CH655315A5 - Verfahren zur herstellung einer aminolactoncarbonsaeure. - Google Patents

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CH655315A5
CH655315A5 CH3564/83A CH356483A CH655315A5 CH 655315 A5 CH655315 A5 CH 655315A5 CH 3564/83 A CH3564/83 A CH 3564/83A CH 356483 A CH356483 A CH 356483A CH 655315 A5 CH655315 A5 CH 655315A5
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iii
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mmol
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CH3564/83A
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Karoly Lempert
Gabor Doleschall
Jozsef Fetter
Gyula Hornyak
Jozsef Nyitrai
Gyula Simig
Karoly Zauer
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Richter Gedeon Vegyeszet
Biogal Gyogyszergyar
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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstel-45 lung der Aminolactoncarbonsäure der Formel (I).
3 h r
(ii)
\
ch.
HOOG
mit konzentrierter wässriger Salzsäure behandelt und das Produkt der Formel I abtrennt. 55 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I
H NH—CH2 HCl
(I)
h
(-)-
Die Verbindung der Formel (I) ist ein Zwischenprodukt in der Herstellung des Thienamycins, eines Antibiotikums mit 60 breitem Wirkungsspektrum. Das Thienamycin ist in der ( I ), DE-OS Nr. 2 751 597 beschrieben. Aus der Arbeit von
D.G. Melillo u.a. (Tetrahedron Letters 21, 2783-86 [1980]) sind das Schlüsselintermediär der Formel (I), seine Herstellung aus Diäthyl-l,3-aceton-dicarboxylat und seine weitere 65 Umsetzung zu Thienamycin bekannt. .
Es wurde nun gefunden, dass die Verbindung der Formel dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der For- (i) in origineller und einfacher Weise aus der trans-Verbin-mel III dung der Formel (IVa)
3
655 315
CL JO
(±Y CH3
h h r
CH2-CN
(IVa)
^— v ch.
hergestellt werden kann. Die neue Synthese verläuft über die beiden neuen trans-Intermediären der Formeln (II) und (III)
ho
/1\|
ch, „ n-
h h
(*)"
3 h r
ch2-cn
ch.
und
O
II
.c h h ch2-cn
ch-nh-ch(cooz)2
ch3 oh
/K^COOZ
(tj- \ \cooz
0 CHZ
(II)
10
cht- c-chz ch(cooz).
C—/V.
"CK.
(Ha)
acyliert. Dann werden die Verbindungen der allgemeinen ( 11 ), 20 Formeln (IX) und/oder (IXa) durch gleichzeitigen Zusatz von Alkalialkoholat und Jod zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) und diese durch Umsetzen mit Äthylengly-col zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) umgesetzt.
(III).
(*)-
CH
0 II
C-
• /Vv cooz ■cooz
*CH~
(Till)
r\
Die neuen Intermediären müssen nicht notwendigerweise isoliert werden. Die Ausgangsverbindung der Formel (IVa) kristallisiert gut, die verwendeten Reagentien sind leichter zugänglich, die Reaktionsschritte sind einfacher als die des bekannten Verfahrens, und am Ende der Reaktionsreihe scheidet sich nur die zur Herstellung des (±)-Thienamycins verwertbare Verbindung der Formel (I) chemisch rein aus dem Reaktionsgemisch ab.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I). Für das Verfahren ist kennzeichnend, dass man a|) von dem Azetidinonderivat der Formel (IVa) die Äthy-lenketal-Schutzgruppe abspaltet, die erhaltene neue Verbindung der Formel (III) reduziert, die erhaltene neue Verbindung der Formel (II) mit konzentrierter wässriger Salzsäure behandelt und das Produkt der Formel (I) abtrennt oder a2) die neue Verbindung der Formel (III) reduziert, die dabei erhaltene neue Verbindung der Formel (II) mit konzentrierter wässriger Salzsäure behandelt und das Produkt der Formel (I) abtrennt.
Die in trans-Konfiguration vorliegende Ausgangsverbindung der Formel (IVa) und ihre Herstellung sind Gegenstand eines eigenen älteren Schutzrechtes (ungarische Patentanmeldung 1533/82). Gemäss dem dort beschriebenen Verfahren werden zunächst Dialkyl-(N-benzyl-amino-malonat)-e der allgemeinen Formel (X)
w- X
CH0 }
f1
cooz cooz
0^ (tii)
■ N-
^CH-,
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) wird 45 mit Alkalihalogeniden in Gegenwart von Wasser und Dime-thylsulfoxyd das Isomerengemisch der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
(-)-
CH,
r\
ßH H
locaci o
S
-A/.
^CH,
trans-Isomer (TIa)
(X)
CHn
'H H
= JCDQ1
-A/.
mit Diketen zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) und/oder deren Tautomeren der allgemeinen Formel (IXa)
0' W'Z
ci3-Isomer (TIb)
655 315
4
erhalten. In den allgemeinen Formeln (X) - (VI) steht Z für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
Das Isomerengemisch (Via) und (VIb) wird dann bei einer Temperatur zwischen 0°C und Raumtemperatur mit einem Alkali-[tetrahydrido-borat(III)] behandelt, wobei sich die an der Stelle von X eine OH-Gruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (Va) kristallin aus dem Reaktionsgemisch abscheidet, während der cis-Ester der allgemeinen
P)-
CH,
r~\
S>H H
10
-N-
^CH;
(Ta)
Formel (VIb) aus der Mutterlauge zum Beispiel mittels Dünn^ Schichtchromatographie gewonnen werden kann. Wird der ~ cis-Ester bei erhöhter Temperatur mit einem Alkali-[tetrahi- 20 drido-borat(III)] behandelt, so entsteht ebenfalls die an der Stelle von X eine OH-Gruppe enthaltende trans-Verbindung der allgemeinen Formel (Va) (Konfigurationswechsel).
Die an der Stelle von X eine OH-Gruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (Va) wird dann zu einer an 25 Stelle von X eine Mesyl- oder Tosylgruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel (Va) umgesetzt, und aus dieser wird durch Umsetzen mit einem Alkalicvanid die transVerbindung der Formel (IVa) erhalten.
Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren wird im 30 ersten Schritt von der Verbindung der Formel (IVa) die Äthy-lenketal-Schutzgruppe abgespalten. Die Abspaltung der Ketalgruppe wird im allgemeinen mit einer Broensted- oder Lewissäure, zum Beispiel einer Mineralsäure, vorzugsweise mit wässriger Perchlorsäure unter Kühlung vorgenommen. 35 Die Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart eines Ketons, vorzugsweise Aceton, vorgenommen. Der Verlauf der Reaktion wird vorteilhaft dünnschichtchromatographisch kontrolliert (Adsorbens: Kieselgel G nach Stahl; Entwickler: Benzol und Aceton 8:2). 40
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch vorteilhaft neutralisiert und gewünschtenfalls die neue Verbindung der Formel (III) isoliert. Es ist jedoch bevorzugt, die Verbindung der Formel (III) nicht abzutrennen, sondern das Reaktionsgemisch unmittelbar zu reduzieren. 45
Die Reduktion kann mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit Natrium-[tetrahydro-borat(IlI)] vorgenommen werden. Die neue Verbindung der Formel (II) kann zum Beispiel chromatographisch isoliert werden. Es ist jedoch bevorzugt, die Reaktionsreihe ohne die Isolierung der Verbin- 30 dung der Formel (II) fortzusetzen.
Die neue Verbindung der Formel (II), die als racemati-sche Form des Gemisches zweier Epimerer vorliegt, wird nun zu dem Lacton der Formel (I) umgesetzt. Zu diesem Zweck wird die Verbindung zweckmässig bei erhöhter Temperatur 55 mit konzentrierter wässriger Salzsäure behandelt.
Das Produkt der Formel (I) scheidet sich aus dem Reaktionsgemisch aus.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese m beschränkt.
Beispiel 1
(2RS, 3RS, 4SR)-4-(Benzylamino)-2-methyl-6-oxo-tetrahydro-pyran-3-carbonsäure-hydrochlorid [Verbindung der Formel 65 (I)]
0,85 g (3,5 mMol) (3RS, 4SR)-l-BenzyI-4-(cyanomethyl)-3-(l '-hydroxyäthyI)-2-azetidinon [Verbindung der Formel
(II); Gemisch der beiden l'-Epimeren) werden in 10 ml konzentrierter wässriger Salzsäure 3 Stunden lang gekocht. Die ausgefallene kristalline Substanz wird abfiltriert und dann getrocknet. 0,52 g (50%) der obigen Verbindung werden erhalten, die unter Zersetzung bei 163-164 °C schmilzt.
'H-NMR (DMSO-d6 + CDC1,): 0= 1,31 d (3H, J = 5,6 Hz), 3,08 dd + 3,28 dd (2H, J= 15,5 Hz und 8,0 Hz bzw. 15,5 Hz und 9,0 Hz), 3,38 dd ( 1 H, J = 3 Hz und 3,5 Hz), 4,04 dt (1H, J = 3 Hz und ~8 Hz), 4,21 s (2H), 5,24dq(lH, J = 3,5 Hz und 6 Hz), 7,32-7,73 m (5 H).
Die Ausgangsverbindung des Beispiels 1 wird auf folgende Weise hergestellt.
a) Zu dem Gemisch aus 59,2 g (41,2 ml; 0,199 Mol) Diäthyl-(brommalonat) und 22,5 g (31,5 ml; 0,225 Mol) Tri-äthylamin werden unter von aussen vorgenommener intensiver Eiswasserkühlung und energischem Rühren 24 g (24,3 ml ; 0,207 Mol) Benzylamin tropfenweise zugegeben. Es entsteht ein dickes, schwer rührbares Gemisch, das nach l,5stündigem Rühren mit 100 ml Äther verrieben wird. Die ausgeschiedene kristalline Substanz wird abfiltriert und das Filtrat tropfenweise mit salzsaurem Äthanol versetzt. Die sich erneut abscheidende kristalline Substanz wird abfiltriert. 23 g (31%) Diäthyl-( N-benzyl-amino-malonat)-hydrochlorid werden erhalten, das bei 146-148 °C unter Zersetzung schmilzt.
b) 33,3 g (0,125 Mol) Diäthyl-(N-benzyl-amino-malonat) werden zusammen mit 12,8 g (11,6 ml; 0,152 Mol) Diketen in 40 ml Eisessig 30 Minuten lang gekocht. Die erhaltene Lösung wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit
150 ml Wasser verrieben, zweimal mit je 80 ml Dichlormethan ausgeschüttelt, die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulft getrocknet und dann filtriert. Die Lösung wird auf etwa ein Viertel ihres Volumens eingedampft und das Produkt durch Zugabe von Petroläther ausgefällt. 27,5 g (63%) ( ± )-DiäthyI-( N-benzyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat) der Formel (IX) und/oder seines Tautomeren der Formel (IXa) werden erhalten.
Schmp.: 85-86 C'C (Äthylacetat/Petroläther).
Elementaranalyse für C|SH-.3N06 (M = 349,37)
Berechnet, %: C 61,88 H 6,63 N4,01 Gefunden, %: C 61,74 H 6,78 N 4,30.
IR (KBr): 3400, 1755, 1725, 1685 cm-'.
'H-NMR (CDCK): S 1,12 t(6H), 1,51 (3H), 2,68 s (2H), 3,05-4,25 m (5H), 4,8 s (2H), 7,2 s (5H).
c) 10 g (28,6 mMol) (±)-Diäthyl-(N-benzyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-2,2-pyrrolidin-dicarboxylat und/oder sein Tautomeres (Verbindungen IX bzw. IXa) werden in wasserfreiem Äther suspendiert, und zu der Suspension werden unter kräftigem Rühren und Aussenkühlung mit Eiswasser aus zwei Tropftrichtern gleichzeitig die mit 45 ml wasserfreiem Äthanol bereitete Lösung von 1,97 g (85,8 mMol) metallischem Natrium und die mit 50 ml wasserfreiem Äther bereitete Lösung von 7,26 g (28,6 mMol) Jod gegeben. Das Gemisch wird in 150 ml gesättigte wässrige Kochsalzlösung eingegossen, das in gelöster Form 2 g Natriumhydrogensulfat enthält. Die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 50 ml Äther ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von 2-Propanol und Petroläther kristallisiert. 8 g (80%) ( ± )-Diäthyl-(3-acetyl-l-benzyl-4-oxo-2,2-azetidin-dicarboxylat) werden erhalten. Schmp.: 55-56 °C (2-Propanol/Petroläther).
'H-NMR (CDC1,): S 1,08 t (3H), 1,221 (3H), 3,7-4,3 m (4H), 4,45 d ( 1 H), 4,8 s ( 1 H), 7,28 s (5H).
Elementaranalyse für ClsH2i N06 (M = 347,36)
Berechnet, %: C 62,24 H 6,09 N 4,03 Gefunden, V. C 62,27 H 5,70 N 4,08.
IR (KBr): 2950, 1745, 1720, 1705 cm"1.
5
655 315
d) 24,8 g (71 mMol) (±)-Diäthyl-(3-acetyl-I-benzyl-4-oxo-
2.2-azetidin-dicarboxylat [die gemäss Schritt c] erhaltene Verbindung der Formel [VIII]) und 15,8 ml (17,7 g; 284 mMol) Äthylenglycol werden in 75 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Zu der Lösung werden unter kräftigem Rühren und Aussen-kühlung mit Eiswasser 26,4 ml (30,4 g; 213 mMol) Bortrifluo-rid-diäthyl-ätherat tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur einen Tag stehen gelassen und von Zeit zu Zeit umgerührt. Dann werden dem Gemisch unter Rühren und Aussenkühlung mit Eiswasser 60,9 g (123 mMol) Natriumcarbonat.lOH20 zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt, dann mit 150 ml Wasser und 150 ml Äther versetzt, und die Phasen werden voneinander getrennt. Die wässrige Phase wird mit 2 x 50 ml Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten ätherischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Das erhaltene Öl (Verbindung der Formel [VII]) wird mit 5 g (85 mMol) Natriumchlorid, 2,56 ml (142 mMol) Wasser und 30 ml Dimethylsulfoxyd versetzt. Das Gemisch wird auf dem Ölbad bei 180 °C so lange gerührt, bis die Reaktion abgelaufen ist (etwa 15 Stunden; Verfolgen der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie: Adsorbens: Kieselgel G nach Stahl, Elutionsmittel : Benzol/Aceton 8:2). Das Gemisch wird in 100 ml gesättigte wässrige Kochsalzlösung eingegossen und dreimal mit je 50 ml Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Phase wird mit Aktivkohle geklärt, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Zu dem erhaltenen Öl (Gemisch der Verbindungen [Via] und [VIb]) werden 80 ml wässriges Methanol gegeben. Zu der Lösung werden unter Aussenkühlung langsam 3,8 g (100 mMol) Natrium-[tetrahidro-borat(III)] gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt, dann in 200 ml gesättigte wässrige Kochsalzlösung eingegossen, mit 1 x 100 ml, dann mit 2 x 50 ml Äther ausgeschüttelt und die ätherische Phase nach Trocknen über Magnesiumsulfat eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Äther. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, die ätherische Mutterlauge wird für die spätere Aufarbeitung beiseite gestellt.
Ausbeute: 7,4 g (37%) (±)-trans-l-Benzyl-4-(hydroxyme-thyl)-3-(2-methyll,3-dioxalan-2-yl)-2-azetidinon (Verbindung der Formel [Va] mit X = OH).
Schmp.: 87-88 °C (Äthylacetat/Petroläther).
Elementaranalyse für C15H19NO4 (M = 277,31)
Berechnet, %: N 5,05 Gefunden, %: N 4,78.
IR (KBr): 3350, 1840 cm"1.
'H-NMR (CDCI3): 8 1,40 s (3H), 2,0 s (breit) (IH), 3,31 d (IH, J = 2,5 Hz), 3,43-3,80 m (3H), 3,9-4,1 m (4H), 4,26 + 4,63 (2H, AB, J= 15 Hz), 7,32 s (5H).
Die beim Abfiltrieren der Verbindung beiseite gestellte Mutterlauge wird eingedampft und der Eindampfrückstand säulenchromatographisch gereinigt (Adsorbens: Kieselgel 60, 0 0,063-0,200 mm; Elutionsmittel: Benzol/Aceton-Gradient von 10:0 bis 8:2.
Ausbeute: 2,95 g (±)-Äthyl-/cis-I-benzyl-3-(2-methyl-
1.3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-carboxylat/(Verbindung der Formel [VIb] mit Z = Äthylgruppe).
'H-NMR (CDCI3): 51,28 t (3H, J = 7,2 Hz), 1,43 s (3H), 3,75 d (1H, J = 6,5 Hz), 3,9-4,1 m (5H), 4,24 q (2H, J = 7,2 Hz), 4,22 + 4,90 (2H, AB, J = 15 Hz), 7,15-7,40 m (5H).
2,6 g (8,2 mMol) ( + )-Äthyl-/cis-l-benzyl-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azetidin-carboxylat/ werden in 20 ml Methanol mit 0,62 g (16,4 mMol) Natrium-[tetrahydrido-borat(III)] eine Stunde lang und nach Zusatz weiterer 0,62 g (16,4 mMol) Natrium-[tetrahydrido-borat(III)] noch eine weitere Stunde lang gekocht. Die Lösung wird in 100 ml gesättigte wässrige Kochsalzlösung eingegossen, dreimal mit je 40
ml Äther ausgeschüttelt, die vereinigten Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben.
Ausbeute: 0,8 g (35%) (±)-trans-l-Benzyl-4-(hydroxyme-5 thyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon (Verbindung [Va] mit X = OH). Die physikalischen Daten stimmen mit denen des gemäss Punkt d) erhaltenen Produktes überein.
e) Zu der Lösung von 7,4 g (26,7 mMol) (±)-trans-l-Ben-zy]-4-(hydroxymethyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azeti-
10 dinon in 20 ml Pyridin werden unter Aussenkühlung mit Eiswasser innerhalb von etwa 10 Minuten 2,5 ml (32 mMol) Mesylchlorid tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird bei 0 °C eine Stunde lang gerührt, dann mit 100 ml Wasser versetzt, und die ausgefallene kristalline Substanz wird abfiltriert 15 und getrocknet.
Ausbeute: 7,7 g (81%) (±)-trans-l-Benzyl-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-(mesyl-oxymethyl)-2-azetidinon (Verbindung der Formel [Va] mit X = -O-SO2-CH3).
Schmp.: 87—88 °C (Äthylacetat/Petroläther). 20 Elementaranalyse für CkjH^NOöS (M = 355,40)
Berechnet, %: C 54,07 H 5,96 N 3,94 Gefunden, %: C 53,86 H 6,02 N 3,99.
'H-NMR (DCDI3): 8 1,40 s (3H), 2,88 s (3H), 3,30 d (IH, J =2,5 Hz), 3,60-3,75 m (1 H), 3,98 (Zentrum) m (4H), 4,14 + 25 4,34 (2H, dAB, J = 3,6 Hz, 5,5 Hz und 11 Hz), 4,20 + 4,72 (2H, AB, J = 15 Hz), 7,31 s (5H).
f) 7,5 g (21 mMol) (±)-trans-l-Benzyl-3-(2-methyl-l,3-dio-xolan-2-yl)-4-(mesyl-oxymethyl)-2-azetidinon werden mit 12,6 g (84 mMol) Natriumjodid in 40 ml wasserfreiem Aceton
30 unter Rühren 4 Stunden lang gekocht. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt und mit 3 x 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft.
35 Ausbeute: 7,7 g (94%) ( ±)-trans-l-Benzyl-4-(jodmethyl)-
3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon (Verbindung [Va] mit X = J).
IR (KBr): 1850 cm-'.
'H-NMR (CDCI3): 8 1,42 s (3H), 3,20 d (IH, J ~ 2Hz), 40 3,15 + 3,30 (2H, d AB, J = 4,0 Hz, 6,0 Hz und 11 Hz), 3,35-3,55 m (IH), 3,98 (Zentrum) m (4H), 4,12 + 4,87 (2H, AB, J = 15 Hz), 7,31 s (5H).
g) Ein Gemisch aus 4,3 g (11,1 mMol) (±)-trans-l-Benzyl-
4-(jodmethyl)-3-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon
45 und 2,18 g (44,4 mMol) Natriumcyanid in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei 0-5 °C einige Tage stehen gelassen und von Zeit zu Zeit umgerührt. Der Ablauf der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Adsorbens: Kieselgel G nach Stahl ; Elutionsmittel : Benzol/Aceton 8:2). so Dann wird das Gemisch in 60 ml gesättigte wässrige Kochsalzlösung eingegossen, mit 3 x 40 ml Äther ausgeschüttelt, die ätherische Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft.
Ausbeute: 2,88 g (90%) (±)-trans-l-Benzyl-4-(cyanome-55 thyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon (Verbindung der Formel [IVa]).
IR (KBr): 1860 cm- '.
Schmp.: 64-65 °C (Äthylacetat/Petroläther).
'H-NMR (CDCI3): 8 1,41 s (3H), 2,51 d (2H, J = 5,6 Hz), bo 3,29 d (1 H, J = 2,5 Hz), 3,63 dt (J = 2,5 und 5,6 Hz), 3,96 (Zentrum) m (4H), 4,20 + 4,72 (2H, AB, J = 15 Hz), 7,32 s (5H).
h) Zu der Lösung von 1,82 g (6,4 mMol) (±)-trans-l-Ben-zyl-4-(cyanomethyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidi-non in 20 ml Aceton werden unter Rühren und Aussenküh-
65 lung mit Eiswasser 1,35 ml 70%ige wässrige Perchlorsäure gegeben. Das Gemisch wird bei 0 °C 2 Stunden lang gerührt, dann mit 1,67 g Natriumhydrogencarbonat versetzt und die erhaltene neutrale Lösung eingedampft. Der Rückstand wird
655 315
6
in 20 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung werden unter Aussenkühlung mit Eiswasser 0,4 g (10,5 mMol) Natrium-[tetra-hydrido-borat(III)] gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten lang gerührt, dann in 100 ml gesättigte wässrige Kochsalzlösung eingegossen, mit 3 x 30 ml Dichlormethan ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der ölige Rückstand wird dünnschichtchromatographisch gereinigt (Adsorbens: Kieselgel 60, PF 254 + 366; Elutionsmittel: Benzol und Aceton 8:2).
Ausbeute: 0,55 g (30%) Verbindung der Formel (IVa), die erneut eingesetzt werden kann, und 0,90 g (58%) (3 RS, 4SR) 1 -Benzyl-4-(cyanomethyl)-3-( 1 '-hydroxyäthyl)-2-azetidinon der Formel (II).
'H-NMR (CDC13): 8 1,28 d + 1,31 d (3H, J = 7 Hz), 2,25 s (breit) (1H), 2,50 (Zentrum) m (2H), 3,02 dd + 3,09 dd (1H, J = 2,2 Hz und 5 Hz), 3,68 dt und 3,81 dt (J = 2,2 und 5,5 Hz), 4,00-4,25 m ( 1H), 4,23 + 4,60 (2H, AB, J = 15 Hz), 7,32 s (5H).
Beispiel 2
(2RS, 3RS, 4SR)-4-(BenzyIamino)-2-methyl-6-oxo-tetra-hydropyran-3-carbonsäure-hydrochlorid (Verbindung der Formel [I]).
Zu der Lösung von 2 g (7 mMol) ( ±)-trans-l-BenzyI-4-(cyanomethyl)-3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-2-azetidinon (Verbindung der Formel [IVa]) in 25 ml Aceton werden unter Rühren und Aussenkühlung mit Eiswasser 1,49 ml 70%ige 5 wässrige Perchlorsäure gegeben. Das Gemisch wird bei 0 °C 4 Stunden lang gerührt, dann mit 1,84 g Natriumhydrogencar-bonat versetzt und die erhaltene neutrale Lösung eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Methanol gelöst, die Lösung unter Aussenkühlung mit Eiswasser mit 0,44 g (11,6 10 mMol) Natrium[tetrahydrido-borat(III)] versetzt und 15 Minuten lang gerührt. Dann wird das Gemisch in 100 ml gesättigte wässrige Kochsalzlösung eingegossen, mit 3 x 30 ml Dichlormethan ausgeschüttelt, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. 15 Das erhaltene Öl wird mit 20 ml konzentrierter wässriger Salzsäure 3 Stunden lang gekocht. Die Lösung wird mit Aktivkohle geklärt und nach dem Filtrieren abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, unter der Infrarotlampe getrocknet, mit Äther gewaschen und erneut 20 getrocknet.
Ausbeute: 0,72 g (35%) (2RS, 3RS, 4SR)-4-(Benzylamino) 2-methyl-6-oxo-tetrahydropyraon-3-carbonsäure-hydrochlo-rid (Verbindung der Formel [I]).
Schmp.: 161-162 °C (unter Zersetzung).
G

Claims (8)

  1. 655 315
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I
    h cîv ch.
    O
    II
    .c h
    M
    (i)
    e)-
    r ch2"cn
    (iii)
    \
  2. ch.
    10
    hcl dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Azetidinonde-rivat der Formel IVa reduziert, die dabei erhaltene neue Verbindung der Formel II
    ho
    (ty i—i xi r
    ch2-cn
    (IVa) 20
    --"kl
    _ ti N-
    o-
    ch3 h r
    ch2-cn
  3. ch.
  4. ch.
    (ii)
    die Äthlenketal-Schutzgruppe abspaltet, die erhaltene neue Verbindung der Formel III
    0 II
    _ c h
    \L
    h ch.
    (-)-
    r ch2-cn
    <5^
  5. ch.
    mit konzentrierter wässriger Salzsäure behandelt und das Produkt der Formel I abtrennt.
  6. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 30 dass man die Schutzgruppe mit einer Mineralsäure abspaltet.
  7. 4. Verfahren nach Anspruch I oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Schutzgruppe in Anwesenheit eines Ketons abspaltet.
  8. 5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn-
    ( III ) 35 zeichnet, dass man die Verbindung der Formel III mit einem komplexen Metallhydrid reduziert.
    40
    reduziert, die erhaltene neue Verbindung der Formel II ho h
    h
    = ^ch2-CN
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