AT393838B - Stereogesteuertes verfahren zur herstellung von neuen penem-verbindungen - Google Patents

Description

AT 393 838 B

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Penem-Verbindungen der allgemeinen Formel:

(üb) in welcher X für Brom steht und R' eine sperrige Triorganosilylgruppe, wie die t-Butyldimethylsilyl-, t-Butyl-diphenylsilyl- oder Triisopropylsilylgruppe, ist

Diese Penem-Verbindungen sind Zwischenveibindungen für die Herstellung von Verbindungen der Formel

und R* Wasserstoff oder eine herkömmliche Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet.

Aus diesen Verbindungen (ΠΙ) können ihrerseits wieder die optisch aktiven Azetidinon -Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel

hergestellt werden, in welcher R" eine herkömmliche Hydroxy-Schutzgruppe ist und in welcher die absolute Konfiguration bei den Kohlenstoffatomen Γ, 3 und 4 R, R undR ist Diese Azetidinone dienen zur Herstellung stereospezifischer Carbapenem- und Penem-Antibiotika, die einen (R)-Hydroxyethyl-Substituenten in der 6-Stellung des Carbapenem- oder Penemkemes aufweisen und die absolute Konfiguration R und S (trans) in der 5- bzw. 6-Stellung haben. Von einer Vielzahl derartiger Verbindungen einschließlich des natürlichen Fermentationsproduktes Thienamycin wurde in der Patent- und in der Fachliteratur berichtet, daß sie außergewöhnliche antibakterielle Wirksamkeit aufweisen.

Es wurden mehrere Totalsyntheseverfahren zur Herstellung der oben genannten Penem- und Carbapenem-Antibiotika berichtet, jedoch waren diese Verfahren bis heute vom wirtschaftlichen Standpunkt unzufriedenstellend geblieben, u. zw. wegen der erforderlichen großen Anzahl von Stufen und wegen der Notwendigkeit, die bei derartigen Verfahren gebildeten Mischungen von Diastereomeren zu trennen.

Eine Methode zur Synthese von Carbapenemen und Penemen der oben beschriebenen Art verwendet als Ausgangsmaterial 6-Aminopenicillansäure(6- APA), eineraschverfügbaieSubstanzdiedurchFermentationsverfahren leicht erhalten werden kann.

Hirai, et al. in Heterocycles 17: 201-207 (1982) berichten ein Verfahren zur Überführung von 6-APA in das optisch aktive 4-Acetoxy-3-azetidinon der allgemeinen Formel -2-

AT 393 838 B

welches nach bekannten Verfahren in biologisch wirksame Peneme und Carbapeneme übergeführt werden kann. Bei diesem Verfahren wird 6-APA in das oben angegebene Azetidinon nach dem folgenden Schema übergeführt:

Br

CHjCHO-To^c ^

OB

Silylierung

2n

Hg (Cäc) 2/CB3COOB u

KHnO

COjCHj i , osi-}- OA e*γτ

--NH

Zur ausführlichen Erläuterung: 6-APA wird verestert unter Bildung des Methylesters und sodann nach bekannten Methoden, z. B. den in der GB-PS 2 045 755 A beschriebenen, in den Methylester von 6,6-Dibrompenicillin überführt. Dieser Ester wird sodann durch das in J. Org. Chem.42,2960-2965 (1977), beschriebene Metell-Halogen- -3-

AT393 838 B

Austauschverfahren hydroxyethyliert unter Bildung einer Mischung von cis- und trans-Diastereomeren, welche, zumindest in kleinem Maßstab, chromatographisch getrennt werden können unter Herstellung des gewünschten (R)-Hydroxyethyl-cis-isomeren. Dieses Isomere wird mit tert Butyldimethylchlorsilan silyliert unter Herstellung des entsprechenden hydroxygeschützten Zwischenproduktes, welches sodann einer reduktiven Entbromierang mitZink unterworfen wird unter Herstellung einer Mischung der cis- und trans-(R)-Hydroxyethylprodukte, aus welcher das gewünschte trans-Isomereabgetrennt werden kann. Der hydroxyethyliertePenicillinester wird sodann mitHg(OAc)2 in Essigsäure behandelt, um den Thiazolidinring zu spalten, wobei ein 4-Acetoxyazetidinon-Zwischenprodukt entsteht, welches zur Entfernung des ß-Methylcrotonat-Anteiles mit KMnO^ oxydiert wird, wobei das gewünschte optisch aktive 4-Acetoxyazetidinon-Zwischenprodukt erhalten wird.

Tetrahedron Letters 23 (29), 4021-4024 (1982), beschreiben das folgende Reaktionsschema: vtYh" ‘co2ch2c$h5 *

SeC-lL I 6 ί S I i Λ— N' ^c°2ch2c6h5

HeMoBi CBjCHO -60*C *

Das Diazopenicillinester-Ausgangsmaterial wird dabei in Benzyl-6,6-bis (phenylselenyl)-penicillinat überführt, welches mit MeMgBr und CH3CHO bei -60 °C hydroxyethyliert wird unter Bildung einer Mischung von Diastereomeren, aus welcher das gewünschte cis-Isomere isoliert werden kann.

Das optisch aktive 4-Acetoxyazetidinon kann nach bekannten Verfahren zur Synthese von Carbapenem- und Penem-Antibiotika verwendetwerden. Beispielsweise beschreibtTetrahedron Letters23 (22): 2293-2296(1982)die Umwandlung dieses Zwischenproduktes in Thienamycin, und Chem. Pharm. Bull, 29 (11): 3158-3172 (1981) beschreibt die Verwendung dieses Zwischenproduktes zur Herstellung von Penem-Antibiotika.

Obwohl die oben beschriebenen Verfahren prinzipiell zur Synthese von (8R)-Hydroxyethylpenem- und -carba-penem-Antibiotika in großem Maßstab geeignet sind, leiden sie unter dem Mangel an Stereospezifität bei der Aldolkondensationsstufe und bei der Reduktionsstufe, d. i. der Hydroxyethylierung des Dibrompenicillin oder bis (Phenylselenyl)penicillinesters,unddieReduktionderartigerhydroxyethylierterZwischenverbindungenzurEntfer-nung der Brom- oder Phenylselenogiuppe ergibt eine Mischung von Diastereomeren, welche getrennt werden muß, um das gewünschte optisch aktive Produkt zu liefern. Eine derartige Trennung, insbesondere in wirtschaftlichem Maßstab, führt zu Verfahren, welche bedeutend weniger wirksam sind als in anderen Fällen.

Bei Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Penem-Verbindungen (üb) im Zuge des Verfahrens zur Herstellung der gewünschten Azetidinone erhalt man diese jedoch gleich in der erforderlichen Stereokonfiguration. -4-

AT 393 838 B

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Penem-Verbindungen der allgemeinen Formel (Hb) ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel

(Πη) in welcher X die obige Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base, bei Temperaturen von-40°CbisRaumtemperaturmiteinem sperrigen TriorganosilylhalogenidoderTriorganosilyltriflat, umsetzt.

Die Ausgangsverbindung (Ha) für das erfindungsgemäße Verfahren erhältman, indem man ein 6,6-disubstituiertes Anhydropenicillin der allgemeinen Formel

in welcher X und Y für Brom stehen, mit einem Grignard-Reagenz der allgemeinen Formel RjMgX' oder einer Organolithiumverbindung der allgemeinen Formel R^Li, worin Rj Niederalkyl oder Aryl ist und X für Chlor, Brom oder Jod steht, in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel und bei ein« Temperatur im Bereich von etwa 0° bis -78 °C umsetzt und daraufhin Acetaldehyd unter (ausschließlich«) Herstellung des neuen cis-Isomeren der allgemeinen Formel (Ila) hinzufügt.

Die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung der Formel (üb) kann in einem in«ten Lösungsmittel zum neuen 5,6-trans-Isomeren der allgemeinen Formel

(IHb) reduziert werden. Diese Reduktion kann mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Zink-Silber-Paar, einem Zink-Kupfer-Paar, SnJ2, Zinnhydrid, Zinnamalgam, Zink oder mit Säure (z. B. HCl oder CH3COOH) aktiviertem Zink oder mittels katalytisch« Hydrierung durchgeführt w«den.

Zur Herstellung der Azetrdinonv«bindung (I) kann in d« Verbindung der allgemeinen Formel (mb) der Thiazolidinring unter Herstellung einer Acetoxyazetidinon-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel -5-

AT 393 838 B

aufgespalten und die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (TV) zur Entfernung des ß-Methylcrotonat-Anteils oxydiert worden. Auf diese Weise wird das gewünschte optisch aktive Azetidinon der allgemeinen Formel (I) hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln: OR*

und

(ΙΠ) in welchenXfür Brom stehtundR* Wasserstoff odereineheikömmlicheHydroxy-Schutzgruppe bedeutet, sindneue Verbindungen.

Grundlagen für die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die unerwartete Erkenntnis, daß eine Aldol-kondensationsreaktion an bestimmten 6,6-disubstituierten Anhydropenicillinen ausschließlich zur Bildung eines einzigen Stereomeren, nämlich dem Isomeren der allgemeinen Formel

beseitigt die Notwendigkeit, die Stereoisomeren im Anschluß an diese Stufe zu trennen, und verbessert, gekoppelt mit der stereo-selektiven reduktiven Entfernung von X, in hohem Maße die Brauchbarkeit des über 6-APA erfolgenden Weges für die Synthese von Penem- und Carbapenem-Antibiotika. Das allgemeine Reaktionsschema für die Herstellung des Azetidinons aus 6-APA wird im folgenden mit der 6,6-Dibrompenicillin-Zwischenverbindung veranschaulicht: -6-

AT393 838 B

6-APA

soci2

Pyri din

CHjMgBr _V CHjCHO ^

-7-

AT393 838 B

Der SchutzderHydroxylgruppe beim erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt unter Verwendung von voluminösen Triorganosilyl-Hydroxylschutzgruppen, wie tert-Butyldimethylsilyl, tert.-Butyldiphenylsilyl oder Triisopropylsilyl. Unerwarteterweise wurde nämlich gefunden, daß die Verwendung dieser voluminösen Triorganosilyl-Gruppen zu im wesentlichen ausschließlicher Bildung (z. B. etwa 95 %) des gewünschten neuen trans-isomeren der allgemeinen Formel (EOb) führt, während die Verwendung von anderen Hydroxyschutzgruppen oder der ungeschützten Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Ha) zur Coproduktion des unerwünschten cis-Isomeren in einer eine Trennstufe erfordernden Menge führt.

Die Umsetzung mit dem sperrigen Triorganosilylhalogenid erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei Temperturen von -40 °C bis Raumtemperatur.

Die gewählte Schutzgruppesoll eine solchesein, diebei einer späteren S tufe des Reaktionsprozesses leicht wieder abspaltbar ist. Die verwendeten Triorganosilyl-Schutzgruppen sind unter milden Bedingungen, z. B. durch Behandlung mit methanolischer HCl oder mit Fluoridion (z. B. Tetra-n-butylammonium-fluorid/Tetrahydrofuran) leicht entfembar, ohne daß der empfindliche Lactamkem zerstört wird. Die Silylierung kann durch Verwendung eines geeigneten Silylierungsmittels (z. B. Silylchlorid oder Silyltriflat) in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Chloroform oder Diethylether und in Gegenwart einer Base, z. B. einer organischen Base wie Pyridin, 2,6-Lutidin, Imidazol oder Triethylamin, durchgeführt werden. Obwohl die Silylierung über einen breiten Temperaturbereich durchgeführt werden kann, wird bevorzugt, Temperaturen im Bereich von etwa -40 °C bis etwa +5 °C anzuwenden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die Hydroxygruppe der Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (Ha) mit Triisopropylsilyltriflat, tert.-Butyldiphenylsilyltriflat oder tert-Butyldimethylsilyltriflat in Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Chloroform, Toluol oder Diethylether, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur um etwa 0 °C silylierL

Die Erfindung wird anhand des folgenden, nicht einschränkenden Beispiels näher erläutert:

Beispiel: C. Anhydro-6a-brom-6ß-[(l'R)-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-ethyl] penicillin

Zu 60 ml einer kalten (Eisbad) Methylenchloridlösung von 6,0 g (19,6 mMol) Anhydro-6a-brom-6ß-[lR)-hydroxyethyl] penicillin werden zuerst 4,50 ml (39 mMol) 2,6-Lutidin hinzugefügt, worauf tropfenweise 7,8 ml (34 mMol) tert.-Butyldimethylsilyl-triflat hinzugesetzt werden. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt (5 °C) und sodann mit lN-wässeriger HCl, Wasser, ΙΜ-wässeriger NaHCOj und Sole gewaschen. Die erhaltene organische Phase wird über MgSO^ getrocknet, mit einem gleichen Volumen einer Mischung von Ether-Petrolether (1:2) verdünnt und mit Aktivkohle behandelt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene feste Rückstand wird wieder in heißem Hexan gelöst und auskristallisieren gelassen, wobei man 5,35 g der Titelverbindung erhält. Die Mutterlauge wird eingeengt, mit Aktivkohle behandelt und in der Kälte kristallisieren gelassen (5 °C, 1,28 g). Vereinigung der beiden Kristallausbeuten ergibt das geschützte Hydroxylderivat (6,63, 15,7 mMol), Ausbeute 80,6 %) Fp. 116-117 °C (MeOH):

Derivat (6,63 g, 15,7 mMol, Ausbeute 80,6 %), Schmp. 116-117 °C (MeOH): 1Hmr (CDa3) δ: 5.53 (1H, s, H-5), 4.27 (1H, q, 2=6.1 Hz, Η-Γ), 2.20 (3H, s, CH3), 2.13 (3H, s, CH3), 1.28 (3H, d, 1=6.1 Hz, CH3), 0.91 (9H, s, tert-Butyl), 0.09 (3H, s, CH3) und 0.07 (3H, s, CH3); ir (CH2CI2) vmax: 1785 (s, ß-Lactam C=0), 1700 (s, Lacton C=0) und 1635 cm'* (m, Olefin); [a]D22 +119.6° (£ 0.14 MeOH).

Anal. Ber. für: C16H27N03SBrSi: C 45.60, H 6.45, N 3.32; Gef.: C 4638, H 6.02, N 3.23. -8-

Claims (2)

1. AT393 838 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Penem-Verbindungen der allgemeinen Formel:

   in welcher X für Brom steht und R' eine sperrige Triorganosilylgruppe, wie die t-Butyldimethylsilyl-, t-Butyl-diphenylsilyl- oder Triisopropylsilylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel:

   (Da), in welcher X die obige Bedeutung hat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base, bei Temperaturen von-40 °Cbis Raumtemperatur miteinem sperrigen TriorganosilylhalogenidoderTriorganosilyltriflat umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion mit tert-Butyldimethylsilyltriflat, tert.-Butyldiphenylsilyltriflat oder TriisopropylsilyltriflatinMethylenchlorid,Tetrahydrofuran,Chloroform,Toluol oder Diethylether und in Gegenwart einer organischen Base durchführt. -9-