CH665420A5 - Heterocyclische verbindung und stereoselektive verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die neuen Schlüsselzwischenprodukte gemäss den Definitionen der An-

65 welche durch bekannte Verfahren zu biologisch aktiven Penem- und Carbapenemverbindungen umgewandelt werden kann. In diesem Verfahren wird 6-APA gemäss dem folgenden Schema in das oben angegebene Acetidinon übergeführt:

665 420

Br

Er

—) —^

H'. L

CO,CH,

CEjMçBr CHjCHO

-60"C ^

Silylierung

^COjCH3

OSi-f*

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osi*}™"

r~fs"y

-M

°2CH3 CH3OH/CH3COOH </ * ^C02CH

2 3

OSi-j—

P

A^ *0Ac

Hç (OAc) -/CH-COOH

■*

r

CO2CH3

•KMnO

Zur Durchführung wird 6-APA zum Methylester ver-estert und dann durch bekannte Methoden, z.B. diejenigen, die in der GB-PS 2 045 755A beschrieben sind, in den Methylester von 6,6-Dibrompenicillin übergeführt. Dieser Ester wird dann durch das Metall-Halogenaustauschverfahren, das in «J. Org. Chem.», 42, 2960-2965 (1977) beschrieben ist, hydroxyethyliert, wobei eine Mischung von eis- und trans-Diastereomeren erhalten wird, die zumindestens in kleinem Masstab chromatographisch zum gewünschten (R)-Hydroxyethyl-cis-isomer aufgetrennt werden kann. Dieses Isomer wird mit t-Butyldimethylchlorsilan silyliert, wobei das entsprechende Hydroxy geschützte Zwischenprodukt entsteht, das dann einer reduktiven Debromierung mit Zn unterworfen wird, wobei eine Mischung des eis- und trans-R-Hydroxyethylprodukts erhalten wird, aus welchem das ge-50 wünschte trans-Isomer abgetrennt werden kann. Der hydro-xyethylierte Penicillinester wird dann mit Hg(OAc)2 in Essigsäure behandelt, wobei der Thiazolidinring aufgespalten wird und ein 4-Acethoxyazetidinon-Zwischenprodukt gebildet wird, welches durch KMn04 oxidiert wird, um die ß-55 Methylcrotonatgruppe zu entfernen und das gewünschte optische aktive 4-Acetoxyazedininon-Zwischenprodukt zu bilden.

«Tetrahedron Letters» 23, (39), 4021-4024 (1982) beschreibt das folgende Reaktionsschema:

<c6H5Se)2,

7

C02CH2C6H5

5

665 420

C6H5Se-

See H. 6 l S

r<?~

N

MeMoBr

^C02CH2C6H5

CHJCHO

■60"C

OH SeC,Hc RR

y--

<y

Tri-n-bu-tylzinn-hydrid y

^°2CH2C6H5

^co2ch2C6H5

Demnach wurde das Diazopenicillinester-Ausgangsmaterial in Benzyl-6,6-bis(phenylselenyl)penicillat umgewandelt, welches dann mit CH3MgBr und CH3CHO bei —60 °C hydroxyethyliert wurde, wobei eine Mischung von Diaste-reomeren erhalten wurde, aus welchen das gewünschte cis-Isomer isoliert werden kann.

Das optisch aktive 4-Acetoxyazetidinon kann in bekannten Verfahren bei der Synthese von Carbapenem und Penem-Antibiotika eingesetzt werden. Z.B. beschreibt «Tetrahedron Letters», 23 (22), 2293-2296 (1982) eine Umwandlung dieses Zwischenproduktes in Thienamycin und «Chem. Pharm. Bull», 29, (11), 3158-3172 (1981) beschreibt die Verwendung dieses Zwischenproduktes zur Herstellung von Penem-Antibiotika.

Während die vorstehend beschriebenen Verfahren potentiell nützlich für die grosstechnische Synthese von (8R)-Hy-droxyethyl-penem- und Carpapenem-Antibiotika sind, leiden sie unter einem Mangel an Stereospezifität im Aldol-Kondensationsschritt und im Reduktionsschritt, d.h. dass die Hydroxyethylierung des Dibrompenicillins oder des Bis-(phenylselenyl)penicillinesters und bei der Reduktion solcher hydroxyethylierter Zwischenprodukte zur Entfernung der Brom- oder Phenylselenylreste eine Mischung von Diastereo-meren entsteht, welche aufgetrennt werden muss, um die gewünschten optisch aktiven Produkte zu erhalten. Eine solche Auftrennung ist insbesondere in grosstechnischem Masstab mit Verfahren verbunden, die viel weniger wirkungsvoll sind, als sie anderweitig sein mögen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel II

worin R' Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe be-20 deutet.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls die Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, die in den Ansprüchen 10-22 definiert sind,

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Schlüssel-25 Zwischenprodukte in einem neuen stereokontrollierten Verfahren für die Umwandlung von 6-Aminopenicillansäure in die bekannten optisch aktiven Acetidinon-Zwischenproduk-te der Formel I

30

35

(I)

OR»,

X H , fe

R RJ

(II)

worin R" eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe ist und worin die absolute Konfiguration bei den C-Atomen 1', 3 und 4 R R und R ist. Die Verbinsungen der Formel I andererseits 40 sind Schlüsselzwischenprodukte bei der Synthese einer grossen Vielfalt von früher beschriebenen Carbapenem- und Pe-nem-Antibiotika, die einen (R)-Hydroxyethyl-Substituenten in 6-Stellung des Carbapenem- oder Penemkerns tragen, und die absolute Konfiguration R bzw. S (trans) in den 5- bzw. 45 6-Stellungen aufweisen.

Das Verfahren zur Herstellung des optisch aktiven Azeti-dinon-Zwischenproduktes der Formel I weist folgende Stufen auf:

a) Umwandlung von 6-Aminopenicillansäure durch ein so an sich bekanntes Verfahren in ein substituiertes Anhydrope-nicillin der Formel

(V)

worin X Chlor, Brom, Jod oder Phenylseleno ist und R' Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet; und Verbindungen der Formel

.(III)

worin X und Y unabhängig voneinander Chlor, Brom, Jod 50 oder Phenylseleno (SeC6H5) bedeuten;

b) Umsetzung des Zwischenproduktes der Formel V mit einem Grignard-Reagens der Formel R,MgX oder einer Or-ganolithium-Verbindung der Formel R,Li, worin R, Niederalkyl oder Aryl ist und X die obige Bedeutung aufweist, in 65 einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis — 78 °C und anschliessende Zugabe von Acetaldehyd, wobei ausschliesslich das Zwischenprodukt der Formel

(IIa)

entsteht, worin X die obige Bedeutung aufweist;

c) Umwandlung des Zwischenproduktes der Formel IIa in das entsprechende Zwischenprodukt der Formel

(IIb)

worin R' eine Hydroxy-Schutzgruppe, vorzugsweise eine voluminöse Triorganosilylgruppe, wie t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl oder Triisopropylsilyl bedeutet und X wie oben definiert ist;

d) Reduzierung des Zwischenproduktes der Formel IIb in einem inerten Lösungsmittel und Isolierung des dabei erhaltenen 5,6-trans-Isomers der Formel

(IHb)

OR'

co2h f) Oxidierung des Zwischenproduktes der Formel IV zur Entfernung des ß-Methylcrotonatrestes und Bildung des gewünschten optisch aktiven Zwischenproduktes der Formel I. In einer Variante des obenbeschriebenen Verfahrens kann das Zwischenprodukt der Formel IIa vor dem Schützen der Hydroxygruppe reduziert werden.

Die erfmdugsgemässen Produkte und Verfahren ermöglichen eine bedeutende Verbesserung der bekannten Methode für die Überführung von 6-Aminopenicillansäure in das optisch aktive Acetoxyazetidinon-Schlüsselzwischenprodukt der Formel I, welches zur Synthese von verschiedenen Carbapenem- und Penemantibiotika eingesetzt wird, einschliesslich dem Breitspektrum Carbapenem, Thienamycin der Formel

CH2CH2NH2

10

COOH

Wie vorstehend erwähnt umfassen die bekannten Verfahren zur Herstellung von (8R)-Hydroxyethyl-carbapenem-und Penemverbindungen über den 6-APA-Weg eine Aldol-15 Kondensationsreaktion zur Einführung des gewünschten 6-Hydroxyethylsubstituenten. Ein literaturbekanntes Verfahren schliesst die Überführung von 6-APA in das 6-Acetylde-rivat und die anschliessende Reduktion dieses Derivates zum Hydroxyethylpenicillinprodukt ein («JACS», 103 6765— 20 6767,1981). Der Reduktionsschritt ist jedoch nicht stereospezifisch und das gewünschte optische Isomer muss aus einer Mischung von Diastereomeren abgetrennt werden. Die direkte Hydroxyethylierung eines 6-Halogenpenicillins, 6,6-Dihalogenpenicillin oder 6,6-Bis(phenylselenyl)penicillin 25 ist ebenfalls beschrieben, beispielsweise in «Chem. Pharm. Bull.», 29 (10), 2899-2909 (1981), «J. Org. Chem.», 42, 2960-2965 (1977), «Heterocycles», 17, 201-207 (1982) und «Tetrahedron Letters», 23, (39), 4021-4024 (1982), jedoch weist dieses Verfahren den Mangel auf, dass die Aldolreak-30 tion am Penicillin-Zwischenprodukt nicht stereospezifisch ist und eine Abtrennung des gewünschten (8R)-Hydroxyethyl-isomers vor den weiteren Verfahrensstufen der Synthese erforderlich ist.

worin R' wie vorstehend definiert ist;

e) Spaltung des Thiazolidinringes des Zwischenproduktes der Formel Illb unter Bildung eines Acetoxyazetidinon-Zwi-schenproduktes der Formel

35 Die vorliegende Erfindung beruht auf der unerwarteten Erkenntnis, dass eine Aldolkondensationsreaktion an gewissen 6,6-disubstituierten Anhydropenicillinen eine ausschliessliche Bildung von nur einem Isomeren ergibt, nämlich dem Isomeren der Formel

40

(IV)

worin X Halogen oder Phenylseleno bedeutet und welches 50 die gewünschte 5R, 6R, 8R Stereochemie aufweist. Diese stereospezifische Hydroxyethylierung eliminert die Notwendigkeit der Auftrennung der Stereoisomeren im Anschluss an diese Stufe und gekoppelt mit der stereoselektiven, redukti-ven Entfernung von X unter bevorzugten Bedingungen die-55 ser Erfindung wird eine grosse Verbesserung der Nützlichkeit des 6-APA-Weges für die Synthese von Penem- und Carbapenemantibiotika erzielt.

Das Reaktionsschema für das vorliegende Verfahren wird nachstehend für 6,6-Dibrompenicillinausgangsmaterial 60 erläutert. Dabei stellt die Verbindung der Formel 6 ein Beispiel einer erfindungsgemässen Verbindung dar und die Verfahrensschritte ausgehend von der Verbindung der Formel 3 über die Zwischenverbindungen 4 und 5 zur Verbindung der Formel 6 sind eine Ausführungsform des erfindungsgemäs-65 sen Verfahrens.

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nh 2~T—f "Ni

Br

SOCI.

i—N-

t

1

6-APA

Pyridin

Br.

Br-

\

NaNO-r •C02H 2

Br

Br.

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N

'N=0

7

\

N

CH^MgBr

COjH

CHjCHO

\

OH

M

R '{r R|^ ir-N-

7

A

AU

OSi-{-Br

Silylierung e~

ï

k

CO^CO2^2^S

8

Bei der Durchführung des oben definierten Verfahrens wird 6-APA zuerst durch bekannte Verfahren in ein 6,6-Di-halogenanhydropenicillin oder ein 6,6-Bis(phenylselenyl)an-hydropenicillin-Zwischenprodukt der Formel V, worin X und Y unabhängig voneinander Chlor, Brom, Jod oder Phenylseleno bedeuten, ubergeführt. Die Zwischenprodukte der Formel V, die Ausgangsmaterialien für die neuen Reaktionsstufen der vorliegenden Erfindung sind bekannte Verbindungen und werden durch bekannte Methoden hergestellt. Diese Zwischenprodukte können hergestellt werden, indem 6-APA in die entsprechende 6,6-Dihalogenpenicillan-

säure oder 6,6-Bis(phenylselenyl) penicillansäure übergeführt wird, ein Säurehalogenid oder ein gemischtes Anhydrid da-60 von gebildet wird und dieses Säurehalogenid oder -anhydrid dann mit einem tertiären Amin in das Anhydropenicillin übergeführt wird. GB-PS 2 405 755A beschreibt die Herstellung von verschiedenen 6,6-Dihalogenpenicillansäuren, wie 6,6-Dibrompenicillansäure, 6-Chlor-6-jodpenicillansäure, 65 6-Brom-6-jodpenicillansäure und 6,6-Dijodpenicillansäure. In «Tetrahedron Letters» 23, (39), 4021-4024 (1982) ist die Herstellung .von 6,6-Bis)phenylselenyl)penicillinen beschrieben. Die Umwandlung von 6,6-Dihalogenpenicillansäure in

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das entsprechende Anhydropenicillin wird beispielsweise in «J. Chem. Soc.», (C), 2123-2127, 1969, gelehrt, wobei spezifisch die Herstellung von 6,6-Dibromanhydropenicillin beschrieben wird. Die US-PS 3 311 638 lehrt ein Verfahren für die Umwandlung von Penicillinen in Anhydropenicilline. Das am meisten bevorzugte Anhydropenicillin-Ausgangsma-terial für die Verwendung im erfindungsgemässen Verfahren ist das 6,6-Dihalogenanhydropenicillin, vorzugsweise 6,6-Dibromanhydropenicillin und 6-Brom-6-jodanhydrope-nicillin und besonders bevorzugt 6,6-Dibromanhydropenicillin.

Das Anhydropenicillin-Ausgangsmaterial wird einer Al-dolkondensationsreaktion unterworfen, wobei das gewünschte hydroxyethylierte Zwischenprodukt der Formel IIa erhalten wird, worin X Chlor, Brom, Jod oder Phenylseleno, und besonders bevorzugt Brom ist, und worin die absolute Konfiguration 5R, 6R, 8R ist. Dies ist der Schlüsselschritt des vorliegenden Verfahrens, da die Aldolkondensa-tion am Anhydropenicillin-Zwischenprodukt exklusiv die Bildung des gewünschten optisch aktiven Isomeren ergibt. D.h., dass das Stereoisomere eine cis-Konfiguration an den C-Atomen 5 und 6 aufweist und einen (8R)-Hydroxyethyl-substituenten in 6-Stellung aufweist. Diese unerwartete stereospezifische Aldolkondensation beseitigt die Notwendigkeit einer Trennung von Diastereomeren, wie sie in Verfahren des Standes der Technik erforderlich waren und somit eine grosse Verbesserung für die praktische Anwendung des 6-APA-Weges für die Synthese von Carbapenem- und Pe-nem-Endprodukten darstellt.

Im wesentlichen kann die Aldolkondensation in gleicher Weise wie in bekannten Reaktionen mit Penicillinen durchgeführt werden, z.B. «J. Org. Chem.», 42, (18), 2960-2965, (1977). Zuerst wird aus 6,6-Dihalogenhydropenicillin durch einen Metall-Halogenaustauschprozess ein Enolat gebildet, bei einer Temperatur von unter 0 °C, z.B. von 0 bis —78 °C, unter Verwendung eines Organolithium-Reagens oder eines Grignard-Reagens und das erhaltene Enolat wird dann in situ mit einem Überschuss Acetaldehyd umgesetzt, wobei das hydroxyethylierte Produkt entsteht.

Der Aldolreaktionsschritt wird in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Diethyl-ether, Toluol, Dioxan, Dimethoxyethan oder Mischungen davon, bei Temperaturen unter 0 °C und vorzugsweise unter — 20 C. Das Enolat wird gebildet durch Verwendung von 1 Moläquivalent Organolithium Reagens oder Grignard-Reagens.

Bevorzugte Organolithium-Reagentien sind solche des Types R]Li, worin R] Niederalkyl, d.h. Q-Q-Alkyl oder Aryl, d.h. C6-Ci0-Aryl, wie Phenyl bedeutet. Ein Beispiel eines zweckmässigen Organolithium-Reagens ist n-Butyllithi-um. Das Grignard-Reagens ist vorzugsweise ein Reagens des Types R]MgX, worin Ri Q-Q-Alkyl oder C6-C10-Aryl bedeutet und X Chlor, Brom oder Jod ist. Bevorzugte Gri-gnard-Reagentien sind CH3MgBr und CH3MgCl. In einer bevorzugten Ausführungsform wird CH3MgCl bei einer Temperatur von —40 bis —45 °C verwendet. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform umfasst die Verwendung von CH3MgBr bei einer Temperatur von —20 °C. Nach der Bildung des Enolats wird ein molarer Überschuss von Acetaldehyd zugegeben, wobei das gewünschte hydroxyethylierte Isomer gebildet wird.

Als nächstes kann das Zwischenprodukt der Formel IIa einer Reduktion unterworfen werden, wobei das Zwischenprodukt der Formel lila gebildet wird

OH

oder vorzugsweise kann in einer Variante das Zwischenprodukt der Formel IIa zuerst in das entsprechende Anhydrope-nicillin-Zwischenprodukt, worin die Hydroxygruppe durch eine Hydroxy-Schutzgruppe geschützt ist, umgewandelt werden und dann die Reduktion zur Bildung des hydroxyge-schützten Zwischenproduktes der Formel durchgeführt werden, worin R' eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt. Wenn die Reduktion direkt am Zwischenprodukt der Formel IIa durchgeführt wird, wird die Hydroxygruppe des Produktes der Formel lila geschützt, wobei das Zwischenprodukt der Formel Illb entsteht, bevor die anschliessende Stufe zur Öffnung des Thiazolidinrings durchgeführt wird.

Der Schutz der Hydroxygruppe wird nach bekannten Verfahren unter Verwendung von konventionellen Hydroxy-Schutzgruppen durchgeführt, wie dies dem Fachmann bekannt ist. Der Schutz von funktionellen Hydroxygruppen des Zwischenproduktes IIa oder lila ist wünschenwert, um Nebenreaktionen und reduzierte Ausbeuten in späteren Stufen der Reaktionssequenz zu vermeiden, z.B. bei der Ringentartungsstufe mit Quecksilbersalz. Zweckmässige Hy-droxyschutzgruppen sind beispielsweise Acylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, Trityloxy-carbonyl, p-Nitrobenzyloxycargonyl und 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl, Aralkylgruppen, wie Benzyl, Benzhydryl, Trityl oder p-Nitrobenzyl oder Triorganosilylgruppen, wie Tr^Q-Q) alkylsilyl (z.B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Tri-isopropylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Methyldiisopropylsilyl oder Methyldi-t-butylsilyl), Triaryl-silyl (z.B. Triphenylsilyl, tri-p-xylylsilyl) oder Triaralkylsilyl (z.B. Tribenzylsilyl). Beispiele von diesen oder anderen zweckmässigen Hydroxyschutzgruppen und Verfahren für ihre Bildung und Entfernung sind dem Fachmann bekannt, vgl. z.B. «Protective Groups in Organic Synthesis», T.W. Greene, John Wiley & Sons, New York, 1981, Kapitel 2.

Während jede übliche Hydroxy-Schutzgruppe bei der re-duktiven Entfernung des Substituenten X entfernt werden kann, wurde unerwarteter Weise gefunden, dass die Verwendung von voluminösen Triorganosilyl-hydroxy-Schutzgrup-pen, wie t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl oderTri-isopropylsilyl zu einer im wesentlichen ausschliesslichen Bildung (z.B. ungefähr 95%) des gewünschten trans-Isomers der Formel Illb führen, während die Verwendung von anderen Hydroxy-Schutzgruppen oder ungeschützten Zwischenprodukten der Formel IIa zur gleichzeitigen Bildung von solchen Anteilen von cis-Isomeren führt, dass eine Trennungsstufe erforderlich ist. Es ist demzufolge eine bevorzugte Aus-führungsform der vorliegenden Erfindung, dass die Zwischenprodukte der Formel IIa in die entsprechenden hydro-xygeschützten Zwischenprodukte der Formel IIb übergeführt werden, worin R' eine voluminöse Triorganosilylgrup-

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5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

665 420

pe, besonders bevorzugt t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphe-nylsilyl oder Triisopropylsilyl darstellt, und dass dann dieses Zwischenprodukt dem Reduktionsschritt unterworfen wird, sodass eine im wesentlichen stereoselektive Bildung des trans-Zwischenproduktes der Formel Illb stattfindet.

Die gewählte Hydroxy-Schutzgruppe sollte eine solche sein, die in einer späteren Stufe des Reaktionsverfahrens leicht abspaltbar ist. Vorteilhafterweise werden Triorganosi-lylschutzgruppen verwendet (zusätzlich zu gewissen dieser Gruppen, d.h. der voluminösen Triorganosilylgruppen, wie Triisopropylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl oder t-Butyldimethyl-silyl, die bevorzugt sind für eine im wesentlichen stereokontrollierte Reduktionsstufe) da solche Gruppen leicht unter milden Bedingungen, d.h. durch Behandlung mit methanolischer HCl oder mit dem Fluoridion (z.B. Tetra-n-butylam-monium-fluorid/Tetrahydrofuran) abgespalten werden können, ohne den empfindlichen ß-Lactamkern zu zerstören. Die Silylierung kann durchgeführt werden, indem ein zweckmässiges Silylierungsmittel (z.B. Silylchlorid oder Silyltriflat) verwendet wird, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxy-ethan, Chloroform oder Diethylether und in Gegenwart einer Base, z.B. einer organischen Base wie Pyridin, 2,6-Luti-din, Imidazol oder Triethylamin. Während die Silylierung über einen weiten Temperaturbereich möglich ist, wird die Verwendung im Bereich von —40 bis + 5 °C bevorzugt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Hydroxygruppe des Zwischenproduktes der Formel IIa oder lila mit Tri-isopropylsilyltriflat, t-Butyldiphenylsilyltriflat oder t-Butyl-dimethylsilyltriflat in Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Chloroform, Toluol oder Diethylether, besonders bevorzugt in Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur um 0 °C silyliert.

Das erfindungsgemässe Zwischenprodukt der Formel IIa oder das erfindungsgemässe hydroxygeschützte Zwischenprodukt der Formel IIb wird einer Reduktion unterworfen, um den Halogen- oder Phenylselenorest zu entfernen und das gewünschte 5R, 6S Produkt der Formel or'h h zu erhalten, worin R' Wasserstoff oder eine Hydroxyschutz-gruppe, besonders bevorzugt eine voluminöse Triorganosi-lylgruppe, wie Triisopropylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl oder t-Butyldimethylsilyl darstellt. Die Reduktion kann mit einem chemischen Reduktionsmittel durchgeführt werden, wie mit dem Zink-Silber-Paar, Zink-Kupfer-Paar, Snl2, Zinnhydrid, Zink-Amalgam, Zink oder Zink mit Säure (z.B. HCl oder CH3COOH) aktiviert oder mittels katalytischer Hydrierung. Im allgemeinen wird ein inertes Lösungsmittel verwendet, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Methanol, Ethanol, Iso-propanol, Essigsäure und Mischungen von Ether und alkoholischen Lösungsmitteln. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Zink-Silber-Paar in einem THF/ CH3OH-Lösungsmittelsystem verwendet. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform umfasst die Verwendung von säureaktiviertem Zink, vorzugsweise mit HCl oder Essigsäure. Die Reduktion kann über einen weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, z.B. von -45 °C bis zu Zimmertemperatur. Die Reduktionsstufe liefert das besonders erwünschte trans(5R,6S)Isomer als prädominantes Produkt, mit nur kleinen Anteilen des weniger erwünschten cis-Isomers. Wie bereits erwähnt, wird das erwünschte trans-Isomer nahezu ausschliesslich gebildet, wenn das Zwischenprodukt IIa in das hydroxygeschützte Zwischenprodukt IIb umgewandelt wird, wobei R' eine voluminöse Triorganosilylgrup-pe darstellt, wie Triisopropylsilyl, t-Butyldimethylsilyl oder t-Butyldiphenlylsilyl. Demzufolge kann unter solchen Bedingungen das erfindungsgemässe Produkt dieser Reduktionsstufe direkt in der nachfolgenden Reaktionsstufe eingesetzt werden, ohne Notwendigkeit einer ersten Trennungsoperation zur Abtrennung der unerwünschten cis-Isomer-Neben-produkte.

Nach der Reduktion des Anhydropenicillin-Zwischen-produktes der Formel III kann die erhaltene erfindungsgemässe Verbindung nach an sich bekannten Reaktionsstufen in das Acetoxyazetidinon-Zwischenprodukt der Formel I umgewandelt werden, wobei nötigenfalls die Hydroxygruppe gschützt wird. Demzufolge wird in der Regel zu seiner Weiterverarbeitung im erfindungsgemässen hydroxygeschützten Zwischenprodukt der Formel Illb, das die gewünschte Chi-ralität an den C-Atomen 5, 6 und 8 aufweist, der Thiazoli-dinring abgebaut, z.B. mit Hg(OAc)2 in Essigsäure, wobei das Zwischenprodukt der Formel co2h gebildet wird, worin R' eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet und anschliessend dieses Zwischenprodukt der Formel IV unter Bildung des gewünschten optisch aktiven Zwischenproduktes der Formel I oxidiert wird. Der Abbau des Thiazolidinrings ist literaturbekannt und kann beispielsweise durchgeführt werden durch Umsetzen des Zwischenproduktes der Formel Illb in Essigsäure oder einer Mischung von Essigsäure und einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Quecksilbersalz, wie Hg(OAc)2 oder HgCl2 bei einer Temperatur von 0-40°C.

Die Entfernung der Crotonatgruppe kann durch die Oxi-dation des Zwischenproduktes der Formel IV erzielt werden. Die Verwendung der Ozonolyse (z.B. 03 in CH3OH) ermöglicht, dass die Säure der Formel IV direkt zum Zwischenprodukt der Formel I oxidiert werden kann. Chemische Oxida-tionsmittel, wie KMn04, KMn04 mit Phasentransferkataly-satoren, KMn04/NaI04 und Ru04/NaI04 erfordern im allgemeinen, dass die funktionelle Carboxylgruppe der Verbindung der Formel IV vor der Oxidation geschptzt wird, z.B. durch Umwandlung in einen Ester oder ein Anhydrid.

Die oben beschriebene Reaktion kann selbstverständlich bei zweckmässiger Auswahl der Lösungsmittel auch ohne Isolierung eines oder mehrerer Zwischenprodukte der Reaktionsfolge durchgeführt werden. Andererseits können die Zwischenprodukte wo immer möglich als kristalline Materialien isoliert werden und gegebenenfalls durch Umkristalli-sation gereinigt werden, bevor der nachfolgende Reaktionsschritt durchgeführt wird.

Es ist dem Fachmann klar, dass das erwähnte Verfahren, obwohl es für die Herstellung von Acetoxyacetidinon der Formel I beschrieben ist, leicht modifiziert werden kann, um andere nützliche Acetidinon-Zwischenprodukte des Types

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

665 420

10

-4+'

entsprechende Acetoxy-Verbindung beschrieben, oxidiert werden, wobei das Chlor-Zwischenprodukt r h h

Cl

OR"

herzustellen, worin L eine konventionelle abspaltbare Gruppe darstellt. Beispielsweise kann das Zwischenprodukt der Formel Illb einer Chlorinolyse (C12/CH2C12, -15 °C), wobei io entsteht.

Das (R)-Hydroxyethylazetidinon-Zwischenprodukt, das gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, d.h. das Zwischenprodukt der Formel I oder ein analoges davon, wie die obengenannten Chlorverbindungen, können leicht durch 15 bekannte Verfahren in Thienamycin oder andere Carbape-nem- oder Penemderivate, die eine nützliche antibakterielle Aktivität aufweisen, übergeführt werden.

coc1

erhalten wird; diese Verbindung kann nach ihrer Umwandlung in die entsprechende Säure bzw. Ester, wie oben für die

Die nachstehenden Synthesen und Beispiele dienen zur 20 Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Herstellung von (4R)-Acetoxy-(3R)-[ ( l'R)-(tert.butyldime-thylsilyloxy)ethyl]- 2-azetidinon aus Anhydro-6,6-dibrompe-nicillin

Br-

"1

Synthese 1: Ausgangsstoffherstellung A. Anhydro-6,6-dibrompenicillin

Br

"S\/

i ,

°Ac

K IR Kl

H

*

C02H

Eine kalte (Eis-Methanolbad) Lösung von 6,6-Dibrom-penicillansäure (20,00 g, 55,56 mmol) in CH2C12 (200 ml) wurde tropfenweise mit Triethylamin (58,4 mmol, 8,00 ml) behandelt und während 15 min gerührt. Zur Lösung wurde tropfenweise Trifluoracetanhydrid (8,40 ml, 61,2 mmol) zugegeben. Es wurde während 30 min gerührt, dann tropfenweise mit Pyridin (4,8 ml, 61,2 mmol) behandelt. Die Mischung wurde während 30 min bei —10 °C gerührt und dann während 18 h bei 5 °C. Die Mischung wurde sukzessive mit IN wässriger HCl, Wasser, IM wässriger NaHC03 und Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgS04). Der erhaltene Rückstand wurde nach der Abdampfung des Lösungsmittels in Ethylacetat (EtOAc) wieder aufgelöst und mit Aktivkohle behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, Smp. 102-103 °C (CHjOH), (16,1 g, 47,2 mmol, Ausbeute 85%).

'Hmr (CDClj, 80 MHz) §: 5,80 (1H, s, H-5), 2,21 (3H, s, 50 CH3) und 2,15 ppm (3H, s, CH3); ir (CH2C12) vmax: 1800 (s, ß-Lactam C = O), 1708 (s, Lactone C=0) und 1640 cm-1 (w, Olefin); [a]D22 + 88,9° (c 0,144, CH3OH);

Analyse für C8H7N02SBr2:

berechnet: C, 28,17; H, 2,07; N,4,10 55 gefunden: C, 28,08; H, 1,98; N, 4,06.

Beispiel 1

A. Anhydro-6a-brom-6ß-[(1'R)-hydroxyethyl]penicillin

OH

11

665 420

Anhydro-6,6-dibrompenicillin (15,02 g, 44 mmol) wurde in kaltem (—78 °C) THF (450 ml) aufgelöst, tropfenweise mit einer 2,85 M Lösung von CH3MgBr (18,0 ml, '51,3 mmol) in Ether behandelt und während 20 min bei —78 °C gerührt. Das gebildete Magnesiumenolat wurde mit einem Überschuss Acetaldehyd (25 ml, 0,45 mol) aufgefangen und während 20 min gerührt. Das Kühlbad wurde entfernt und zur Reaktionsmischung wurde IN wässrige HCl (70 ml) und Ether (300 ml) gegeben. Die wässrige Phase wurde entfernt und mit Ether (2 x 200 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, sukzessive mit IN wässriger HCl, Wasser, IM wässrigem NaHC03 und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgS04). Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei die Titelverbindung in Form eines Öles erhalten wurde (13,08 g; 42,7 mmol; Ausbeute 97%).

'Hmr (CDC13) §: 5,61 (1H, s, H-5), 4,28 (1H, q, J = 6,0, H-1'), 2,21 (3H, s, CH3), 2,16 (3H, s, CH3); 1,64 (1H, bs, 5 OH) und 1,31 ppm (3H, d, J = 6,0 Hz, CH3); ir (CH2C12) vmax: 3560 (m, OH), 1785 (s, ß-Lactam C=0), 1710 (s, Lac-tone C=0) und 1635 cm-1 (m, Olefin); [a]D22 + 83,8° (c, 0,128 MeOH).

Analyse für C10H12NO3SBr:

io berechnet: C, 39,23; H, 3,95; N, 4,57 gefunden: C, 38,31; H,4,63; N,4,61.

B Anhydro-6 a-brom-6ß-[ ( 1'R)-tert.-butyldimethylsilyl-oxy-ethyl]penicillin

->

Zu einer kalten (Eisbad) Lösung von Anhydro-6a-brom-6ß-[( 1 'R)-hydroxyethyl]penicillin (6,0 g, 19,6 mmol) in Methylenchlorid (60 ml) wurde zuerst 2,6-Lutidin (4,50 ml, 39 mmol) zugegeben, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von tert.-Butyldimethylsilyl-triflat (7,8 ml, 34 mmol). Die Mischung wurde während 1 h bei 5 °C gerührt, dann mit IN wässriger HCl, Wasser, IM wässriger NaHC03 und Kochsalzlösung gewaschen. Die erhaltene organische Phase wurde mit MgS04 gewaschen mit einem gleichen Volumen einer Mischung von Ether/Petrolether (1:2) verdünnt und mit Aktivkohle behandelt. Nach Eindampfen wurde der feste Rückstand in heissem Hexan wieder verdünnt und auskristallisiert, wobei 5,35 g der Titelverbindung erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde konzentriert und mit Aktivkohle behandelt und unter Auskristallisation von weiterem Material stehengelassen (5 °C, 1,28 g). Die Vereinigung der bei-25 den Ausbeuten ergab das geschützte Hydroxyderivat (6,63 g, 15,7 mmol, Ausbeute 80,6%), Schmelzpunkt 116-117 °C (Methanol).

'Hmr (CDC13) S: 5,53 (1H, s, H-5), 4,27 (1H, q, J = 6, 1Hz, H-1'), 2,20 (3H, s, CH3), 2,13 (3H, s, CH3), 1,28 (3H, d, 30 J=6, 1Hz, CH3), 0,91 (9H, s, tert.-Butyl), 0,09 (3H, s, CH3) und 0,07 (3H, s, CH3); ir (CH2C12) vmax: 1785 (s, ß-Lactam C = 0), 1700 (s, Lactone C=0 und 1635 cm-1 (m, Olefin); [a]D22 + 119,6° (c 0,14 MeOH).

Analyse für Ci6H27N03SBrSi:

35 berechnet: C, 45,60; H, 6,45; N, 3,32 gefunden: C, 46,38; H, 6,02; N, 3,23.

C. Anhydro-6a-[ (1'R)-tert.-butyldimethylsilyloxy)-ethyl] penicillin

Zu einer Lösung von Anhydro-6a-brom-6ß-[(l'R)-(tert.- 50 'Hmr (CDC13) S: 5,29 (1H, d, J= 1,8, H-5), 4,34 (1H, dq, Butyldimethylsilyloxy)ethyl]penicillin (1,00 g 2,38 mmol) in J=6,3, J=3, 5Hz, H-1'), 3,52 )1H, dd, J=3, 5Hz, J = 1, 8Hz, einer 25%igen Mischung von THF-CH3OH (25 ml), die auf H-6), 2,17 (3H, s, CH3), 2,08 (3H, s, CH3), 1,25 (3H, d, —45 °C abgekühlt war, wurde Zn (Ag)* (10 g) gegeben. Die J=6, 3Hz, CH3), 0,89 (9H, s, tert.-Butyl) und 0,09 ppm (6H, Mischung wurde gerührt bis alles Ausgangsmaterial ver- s, CH3); ir (CH2C12) vmax: 1775 (s, ß-Lactam C=0), 1695 (s,

braucht war (Dünnschichtchromatographieplatte, Rf 0,4, 55 Lactone C=0) und 1635 cm-' (m, Olefin); [a]D22 + 42,8° (c 2% CH3CN/CH2C12) und dann mit etwas «CELITE» in eine 0,114, MeOH).

kalte IM wässrige NH4C1-Lösung filtriert. Die Phasen wur- Analyse für C16H27N03SSi:

den geschüttelt, getrennt und die wässrige Phase wurde mit berechnet: C, 56,10; H, 8,24; N, 4,09; S, 9,38 Ether extrahiert (3 x 10 ml). Die organischen Phasen wurden gefunden: C, 56,65; H, 7,82; N, 4,07; S, 9,04. vereinigt und sukzessive mit IN wässriger HCl, Wasser, IM 60

wässrigem NaHC03 und Kochsalzlösung gewaschen und Das entsprechende 6-ß-(l'R)-Isomer wurde als Öl isoliert:

mit MgS04 gewaschen. Das Abdampfen des Lösungsmittels 'Hmr (CDC13) 6: 5,35 (1H, d, J=4,6, H-5), 4,31 (1H, dq, ergab ein Ol, das unter Vakuum auskristallisierte (815 mg, J = 6,0, J=9,4, H-1'), 3,83 (1H, dd, J=4,6, J=9,4, H-6), 2,38 mmol, Ausbeute 99,6%). Die Analyse mittels Hoch- 2,18 (3H, s, CH3), 2,08 (3H, s, CH3), 1,23 (3H, d, J=6,0, druckflüssigchromatographie des Feststoffes zeigte folgendes 65 CH3), 0,89 (9H, s, tert.-Butyl), 0,10 (3H, s, CH3) und Verhältnis: Ausgangsmaterial 0,70%, cis-Isomer 2,51% und 0,06 ppm (3H, s, CH3); ir (CH2C12) 6max: 1785 (s, ß-Lactam Titelverbindung 96,79%; Schmelzpunkt 56-57 °C (Me- C=Ö) 1695 (s, Lactone C=0) und 1635 cm-' (m, Olefin);

thanol). Mo22 + 171,2° (c 0,084, MeOH).

665 420 12

* Das Zink-Silber-Paar wurde aus einem Teil Silberace-tat und 11,7 Teilen Zink hergestellt.

I ,

osi-4-

*5-

Synthese 2: Weiterverarbeitung a-[ (3R)-[ ( l'R)-( tert.Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-(4R)-acetoxy-2-azetidinon-l-ylJ-ß-methylcrotonsäure

OSi-j-

L_w^

OAC

Eine Lösung von Anhydro-6a-[( 1 'R)-(tert.-Butyldimethyl-silyloxy)ethyl]penicillin (5,00 g, 14,6 mmol) in Eisessig (75 ml) wurde bei 22 °C mit Quecksilberacetat (14 g, 44 mmol) behandelt und während 24 h gerührt. Zur Mischung wurde zusätzlich Quecksilberacetat (9,3 g, 29 mmol) zugesetzt und das Rühren wurde während weiteren 24 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde durch «CELITE» filtriert und der feste Rückstand wurde mit Essigsäure gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt und mit Ether (5 x 40 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser vereinigt (3 x 40 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und mit MgS04 getrocknet, und mit Aktivkohle behandelt. Die Abdampfung des Lösungsmittels ergab ein Öl, das unter Vakuum auskristallisierte (5,33 g, 13,8 mmol) Ausbeute 95%, Schmelupunkt 119-120 °C), (Methylenchlo-rid/Petrolether, 9:1).

20

25

■Hmr (CDCy 6: 6,32 (1H, d, J= 1,4, H-4), 4,24 (1H, Zentrum von 5 Linien, J=6,0, H-1'), 3,20 (1H, dd, J= 1,4, J = 5,8, H-3), 2,24 (3H, s, CH3), 2,05 (3H, s, CH3C02), 1,97 (3H, s, CH3), 1,29 (3H, d, J = 6,3, CH3), 0,86 (9H, s, tert.-Butyl), 0,08 (3H, s, CH3) und 0,05 ppm (3H, s, CH3); ir (CH2C12) vmax: 1770 (s, ß-Lactam C=0), 1745 (m, CH3C=0), 1690 (m, C02H) und 1620 cm"1 (w, Olefin); [<x]D22 + 18,9° (c 0,088, MeOH).

Analyse für Ci8H3,N06Si:

berechnet: C, 56,07; H,8,10; N, 3,63 gefunden: C, 56,00; H, 8,25; N, 3,73.

F. (4R)-Acetoxy-(3R)-[( 1'R)-(tert.-butyldimethylsilyl-oxy)ethylJ-2-azetidinon

30

fH"

Ju +OAC

4 JX

C02C02£t

Zu einer Lösung von a-(3R)-[(l'R)-(tert.-Butyldimethylsi-ly loxy)ethy l]-(4R)-acetoxy-2-azetidinon-1 -yl]- ß-methylcro-tonsäure (2,0 g, 5,2 mmol) in 30 ml Methylenchlorid wurde bei —15 :C (Eis/Methanolbad) EEDQ (1,63 g, 6,20 mmol) zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung wurde während 18 h bei 22 °C gerührt. Sie wurde sukzessive mit IN wässriger HCl, Wasser, IM wässrigem NaHC03, Kochsalzlösung gewaschen und mit MgS04 getrocknet. Die Abdampfung des Lösungsmittels ergab ein gemischtes Anhydrid (2,14 g, Ausbeute 93,3%) als ein Derivat mit geschützter Carboxylgruppe.

'Hmr (CDClj) 5: 6,23 (1H, d, J = 1,4, H-4), 4,32 (2H, q, J = 7,1, CH,CH3), 4,05-4,39 (1H, m, J = 6,l, H-1'), 3,23 (1H, dd, J = 1,4, J = 6,l, H-3), 2,25 (3H, s, CH3), 2,06 (3H, s, CH3CO), 1,17 (3H, s, CH3), 1,35 (3H, t, J = 7,l, CH3CH2), 1,29 (3H, d, J = 6,1, CH3), 0,86 (9H, s, tert.-Butyl), 0,08 (3H, s, CH3) und 0,05 ppm (3H, s, CH3); ir (CH2C12) vmax; 1800 (s, gemischtes Anhydrid), 1775 (s, ß-Lactam C = Ó), 1750 (s, Acetat C = 0) und 1625 cm-1 (w, Olefin).

Das erhaltene gemischte Anhydrid (2,10 g, 4,76 mmol) wurde in CH2C1: (30 ml) aufgelöst und auf —78 °C abgekühlt (Aceton/Trockeneisbad) und einer Ozonspaltung unterworfen, bis alles Ausgangsmaterial verschwand (1,5 h). 45 Die kalte (—78 "C) Lösung des Ozonides wurde mit (CH3)2S (6 ml) reduziert und bei Zimmertemperatur während 1,5 h gerührt. Anschliessend wurde Methanol (30 ml) und dann 2,6-Lutidin (1,2 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei 22 °C während 2 h gerührt, mit Ether verdünnt, mit IN 5o wässriger HCl, Wasser IM wässrigem NaHC03 und Kochsalzlösung gewaschen und mit MgS04 getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab die Titelverbindung (1,31 g, 4,56 mmol, Ausbeute 95%) als weisser Feststoff; der Schmelzpunkt betrug 104-106 °C (Ether/Petrolether, 1:1; der 55 Literatur*-Schmelzpunkt betrug 104-106 °C; [cc]D22: + 47,4° (c. 0,136, CHC13). Literatur*-[a]D: + 48,8° (c 0,41, CHC13).

* Chem. Pharm. Bull (Tokyo) 29, 2899 (1981).

60

Beispiel 2

6a-Brom-6ß-[( 1 'R)-hydroxyethyl]anhydropenicillin und 6a-Brom-6ß-[(l'R)-tert.butyldimethylsilyloxy)ethyl]anhydro-penicillin-erläutert die Aldolkondensationsreaktion bei verhältnismässig hoher Temperatur ( — 20 C).

13

665420

1) CHgMgBr

2) CHgCHO

-20*

TfOSi-f-

CHjCij

»

Reagentien:

Anhydropenicillin

CH3MgBr

OLCHO

THF

TfO:

2,6-Lutidin CH2C12

10,23 g (0,03 mol)

12,21 ml (0,0348 mol, 16% Überschuss, 2,85M gelöst in Ether, Al-drich)

6,6 g s 8,4 ml (0,15 mol, d, 0,788, Aldrich)

150 ml (getrocknet über Molekularsieben)

11,54 g = 10,02 ml (0,0436 mol, d, 1,151 dest.)

6,42 g s 6,98 ml (0,06 mol, d, 0,92, Aldrich)

100 ml (getrocknet über Molekularsieben).

graphie* ergab, dass 92% eis, kein trans-Isomer und 8% Verunreinigung vorhanden waren.

20

* Säule Lösungsmittel Fliessrate Nachweis 25 Verdünnung

|i Porasil (Waters) 3% CH3CN/CH2C12 90 ml/h uv 275 nm 0,2

Verfahren:

Zu einer Lösung von Anhydro-6,6-dibrompenicillin (10,23 g) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) die auf —20 °C gekühlt ist, wurde tropfenweise Methylmagnesium-bromid (12,21 ml) während'10 min zugegeben, wobei die Temperatur bei —15 bis —20 °C gehalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde bei —20 °C während 10 min gerührt und dann wurde während 5 min Acetaldehyd (8,4 ml) anfänglich tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur bei —15 bis —20 °C gehalten wurde. Die Lösung wurde bei —20 °C während 15 min gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde zuerst Ammoniumchlorid (10 ml) und dann Wasser (80 ml) beigefügt. Die Mischung wurde dann mit Ethylacetat extrahiert (150 ml, 50 ml). Der Ethylacetatextrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen (2 x 100 ml), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung eines Öles (8,9 g, 97%) konzentriert. Die Hochdruckflüssigchromato-

1) CH3MgCl

Das obige rohe Öl wurde in trockenem Methylenchlorid (100 ml) verdünnt und auf 0 °C abgekühlt. Dazu wurde 2,6-Lutidin (6,98 ml) und dann tropfenweise t-Butyldime-30 thylsilyltrifluormethylsulfonat (10,02 ml) während 20 min zugegeben, wobei die Temperatur im Bereich von 0-5 °C gehalten wurde. Die gebildete Lösung wurde bei 0-5 °C während 1 h gerührt. Die Dünnschichtchromatographie (Silici-umdioxid, Ether/Petrolether 1:1,12) zeigte den Abschluss der 35 Reaktion. Die Reaktionsmischung wurde mit IN HCl (100 ml), gesättigtem NaHC03 (100 ml) bzw. Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na2S04 getrocknet und konzentriert, wobei ein dunkles Öl erhalten wurde, das graduell verfestigt war. Dieses Öl wurde in war-40 mem Petrolether aufgelöst, mit Aktivkohle behandelt und zur Trockenheit eingeengt (14 g). Dieser rohe Feststoff wurde in warmem Isopropanol (70 ml) wieder aufgelöst, in warmem Zustand mit Wasser (35 ml) verdünnt, auf 0 °C abgekühlt und filtriert. Der Kuchen wurde mit Isopropanol/H20 45 2:1 gewaschen und in einem Vakuum-Exsiccator getrocknet. Die Ausbeute betrug 7,0 g (55,5% über 2 Stufen).

Beispiel 3

6a-Brom-6ß-[(rR)-(tert.-butyldimethylsilyloxy)ethyl] 50 anhydropeniccilin-erläutert die Verwendung von CH3MgCl als Grignard-Reagens

KOSMOS i-l—

2,6-Lutidin Tbluol

665 420

14

Reagentien:

Anhydropenicillin

CH3MgCl

CH3CHO THF

2,6-Lutidin

TfOSiJ-Toluol

34,1 g (0,1 mol)

39,6 ml (0,116 mol, 16%, Überschuss 2,9M gelöst in THF)

28 ml = 22 g (0,5 mol, d, 0,788) 350 ml (getrocknet über Molekularsieben)

23,3 ml s 21,4 g (0,2 mol, d, 0,92, getrocknet über KOH)

32 g = 27,6 ml (0,12 mol, d, 1,151)

800 ml

Verfahren:

Eine Lösung von Anhydro-6,6-dibrompenicillin (34,1 g) in trockenem Tetrahydrofuran (THF 350 ml) wurde auf — 45 C abgekühlt und dann während 20 min tropfenweise mit Methylmagnesiumchlorid (39,6 ml) versetzt, wobei die Temperatur unter —40 °C gehalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde bei —45 bis —40 °C während 10 min gerührt und dann wurde ursprünglich tropfenweise während 5 min Acetaldehyd (28 ml) zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb — 30 'C gehalten wurde. Die Lösung wurde bei —40 C während 15 min gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (35 ml), und anschliessend Wasser (400 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mit Toluol (350 ml und 150 ml) extrahiert. Der Tolu-olextrakt wurde mit Kochsalzlösung (2 x 300 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und auf ein Volumen von 100 ml eingeengt. Zur konzentrierten Lösung wurde Toluol (300 ml) zugegeben und die Lösung wurde anschliessend auf 300 ml1 konzentriert. Die Toluollösung wurde auf 0 °C abgekühlt und mit 2,6-Lutidin (23,3 ml) versetzt, gefolgt durch tropfenweise Zugabe von Triflat (27,6 ml) während 15 min, wobei die Temperatur bei 0-5 °C gehalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde bei 0 °C während 1 h gerührt2. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser (250 ml) zugegeben und dann wurde der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure (8 ml) von 5,0 auf 2,5 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt. Zur organischen Phase wurde Wasser (250 ml) zugegeben und der pH-Wert wurde mit 1 % Na-5 triumhydroxid (ungefähr 10 ml) auf 8,0 eingestellt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (2 x 250 ml) gewaschen, mit Aktivkohle behandelt (15 g) und auf 50 ml konzentriert. Zum Konzentrat wurde Isopropanol (250 ml) und Wasser (tropfenweise, 100 ml) unter Rühren zugesetzt. 10 100 ml des Lösungsmittels wurden unter reduziertem Druck entfernt, wobei eine Aufschlämmung erhalten wurde, die auf 0 °C abgekühlt, während 0,5 h gerührt und filtriert wurde. Der Kuchen wurde mit eiskaltem Isopropanol/Wasser (2:1, 80 ml) gewaschen und in einem Vakuumexsiccator getrock-15 net. Die Ausbeute betrug 29,0 g (69%) und der Schmelzpunkt 95-100 °C. Das Rohprodukt wurde folgendermassen umkristallisiert: Aufgelöst in Toluol (150 ml), mit Aktivkohle behandelt, so stark wie möglich konzentriert, Zugabe von Isopropanol (200 ml) und anschliessende tropfenweise Zu-20 gäbe von Wasser (100 ml) unter Eiskühlung und Rühren. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert, mit eiskaltem Isopropanol/Wasser 2:1 gewaschen und in einem Vakuumexsiccator getrocknet. Die Ausbeute betrug 21,0 g (50%) und der Schmelzpunkt 104-108 °C.

25

'HPLC* zeigte 92% Reinheit, kein trans-Isomer * Säule : Porasil (Waters)

Lösungsmittel Fliessrate 30 Nachweis Verdünnung

: 3% CH3CN/CH2C12 : 90 ml/h : uv 275 nm : 0,2

35

2TLC: Silicagel, Ether/Petrolether 1:1,12 Beispiel 4

6a-[ ( l'R)-( t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]anhydropenicillin - erläutertdie Verwendung der Zinkj Essigsäure-Reduktion

Reagentien:

Anhydropenicillin 42,0 g (0,1 mol)

Zinkstaub 42,0 g (0,65 mol, Anachemia)

Essigsäure 11 ml s 11,54 g (0,19 mol, d, 1,049,

Eisessig.)

CH3OH 1000 ml

Verfahren:

In einem 2 1 3-Halskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und mit Stickstoff Ein- und Ausleitschläuchen versehen war, wurde Anhydro-6a-brom-6ß-[(rR)-hydroxy-ethyl]penicillin (42 g) in Methanol (100 ml) suspendiert. Die Reaktionsmischung wurde auf — 20 °C abgekühlt und dann wurde Zinkstaub (42 g) zugegeben, gefolgt durch eine langsame Zugabe von

Essigsäure (11 ml). Die resultierende Mischung wurde bei 55 —25 bis —15 °C während 0,5 h gerührt. Die Dünnschichtchromatographie (TLC, Siliciumdioxid, Ether/Petrolether, 1:3,I2 oder Molybdat-Lösung) zeigte die Beendigung der Reaktion. Die Reaktionsmischung wurde mit CELITE in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (100 ml) filtriert und 60 das CELITE wurde mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser (500 ml) gewaschen und mit Methylenchlorid (1000 ml und 500 ml) extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen (1000 ml), über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet 65 und konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde (34 g, 100% roh), das graduell auskristallisierte. Die Analyse zeigte 83,3% trans-Isomer, 5,7% cis-Isomer und 11% Verunreinigungen.

15

665 420

Beispiel 5

Herstellung von Anhydro-6a- und 6ß-[(l'R)-hydroxy-ethyl]-Penicillin

OH

Eine kalte (Eis/Methanol-Bad) Lösung von Anhydro-6ot-brom-6ß-[(rR)-hydroxyethyl]penicilIin (4,20 g, 13,7 mmol) in Methanol (40 ml) wurde mit Zink (Ag, 4,2 g) behandelt und während 15 min gerührt. Weiteres Zn(Ag) (1,1g) wurde zugegeben und die Mischung wurde während 10 min gerührt. Die kalte Suspension wurde durch CELITE in kaltes konzentriertes wässriges NH4C1 filtriert. Der feste Bestandteil wurde mit Ether gewaschen und die beiden Phasen wurden abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether (2 x 20 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt und sukzessive mit IN wässriger HCl, Wasser, IM wässriger NaHC03 und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Nach Abdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit einer kalten Mischung von Petrolether/Ether 9:1 zerrieben, wobei das 6a-Isomer erhalten wurde (1,3 g, 5,7 mmol), Ausbeute 42%. *Weisser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 173-174 °C (Methylenchlorid/Ether 2:8).

•Hmr (CDClj) 5: 5,28 (1H, d, J= 1,7, H-5), 4,35 (1H, quintett, J = 6,2, H-1'), 3,57 (1H, dd, J = 6,2, J = 1,7, H-6), 2,19 (3H, s, CH3), 2,11 (3H, s, CH3), 1,72 (IH, bs, OH) und

1,40 ppm (3H, d, J = 6,3, CH3); ir (CH2C12) vraax: 3500 (w, OH), 1775 (s, ß-Lactam C = 0), 1695 (s, Lactone C = 0) und 15 1635 cm-1 (m, Olefin);

Analyse für C10H]3NO3S:

berechnet: C, 52,84; H, 5,76; N, 6,16 gefunden: C, 52,86; H, 5,72; N, 6,08.

20 Die kalte Ether/Petrolether-Mischung 1:9 wurde abgedampft und das reine 6ß-Isomer wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie abgetrennt (2% CH3CN/ CH2C12).

'Hmr (CDC13) 5: 5,40 (1H, d, J=4,6, H-5), 4,36 (1H, dq, 25 J=6,l, J=9,0, H-1'), 3,74 (1H, dd, J=9,0, J=4,6, H-6), 2,19 (3H, s, CH3), 2,25-1,90 (1H, bs, OH), 2,09 (3H, s, CH3) und 1,27 ppm (3H, d, J = 6,0, CH3); ir (CH2C12) vmax: 3580 (w, OH), 1770 (s, ß-Lactam C=0), 1700 (s, Lactone C = 0) und 1640 cm-1 (m, Olefin).

30 * Reaktionsbedingungen nicht optimalisiert; bei Wiederholung bei —50 °C wurde eine Ausbeute von 56,6% des 6a-Isomers erhalten.

Claims (21)

1. 665 420

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel

   (II)

   10

   worin R' Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet.
2. 6. Verbindung nach Anspruch 5 der Formel III, worin R' Wasserstoff bedeutet.
3. 7. Verbindung nach Anspruch 5 der Formel III, worin R' eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet.
4. 8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 4, 5 und 7, worin R' eine voluminöse Triorganosilyl-Schutzgruppe darstellt.
5. 9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R' t-Butyldime-thylsilyl, Triisopropylsilyl oder t-Butyldiphenylsilyl bedeutet.
6. 10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III, worin R' eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet, gekennzeichnet durch die Schritte a) Umsetzung von 6,6-disubstituiertem Anhydropenicil-lin der Formel r

   à

   (V)

   worin X und Y unabhängig voneinander Chlor, Brom, Jod oder Phenylseleno bedeuten, mit einem Grignard-Reagens der Formel R,MgX oder einer Organolithium-Verbindung der Formel R,Li, worin R, Niederalkyl oder Aryl bedeutet und X die obige Bedeutung aufweist, in einem wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis —78 °C und anschliessende Zugabe von Acetaldehyd zur ausschliesslichen Bildung des cis-Isomers der Formel

   (IIa)

   b) Umwandlung des in Stufe a) erhaltenen Zwischenproduktes der Formel IIa zum entsprechenden Zwischenprodukt der Formel worin X Chlor, Brom, Jod oder Phenylseleno ist und R' Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe darstellt.
7. 2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel II, worin X Brom ist und R' Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgrup- 15 pe bedeutet.
8. 3. Verbindung nach Anspruch 2, worin X Brom ist und R'Wasserstoff bedeutet.
9. 4. Verbindung nach Anspruch 2, worin X Brom ist und

   R' eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet. 20
10. 5. Verbindung der Formel

    OR1

    I X H

    R R

    O

    (IIb)

    (HI)

    worin R' eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet, und c) Reduktion des erhaltenen Zwischenproduktes der Formel IIb in einem inerten Lösungsmittel und Isolierung des so produzierten 5,6-trans-Isomers der Formel III. 25 11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

    (lila)

    35 gekennzeichnet durch die Schritte:

    a) Umsetzung eines 6,6-disubstituierten Anhydropenicil-lins der Formel V, worin X und Y unabhängig voneinander Chlor, Brom, Jod oder Phenylseleno bedeuten mit einem to Grignard-Reagens der Formel RjMgX oder einer Organoli-thiumverbindung der Formel R]Li, worin R] Niederalkyl oder Aryl bedeutet und X wie oben definiert ist, in einem wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis —78 °C und anschliessende

    45 Zugabe von Acetaldehyd zur ausschliesslichen Bildung des cis-Isomers der Formel IIa,

    b) Reduktion des erhaltenen Zwischenproduktes der Formel IIa in einem inerten Lösungsmittel und Isolierung des so

    50 produzierten 5,6-trans-Isomers der Formel lila.
11. 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III, worin R' eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass nach dem Verfahren gemäss Anspruch 11 eine Verbindung der Formel lila hergestellt wird,

    55 und das erhaltene Zwischenprodukt der Formel lila in das entsprechende Zwischenprodukt der Formel III, worin R' eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet, übergeführt wird.
12. 13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIa, worin X Chlor, Brom, Jod oder Phenylseleno be-

    60 deutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein 6,6-disubstituiertes Anhydropenicillin der Formel V, worin X und Y unabhängig voneinander Chlor, Brom, Jod oder Phenylseleno bedeuten, mit einem Grignard-Reagens der Formel R]MgX oder einer Organolithiumverbindung der Formel RiLi, worin R!

    65 Niederalkyl oder Aryl und X wie oben definiert ist, in einem wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis —78 °C umgesetzt wird und anschliessend Acetaldehyd beigefügt wird, zur aus-

    3

    665 420

    schliesslichen Bildung des gewünschten (8R)-Hydroxyethyl-cis-isomers der Formel IIa.
13. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial

    Br nV

    "~7s oder

    40

    45

    verwendet wird.
14. 15. Verfahren nach Anspruch 14, worin 6,6-Dibroman-hydropenicillin in einem inerten, organischen Lösungsmittel mit ungefähr einem Moläquivalent Methylmagnesiumchlo- 15 rid bei einer Temperatur im Bereich von —45 bis —40 °C umgesetzt wird, und anschliessend ein molarer Überschuss von Acetaldehyd zugegeben wird.
15. 16. Verfahren nach Anspruch 14, worin 6,6-Dibroman-hydropenicillin in einem inerten, organischen Lösungsmittel 20 mit einem Moläquivalent Methylmagnesiumbromid bei einer Temperatur von —20 °C umgesetzt wird, und anschliessend ein molarer Überschuss von Acetaldehyd beigegeben wird.
16. 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 10-13, worin 25 das Grignard-Reagens CH3MgBr oder CH3MgCl ist.
17. 18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin X Chlor, Brom, Jod oder Phenylseleno ist und R' eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass das Zwischenprodukt der Formel IIa in das 30 entsprechende Zwischenprodukt übergeführt wird, worin die Hydroxygruppe durch eine Hydroxy-Schutzgruppe geschützt ist.
18. 19. Verfahren nach Anspruch 18 zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, worin R' eine voluminöse Trior- 15 ganosilyl-hydroxy-Schutzgruppe ist und X Brom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass das Zwischenprodukt der Formel

    Sprüche 1 und 5 für die Synthese von Carbapenem- und Pe-nem-Antibiotika und auf stereokontrollierte Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte.

    Die erfindungsgemässen Verbindungen bzw. Verfahren sind Zwischenprodukte bzw. Stufen in einem neuen stereokontrollierten Verfahren für die Umwandlung von 6-Amino-penicillansäure zum optisch aktiven Azetidinon-Zwischen-produkt der Formel

    OR" 9

    3 4

    I

    NH

    (I)

    in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von —40 °C bis Zimmertemperatur mit einem eine voluminöse Triorganosilylgruppe einführenden Mittel in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
19. 20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion mit t-Butyldimethylsilyltriflat, t-Bu-tyldiphenylsilyltriflat oder Triisopropylsilyltriflat in einem Lösungsmittel aus der Gruppe Methylenchlorid, Tetrahy-drofuran, Chloroform, Toluol und Diethylether und in Gegenwart einer organischen Base durchgeführt wird.
20. 21. Verfahren nach Anspruch 10, 12 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass R' eine voluminöse Triorganosilyl-hydro-xy-Schutzgruppe ist.
21. 22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxy-Schutzgruppe Triisopropylsilyl, t-Bu-tyldimethylsilyl oder t-Butyldiphenylsilyl ist.

    50

    worin R" eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe darstellt und worin die absolute Konfiguration des Kohlenstoffs 1', 3 und 4 R, R und R ist. Die Zwischenprodukte der Formel I, die an sich bekannt sind, sind Schlüsselzwischenprodukte bei der Synthese von Carbapenem und Penem-Antibiotika, die einen (R)-Hydroxyethyl-Substituenten in 6-Stellung des Carbapenem- oder Penemkerns tragen und die absolute Konfiguration R bzw. S in den 5- bzw. 6-Stellungen aufweisen. Eine grosse Vielfalt solcher Verbindungen, einschliesslich des natürlichen Fermentationsproduktes Thienamycin, sind in der Patent- und wissenschaftlichen Literatur als ausserge-wöhnlich antibakteriell aktiv beschrieben worden.

    Es sind verschiedene Totalsynthese-Verfahren für die Herstellung der obenbeschriebenen Penem- und Carbape-nem-Antibiotika beschrieben worden, jedoch waren bis an-hin solche Verfahren vom kommerziellen Standpunkt her wegen der grossen Anzahl Stufen und der Notwendigkeit der Auftrennung von in solchen Verfahren gebildeten diastereo-meren Mischungen unbefriedigend.

    Ein Zugang zu Synthesen von Carbapenem- und Penem-verbindungen des obenbeschriebenen Typs war die Verwendung von 6-Aminopenicillinsäure (6-APA), einer leicht erhältlichen Substanz, die leicht aus Fermentationsverfahren herstellbar ist, als Ausgangsmaterial. Hirai et al., in «Hetero-cycles» J/7, 201-207 (1982) beschreibt ein Verfahren für die Umwandlung von 6-APA zum optisch aktiven 4-Acetoxy-3-azetidinon der Formel

    55

    60

    OSi-f- $ I1 OCCH.