CH635057A5 - Verfahren zur herstellung von tricycloheptan-6-onen. - Google Patents

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CH635057A5 CH202781A CH202781A CH635057A5 CH 635057 A5 CH635057 A5 CH 635057A5 CH 202781 A CH202781 A CH 202781A CH 202781 A CH202781 A CH 202781A CH 635057 A5 CH635057 A5 CH 635057A5
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tricycloheptan-6-onen, welche als Zwischenprodukte bei der stereospezifischen Synthese natürlich vorkommender Prostaglandine und deren Analoga wertvoll sind.
ausgeht.
In den Formeln bedeutet eine unterbrochene Linie min , 65 die an einen Ringsubstituenten gebunden ist, dass bei einem Ring, der im wesentlichen in der Papierebene liegt, der Substituent unterhalb der Ringebene liegt. Eine spitz zulaufende Linie 4 bedeutet, dass der Substituent, an den sie geknüpft
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ist, oberhalb der Ringebene liegt. Derartige Formeln, wie sie vorliegend verwendet werden, sollen beide optischen Isomeren einer jeden der jeweiligen Verbindungen sowie auch die Mischungen dieser Isomeren einschliesslich der Racema-te umfassen, obgleich die exakte Struktur, wie sie angegeben ist, lediglich ein optisches Isomeres betrifft.
Bedeutet R eine Acylgruppe, so ist diese erwünschter-massen eine Alkanoyl-, Aralkanoyl- oder Aroylgruppe, wobei die Alkanoylgruppe vorzugsweise nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome enthält, z.B. eine Acetylgruppe und die Aralkanoyl- oder Aroylgruppen vorzugsweise nicht mehr als 20 Kohlenstoffatome enthalten und gegebenenfalls durch ein oder mehrere C j_6-Alkoxygruppen, Halogenatome, Nitro-gruppen, C^o-Acyloxy- oder C2_7-Carbalkoxygruppen substituiert sind.
Ist R eine Tri-(hydrocarbyl)-silylgruppe, so trägt diese drei Kohlenwasserstoffsubstituenten, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt unter Cj_6-Alkyl, C2_6-Al-kenyl, C3,7-Cycloalkyl, C7_20-Aralkyl oder C6_20-Aryl. Derartige Gruppen umfassen Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopro-pyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Allyl, Phenyl und Benzyl. Bevorzugte Hydrocarbylgruppen in der Hydrocarbylsilyl-gruppe sind Ci_5-Alkyl, z.B. Methyl und t-Butyl. Somit sind Trimethylsilyl- und t-Butyldimethylsilyläther besonders bevorzugt.
Ist R eine Alkylgruppe, so wird diese wünschenswerterweise bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten und kann Sub-stituenten aufweisen, beispielsweise C^-Alkoxygruppen, die ihrerseits beispielsweise durch C t_6-Alkoxygruppen substituiert sein können. So kann beispielsweise R eine 2-Methoxyäthoxymethyl-, Methoxyäthyl- oder 1-Äthoxy-äthylgruppe sein.
Ist R eine Cycloalkylgruppe, so enthält diese wünschenswerterweise 3-7 Kohlenstoffatome.
Ist R eine Aralkylgruppe, so enthält diese wünschenswerterweise bis zu 20 Kohlenstoffatome und ist vorzugsweise eine Arylmethylgruppe, z.B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl.
Besonders gut verwendbare Gruppen R umfassen Tri-(hydrocarbyl)-silylgruppen und 2-Alkoxyäthoxymethyl-gruppen.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III:
H
RO
worin R wie vorstehend definiert ist und X ein Halogenatom (z.B. Chlor, Brom oder Jod) bedeutet, mit einer schwach nucleophilen starken Base in einem im wesentlichen aproti-schen Lösungsmittel umsetzt und das gewünschte Produkt der Formel II isoliert. Beispiele für Basen umfassen Alkoho-late bzw. Alkoxide von Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium, z. B. das Methylat und insbesondere tertiäre Alko-holate wie z. B. das t-Butylat. Derartige Alkoholate werden bevorzugt in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, z. B. Benzol oder Toluol, umgesetzt. Es kann eine geringere Menge an einem niedrigen tertiären Alkanol, z. B. t-Butanol, zugegeben werden, um die Löslichkeit zu verbessern. Es können auch Amide und Silazide eines Alkalimetalls, z.B. Na-
triumhexamethyldisilazid, verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Basen sind Äther, wie Diäthyläther. Andere Basen, die verwendet werden können, umfassen sehr basische Amine, z.B. l,4-Diazabicyclo-[3.3.0]-oct-4-en. Geeignete Lösungsmittel umfassen Äther, z.B. Alkyl- oder Cy-cloalkyläther, z. B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydro-furan.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von —80 bis +30 °C, vorzugsweise —70 bis x 0 °C, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel III, worin OR die oben genannte Äther- oder Acyloxygruppe bedeutet, werden erfindungsgemäss durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
H
0
mit einem molakularen Halogen wie Chlor oder einem N-Halogenamid oder N-Halogenimid, wie z.B. einem N-Halogenacetamid oder einem N-Halogensuccinimid, in Gegenwart eines Alkohols (zur Erzielung einer Verbindung, in der OR eine Äthergruppe, die sich von einem Alkohol ableitet, bedeutet), einer Carbonsäure (zur Erzielung einer Verbindung, in der OR Acyloxy bedeutet) oder von Wasser (zur Erzielung der OH-Verbindung) hergestellt; die letztere wird dann acyliert oder veräthert, z.B. silyliert oder tetrahydro-pyranyliert, um andere Verbindungen der Formel III zu ergeben. Im Fall von Wasser ist es bevorzugt, die Reaktion in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Tetrahy-drofuran, durchzuführen.
Die Reaktion kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Es ist möglich, die Gruppe R durch deren Eliminierung, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, und anschliessende Acylierung oder Verätherung unter Bildung einer Verbindung der Formel III, in der R eine andere Acyloxygruppe oder Äthergruppe bedeutet, auszutauschen.
Die Verbindungen der Formel III, worin R und X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, R jedoch auf Tri-(hydrocarbyl)-silyl beschränkt ist, wenn X Brom bedeutet, sind sämtlich neue Verbindungen.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Herstellungsbeispiele und Beispiele beschrieben, die sie nicht beschränken sollen.
Herstellungsbeispiel 1
3-Endo-hydroxy-2-exo-brombicyclo[3.2.0]heptan-6-on
Man fügte zu 1,5 g Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-on in 25 ml Aceton und 6 ml Wasser langsam 3 g N-Bromacetamid unter Rühren. Man Hess die homogene Lösung 12 Stunden stehen, wonach weitere 10 ml Wasser zugegeben wurden und das Aceton auf einem Rotationsverdampfer entfernt wurde. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen, die organische Schicht mit 6 x 20 ml Wasser gewaschen und die vereinigten wässrigen Fraktionen mit 3 x 30 ml Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Chloroformextrakte erhielt man 3-Endo-hydroxy-2-exo-brombi-cyclo[3.2.0]heptan-6-on in Form eines weissen Feststoffs. Die Umkristallisation aus Petroläther und einer Spur Benzol ergab 2,55 g der Titelverbindung in Form von weissen Kristallen. Schmelzpunkt 87-89 °C; ymax 3400,1770 cm-1; t (CDC13), 5,32 (1H), 5,64 (1H), 6,2 (1H), 6,78 (2H), 7,28 (1H, dd J 16,0, 8,0 Hz, 4-exo-H) und 7,62 (IH, dd J 16,0 Hz).
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Herstellungsbeispiel 2 3-Endo-methoxy-2-exo-brombicyclo[3.2.0]heptan-6-on Man fügte zu 5 g Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-on in 70 ml Methanol 6,6 g N-Bromacetamid unter Rühren. Man liess die homogene Lösung 12 Stunden stehen und nahm sie dann in Chloroform auf. Nach wiederholtem Waschen mit Wasser und Rückextraktion der wässrigen Fraktionen mit Chloroform, Trocknen und Eindampfen erhielt man 3-Endo-me-thoxy-2-exo-brombicyclo[3.2.0]heptan-6-on als gelbes Öl in quantitativer Ausbeute. Dieses war für die weitere Reaktion rein genug, obwohl eine Vakuumdestillation die reine Titelverbindung in Form von 9,0 g klarem Öl ergab. Sdp. 90 °C, 0,02 mm; ymax 2950,1780 cm"1.
Herstellungsbeispiel 3 3-Endo-acetoxy-2-exo-brombicyclo[3.2.0]heptan-6-on Man fügte unter Rühren zu 6,0 g Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-on in 50 ml Eisessig 8,0 g N-Bromacetamid. Man liess die homogene Lösung 12 Stunden stehen und reduzierte dann das Volumen der Essigsäure auf dem Rotationsverdampfer auf ca. 15 ml. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und mit 3 x 20 ml Wasser gewaschen. Die getrennten organischen und wässrigen Fraktionen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Man wusch dann die vereinigten wässrigen Schichten zweimal mit Chloroform. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Schichten erhielt man 3-Endo-acetoxy-2-exo-brombi-cyclo-[3.2.0]heptan-6-on in Form eines gelben Öls, das für die weitere Reaktion rein genug war.
Die Vakuumdestillation ergab die Titelverbindung in Form eines klaren Öls, das beim Stehenlassen in 13,0 g eines wachsartigen Feststoffes überging. Sdp. 83 °C, 0,04 mm Hg; Ymax 2970,1770 cm-1.
Herstellungsbeispiel 4 Tetrahydropyranyläther von 3-Endo-hydroxy-2-exo-brom-bicycIo[3.2.0]heptan-6-on Man fügte zu einer Lösung von 2,0 g 3-Endo-hydroxy-2-exo-brombicyclo[3.2.0]heptan-6-on in 12 ml Benzol 1,5 g Di-hydropyran. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 2 Tropfen Phosphorylchlorid (Phosphoroxichlorid) stabilisiert. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit 4 Tropfen Triäthylamin behandelt und dann mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Nach Rückextraktion der wässrigen Schichten mit Benzol wurden die vereinigten organischen Schichten getrocknet und eingedampft, wobei man ein viskoses gelbes Öl erhielt. Die Vakuumdestillation ergab 2,3 g reine Titelverbindung. Sdp. 110 °C, 0,05 mm; ymax 2960,1785 cm"1.
Herstellungsbeispiel 5 2-Exo-brom-3-endo-(t-butyldimethylsilyloxy)-bicyclo[3.2.0]-heptan-6-on
Man rührte 12,30 g 2-Exo-brom-3-endo-hydroxybicycIo [3.2.0]heptan-6-on, 11,30 g t-Butyldimethylchlorsilan und 10,2 g Imidazol zusammen in 70 ml trockenem DMF während 17 Stunden.
Die Lösung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 50 ml leichtem Petroläther bzw. Leichtpetroleum mit einem Siedepunkt von höher als 40 °C extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit 2 x 50 ml Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab 19,62 g eines hellbraunen Öls, das im Vakuum destilliert wurde. Nach einem Vorlauf, Sdp. ungefähr 35 °C/l-0,5 mmHg, destillierten 14,4 g Titelverbindung in Form eines farblosen Öls, Sdp. 91-105 °C/0,1-0,17 mmHg, das beim Stehen kristallisierte. F 48-52 °C.
Herstellungsbeispiel 6 2-Exo-brom-3-endo-(triphenylsilyloxy)-bicyclo[3.2.0]heptan-
6-on
Man rührte 20 Stunden bei Raumtemperatur eine Lösung von 6,9 g 2-Exo-brom-3-endo-hydroxybicy-clo[3.2.0]heptan-6-on, 12,0 gTriphenylsilylchlorid, 6,0 g Imidazol und 200 ml trockenes Dimethylformamid. Man goss die Mischung in 200 ml Wasser und extrahierte nacheinander mit 50 ml Äther und 200 ml Äthylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen weissen Feststoff, der aus Isopropanol unter Erzielung der Titelverbindung in Form von 12,9 g eines weissen kristallinen Feststoffes kristallisierte. F 114-116 °C.
Herstellungsbeispiel 7 2-Exo-brom-3-endo-(benzyloxy)-bicycIo[3.2.0]heptan-6-on
Man behandelte eine Lösung von 36,8 g Bicyclo[3.2.0] hept-2-en-6-on in 240 ml Benzylalkohol, die in einem Eiswasserbad gekühlt worden war, anteilweise während 1 Stunde mit 60,5 g N-Bromsuccinimid. Die erhaltene Lösung wurde im Dunkeln während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 700 ml Äther verdünnt, mit 4 x 250 ml Wasser gewaschen und über MgS04 getrocknet. Die Entfernung des Äthers ergab 292 g einer blass-gelben Flüssigkeit, die man in 266 ml Methylenchlorid und 1,771 Leichtpetroleum bzw. leichtem Petroläther (Sdp. 60-80 °C) löste und während 20 Stunden bei Raumtemperatur mit 585 g pulverisiertem wasserfreiem Calciumchlorid rührte. Die Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergab 89,4 g eines öligen Feststoffes. Die Kristallisation aus 100 ml Äther bei —15 °C über Nacht ergab 48,2 g Titelverbindung in Form eines farblosen kristallinen Feststoffes, F 57-58, 5 °C.
Herstellungsbeispiel 8 2-Exo-brom-3-endo-(tri-n-butylsilyloxy)-bicyclo[3.2.0]hep-tan-6-on
Man liess eine Lösung von 1,0 g 2-Exo-brom-3-endo-hy-droxybicyclo[3.2.0]heptan-6-on, 1,25 g Tri-n-butylsilyl-chlorid und 0,85 g Imidazol in trockenem Dimethylformamid 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man goss die Mischung in 30 ml Wasser, extrahierte mit 15 ml Äther und mit 2 x 20 ml Leichtpetroläther (Sdp. 60-80 °C). Man chro-matographierte die vereinigten organischen Extrakte auf 50 g Siliciumdioxid mit Äthylacetat/Leichtpetroleum (1:4) als Eluierungsmittel unter Erzielung von 1,95 g eines rohen Produkts in Form eines farblosen Öls. Man destillierte einen Anteil von 0,75 g bei 210-211 °C/0,09 mmHg unter Erzielung von 0,69 g reiner Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.
Analyse für CigH35BrSi02:
ber.: C 56,60 H 8,69%,
gef.: C 56,76 H 8,80%.
Herstellungsbeispiel 9 3-Endo-hydroxy-2-exo-chlor-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on Man fügte tropfenweise 1,0 g Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-on zu 10 ml Chlorwasser und schüttelte die erhaltene Mischung 1 Stunde, wonach man über Nacht bei Raumtemperatur stehen liess. Man extrahierte die Lösung mit 50 ml Chloroform und wusch die Extrakte einmal mit 20 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels erhielt man das rohe Chlor-hydrin in Form eines leicht gelben Öls. Die Chromatographie auf 50 g Siliciumdioxid mit Äthylacetat/Leichtpetroleum (1:4) als Eluierungsmittel ergab 0,4 g Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.
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Herstellungsbeispiel 10 3-Endo-acetoxy-2-exo-chlor-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on Man fügte tropfenweise und unter Rühren 1,0 g Essigsäureanhydrid zu einer Lösung von 0,4 g 3-Endo-hydroxy-2-exo-chlor-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on in 6 ml Pyridin. Man rührte die Mischung 48 Stunden bei Raumtemperatur und extrahierte mit 50 ml Chloroform. Man wusch die Extrakte einmal mit 20 ml 4 n Schwefelsäure und dann mit 20 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurde das Rohprodukt destilliert (Sdp. 97-101 °C bei 0,1 mmHg), wobei man 0,4 g Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhielt. M+ (berechnet)
202,0393 - (gefunden) 202,0395.
Herstellungsbeispiel 11 3-Endo-acetoxy-2-exo-jod-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on Man behandelte 1,0 g Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-on in 20 ml Eisessig mit 1,35 g Jod und 570 mg KJ03. Nach 24stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit 50 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden nacheinander mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung, 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 50 ml 1 n Natriumthiosulfatlösung und 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wurde das Rohprodukt auf 60 g Siliciumdioxid (Si02) chromatographiert. Die Eluierung mit Äthylacetat/ Leichtpetroleum (1:4) ergab 1,8 g reine Titelverbindung in Form eines leichtgelben Öls.
M+ (berechnet) 293,9755, (gefunden) 293,9755.
Beispiel 1
3-Endo-acetoxytricyclo[3.2.0.02-7]heptan-6-on Man rührte 9 g Kalium-t-butylat unter Stickstoff in 360 ml trockenem Benzol während einer halben Stunde, wobei man mit einem Eisbad kühlte. Man fügte dann 30 ml trok-kenes t-Butanol und anschliessend tropfenweise 9,9 g 2-Exo-brom-3-endo-acetoxybicyclo[3.2.0]heptan-6-on in 30 ml trockenem Benzol in einer derartigen Geschwindigkeit zu, dass dass die Temperatur unterhalb 10 °C gehalten wurde. Die Lösung wurde 11/2 Stunden bei 10-15 °C gerührt und dann in ca. 500 ml Methylenchlorid gegossen. Man filtrierte die Lösung von dem ausgefallenen Feststoff ab und dampfte das Filtrat im Vakuum bei Raumtemperatur unter Erzielung von 4,68 g Rohprodukt in Form eines braunen Öls ein, das beim Stehenlassen kristallisierte. Dieses wurde aus kaltem Äther/Leichtpetroleum Sdp. <40 °C unter Erzielung von 4,0 g Titelverbindung in Form von Nadeln umkristallisiert.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt:
3-Endo-methoxytricyclo[3.2.0.02-7]heptan-6-on - hellbraunes Öl.
5 3-Endo-t-butyldimethylsilyloxytricyclo[3.2.0.02-7]heptan-6-on - hellbraunes Öl.
Die Titelverbindung wurde auch in ähnlicher Weise aus 2 g 2-Exo-chlor-3-endo-acetoxybicyclo[3.2.0]heptan-6-on und aus 2,9 g 2-Exo-jod-3-endo-acetoxybicyclo[3.2.0]hep-io tan-6-on hergestellt. Ausbeuten: 0,9 g bzw. 1,2 g.
Beispiel 2
3-Endo-triphenylsilyloxy-tricyclo[3.2.0.02-7]heptan-6-on
Man fügte tropfenweise zu einer gerührten Lösung von i5 1,0 g Kaliumbutylat in 22 ml trockenem Tetrahydrofuran 3,75 g 2-Exo-brom-3-endo-triphenylsilyloxy-bicyclo[3.2.0] heptan-6-on in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach 0,75 Stunden wurde ein weiterer Anteil von 0,95 g Kaliumbutylat und 12 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Man liess sich die 20 Mischung auf 0 °C erwärmen, verdünnte mit 100 ml Äther und rührte mit Hyflo und Aktivkohle während 2 Minuten. Man filtrierte die Lösung durch Hyflo, wobei man den Filterkuchen mit 50 ml Äther wusch. Man dampfte die Mutterlaugen bei Raumtemperatur zur Trockne ein und erzielte 25 3,35 g Titelverbindung in Form eines weissen Feststoffs.
Rf = 0,35 (Siliciumdioxid-Äthylacetat/Petroläther, Sdp. 60-80 °C (1 : l)-Dinitrophenylhydrazin und UV).
Beispiel 3
3-Endo-(benzyloxy)-tricyclo[3.2.0.02-7]heptan-6-on Man fügte 20,58 g Kalium-t-butylat zu 220 ml trockenem Tetrahydrofuran bei — 78 °C unter Stickstoff und löste unter Rühren. Die wolkige Lösung wurde bei — 78 °C mit einer Lösung von 48,13 g 2-Exo-brom-3-endo-(benzyloxy)-bicy-clo[3.2.0]heptan-6-on in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Nach einer Stunde bei —78 °C wurde die Mischung auf 0 °C erwärmt, mit 300 ml trockenem Äther verdünnt und durch einen Hyflokuchen unter Stickstoff filtriert. Der Hyflokuchen wurde dreimal mit Äther gewaschen. Das farblose Filtrat wurde bei 10 °C/l-5 Torr auf 40 g eines Öls konzentriert und ergab dann bei 20 °C/0,5 Torr 31,18 g Titelverbindung in Form eines farblosen kristallinen Feststoffes.
Die Kristallisation aus Leichtpetroleum (Sdp. 40-60 °C) ergab farblose Kristalle, F 58,5-60,5 °C.
Rf = 0,22 (Siliciumdioxid-ÄtOAc/Leichtpetroleum (Sdp. 60-80 °C) (1 : l)-Dinitrophenylhydrazinreagens) ymax (Nujol) 1728, (CHBr3) 1750, (CC14) 1765 cm-1.
35
40
s

Claims (2)

  1. 635 057
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    (II)
    OR
    in welcher R Acyl, Tri(hydrocarbyl)silyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl oder Tetra-hydropyranyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    (III)
    in welcher R obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, mit einer schwach nukleophilen starken Base in einem im wesentlichen aprotischen Lösungsmittel umsetzt und das gewünschte Produkt der Formel II isoliert.
  2. 2. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 1 auf Verbindungen der Formel III, welche durch Umsetzen einer Verbindung der Formel:
    Die Prostaglandine stellen eine Klasse natürlich vorkommender Cyclopentanderivate dar, deren Bedeutung in der Medizin rasch zunimmt. Sie sind bei zahlreichen physiologischen Systemen biologisch aktiv und sie oder Substanzen, s die ihren Wirkungen entgegenwirken, besitzen eine potentielle medizinische Anwendbarkeit, beispielsweise bei der Kontrolle der Fruchtbarkeit, des Blutdrucks und Entzündungen, wobei der überwiegende Aktivitätstyp von der exakten chemischen Struktur abhängt. Eine eingehendere io Zusammenfassung ihrer verschiedenen Aktivitäten findet sich in der GB-PS 1 396 206.
    Es wurden nicht nur im Hinblick auf die Synthese natürlicher Prostaglandine umfangreiche Untersuchungen angestellt, sondern auch bei Versuchen, Analoga derselben mit 15 einer erwünschten agonistischen oder antagonistischen Aktivität herzustellen. Aufgrund der komplexen Stereochemie des Prostaglandinmoleküls sind derartige Synthesen, wie sie entwickelt worden sind, kompliziert und beinhalten eine grosse Anzahl an Stufen, wobei Massnahmen, aufgrund de-20 rer die Komplexität derartiger Synthesen vermindert werden können, von beträchtlichem Wert sind. Insbesondere sind Methoden erforderlich, die zugleich für die Herstellung natürlicher Prostaglandine sowie für die Herstellung von deren Analoga anwendbar sind.
    25 Es wurde nun eine neue stereospezifische Reaktion aufgefunden, die ein Zwischenprodukt, das rasch aus bekannten Ausgangsmaterialien erhalten werden kann, in ein weiteres Zwischenprodukt überführt, das besonders für die Umwandlung in sowohl natürliche Prostaglandine als auch de-30 ren Analoga geeignet ist. Das Gesamtverfahren, das diese Reaktionen und Zwischenprodukte verwendet, besitzt u.a. den Vorteil, dass weniger Reaktionsstufen erforderlich sind als bei Verwendung herkömmlicher Zwischenprodukte und Reaktionen.
    35 Gemäss einem Ziel der Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    H
    (IV)
    H
    mit molekularem Halogen oder N-Halogenamid oder N-Halogenimid in Gegenwart eines Alkohols oder einer Carbonsäure oder in Gegenwart von Wasser und im letzteren Falle durch anschliessende Behandlung der entstandenen HydroxyVerbindung mit einem der Bedeutung von R entsprechenden Acylierungsmittel oder Verätherungsmittel hergestellt worden sind.
    45
    (n)
    geschaffen, worin R Acyl, Tri-(hydrocarbyl)-silyl, gegebe-50 nenfalls substituiertes Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl oder Tetra-hydropyranyl bedeutet, bei dem man von einer Verbindung der Formel:
    H
    (III)
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