CH658649A5 - (3rs, 4sr)-benzyl-4-(cyanomethyl)-3-(1'-hydroxyaethyl)-2-azetidinon. - Google Patents

(3rs, 4sr)-benzyl-4-(cyanomethyl)-3-(1'-hydroxyaethyl)-2-azetidinon. Download PDF

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CH658649A5
CH658649A5 CH4917/85A CH491785A CH658649A5 CH 658649 A5 CH658649 A5 CH 658649A5 CH 4917/85 A CH4917/85 A CH 4917/85A CH 491785 A CH491785 A CH 491785A CH 658649 A5 CH658649 A5 CH 658649A5
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Karoly Dr Lempert
Gabor Dr Doleschall
Jozsef Dr Fetter
Gyula Dr Hornyak
Jozsef Dr Nyitrai
Gyula Dr Simig
Karoly Dr Zauer
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Richter Gedeon Vegyeszet
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Description

Die Erfindung betrifft das neue (3RS, 4SR)-Benzyl-4-(cyanome-thyl)-3-(l'-hydroxyäthyl)-2-azetidinon der Formel II
HO
CH
H H
■ s VCH„-CN
et)-
3 H
r2
_N
\
CH.
(II)"
Das neue Intermediär muss nicht notwendigerweise isoliert werden. Die Ausgangsverbindung der Formel IVa kristallisiert gut, die verwendeten Reagentien sind leichter zugänglich, die die Reaktionsschritte sind einfacher als die des bekannten Verfahrens und am Ende des Reaktionsreihe scheidet sich nur die zur Herstellung des (±)-Thienamycins verwertbare Verbindung der Formel I chemisch rein aus dem Reaktionsgemisch ab.
Die Synthese der Verbindung der Formel II kann ausgehend von dem Azetidinonderivat der Formel IVa erfolgen, indem man die Äthylenketal-Schutzgruppe abspaltet und die erhaltene neue Verbindung der Formel III reduziert. Die Verbindung der Formel II muss für die Weiterbehandlung nicht unbedingt isoliert werden.
Die in trans-Konfiguration vorliegende Ausgangsverbindung der Formel (IVa) und ihre Herstellung sind Gegenstand eines eigenen älteren Schutzrechtes (ungarische Patentanmeldung 1533/82). Gemäss dem dort beschriebenen Verfahren werden zunächst Dialkyl-(N-benzyl-amino-malonat)-e der allgemeinen Formel (X)
55 (0}~ chz-nh-ch(cooz)2
(X)
sowie ein neues Verfahren zur Herstellung der Aminolactoncarbon- mit Diketen zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) und/
säure der Formel I
H
oder deren Tautomeren der allgemeinen Formel (IXa)
Co ro.
(-J-
ch3 oh
>c cooz -cooz
(IX)
■Ws ch0
3
658 649
0 II
ch3~c—chz chfcooz). £—N-
(IXa)
0*
CH„
acyliert. Dann werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) und/oder (IXa) durch gleichzeitigen Zusatz von Alkalialkoolat und Jod zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) und diese durch Umsetzen mit Äthylenglycol zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt.
W- CH
0 II
c-
,cooz -ccoz
(VIII)
0'
r\
0
p)- ch]
ö
s
■ N
CH~
cooz ccoz
^CH->
(VII)
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) wird mit Alkalihalogeniden in Gegenwart von Wasser und Dimethylsulfoxyd das Isomerengemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
f-\
q 9 h h
:^-cco2
m-
CH-
.N
^CH,
trans-Isomer (Via)
w-
ch,
r~\
H
= £coz
-Ak
"CH-,
cis-Isomer (VIb)
erhalten. In den allgemeinen Formeln (X)-(VI) steht Z für eine Al-kylgrappe mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
Das Isomerengemisch (Via) und (VIb) wird dann bei einer Temperatur zwischen 0° C und Raumtemperatur mit einem Alkali-[tetra-hydrido-borat(III)] behandelt, wobei sich die an der Stelle von X eine OH-Gruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (Va)
f-\
kristallin aus dem Reaktionsgemisch abscheide, während der cis-Ester der allgemeinen Formel (VIb) aus der Mutterlauge zum Beispiel mittels Dünnschichtchromatographie gewonnen werden kann. Wird der cis-Ester bei erhöhter Temperatur mit einem Alkali-[tetra-5 hydrido-borat(III)] behandelt, so entsteht ebenfalls die an der Stelle von X eine OH-Gruppe enthaltende trans-Verbindung der allgemeinen Formel (Va) (Konfigurationswechsel).
Die an der Stelle von X eine OH-Gruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (Va) wird dann zu einer an Stelle von io X eine Mesyl- oder Tosylgruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel (Va) umgesetzt, und aus dieser wird durch Umsetzen mit einem Alkalicyanid die trans-Verbindung der Formel (IVa) erhalten.
Die Abspaltung der Äthylenketal-Schutzgruppe von der Verbin-15 dung der Formel (IVa) wird im allgemeinen mit einer Broensted-oder Lewissäure, z.B. einer Mineralsäure, vorzugsweise mit wässeriger Perchlorsäure unter Kühlung vorgenommen. Die Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart eines Ketons, vorzugsweise Aceton, vorgenommen. Der Verlauf der Reaktion wird vorteilhaft dünn-20 schichtchromatographisch kontrolliert (Adsorbens: Kieselgel G nach Stahl; Entwickler; Benzol und Aceton 8:2).
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch vorteilhaft neutralisiert und gewünschtenfalls die neue Verbindung der Formel (III) isoliert. Es ist jedoch bevorzugt, die Verbindung der Formel (III) nicht 25 abzutrennen, sondern das Reaktionsgemisch unmittelbar zu reduzieren.
Die Reduktion kann mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit Natrium-[tetrahydro-borat(III)] vorgenommen werden. Die neue Verbindung der Formel (II) kann z.B. chromatogra-30 phisch isoliert werden. Es ist jedoch bevorzugt, die Reaktionsreihe ohne Isolierung der Verbindung der Formel (II) fortzusetzen.
Die neue Verbindung der Formel (II), die als racematische Form des Gemisches zweier Epimerer vorliegt, wird nun zu dem Lacton der Formel (I) umgesetzt. Zu diesem Zweck wird die Verbindung 35 vorteilhaft bei erhöhter Temperatur mit konzentrierter wässeriger Salzsäure behandelt.
Das Produkt der Formel (I) scheidet sich aus dem Reaktionsgemisch aus.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Ausführungsbeispie-40 le näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese beschränkt.
Beispiel 1
(2RS, 3RS, 4SR)-4-(Benzylamino)-2-methyl-6-oxo-tetrahydropyran-3-carbonsäure-hydrochlorid (Verbindung der Formel (I))
45 0,85 g (3,5 mMol) (3RS, 4SR)-l-Benzyl-4-(cyanomethyl)-3-(l'-hydroxyäthyl)-2-azetidinon (Verbindung der Formel (II); Gemisch der beiden l'-Epimeren) werden in 10 ml konzentrierter wässeriger Salzsäure 3 Stunden lang gekocht. Die ausgefallene kristalline Substanz wird abfiltriert und dann getrocknet. 0,52 g (50%) der obigen so Verbindung werden erhalten, die unter Zersetzung bei 163-164° C schmilzt.
»H-NMR (DMSO-d6 + CDC13): 5 = 1,31 d (3H, J=5,6 Hz), 3,08 dd + 3,28 dd (2H, J = 15,5 Hz und 8,0 Hz bzw. 15,5 Hz und
55
9,0 Hz), 3,38 dd (IH, J = 3 Hz und 3,5 Hz), 4,04 dt (IH, J = 3 Hz und ~ 8 Hz), 4,21 s (2H), 5,24 dq (IH, J 7,73 m (5H).
3,5 Hz und 6 Hz), 7,32-
P)-
CH:
h h
~r
0
s
-N
^CH,
(Va)
Die Ausgangs verbindung des Beispiels 1 wird auf folgende Weise hergestellt.
60 a) Zu dem Gemisch aus 59,2 g (41,2 ml ; 0,199 Mol) Diäthyl-(brommalonat) und 22,5 g (31,5 ml; 0,225 Mol) Triäthylamin werden unter von aussen vorgenommener intensiver Eiswasserkühlung und energischem Rühren 24 g (24,3 ml; 0,207 Mol) Benzylamin tropfenweise zugegeben. Es entsteht ein dickes, schwer rührbares 65 Gemisch, das nach l,5stündigem Rühren mit 100 ml Äther verrieben wird. Die ausgeschiedene kristalline Substanz wird abfiltriert und das Filtrat tropfenweise mit salzsaurem Äthanol versetzt. Die sich erneut abscheidende kristalline Substanz wird abfiltriert. 23 g (31%)
658 649
4
Diäthyl-(N-benzyl-amino-malonat)-hydrochlorid werden erhalten, das bei 146-148° C unter Zersetzung schmilzt.
b) 33,3 g (0,125 Mol) Diäthyl-(N-benzyl-amino-malonat) werden zusammen mit 12,8 g (11,6 ml; 0,152 Mol) Diketen in 40 ml Eisessig 30 Minuten lang gekocht. Die erhaltene Lösung wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 150 ml Wasser verrieben, zweimal mit je 80 ml Dichlormethan ausgeschüttelt, die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Die Lösung wird auf etwa ein Viertel ihres Volumens eingedampft und das Produkt durch Zugabe von Petroläther ausgefällt. 27,5 g (63%) (±)-Diäthyl-(N-benzyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat) der Formel (IX) und/oder seines Tautomeren der Formel (IXa) werden erhalten. Schmp.: 85-86 C (Äthylacetat/Petrol-äther).
Elementaranalyse für C18H23N06 (M = 349,37):
Berechnet: C 61,88 H 6,63 N4,01%
Gefunden: C 61,74 H 6,78 N4,30%
IR (KBr): 3400, 1755, 1725, 1685 cm"1.
■H-NMR (CDC13): 5 1,121 (6H), 1,51 (3H), 2,68 s (2H), 3,05-4,25 m (5H), 4,8 s (2H), 7,2 s (5H).
c) 10 g (28,6 mMol) (±)-Diäthyl-(N-benzyl-3-hydroxy-3-methyl-5-0X0-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat) und/oder sein Tautomeres (Verbindungen IX bzw. IXa) werden in wasserfreiem Äther suspendiert, und zu der Suspension werden unter kräftigem Rühren und Aussen-kühlung mit Eiswasser aus zwei Tropftrichtern gleichzeitig die mit 45 ml wasserfreiem Äthanol bereitete Lösung von 1,97 g (85,8 mMol) metallischem Natrium und die mit 50 ml wasserfreiem Äther bereitete Lösung von 7,26 g (28,6 mMol) Jod gegeben. Das Gemisch wird in 150 ml gesättigte wässerige Kochsalzlösung eingegossen, das in gelöster Form 2 g Natriumhydrogensulfat enthält. Die organische Phase wird abgetrennt. Die wässerige Phase wird zweimal mit je
50 ml Äther ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von 2-Propanol und Petroläther kristallisiert. 8 g (80%) (+)-Diäthyl-(3-acetyl-l-benzyl-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat) werden erhalten. Schmp. : 55-56° C (2-Propanol/Petroläther).
»H-NMR (CDCI3): 5 1,08 t (3H), 1,221 (3H), 3,7-4,3 m (4H), 4,45 d (1H), 4,8 s (IH), 7,28 s (5H).
Elementaranalyse für CI8H2iN06 (M = 347,36):
Berechnet: C 62,24 H 6,09 N4,03%
Gefunden: C 62,27 H 5,70 N4,08%
IR (KBr): 2950, 1745,1720,1705 cm"1.
d) 24,8 g (71 mMol) (±)-Diäthyl-(3-acetyl-l-benzyl-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat) die gemäss Schritt c) erhaltene Verbindung der Formel (VIII)) und 15,8 ml (17,7 g; 284 mMol) Äthylenglycol werden in 75 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Zu der Lösung werden unter kräftigem Rühren und Aussenkühlung mit Eiswasser 26,4 ml (30,4 g; 213 mMol) Bortrifluorid-diäthyl-ätherat tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur einen Tag stehen gelassen und von Zeit zu Zeit umgerührt. Dann werden dem Gemisch unter Rühren und Aussenkühlung mit Eiswasser 60,9 g (123 mMol) Natriumcarbonat 10H20 zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt, dann mit 150 ml Wasser und 150 ml Äther versetzt, und die Phasen werden voneinander getrennt. Die wässerige Phase wird mit 2 x 50 ml Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten ätherischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Das erhaltene Öl (Verbindung der Formel (VII)) wird mit 5 g (85 mMol) Natriumchlorid, 2,56 ml (142 mMol) Wasser und 30 ml Dimethylsulfoxyd versetzt. Das Gemisch wird auf dem Ölbad bei 180° C so lange gerührt, bis die Reaktion abgelaufen ist (etwa 15 Stunden; Verfolgen der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie: Adsorbens: Kieselgel G nach Stahl, Elutionsmittel: Benzol/Aceton 8:2). Das Gemisch wird in
100 ml gesättigte wässerige Kochsalzlösung eingegossen und dreimal mit je 50 ml Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Phase wird mit Aktivkohle geklärt, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Zu dem erhaltenen Öl (Gemisch der Verbin-s düngen (Via) und (VIb)) werden 80 ml wässeriges Methanol gegeben. Zu der Lösung werden unter Aussenkühlung langsam 3,8 g (100 mMol) Natrium-[tetrahydro-borat(III)] gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt, dann in 200 ml gesättigte wässerige Kochsalzlösung eingegossen, mit 1 x 100 ml, 10 dann mit 2 x 50 ml Äther ausgeschüttelt und die ätherische Phase nach Trocknen über Magnesiumsulfat eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, die ätherische Mutterlauge wird für die spätere Aufarbeitung beiseite gestellt.
15 Ausbeute: 7,4 g (37%) (+)-trans-l-Benzyl-4-(hydroxymethyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxalan-2-yl)-2-azetidinon (Verbindung der Formel (Va) mit X = OH).
Schmp. : 87-88° C (Äthylacetat/Petroläther).
Elementaranalyse für CI5H10NO4 (M = 277,31):
Berechnet: N 5,05%
Gefunden: N 4,78%
IR (KBr): 3350, 1840 cm"1.
'H-NMR (CDCI3): S 1,40 s (3H), 2,0 m (breit) (IH), 3,31 d (IH, 25 J = 2,5 Hz), 3,43-3,80 m (3H), 3,9-4,1 m (4H), 4,26 + 4,63 (2H, AB, J = 15 Hz), 7,32 s (5H).
Die beim Abfiltrieren der Verbindung beiseite gestellte Mutterlauge wird eingedampft und der Eindampfrückstand säulenchroma-tographisch gereinigt (Adsorbens: Kieselgel 60, 0 0,063-0,200 mm; 30 Elutionsmittel: Benzol/Aceton-Gradient von 10:0 bis 8:2.
Ausbeute: 2,95 g (+)-Äthyl-[cis-l-benzyl-3-(2-methyl-l,3-dioxo-lan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-carboxylat]
(Verbindung der Formel (VIb) mit Z = Äthylgruppe).
35 •H-NMR (CDCI3): 5 1,28 t (3H, J = 7,2 Hz), 1,43 s (3H), 3,75 d (1H, J = 6,5 Hz), 3,9-4,1 m (5H), 4,24 q (2H, J = 7,2 Hz), 4,22 + 4,90 (2H, AB, J = 15 Hz), 7,15-7,40 m (5H).
2,6 g (8,2 mMol) (+)-Äthyl-[cis-l-benzyl-3-(2-methyl-l,3-dioxo-lan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-carboxylat] werden in 20 ml Methanol mit 40 0,62 g (16,4 mMol) Natrium-[tetrahydrido-borat(III)] eine Stunde lang und nach Zusatz weiterer 0,62 g (16,4 mMol) Natrium-jtetrahy-drido-borat(III)] noch eine weitere Stunde lang gekocht. Die Lösung wird in 100 ml gesättigte wässerige Kochsalzlösung eingegossen, dreimal mit je 40 ml Äther ausgeschüttelt, die vereinigten Phasen 45 werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben.
Ausbeute: 0,8 g (35%) (+)-trans-l-Benzyl-4-(hydroxymethyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon (Verbindung (Va) mit X = OH). Die physikalischen Daten stimmen mit denen des gemäss 50 Punkt d) erhaltenen Produktes überein.
e) Zu der Lösung von 7,4 g (26,7 mMol) (±)-trans-l-Benzyl-4-(hydroxymethyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon in 20 ml Pyridin werden unter Aussenkühlung mit Eiswasser innerhalb S5 von etwa 10 Minuten 2,5 ml (32 mMol) Mesylchlorid tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird bei 0: C eine Stunde lang gerührt, dann mit 100 ml Wasser Versetzt, und die ausgefallene kristalline Substanz wird abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 7,7 g (81%) (±)-trans-l-Benzyl-3-(2-methyl-l,3-60 dioxolan-2-yl)-4-(mesyl-oxymethyl)-2-azetidinon (Verbindung der Formel (Va) mit X = -0-S02-CH3).
Schmp.: 87-88 C (Äthylacetat/Petroläther).
Elementaranalyse für C16H2iN06S (M = 355,40):
Berechnet: C 54,07 H 5,96 N 3,94%
65 Gefunden: C 53,86 H 6,02 N 3,99%
•H-NMR (CDCI3): 5 1,40 s (3H), 2,88 s (3H), 3,30 d (IH, J = 2,5 Hz), 3,60-3,75 m (IH), 3,98 (Zentrum) m (4H), 4,14 + 4,34 (2H,
5
658 649
dAB, J = 3,6 Hz, 5,5 Hz und 11 Hz), 4,20 + 4,72 (2H, AB, J = 15 Hz), 7,31 s (5H).
f) 7,5 g (21 mMol) (±)-trans-l-Benzyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-(mesyl-oxymethyl)-2-azetidinon werden mit 12,6 g (84 mMol) Natriumjodid in 40 ml wasserfreiem Aceton unter Rühren 4 Stunden lang gekocht. Das Gemisch wird zur Trocknen eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt und mit 3 x 30 ml Di-chlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft.
Ausbeute: 7,7 g (94%) ( + )- trans-l-Benzyl-4-(jodmethyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon (Verbindung (Va) mit X = J).
IR (KBr): 1850 cm"'.
^-NMR (CDC13) : 5 1,42 s (3H), 3,20 d (1H, J ~ 2 Hz), 3,15 + 3,30 (2H, d AB, J = 4,0 Hz, 6,0 Hz und 11 Hz), 3,35-3,55 m (IH), 3,98 (Zentrum) m (4H), 4,12 + 4,87 (2H, AB, J = 15 Hz), 7,31 s (5H).
g) Ein Gemisch aus 4,3 g (11,1 mMol) (±)-trans-l-Benzyl-4-(jodmethyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon und 2,18 g (44,4 mMol) Natriumcyanid in 10 ml wasserfreiem Dimethylforma-mid wird bei 0-5° C einige Tage stehen gelassen und von Zeit zu Zeit umgerührt. Der Ablauf der Reaktion wird dünnschichtchromato-graphisch verfolgt (Adsorbens: Kieselgel G nach Stahl; Elutionsmittel: Benzol/Aceton 8:2). Dann wird das Gemisch in 60 ml gesättigte wässerige Kochsalzlösung eingegossen, mit 3 x 40 ml Äther ausgeschüttelt, die ätherische Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft.
Ausbeute: 2,88 g (90%) (±)-trans-l-Benzyl-4-(cyanomethyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon (Verbindung der Formel (IVa)).
IR (KBr): 1860 cm"'.
Schmp.: 64-65° C (Äthylacetat/Petroläther).
'H-NMR (CDCI3): 5 1,41 s (3H), 2,51 d (2H, J = 5,6 Hz), 3,29 d (1H, J = 2,5 Hz), 3,63 dt (J = 2,5 und 5,6 Hz), 3,96 (Zentrum) m (4H), 4,20 + 4,72 (2H, AB, J = 15 Hz), 7,32 s (5H).
h) Zu der Lösung von 1,82 g (6,4 mMol) (±)-trans-l-Benzyl-4-(cyanomethyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon in 20 ml Aceton werden unter Rühren und Aussenkühlung mit Eiswasser 1,35 ml 70%ige wässerige Perchlorsäure gegeben. Das Gemisch wird bei 0° C 2 Stunden lang gerührt, dann mit 1,67 g Natriumhydrogen-carbonat versetzt und die erhzaltene neutrale Lösung eingedampft.
Der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung werden unter Aussenkühlung mit Eiswasser 0,4 g (10,5 mMol) Natrium-[tetrahydrido-borat(III)] gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt, dann in 100 ml gesättigte wässerige Kochsalzlösung 5 eingegossen, mit 3 x 30 ml Dichlormethan ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der ölige Rückstand wird dünnschicht-chromatographisch gereinigt (Adsorbens: Kiesseigel 60, PF 254+366; Elutionsmittel: Benzol und Aceton 8:2).
10 Ausbeute: 0,55 g (30%) Verbindung der Formel (IVa), die erneut eingesetzt werden kann, und 0,90 g (58%) (3RS, 4SR)-l-Benzyl-4-(cyanomethyl)-3-(r-hydroxyäthyl)-2-azetidinon der Formel (II).
1 H-NMR (CDCI3) : 5 1,28 d + 1,31 d (3H, J = 7 Hz), 2,25 s (breit) (1H), 2,50 (Zentrum) m (2H), 3,02 dd + 3,09 dd (1H, J = 15 2,2 Hz und 5 Hz), 3,68 dt und 3,81 dt (J = 2,2 und 5,5 Hz), 4,00-4,25 m (IH), 4,23 + 4,60 (2H, AB, J = 15 Hz), 7,32 s (5H).
Beispiel 2
(2RS, 3RS, 4SR)-4-(Benzylamino) -2-methyl-6-oxo-tetrahydropyran-20 3-carbonsäure-hydrochlorid (Verbindung der Formel (I))
Zu der Lösung von 2 g (7 mMol) (±)-trans-l-Benzyl-4-(cyano-methyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon (Verbindung der Formel (IVa)) in 25 ml Aceton werden unter Rühren und Aussenkühlung mit Eiswasser 1,49 ml 70%ige wässerige Perchlorsäure 25 gegeben. Das Gemisch wird bei 0° C 4 Stunden lang gerührt, dann mit 1,84 g Natriumhydrogencarbonat versetzt und die erhaltene neutrale Lösung eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Methanol gelöst, die Lösung unter Aussenkühlung mit Eiswasser mit 0,44 g (11,6 mMol) Natrium-[tetrahydrido-borat(III)] versetzt und 30 15 Minuten lang gerührt. Dann wird das Gemisch in 100 ml gesättigte wässerige Kochsalzlösung eingegossen, mit 3 x 30 ml Dichlormethan ausgeschüttelt, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft.
Das erhaltene Öl wird mit 20 ml konzentrierter wässeriger Salz-35 säure 3 Stunden lang gekocht. Die Lösung wird mit Aktivkohle geklärt und nach dem Filtrieren abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, unter der Infrarotlampe getrocknet, mit Äther gewaschen und erneut getrocknet.
Ausbeute: 0,72 g (35%) (2RS, 3RS, 4SR)-4-(Benzylamino)-2-40 methyl-6-oxo-tetrahydropyran-3-carbonsäure-hydrochlorid (Verbindung der Formel (I)).
Schmp. : 161-162° C (unter Zersetzung).
R

Claims (4)

  1. 658 649
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    1. (3RS, 4SR)-Benzyl-4-(cyanomethyl)-3-(l'-hydroxyäthyl)-2-azetidinon der Formel II
    O-
    Die Verbindung der Formel I ist ein Zwischenprodukt in der Herstellung des Thienamycins, eines Antibiotikums mit breitem Wirkungsspektrum. Das Thienamycin ist in der DE-OS Nr. 2751 597 beschrieben. Aus der Arbeit von D.G. Melillo u.a. [Tetrahedron 5 Letters 21, 2783-86 (1980)] sind das Schlüsselintermediär der Formel I, seine Herstellung aus Diäthyl-l,3-aceton-dicarboxylat und seine weitere Umsetzung zu Thienamycin bekannt.
    Es wurde nun gefunden, dass man die Verbindung der Formel (I) in origineller und einfacher Weise aus der neuen Verbindung der io Formel (II) durch Behandlung mit konzentrierter wässeriger Salzsäure herstellen kann.
    Die Verbindung der Formel (II) kann aus der trans-Verbindung der Formel (IVa)
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I H
    cl ja co-
    ft v
    ^<1_4
    CH, 1
    (I).
    20
    .CH2-CN
    (IVa)
    N
    ^ \
    HC A
    dadurch gekennzeichnet, dass man die neue Verbindung der Formel II
    HO
    e>-
  3. CH.
    25 hergestellt werden. Diese Synthese verläuft über das neue trans-Intermediär der Formel III
    0 II
    OH H
    = CH -CN (III).
    CH3 Nt f
    -N
  4. CH.
    mit konzentrierter wässeriger Salzsäure behandelt und das Produkt 40 der Formel I abtrennt.
    45
CH4917/85A 1982-07-30 1983-06-29 (3rs, 4sr)-benzyl-4-(cyanomethyl)-3-(1'-hydroxyaethyl)-2-azetidinon. CH658649A5 (de)

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