DE2707404C3

DE2707404C3 - Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dehydropenicillinen

Info

Publication number: DE2707404C3
Application number: DE2707404A
Authority: DE
Inventors: Luciona Passo Corese Rieti Bassignani; Alberto Brandt; Luciano Re
Original assignee: SnamProgetti SpA
Current assignee: Anic SpA
Priority date: 1976-02-23
Filing date: 1977-02-21
Publication date: 1979-03-22
Also published as: AU514741B2; YU214982A; US4133807A; DE2707404A1; NO773766L; FR2341582A1; SU721004A3; JPS52102267A; SU712024A3; ZA77890B; CS199662B2; SU683626A3; CH631180A5; HU183632B; NL171159B; DK77177A; HU179786B; YU49377A; CA1090290A; AU2242877A

Description

worin X eine Benzylamino-.Triphenylmethylamino-, Phenylacetamido-, Phenoxyacetamido-, Acetamido- oder Phthaümidogruppe ist und R eine auf dem Penicillingebiet übliche Carboxylschutzgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Acylmethylthio-2-azetidinon der allgemeinen Formel

haben und R' ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, in einem wasserfreien und sauerstofffreien inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von —10 bis +40⁰C in Anwesenheit von Inertgas mit einer Quecksilber-Miueldruck-Lampe bestrahlt und entweder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

	X--	T	Γ	S-C	H₂	CO	R'	r.	Bedeutungen
	o.l	I N			C'H.,
			C ι	C
			I COR		C-H.,	R- ⁱⁿ
oder
	X	1	S C	W₂	CO
	O	I N			CH₂	Γι
			CH I	C
			COR		CH,
worin		R die obengenannten

X und

JI

X r ρ S
N

CII,
C - C

COR CII.,

in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel auf eine Temperatur zwischen 50 und !50"C erhitzt oder bei - 10 bis (-40⁰C mit Triäthylamin oder Kieselsäuregel behandelt oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

X O

CH.

CII C
COR

in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel bei - 10 bis +40"C mit Triäthylamin behandelt.

Die Erfindung betrifft das im Anspruch gekennzeichnete Verfahren zur Herstellung von 5.6-Denydropcnicillinen.

Dehydropenicilline sind neuartige Pcnicillinderivate mit einer ungesättigten Bindung in der /?-Lactamring-Struktur, die zur Klasse der 2-Azetin-4-one gehören, von der bisher nur einige wenige, jedoch keine Acyclischen Glieder bekannt waren.

Die Struktur der erfindungsgemäß herstellbaren Dehydropenicilline entspricht der allgemeinen Formel

X O

CM, CH,

COR

(I)

in der X eine Benzylamino-, Triphenylmethylamino-, Phenylacetamido·, Phenoxyacetamido', Acetamido· öder Phthalimidogrüppe ist und R eine auf dem Penicillingebiet übliche Carboxylschutzgruppe entsprechend einem Amid, einem Ester oder einem Thioester darstellt.

Insbesondere kann die Gruppe -COR ein Alkyl·, Aralkyl· oder Arylester einer Carbonsäure· oder Thiocarbonsäuregruppc sein. Beispiele für Alkylcster sind die Methyl-, Äthyl-. Propyl- oder Butylester.

4Ί Beispiele für Aralkyl- und Arylester sind die gegebenenfalls substituierten Benzylester und die gegebenenfalls substituierten Phenylesler. Gebräuchlich ist weiterhin der 2,2,2-TrichloräthyIester oder -thioester.

Vorzugsweise wählt man einen leicht spaltbaren

vi Ester, z. B. den Benzylester oder 2,2 ?-TrichIoräthyI-esler, wenn aus den Estern der allgemeinen Formel I die entsprechende freie Carbonsäure hergestellt werden soll, aus der dann wieder auf an sich bekannte Weise andere Carboxyldenvate, z. B. Salze, hergestelll werden

Ti können. Die Gruppe -COR kann insbesondere auch eine Mono- oder Dialkyl-, Mono- oder Diaralkyl- oder eine Mono- oder Diarylcarboxamidogruppe sein, z. B. die Mono- oder Diäthylnmidogruppe, die Mono- oder Dibenzylarnidogruppe oder die Mono oder Diphcnyl-

Mi amidogruppe.

Sowohl die basischen Salze der Carboxylgruppe wie die sauren Salze der Aminogrüppe des Dehydropenicillins der allgemeinen Formel I können auf an sich bekannte Weise aus den entsprechenden Vorläufern

M hergestellt Werden.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt erfindungsgemäß wie in dem folgenden Schema 1 gezeigt:

X-r—T--S -CIb CO-R'

=L N

I CM., R

(II)

O --J-- N //sr CJI., + CHjCOR'
CH.,

τ--S-CH₂-COR'

I C
R

(Hal

ι= S

I CH,+ CH₁COR'
R

(Ilia)

(III)

Triälhyhiniin.
Kieselsäuregel
oder Erhitzen
auf 50 bis 150 C'

Triülhylamin (I)

la)

In diesem Umseizungsschema haben X und R die eingangs gegebene Bedeutung und R' ist ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest.

Die Bestrahlung erfolgt mit einer Quecksilbcr-Mitleldruck-UV-Lampe, die mit einem Filter, insbesondere einem Pyrex- oder Corex-Filter ausgerüstet ist, sowie in Anwesenheit von Inertgas wie Stickstoff in einem wasser- und sauerstofffreien inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Lösungsmittel oder in Acetonitril. Die Temperatur liegt dabei zwischen - 10 und + 40⁰C. Vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur und erhält in meistens sehr guter Ausbeute die Zwischenverbindungen III bzw lila.

Die Zwischenverbindung III bzw. IMa wird dann in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, ζ B. einem halogenaliphatischen oder aromatischen Lösungsmittel mit Triäthylamin bei -10 bis +40°C behandelt. Kalalytische Mengen der Base reichen aus. Man arbeitet wieder vorzugsweise bei Raumtemperatur und erhält in meistens hoher Ausbeute das gewünschte Dehydropenicillin I.

Die Cyclisierung der Zwischenverbindung III zu dem Dehydropenicillin I kann auch mit Kieselsäuregel bei — 10 bij +40"C in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt werden. Eine dritte Möglichkeit besteht darin, daß man in neutraler Umgebung arbeitet und die Verbindung III lediglich auf eine Temperatur zwischen 50 und 150⁰C erhitzt.

Die Äusgangsverbindungen Π und Ma können sowohl in der eis- wie in der trans-Form, bezogen auf den Suibstituentefi an den Kohlenstoffatomen Cj Und C4 des Lactamringes eingesetzt werde«.

Die gemäß Schema I erhaltenen Dehydroperiicilline der allgemeinen Formel I sind optisch inaktive Chiralprodukte die auf bekannte Weise in ihre Enantiomeren aufgespalten werden können.

Ein interessanter Aspekt des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Tatsache, daß die Vorläufer der Dchydropenicilline, die Verbindungen III und IHa in Schema 1 neuartige Produkte sind; tatsächlich ist de: Literatur kein einziges Beispiel für ein 4-Thioxo-2-azetidinon zu entnehmen.

Hingegen sind die Ausgangsprodukte Il und Ha für diese Synthese bekannte Substanzen, die entweder aus Derivaten von natürlichen Penicillinen oder durch Totalsynthese hergestellt werden können, nämlich wie folgt:

a) Die Verbindungen II, bei denen X. R und R' die obige Bedeutung haben, können gemäß DE-OS 22 04 105 und 22 54 632 aus Penicillinderivaten hcrge stellt werden; ihre Totalsynthcse ist in der Arbeit von Lat t rel. R., Liebigs Ann. Chem. 1974,1361 einschließlich der dort zitierten Literatur beschrieben;

b) die Verbindungen Il oder Ha, bei denen X die Phenyl- oder Phenoxyacetamidogruppe, Acetamido gruppe oder Phthalimidogruppe ist und R einem Ester entspricht und R' die obige Bedeutung hat. können gemäß Yashimoto. M., et al, Tetrahderon Letters. 1972. 4387 aus Penicillinen oder gemäß Dl OS 21 38 320 bzw. Lattrel. R., Liebigs Ann. Chem.. 1974. 1937 aus Penicillinsulfoxiden hergestellt werden;

c) die Verbindungen Ha. soweit sie andere X· und R-Gruppen tragen und bei denen R' die obige Bedeutung hat, lassen sich aus den unter b) genannten Derivaten herstellen; man verwendet hierzu die gebräuchlichen chemischen oder enzymatischen Verfahren.

d) Schließlich können die Verbindungen der allgemein nen Formel H, bei denen R' eine Arylgruppe und X die Benzylamino- oder Triphenylaminogruppe ist

(X = R"NH— mit R" = 0enzyl- oder Triphenylgruppe) und R einer COOR"'-Gruppe entspricht, in der R'" eine Alkyl-, Aralkyl-oder Arylgruppe ist, auch mit Hilfe eines Originalverfahrens hergestellt werden. Pieses Verfahren, das unmittelbarer verläuft als die oben angegebenen, ist im folgenden Reaktionsschema 2 (Y = Halogen

Schema 2

und Ar = Aryl) wiedergegeben: ein 6-Benzy|amino- oder Triphenylaminapenicillat der allgemeinen Formel IV wird in Anwesenheit einer starken Base mit einem Haiogenmethyl-arylketon zu der Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt.

R"NH
O =

Base

_CHi YCH₃COAr

N "— COOR'"

(IV)

R--NII

O=¹

J Ί

-S - CH, CO-Ar

N ^a; CH,
CH.,

COOR-"
(V)

Die Umsetzung erfolgt in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran oder Gemische aus dem letzteren und tertiärem Butylalkohol, vorzugsweise jedoch mit Tetrahydrofuran allein in Gegenwart einer Base, die den Thiazolidinring von IV spaltet, jedoch den Lactamring von IV oder V nicht angreift. In Frage kommt z. B. ein Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid oder das Alkaliinetallsalz eines tertiären Alkohols, vorzugsweise Kalium-tert.butylat; man arbeitet bei einer Temperatur !wischen —80 und +3O⁰C, vorzugsweise bei _40"C.

Auch aus den Verbindungen V lassen sich auf an sich bekannte Weise die anderen, bereits oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel Il nut R' = Aryl herstellen.

Besonders gut eignen sich für die Umsetzung die Ausgangsverbindungen IV, in denen R" die Triphenylmethylgnjppe ist; dies gilt sowohl hinsichtlich der Ausbeute aus der Umsetzung selb- und hinsichtlich der Leichtigkeit, mit der eine solche Gruppe aus der Verbindung V abgespalten wird, so daß man das freie Amin erhält, aus dem man dann auf an sich bekannte Weise andere Aminderivatc herstellen kann.

Die Bedeutung der 5,6-Dehydropenicilline der allgemeinen Formel I und der 4-Thioxo-2-azelidinone der allgemeinen Formeln III und IHa liegt darin, daß sie wertvolle Zwischenprodukte sind, aus denen sich andere Derivate der Penicilline und Cephalosporine herstellen lassen, die aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirkung von Interesse sind.

Einige 5,6-Dehydropenicilline weisen außerdem eine milde antibakterielle Wirkung auf.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.

Beispiel I Herstellung von Methyl-6-phenoxyacetamido-dehydropenicillanal

Λ l-( l-Mctho\ycarbonvl-2-methvl-l-propenvI)-3-r^vicno\vacctaniid<i-4-thinxo-2-a/(.lidinnn (VII) CHsOCH₁CONH - -_T S CIi, (Ό C₁JI, CIU

I I

CIl,

COOCII,

(VI)

C	O	ί i	V ■	ί	S	- C	II,
NII			N	C	C	H,
O				OOC	H,

In einer gebräuchlichen Vorrichtung für photometrische Reaktionen mit Tauehlampe, Kühlmantel, Magnetrührer, Kapillarrohr bis zum Boden zum Einleiten von Stickstoff und seitlich angeordnetem Auslaß, der mit einer Quecksilberschicht verbunden war, wurden unter Stickstoff 0,965 g (2 rnMol) Verbindung Vl gelöst in 150 ml wasserfreiem und entgastem Acetonitril vorgelegt. Anschließend wurde 5 min mit Stickstoff gespült (VIII

und dann bei Raumtemperatur unter Rühren 45 min lang bestrahlt, und zwar mit einer Hanovia-500-W-Mitteldrucklampe mit Pyrexglasfilter.

Die Lösung wurde dann in einen Kolben verbracht und bei Raumtemperatur zunächst das Lösungsmittel im Vakuum, 13 mm Hg, abgezogen; sodann Wurde die überwiegende Fraktion Acetophenon unter einem Vakuum von 0,1 mm Hg im Verlauf von wenigen

Stunden abdeslilüert. Der glasartige Rückstand machte 0,645 g aus (Ausbeule 89%), bestand praktisch ausschließlich aus Verbindung VII und enthielt nur Spuren von Acetophenon Ufld sehr wenig (etwa 10%) Ausgangsverbindung Vl. Die erhaltene Verbindung ließ sich nicht kristallisieren und war chromatographisch unbeständig, jedoch rein genug, um in die nächste Stufe eingesetzt und spektrophotönielriseh analysiert werden zu können.

1R (CHCI j):i> max 3340 (NH),

3060 und 3040 (Schulter, Phenyl),

IO 1820(Co/?-Lactam), !720(CO Ester),

1682(CO Phenoxyacetamide

1635 (Schulter, C = C),

1595 und 1580 (Schuller, Phenyl),

1528(NH), 1490cm '(Phenyl).

NMR (CDCI₃):(5 2,06 (3 H, s) und
2,28(3 H,s) [(CH J)₂C = C],
3,80(3 H,s.COOCH,), 4,36(2 H,s,OCH₂CO),
4,91(1 H,s,J=8Hz,3-H),
6,60-7,60 (5 H, m, Aromaten),
7,94(1 H₁^J=SHNH)

B. Titclvcrbindung

CIl₅OCfI₂CONH

-f=S

Ο—¹—

(VII)

Q₁H₅OCH₂CONH -ρ=

(VIII)

a) Zu 0,645 g (l,78mMol) Verbindung VII in 30 ml Methylehchlorid wurden 0,08 ml Triäthylamin gegeben und die Lösung bei Raumtemperatur unter Stickstoff }"> gerührt, bis das IR-Spektrum der Lösung ergab, daß die für die Ausgangsverbindung VII typische Bande bei 1820 cm-' vollständig verschwunden war (Reaktionszeit etwa 4 h). Das Gemisch wurde dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und die rohe Verbindung zur Reinigung auf einer Silicagelsäule Chromatographien (2 χ 20 cm), wobei mit Benzol und Äthylacetat (4:1) eluiert wurde. Nachdem die wenigen Begleitstoffe mittels Elution abgetrennt waren, wurden aus den aufeinanderfolgenden Eluaten 0,460 g Verbindung VIII (Ausbeute 71% aus VII und 63,5% aus VI) sowie anschließend ca. 0,05 g Ausgangsverbindung VI aus der vorherigen Stufe isoliert

Das angestrebte Dehydropenicillin VIII wurde als amorpher weißer Feststoff erhalten, der sich bei präparativer Dünnschichtchromatographie als rein erwies und aus Äthyiither/Petrolälher umkristallisiert wurde, Fp. 138 bis 139° C

■UV (EtOH): λ max (log E) 220 (3,88,245(3,87) und 328 m um (nm)(4.41).

IR (CHCIj): v max 3300 (NH),

3060 und 3020 (Phenyl), 1742 (CO Ester),

1720 (CO 0-Lactam),

1630 (CO Phenoxyacetamide

1595 und 1585 (Schulter, Phenyl),

1565(NH) 1493 cm-' (Phenyl).

7,85(1 H, s, breite Bande, NH).

NiMR(CDCI₃):<5 1,47(3 H,s)und

1.731p H, s) [(CH₃J₂C], 3,80 (3 H₁S₁COOCH₃),
4,521[1 H₇ s, 3-4), 4,80 (2 H, s, OCH₂CO),
6,80-7,50(5 H, Aromaten),

60

65 Massenspeklrum: m/e 362,269,209,199,167,
139,94,66

Elemcntaranalyse für CnHmN₂OsS:
Berechnet: C 56,34, H 5,01, N 7,73%;
gefunden: C 55,92, H 4,88, N 7,52%.

b) Zu 0,100 g (0,28 mMol) Verbindung VII gelöst in 10 ml Chloroform wurden 5 g Silicagel gegeben. Die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, anschließend filtriert und das Silicagel wiederholt mit Chloroform ausgewaschen.

Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft; das IR-Spektrürri des Rückstandes zeigte, daß die Bande bei 1820cm-' verschwunden war. Die rohe Verbindung wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Benzol/Äthylacetat (7 :3) eluiert und die reine Verbindung mit Chloroform aus dem Silicagel extrahiert wurde. Erhalten wurden 0,038 g Verbindung VIII, die sich identisch erwies mit der unter a) hergestellten Verbindung.

Ausbeute 38% bezogen auf Verbindung VII und 34% bezogen auf Verbindung VI.

c) Eine Lösung aus 0,100 g (0,28 mMol) Verbindung VII in 10 ml Tetrachloräthylen wurde 10 h bei 90 bis 100° C gerührt. Nach dem Abkühlen ergab das IR-Spektrum der Lösung, daß die Bande bei 1820 cm-' verschwunden war; die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wie unter b) gereinigt. Erhalten wurden 0,036 g Verbindung VIII, die identisch war mit der unter a) hergestellten Verbindung.

Ausbeute 36% aus Verbindung VII und 32% aus Verbindung VI.

9 10

Beispiel 2

Herstellung Von Benzyl-e-phenoxy-acclamidodebydropenicillanat (Xl)

A. l-((-BcnzyloxycarbonyI-2-mclhyl-lⁱpropcnyI)-3-phenoxyacclamid-4-lhioxo-2-azclidinon (X) 0-CH₅ CH₅OCH₂CONH -r -r=S

CH,CNH-| T-S-CH₂-CO-C₁H₅ > O=L -N /^CI-I,

I ol-i^cn, f CH,

COOCH₂CH₅ (X)

Es wurde wie in Beispiel IA) gearbeitet, jedoch hier NMR (CDCI₃):δ 2,06 (3 H₁ s) und

ausgehend von dem Benzylester IX. 2,28(3 H,s)(CH₃)₂C = C,

Πι? ?ο erhalten? gläsartige Verbindung X (Ausbeule 20 4,36(2 H₁SiOCH₂CO);

86%) war ausreichend rein für die nächste Reaktionsstu- 4,91 (1 H,d, J = 8 Hz, 3-H),

ie und für spektrophotometrische Analyse. 5,17(2 H₁S₁COOCH₂),

6,60—7,60(10 H, m Aromaten),

iR:wiebeiVli 7,94(1 H,d, j = 8 Hz₁NH).

B. Tilclvcrbindung CH₅OCH₂CONH

CH₅OCH₂CONH -r=-

CH, O=' N J-COOCH₂CH₅

COOCH₂CH₅

(X)

Es wurde wie in Beispiel 1 Ba) bei der Herstellung von '⁵⁶⁵ (^NH)·'⁴⁹S cm -' (Phenyl).

VIII aus VII mit Triäthylamin gearbeitet, ausgehend von NMR(CDCI₃):δ 1,35(3 H,s)und

dem Benzylester X. Erhalten wurde die Verbindung 40 1,63(3 H,s)[(CH₃)₂C],4,50(H,s,3-4),

XXI in einer Ausbeute von 72,5% als weißer amorpher 4,80(2 H₁S₁OCH₂CO),5,18(2 H₁S₁COOCH₂),

Feststoff, der sich in der Dünnschichtchromatographie 6,70—7,50(10 H,m, Aromaten), |

als rein erwies und aus Äthyläther/Petroläther umkri- 7,85(1 H,s,breite Bande, Nil). I

stallisiert werden konnte, Fp. 129 bis 131 °C. Massenspektrum: m/e 439,438,345,303,

45 209,94,91,66 IRCHCI₃):v max 3300 (NH),

3040 und 3020 (Phenyl), 1745 (CO Ester), Elementaranalyse für C₂₃H₂₂N₂O₅S:

1720(CO j?-Lactam), 1630(CO Phenoxyacetamide Berechnet: C63.00, H 5,05, N 6,39%;

1600 und 1590(Schulter, Phenyl), gefunden: C 62,58, H 5,06, N 6,17%. 5*

Beispiel 3 Herstellung von Methyl-6-triphenylmethylaminodehydropenicillanat (XV)

A. !-(•l-Methöxycarbonyl-l-methyl-l-propenyJJö-triphcnyimetJiylamino^-thioxo^-azetidinon (XIV) (C. H=I₁C—NH-

-j T-S-CH₂CO	—Cf₁H₅	(CH₅).,C-	►	-NH-	t—^s	I CH₃
				I	COOCH,
N^-CH₃ Γ CH₃
I COOCH,

(Kill) (XIV)

Es wurde wie im Beispiel IA) gearbeitet, jedoch von der Verbindung XII! ausgegangen.

Die auf diese Weise in Form eines homogenen Schaums erhaltene Verbindung XIV (Ausbeute 81%)

war ausreichend rein für die nächste Rcaklionsstufe, konnte jedoch mit geringerer Ausbeute durch präparativer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel gereinigt werden; eluiert wurde dabei mit Benzol, das 5% Äthylacetat enthielt und die reine Verbindung in Form eines weißen Schaums mit Chloroform aus dem Silicagel extrahiert.

3050 und 3020 (Phenylgruppen),

1810(CO /?-Lactam), 1720(CO Ester), 12

1620 (Schulter, C = C), 1595,1590und 1490cm '(Phenyfgiuppen).

NMR (CDCIj): (5 1,81(3 H,s) und 2,26 (3 H, s), (CHj)₂C = C,

2,80(1 H₁ d, J =8 Hz₁NH), 3,67(3H₁S₁COOCHj), 4,75(1 H,d,J=8Hz,3-H), 7,10—7,70(15 h,tn, Aromaten).

[«]? -1,4(C=I₁OO₁CHCI₁).

B. Tiielvcrbinclimg

f=S

(XIV)

[L„ί!.,),(_ — Nf ί

O J-A— -L-

COOCH., (XV)

Es wurde wie in Beispiel 1 Ba) gearbeitet, ausgehend von der in Stufe A erhaltenen Verbindung XIV.

In diesem Falle wurde jedoch beobachtet, daß mehr Zeit benötigt wurde, bis im IR-Spektruni die Bande bei 1810cm-¹ verschwand, und zwar etwa 24h; die so erhaltene rohe Verbindung wurde auf neutraler Tonerde bzw. AI2O3 gereinigt und mit Benzol eluiert.

Die reine Verbindung wurde in Form eines Schaums erhalten (Ausbeute 23%); sie erwies sich bei der Dünnschichtchromatographie als rein, war jedoch nicht sehr beständig.

IR (CHCI₃):!' max 3320(NH)₁

3060 und 3020 (Phenyl). 1750 (CO Ester),

l730(COj3-Lactam), 1595,1580 (Schulter) und 1490 cm-'(Phenyl).

NMR(CDCIj):(51,35(3 H.s)und 1,72(3 H.s) [(CHj)₂C], 3,20(1 H₁ s, breite Bande, NH), 3,80(3H₁S₁COOCHj)ASS(I H,s,3-4). 7,10-7,68(15 H,m,Aromaten).

Elementaranalys
Berechnet: C 71,47. H 5,57, N 5.95%; gefunden: C 71,01. H 5,55, N 5,75%.

C) Die Ausgangsverhindung für die Stufe A war folgendermaßen erhalten worden:

CM.,

(CHsljC-NH-i

(XIl)

Zu einer Lösung aus 3,78 g (8 mMol) Methyl-6/?-triphenylmethylaminopenicillanatXII und 1,75 g (8 mMol) Phenacylbromid in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden im Verlauf von 30 min unter Rühren und unter Stickstoff bei einer Temperatur von -40⁰C 0,898 g (8 mMol) Kalium-tertbutylat gelöst in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben.

Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 5 weitere Stunden bei gleicher Temperatur gerührt, dann immer noch unter Stickstoff mU einigen Tropfen Eisessig verdünnt in wasserfreiem Tetrahydrofuran neutralisiert; anschließend wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.

Der erhaltene Rückstand wurde auf einer Siiicagclko-Ionne (3 χ 60 cm) Chromatographien mit Benzol, dai 5% (C₍₁H₅).,CNH

S-CH₂-CO-CH₅

O=¹

(XIII)

CH,

COOCH.,

Äthylacetat enthielt, als Eluens. Aus den ersten Eluaten wurden 1,71 g Ausgangsverbindung Vl isoliert* die nicht reagierte, entsprechend einer Rückgewinnung von 45,2%; aus den folgenden Eluaten wurden 1,52 g reine Verbindung (Ausbeute 58,7%, bezogen auf umgewandelte Ausgangsverbindung XII in Form eines weißen Schaums) isoliert.

IR (CHCIj):v max 3340 (NH), 3040 und 3020 (Phenylgruppen), 1760 (CO des jS-Lactams), 1720 (CO des Esters), 1673 (CO von Phenaryl), 1625 (C=C), 1595,1580 und 1495 cm-' (Phenylgruppen).

13

):'51,83 (3 H. s) und ]

3,00(1 H, d, J =8 Hz, NH), 3,42(2 H. q, J = 14 Hz₁SCH₂). 3,80(3 H₁S₁COOCH₁), 4,60(1 H,q,l=4und8Hz.3-H), 4,92(1 H.d,]=4Hz,4-H),

6,90-7,90(20 H, m, Aromaten).
Massenspektrum: m/e 590,485,347,243,228,
155.105,77,68.

Elenicntaranalyse
Berechnet: C 73,19, H 5,80, N 4,74%;
gefunden: C 72.80, H 6,02. N 4,91%.

Beispiel 4
Herstellung von Mcthyl-6-acetamidodchydropcnicillanat (XXI)

A. l-d-Mctlioxycarbonyl-Z-niclhyl-l-pröpcnylj-S'accUimido^-'lhio.xo^-azcticlinon (XVlIi)

CHjCONH

S-CH₂-CO-Q₁H₅

CHj

COOCHj

(XVI)

CHjCONH-

-S-CH₂-CO-CHj

O=i—N

CHj

COOCHj (XVlI) CHjCONI I

COOCHj

(X)

a) Es wurde wie in Beispiel IA) verfahren, jedoch von <er Verbindung XVl ausgegangen. Die auf diese Weise ♦rhaltene glasartige Verbindung XVIII (Ausbeute $4,5%) war ausreichend rein für die nächste Reaktionsfcüfe sowie für Spektrophotometrische Analyse.

IH'(GHCl₃): ν max 3320(NH), 1820 (COjS-Lactam), 1722 (CO Ester), 1675 (CO Acetamid), 1635(C=C), 1530 cm -ι (NH).

*iMR(CDCl₃):o 2,00(3 H,s)und 2,32(3 H, s) [(CHj)₂C = C], 2,08 (3 H, s, CH₃CO), 3,73 (3 H, s, COOCH₃), 4,93(1 H,d,J = 8Hz,3-H), 7,53(1 H, d, J =8 Hz₁NH).

b) Es wurde wiederum wie in Beispiel IA) gearbeitet ausgehend von der Verbindung XVII unter Verwendung eines Corex-Glasfilters und mit 4stündiger Bestrahlung. Nach beendeter Reaktion brauchte nicht bei 0,1 mm Hg abgedamoft zu werden, weil in diesem Fall als Keton Aceton und nicht Acetophenon gebildet worden war.

Die gummiartige rohe Verbindung ließ sich nicht kristallisieren und erwies sich als chroniatographisch unbeständig, konnte jedoch als solche für die nächste Stufe eingesetzt werden. Die IR- und NMR-Spektra ergaben, daß die rohe Verbindung gegen 40% Verbindung XVI enthielt und die Ausbeute bezogen auf die reine Verbindung etwa 37% betrug.

Eine Probe der Verbindung wurde durch wiederholtes Lösen in Äthyläther und Ausfällen mit Petroläther gereinigt; man erhielt in niedriger Ausbeute ein gummiartiges Produkt, dessen IR- und NMR-Spektra beim Vergleich mit den Spektra der Verbindung aus XVI die Struktur von XVIII bestätigten.

B. !-(!-Methoxycarbonyl-I-methyl-I-propenylt-B-acetamido^-thioxo-I-azeiidinon (XX) CH₃CONH-T T-S-CH₂-CO-CH₅ CHjCONH

O=¹—N /X=CH₂ j CH₃ COOCH₃

T CH₃
COOCH₃

(XX)

Es wurde wie in Beispiel IA) gearbeitet, jedoch von der Verbindung XIX ausgegangen. Erhalten wurde die

glasartige Verbindung XX in einer Ausbeute von 78,5%; sie war ausreichend rein für die nächste Reaktion und für spektrophotometrische Analyse.

IR(Film):v max 3300 (NH),

18tS(CO ^-Lactam), 1740(CO Ester),

1670 (CO Acetamid), 1530 cm -' (NH),

NMR(CDCb):d 1,88(3 H₁S₁CH₃-C = C),

2,07 (3 H, s, CH₃CO-), 3,80 (3 H, s, COOCH₃),
4,90-5,25 (4 H, m, CH₂=C, 3-H und CHCOO),
7,50(1 H,d,J=8 Hz₁NH).

C. Titelverbindune

CH₃CONH-

f=S

T CH₃
COOCH₃

iXVIII)

CH.,CONH

- -_τ = s

f CH₃
I
COOCH.,

(XX)

CH₃CONH

O=¹

COOCH₃

(XXI)

a) Es wurde wie in Beispiel IBa) bei der Herstellung von VIII aus VII mit Triäthylamin gearbeitet, jedoch von der Verbindung XVIII ausgegangen. Die erhaltene Verbindung wurde im ersteren Falle chromatographisch wie in Beispiel 1 Ba) beschr.eben gereinigt, jedoch unter Verwendung von ÄthylätherVÄthylacetal (2:1) als Eluens (Ausbeute 503% aus XViII und 43% aus XVI); im zweiten Falle wurde mittels Dünnschichtchromatographie auf Silicage! gereinigt, mit Äthyläther/Äthylacetat (3:1) eluiert und die reine Verbindung aus dem Silicagel mit Chloroform extrahiert (Ausbeute 24% aus XVII). Die reine Verbindung wurde in beiden Fällen als glasartige feste Substanz erhalten, die sich aus Äthyläther/Petroläther Umkristallisieren ließ, Fp. 98 bis 100⁰C.

IR(CHCl₃):v max 3300(NH), 1740(CO Ester),
1715 (CO ß- Lactam), 1630 (CO Acetamid),
1570 cm-¹ (NH).

NMR (CDCl₃):ό 1,47 (3 H, s) und

1,75 (3 H, s) (CH₃)₂C, 2,20 (3 H, s, CH₃CO).

3,80(3 H₁ s,COOCH₃),4,48(1 H.s.3-4),
7,60(1 H, s, COOCH₃), 4,48(1 H,s,3-4),

7,60(1 H,s,breite Bande NH).
Massenspektrum: m/e 270,238.211,199,167,

139,98,39

Elementaranalyse für CiιHmNjO₄S:

Berechnet: C 48,88, H 5.22, N 10,36%;
gefunden: C 48,55. H 5,48, N 9,88%.

b) Es wurde wie in Beispiel IBa) gearbeitet, jedoch

Vt von der Verbindung XX ausgegangen. Die gewünschte Verbindung (Ausbeute 32% aus XX und 25% aus XIX wurde nach Dünnschichtchromatographie wie unter a) beschrieben als amorphe Substanz erhalten und erwies sich als identisch mit der gemäß a) hergestellten

so Verbindung.

D. Die in Stufe A eingesetzte Ausgangsverbindung XVI war aus Verbindung XIII entsprechend folgenden Reaktionsschemata erhalten worden:

C(C„H,).,-

NH
O

S CH₂ CO-CHs .'.\ CH,
CH,

Cl NH/

CuOCH₃

O=*

S- CH₂ COCH,

(XIII)

Zu 0,673 g (1,14 mMol) Verbindung XIIl in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden bei -'20"C Unter Rühren und in wasserfreier Atmosphäre (Stickstoff) 7,0 ml einer 0,326 n-LösUng (2 Äquivalente) HCUGas in CH,

COOCH₃
PO(II)

wasserfreiem Methylenchlorid gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden bei gleicher Temperatur unter Stickstoff gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der gummiartige Rückstand wurde mit

909 612/468

18

einigen ml Gemisch aus Äthyläther und wasserfreiem Petroläther aufgenommen.

Der Niederschlag wurde unter Stickstoff abfiltrjert und im Vakuum getrocknet; man erhielt 0,390 g Hydrochlorid XXIII (Ausbeute 89%) in Form eines stark hygroskopischen weißen Festkörpers, der für die nächste Reaktionsstufe und für spektrophotometnsche Analyse ausreichend rein war.

IR (CHCl₃):ν max 3060 und 3020 (Phenyl), ίο

1775 (CO von jS-Lactam),
1720 (CO des Esters.), 1675 (CO Phenacyl), 1620(C=C), 1595,1580 und 1490 cm-'(Phenyl).

NMR (CDCI₃): <5 2,05 (3 H, s) und 2,22(3H,s)[<CH₃)2C=C], 3,80(3H₁S₁COOCH₃), 4,23(2H₁S₁SCH₂),
5,87(1 H, d breite Bande, 4-H)₁ 6,40 (1 H₁ m breite Bande, 3 H), 7,00—7,90(5 H₅ m, Aromaten), 8,35(3 H,breite Bande. NH₃ ⁺).

b) CPNH₃ ⁺-

O==

-S-CH₂-CO-Cf₁H₅

N^-CH₃

CH₃

COOCH₃
(XXII)

NH₁

CO-C_nH₅

COOCH₃

(XXIII)

CH₃CONH-

O=! -S-CH₁-CO-C_nH₅

COOCH₃ (XVI)

Zu C.385 g (1 mMol) Hydrochlorid XXII, gelöst in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid, wurden bei 0⁰C unter Rühren und in wasserfreier Atmosphäre (Stickstoff) 140 μ| (1 mMol) Triäthylamin gegeben. Nach 30 min wurde das Gemisch, das das freie Amin XXIII enthielt, weiter auf -20⁰C gekühlt und immer noch unter Rühren und unter Stickstoff mit weiteren 140 μΐ Triäthylamin und anschließend mit 71 μΐ (1 mMol) Acetylchlorid gelöst in 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzt; anschließend wurde noch einige Stunden bei 0⁰C gerührt.

Nach Verdünnen mit 10 ml Methyienchlorid wurde das Gemisch mit Wasser neutral gewaschen und die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Die rohe Verbindung wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei mit Äthyläther/Äthylacetat (2 :1) eluiert und die Verbindung aus dem Silicagel mit Chloroform extrahiert wurde.

40 Es wurden 0,085 g reine Verbindung XVI (Ausbeute 22%) in Form eines weißen Schaums erhalten.

IR (Film): ν max 3320(NH)₁ 3050 und 3020 (Phenyl), 1760 (CO j9-Lactam), 1720(CO Ester), 1682 (Schulter, CO Acetamid), 1673 (CO Phenacyl), 1625 (C = C), 1595 und 1585 (Phenyl), 1523 (NH), 1500 cm-'(Phenyl).

NMR(CDC1₃):0 1,86(3 H,s)und2,13(3 H.s) [(CH₃J₂C = C],

1,93 (3 H₁ s, CH₃CO)₁3,75 (3 H₁ s, COOCH₃), 3,80(2H₁S₁SCH₂),
5,25(1 H, q, J = 8 und 4 Hz,3-H), 5,40(lH,d,J=4Hz,4-H), 7,10-8,00(6 H, Aromaten und NH).

M asser.spektrum: m/e 390,291,271,239,105, 84.77,68.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dehydropenieillinen der allgemeinen Formel

CH₃

N C-COR

Hl