DE3428049A1 - Azetidinone und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Azetidinone und verfahren zu ihrer herstellung

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DE3428049A1 DE19843428049 DE3428049A DE3428049A1 DE 3428049 A1 DE3428049 A1 DE 3428049A1 DE 19843428049 DE19843428049 DE 19843428049 DE 3428049 A DE3428049 A DE 3428049A DE 3428049 A1 DE3428049 A1 DE 3428049A1
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Farmitalia Carlo Erba SRL
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Description

  • Beschreibung
  • Die Erfindung betrifft chirale Azetidinone und ein stereoselektives Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen Azetidinone sind nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung bekannter und neuer ß-Lactam-Verbindungen einschließlich 8R,6S,5R-Peneme der allgemeinen Formel I worin R eine organische Gruppe bedeutet, wie sie in den GB-PSen 2 043 639 und 2 013 674 sowie der DE-PS 2 819 655 beschrieben ist. Solche Peneme zeigen eine hohe antibakterielle Aktivität.
  • In der vorliegenden Anmeldung bedeutet der Ausdruck "Niedrigalkyl" eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Funktionalisierte Ausdrücke, wie "Niedrigalkoxy" und "Niedrighaloalkyl" können entsprechend interpretiert werden.
  • Der Ausdruck "Hydroxy-Schutzgruppe" bedeutet irgendeine Gruppe, die normalerweise für den Schutz einer Hydroxygruppe während chemischer Reaktionen verwendet wird. Solche Gruppen sind beispielsweise Niedrigalkoxycarbonylgruppen, wie t-Butoxycarbonyl; Niedrighaloalkoxycarbonylgruppen, wie 2-Jodethoxycarbonyl oder 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl; gegebenenfalls substituierte Aralkoxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl und p-Nitrobenzyloxy- carbonyl; Tri-(niedrigalkyl) -silylgruppen, wie t-Butyldimethylsilyl oder Trimethylsilyl; tertiäre Alkylgruppen mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie t-Butyl; substituierte oder unsubstituierte Mono-, Di- oder Triphenylmethylgruppen, wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, Di-(p-methoxyphenyl)-methyl, p-Methoxyphenyl, a,4-Dimethoxybenzyl und Tritylgruppen; sowie substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppen, wie p-Methoxyphenyl. Diese Aufzählung soll jedoch keine Beschränkung sein.
  • Der Ausdruck "Carboxy-Schutzgruppe" bedeutet irgendeine normalerweise für den Schutz einer Carboxyfunktion während chemischer Reaktionen verwendete Schutzgruppe. Solche Gruppen sind, ohne auf diese Aufzählung beschränkt zu sein, beispielsweise Niedrigalkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Isopropyl und t-Butyl; Niedrighaloalkylgruppen, wie 2-Jodethyl und 2,2,2-Trichlorethyl; Niedrigalkoxymethylgruppen, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl und Isobutoxymethyl; Niedrigalkoxycarbonyloxymethylgruppen, wie Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl und Pivaloyloxymethyl; 1- (Niedrigalkoxycarbonyloxy) -ethylgruppen, wie 1-Methoxycarbonyloxyethyl und 1-Ethoxycarbonyloxyethyl; gegebenenfalls substituierte Arylmethylgruppen, wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl und p-Nitrobenzyl; Benzhydryl; Phthalidyl; sowie Tri-(niedrigalkyl) -silylgruppen, wie Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsi lyl.
  • Gegenstand der Erfindung sind chirale Azetidinone der allgemeinen Formel II worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe bedeutet, welche durch ein Wasserstoffatom in einer einstufigen Reaktion, die bei milden Bedingungen abläuft, ersetzt werden kann, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet, R3 eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Arylgruppe darstellt und R4 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet.
  • Gruppen, die durch R1 dargestellt werden können, umfassen: (i) unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppen, insbesondere solche der Formeln (ii) unsubstituierte oder substituierte Benzylgruppen, insbesondere solche der Formeln (iii) unsubstituierte oder substituierte Benzyloxygruppen, insbesondere Benzyloxy- und p-Nitrobenzyloxygruppen, (iv) trisubstituierte Silylgruppen, wobei die Substituenten Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen sind, insbesondere Trimethylsilyl-, Dimethyl-t-butylsilyl-und Diphenyl-t-butylsilylgruppen, und (v) Gruppen der Formeln worin jeder der Substituenten R5 unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Trialkylsilylgruppe, eine Niedrigalkylgruppe (insbesondere Methyl oder Ethyl) oder eine Acylgruppe (insbesondere Acetyl oder Trifluoracetyl) bedeutet.
  • Gruppen, die durch R2 dargestellt werden können, umfassen Niedrigalkoxycarbonylgruppen, z.B. t-Butoxycarbonyl; halogensubstituierte Niedrigalkoxycarbonylgruppen, z.B.
  • 2-Jodethoxycarbonyl oder 2,2, 2-Trichlorethoxycarbonyl; gegebenenfalls substituierte Aralkoxycarbonylgruppen, z.B. Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl; eine Tri-(niedrigalkyl)-silylgruppe, z.B. t-Butyldimethylsilyl oder Trimethylsilyl; eine tertiäre Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B . t-Butyl; eine substituierte oder unsubstituierte Mono-, Di- oder Triphenylmethylgruppe, z.B. Benzyl, p-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, Di-(p-methoxyphenyl)-methyl, p-Methoxyphenyl, a,4-Dimethoxybenzyl oder Trityl; oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, z. B. p-Methoxyphenyl.
  • R3 steht bevorzugt für eine Methylgruppe. Die bevorzugten Niedrigalkylgruppen, die durch R4 dargestellt werden können, sind Methyl und Ethyl; die bevorzugten sub- stituierten Phenylgruppen, die durch R4 dargestellt werden können, sind p-Nitrophenyl und p-Chlorphenyl.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten asymmetrische Kohlenstoffatome in ihren Strukturen und können daher in optischen Isomeren wie auch in sterischen Isomeren vorkommen. Erfindungsgemäß soll ein Verfahren zur Verfügung gestellt werden, gemäß dem bevorzugt nur ein sterisches Isomeres anfällt, welches als einziges Enantiomeres oder als racemisches Gemisch vorliegen kann.
  • Solche Enantiomeren werden in der vorliegenden Anmeldung durch eine einzige chemische Struktur der Einfachheit halber dargestellt. In der vorliegenden Anmeldung umfaßt sen sie jedoch auch jedes der Enantiomeren wie auch ein racemisches Gemisch davon. Die Präfixe R* und S (nämlich R Stern und S Stern) werden in der vorliegenden Anmeldung verwendet, um die chirale Verbindung mit einer eindeutig bestimmten, relativen Konfigur.ation(sterisches Isomeres) in einem und/oder dem anderen Spiegelbild (Enantiomeres)darzustellen, die einzeln durch die relative Sequenz der Präfixe beschrieben werden. Jedoch sind die Enantiomeren mit der R-Konfiguration am C-1 bevorzugt.
  • Die chiralen Azetidinone II können durch einfache chemische Manipulationen der chiralen Verbindungen der allgemeinen Formel III worin R1, R2 und R3 die oben gegebenen Definitionen besitzen, X ein Halogenatom darstellt und A eine organische Gruppe bedeutet, hergestellt werden.
  • Die bevorzugten, durch X dargestellten Halogenatome sind Chlor, Brom und Jod. Die bevorzugten, durch A dargestellten Gruppen sind: (i) eine Carbonylgruppe, (ii) eine Gruppe der allgemeinen Formel COOR6, worin R6 für eine Carboxy-Schutzgruppe steht, (iii) eine Gruppe der allgemeinen Formel COR4, worin R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt, und (iv) eine Gruppe der allgemeinen Formel R7, worin R7 eine geradkettige oder verzweigtkettige, substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe; eine substituierte oder unsubstituierte Mono-, Di- oder Triphenylmethylgruppe, z.B. Benzyl; eine Alkoxy- oder Aryloxygruppe; eine Alkylthio- oder Arylthiogruppe; eine geschützte Acylgruppe, z.B. Phenylethyliden oder substituiertes Phenylethyliden; und eine Gruppe der allgemeinen Formel worin R4 die oben gegebene Bedeutung besitzt, darstellt.
  • Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen III durch stereospezifische Cycloaddition eines chiralen a-Haloalkylketens der allgemeinen Formel IV (oder einer geeigneten Vorstufe davon) worin R2 eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet und R3 und X wie oben definiert sind, an eine Schiff'sche Base oder ein Iminderivat der allgemeinen Formel V worin A für eine Gruppe COOR6, COR4 oder R7, wie vorstehend definiert, steht und R1 eine Gruppe bedeutet, die leicht in einer einstufigen Reaktion, welche bei milden Bedingungen abläuft, durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden kann, hergestellt werden können.
  • Die Cycloaddition verläuft so, daß die Verbindungen III die beiden chiralen Zentren am C-3 und C-4 besitzen, die zweifelsfrei durch die Konfiguration des chiralen Ausgangsketens IV bestimmt werden. Wenn das chirale Ausgangsketen n ein racemisches Gemisch ist, welches durch das Präfix (R,S) beschrieben wird, wird nur ein diastereoisomeres Azetidinon gebildet, und daher kann man sagen, daß die Cycloaddition diastereoselektiv ist und daß das Produkt durch die Präfixe Rç und Sf bezeichnet wird. Wenn das chirale Ausgangsketen IV ein Enantiomeres ist, das entweder durch das Präfix R oder S beschrieben wird, wird nur ein enantiomeres Azetidinon gebildet, und daher kann man sagen, daß die Cycloaddition enantioselektiv ist und das Produkt wird durch die Präfixe R oder S bezeichnet.
  • Da pharmakologisch aktive 8R,6S,5R-Peneme I aus den Azetidinonen II mit der 1'R,3R,4RS-Konfiguration nach bekannten Reaktionen und Verfahren, wie sie inter alia in der DE-PS 3 245 270 der gleichen Anmelderin beschrieben werden, erhalten werden können, ist das erfindungsgemäße Verfahren sehr nützlich, um optisch aktive Azetidinone herzustellen, welche Schlüssel-Zwischenpro dukte bei der Synthese biologisch aktiver Peneme sind.
  • Obgleich eine Zahl ähnlicher Cycloadditionen, bei denen man Azetidinone erhält, in der Literatur beschrieben wird, führt keine zu einer gesamten asymmetrischen In-Reduktion; daher ist das erfindungsgemäße Cycloadditionsverfahren überraschend und vorteilhaft. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein chirales Ausgangsketen IV mit der R-Konfiguration ohne Zweifel zu Azetidinonen II mit entweder der 1'R,3R,4R-Konfiguration oder der 1'R,3R,4S-Konfiguration führen, und somit erhält man einen neuen und praktischen Weg für die Herstellung pharmakologisch aktiver Peneme. Weiterhin sind die Verbindungen III und einige der Verbindungen II neu.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand des folgenden Reaktionsschemas erläutert.
  • Die Stufe (a) des Verfahrens umfaßt die Umsetzung eines chiralen Ketens IV mit einer Schiff'schen Base oder dem Imin V. Das chirale Keten IV wird am besten aus einem geeigneten, chiralen Acyl-Derivat der allgemeinen Formel IVa erzeugt, worin X, R2 und R3 die oben für die Ketene IV gegebenen Bedeutungen besitzen und Y ein Halogenatom, bevorzugt ein Chlor- oder Bromatom, oder eine übliche Gruppe bedeutet, die die Carboxygruppe aktiviert. Geeignete Carboxy-Aktivierungsgruppen sind solche Gruppen, wie Acetoxy-, Trifluoracetoxy- und Pivaloyloxygruppen; Alkoxygruppen; und Gruppen der Formeln Die chiralen Acylderivate IVa können aus den entsprechenden freien Carbonsäuren nach an sich bekannten Verfahren, die dem Fachmann geläufig sind, hergestellt werden.
  • Die Schiff'schen Basen oder Iminderivate V können aus einem Aldehydderivat und einem primären Amin in an sich bekannter Weise oder nach anderen Verfahren, die dem Fachmann geläufig sind, entsprechend dem Substitutionsmuster der Verbindungen V hergestellt werden.
  • Die erste Stufe des Verfahrens ist eine 2 + 2 -Cycloadditionsreaktion zwischen dem a-Haloalkylketen IV und dem Imin V unter Bildung des Azetidinons III, in dem bei dieser Stufe A, R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen für die Verbindungen IV und V besitzen. Die Reaktionsbedingungen für die Cycloaddition können entsprechend den Substitutionsmustern in dem Acylderivat IVa variieren. Die Cycloaddition wird in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin, Pyridin, Lutidin, N,N-Dimethylpyridin oder DBU, in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, Ether, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder einem Gemisch davon, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von -30 bis 1000C liegen und die Reaktion kann 30 Minuten bis 24 Stunden dauern.
  • Die Stufe (b) des Verfahrens umfaßt die reduktive Dehalogenierung der Verbindung III unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI. Dies erfolgt so, daß das Proton, welches das Halogen X ersetzt, den Raum einnimmt, der durch das Halogen in der Verbindung III eingenommen wurde, wobei die gleiche Konfiguration am C-3 der Verbindung VI erhaltenbleibt, wenn auch die Beschreibung dieses chiralen Zentrums von R zu S wie auch die Beschreibung des chiralen Zentrums am C-4 von zu R sich ändern, bedingt durch die Änderung in der Prioritätssequenz entsprechend den universell angenommenen Cahn, Ingold und Prelog-Regeln.
  • Die Dehalogenierungsreaktion kann durch katalytische Hydrierung, Reduktion mit Metallhydriden oder Reduktion mit einem aktiven Metall oder einer Legierung in einem protischen Medium erfolgen. Die reduktive Dehalogenierung kann an der Verbindung III mit irgendwelchen der zuvor für R1, R2 und A gegebenen Bedeutungen durchgeführt werden. Insbesondere sind, wenn Ri ein Wasserstoffatom, R2 ein Wasserstoffatom oder A eine Carboxygruppe bedeuten, Extrastufen erforderlich, damit diese Gruppen vor dem Vorgang der Stufe (b) vorhanden sind. Solche Umwandlungen werden leicht durchgeführt, indem man einfache chemische Reaktionen, die dem Fachmann geläufig sind, durchführt. Das bevorzugte Verfahren zur Durchführung der Stufe (b) des Verfahrens besteht darin, daß man eine Lösung oder Suspension der Verbindung III in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Dimethylsulfoxid, mit Tributylzinnhydrid bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 1000C während 10 Minuten bis 24 Stunden rührt.
  • Die Stufe (c) des Verfahrens umfaßt die Umwandlung der Verbindung VI in das Azetidinylcarboxylat II und kann mit der Verbindung VI durchgeführt werden, wobei R1 und R2 irgendeine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen können. Da diese Stufe einen oxidativen Abbau der Gruppe A umfaßt, sollte A eine Carboxygruppe oder die Gruppe COR4 darstellen. Wenn derartige Gruppen nicht zuvor in die Verbindung III vor der Stufe (b) eingeführt wurden, sind zusätzliche Stufen erforderlich, damit diese Gruppen eingeführt werden, ehe die Stufe (c) durchgeführt wird.
  • Solche Umwandlungen können leicht durch einfache chemische Reaktionen durchgeführt werden und sind dem Fachmann geläufig.
  • Insbesondere, wenn A eine Carboxygruppe bedeutet, wird der oxidative Abbau in Form einer oxidativen Decarboxylierung, bevorzugt mit Bleitetraacetat, durchgeführt.
  • Die oxidative Decarboxylierung kann durchgeführt werden, indem man die Verbindung VI mit nicht weniger als 1 Mol Bleitetraacetat, bevorzugt 1 bis 3 Mol/Mol Verbindung VI, in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base, wie Pyridin oder Lutidin, oder eines Salzes, wie Natriumacetat oder Kaliumacetat, behandelt. Beispiele geeigneter, inerter Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Essigsäure, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin, HMPA, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 0 bis 100°C liegen und die Reaktionszeit kann 10 Minuten bis 24 Stunden betragen. In diesem Fall erhält man eine Inversion der Konfiguration am C-4; daher wird die Verbindung II, worin R4 für Methylsteht, als 1'Re,3R ,4erz beschrieben.
  • Wenn A die Gruppe COR4 bedeutet, erfolgt der oxidative Abbau in Form der Bayer-Villiger - Reaktion. Diese Umwandlung kann durch Behandlung der Verbindung VI mit einen Oxidationsmittel, wie einer Lösung von Peressigsäure in Essigsäure, enthaltend Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure als Katalysator, Lösungen von Peroxytrifluoressigsäure, Monopermaleinsäure, Monoperphthalsäure oder Perbenzoesäure in Methylendichlorid, Chloroform oder Ethylacetat, Peroxymonoschwefelsäure oder Gemischen aus Wasserstoffperoxid mit einer Säure oder einer Base oder einem Wasserstoffperoxid-Hexafluoraceton-Addukt, einem anorganischen, oxidierenden Salz, wie Cer-(IV)-ammoniumnitrat,in Acetonitril und Wasser, erfolgen.
  • Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 100°C während einer Zeit von 30 Minuten bis 72 Stunden durchgeführt werden. In diesem Fall erhält man eine Retention der Konfiguration am C-4; daher kann die Verbindung der allgemeinen Formel (II) als 1'R , 3Rs4Sf beschrieben werden.
  • Die Stufen (d) und (e) stellen einen alternativen Weg zu der Verbindung II dar, wobei der oxidative Abbau am C-4, der in Stufe (c) beschrieben wird, vor der reduktiven Dehalogenierung am C-3, wie bei Stufe (b) beschrieben, erfolgt. In diesem Fall besitzt die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel VII die Konfiguration 1'R*,3S*,4S* oder 1'R*,3S,4R* entsprechend der Bedeutung von A, d.h. der verwendeten Form des oxidativen Abbaus.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Beispiel 1 1-(p-Methoxyphenyl)-(3R*)-3-brom-3-{1'-[(1'R*)-t-butyldimethyBnyloxy]-ethylJ-(4S)-4-methoxywarbonyl-azetidin-2-on Eine Lösung von 15 mMol (2R )-2-Brom-(3R*)-3-(t-butyldimethylsilyloxy)-butyrylchlorid in 20 ml trockenem Benzol gibt man während 3 h unter Stickstoff bei 0°C zu einer gerührten Lösung von 1,93 g (10 mMol) p-Methoxycarbonylmethylenamino-anisol und 3,5 ml (25 mMol) Triethylamin in 25 ml trockenem Benzol. Die Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde gerührt und dann mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, IN Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten, wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Das gewaschene Reaktionsgemisch wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Benzol wird im Vakuum abdestilliert, und man erhält 4 g eines öligen Rückstands, der durch Säulenchromatographie über 150 g Silikagel gereinigt wird.
  • Eluierung mit Hexan/Ethylacetat (93/7, Vol.) ergibt die Titelverbindung als Öl (2,4 g, 50,' Ausbeute).
  • IR (CHCl3, cm 1) 1765, 1510 NMR (CDCl3,&): 0,10 (3H, s), 0213 (3H, s), 0,81 (9H, s), 1,50 (3H, d, J=6 Hz), 3,77 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,30 (1H, q, J=6 Hz), 4,85 (1H, s), 6,8-7,3 (4H, ABq, J=10 Hz).
  • B e i s p i e l 2 1-(p-Methoxyphenyl)-(3R*)-3-{1'-[(1'R*)-t-butyldimethylsilyloxy]-ethyl}-(4R*)-4-methoxycarbonyl-azetidin-2-on Ein Gemisch von 950 mg (2 mMol) der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung, 0,64 ml (2,4 mMol) Tributylzinnhydrid und 10 mg AIBN wird 1 h in 80 ml trockenem Benzol am Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird gut mit Wasser und einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft; man erhält die rohe Titelverbindung als fast reines Öl (755 mg, 96,').
  • IR (CHCl3, cm 1) 1755, 1510 NMR (CDCl3,#): 0,02 (3H, s), 0,10 (3H, s), 0,87 (9H, s), 1,40 (3H, d, J=6 Hz), 3,56 (iN, kollab.dd, J= 6 Hz), 3,78 (6H, s), 4,20-4,60 (1H, m, J=6 Hz), 4,60 (1H, d, J=6 Hz), 6,80-7,30 (4H, ABq, J=10 Hz).
  • Bei s i ei 3 1-(p-Methoxyphenyl)-(3R )-3-S1'-[(1'R»)-t-butyldimethylsilyloxy]-ethyl}-(4R*)-4-carboxy-azetidin-2-on Ein Gemisch von 755 mg der in Beispiel 2 hergestellten, rohen Verbindung, 2 ml Pyridin und 4 ml 0,5N wäßriger Natriumhydroxidlösung wird 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, sorgfältig mit konz.Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrock- net und im Vakuum eingedampft; man erhält die rohe Titelverbindung als Gummi (585 mg, 82,').
  • IR (CHCl3, cm 1) 3600-2400, 1755, 1725, 1510 NMR(CDCl3, #): 0,06 (6H, s), 0,83 (9H, s), 1,37 (3H, d, J=6 Hz), 3,60 (1H, dd, J=6 Hz), 3,74 (3H, s), 4,20-4,60 (1H, m, J=6 Hz), 4,60 (1H, d, J=6 Hz), 6,80-7,30 (4H, ABq, J=10 Hz), 9,80 (1H, br.s).
  • Beispiel 4 1-(p-Methoxyphenyl)-(3R')-3-{1'-[(1'R*)-t-butyldimethylsilyloxy]-ethyl}-(4R*)-4-acetoxy-azetidin-2-on Ein Gemisch von 240 mg (0,63 mMol) der in Beispiel 3 hergestellten Verbindung, 0,17 ml (1,9 mMol) wasserfreiem Pyridin und 620 mg (1,26 mMol) 90% Bleitetraacetat wird 30 min bei 500C in 10 ml trockenem Benzol gerührt.
  • Das gekühlte Reaktionsgemisch wird dann durch 2 g Florisil filtriert, und mit weiteren 30 ml Benzol gewaschen.
  • Die vereinigten Benzollösungen werden mit 1N Chlorwasserstoffsäure und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumsulfat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Abdampfen des Benzols im Vakuum liefert die rohe Titelverbindung als fast reines öl (210 mg, 85%).
  • 22 IR (CHCl3, cm-1): 1755, 1510 NMR (CDCl3, # ): 0,07 (6H, s), 0,75 (6H, s), 1,31 (3H, d, J=6 Hz), 2,10 (3H, s), 3,18 (1H, d, J=3 Hz), 3,75 (3H, s), 4,10-4,40 (IN, m, J=3 Hz, 6 Hz), 6,60 (1H, s), 6,78-7,35 (4H, ABq, J=10 Hz).
  • B e i s p i e l 5 (3R*)-3-{1'-[(1'R*)-t-Butyldimethylsilyloxy]-ethyl}-(4R*)-4-acetoxy-azetidin-2-on Eine Lösung von 3,84 g (7 mMol) Cer(IV)-ammoniumnitrat in 25 ml Wasser gibt man im Verlauf von 2 h bei -100C zu einer Lösung von 920 mg (2,3 mMol) der in Beispiel 4 hergestellten Verbindung in 25 ml Acetonitril. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde bei -100C gerührt und dann mit 50 ml Wasser verdünnt. Es wird dann dreimal mit 30 ml aliquoten Teilen Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit einer gesättigten, wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, fünfmal mit 30 ml aliquoten Teilen einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumsulfit, mit 30 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Die gewaschene Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, und man erhält die rohe Titelverbindung als fast reines, weißes Öl (560 mg, 85,').
  • IR (CHCl3, cm-1): 3420, 1780, 1745 NMR (CDCl3,#): 0,06 (6H, s), 0,84 (9H, s), 1,25 (3H, d, J=6 Hz), 2,10 (3H, s), 3,15 (IN, d, J=3 Hz), 4,08-4,33 (1H, m, J=3 und 6 Hz), 5,82 (1Hj s), 6,78 (1H, br.s).
  • Beispiel 6 1-(p-Methoxyphenyl)-(3R*)-3-brom-3-{1'-[(1'R*)-t-butyldimethylsilyloxy]-ethyl}-(4S )-44-chlorbenzoyl)-azetidin-2-on Eine Lösung von 7 mMol (2R*)-2-Brom-(3R*)-3-(t-butyldimethylsilyloxy)-butyrylchlorid in 10 ml Methylendichlorid gibt man im Verlauf von 2 h unter Stickstoff bei OOC zu einer gerührten Lösung von 1,38 g (5 mMol) 4-(p-Chlorbenzoylmethylenamino)-anisol und 1,75 ml (12,5 mMol) Triethylamin in 15 ml trockenem, methanolfreiem Methylendichlorid. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser, 1N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer gesättigten, wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Das gewaschene Reaktionsgemisch wird dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Methylendichlorid wird im Vakuum abgedampft; man erhält 3,16 g eines öligen Rückstands, der mittels Säulenchromatographie über 120 g Silikagel gereinigt wird. Elution mit Hexan/Ethylacetat (93/7, Vol.) liefert die Titelverbindung als Schaum (2,35 g, 85,' Ausbeute).
  • IR (CHOl3, cm 1) 1765, 1690, 1590, 1510 NMR (CDCl3,#): 0,17 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,50 (3H, d, J=6 Hz), 3,73 (3H, s), 4,48 (1H, q, J=6 Hz), 5,72 (1H, s), 6,70-8,10 (8H, 2 ABq, J=9 Hz,9 Hz).
  • B e i s p i e l 7 1-(p-Methoxyphenyl)-(3S*)-3-{1'-[(1'R*)-t-butyldimethylsilyloxy]-ethyl)-(4R*)-4-(p-chlorbenzoyl)-azetidin-2-on Ein Gemisch von 553 mg (1 mMol) der in Beispiel 6 hergestellten Verbindung, 0,32 ml (1,2 mMol) Tributylzinnhydrid und 5 mg AIBN wird 4 h in 40 ml trockenem Benzol am Rückfluß erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet; man erhält einen Rückstand, der mittels Säulenchromatographie an 20 g Silikagel gereinigt wird. Elution mit Benzol/Ethylacetat (95/5, Vol.) liefert die Titelverbindung als gelben Feststoff (415 mg, 88,').
  • IR (CHCl3, cm-1): 1750, 1690, 1590, 1510 NMR (CDCl3, #): -0,35 (3H, s), -0,18 (3H, s), 0,66(9H,s), 1,28 (3H, d, J=6 Hz), 3,67 (1H, m, J=6 Hz), 3,73 (3H, s), 4,15-4,55 (1H, m, J=6 Hz), 5,48 (1H, d, J=6 Hz), 6,70-8,10 (8H, 2 ABq, J=9 Hz, 9 Hz).

Claims (11)

  1. Azetidinone und Verfahren zu ihrer Herstellung P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Neue, chirale Azetidinone der allgemeinen Formel II worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe bedeutet, die durch ein Wasserstoffatom in einer einstufigen Reaktion, die unter milden Bedingungen abläuft, ersetzt werden kann, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet, R3 eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet und R4 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet.
  2. 2. Neue, chirale Azetidinone der allgemeinen Formel III worin R1, R2 und R3 die oben gegebenen Definitionen besitzen, X für ein Halogenatom steht und A eine organische Gruppe und bevorzugt (i) eine Carbonylgruppe, (ii) eine Gruppe der allgemeinen Formel COOR6, worin R6 für eine Carboxy-Schutzgruppe steht, (iii) eine Gruppe der allgemeinen Formel COR4, worin R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt,und (iv) eine Gruppe der allgemeinen Formel w , worin für eine geradkettige oder verzweigtkettige, substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe; eine substituierte oder unsubstituierte Mono-, Di- oder Triphenylmethylgruppe, z.B. Benzyl; eine Alkoxy- oder Aryloxygruppe; eine Alkylthio- oder Arylthiogruppe; eine geschützte Acylgruppe, z.B. Phenyl-ethyliden oder substituiertes Phenyl-ethyliden; und eine Gruppe der allgemeinen Formel oder worin R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, bedeutet.
  3. 3. 1-(p-Methoxyphenyl)-(3R*)-3-brom-3-[1'-[(1'R*)-t-butyldimethylsiloxy]-ethyl]-(4S*)-4-methoxycarbonylazetidin-2-on.
  4. 4. 1-(p-Methoxyphenyl)-(3R*)-3-[1'-[(1'R*)-t-butyl-dimethylsilyloxy]-ethyl]-(4R*)-4-methoxycarbonyl-azetidin-2-on.
  5. 5. 1-(p-Methoxyphenyl)-(3R*)-3-[1'-[(1'R*)-t-butyldimethylsilyloxy]-ethyl]-(4R*)-4-carboxy-azetidin-2-on.
  6. 6. 1-(p-Methoxyphenyl)-(3R*)-3-[1'-[(1'R*)-t-butyldimethylsilyloxy]-ethyl]-(4R*)-4-acetoxy-azetidin-2-on.
  7. 7. (3R*)-3-[1'-[(1'R*)-t-butyldimethylsilyloxy]-ethyl]-(4R*)-4-acetoxy-azetidin-2-on.
  8. 8. 1-(p-Methoxyphenyl)-(3R*)-3-brom-3-[1'-[(1'R*)-t-butyldimethylsilyloxy]-ethyl]-(4S*)-4-(p-chlorbenzoyl)-azetidin-2-on.
  9. 9. 1-(p-Methoxyphenyl)-(3S*)-3-[1'-[(1'R*)-t-butyl dimethylsilyloxy]-ethyl]-(4R*)-4-(p-chlorbenzoyl)-azetidin-2-on.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung chiraler Azetidinone der allgemeinen Formel II nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine stereospezifische Cycloaddition eines chiralen a-Haloalkylketens der allgemeinen Formel IV an eine Schiff'sche Base oder ein Iminderivat der allgemeinen Formel V in Anwesenheit einer Base in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von -30 bis 1000C durchführt und die entstehende Verbindung der allgemeinen Formel III nach Anspruch 2 am C-3 dehalogeniert und anschließend die entstehende Verbindung der Formel VI am C-4 unter Bildung der Endverbindung der Formel II einem oxidativen Abbau unterwirft.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung chiraler Azetidinone der allgemeinen Formel II nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel III am C-4 einem oxidativen Abbau unterwirft und anschließend am C-3 eine reduktive Dehalogenierung unter Bildung der Endverbindung II durchführt.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998007690A1 (en) * 1996-08-24 1998-02-26 Choongwae Pharmaceutical Co., Ltd. Process for stereoselective preparation of 4-acetoxyazetidinones

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861877A (en) * 1984-07-05 1989-08-29 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives
US4791198A (en) * 1984-07-05 1988-12-13 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Beta-lactam compound and preparation thereof
WO1986000615A1 (en) * 1984-07-13 1986-01-30 Sanraku Incorporated New 2-oxoazetidines, process for the preparation and utilization thereof
US4882429A (en) * 1986-03-03 1989-11-21 Schering Corporation Stereospecific preparation of (3S,4R,5R)-3-(1-hydroxyethyl)-4-benzoyloxy-azeridinones from L-(-)-theonine
CA1256444A (en) * 1986-04-30 1989-06-27 Kazunori Kan Process for preparing 4-acetoxy-3- hydroxyethylazetidin-2-one derivatives
IT1197873B (it) * 1986-10-15 1988-12-21 Erba Farmitalia Procedimento per la preparazione di azetidinoni
ES2021058B3 (es) * 1986-10-24 1991-10-16 Merck & Co Inc Procedimiento para la sintesis de una azetidinona quiral.
US5274188A (en) * 1987-05-04 1993-12-28 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of 4-acyloxy-3-hydroxyethyl-azetidinones
ES2045180T3 (es) * 1987-05-04 1994-01-16 Ciba Geigy Ag Nuevo procedimiento para la obtencion de 4-aciloxi-3-hidroxietil-azetidinonas.
US5145957A (en) * 1988-03-18 1992-09-08 Merck & Co., Inc. Stereoselective synthesis of a chiral cis 3-beta hydrogen (3R) 4-aroyloxy azetidinone
JP2604794B2 (ja) * 1988-04-04 1997-04-30 鐘淵化学工業株式会社 ４−アセトキシ−３−ヒドロキシエチルアゼチジン−２−オンの製造法
JP2608458B2 (ja) * 1988-05-19 1997-05-07 日本曹達株式会社 ４−アセトキシアゼチジノン誘導体の製造法
US4876365A (en) * 1988-12-05 1989-10-24 Schering Corporation Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems
JPH0565291A (ja) * 1990-08-17 1993-03-19 Pfizer Inc （３Ｓ、４Ｒ）−３−［１（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル−４−［１−オキソ−３−チオールアニルチオ（チオカルボニル）チオアゼチジン−２−オンおよびこれらのための中間体の改良された製造方法
US5075439A (en) * 1990-08-17 1991-12-24 Pfizer Inc. Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor
GB2252769A (en) * 1991-01-18 1992-08-19 Pfizer Improved process for azetidin-2-ones and intermediates therefor
PL227494B1 (pl) 2012-12-21 2017-12-29 Inst Chemii Organicznej Polskiej Akademii Nauk Sposób wytwarzania pochodnej 2-azetydynonowej i sposób wytwarzania związków pośrednich

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55111463A (en) * 1979-02-21 1980-08-28 Sankyo Co Ltd Beta-lactam compound and its preparation
JPS55153789A (en) * 1979-04-11 1980-11-29 Sankyo Co Ltd Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation
JPS56142259A (en) * 1980-03-11 1981-11-06 Sankyo Co Ltd Beta-lactam compound and its preparation
JPS5798257A (en) * 1980-12-10 1982-06-18 Sankyo Co Ltd 3,4-disubstituted azetidine-2-one compound and its preparation
EP0180252B1 (de) * 1981-07-15 1989-04-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Verfahren zur Herstellung von Azetidinonverbindungen
CA1190236A (en) * 1981-10-23 1985-07-09 Edward J.J. Grabowski Antibiotic synthesis
JPS58103358A (ja) * 1981-10-23 1983-06-20 メルク・エンド・カムパニ−・インコ−ポレ−テツド 抗生物質中間体の製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS ERMITTELT *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998007690A1 (en) * 1996-08-24 1998-02-26 Choongwae Pharmaceutical Co., Ltd. Process for stereoselective preparation of 4-acetoxyazetidinones

Also Published As

Publication number Publication date
GB8419149D0 (en) 1984-08-30
JPS6054358A (ja) 1985-03-28
JPH0557980B2 (de) 1993-08-25
GB8321004D0 (en) 1983-09-07
GB2144419B (en) 1987-11-25
BE900275A (fr) 1985-02-01
GB2144419A (en) 1985-03-06
DE3428049C2 (de) 1989-09-28

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