CH651047A5 - 2-penem-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

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CH651047A5
CH651047A5 CH53/80A CH5380A CH651047A5 CH 651047 A5 CH651047 A5 CH 651047A5 CH 53/80 A CH53/80 A CH 53/80A CH 5380 A CH5380 A CH 5380A CH 651047 A5 CH651047 A5 CH 651047A5
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lower alkyl
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hydroxyethyl
hydrogen
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Stuart Walter Mccombie
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Description

Die Erfindung betrifft 2-Penemverbindungen der Formel
35
40
I,
45 in der
R niederes Alkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Dinieder-alkylaminoniederalkyl, Acylaminoniederalkyl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Hydroxyniederalkyl, Hydroxyaralkyl, Car-boxyniederalkyl oder Alkoxycarbonylniederalkyl ist, 50 R! für Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl oder eine Gruppe der Formel R6CHOH- steht, worin R6 Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Hydroxyaralkyl oder Aryl ist,
R2 Wasserstoff oder Methyl und 55 X Cyano, Tetrazol-5-yl, -COOR3 oder -CONR4R5 ist, worin R3 Wasserstoff, ein Alkalimetallkation, Phthalidyl oder ein
Pivaloyloxymethylrest ist und R4 und R5 unabhängig für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen,
60 mit der Massgabe, dass Rj und R2 nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können, wenn X eine Gruppe der Formel -COOR3 ist.
Die vorstehend genannten niederen Alkylreste enthalten 1 bis
6 C-Atome und sind beispielsweise Methylreste, Äthylreste, 65 Propylreste, Butylreste, Pentylreste, Hexylreste und ihre entsprechenden verzweigten Isomeren.
Die vorstehend genannten Acylsubstituenten enthalten 2 bis
7 C-Atome und sind beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl,
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Valervi u. dgl. und können gegebenenfalls mit bis zu 3 Chloratomen substituiert sein.
Der hier gebrauchte Ausdruck «Aryl» bezeichnet Phenylreste, die mit niederen Alkylresten, niederen Alkoxyresten und Halogengruppen substituiert sind, z.B. p-Tolyl, o-Tolyl, m-Tolyl, p-Chlorphenyl, o-Methoxyphenyl usw.
Der hier gebrauchte Ausdruck «Heteroaralkyl» bezeichnet niedere Alkylreste, die mit einem ungesättigten heterocyclischen Rest («Heteroarylrest») substituiert sind, z.B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Furyl oder Thienyl. Der Heteroarylrest kann gegebenenfalls 1 bis 3 niedere Alkylreste als Substituenten enthalten, zB. 2-Methylpyridyl und 3-Methylthienyl.
Die vorstehend genannten Alkoxyreste können ebenfalls 1 bis 6 C-Atome enthalten. Beispiele der Alkoxyreste sind Methoxy, Äthoxy und Propoxy.
Der Ausdruck «Aralkyl» bezeichnet mit einem oder mehreren Arylresten substituierte niedere Alkylreste, z. B. Benzyl, Phen-äthyl und Benzhydryl.
Die vorstehend genannten Alkalimetallkationen sind vorzugsweise Kalium und Natrium, können jedoch auch Lithium, Rubidium oder Cäsium sein.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen mehrere chirale Zentren auf. Alle isomeren Formen der Verbindungen der Formel I und ihre Gemische fallen unter die Erfindung.
Bezüglich dieser Zentren im Penemkern selbst weisen die bevorzugten Konfigurationen an den 5- und 6-Stellungen die absolute Stereochemie R bzw. S auf. Die an die 5- und 6-Kohlenstoffatome gebundenen beiden Wasserstoffatome stehen somit in trans-Konfiguration zueinander. Die Stereochemie des C-8-Kohlenstoffatoms (wenn Rj für R6CHOH- steht) kann in Abhängigkeit von der genauen Natur des Substituenten R6 entweder R oder S sein. Beispielsweise haben die Verbindungen, in denen R6 ein Methylrest ist, vorzugsweise die 8R-Stereo-chemie und werden somit als 5R,6S,8R bezeichnet. Die besonders bevorzugte stereochemische Konfiguration für eine 6-(R-6CHOH)-Verbindung gemäss der Erfindung wird durch die folgende Formel dargestellt:
• il r6 N \
^ • XX III
Die R,S-Nomenklatur kann in Abhängigkeit von der Natur des R6-Substituenten verschieden sein. Wenn der Rest R6 in der Formel I im Cahn-Ingold-Prelog-System eine höhere Rangfolge hat und beispielsweise eine 2-Pyridylgruppe ist, wird eine Verbindung, die die vorstehend dargestellte, besonders bevorzugte stereochemische Konfiguration hat, mit5R,6S,8S bezeichnet, jedoch hat sie die gleiche relative räumliche Konfiguration bei C-5, C-6 und C-8 wie eine 5R,6S ,8R-Verbindung, in der der Rest R6 eine niedrigere Rangfolge hat und beispielsweise der Methylrest ist.
Die Verbindungen können als ihre racemischen Gemische hergestellt werden. Beispielsweise wird eine 5R,6S,8R-Verbin-dung mit ihrem Enantiomeren (Spiegelbild), d. h. einer 5S,6R,8S-Verbindung, in gleichen Mengen gebildet, wenn die Ausgangsverbindungein racemisches Gemisch ist. Die beiden Enantiomeren können nach üblichen Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisationen von optisch aktiven Salzformen, z. B. der Salze, die von optisch aktiven Aminoverbindun-gen,z.B. (—)-Brucinoder (+)-und (—)-Ephedrin, abgeleitet sind, getrennt werden. Als Alternative können die Verbindungen in ihren reinen enantiomeren Formen durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsmaterialien beim Syntheseprozess hergestellt werden.
Den Bezeichnungen der absoluten räumlichen Konfiguration liegen Röntgenkristallanalysen zu Grunde.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I umfasst Verbindungen, in denen R2 für Wasserstoff,
X für -COOR3 steht,
Rt die Gruppe R6-CHOH- ist, und
R, R3 und R6 die vorstehend genannten Bedeutungen haben. Eine besonders bevorzugte Gruppe umfasst Verbindungen mit der räumlichen Konfiguration der Formel III, in der X für -COOH oder -COO-Alkalimetall,
R für niederes Alkyl oder Aminoniederalkyl und R6 für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Heteroaryl steht. Hiervon werden die Verbindungen, in denen R ein Äthylrest oder Aminoäthylrest und R6 ein Methylrest ist,
ganz besonders bevorzugt.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I umfasst Verbindungen, in denen X Cyan, Tetrazol-5-yl oder -CONR4R5 ist, worin R4 und R5, Rj , R2 und R die vorstehend geannten Bedeutungen haben.
Eine besonders bevorzugte Gruppe bilden hierbei Verbindungen, in denen
Ri Wasserstoff oder die Gruppe R6CHOH-, R2 Wasserstoff,
X Tetrazol-5-yl ist und
R und R6 die vorstehend gannten Bedeutungen haben.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung weisen antibakterielle Aktivität sowohl gegen grampositive als auch gramnegative Bakterien auf. Beispielsweise sind die Verbindungen gemäss der Erfindung bei der Testung in genormten mikrobiologischen Bestimmungen wirksam gegen grampositive Mikroorganismen wie Staphylococcus epidermidis und Bacillus subtilis und gramnegative Mikroorganismen wie E. coli und Salmonella bei Testkonzentrationen von 0,1 bis 100 jxg/ml. Sie zeigen darüberhinaus Aktivität gegen diese Mikroorganismen in Gegenwart von ß-Lactamase, ein Zeichen für Resistenz gegen diese Enzyme, und sind Inhibitoren von ß-Lactamasen. Beispielsweise ist Kalium-(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat wirksam gegen Staphylococcus 76070103 in einer Testkonzentration von weniger als 0,06 (ig/ml und gegen E. coli JR66 in einer Testkonzentration von 0,5 |ig/ml. Bei der Testung gegen B. subtilis 1119601 (ein Mikroorganismus, der ß-Lacta-mase enthält) zeigt diese Verbindung Aktivität bei 0,06 (ig/ml.
Die Erfindung umfasst somit Arzneimittelzubereitungen, die eine antibakteriell wirksame Menge einer Penemverbindung der Formel I (speziell die im vorstehenden Absatz genannte Verbindung oder ihr Gemisch mit ihrem Enantiomeren) zusammen mit einem verträglichen, pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Hilfsstoff enthalten, und Arzneiformen insbesondere für die orale Verabreichung.
Eine spezielle Arzneimittelzubereitung enthält das Alkali-metall-(5RS,6RS,8SR)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat allein oder in Kombination mit dem entsprechenden (5RS,6SR,8RS)-oder(5R,6S,8R)-Isomeren (vorzugsweise im Gewichtsverhältnis von 20 bis 45/55 bis 80). Die Arzneimittelzubereitung ist im wesentlichen frei von den anderen Isomeren (5RS,6SR,8SR) und (5RS,6RS,8RS). Hinsichtlich des antibakteriellen Spektrums ergänzen die Isomeren der vorstehend genannten Kombination einander in überraschender Weise.
Die verabreichte Dosis der Penemverbindungen gemäss der Erfindung hängt vom Alter und Gewicht der zu behandelnden Tierspezies, der Art der Verabreichung und der Art und Schwere derzu verhütenden oder heilenden Bakterieninfektion ab. Im
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60
65
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allgemeinen liegt die verabreichte Tagesdosis im Bereich von 100 bis 5000 mg, wobei 500 bis 1000mg bevorzugt werden.
Für die orale Verabreichung können die Verbindungen gemäss der Erfindung als Tabletten, Kapseln, Elixiere od. dgl. formuliert werden. Sie können auch mit Tierfutter gemischt werden. Sie lassen sich ferner örtlich in Form von sowohl hydrophilen aus auch hydrophoben Salben, in Form von Lotionen, die wässrig oder nicht-wässrig sein oder zum Emulsionstyp gehören können, oder in Form von Cremes anwenden. Die Verbindungen der Formel I können in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen u. dgl., für die Anwendung in Ohren und Augen verwendet und auch parenteral durch intramuskuläre Injektionen verabreicht werden.
Die Verbindungen gemäss der Erfindung werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel r
in der
R,
10
15
25
II
R, und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben, wobei etwaige funktionelle Gruppen darin gegebenenfalls geschützt sind,
X' eine geschützte Tetrazol-5-ylgruppe, Cyanogruppe, eine geschützte Carboxylgruppe, eine geschützte Carbamoyl-gruppe oder -CONR4R5 ist, worin die Substituenten R4 und R5 die vorstehend genannten Bedeutungen haben und wenigstens einer dieser Reste ein niederer Alkylrest ist, mit der Massgabe, dass Ri und R2 nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können, wenn X' für eine geschützte Carboxylgruppe steht, und
Z Schwefel oder Sauerstoff ist, und Y eine an das benachbarte Kohlenstoffatom doppelt gebundene Phosphoniogruppe oder eine Phosphonatgruppe mit einer Einfachbindung an das benachbarte Kohlenstoffatom ist, dessen negative Ladung durch die Anwesenheit eines Kations ausgeglichen ist,
cyclisiert, allfällig vorhandene Schutzgruppen entfernt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in eines seiner Alkalimetallsalze überführt. Anschliessend kann in die erhaltene Verbindung, worin
X die Gruppe -COOR3 ist,
eine Phthalidyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe eingeführt und/ oder die erhaltene Verbindung, worin R ein Aminoniederalkyl- oder Acylaminoniederalkylrest mit anderer als der gewünschten Acylgruppe ist, zur gewünschten Verbindung, worin R ein Acylaminoniederalkylrest ist,
acyliert bzw. umacyliert werden oder die erhaltene Verbindung, worin
R ein Acylaminoniederalkylrest ist,
an diesem zur entsprechenden Verbindung, worin R ein Aminoniederalkylrest ist,
hydrolysiert werden und/oder die erhaltene Verbindung, worin X für eine Carboxylgruppe steht,
in die ensprechende Verbindung, worin X eine Amidogruppe -CONR4R5 ist,
oder in die entsprechende Verbindung, worin X eine Cyanogruppe ist,
übergeführt werden, und/oder es können die erhaltenen Verbin-
30
düngen, die als Enantiomerengemisch vorliegen, aufgetrennt werden.
Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 30 und 160° C, vorzugsweise bei Rückflusstemperaturen in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol unter einer inerten Atmosphäre, z.B. Stickstoff oder Argon, durchgeführt. Die Reaktionszeiten variieren im allgemeinen von 12 bis 48 Stunden.
Die Gruppe Y im Ausgangsmaterial der Formel II ist eine für eine Wittig-Reaktion übliche Phosphoniogruppe, insbesondere eineTriaryl-, z. B. Triphenyl- oderTri-p-methoxyphenyl- oder Tri-niederalkyl-, z. B. eine Tributylphosphoniogruppe, oder eine Phosphonatgruppe, z. B. Diphenylphosphonat oder Dimethoxy-phosphonat.
Die üblichen Schutzgruppen für Aminogruppen, z.B. Benzyl-oxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Benzhydryloxy-carbonyl und die Schutzgruppen für Carboxylgruppen, z.B. Benzyl, p-Nitrobenzyl und Benzhydryl, können durch Hydrierung entfernt werden. Gewisse Schutzgruppen für Aminogrup-20 pen und Hydroxylgruppen, z.B. Trichloräthoxycarbonyl, können vor der Schutzgruppe der Carboxylgruppe durch Eliminierung über Zink-/Essigsäure in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, entfernt werden. Besonders bevorzugt wird jedoch die Verwendung der Allylschutz-gruppe als Schutzgruppe für die Carboxylgruppe. Besonders bevorzugt wird die Entfernung dieser Gruppe durch Verwendung eines geeigneten aprotischen Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Methylenchlorid, mit Kaliumoder Natrium-2-äthylhexanoat oder 2-Äthylhexansäure oder einem Gemisch einer Palladiumverbindung mit Triphenylphos-phin als Katalysator. Diese Methode der Entfernung der Schutzgruppe eignet sich besonders gut für die empfindlichen ß-Lac-tamcarboxylate gemäss der Erfindung. Bei Verwendung des Kalium- oder Natrium-2-äthylhexanoats wird das entsprechende 35 Salz erhalten, während die Verwendung von 2-Äthylhexansäure die freie Carboxylgruppe, Amingruppe oder Hydroxylgruppe ergibt.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II können durch eine Reaktionsfolge, die von einer Verbindung der Formel
40
oc-r?
(IV)
ausgeht, in der
Rj und R2 die für die Formel I genannten Bedeutungen haben und
R7 ein Phenylrest oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist, hergestellt werden. Wenn Ri eine Gruppe der Formel Rf-CHOH- ist,
muss der Hydroxylsubstituent vor der Umsetzung mit einer geeigneten Schutzgruppe, z.B. Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl 55 oder Trichloräthoxycarbonyl, blockiert werden. Die Verbindung-IV wird mit Chlorsulfonylisocyanat umgesetzt und anschliessend hydrolytisch nach den Methoden, die in Annalen 1974,539, und in den DE-Psen 1906 401 und 1945 549 beschrieben werden, aufgearbeitet, wobei das Zwischenprodukt der Formel o
R,
OC-R_,
45
50
60
65
(V)
erhalten wird.
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Nach einer anderen Methode zur Herstellung des Zwischenprodukts der Formel (V) wird ein 4-Phenyl, 4-Methoxyphenyl oder 4-Vinylacetidinon mit dem gewünschten RrSubstituenten an der 3-Stellung mit Ozon oxydiert, wobei die 4-Carbonsäure-verbindung erhalten wird. Die 4-Phenyl- und 4-Methoxyphenyl-verbindungen können nach dem in Angew. Chem., Internationale Ausgabe, 7 (1968), 172, beschriebenen Verfahren hergestellt werden, während die 4-Vinylverbindung nach dem in Canadian J. Chem. 50(1972), 3196, beschriebenen Verfahren herstellbar ist. Die 4-Carbonsäureverbindung wird dann mit Bleitetraacetat in einem inerten Lösungsmittel behandelt, wobei das gewünschte Zwischenprodukt der Formel (V) erhalten wird.
Bei einem weiteren alternativen Wegzu Zwischenprodukten ähnlich denen der Formel (V) in der Ri für Rfi-CHOH- steht
(Verbindung der Formel (VII)), wird von 4-Äthylthioacetidin-2-on ausgegangen (herstellbar nach den in Liebigs Ann. Chem. 1974,539-560, beschriebenen Verfahren). Dieses Ausgangsmaterial wird mit einer geeigneten Schutzgruppe für die Amino-gruppe (für die NH-Funktion) behandelt, wobei das in 1-Stellung geschützte 4-Äthylthioacetidin-2-on erhalten wird. Bevorzugt als Schutzgruppen werden beispielsweise t-Butyldimethylsilyl, Tri-äthylsilyl oder Tetrahydropyranyl, wobei t-Butyldimethylsilyl besoners bevorzugt wird. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan oder Chloroform, in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt. Als Säureakzeptoren eignen sich anorganische oder organische Basen, jedoch werden organische Basen, z. B. Triäthylamin, im allgemeinen bevorzugt. In Abhängigkeit von der Art der Reaktionsteilnehmer liegen die Temperaturen im allgemeinen im Bereich von 0° C bis Raumtemperatur und die Reaktionszeiten im Bereich von 5 bis 60 Minuten.
Das 1-geschützte 4-Äthylthioacetidin-2-on wird mit einer starken Base unter Bildung eins Anions an der 3-Stellung behandelt und dann ohne Isolierung mit einem Aldehyd der Formel R6-CHO, in der
R^ die vorstehend genannte Bedeutung hat, zum Zwischenprodukt der Formel (VI)
Das Zwischenprodukt der Formel (VI) wird dann mit einem geigneten Reagens, das die Hydroxylgruppe blockiert, behandelt, wobei das Zwischenprodukt der Formel (VF) erhalten wird:
sch2ch3
10
15
(VI')
Hierin haben
R6 und R2o die bereits genannten Bedeutungen, und Ri5 ist eine geeignete Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe. 20 Als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe eignen sich beispielsweise 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, l,l,l-Trichlor-2-methyl-2-propoxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Allyloxycar-bonyl, wobei 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl bevorzugt wird. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem organischen Lösungsmit-25 tel, z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines Säureakzeptors, z.B. Triäthylamin, durchgeführt.
Die R20-Stickstoff-Schutzgruppe kann dann nach üblichen Verfahren, die von der jeweiligen Art der verwendeten R2o-Stickstoff-Schutzgruppe abhängen, entfernt werden. Hierbei 30 entsteht das Zwischenprodukt der Formel sch2ch3
35
= sch2ch3
<• " . ' h (vii)
in der
Rfj und R15 die vorstehend genannten Bedeutungen haben.
Durch Behandlung des Zwischenprodukts der Formel (V) mit einer nucleophilen Verbindung der Formel (VIII) oder Behand-43 lung des Zwischenprodukts der Formel (VII) mit Chlor und unmittelbar anschliessend mit einer nucleophilen Verbindung der Formel
50
(VI)
RS-C-S®
II
z
(vin)
in der
R6 die vorstehend genannte Bedeutung hat und 55
R20 eine Stickstoff-Schutzgruppe ist,
umgesetzt. Als Basen zur Bildung des Anions werden beispielsweise Lithium-di-isopropylamin, Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid, n-Butyllithium oder sek.-Butyllithium verwendet. Im allgemeinen wird ein wasserfreies aprotisches Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Äthyläther, verwendet. Während der Bildung des Anions werden Temperaturen im Bereich von —80°Cbis —60°Cbevorzugt. Nach der Zugabe des Aldehyds R6CHO kann das Reaktionsgemisch der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen werden. Durch diese Reaktion wird ein aus 4 Isomeren bestehendes Gemisch erhalten, das ohne Trennung weiterverwendet oder in dieser Stufe gegebenenfalls durch Chromatographie getrennt werden kann. erhalten in der
R die für die Formel (I) genannte B edeutung hat und die geeignete Schutzgruppen für die Aminogruppe, Hydroxylgruppe und/oder Carboxylgruppe enthält, und Z Schwefel oder Sauerstoff ist,
wird die Verbindung der Formel
60
65
(IX)
651047
Ein einfach substituiertes Lactam der Formel (V) oder (VII), d. h. ein Lactam, in dem R3 Wasserstoff und R! kein Wasserstoff ist,
ergibt bei der nucleophilen Reaktion überwiegend das transProdukt zusammen mit einer geringen Mengç des cis-Produkts. Die hergestellten Verbindungen der Formel (IX) haben somit überwiegend die folgende relative Stereochemie:
r,
h
\
h
10
coor^
in der
R3' ein niederer Alkylrest oder Aralkylrest ist und Ri die vorstehend genannte Bedeutung hat,
mit elementarem Chlor, wobei überwiegend die trans-Zwischen-15 Verbindung der Formel
Die nucleophile Verbindung der Formel (VIII) wird in situ durch Umsetzung von Schwefelkohlenstoff, dem geeigneten Thiol und einer Base, z.B. Kalium- oder Natriumhydroxid, gebildet. Im allgemeinen erfolgt die Addition von Chlor bei niedrigen Temperaturen (-30 bis -10° C), jedoch wird die anschliessende Umsetzung mit der nucleophilen Verbindung der Formel (VTII) bei etwas höheren Temperaturen, beispielsweise —10 bis +10° C, durchgeführt. Diese Reaktion ergibt überwiegend die beiden trans-Isomeren, z. B. die Verbindungen, die in ihrer relativen Stereochemie am asymmetrischen Kohlenstoffatom, das an die 3-Stellung des Acetidin-2-on-Rings gebunden ist, verschieden sind. Diese beiden Isomeren werden nach üblichen Methoden, z.B. durch Kristallisation und/oder Chromatographie, in dieser Stufe der Reaktionsfolge getrennt.
Wenn bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren (VI—> VI' —» VII) die Entfernung der R2o-Stickstoff-Schutzgruppe und die Einführung der R15-Sauerstoff-Schutzgruppe bis nach der Reaktion mit Chlor und der nucleophilen Verbindung der Formel (VIII) aufgeschoben wird, entsteht ein Produktgemisch, das nach geeigneter Einführung der R15-Hydroxyl-Schutzgruppe überwiegend die beiden cis-Isomeren der Formel
R15°
20
25
30
gebildet wird,
b) Ozonolyse dieser Verbindung unter Bildung des Zwischenproduktes der Formel h h
35
40
r 45
c) und Umsetzung dieser Verbindung mit einer nucleophilen Verbindung der Formel
50
die dann in dieser Stufe der Reaktionsfolge nach üblichen Methoden, z.B. durch Kristallisation und/oder Chromatographie getrennt werden, zusammen mit den beiden trans-Isomeren enthält.
Die Verbindungen der vorstehenden Formeln werden jeweils nach den vorstehend beschriebenen Verfahren in Mischung mit einer gleichen Menge ihrer spiegelbildlichen Enanthiomeren gebildet. Wenn die reinen optisch aktiven Endprodukte gewünscht werden, können die Zwischenprodukte nach üblichen Methoden in ihre optisch aktiven Formen getrennt werden. Als Alternative können optisch aktive Verbindungen der Formel (IX), in der R2 Wasserstoff ist,
aus natürlich vorkommenden otpisch aktiven Penicillinen als Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Ein solches besonders bevorzugtes Verfahren umfasst a) die Behandlung einer optisch aktiven Verbindung der Formel
©
S-C-S-R
(VIII)
Die erste Stufe a) dieses Verfahrens wird im allgemeinen in 55 einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa —30 bis 0° C durchgeführt. Besonders gut geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Toluol und Xylol. Vorzugsweise wird auch unter einer Stickstoffatmosphäre gearbeitet. Das elemen-60 tare Chlor wird im allgemeinen als Lösung mit einer Konzentration von 0,5 bis 5 M in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff, zugesetzt.
Die zweite Stufe b) des vorstehend beschriebenen Verfahrens wird im allgemeinen bei niedrigen Temperaturen, z. B. bei etwa 65 —80 bis —40° C, in einem nicht-polaren organischen Lösungsmittel durchgeführt. Für diese Stufe wird die Verwendung des gleichen Lösungsmittels wie für die Stufe a) dieses Verfahrens besonders bevorzugt. Besonders gut geeignet als Lösungsmittel
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ist Methylenchlorid, jedoch können auch andere Lösungsmittel, z.B. Chloroform oder Xylol, verwendet werden.
Die Endstufe c) des vorstehend beschriebenen Verfahrens kann ohne Isolierung und Reinigung des Zwischenprodukts durchgeführt werden. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 0 bis 50° C durchgeführt, wobei Raumtemperatur besonders bevorzugt wird.
Der Stickstoff des Lactams der Formel (IX) wird dann mit einem Aldehyd X'-CHO umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel (X)
formamid) wird ein nicht isoliertes Zwischenprodukt der Struktur
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(X) in der
X' geschütztesTetrazol-5-yl,z.B. l-Benzyltetrazol-5-yl,Cyan, geschütztes Carboxyl, geschütztes Carbamoyl, z. B. Benzyl-carbamoyl, oder-CONR4R5 ist (worin R4R5 die vorstehend genannte Bedeutung hat und wenigstens einer der Reste ein niederer Alkylrest ist),
gebildet wird. Die Schutzgruppe der Carboxylgruppe kann eine beliebige geeignete Gruppe, z. B. p-Nitrobenzyl, Benzyl, Allyl oder Benzhydryl, sein. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist diese Schutzgruppe eine Allylgruppe, so dass die Möglichkeit besteht, unter neutralen Bedingungen zu arbeiten, wenn sie am Ende der Reaktionsfolge entfernt wird.
Diese Reaktion wird im allgemeinen vorzugsweise bei Rückflusstemperaturen in einem nicht-polaren aprotischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder Benzol, durchgeführt. Reaktionszeiten von 2 bis 10 Stunden sind im allgemeinen typisch.
Die Verbindung der Formel (X) wird dann mit einem Chlorie-rungs- oderBromierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, Methansul-fonylchlorid, Thionylbromid oder Phosphortribromid, in Gegenwart eines Äquivalents eines Säureakzeptors, z. B. Pyridin oder Triäthylamin, behandelt, wodurch die Hydroxylgruppe in a-Stellung zum Ringstickstoff ersetzt wird.
Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Benzol. Temperaturen von etwa 0 bis 20°C und Reaktionszeiten von 10 bis 60 Minuten werden im allgemeinen bevorzugt.
Dieses Chlorid oder Bromid wird dann mit einem geeigneten Phosphin, z. B. Tri-p-methoxyphenylphosphin, Tributylphos-phin oder dem besonders bevorzugten Triphenylphosphin umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel (II) erhalten wird.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, z. B. Hexamethyl-phosphoramidoderDimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktionszeiten variieren im allgemeinen von etwa 12 bis 48 Stunden.
Die Umwandlung der Verbindungen (IX) in die Verbindung (II) erfolgen im allgemeinen nach den Varfahren, die von Woodward et al in Helv. Chim. Acta. 55 (1972), 408-423, beschrieben werden.
Als Alternative wird bei diesem Syntheseverfahren bei Verwendung von Trimethoxyphosphin oder Natriumdiphenylphos-phinat an Stelle von beispielsweise Triphenylphosphin das entsprechende Dimethoxyphosphonat oder Diphenylphosphonat erhalten. Durch Behandlung dieses Phosphonats mit einer Base, z.B. Natriumhydrid, in einem polaren Lösungsmittel (Dimethyl-
po(ochl), oder J J poptu die ebenfalls unter die Formel (II) fällt, erhalten.
Die Verbindung der Formel (I) in der R3 eine Phthalidyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe ist,
werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung, in 20 der
R3 ein Alkalimetallkation ist,
mit Chlorphthalid oder Pivaloyloxymethylchlorid in einem Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, hergestellt. Vorzugsweise wird eine katalytische Menge Natriumjodid zugesetzt. 25 Es ist zwar möglich, Verbindungen der Formel (I), in der X eine Cyangruppe, eine Tetrazol-5-ylgruppe oder Amid-gruppe ist,
durch Verwendung des entsprechend substituierten Ausgangsmaterials der Formel (II) (wie vorstehend beschrieben) herzu-30 stellen, jedoch ist es auch möglich, die Carboxylgruppe, für die X in einer Verbindung der Formel (I) steht,
in eine Amidgruppe, eine Cyangruppe oder eine Tetrazol-5-ylgruppe umzuwandeln, nachdem die Hauptreaktion stattgefunden hat. Die Herstellung der Amide erfolgt nach bekannten 35 Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung der Penem-3-car-bonsäure mit Äthylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B. Triäthylamin. Das erhaltene Produkt wird ohne Isolierung mit dem gewünschten Amin oder wässrigem Ammoniak weiter umgesetzt. Im letzteren Fall 40 kann das gebildete Carboxamid nach dem in der US-PS 4136 096 beschriebenen Verfahren beispielsweise mit p-Toluolsulfonyl-chlorid in Pyridin weiter umgesetzt werden, wobei die entsprechende Cyanverbindung, d. h. die Verbindung der Formel (I), in der
45 X eine Cyangruppe ist,
erhalten wird.
Verbindungen der Formel (I), in der X die Tetrazol-5-ylgruppe ist,
können aus der entsprechenden Amid- oder Cyanverbindung 50 hergestellt werden. Bei Verwendung der Cyanverbindung wird die Reaktion bevorzugt mit einem Alkalimetallazid in Gegenwart einer Lewis-Säure, z. B. Aluminiumtrichlorid, in Tetrahydrofuran durchgeführt. Im allgemeinen kann nach dem Verfahren der US-PS 4136 096 gearbeitet werden. Als Alternative 55 wird durch Verwendung eines Penem-3-carboxamids mit einer N-Schutzgruppe,z. B. Penem-3-N-benzylcarboxamid, zuerst ein Iminochlorid durch Umsetzung mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart einer schwachen tertiären organischen Base, z. B. Pyridin, hergestellt, und das Iminochlorid wird dann ohne Isolie-60 rung mit einem Azid weiter umgesetzt, wobei die N-geschützte Penem-3-tetrazol-5-ylverbindung erhalten wird, die nach Entfernung der Schutzgruppe, beispielsweise durch Hydrierung nach bekannten Verfahren (J. Org. Chem. 18 (1953), 1283, die gewünschte Verbindung der Formel (I) ergibt, in der 65 X eine Tetrazol-5-ylgruppe ist.
Bei der vorstehend beschriebenen Reaktion können auch andere N-Schutzgruppen, z. B. p-Nitrobenzyl oderTrichloräthyl, verwendet werden.
Als Verbindungen, die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung und gemäss den folgenden «Herstellungen» und Beispielen herstellbar sind, werden die folgenden repräsentativen Verbindungen gemäss der Erfindung im Falle der Herstellung aus razemischen Ausgangsmaterialien jeweils zusammen mit ihrem Enanthiomeren und im Falle der Herstellung aus chiralen Zwischenprodukten allein genannt. Hierbei werden die besonders bevorzugten stereochemischen Isomeren angegeben.
Kalium-(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat,
Kalium-(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-methylthiopenem-3-carboxylat,
Kalium-(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-benzylthiopenem-3-carboxylat,
Kalium-(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-p-methylbenzyl-thiopenem-3-carboxylat,
Kalium-(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-(3-pyridyl)-methyl-thiopenem-3-carboxylat,
Natrium-(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-(2-acetylamino-äthyl)-thiopenem-3-carboxylat,
Natrium-(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-(p-hydroxy-benzyl)-thiopenem-3-carboxylat,
(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(2-aminoäthylthio)-penem-3-carbonsäure,
(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(2-hydroxyäthylthio)-penem-3-carbonsäure,
(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(2-carboxyäthylthio)-penem-3-carbonsäure,
(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(methoxycarbonyläthyl-thio)-penem-3-carbonsäure,
(5R,6S,8S)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(2-aminoäthylthio)-penem-3-carbonsäure,
(5R,6S,8S)-6-(a-Hydroxybenzyl)-2-(2-aminoäthylthio)-penem-3-carbonsäure,
(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(2-dimethylaminoäthyl-thio)-penem-3-carbonsäure,
(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(2-methylaminoäthylthio)-penem-3-carbonsäure,
KaIium-(5R,6S,8S)-6-(a-hydroxybenzyl)-2-methyIthio-penem-3-carboxylat,
Kalium-(5R,6S,8S)-6-[l-hydroxy-l-(3-pyridyl)-methyl]-2-methylthiopenem-3-carboxylat,
Kalium-(5R,6S,8S)-6-(a-hydroxy-p-hydroxybenzyl)-2-methylthiopenem-3-carboxylat,
Kalium-(5R,6S,8R)-6-(a-hydroxyphenäthyl)-2-methylthio-penem-3-carboxylat,
Kalium-(5R,6S,8S)-6-(a-hydroxy-p-methylbenzyl)-2-äthyl-thiopenem-3-carboxylat,
(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(l-propylthio)-penem-3-carbonsäure,
(5R,6S,8S)-6-(a-Hydroxybenzyl)-2-(l-propylthio)-penem-3-carbonsäure,
(5R,6S,8S)-6-[l-Hydroxy-l-(2-thienyl)-methyl]-2-äthylthio-penem-3-carbonsäure,
Kalium-(5R,6S)-6-(l-hydroxymethyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat,
Kalium-(5R,6R)-6-(l-hydroxymethyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat,
Kalium-(5R,6S)-6-methyl-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthio-penem-3-carboxylat,
(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxamid,
(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-äthylthio-3-dimethyl-aminocarbonylpenem, (5R,6S)-2-Methylthiopenem-3-carbonitril, (5R,6S)-2-Äthylthiopenem-3-carbonitril, (5R,6S)-2-(2-Aminoäthylthio)-penem-3-carbonitril,
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(5R,6S)-2-Methylthio-3-(5-tetrazolyl)-penem, (5R,6S)-2-Äthylthio-3-(5-tetrazolyl)-penem, (5R,6S)-2-(2-Aminoäthylthio)-3-(5-tetrazolyl)-penem, (5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-methylthiopenem-3-carbonitril,
(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carbonitril,
(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(2-aminoäthylthio)-penem-3-carbonitril,
(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-methylthio-3-(5-tetrazolyl)-penem,
(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-äthylthio-3-(5-tetrazolyl)-penem, und
(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(2-aminoäthylthio)-3-(5-tetrazolyl)-penem.
Die Erfindung wird durch die folgenden «Herstellungen» und Beispiele weiter erläutert. Im Rahmen dieser Herstellungen und Beispiele bezeichnen «NMR» kernmagnetische Resonanzspektren , «Drehung» die optische Drehung der Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel, «MS» Massenspektren, «UV» Ultraviolettspektren und «IR» Infrarotspektren. Die Chromatographie wurde an Kieselgel durchgeführt, falls nicht anders angegeben.
Herstellung A I) 4-Äthylthioazetidin-2-on 24 g Kaliumhydroxid werden in 50 ml Wasser und 300 ml Äthanol gelöst, auf 0 bis 5° C gekühlt und mit 24 g Äthanthiol und anschliessend mit 43 g 4-Acetoxyazetidin-2-on versetzt. Die Lösung wird 20 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt, dann zu 1110 %iger wässriger Natriumchloridlösung gegeben und viermal mit je 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten Waschflüssigkeiten werden mit einem gleichen Volumen Dichlormethan rückextrahiert und die vereinigten organischen Schichten über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter hohem Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung als braunes Öl mit folgendem Infrarotspektrum erhalten wird : vmax (CTLQU-Lösung) bei 3300: 1765 cm"1.
II) l-(t-Butyldimethylsilyl)-4-äthylthioazetidin-2-on Eine Lösung von 43 g 4-Äthylthioazetidin-2-on und 55 ml Triäthylamin in 300 ml Dichlormethan wird bei 0 bis 5° C gerührt. Der Lösung werden 58 g t-Butyl(chlor)-dimethylsilan portionsweise innerhalb von 5 Minuten zugesetzt. Die Lösung wird dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit je 200 ml 0,2N-Salzsäure, Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter hohem Vakuum destilliert, wobei ein geringer Vorlauf (z. B. 60 bis 70°C/0,133 mbar) und anschliessend die gewünschte Verbindung vom Siedepunkt 110 bis 120°C/0,133 mbar als fast farbloses Öl mit dem folgenden Infrarotspektrum erhalten wird: Vmax (Film) bei 1755 cm"1.
III) l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(l-hydroxyäthyl)-4-äthylthioazetidin-2-on Eine Lösung von Lithium-di-isopropylamid wird hergestellt, indem 1,6 M Lithiumbutyl in 6,7 ml Hexan zu 1,01g Diisopropyl-amin in 5 ml Tetrahydrofuran unter Argon bei 0° C gegeben werden. Die erhaltene Lösung wird langsam zu einer Lösung von 2,45 g l-(t-Butyldimethylsilyl)-4-äthylthioazetidin-2-on in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -70 bis -80°Cgegeben. Nach 5 Minuten wird 1 ml frisch destillierter Acetaldehyd zugesetzt, das Gemisch innerhalb von 30 Minuten auf 0° C erwärmt und die
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Reaktion durch Zugabe von 1 ml Essigsäure abgebrochen. Nach Zugabe von 50 ml Dichlormethan wird die Lösung mit Wasser und Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter hohem Vakuum getrocknet, wobei 2,30 g eines gelben Öls erhalten werden, das hauptsächlich aus den vier Isomeren der gewünschten Verbindung mit dem folgenden Infrarotspektrum erhalten werden: vmax (CH2CI2) bei 3300 und 1755 cm"1.
Durch Chromatographie an Kieselgel, wobei mit 10 %igem Äther in Dichlormethan eluiert wurde, trat teilweise Trennung ein, wobei Fraktionen, die reine Proben der am wenigsten polaren Komponente (ein cis-Isomeres) und der beiden stärker polaren Komponenten (der beiden trans-Isomeren) enthielten, erhalten wurden. Eine der letztgenannten Komponenten konnte aus Äther-Hexan umkristallisiert werden. Schmelzpunkt 52 bis 53°C.
IV) l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(l-trichloräthoxy-carbonyloxyäthyl)-4-äthylthioazetidin-2-on Eine Lösung von 7,65 g l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(l-hydroxyäthyl)-4-äthylthioazetidin-2-on (hauptsächlich trans-Isomere) und 4,75 ml Pyridin in 100 ml Dichlormethan wird bei 0 bis 5° C gerührt, wobei 6,15 g Trichloräthylchlorformiat tropfenweise zugesetzt werden. Die Lösung wird während einer Stunde gerührt, bis die Raumtemperatur erreicht. Sie wird mit 1N-Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 11,6g der gewünschten Verbindung in Form eines blassgelben Öls erhalten werden, das ohne weitere Reinigung in dernächsten Stufe verwendet werden kann. Eine bei —20°C teilweise erstarrte Probe ergab nach zwei Umkristallisationen aus Hexan ein reines Isomeres vom Schmelzpunkt 92bis93°C mit dem folgenden Infrarotspektrum: vmax (CH2C12) bei 1760: 1745 cm"1.
V) 3-(l-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-4-äthylthioazetidin-2-on 11,55 g l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-(l-trichloräthoxycarbonyl-oxyäthyl)-4-äthylthioazetidin-2-oninl60mlTetrahydrofuran wird mit 20 ml Wasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann durch Zusatz von 250 ml Dichlormethan isoliert und anschliessend zweimal mit je 150 ml 10 %igem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird dann getrocknet und eingedampft, wobei 6,5 g der gewünschten Verbindung als gelbes Öl mit dem folgenden Infrarotspektrum erhalten werden: vmax (Film) bei 3400, 1770, 1750 cm"1.
VI) Äthyl-ftrans-3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-2-azetidinon-4-yl]trithiocarbonat 6,5 g des in der vorherigen Stufe erhaltenen Produkts werden in 100 ml Dichlormethan bei —20° C gerührt, wobei 19,4 ml einer 0,96-molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt werden. Die erhaltene Lösung wird bei 0 bis 5° C unter schnellem Rühren einer aus 4,2 ml Äthanthiol in 50 ml Äthanol hergestellten Trithiocarbonatlösung zugesetzt, während 56 ml 1-molares wässriges Kaliumhydroxid und anschliessend 15 ml Schwefelkohlenstoff zugesetzt werden. Nachdem das Gemisch 15 Minutern bei 0 bis 5° C gerührt worden ist, wird Dichlormethan im Überschuss zugesetzt und die Lösung mit Wasser und wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene Gemisch wird an 100 g Kieselgel chromatogra-phiert, wobei zuerst mit 10 % Dichlormethan in Hexan zur Entfernung des Nebenprodukts [CH3CH2S-S-CS-SCH2CH3, (Diäthyltetrathiopercarbonat), eines gelben nicht-polaren Öls] und dann mit Dichlormethan eluiert wird, wobei die gewünschte Verbindung als Gemisch der Isomeren im Verhältnis von etwa
1,3:1 erhalten wird, in dem das im grösseren Anteil vorhandene Isomere bei der Dünnschichtchromatographie in 5 % Äther: Dichlormethan die geringere Polarität hat.
Das im grösseren Anteil vorliegende Isomere wird aus dem 5 Gemisch unter Verwendung von Äther-Hexan-Gemischen kristallisiert, wobei in drei Teilausbeuten ein Produkt erhalten wird, das einen Schmelzpunkt von 92 bis 93° C und das folgende Infrarotspektrum hat: vmax (CH2C12) bei 3350,1770 und 1745 cm"1 (gelbeNadeln). Das Röntgenbeugungsbildzeigt, dass dieses 10 Isomere das 3S,4R,5R-Isomere ist.
Durch Chromatographie der endgültigen Mutterlaugen an Kieselgel unter Verwendung eines Dichlormethan-Hexan-Gemisches (3:1) werden zusätzliche Mengen des im grösseren Anteil vorliegenden Isomeren und des im kleineren Anteil 15 vorliegenden Isomeren in ziemlich hoher Reinheit erhalten .Das letztgenannte Isomere wird mit einiger Schwierigkeit aus Äther-Hexan in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 64 bis 67° C kristallisiert.
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Herstellung B
I) Äthyl-[l-t-butyldimethylsilyl-3-(l-hydroxyäthyl)-2-azetidinon-4-yl]trithiocarbonat (Isomerengemisch)
15,0 g l-t-Butyldimethylsilyl-3-(l-hydroxyäthyl)-4-äthylthio-25 2-azetidinon (in Stufe III) von «Herstellung A» hergestelltes Isomerengemisch) werden in 200 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird bei —20°Cgerührt, während Chlor in Tetrachlorkohlenstoff (53 ml 1,05-molare Lösung) zugesetzt wird.
Eine Thiocarbonatlösung wird aus 8,9 g Kaliumhydroxid in 30 30 ml Wasser und 300 ml Äthanol unter Zugabe von 12 ml Äthanthiol und anschliessend 40 ml Schwefelkohlenstoff hergestellt. Diese Lösung wird bei 0 bis 5° C gerührt und mit dem vorstehend genannten Chlorierungsgemisch versetzt. Nach 30 Minuten bei 0 bis 5° C wird das Gemisch mit Dichlormethan 35 extrahiert, mit Wasser und wässrigemNatriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSÖ4) und eingedampft.
Das erhaltene Öl wird in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und an 300 g Kieselgel chromatographiert, wobei zur Entfernung des Nebenprodukts (CH3CH2S-S-CS-S-CH2CH3) schnell mit 40 Tetrachlorkohlenstoff und anschliessend mit 20 % Äther-Tetrachlorkohlenstoff eluiert wird und 15 g der gewünschten Verbindung als Isomerengemisch in Form eines gelben Öls erhalten werden. Aus dem PMR-Spektrum wird das cis-/trans-Verhältnis mit etwa 2:1 bestimmt.
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II) Äthyl[l-butyldimethylsilyl-3-(l-trichloräthoxy-carbonyloxyäthyl)-2-azetidinon-4-yl]trithiocarbonat
15 g Äthyl[l-t-butyldimethylsilyl-3-(l-hydroxyäthyl)-2-azetidinon-4-yl]trithiocarbonat und 4,3 ml Pyridin werden in 50 50 ml Dichlormethan bei 0 bis 5° C gerührt, während 7,4 ml Trichloräthylchlorformiat zugetropft werden. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Dichlormethan verdünnt, mit 0,2N-Schwefelsäure, Wasser und Natriumbicarbonat gewaschen. Nach dem Trocknen über was-55 serfreiem Magnesiumsulfat wird eingedampft, wobei ein Gemisch erhalten wird. Dieses Gemisch wird dann durch Hoch-druck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) an Kieselgel unter Verwendung von Hexan-Dichlormethan-Gemischen als Elu-tionslösungsmittel getrennt. Die erste eluierte Komponente ist 60 ein trans-Isomeres (bestimmt durch kernmagnetische Resonanz) , das in Form eines Öls erhalten wird. Durch Hydrolyse wird hieraus das desilylierte Thiocarbonat vom Schmelzpunkt 92 bis 93° C entsprechend dem Hauptisomeren der gewünschten Verbindung der «Herstellung A», Stufe VI), erhalten. Die zweite 65eluierte Komponente ist ein cis-Isomeres der gewünschten Verbindungen dieses Beispiels und fällt als gelbes Öl an. vmax (Film) 1750 cm-1. Die dritte eluierte Komponente ist das zweite cis-Isomere der gewünschten Verbindung und fällt als wachsartiger
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gelber Feststoff vom Schmelzpunkt 80 bis 85° C an. Die letzte Komponente ist das verbleibende trans-Isomere der gewünschten Verbindung und wird als gelbes Öl erhalten, das durch Hydrolyse das desilylierte trans-Thiocarbonat ergibt, das bei 64 bis 67° C schmilzt und dem unbedeutenderen Isomeren der «Herstellung A», Stufe VI), enspricht.
III) cis-Äthyl[3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-2-azetidinon-4-yl]trithiocarbonat (zwei Isomere)
I) Isomeres I
Das erste eluierte cis-N-Silylisomere aus der Stufe II) wird hydrolysiert, indem es in Tetrahydrofuran: Wasser:konzentrierte Salzsäure (Volumenverhältnis 20:1:1) bei Raumtemperatur gerührt wird, bis die Dünnschichtchromatographie anzeigt, dass die Reaktion vollendet ist. Das Gemisch wird in Äther: Wasser extrahiert und die organische Phase getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther:Hexan kristallisiert, wobei gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 108 bis 111° C erhalten werden.
II) Isomeres II
In der gleichen Arbeitsweise wird ausgehend vom zweiten eluierten cis-N-Silylisomeren der Stufe II) das entsprechende Thiocarbonat aus Äther:Hexan in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 118 bis 120°C erhalten.
Herstellung C
(3S,4R,5R)-Äthyl-[3(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-2-azetidinon-4-yl]trithiocarbonat
A. Zu einer Lösung von 100 g 6-ß-Aminopenicillansäure in 1200 ml 2,5N-Schwefelsäure werden 150 g Natriumbromid gegeben. Der Lösung werden bei 0°C unter Rühren gleichzeitig 40 g Natriumnitrit in 150 ml Wasser und 40 ml Brom zugesetzt. Die Zugabe ist in 10 Minuten beendet. Während dieser Zeit wird die Temperatur bei 0 bis 5° C gehalten. Das Gemisch wird dann
1 Stunde schnell gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen und in 600 ml Äthylacetat aufgenommen. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser, kalter verdünnter Natriumbisulfitlösung und dann erneut mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei 67 g 6,6-Dibrompenicillansäure und 6ß-Brompenicillansäure im Verhältnis 85:15 (gemäss NMR-Sepktrum) erhalten werden.
IR: 1728 cm"1 und 1800 cm-1 (Chloroformlösung).
NMR: Ô = 5.7,1H, s; Ô - 4.5,1H, s; Ô = 1.55-1.67, 6H (CDCI3).
B. Zu einer Lösung von 67 g 6,6-Dibrompenicillansäure und 6ß-Brompenicillansäure im Verhältnis von 85:15 in 500 ml Di-methylformamid werden bei 0°C 37,3 g feingemahlenes Kalium-carbonat gegeben. Die Lösung wird 5 bis 10 Minuten gerührt und mit 38,3 gMethyljodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden gerührt und hierbei der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen. Es wird dann der Dünnschichtchromatographie unterworfen, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird. Nach beendeter Chromatographie wird das Reaktionsgemisch dekantiert und das Lösungsmittel unter hohem Vakuum entfernt, wobei 100 ml Lösung zurückbleiben. Die Lösung wird mit 600 ml Äthylacetat versetzt, dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeeingt, wobei 63 g roher Methylester erhalten werden. Anschliessend werden 48 g reines Methyl-6,6-dibrompeni-cillanat aus diesem rohen Produkt durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie isoliert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird.
NMR: ô = 5.7, IH, s; ô = 4.48, IH, s; ô = 3.73, 3H, s; ô = 1.42, 3H, s; ô = 1.59, 3H, s (CDC13).
C. Zu einer Lösung von 13,7 g Methyl-6,6-dibrompenicillanat in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei —78° C unter Stickstoff 14,7 ml 3-molares Methylmagnesiumbromid in Äthyläther gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei —78° C gerührt
5 und dann mit 8 g frisch destilliertem Acetaldehyd versetzt, worauf weitere 45 Minuten gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf — 20° C erwärmt und zu diesem Zeitpunkt mit 50 ml 1-molarem einbasischem Kaliumphosphat versetzt, worauf weitere 5 Minuten gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann in 11 10 kaltes Äthylacetat gegossen und einmal mit 150 ml Solelösung und zweimal mit 150 ml Wasser gewaschen. Die Äthylacetat-schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Produkte, Methyl-6a-brom-6ß-(l-hydroxyäthyl)penicillanat und 15 Methyl-6-ß-brom-6a-(l-hydroxyäthyl)penicillanat, werden durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel und Elution mit 10 % Äthylacetat/Chloroform nachgewiesen.
D. Zu einer Lösung von 8,0 g Methyl-6-brom-6-(l-hydroxy-20 äthyl)penicillanat in 200 ml 95 %igem Äthanol werden 800 mg
10 % Palladium auf Calciumcarbonat gegeben. Die Lösung wird 5 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 2 bar geschüttelt. Nachdem das Ausgangsmaterial verschwunden ist, wird die Lösung der Dünnschichtchromatographie unterworfen, wobei 25 mit 20 % Äthylacetat/Chloroform eluiert wird. Der Katalysator wird abfiltriert, worauf 100 ml 1-molarer Kaliumphosphatpuffer bei pH 7 zugesetzt werden. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck entfernt, worauf200 ml Äthylacetat zugesetzt wer-30 den. Nach zweimaliger Wäsche mit je 50 ml Wasser und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Äthylacetat unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein rohes Gemisch von Methyl-6-(l-hydroxyäthyl)penicillanat erhalten wird. Durch Säulenchromatographie von 18 g dieses Gemisches unter Ver-35 wendung von 20 %igem Äthylacetat als Elutionsmittel werden 6,4 g Methyl-(5R,6S ,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)periicillanat erhalten.
NMR: ô = 2.4-2.7, IH, d; ô = 4.41, IH, s; ô = 3.74, 3H, s; ô = 3.2-3.33,1H; ô = 1.25-1.35, 3H, d; ô = 1.44, 3H, s; 40 ô = 1.61, 3H, s (CDC13).
E. Zu einer Lösung von 6,2 g Methyl-(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)penicillanat in 60 ml trockenem Methylenchlorid werden bei 0° C unter Stickstoff 3,8 ml Pyridin und dann 3,3 ml
45 ß,ß,ß-Trichloräthylchloroformiat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten gerührt, bis das gesamte Ausgangsmaterial ausreagiert hat (bestimmt durch Dünnschichtchromatographie mit 20 % Äthylacetat/Chloroform). Die Lösung wird in 250 ml kaltes Methylenchlorid gegossen und zweimal mit kalter 5010 %iger Phosphorsäurelösung, einmal mit kaltem verdünntem Natriumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei 10 g Methyl-(5R,6S,8R)-6-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)penicillanat erhalten werden.
NMR: ô = 5.13-5.16, IH, d; ô = 4.78,2H, s; ô = 4.43,1H, s; ô = 3.76, 3H, s; ô 3.38-3.58,1H; ô = 1.45-1.63, 9H (CDC13).
55
F. Zu einer Lösung von 9,1 gMethyl-(5R,6S,8R)-6-(l-tri-chloräthoxycarbonyloxyäthyl)penicillanat in 350 ml destilliertem 60 Methylenchlorid werden bei -20° C unter Stickstoff 62,3 ml 1-molare Chlor-/Tetrachlorkohlenstofflösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei etwa -20°C gerührt (bis durch Dünnschichtchromatographie unter Elution mit Chloroform festgestellt wird, dass es ausreagiert hat). Die Lösung wird 65 unter vermindertem Druck eingedampft, wobei als Produkt 10,0 g (3S,4R,5R)-l-[(2-Methyl-l-methoxycarbonyl)prop-l-enyl]-3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-4-chlorazetidin-2-on erhalten werden.
651 047
12
IR: 12720, 1770-1790 cm 1 (Chloroformlösung).
NMR: ô = 5.79-5.81, IH, d; ô = 4.75, 2H, s; ô = 3.74, 3H, s; ô = 2.27, 3H, s: ô = 2.0, 3H, s; ô = 1.45-1.54, 3H, d (CDC13).
G. Ozon wird 45 Minuten bei etwa — 78°C durch eine Lösung von 7,7 g rohem (3S ,4R,5R)-l-[(2-Methyl-l-methoxycarbonyl)-prop-l-enyl]-3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-4-chlor-azetidin-2-on in 250 ml Methylenchlorid geleitet. (Nachdem das Ausgangsmaterial verschwunden ist, erfolgt Dünnschichtchromatographie, wobei mit Chloroform eluiert wird.) Das Reaktionsgemisch wird mit überschüssigem Ozon 1 Stunde bei —78° C gehalten. Dann lässt man Stickstoff 3 bis 5 Minuten durchperlen, worauf 3 ml Dimethylsulfid zugesetzt werden. Die Lösung wird der Erwärmung auf Umgebungstemperatur überlassen und
2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Zur Entfernung von überschüssigem Dimethylsulfid lässt man Stickstoff durch die Lösung perlen. Gegebenenfalls kann das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand durch Chromatographie gereinigt werden, wobei (3S,4R,5R)-l-(2-Methoxy-l,2-dioxoäthyl)-3-(l-trichlor-äthoxycarbonyloxyäthyl)-4-chlorazetidin-2-on erhalten wird.
NMR: ô = 5.97-6.0, IH, d; ô = 5.76, 2H, s; ô 4.93, 2H, s; J = 1 c/s; ô = 1.45-1.55, 3H, d.
H. Zu einer Lösung von 7,8 g Kaliumhydroxid in 150 ml Wasser und 150 ml Äthanol werden bei 0° C15,3 ml Äthanthiol gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt und dann mit 38,5 ml Schwefelkohlenstoff versetzt. Die Lösung färbt sich tiefgelb und wird weitere 10 Minuten gerührt. Die Lösung aus der Stufe G wird auf 0° C gekühlt und in diese Lösung gegossen. Das Gemisch wird dann 45 Minuten gerührt und der Erwärmung auf Umgebungstemperatur überlassen. Auf die Reaktion folgt Dünnschichtchromatographie, wobei mit Chloroform eluiert wird. Nach beendeter Reaktion werden 200 ml Methylenchlorid und dann 20 g Citronensäure in 200 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten gerührt und dann in 500 ml Methylenchlorid gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, zuerst mit Wasser, dann mit kalter verdünnter Natriumbi-carbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das rohe Reaktionsprodukt wird an grobem Kieselgel chromatographiert, wobei mit 20 % Chloroform/Hexan und Übergang auf 100 % Chloroform eluiert wird und 6,4g (3S,4R,5R)-Äthyl-[3-(l-trichloräthoxycarbonyloxy-äthyl)-2-azetidinon-4-yl]-trithiocarbonat, auch als (3S,4R,5R)-[l-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-4-[(äthylthio)-carbon-thioylthio]-azetidin-2-on bezeichnet, erhalten werden.
Drehung: [a]j=,6 = +154,2° (0,4% in Dioxan).
NMR: Ò = 5.6-5.63,1H; ö = 5.1-5.3, IH, m; ô = 4.76,2H, s; ô = 3.17-3.52, 3H; ô 1.22-1.54, 6H (CDC13).
Herstellung D Allylglyoxylathydrat 70 g Bleitetraacetat werden portionsweise innerhalb einer halben Stunde unter Rühren zu einer Lösung von 40 g Diallyltar-trat in 400 ml Äthylacetat gegeben. Das Gemisch wird dann weitere 30 Minuten gerührt, filtriert und mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wird mit 10 ml Wasser gewaschen und bei 50°C/133 mbar eingedampft, um das Äthylacetatzu entfernen. Der Rückstand wird bei einem Druck von etwa 40 mbar destilliert. Nachdem zunächst die Essigsäure entfernt worden ist, wird die gewünschte Verbindung bei 70 bis 80° C/40 mbar als farbloses Öl aufgefangen.
Beispiel 1
a) ÄthyI[l-(allyloxycarbonylhydroxymethyl)-3-(l-trichlor-äthoxycarbonyloxyäthyl)-2-azetidinon-4-yl]-trithiocarbonat
10
I) Isomeres I Ein Gemisch von 2,13 g des Hauptisomeren des bei der «Herstellung A» als Produkt erhaltenen Thiocarbonats, 1,0 g Allylglyoxylathydrat (aus «Herstellung D») und 25 ml Benzol wird unter Argon mit einem Wasserabscheider 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, mit 70 ml Dichlormethan verdünnt und zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, worauf das gemäss Dünnschichtchromatographie reine Produkt als gelbes Öl erhalten wird.
II) Isomeres II Der in Abschnitt a) I) beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei 1,02 g des Nebenisomeren der «Herstellung A» und 0,48 g Allylglyoxylat in 15 ml Benzol 20 Stunden am Rückfluss erhitzt 15 werden. Hierbei wird als Produkt das Nebenisomere dieses Beispiels als gelbes Öl erhalten.
b) Äthyl[l-(allyloxycarbonylchlormethyl)-3-(l-trichloräthoxy-
carbonyloxyäthyl)-2-azetidinon-4-yl]-trithiocarbonat
20 I) Isomeres I
2,77 g des gemäss dem vorstehenden Absatz a) I) hergestellten Isomeren I in 30 ml Dichlormethan und 0,87 g Methansulfonyl-chlorid werden bei 0° C gerührt, wobei 0,78 g Triäthylamin 25 zugetropft werden. Nach 5 Minuten bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Dichlormethan verdünnt, mit 5 %iger wässriger Weinsäure und Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein braunes Öl mit dem folgenden Infrarotspektrum erhalten wird: vmax (Film) bei 1770 und 1750-1735 30 (breit) cm"1.
II) Isomeres II Der im vorstehenden Absatz b) I) beschriebene Versuch wird unter Verwendung von 1,30g des gemäss Absatz a) II) hergestellten Isomeren II in 20 ml Dichlormethan mit 0,29 g Triäthylamin 35 und 0,33 g Mesylchlorid wiederholt. Die endgültige Lösung nach der Aufarbeitung wird durch 5 g Kieselgel filtriert und mit Dichlormethan gewaschen. Durch Eindampfen wird 1,0 g Produkt als gelbes Öl erhalten, das durch Dünnschichtchromatographie gereinigt wird und das folgende Infrarotspektrum hat: vmax 40 (Film) 1770, 1755 und 1735 cm"1.
c) Äthyl[l-(allyloxycarbonyl[triphenylphosphoranyl]-methyl)-3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-2-azetidinon-4-yl]-
trithiocarbonat
45
I) Isomeres I
2,6 g des gemäss dem vorstehenden Absatz b) I) hergestellten rohen Produkts werden mit 2,8 g Triphenylphosphin in 30 ml Dimethylformamid 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 50 dann mit Äther extrahiert und dreimal mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 150 g Kieselgel chromatographiert, wobei zur Entfernung von überschüssigem Triphenylphosphin mit 1 : l-Dichlormethan:Hexan 55 und dann mit reinem Dichlormethan eluiert wird, wobei zurückgewonnenes Ausgangsmaterial erhalten wird. Die gewünschte Verbindung wird mit 5 bis 10 % Äther-Dichlormethan eluiert. Die reinen Fraktionen werden zusammengegossen, eingedampft und unter hohem Vakuum getrocknet, wobei die gewünschte 60 Verbindung erhalten wird. Infrarotspektrum: vmax (CH->Cli) bei 1750, 1730 und 1690 cm"1.
II) Isomeres II
Der in Absatz c) I) beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei 1,08 g des gemäss dem vorstehenden Absatz b) II) hergestellten Isomeren II und 0,75 g Triphenylphosphin in 15 ml Dimethylformamid 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt werden und das gewünschte Isomere II des gewünschten Produkts als selber Schaum erhalten wird.
65
13
651 047
d) Allyl-trans-6-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat
I) Isomeres I
Eine Lösung von 0,975 g des gemäss Absatz c) I) hergestellten 5 Isomeren I des Phosphorans in 20 ml trockenem Toluol wird unter Argon in einem Ölbad 65 Stunden bei 120 bis 125° C am Rückfluss erhitzt, dann gekühlt, mit 20 ml Hexan verdünnt und auf etwa 20 g Kieselgel aufgegeben. Durch Elution mit 1 : l-Dichlormethan:Hexan und anschliessend mit Dichlormethan io wird das Isomere I der gewünschten Verbindung erhalten. Das Produkt wird aus Dichlormethan:Äther:Hexan kristallisiert,
wobei 0,255 g faserige Nadeln vom Schmelzpunkt 123 -127° C erhalten werden. IR-Spektrum: vmax (CH:C12) bei 1795,1745, 1700 cm"1. 15
Elementaranalyse: C H N
Gefunden: 38,8 3,6 2,9
Berechnet für C16HlgNÖ6SsCl3: 39,15 3,7 2,8
20
25
30
II) Isomeres II
Durch gleiches Erhitzen von 0,90 g des Isomeren II des gemäss Absatz c) II) hergestellten Phosphorans in 10 ml Toluol für 36 Stunden und Plattenchromatographie wird das Isomere II der gewünschten Verbindung als gelbes Öl erhalten. IR-Spektrum:
vmax (CH2CI2) bei 1790,1750, 1705 cm"1.
e) Allyl-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat
I) Isomeres I
0,175 g des gemäss Absatz d) I) hergestellten Isomeren I werden 1 Stunde bei 25° C mit 0,05 g aktiviertem Zinkstaub in 1 ml Essigsäure und 3 ml Tetrahydrofuran gerührt. Das Gemisch wird mit Dichlormethan im Überschuss verdünnt und mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und wässrigen Natrium- 35 chlorid gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei mit 20 % Äther-Dichlormethan eluiert wird, und aus Äther-Hexan kristallisiert, wobei das Isomere I von Allyl-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat vom 40
Schmelzpunkt 65 bis 66° C erhalten wird. IR-Spektrum: vmax (CH2C12) bei 3250,1790 und 1705 cm"1.
II) Isomeres II
Auf die in Absatz e) I) beschriebene Weise wird von 0,15 g des 45 Isomeren II von Absatz d) II) in Tetrahydrofuran-Essigsäure die Schutzgruppe mit Zinkstaub entfernt. Das Produkt wird durch Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei das Isomere II von Allyl-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat erhalten wird. Das Produkt wird aus Äther-Hexan 50 kristallisiert, wobei cremefarbene Prismen vom Schmelzpunkt 86 bis 88°C erhalten werden. IR-Spektrum: vmax (CH2C12) bei 3300, 1795 und 1700 cm"1.
f) Der in den Absätzen a) bis e) beschriebene Versuch wurde unter Verwendung der beiden cis-Isomeren der folgenden Ver- 55 bindungen wiederholt: Äthyl[3-(l-trichloräthoxycarbonyloxy-äthyl)-2-azetidinon-4-yl]trithiocarbonat aus «Herstellung B III)»,Benzyl[3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-(2-azetidi-non-4-yl)]trithiocarbonat,2-Trichloräthoxycarbonyloxyäthyl-[3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-(2-azetidinon-4-yl)]trithio-carbonat,Methyl[3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-(2-aze-tidinon-4-yl)]trithiocarbonat, 2-Allyloxycarbonylaminoäthyl[3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-(2-azetidinon-4-yl)]trithio-carbonat, (3SR,4RS,5SR)-Isomeres, PMR (in CDC13): 1.56 (d, j = 7.34), 3.54 (m, 5H), 4.60 (d, j = 7,2H), 4.83 (s, 2H), 5.1-5.5 (m, 4H), 5.55 (d, j = 2.5,1H), 5.7-6.2 (m, 1H) und 6.84 (s, 1H).
(3SR,4RS,5RS)-Isomeres, PMR (in CDC1,): 1.50 (d, j = 7, 3H), 3.50 (m, 5H), 4.57 (d, j = 7, 2H), 5.1-5.5 (m, 4H), 5.68
60
65
(d, j = 2.5,1H), 5.7-6.2 (m, 1H) und 6.96 (s, 1H) und n-Butyl-[3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-(2-azetidinon-4-yl)]trithio-carbonat. Hierbei werden die beiden cis-Isomeren von Allyl-cis-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat, die beiden Isomeren von Allyl-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-benzylthio-penem-3-carboxylat, von Allyl-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-(hydroxyäthyl)thiopenem-3-carboxylat, von Allyl-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-methylthiopenem-3-carboxylat, von Allyl-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-[(2-allyloxycarbonylaminoäthyl)-thio]-penem-3-carboxylat, (5RS,6SR,8RS)-Isomeres vom Schmelzpunkt 86 bis 87°C, PMR-Spektrum (CDC13): 1.34 (d, j = 7,3H), 1.79 (d, j = 6,1H), 3.11 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.70 (dd, j = 1.5 und 8.5,1H), 4.22 (m, 1H), 4.56 (d, j = 7,2H), 4.75 (m, 2H), 5.0-5.5 (m, 6H), 5.63 (s, j = 1.5,1H) und 5.6-6.2 (m, 2H), bzw. Allyl-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-(n-butylthio)-penem-3-carboxylat erhalten.
g) Kalium-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat
I) Isomeres I
Eine Lösung von 52 mg des Isomeren I von Allyl-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat und 0,36 ml 0,5-molarem Kalium-2-äthylhexanoat in 1,2 ml Äthylacetat und 0,8 ml Dichlormethan wird unter Argon gerührt, während 3 mg Triphenylphosphin und 5 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palla-dium-(O) zugesetzt werden. Nach einigen Minuten wird das Produkt ausgefällt, und nach 30 Minuten wird Äthylacetat im Überschuss zugesetzt und die Fällung durch Zentrifugieren abgetrennt. Durch Waschen mit Äther und Trocknen unter hohem Vakuum wird die gewünschte Verbindung in Form eines gelblichen Pulvers mit dem folgenden Infrarotspektrum erhalten: vmax (Nujol) bei 3300,1775 und 1600 cm-1. Die Bestimmung der Stereochemie dieses Produkts durch Röntgenkristallogra-phie der Ausgangsmaterialien ergibt, dass das Produkt aus dem 5R,6S,8S-Isomeren und seinem Enantiomeren besteht.
II) Isomeres II
Der im vorstehenden Abschnitt g) beschriebene Versuch wird wiederholt, wobei j edoch 40 mg des Isomeren II von Allyl-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat, 2 ml 1:1-Äthylacetat/Dichlormethan, 0,26 ml 0,5-molares Kalium-2-äthylhexanoat, 3 mg Triphenylphosphin und 5 mg Palladiumkomplex verwendet werden. Nach 20 Minuten werden 2 ml Äther allmählich zugesetzt. Das Produkt wird durch Zentrifugieren abgetrennt und unter hohem Vakuum getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung als cremefarbenes Pulver mit dem folgenden Infrarotspektrum erhalten wird: vmax (Nujol) bei 3400, 1780 und 1605 cm-1. Die Bestimmung der Stereochemie durch Kristallographie der Ausgangsmaterialien ergibt, dass das Produkt aus dem 5R,6S,8R-Isomeren mit seinem Enantiomeren besteht.
h) Der in Abschnitt g) beschriebene Versuch wird unter Verwendung der beiden Isomeren von Allyl-cis-6-(l-hydroxy-methyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat, von Allyl-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-benzylthiopenem-3-carboxylat, von Allyl-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-[(2-hydroxyäthyl)thio]penem-3-carboxy-lat, von Allyl-trans-6-(l-hydroxymethyl)-2-methylthiopenem-3-carboxylat und von Allyl-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-(n-butyl-thio)penem-3-carboxylat wiederholt. Hierbei werden die folgenden Verbindungen erhalten: die beiden Isomeren von Kalium-cis-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat, d. h. die 5R,6R,8R- und 5R,6R,8S-Isomeren jeweils zusammen mit ihren Enantiomeren, Kalium(5R,6S,8S)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-benzyl-thiopenem-3-carboxylat und das entsprechende 5R,6S,8R-Iso-mere jeweils zusammen mit ihren Enantiomeren, die beiden Isomeren (5R,6S,8S und 5R,6S,8R) von KaIium-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-[(2-hydroxyäthyl)thio]penem-3-carboxylat
651 047
14
io jeweils zusammen mit ihren Enantiomeren, die beiden Isomeren (5R,6S ,8S und 5R,6S ,8R) von Kalium-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-methylthiopenem-3-carboxylat jeweils zusammen mit ihrem Enantiomeren und die beiden Isomeren (5R,6S,8S und 5R,6S,8R) von Kalium-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-(n-butyl- 5 thio)penem-3-carboxylat jeweils zusammen mit ihrem Enantiomeren.
Je 0,04 g der beiden Isomeren von Allyl-trans-6-(l-hydroxy-äthyl)-2-[(2-allyloxycarbonylaminoäthyl)thio]penem-3-carboxy-lat in 0,5 ml Dichlormethan werden getrennt bei 25° C unter Argon mit 0,04 g 2-Äthylhexansäure, 0,007 g Triphenylphosphin und 0,007 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium gerührt.
Nach 3 Stunden wird j eder Feststoff durch Zentrifugieren abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und bei 25° C unter vermindertem Druck getrocknet. Hierbei werden die beiden Isomeren 15 (5R,6S,8S und 5R,6S,8R) von trans-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-[(2-aminoäthyl)thio]penem-3-carbonsäure jeweils mit ihrem Enantiomeren erhalten.
Beispiel 2 20
0,27 g der gemäss Beispiel 1 g) hergestellten beiden Isomeren vonKalium-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-car-boxylat werden getrennt unter Rühren zu einem Gemisch von 2ml trockenem Dimethylformamid, 0,17 mlPivaloyloxymethyl- 25 chlorid und 0,15 g Natriumjodid gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden im Dunkeln unter Stickstoff gerührt, dann in Wasser gegeben und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, verdünnter NatriumthiosulfatlÖsung und abschliessend mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und 30 eingedampft, wobei die beiden Isomeren (5R,6S,8S und 5R,6S,8R) von PivaIoyloxymethyl-trans-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat jeweils zusammen mit ihrem Enantiomeren erhalten werden.
35
Beispiel 3
A. Zu einer Lösung von 7,7 g (3S,4R,5R)-3-[l-Trichlor-äthoxycarbonyloxyäthyl]-4-[(äthylthio)carbonthioylthio]-azeti-din-2-on in 90 ml Benzol werden 3,5 g Allylglyoxalat gegeben. Unter Stickstoff wird dieses Gemisch 24 Stunden der langsamen 40 azeotropen Destillation unterworfen. (Auf die Reaktion folgt Dünnschichtchromatographie, wobei mit 10 % Äthyläther/ Methylenchlorid eluiert wird.) Nach Zusatz von etwa 2,0 ml weiterem Allylglyoxalat wird das Reaktionsgemisch weitere 10 Stunden der azeotropen Destillation unterworfen. Das Reak- 45 tionsgemisch wird dann gekühlt und mit 150 ml Benzol versetzt. Die erhaltene Lösung wird fünfmal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden unter Vakuum entfernt. Dann werden 50 ml Toluol zugesetzt und dreimal unter hohen 50 Vakuum entfernt, wobei als Produkt 9,2 g rohes Allyl-[(3S,4R,5R)-3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-4-[(äthyl-thio)carbonthioylthio]-2-azetidinon-l-yl]-21-hydroxyacetat erhalten werden.
Drehung: [a]è6 = +46,9° (0,2% in Äthanol). 55
NMR: ô = 6.07-6.21, IH; ô = 4.76,2H, s; ô = 3.17-3.52,3H; ô = 1.22-1.54, 6H.
B. Zu einer Lösung von 9,0 g rohem Allyl[(3S ,4R,5R)-3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-4-[(äthylthio)carbonthioyl- 60 thio]-2-azetidinon-l-yl]-2-hydroxyacetatin 125 ml trockenem Methylenchlorid werden bei 0°C2,8 g Methylsulfonylchlorid und anschliessend 2,5 g Triäthylamin gegeben. Auf die Reaktion folgt Dünnschichtchromatographie, wobei mit 5 % Äthyläther/ Methylenchlorid eluiert wird. Das Gemisch wird 45 Minuten gerührt und dann mit 125 ml Methylenchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann einmal mit kalter 10 %iger Phosphorsäurelösung, einmal mit Wasser und einmal mit kalter
65
verdünnter Natriumbicarbonatlösung und dann zweimal mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden unter Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wird an grobem Kieselgel mit 20 % Hexan/Chloroform chromatographiert, wobei 6,9 g Allyl[(3S,4R,5R)-3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-4-[(äthylthio)-carbonthioylthio]-2-azetidinon-l-yl]-2-chloracetat erhalten werden.
IR: 1760-1800 cm"1 (CDC13).
NMR: ô = 6.23-6.29, IH; ô = 4.72, 2H, s; Ô = 1.24-1.56, 6H (CDCI3).
C. Zu einer Lösung von 6,9 g Allyl[(3S,4R,5R)-3-(l-trichlor-äthoxycarbonyloxyäthyl)-4-[(äthylthio)carbonthioylthio]-2-aze-tidinon-l-yl]-2-chloracetat in 90 ml Dimethylformamid werden bei 0°C4,7 g Triphenylphosphin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen und 40 Stunden gerührt. (Die Vollendung der Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel festgestellt.) Nach Zusatz von weiteren 780 mgTriphenylphosphin wird das Reaktionsgemisch bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 40 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Äthyläther gegossen und zweimal mit Sole und fünfmal mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wird an grobem Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographiert, wobei 6,1 g Allyl[(3S,4R,5R)-3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-4-[(äthylthio)-carbonthioyl-thio]-2-azetidinon-l-yl]-2-triphenylphosphinacetat erhalten werden.
Drehung: [aß6 = +77,0°.
IR: 1760-1780 cm"1 (Chloroformlösung).
NMR: ô = 6.3-6.4, IH; ô = 4.70, 2H, s; ô = 1.16-1.49, 6H (CDCI3).
D. Eine Lösung von 6,1 g Allyl[(3S,4R,5R)-3-(l-trichlor-äthoxycarbonyloxyäthyl)-4-[(äthylthio)carbonthioylthio]-2-aze-tidinon-l-yl]-2-triphenylphosphinacetat in 400 ml Toluol wird 22 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. (Nach der Reaktion folgt Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 5 % Äthylacetat/Toluol als Elutionsmittel.) Das Toluol wird dann unter hohem Vakuum entfernt und das Reaktionsgemisch an grobem Kieselgel mit Toluol chromatographiert, wobei auf 10 % Äthylacetat/Toluol übergegangen wird. Ein Gemisch von 1,5 g des Reaktionsprodukts wird isoliert, erneut chromatographiert und dann durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie mit2 % Äthylacetat/Toluol gereinigt, wobei 1,18 g Allyl-(5R,6S,8R)-2-äthylthio-6-[l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-penem-3-carboxylat und 240 mg Allyl(5,6-cis)-2-äthylthio-6-[trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]penem-3-carboxylat erhalten werden.
5R,6S,8R Drehung: [a]f>6 = +172,8° (0,25 % in Äthanol).
5,6-cis Drehung: [a]o = +156,4° (0,45 % in Äthanol).
E. Zu einer Lösung von 1,18 g Allyl(5R,6S,8R)-2-äthylthio-6-[l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]penem-3-carboxylat in 9,0 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoff 3 ml Essigsäure und 500 mg aktivierter Zinkstaub gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden gerührt. Während dieser Zeit werden weitere 400 mg Zinkmetall in zwei Portionen zugesetzt. Auf die Reaktion folgt Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 5 % Äthylacetat/Toluol als Elutionsmittel. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und mit 150 ml Methylenchlorid versetzt. Es wird zweimal mit Wasser, dreimal mit kalter 3 %iger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung der Lösungsmittel unter Vakuum werden 720 mg Allyl(5R,6S,8R)-2-äthylthio-6-(l-hydroxyäthyl)-penem-3-carboxylat erhalten.
15
651 047
Ebenso werden in der vorstehend beschriebenen Weise 220 mg Allyl(5,6-cis)-2-äthylthio-6-[trichloräthoxycarbonyloxyäthyl]-penem-3-carboxylat in 130 mg Allyl(5,6-cis)-2-äthylthio-6-(l-hydroxyäthyl)penem-3-carboxylat umgewandelt.
F. Zu einer Lösung von 700 mg Allyl(5R,6S,8R)-2-äthylthio-6-(l-hydroxyäthyl)penem-3-carboxylat in 4 ml Methylenchlorid und 8 ml Äthylacetat werden unter Stickstoff 46,6 mg Triphenylphosphin gegeben. Dem Gemisch werden 4,86 ml 0,5-molares Kalium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat zugesetzt. Nach Zusatz 10 von51,lmgTetrakis(triphenylphosphin)palladium-(0) wird die Lösung 15 Minuten gerührt. Dann werden weitere 100 mg Triphenylphosphin und 25 mgTetrakis(triphenylphosphin)-palladium-(O) und anschliessend 10 ml Äthyläther zugesetzt.
Das Produkt schlägt sich langsam nieder, und nach 1 Stunde wird 15 die Lösung filtriert und mit Äthylacetat und Äthyläther gewaschen, wobei 45 mg Kalium(5R,6S,8R)-2-äthylthio-6-(l-hydro-xyäthyl)penem-3-carboxylat erhalten werden. Der Mutterlauge werden 20 ml Äthyläther zugesetzt. Nach Kühlung über Nacht wird eine zweite Äusbeute von Kristallen abfiltriert, wobei 20 zusätzliche 90 mg des Kaliumsalzes erhalten werden.
NMR: ö = 1.25-1.49, 6H; ô = 2.76-3.14, 2H;
ô = 3.85-3.94, IH; ô = 4.12-4.37, IH; ô = 5.65-5.67, IH, d (D20).
Drehung« [cx]d = -145.2°.
IR: 1600 cm-1 und 1770 cm"1 (Nujol).
Zu einer Lösung von 130 mg Allyl(5,6-cis)-2-äthylthio-6-(hydroxyäthyl)penem-3-carboxylat in 0,7 ml Methylenchlorid und 1,4 ml Äthylacetat werden 7,0 mg Pd(Ph3P)4,7 mg Triphenylphosphin und 0,63 ml 0,5-molares Kalium-2-äthyl-hexanoat in Äthylacetat gegeben. Das Produkt schlägt sich sofort nieder und wird nach halbstündigem Rühren abfiltriert, mit Äthylacetat und Äthyläther gewaschen, wobei 105 mg Kalium^,6-cis)-2-äthylthio-6-(l-hydroxyäthyl)penem-3-carboxylat erhalten werden.
Drehung« [<x]d = -145.9° (0,1% in Wasser).
NMR: ô = 1.23-1.43, 6H; ô = 2.78-3.12, 2H;
ô = 3.84-4.02, IH; ô = 4.15-4.23, IH; ô = 5.72-5.77, IH, d (DiO).
40
G. Die vorstehend in den Abschnitten A. bis F. beschriebenen Versuche werden unter Verwendung von (3S ,4R,5R)-Benzyl[3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-(2-azetidinon-4-yl)]trithiocarbonat, (3S,4R,5R)-2-Trichloräthoxycarbonyloxy-äthyl[3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-2-azetidinon-4-yl)]trithiocarbonatund(3S,4R,5R)-n-Butyl[3-(l-trichloräthoxy-carbonyloxyäthyl)-(2-azetidinon-4-yl)]trithiocarbonat wiederholt. Hierbei werden das (5,6-cis)- und (5R,6S,8R)-Kalium-6-(l-hydroxyäthyl)-2-benzylthiopenem-3-carboxylat, das (5,6-cis)-
und (5R,6S,8R)-Kalium-6-(l-hydroxyäthyl)-2-(hydroxyäthyl)- 50 thiopenem-3-carboxylatunddas (5,6-cis)-und (5R,6S,8R)-Kalium-6-(l-hydroxyäthyl)-2-(n-butyl-thiopenem-3-carboxylat erhalten.
Unter Verwendung von (3S,4R,5S)-Äthyl-(3-[l-trichlor-äthoxycarbonyloxy-l-(3-pyridyl)-methyl]-(2-azetidinon-4-yl)tri- 55 thiocarbonat wird der in den Abschnitten A. bis F. beschriebene Versuch wiederholt, wobei das (5,6-cis)- und (5R,6S,8S)-Kalium-6-[l-hydroxy-l-(3-pyridyl)methyl]-2-äthylthiopenem-3-carboxylat erhalten werden.
Auf die in den Abschnitten A. bis E. beschriebene Weise werden unter Verwendung von (3S,4R,5R)-2-Allyloxycarbonyl-aminoäthyl[3-(l-trichloräthoxycarbonyloxyäthyl)-(2-azetidinon-4-yl)]trithiocarbonat (5,6-cis)- und (5R,6S,8R)-Allyl-6-(l-tri-chloräthoxycarbonyloxyäthyl)-2-[(2-allyloxycarbonylamino-äthyl)thio]penem-3-carboxylat erhalten. Die getrennte Behand- 65 lung dieser Produkte mit Zink ergibt (5R,6R,8R)- und (5R,6S,8R)-Allyl-6-(l-hydroxyäthyl)-2-[(2-allyloxycarbonyla-minoäthyl)thio]penem-3-carboxylat, die dann getrennt mit 2-
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30
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45
60
Äthylhexansäure behandelt werden, wobei getrennt (5,6-cis)-und(5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-[(2-aminoäthyl)thio]pe-nem-3-carbonsäure erhalten werden.
Beispiel 4 2-Äthylthiopenem-3-carboxamid 0,24 g 2-Äthylthiopenem-3-carbonsäure werden in 10 ml Aceton bei 0 bis 5° C gerührt, wobei 0,21 ml Triäthylamin und anschliessend 0,15 mlÄthylchlorformiatzugesetztwerden. Nach 30 Minuten bei 0 bis 5° C werden 0,2 ml konzentriertes wässriges Ammoniak zugesetzt. Nach weiteren 30 Minuten bei 0 bis 5° C wird das Gemisch in Dichlormethan aufgearbeitet, mit wässriger Weinsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei das Amid in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 172 bis 175° C erhalten wird.
-J Beispiel 5
2-Äthylthiopenem-3-carbonitril Ein Gemisch von 0,08 g 2-Äthylthiopenem-3-carboxamid, 2 ml trockenem Pyridin und 0,11g p-Toluolsulfonylchlorid wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in Dichlormethan aufgearbeitet, mit wässriger Weinsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 2 ml Dichlormethan gelöst und filtriert, um nicht umgesetztes Amid abzutrennen. Das Filtrat wird an Kieselgel mit Äther-Dichlormethan (Volumenverhältnis 1:20) chromatographiert, wobei das Nitrii erhalten wird. IR-Spektrum (in Dichlormethan): 1785 cm-1. ^
Beispiel 6 2-Äthylthio-3-(5-tetrazolyl)penem Ein Gemisch von 0,1g 2-Äthylthiopenem-3-carbonitril, 0,22 g Natriumazid, 0,12 g Aluminiumchlorid und 2,5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird 18 Stunden bei 50 bis 60° C erhitzt und dann in Wasser und Dichlormethan aufgearbeitet. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft und an Kieselgel mit Äther-Dichlormethan chromatographiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. IR-Spektrum: vmax 1785 cm"1.
Beispiel 7
A. 2-Äthylthio-N-benzyl-penem-3-carboxamid
0,12 g 2-Äthylthiopenem-3-carbonsäure und 0,11 ml Triäthylamin werden in 5 ml Àceton bei 0 bis 5° C gerührt, wobei 0,08 ml Äthylchlorformiat zugesetzt werden. Nach 30 Minuten wird eine Lösung von 0,12 g Benzylamin in 2 ml Dichlormethan zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Dichlormethan wird die Lösung mit wässriger Weinsäure und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit 5 % Äther-Dichlormethan chromatographiert, wobei das Produkt als Öl erhalten wird. IR-Spektrum: vmax (Dichlormethan) 3300,1785 und 1650 cm-1'.
B. 2-Äthylthio-3-(l-benzyl-5-tetrazolyl)-penem
Zu einer Lösung von ImMol Benzylamid in 3 ml trockenem Toluol und 0,1 ml Pyridin werden 0,21 g Phosphorpentachlorid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die Fällung abfiltriert uns mit trockenem Toluol gewaschen und das Filtrat bei Raumtemperatur unter hohem Vakuum eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in 3 ml Aceton wird unter Rühren zu einer Lösung von 0,5 g Natriumazid in 2 ml Wasser und 3 ml Aceton gegeben. Nach lstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Produkt mit Dichlormethan extra
651 047
16
hiert und durch Chromatographie an Kieselgel mit Äther-Dichlormethan gereinigt.
C. 2-Äthylthio-3-(5-tetrazolyl)-penem Eine Lösung von 0,15 g 2-Äthylthio-3-(l-benzyl-5-tetrazolyl)-penem in 5 ml Äthylacetat, das 10 mg Triäthylamin enthält, wird unter einem Wasserstoffdruck von 4 bar bei Raumtemperatur über 0,1 g 10 %iger Palladiumkohle 1 Stunde geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert, eingedampft und an Kieselgel in Dichlor-methan-Äther chromatographiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. IR-Spektrum: vmax 1785 cm""1.
Beispiel 8 2-Äthylthio-3-(5-tetrazolyl)-penem Eine Lösung von 1,5 g l-(l-Triphenylphosphoranyl-l-[l-benzyl-5-tetrazolyl]-methyl)-4-äthylthio(thiocarbonyl)-thio-2-azetidinon in 20 ml Toluol wird 40 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Dichlormethan und anschliessend mit Äther-Dichlormethan isoliert, wobei 2-Äthylthio-3-(l-benzyl-5-tetrazolyl)-penem erhalten wird. Eine Lösung dieses Produkts in Äthylacetat, das Triäthylamin enthält, wird unter einem Wasserstoffdruck von 4 bar bei Raumtemperatur 1 Stunde über 0,1g 10 %iger Palladiumkohle geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert, eingedampft und an Kieselgel in Dichlormethan-Äther chromatographiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird. IR-Spektrum: vmax 1785 cm""1.
Die folgenden Rezepturen dienen als Beispiele für einige Arzneiformen, in denen die antibakteriellen Mittel gemäss der Erfindung verwendet werden können. In jedem Arzneimittel wird das aktive Ingrediens als «Wirkstoff» bezeichnet, unter dem eine der folgenden Verbindungen zu verstehen ist: Kalium(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-car-boxylat, (5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(2-aminoäthylthio)-penem-3-carbonsäure und (5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carbonsäure. Es ist jedoch zu bemerken, dass jede dieser Verbindungen durch gleich wirksame Mengen anderer Verbindungen, die unter die Formel I fallen, insbesondere diejenigen, die in der Liste vor dem Abschnitt «Herstellung I» aufgeführt sind, ersetzt werden kann.
Injektionssuspension mg/ml
Steriler Wirkstoff
250,0
Benzylalkohol
9,0
Methylparaben
1,8
Propylparaben
0,2
Natriumcarboxymethylcellulose
5,0
Polyäthylenglykol 4000
10,0
Povidone
5,0
Natriumeitrat
15,0
Dinatriumedetat
0,1
Wasser für Injektion q.s.
insgesamt 1,0 ml
Man löst die Parabenverbindungen in einem Teil des Wassers für Injektion, indem man es auf 65 bis 70° C erhitzt. Man kühlt auf 25 bis 35° C, gibt den Benzylalkohol, das Natriumeitrat, das Dinatriumedetat, das Polyäthylenglykol 4000, das Povidone und die Natriumcarboxymethylcellulose zu und löst sie auf. Man filtriert die Lösung und sterilisiert durch Behandlung im Autoklaven. Man stellt eine Aufschlämmung des sterilen Wirkstoffs her und gibt sie durch eine Kolloidmühle. Man mischt sie gut mit der Lösung aus der Stufe 3 und gibt das Gemisch durch die Mühle. Man bringt die Suspension auf das endgültige Volumen/ Gewicht und füllt sie in sterile Gefässe.
Kapseln
Komponente, Nr.
Bestandteile mg/Kapsel
1
Wirkstoff
250
500
2
Lactose, USP
106
123
3
Maisstärke, Nahrungsmittel
40
70
reinheit
4
Magnesiumstearat, USP
4
7
400 mg
700 mg
Man mischt die Komponenten 1,2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 10 bis 15 Minuten. Man gibt die Komponente 4 zu und mischt 1 bis 3 Minuten. Man füllt das Gemisch in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln.
Tabletten
Komponente. Bestandteile mg/Tablette
Nr.
1
Wirkstoff
250
500
2
Lactose, USP
106
112
3
Maisstärke, Nahrungsmittel
20
40
reinheit als 10 %ige Paste
in Wasser
4
Maisstärke, Nahrungsmittel
20
40
reinheit
5
Magnesiumstearat
4
8
400 mg
800 mg
Man mischt die Komponenten 1 und 2 in einem geeigneten Mischer für 10 bis 15 Minuten. Man granuliert das Gemisch mit der Komponente 3, gibt das nasse Granulat durch ein grobes Sieb (6,4 mm) und trocknet das nasse Granulat 8 bis 12 Stunden bei 40 bis 50° C. Unter Verwendung einer geeigneten Mühle gibt man das getrocknete Granulat durch ein Sieb von mittlerer Maschenweite (1,0 bis 1,41 mm). Man setzt die Komponente 4zu, mischt 10 bis 15 Minuten, gibt die Komponente 5 zu und mischt weitere 1 bis 3 Minuten. Man presst das Gemisch auf einer geeigneten Tablettiermaschine zu Tabletten von geeigneter Grösse und geeignetem Gewicht.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
m

Claims (23)

  1. 651 047
    2
    patentansprüche 1. Verbindungen der Formel
  2. 8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I)
    R.!, R2 und R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und
    Cyano, Tetrazol-5-yl oder-CONR4R5 ist, worin und R5 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
    X R4
  3. 9.
    dass R,
    10
    ,in
    (I):
    in der
    R niederes Alkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Dinieder-alkylaminoniederalkyl, Acylamino-niederalkyl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Hydroxyniederalkyl, Hydroxy aralkyl, Car-boxyniederalkyl oder Alkoxycarbonyl-niederalkyl ist, Ri für Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl oder eine Gruppe der Formel R6CHOH- steht, worin R6 Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Hydroxyaralkyl oder Aryl ist,
    R2 Wasserstoff oder Methyl ist und
    X für Cyano, Tetrazol-5-yl, -COOR3 oder-CONR4R5 steht, worin
    R3 Wasserstoff, ein Alkalimetallkation, Phthalidyl oder eine
    Pivaloyloxymethylgruppe ist und R4 und R5 unabhängig für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen,
    mit der Massgabe, dass Rj und R2 nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können, wenn X für -COOR3 steht.
  4. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I)
    R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, R2 Wasserstoff ist,
    X für-COOR3 und Rj für die Gruppe R5-CHOH-steht, wobei
    R3 und Rfi die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
  5. 3. Verbindung nach Anspruch 2 mit der folgenden stereospezifischen Struktur:
    15
    20
    in der Formel I Wasserstoff oder die Gruppe R6CHOH-der
    R6 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, R2 Wasserstoff ist,
    R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und X eine Cyanogruppe oder Tetrazol-5-ylgruppe ist.
  6. 10. Verbindung nach Anspruch 9, ausgewählt aus 2-Methyl-thiopenem-3-carbonitril, 2-Äthylthiopenem-3-carbonitril, 2-Aminoäthylthiopenem-3-carbonitril,6-(l-Hydroxyäthyl)deri-vaten dieser Verbindungen und aus den 3-(Tetrazol-5-yl)-ana-loga aller vorstehenden Verbindungen.
  7. 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    25
    30
    R-j VA/
    (I')
    in der
    35 r niederes Alkyl, Aminoniederalkyl, Mono- oder Dinieder-alkylaminoniederalkyl, Acylamino-niederalkyl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Hydroxyniederalkyl, Hydroxyaralkyl, Car-boxyniederalkyl oder Alkoxycarbonyl-niederalkyl ist, für Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl oder eine Gruppe der Formel R6CHOH- steht, worin Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Hydroxyaralkyl oder Aryl ist,
    Wasserstoff oder Methyl ist und für Cyano, Tetrazol-5-yl, -COOR3 oder-CONR4R5 steht, worin
    Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation ist und und R5 unabhängig für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen,
    mit der Massgabe, dass Rj und R2 nicht beide gleichzeitig 50 Wasserstoff sein können, wenn X für-COOR3 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    40
    45
    Ri R6
    R2 x
    R3
    r4
    worin
    R, R3 und R6 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,
    und ein Gemisch dieser Verbindung mit ihrem Enantiomeren.
  8. 4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
    dass
    R3 Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation,
    R ein niederer Alklylrest oder Aminoniederalkylrest und R6 Wasserstoff, ein niederer Alkylrest oder Heteroarylrest ist, und ein Gemisch dieser Verbindung mit ihrem Enantiomeren.
  9. 5. Kalium(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat nach Anspruch 4.
  10. 6. (5R,6S,8R)-6-(l-Hydroxyäthyl)-2-(2-aminoäthylthio)-penem-3-carbonsäure nach Anspruch 4.
  11. 7. KaIium(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxy-l-(3-pyridyl)methyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat nach Anspruch 4.
    55
    60
    65
    (II ),
    in der
    Z Schwefel oder Sauerstoff ist und
    651 047
    R, R] und R2 die vorstehend genannten Bedeutungen haben und etwaige funktionelle Gruppen darin gegebenenfalls geschützt sind,
    X' eine geschützte Tetrazol-5-ylgruppe, eine Cyanogruppe, eine geschützte Carboxylgruppe, eine geschützte Carbamoylgruppe oder-CONR4R5-Gruppe ist, deren Substituenten
    R4 und R5 die vorstehend genannten Bedeutungen haben und wenigstens einer dieser Substituenten ein niederer Alkylrest ist,
    mit der Massgabe, dass Rj und R2 nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können, wenn X' für eine geschützte Carboxylgruppe steht, und
    Y eine an das benachbarte Kohlenstoffatom doppelt gebundene Phosphoniogruppe oder eine Phosphonatgruppe mit einer Einfachbindung zum benachbarten Kohlenstoffatom ist, dessen negative Ladung durch die Anwesenheit eines Kations ausgeglichen ist,
    cyclisiert, allfällig vorhandene Schutzgruppen entfernt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in eines seiner Alkalimetallsalze überführt.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung derjenigen in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I, worin
    R3 eine Phthalidyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe ist,
    dadurch gekennzeichnet, dass in die gemäss dem Verfahren des Anspruchs 11 erhaltene Verbindung der Formel I', worin X die Gruppe -COOR3 ist, worin R3 Wasserstoff oder ein Alkalimtallkation bedeutet, anschliessend eine Phthalidyl- bzw. Pivaloyloxymethylgruppe eingeführt wird.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung derjenigen in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I, worin
    R in Acylaminoniederalkylrest und R3 nicht die Phthalidyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe sind, dadurch gekennzeichnet, dass die gemäss dem Verfahren des Anspruchs 11 erhaltene Verbindung der Formel I', worin R ein Aminoniederalkylrest oder ein Acylaminoniederalkylrest mit anderer als der gewünschten Acylgruppe ist, am Aminoniederalkyl- bzw. Acylaminoniederalkylrest acyliert bzw. umacyliert wird.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung derjenigen in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I, worin
    R ein Aminoniederalkylrest und
    R3 nicht die Phthalidyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe sind, dadurch gekennzeichnet, dass die gemäss dem Verfahren des Anspruchs 11 erhaltene Verbindung der Formel I', worin R ein Acylaminoniederalkylrest ist,
    an diesem hydrolysiert wird.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung derjenigen in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I, worin
    X eine Amidogruppe -CONR4R5 ist,
    dadurch gekennzeichnet, dass in der gemäss dem Verfahren des Anspruchs 11 erhaltenen Verbindung der Formel I', worin X eine Carboxylgruppe darstellt,
    diese in die entsprechende Amidogruppe -CONR4R5 übergeführt wird.-
  16. 16. Verfahren zur Herstellung derjenigen in Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I, worin
    X eine Cyanogruppe ist,
    dadurch gekennzeichnet, dass in der gemäss dem Verfahren des Anspruchs 11 erhaltenen Verbindung der Formel I', worin X eine Carboxylgruppe darstellt,
    diese in die Cyanogruppe übergeführt wird.
  17. 17. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen, die als Enantiomerengemisch vorliegen, auftrennt.
  18. 18. Arzneimittelzubereitung, enthaltend eine Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel I als Wirkstoff.
  19. 19. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 18, enthaltend Alkalimetall-(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat oder (5R,6S ,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-(2-amino-äthylthio)-penem-3-carbonsäure in chiraler Form oder zusam-
    5 men.mit den jeweiligen Enantiomeren.
  20. 20. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 18, enthaltend Alkalimetall-(5RS,6RS,8SR)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthio-penem-3-carboxylat zusammen mit Alkalimetall-(5RS,6SR,8RS)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carbo-
    10 xylatoderAlkalimetall-(5R,6S,8R)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthyl-thiopenem-3-carboxylat, wobei die Zubereitung im wesentlichen frei von Alkalimetall-(5RS ,6SR,8SR)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat und Alkalimetall-(5RS,6RS,8RS)-6-(l-hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat ist.
    15 21. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 20, enthaltend 20 bis 45 Gew.-% 'des (5RS,6RS,8SR)-Isomeren und 55 bis 80 Gew.-% entweder des (5RS,6SR,8RS)- oder (5R,6S,8R)-Isomeren.
  21. 22. Arzneimittelzubereitung nach Anspurch 18, dadurch
    20 gekennzeichnet, dass sie Alkalimetall-(5RS,6RS,8SR)-6-(l-
    hydroxyäthyl)-2-äthylthiopenem-3-carboxylat enthält und im wesentlichen frei von den entsprechenden (5RS,6SR,8RS)-, (5RS,6SR,8SR)- und (5RS,6RS,8RS)-Isomeren ist.
  22. 23. Arzneimittelzubereitung in Form einer Dosiseinheit nach einem der Ansprüche 18 bis 22, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel I sowie Trägerstoffe.
  23. 24. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 23 in Form einer für die orale Anwendung geeigneten Dosiseinheit.
    30
    25
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US6287579A 1979-08-01 1979-08-01
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