321A1; FI73437C; SE445738B; JPS55136289A; SE7907815L; ATA619879A; DK159155C; BE878900A; US4258183A; NL7907000A; DK159155B; YU230379A; FI792928A; KR830000686B1; JPS638955B2; DE2938065A1; FR2453176B1; FI73437B; DK392879A

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Cefuroxim und von dessen Salzen und Estern.

Es sind viele Cephalosporinverbindungen mit einer gewissen anti bakteriellen Aktivität bekannt. Diese Verbindungen besitzen eine Δ³-Unsättigung und sind gewöhnlich in 3-Stellung durch eine Methylgruppe oder substituierte Methylgruppe, in 4-Stellung durch eine Carboxygruppe und in 7β-Stellung durch eine Acylamido gruppe substituiert. In manchen Fällen können die Verbindungen noch zusätzlich in anderen Stellungen substituiert sein, bei spielsweise in 2-Stellung (z. B. durch eine oder zwei Methyl gruppen oder eine Methylengruppe) und /oder in 7α-Stellung (z. B. durch eine niedrig Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe).

Eine Klasse von Cephalosporin-Antibiotika, welche beträchtliches Interesse gewonnen hat, umfaßt Verbindungen, welche in 3-Stel lung durch eine Carbamoyloxymethylgruppe, d. h. die Gruppe -CH₂OCONH₂ substituiert sind; eine Anzahl von Antibiotika dieses Typs mit einer Vielzahl von 7β-Acylamidogruppen wurde vorgeschlagen.

Diese 3-Carbamoyloxymethyl-Cephalosporinverbindungen können zweckmäßig hergestellt werden durch Umsetzung einer 3-Hydroxy methyl-Cephalosporinverbindung mit einem substituierten Isocya nat, d. h. einer Verbindung der Formel (I)

R-NCO (I)

worin R eine labile Schutzgruppe ist, z. B. eine Trichloracetyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl- oder Chlorsulfonylgruppe. Diese Reaktion führt zur Bildung eines N-monosubstituierten 3-Carbamoyl oxymethyl-Cephalosporins, worin der Substituent in 3-Stellung die Formel

-CH₂OCONH₂

aufweist, worin R wie oben angegeben definiert ist; die labile Gruppe R kann aus diesem Produkt abgespalten werden, beispiels weise durch hydrolytische, reduktive oder säure-induzierte Spaltung, je nach Eignung und ergibt das gewünschte 3-Carbamoyl oxymethyl-Cephalosporin.

Ein Nachteil dieser bereits vorgeschlagenen Verfahren des obigen Typs besteht darin, daß die Isocyanate der Formel (I), welche bisher als geeignete Carbamoylierungsmittel vorgeschlagen waren, schwierig und unzweckmäßig herzustellen sind, beispielsweise indem gefährliche und/ oder kostspielige Reagentien verwendet werden. Darüber hinaus kann es schwierig oder unmöglich sein, diese Reagentien und die resultierenden Isocyanate zu transportieren. Beispielsweise umfaßt die Herstellung von Carbamoylierungsmitteln wie Chlor sulfonylisocyanat und Trichloracetylisocyanat die Reaktion von Schwefeltrioxid mit Chlorcyan bzw. Trichloracetamid mit Oxalylchlorid.

Es wurde nun gefunden, daß 3-Carbamoyloxymethyl-Cephalosporine in hoher Ausbeute hergestellt werden können, durch Hydrolyse von 3-Phosphonocarbamoyloxymethyl-(3-CH₂O CO NH PO(OH)₂)- cephalosporinen. Derartige Phosphonocarbamoyloxymethyl- Cephalosporine können in verhältnismäßig einfacher und wirt schaftlicher Weise gewünschtenfalls ohne Isolierung ge schaffen werden.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung der (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure der Formel II

[worin R¹ eine Z-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidogruppe und R² Wasserstoff oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeutet], welche auch den Namen Cefuroxim trägt, und deren nicht toxischen Derivate, welche durch Hydrolyse der entsprechen den Verbindung (6R,7R)-3-Phosphonocarbamoyloxymethyl-7-[Z- 2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4- carbonsäure der Formel III

(worin R¹ und R₂ wie oben definiert sind) oder eines Salzes davon hergestellt wird.

Wenn R² eine Carboxyl-blockierende Gruppe ist, kann dies beispielsweise der esterbildende Rest eines Alkohols, Phenols, Silanols oder Stannanols sein, wobei der Rest vorzugsweise ein solcher ist, der in einem späteren Stadium leicht abgespalten wird.

Unter dem Ausdruck "nicht-toxisch", wie er auf die Derivate der Verbindungen der Formel (II) angewandt wird, sollen solche Derivate verstanden werden, welche in den verabreichten Dosie rungen physiologisch annehmbar sind. Derartige Derivate können beispielsweise Salze, physiologisch annehmbare Ester, 1-Oxide und Solvate z. B. Hydrate der Verbindungen der Formel II um fassen und, wo es zweckmäßig ist, Kombinationen davon.

Die Verbindungen der Formel II und deren nicht-toxische Derivate, welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbar sind, sind durch antibakterielle Aktivität gegen eine Reihe von Gram-positiven und Gram-negativen Organismen zusammen mit einer Stabilität in Gegenwart von Serum ausgezeichnet.

Die obigen Verbindungen der Formeln II und III können Basensalze bilden wie Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze beispielsweise Calcium-, Ammo niumsalze und Salze organischer Amine, z. B. Procarin-, 1-Amino adamantan-, Phenylethylbenzylamin-, Dibenzylethylendiamin-, Ethanolamin-, Diethanolamin-, Triethanolamin-, N-Methylglucosamin- und Aminosäure- (z. B. Lysin, Arginin, Ornithin und Histidin in den d-, l- und dl-Formen)-salze.

Die Hydrolyse der 3-Phosphonocarbamoylmethyl-Verbindung der Formel III

wird zweckmäßig in wäßriger Lösung durchgeführt. Das Reaktions medium kann demnach Wasser allein sein oder in Kombination mit einem geeigneten wassermischbaren inerten organischen Lösungs mittel. Lösungsmittel, welche verwendet werden können, umfassen Ether wie Tetrahydrofuran und Dioxan.

Die Hydrolysereaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens wird im allgemeinen bei einem pH-Wert unter 5 und vorzugsweise einem pH-Wert in dem Bereich von pH 3 bis 4 bewirkt. Um in diesem Bereich zu arbeiten, kann es zweckmäßig sein, entweder Säure oder Base zu dem Reaktionsgemisch zuzusetzen. Bei der Hydrolyse kann es erwünscht sein, das wäßrige System zu puffern, bei spielsweise mit Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Na triumacetat, Natriumphosphat, Calciumcarbonat oder Calcium hydroxid oder eine Säure oder Base, z. B. Natriumhydroxid, im Verlaufe der Hydrolyse zuzusetzen, um den pH-Wert in den gewünsch ten Grenzen zu halten. Die Verwendung von wäßrigem Natrium hydrogencarbonat hat sich als besonders zweckmäßig bei der Hydro lysereaktion herausgestellt.

Die Hydrolyse kann beispielsweise bei einer Temperatur in dem Bereich von -5°C bis +105°C, z. B. +15°C bis +60°C, durchgeführt werden und kann, falls notwendig, beispielsweise durch Chromato graphie überwacht werden. Die Reaktionszeit kann sowohl durch die Temperatur als auch durch den pH-Wert des Reaktionssystems bedeutend beeinflußt werden.

Nach Beendigung der Hydrolyse kann die gewünschte 3-Carbamoyl oxymethyl-Verbindung der Formel (II) isoliert werden, bei spielsweise durch übliche Methoden, z. B. durch Lösungsmittelex traktion, wenn das Produkt ein Carboxyl-geschütztes Derivat wie ein Ester ist, oder durch Ansäuern oder Ausfällen oder durch Extraktion, wenn die Cephalosporinverbindung eine freie Säure oder ein Salz ist.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (III), welche bei dem erfin dungsgemäßen Verfahren verwendet werden, können zweckmäßig aus einem entsprechenden 3-Hydroxymethyl-Cephalosporin der Formel

(worin R¹ und R² wie oben definiert sind) hergestellt werden, beispielsweise durch Reak tion mit Dihalophosphinylisocyanaten der Formel X₂PONCO (wo rin X jeweils ein Halogenatom wie Chlor bedeutet) und anschließender Reaktion mit Wasser, zweckmäßig bei einem pH-Wert von 10 oder weniger. Die Dihalophosphinylisocyanate können in relativ einfacher und wirtschaftlicher Weise hergestellt werden, z. B. durch Reaktion eines geeigneten Phosphorpentahalogenids mit einem Carbaminsäureester. Gewünschtenfalls kann das Ausgangs material der Formel (III) zur Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren in situ hergestellt werden und anschließend ohne Iso lierung hydrolysiert werden, um das gewünschte 3-Carbamoyloxy methyl-Cephalosporin-Produkt zu ergeben. Wenn es jedoch dabei gewünscht ist, die Verbindung der Formel (III) zu isolieren, so wird die anfängliche Reaktion mit Wasser zweckmäßig bei einem pH-Wert von 5 bis 10 bewirkt.

Wenn R² in den Formeln (II) bis (IV) eine veresternde Gruppe bedeutet, so kann diese beispielsweise aus einem weiten Bereich veresternder Gruppen, welche in der Cephalosporinchemie bekannt sind, ausgewählt werden. Eine Anzahl von Gruppen dieser Art zu sammen mit den Methoden für ihre Einführung und anschließende Entfernung sind in dem britischen Patent 13 42 241 beschrieben. Repräsentative veresternde Gruppen umfassen Arylniedrig alkylgruppen wie p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl und Diphenyl methyl; niedrig-Alkylgruppen wie tert.-Butyl; und niedrig-Halogen alkylgruppen wie 2,2,2-Trichlorethyl. Es sei erwähnt, daß R² eine Estergruppe in einer Verbindung darstellen kann, welche medizinisch verwendet wird und in diesem Falle soll die Gruppe physiologisch annehmbar sein. Wenn eine derartige Estergruppe verwendet wird, so kann es nicht notwendig oder erwünscht sein, die Entfernung der Schutzgruppe der Carboxylgruppe zu bewirken. Wenn am Ende einer gegebenen präparativen Reihenfolge das Sulfoxid-Analoge der Verbindung der Formel (II) erhalten wird, so kann die Umwandlung in das entsprechende Sulfid beispiels weise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkyloxysulfoniumsalzes erfolgen, das in situ durch eine bekannte Methode, wie dies beispielsweise in dem britischen Patent 14 53 049 beschrieben wird, hergestellt wird.

Wie ebenfalls in dem britischen Patent 14 53 049 beschrieben ist, kann ein Ceph-2-em-4-carbonsäureester in eine gewünschte Ceph-3-em-verbindung durch Behandlung des ersteren mit einer Base überführt werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Bemerkungen zum experimentellen Teil

Alle Temperaturen sind in °C angegeben. Die Strukturen der Pro dukte der Beispiele 2 und 3 wurden durch Infrarot- und NMR- Spektren bestätigt, wobei letztere bei 100 MHz bestimmt wurden.

Tlc bedeutet Dünnschichtchromatographie unter Verwendung vor überzogener Platten (Merck F₂₅₄, 0,25 mm dicker Überzug), welche unter ultraviolettem Licht bei 254 nm geprüft wurden und welche durch Besprühen mit Ninhydrin in n-Butanol und Erhitzen auf etwa 140°C oder indem sie Joddämpfen ausgesetzt wurden, ent wickelt wurden.

Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel III Herstellung 1 (6R,7R)-3-Phosphonocarbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure

5,28 g Dichlorphosphinylisocyanat in 20 ml Dioxan wurden zu einer gerührten Suspension von 11,44 g (6R, 7R)-3-hydroxymethyl- 7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbon säure in 80 ml Dioxan bei 16°C in einem Wasserbad gegeben. Nach der anfänglichen Zugabe des Isocyanats stieg die Tempera tur auf 24°C und fiel dann gegebenenfalls auf 17°C. Nach 10 Minuten wurde die Lösung unter Stickstoff filtriert und es wurden 192 ml 1-molare wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben, um einen pH-Wert von 7,1 zu ergeben. Die Lösung wurde mit 2 × 150 ml Ethylacetat extrahiert, um die Lacton verunreinigung zu entfernen. Dann wurden 150 ml Ethylacetat zu der wäßrigen Phase (pH 8,2) gegeben und der pH-Wert wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 0,5 eingestellt. Die entstandene Zweiphasensuspension wurde abgetrennt, die wäßrige Suspension mit 3 × 250 ml n-Butanol extrahiert. Zu dem Butanolextrakt wurden 30 ml Wasser gegeben und die wäßrige Schicht lief ab. Die organische Phase wurde im Vakuum zu einer dicken Aufschlämmung eingedampft. Durch Filtrieren dieser Aufschlämmung erhielt man einen festen Stoff, der mit 3 × 50 ml Ether gewaschen und im Vakuum 20 Stunden getrocknet wurde und die Titelverbindung ergab, welche mit etwa 1 Mol n-Butanol sol vatisiert war. (5,54 g) +45° (c 0,93, pH 7-Phosphat puffer); λ_max 273 nm 298).

Die wäßrige Suspension wurde filtriert und ergab einen Feststoff, der mit 30 ml n-Butanol und 100 ml Ether gewaschen wurde und im Vakuum getrocknet wurde und 4,37 g Titelverbindung ergab +44° (c 0,96, pH 7-Phosphatpuffer); λ_max 273 nm 317).

Herstellung 2 (6R,7R)-3-Phosphonocarbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-trinatriumsalz

Anteile (5,04 g und 5,73 g) des ersten in Herstellung 1 erhal tenen Produkts wurden in Lösungen von Natriumbicarbonat (2,52 g und 2,86 g) in 35 ml Wasser gelöst. Die Lösungen (pH 6,7) wurden auf Säulen gebracht, welche Amberlite XAD-2 Harz enthielten [1 kg, vorher gewaschen mit Methanol (5 l) und Wasser (20 l)]. Die Säulen wurden mit Wasser eluiert und etwa 50-ml-Fraktionen gesammelt und durch TLC geprüft. Die Fraktionen 15 bis 25 für jedes Produkt wurden vereinigt (pH 8,3 bis 7,5) und gefrier getrocknet und man erhielt ein festes Material (3,15 g und 2,80 g).

Die beiden Feststoffe wurden vereinigt, in 50 ml Wasser gelöst und an derselben Säule (nach Durchwaschen mit 2 l Wasser) wieder chromatographiert. Es wurden etwa 50-ml-Fraktionen gesammelt und durch TLC geprüft. Die Fraktionen 22 bis 30 wurden vereinigt und gefriergetrocknet und ergaben 1,02 g der Titel verbindung, +41,8° (c 1,037, H₂O); λ_max 275 nm 297).

Herstellung 3 (a) (6R,7R)-3-Dimethoxyphosphorylcarbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2--methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure

Eine Lösung von 7,25 g Dimethoxyphosphinylisocyanat in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 6,10 g (6R,7R)-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxy methylceph-3-em-4-carbonsäure in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben und die erhaltene Mischung wurde während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann im Vakuum zu einer öligen gummiartigen Substanz eingedampft, welche in 50 ml Ethylacetat gelöst wurde. Die entstandene organische Lösung wurde mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat lösung extrahiert und der wäßrige Extrakt wurde mit Ethylacetat gewaschen. Der wäßrige Extrakt wurde mit 30 ml Ethylacetat überschichtet und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 0,5 angesäuert und wurde dann mit 3 × 30 ml Ethylacetat ex trahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem weißen Schaum eingedampft. Durch Behandlung dieses Schaums mit Diisopropyl ether erhielt man eine weißliche Substanz, welche wieder in Ethylacetat gelöst wurde. Durch Zugabe von 400 ml Isopropylether zu der Ethylacetatlösung erfolgte die Ausfällung eines festen Stoffes, der nach dem Filtrieren und Trocknen 8,27 g der Titel verbindung ergab als weißen Feststoff. = 72°C +38° (c 0,96, pH 7-Phosphatpuffer).

(b) (R und S)-1-Acetoxyethyl-(6R,7R)-3-dimethoxyphosphorylcarbamoyloxymethyl-7--[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat und (R und S)-1-Acetoxyethyl-(4R,6R,7R)-3-dimethoxyphosphorylcarbamoyloxymethyl--7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-2-em-4-carboxylat

0,55 g Kaliumcarbonat wurde zu einer gerührten Mischung von 4,26 g (6R,7R)-3-Dimethoxyphosphorylcarbamoyloxymethyl-7-[Z-2- (fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 10 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur gegeben. Das Rühren wurde 1,5 Stunden lang fortgesetzt, während welcher Zeit das meiste Kaliumcarbonat aufgelöst wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 0°C abgekühlt und eine Lösung von 1,47 g (R,S)-1- Acetoxyethylbromid in 5 ml Dimethylformamid wurde zugegeben. Die entstandene Lösung wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und dann zwischen 100 ml 2N-Salzsäure und 100 ml Ethylacetat ver teilt, die wäßrige Phase wurde weiter mit 2 × 50 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 2 × 100 ml 2N-Salzsäure, 2 × 100 ml Wasser, 2 × 100 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 2 × 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Schaum eingedampft. Eine Lösung dieses Schaums in 10 ml Ethylacetat wurde aus Diisopropylether gefällt und ergab 2,01 g des Titel esters als weißen Stoff; ν_max (Nujol) 3180 bis 3150 (2 × NH), 1790 (β-Lactam), 1764 (CO₂R) und 1680 und 1538 cm^-1 (CONH). Das NMR-Spektrum (DMSO-d₆) ergab ein ungefähres Δ³- : Δ²-Isomeren verhältnis von 3 : 2 an.

(c) (R und S)-1-Acetoxyethyl-(1S,6R,7R)-3-dimethoxyphosphorylcarbamoyloxymethyl--7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid

0,944 g m-Chlorperbenzoesäure in 10 ml Dichlormethan wurden bei 0°C zu einer gerührten Mischung von zwei Anteilen von (R und S)-1-Acetoxyethyl-(6R,7R)-3-dimethoxyphosphorylcarbamoyl oxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em- 4-carboxylat und dessen Δ²-Isomeren (Verhältnis etwa 3 : 2) (3,34 g) in 20 ml trockenem Dichlormethan gegeben. Nach 25 Minuten war die Reaktion nicht vollständig (durch Tlc), so daß ein weiterer Anteil von 93 mg m-Chlorperbenzoesäure zugesetzt wurde und die Reaktionsmischung wurde weitere 10 Minuten gerührt und im Va kuum zu einem Schaum eingedampft. Die Dünnschichtchromatographie ergab eine unvollständige Oxidation, so daß der Schaum wieder in Dichlormethan gelöst und mit weiteren 0,236 g m-Chlorperben zoesäure während 20 Minuten behandelt wurde, während welcher Zeit die Reaktion vollständig war. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum zu einem Schaum eingedampft, der in 5 ml Ethyl acetat gelöst und aus überschüssigem Diisopropylether gefällt wurde und 3,033 g der Titelverbindung als hellgelben festen Stoff ergab, = 150°C +67,5°, (c 0,98, DMSO).

(d) (R und S)-1-Acetoxyethyl-(6R,7R)-3-dimethoxyphosphorylcarbamoyloxymethyl-7--[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

2,50 g Kaliumjodid und 0,56 ml Acetylchlorid wurden nacheinan der bei 0°C zu einer Lösung von 2,38 g des obigen Produkts von (b) in 15 ml Dimethylformamid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 70 Minuten lang bei 0°C gerührt und wurde dann zwischen 100 ml Ethylacetat und 100 ml 2N-Salzsäure verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit 2 × 50 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinig ten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 100 ml 2N-Salz säure, 2 × 100 ml wäßriger Natriummetabi-sulfitlösung, 100 ml 2N-Salzsäure, 100 ml Wasser, 100 ml gesättigter wäßriger Natrium bicarbonatlösung, 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat ge trocknet und im Vakuum zu einem gelben Schaum eingedampft, der beim Fällen aus Diisopropylether 1,722 g des Titelesters als hellgelben festen Stoff ergab = 101°C +22,4°, (c 0,89, DMSO).

(e) (R und S)-1-Acetoxyethyl-(6R,7R)-3-phosphonocarbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur--2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

0,31 g Bromtrimethylsilan in 3 ml Dichlormethan wurden zu einer auf 0°C gekühlten gerührten Mischung von 0,62 g (R und S)-1- Acetoxyethyl-(6R,7R)-3-dimethoxyphosphorylcarbamoyloxymethyl-7- [Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat und 0,16 g Trimethylsilylurethan in 12 ml trockenem Dichlormethan in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 2,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung im Vakuum zu einem Schaum eingedampft. Dieser Schaum wurde in 30 ml Ethylacetat gelöst, obzwar ein leichter Niederschlag zurückblieb. Die filtrierte organische Lösung wurde mit 30 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat lösung behandelt und die wäßrige Lösung wurde mit 20 ml Bu tan-1-ol überschichtet und durch Zugabe von konzentrierter Salz säure auf pH 0,5 angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit 2 × 15 ml Butan-1-ol extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und ergaben einen Fest stoff. Durch Triturieren dieses festen Stoffes mit Diisopropyl ether erhielt man 0,396 g des Titelesters als festen Stoff. ν_max (Nujol) 3270 (NH), 1788 (β-Lactam), 1734 (CO₂R) und 1684 und 1540 cm^-1 (CONH); τ (DMSO-d⁶) 0,18 (d, J 8 Hz, NH), 2,9 bis 3,4 (breites m, 2 überlagerte q, CHCH₃), 4,14 (m, 7-H, Mischung der Diastereoisomeren), 4,76 (m, 6-H, Mischung der Diastereoisomeren), 7,92 (s, OCOCH₃) und 8,52 (d, J 5 Hz, CHCH₃).

Herstellung der Verbindungen der Formel II Beispiel 1 (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-ceph-3-em-4-carbonsäure (Cefuroxim)

Eine Lösung von 0,35 g (6R,7R)-3-Phosphonocarbamoyloxymethyl-7- [Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbon säure in 4 ml Wasser und 1 ml Dioxan wurde nacheinander während 5 Stunden bei 40°C, während 16 Stunden bei Raumtemperatur, während 6 Stunden bei 40°C und während 16 Stunden bei 20°C ge halten. Die Umwandlung in die Titelverbindung wurde durch Dünn schichtchromatographie überwacht. Es bildete sich ein Nieder schlag, welcher abfiltriert wurde. Der pH-Wert wurde durch Zu gabe von gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung von 4 auf 7 gebracht.

Die entstandene Mischung wurde mit 25 ml Ethylacetat gewaschen und die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und dann mit 3 × 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Durch Behandeln dieses Öls mit Ether erhielt man 41 mg Titelverbin dung als festen Stoff; das Ultraviolettspektrum (pH 6-Phosphat puffer) und NMR-Spektrum (DMSO-d⁶) war in Übereinstimmung mit einer authentischen Probe.

Beispiel 2 Cefuroxim

Eine Lösung von 1,25 g (6R,7R)-3-Phosphonocarbamoyloxymethyl-7- [Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbon säure-trinatriumsalz-trihydrat in 40 ml Wasser wurde durch Zu gabe von 2N-Salzsäure und gesättigter wäßriger NaHCO₃ von einem pH-Wert von 6,9 auf 3,5 gebracht und während 3,75 Stunden bei 40°C gehalten.

Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde durch periodische Zu gabe von Anteilen von 2N-Salzsäure auf etwa 3,5 gehalten. Nach 3,75 Stunden wurde gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat zu gesetzt, um einen pH-Wert von 7 zu ergeben und die Lösung wurde mit 50 ml Ethylacetat gewaschen und dann mit weiteren 50 ml Ethylacetat bedeckt. Die organische Phase wurde mit Orthophosphor säure auf pH 2 angesäuert und dann mit 50 ml Ethylacetat ex trahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2 × 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 0,600 g Titelverbindung als weißen festen Stoff zu ergeben +51°, (c 1,00, DMSO), λ_max (pH 6-Phosphatpuffer) 275 nm 422, ε 17 900).

Beispiel 3 (R und S)-1-Acetoxyethyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-m-ethoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,226 g (R und S)-1-Acetoxyethyl-(6R,7R)-3- phosphonocarbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyimino acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran und 20 ml pH-4-Puffer wurde während 3,75 Stunden bei pH 4 und bei 40°C gehalten.

Die Lösung wurde in 20 ml gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat gegossen und mit 2 × 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 2 × 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter Salz lösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl (0,092 g) eingedampft, das nach dem Ausfällen aus Ethylacetat-Petrolether (Kp 40 bis 60°C) 0,054 g des Titel esters als festen Stoff ergab +57,3°, (c 1,08, DMSO), λ_max (CHCl₃) 281 nm 289, ε 14 750).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) [worin R¹ die Z-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidogruppe und R² Wasserstoff oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe bedeutet] und, falls geeignet, von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (III) (worin R¹ und R² wie oben definiert sind) und deren Salze hydrolysiert.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse im pH-Bereich von 3 bis 4 durchgeführt wird.