DE3522081A1 - Stereospezifisches verfahren zur herstellung von azetidinonen - Google Patents
Stereospezifisches verfahren zur herstellung von azetidinonenInfo
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Description
42 079 m/fg
1. CONSIGLIO NAZIONALE DELLE RICERCHE, Turin / Italien
2. FARMITALIA CARLO ERBA S.ρ.Α., Mailand / Italien
Stereospezifisches Verfahren zur Herstellung von Azetidinonen
Die Erfindung betrifft ein stereospezifisches Verfahren
zur Herstellung chiraler Azetidinone. Die erfindungsgemäss hergestellten Azetidinone eignen sich als
Zwischenprodukte zur Herstellung bekannter und neuer ß-Lactam-Verbindungen, einschliesslich 8R,6S,5R-Penem-
und Carbapenam-Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
OH
.
0 COOH
worin R2 eine Niedrigalkylgruppe oder eine Arylgruppe
darstellt, R eine organische Gruppe bedeutet und X ein Schwefelatom (derartige Verbindungen werden
in der britischen Patentanmeldung Nr. 20 43 639 beschrieben) oder einen -CH2-ReSt darstellt (derartige
Verbindungen stellen das bekannte antibiotische Theinamycin und dessen Derivate dar). Diese Verbindungen
besitzen eine hohe antibakterielle Aktivität.
Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines chiralen Azetidinone der allgemeinen Formel (II)
zur Verfügung: oh
J H
A
2
2
CH
w
O K3
O K3
worin R, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet, R2 die vorstehend angegebene Bedeutung
hat, und R3 ein Wasserstoffatom oder eine
N-Schutzgruppe darstellt. Viele Versuche zur Herstellung der optisch aktiven Azetidinone II sind fehlgeschlagen;
hier wird z.B. auf D.J. Hart et al, J. Org. Chem. 4_8, 289 (1983) verwiesen. Nun wurde von der Anmelderin
überraschend gefunden, dass ein gegebenenfalls N-geschütztes Imin, das mit einem S(-)-Hydroxyester
in Gegenwart einer organometallischen Verbindung behandelt wird, gute Ausbeuten von optisch reinen
(3S)-Verbindungen II liefert.
Insbesondere umfasst das erfindungsgemässe Verfahren
die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
: OH
- -=■
III
worin R2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat,
und R4 eine Garboxy-Schutzgruppe darstellt, mit
einem organometallischen Derivat und Behandlung des erhaltenen Dianions mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel (IV)
IV
worin R1 und R3 die vorstehend angegebenen Bedeutungen
haben.
Geeignete organometallische Derivate umfassen Di-(trimethyl-silyl)-amino-lithium,
Di-(isopropyl)-amino-lithium, n-Butyllithium, t-Butyllithium, Methyllithium
und Phenyllithium. Die umsetzung der Verbindung (III) mit dem organometallischen Derivat wird vorzugsweise
in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Hexan, bei einer Temperatur von
-1000C bis -700C während einer Zeitdauer von 10 Minuten
bis 3 h durchgeführt. Die Behandlung des entstehenden Dianions mit der Verbindung (IV) kann in dem
selben Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von -100° bis 300C für eine Zeitdauer von 3 bis 24 h durchgeführt
werden. Die erhaltene rohe Verbindung (II) kann mittels konventioneller Methoden gereinigt werden.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet die Bezeichnung
"Niedrigalkyl" eine Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte
Gruppen, die R, darstellen kann, umfassen Phenyl-, p-Methoxyphenyl- und p-Chlorophenolgruppen.
R2 ist vorzugsweise eine Methylgruppe. R3 stellt
vorzugsweise eine Tri-(niedrigalkyl)-silyl-Gruppe, wie z.B. eine t-Butyldimethylsilyl- oder Trimethylsilylgruppe,
eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, wie z.B. eine p-Methoxyphenylgruppe, dar.
Die Bezeichnung "eine Carboxy-Schutzgruppe" bedeutet eine Gruppe, die üblicherweise zum Schutz einer Carboxygruppe
während chemischer Reaktionen verwendet
wird. Derartige Gruppen umfassen Niedrigalkylgruppen (z.B. Methyl, Ethyl, Isopropyl und t-Butyl), Niedrig-Haloalkylgruppen
(z.B. 2-Iodethyl und 2,2,2,-Trichlorethyl),
Niedrigalkoxymethylgruppen (z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl und Isobutoxymethyl), Niedrig-Alkanoyloxymethylgruppen
(z.B. Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl und Pivaloyloxymethyl),
l-(Niedrig-alkoxycarbonyloxy)-ethylgruppen (z.B. 1-Methoxycarbonyloxyethyl und 1-Ethoxycarbonyloxyethyl),
gegebenenfalls substituierte Arylmethylgruppen (z.B. Benzyl, p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl und p-Nitrobenzyl),
Benzhydryl- und Phthalidylgruppen und Tri-(niedrigalkyD-silylgruppen (z.B. Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl).
15
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten
Azetidinone II können in einfacher Weise in nützliche Azetidinone VIII mit Hilfe gut bekannter Verfahren
umgewandelt werden, wie dies durch das folgende
20 Reaktionsschema erläutert wird:
(IX)
(VIII)
COOH
(VII)
(R,, R2, R3 haben die vorstehend angebene Bedeutung,
R5 stellt eine Hydroxy-Schutzgruppe dar).
Die Verbindungen II werden in Gegenwart von Triphenylphosphin mit Ameisensäure umgesetzt, und die erhaltenen
Invert-Formiatester werden durch alkalische Hydrolyse zu den Verbindungen der Formel (V) umgewandelt,
wie dies genauer in der nachfolgenden Präparation A beschrieben ist.
Die Spaltung der -CH=CH-R,-Seitenkette unter Erhalt
der entsprechenden Verbindungen VII kann durch Umwandlung der Verbindungen V in deren hydroxy-geschützte
Derivate VI, die dann mit Natriumperiodat in wässrigem Aceton in Gegenwart von Rutheniumtrichlorid umgesetzt
werden, erreicht werden; letzteres wird z.B. von A.K. Böse et al, J. Org. Chem. 47_, 4075 (1982) beschrieben.
Die Verbindungen VII werden ohne Reinigung weiter verarbeitet, wobei man, als einzige Produkte, durch Behandlung
mit Bleitetracetat in Acetonitril in Gegenwart katalytischer Mengen Kupferacetat das (4R)-Acetat
VIII erhält.
In alternativer Weise können die Verbindungen VII aus den Verbindungen VI durch Ozonisierung in Methylendichlorid
bei -780C und anschliessender Reduktion des
Ozonids mit Zink in Essigsäure, und Oxidation das auf diese Weise erhaltenen rohen Aldehyds IX mit einem
neuen polymer-gebundenen Chloridreagenz erhalten werden.
Die chiralen Ausgangsmaterialien III stellen bekannte Verbindungen dar oder können aus den korrespondierenden
freien Carbonsäuren nach Methoden erhalten werden, wie sie dem Fachmann bekannt sind. Die Iminderivate IV
können aus einem geeigneten Aldehydderivat und einem primären Amin in konventioneller Weise oder nach, dem
Fachmann gut bekannten Methoden erhalten werden, entsprechend dem Substitutionsmuster der Verbindungen IV.
Da pharmakologisch aktive 8R,6S,5R-Penem- und Carbapenem-I-Verbindungen
aus Azetidinonen VIII mit 1'R,3R,4R-Konfiguration nach bekannten Reaktionen und
Methoden erhalten werden können, wie sie u.a. in der britischen Anmeldung der Anmelderin Nr. 21 11 496 für
Penem-Verbindungen, und in Tetrahydron Let. 2293
(1982) für Carbapenem-Verbindungen beschrieben werden,
ist das erfindungsgemässe Verfahren besonders geeignet zur Herstellung optisch aktiver Azetidinone, die
Schlüsselverbindungen in der Synthese biologisch aktiver Penem- und Carbapenem-Verbindungen darstellen.
Obwohl einige Verfahren zur Herstellung von Azetidinonen beschrieben wurden, führt keines zu einer völligen
asymmetrischen induktion; aus diesem Grunde ist das erfindungsgemässe Verfahren in überraschender Weise
vorteilhaft. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren führt ein chiraler Hydroxy-Ester III als Ausgangsmaterial·,
welches eine S-Konfiguration aufweist, einzig zu Azetidinonen II, die nur eine I1S,3S-Konfiguration besitzen;
auf diese Weise wird ein neuer und praktischer Weg zu pharmakologisch aktiven Penem- und Carbapenem-Verbindungen
zur Verfugung gestellt.
Die folgenden Beispiele und Präparationen erläutern die Erfindung.
35
35
Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Infrarot-Spektren (IR) wurden als Film auf einem Perkin Eimer
710 B-Spektrometer aufgenommen; die Frequenzen werden in reziproken Zentimetern angegeben. H-NMR-Spektren
und C NMR-Spektren wurden in CDCl3- oder C-D^-Lösungen jeweils auf einem Varian EM 390 und
O D
Varian FT 80-Gerät bestimmt; die chemischen Verschiebungen werden in Parts pro Million in bezug auf interne
Standards (TMS) ausgedrückt. Massenspektren wurden auf einem Varian Mat Ill-Instrument (70 eV) aufgenommen.
UV-Spektren wurden auf einem 402 UVS Perkin Eimer-Gerät registriert. Dünnschichtchromatografie
(TLC) wurde auf Silicagel-Schichten (lB2FBaker) und die Säulenchromatografie an Chromatospac Prep. IO
(Jobin-Ivon-Instrument) unter Verwendung von Silicagel
(H 60 Merck) aufgenommen. Die optische Rotation wurde auf einem Perkin Elmer-Model 241 gemessen. Tetrahydrofuran
(THF) wurde in wasserfreier Form und frei von Sauerstoff durch Destillation über Natriumbenzophenonketyl
unter Argon erhalten. Methylendichlorid wurd über Phosphotpentoxid destilliert. Diisopropylamin
wurde über Molekularsieben (Typ 4A, Fluka) am Rückfluss behandelt und bei atmosphärischem Druck destilliert.
• (3S,4RS)-3-(lS-Hydroxyethyl)-4-(ß-styryl)-2-azetidinon
(II, R1=Ph, R2=CH3, R3=H)
30
30
Zu einer gerührten Lösung von 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan
(9,6 ml, 46 mMol) in 70 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur wurden 31 ml (46 mMol) 15%-iges
n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Die Lösung wurde 15
Minuten gerührt und dann auf -700C abgekühlt. Die zugabe
von 3 ml (23 mMol) (S)-3-Hydroxyethylbutyrat
(III, R2=CH3, R4=C2H5) in 10 ml Tetrahydrofuran
erfolgte mit einer Geschwindigkeit, dass die innere Temperatur -700C nicht überstieg, zu der erhaltenen
Lösung des Esterenolats wurde eine Lösung von N-(Trimethyl-silyl)cinnamaldimin (IV, R1=Ph,
R_=Si-(Me)3) (hergestellt durch Zugabe von 2,89 ml
(23 mMol) Cinnamaldehyd zu einer Lösung von 23 mMol Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid in 20 ml Tetrahydrofuran/Hexan
bei 25°C innerhalb 1 h) mit einer Geschwindigkeit zugegeben, dass die Innentemperatur auf
-700C gehalten wurde. Das erhaltene Gemisch wurde gerührt,
während das Kältebad Raumtemperatur erreichte; im folgenden wurde weitere 12 h bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung wurde mit 50 ml Diethylether verdünnt und mit drei 40-ml-Portionen 1,0 M wässriger
Salzsäure, 50 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und 50 ml Salzlake gewaschen. Die organische Phase
wurde getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulphat) und
im Vakuum konzentriert. Der verbleibende Feststoff wurde durch Flash-Chromatografie (Ethylacetat als eluierendes
Lösungsmittel) chromatografiert, wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wurde (2,5 g, 50%).
I.R.- 3550, 3400, 1750;
• 60 MHZ 1H NMR (CDCl3) 7,3 (5H Ar); 6,7 (d, J=16Hz, IH); 6,6 (N-H; 6,3 (IH, dd, J=6HZ; 16 Hz); 4,4 (C4H, dd, J=6HZ, J=7Hz, IH); 4,1 C(C5H, q, J=6Hz); 3,33 (dd, J=6HZ; J=7Hz, C3H, IH); 2,8 (OH); 1,25 (3H, d, J=6Hz);
• 60 MHZ 1H NMR (CDCl3) 7,3 (5H Ar); 6,7 (d, J=16Hz, IH); 6,6 (N-H; 6,3 (IH, dd, J=6HZ; 16 Hz); 4,4 (C4H, dd, J=6HZ, J=7Hz, IH); 4,1 C(C5H, q, J=6Hz); 3,33 (dd, J=6HZ; J=7Hz, C3H, IH); 2,8 (OH); 1,25 (3H, d, J=6Hz);
13C NMR (Varian FT 80 MHz, CDCl3) 170,0 C2;
135,9; 128,7; 128,2; 126,6; C-Ar; 134,3 C, 125,6 C7;
53,4 C4; 61,5 C5, 64,8 C3; 21,8 Cg.
(3S,4RS)-3-(lR-1-Hydroxyethyl)-4-(ß-styryl)-2-azetidinon
(V, R1=Ph, R2=CH3, R3=H)
Eine Lösung von Azetidion, wie sie in Beispiel 1 hergestellt wurde (2,37 g 11 mMol), und Triphenylphosphin
(5,51 g, 21 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt. Ameisensäure (98%,
1,62 ml, 43 mMol) und Diethyl-azodicarboxylat (3,29 ml, 21 mMol) wurden nacheinander zu der gerührten Lösung
zugegeben. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten fortgesetzt. Die Lösung wurde zwischen Ethylacetat
und Natriumhydrogencarbonat aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlake
gewaschen, und getrocknet. Die Lösung wurde bei reduziertem Druck zu einem kleinen Volumen eingedampft
und auf eine Silicagelsäule aufgegeben, die mit Ethylacetat/Hexan (6:4 nach dem Volumen) eluiert wurde. Der
rohe Formiatester, der von der chromatografischen säule
erhalten wurde, wurde in 20%igem wässrigem 1,4-Dioxan
(100 ml) aufgelöst und in einem Eisbad gekühlt. Kaliumhydroxid (137,5 ml, 0,8 M Lösung) wurde zugegeben
und die Lösung bei dieser Temperatur 10 Minuten gerührt. Ethylacetat (200 ml) wurde dann zugegeben und
die organische Lösung mit Wasser und Salzlake gewaschen, und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels
unter reduziertem Druck wurde ein blass-gelber Feststoff erhalten, der über Silicagel chromatografiert
wurde. Die Eluierung mit Ethylacetat ergab die im Titel genannte Verbindung (1,88 g, 79 % Ausbeute).
I.R. (Film) 3500, 3400, 1740;
13C NMR: 168,7 C=O, 135,8, 128,3, 127,6, 126,2 C-Ar,
132,5 C8, 125,9 C7, 63,6 C4, 62,1 C5, 52,8
C3, 21,2 C6.
(3S,4RS)-3-(lR-Hydroxyethyl)-4-(ß-styryl)-2-azetidinonbis-t-butyldimethylsilyl-Derivat
(VIiR1=Ph, R2=CH3, R3=R5=Si(tBut)Me2)
Eine Lösung der Verbindung von Präparation A (1,08 g,
4,9 mMol) in 50 ml Dichlormethan bie 00C wurde mit
2,26 g (15 mMol) t-Butyldimethylsilylchlorid und DMAP
(2,44 g, 20 mMol) behandelt. Das Ganze wurde stehen gelassen bis die Temperatur auf Raumtemperatur angestiegen
war, dann wurde die Losung unter Inertgas weitere 12 h lang gerührt. Zu der Lösung wurden 100 ml
Dichlormethan gegeben. Die Lösung wurde mit Salzlake gewaschen, die organische Phase über Na2SO. getrocknet
und das Lösungsmittel abgedampft. Flash-Chromatografie
des Rückstandes ergab 1,81 g der im Titel genannten Verbindung (84% Ausbeute).
Präparation C
(3R,4R)-3-(lR-Hydroxyethyl)-4-acetoxy-2-azetidinonbis-t-butyldimethylsilyl-Derivat
(VII, R2=CH3, R3=R5=Si(tBut)Me2)
Eine Lösung der Verbindung von Präparation B (Ig, 2,2
mMol) in Dichlormethan wurde bei -780C mit einem
OjOo-Strom in einer geeigneten Apparatur behandelt,
bis die Lösung eine tiefblaue Farbe annahm. Das erhaltene Gemisch wurde stehen gelassen, bis es Raumtemperatur
erreichte, während ein Stickstoffstrom durch dasselbe durchgeblasen wurde. Es wurde zinkstaub,
und dann Essigsäure (3ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt, mit
Natriumhydrogencarbonat bis zur Neutralität behandelt,
mit Salzlake gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der erhaltene Rückstand (IX,
R2=CH3, R3=R5=SiUBUt)Me2) wurde in Tetrahydrofuran
suspendiert und polymer-gebundenes Chlorid (20 ml) sowie anschliessend Essigsäure (4 ml) zugegeben.
Die Lösung wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde
unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand (VII, R2=CH3, R3=R5=Si(tBut)Me3) wurde in Acetonitril
(10 ml) aufgelöst und im folgenden behandelt mit Kupferacetat (5 mg) und Bleitetracetat (1,15 g, 2,6
mMol) (getrocknet im Vakuum zur Entfernung von Essigsäure). Die Aufschlämmung wurde in ein 5O0C Ölbad getaucht
und mit Hilfe eines in die Aufschlämmung eingeblasenen Stickstoffstromes gerührt. Nachdem mit Hilfe
von TLC die vollständige Bildung der Zielverbindung (2 bis 4 h) gezeigt werden konnte, wurde die Aufschlämmung
filtriert und der Feststoff mit Ethylacetat gewasehen. Das kombinierte Filtrat und die Waschflüssigkeiten
wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in jeweils 100 ml Ethylacetat und wässrigem Natriumhydrogencarbonat
aufgenommen. Der pH wurde auf 7 eingestellt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, getrocknet
und eingedampft, wobei nach Flash-Chromatografie (SiO2, Hexan : Diethylether 85:15 nach dem
Volumen) 0,397 g der im Titel genannten Verbindungen ■ als einziges Enantiomer erhalten wurde (45 % Ausbeute).
I.R. (Film) 1760, 1750, 1250;
60 MHz 1NMR (CDCl3): 0,33 (12H, m), 0,95 (18H, m),
1,35 (3H, 3, J=6Hz), 2,1 (3H, s), 3.2 (IH, breites d, J=6Hz), 4,2 (IH, Quintett, J=6Hz), 5,85 (IH, breites
s), 13C NMR 170,9 C2; 169,4 OC=O, 63,9 C3,
76.2 C4, 67,3 C5, 21,0 C5.
Claims (3)
1. CONSIGLIO NAZIONALE DELLE RICERCHE, Turin / Italien
2. FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A.f Mailand / Italien
Stereospezifisches Verfahren zur Herstellung von Azetidinonen
Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung chiraler Azetidinone der Formel (II) 0H
■B.
II 3
worin R^ eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe
bedeutet, R2 eine Niedrigalkylgruppe oder
eine Arylgruppe darstellt, und R3 ein Wasserstoffatom
oder eine N-Schutzgruppe bedeutet, g e k e η η zeichnet durch Umsetzung einer Verbindung der
allgemeinen Formel (III)
,- ' "OH
III
worin R2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und
R. eine Carboxy-Schutzgruppe darstellt, mit einem organometallischen Derivat, und Behandeln des erhaltenen
Dianions mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(IV)
% iv ι
worin R, und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung
haben.
2. Verfahren zur Herstellung chiraler Azetidinone gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet
durch Umsetzung der Verbindung der Formel (III)
'OH I
cy4 !
worin R2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und
R. eine Carboxy-Schutzgruppe darstellt, mit einem organometallischen Derivat in einem inerten Lösungsmittel
bei einer Temperatur von -100 bis -700C für eine Zeitdauer von 10 Minuten bis 3h, und Behandeln
des gebildeten Dianions mit der Verbindung der Formel (IV)
30 N^
R3 IV .
worin R, und R, die vorstehend angegebene Bedeutug haben, in dem gleichen Reaktionsgemisch bei -100 bis
300C für eine Zeitdauer von 3 bis 24 h, und Reinigen der auf diese Weise erhaltenen Verbindung II.
3. Verfahren zur Herstellung von Azetidinonen der Formel (VIII)
(VIII)
worin R-, R3 die vorstehend angegebene Bedeutung
haben, und R5 eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet,
gekennzeichnet durch Umsetzung der Verbindung (II) mit Ameisensäure in Gegenwart von Tr iphenylphosphin,
Umwandeln des gebildeten inverten Formiatesters in die Verbindung (V) mit Hilfe alkalischer
Hydrolyse:
OH
welche durch Spaltung in der Seitenkette die vorstehende
Verbindung (VIII) ergibt.
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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