DE2912483A1 - Beta -lactamverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE 2812483

J. REITSTÖTTER

PROF. DH. DR. DIPL. ING

W. BUNTE (1908-1076) DR. ING.

,33

W. KINZEBACH

DR. PIIIL. DIPL. CHBM.

K. P. HÖLLER

DR. RIiR. NAT. DIPL. CHBM.

TELEFON: (089) 37 68 83 TELEX: B215208 ISAR D

BAUERSTKASSE 22, 80OO MÜNCHEN 40

München, den 28. März 1979 M/20 054

BRISTOL-MYERS COMPANY 345 Park Avenue

New York, N.Y.10022 / USA

ß-Lactamverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel

POSTANSCHRIFTI POSTFACH 780. D-8000 MÜNCHEN

909841/0748

054

-•99 -

Die Erfindung betrifft ß-lactamantibiotika. Insbesondere betrifft sie die Reaktion eines Penicillinsulfoxids mit Isocyanat unter Bildung der entsprechenden 2-Carbamoyloxymethylpenamverbindung» der entsprechenden 3-Carbamoyloxycephamverbindung oder der entsprechenden 3-Methylcephemverbindung. Die Erfindung betrifft auch die Spaltung der obigen Produkte unter Bildung der entsprechenden Verbindungen mit einer freien Aminogruppe in der 6-Position (Penamverbindungen) oder in der 7-Position (Cephamverbindungen und Cephemverbindungen), sie betrifft auch die Acylierung der freien Aminogruppen der zuletzt genannten Verbindungen unter Bildung anderer o-Acyl-Z-carbamoyloxymethylpenamverbindungenf 7-Acyl-3-carbamoyloxycephamverbindungen und 7-Acyl-3-methylcephemverbindungen.

Die Reaktionen können anhand der nachfolgenden allgemeinen Reaktionsschemata besser veranschaulicht werden:

(D

R⁵(NCO)

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,1 R"

Il g .CH₂OCNHR

SS R³

N-

I und

COOR

(III)

^ Jl Lo

r CH-

COOR' (IV)

III oder IV

Base

Spaltung R¹ R³

CH₃

COOR (V)

R"

N λλ.'

COOR'

(VI)

Spaltung

__R L/vOCNHR*

O' \x^CH₃

COOR⁷ (VII)

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Spaltung

V »ν

VI

VII

Acylierung

VIII

Acylierung

Acylierung «8

R^W-CN

CH₂OCNHR

COOR

(IX)

NHR

COOR

(X)

COOR

(XI)

In den obigen allgemeinen Reaktionsschemata haben die Reste folgende Bedeutungen:

R steht für Wasserstoff und

R steht für eine amino-blockierende Gruppe oder eine auf dem Gebiet der Penicillin- und Cephalosporinchemie bekannte, übliche Acylgruppe, oder

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1 2
R und R bedeuten zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimidοgruppe, eine Succinimidogruppe oder eine Gruppe der nachstehenden Formel:

_R ¹²-N

R⁹ R¹⁰

worin R⁹ und R¹⁰ für (niedrig)Alkyl stehen, R¹¹ für 1,4-Cyclohexadienyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe mit 1 oder mehreren Heteroatomen, wie Schwefel, Sauerstoff und/oder Stickstoff, beispielsweise Thienyl, Puryl, Tetrazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl steht, und pJ2 für Wasserstoff, eine Aldehydgruppe oder eine Nitrosogruppe, steht;

R^ steht für Wass erst off, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkyl-

1 "²I 1 ^

thio oder R ^CH-, worin R die Bedeutungen substituierte

OH
oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe oder Arylgruppe

besitzt,

-COOR steht für eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe,

R^ steht für eine Acylgruppe, eine Thioacylgruppe, eine substituierte Sulfonylgruppe, Sulfinylgruppe oder SuIfenylgruppe oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 bis 5»

η ist eine ganze Zahl von 1 bis 4»

R⁶ kann für Wasserstoff stehen, dieselbe Bedeutung wie R⁵ besitzen oder für den Rest:

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COOR

(XII)

1 2 "5 7

stehen, worin R » R , R und R die vorstehenden Bedeutungen besitzen und a und b gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von O bis n-1 darstellen! worin η die vorstehenden Bedeutungen besitzt, wobei die Summe von a und b nicht größer als n-1 ist,

7
R steht für Wasserstoff oder besitzt dieselbe Bedeutung

wie R und O

8 "
R-C- ist eine auf dem Gebiet der Penicillin- und Cephalosporinchemie übliche Acylgruppe.

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^H/20054 .^. 2912*83

Die Isocyanate der obigen Formel II umfassen beispielsweise diejenigen der nachfolgenden Formeln:

(a) W₂-M₂-NCO

worin M₂ ein zweiwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom (vorzugsweise Schwefel oder Selen) darstellt und W₂ eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppei Arylgruppe oder Aralkylgruppe oder eine Isocyanatgruppe bedeutet. Zu Beispielen für Isocyanate dieser Klasse gehören Trichlormethylsulfenylisocyanat» Dichlormethylsulfenylisocyanat, Trifluormethylsulfenylisocyanat, Difluormethylsulfenylisocyanat. 2,4-Dinitrophenylsulfenyl isocyanat, SuIfenyldiisocyanat, Selendiisocyanat, Chlormethylselenisocyanat» Dichlormethylselenisocyanat, Trichlormethylselenisocyanat, Mono-, Di- oder Trifluormethylselenisocyanat» und dergleichen.

(b) M₃-NCO

worin M~ ein dreiwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt, W, und X, gleich oder verschieden sind und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder eine Isocyanatgruppe stehen, oder worin W, und X, zusammen mit M, ein Bingsystem darstellen. Zu Beispielen für Isocyanat dieser Klasse gehören Phosphortrüsocyanat, Bortriisocyanat, Antimontriisocyanat, Aluminiumtriisocyanat, (C₄H_g)₂BNCO, (C₂H₅)₂AlNCO, C₄H₉B(NCO)₂, C₂H₅Al(NCO)₂, (C₆H₅)₂PNC0, (C₂H₅O)₂BNCO, (C₆H₅CH₂O)₂PNCO, (CH₃O)₂PNCO, CICH₂CH₂OP(NCO)₂, (C₂H₅S)₂PMCO,

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2912463

CH.

CH.

,P-NCO ,

I ³ CH—0

CH.

P—NCO

CH.

Ρ—NCO ,

Ρ—NCO ,

und dergleichen.

(c) X

-NCO

worin M- für ein vierwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom steht» W., X- und Y. gleich oder verschieden sind und eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe» Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder eine Isocyanatgruppe darstellen, oder W, und X. zusammen mit M- ein Ringsystem darstellen» oder W,, X, und Y-zusammen mit M- ein Ringsystem darstellen» das von Phenyl oder substituiertem Phenyl verschieden ist» oder worin W. und X- zusammen für =0, =S oder =N¥^ stehen. Zu Beispielen für Isocyanate dieser Klasse gehören:

(1) Acylisocyanate und Thioacylisocyanate» beispielsweise Acetylisocyanat, Mono-, Di- oder Trichloracetylisocyanat, Mono-, Di- oder Trifluoracetylisocyanat, Propionyl- und Butyrylisocyanate und

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deren chlorierte oder fluorierte Analoge, Phenylacetylisocyanat, Cyanoacetylisocyanat, Benzoylisocyanat, p-Nitrobenzoylisocyanat, 2,4-Dinitrobenzoylisocyanat, Benzyloxycarbonylisocyanat, p-Nitrobenzyloxycarbonylisocyanat, Methoxycarbonylisocyanat, Chlormethoxycarbonylisocyanat, Carbonyldiisocyanat, Cyanocarbonylisocyanat und dergleichen, sowie deren Thioanaloge, beispielsweise Trichlorthioacetylisocyanat» Chlormethoxythiocarbonylisocyanat, und dergleichen;

(2) Sulfonylisocyanate der Formel:

Y₄-S-NCO
worin Y. die vorstehende Bedeutung besitzt;

(3) Metall- und Nichtmetalltetraisocyanate, beispielsweise Sn(NCO)₄, Se(NCO)₄, Ti(NCO)₄, Ge(NCO)₄, Si(NCO)₄ und dergleichen;

(4) substituierte Metall- und Nichtmetallisocyanate der Formel:

T7^M4—^HO°

worin M₄ die vorstehende Bedeutung besitzt und W₄ ,

X.. und Y. gleich oder verschieden sind und sub-4a tj-a

stituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy oder (niedrig)Alkylthio darstellen oder W₄ oder W₄ und X₄ eine Isocyanatgruppe darstellen können, oder W. und X-„ zusammen mit M„

4a 4a 4

ein Ringsystem darstellen. Zu Beispielen für Isocyanate dieser Klasse gehören:

(CH₃)₃SnNCO, (CH₃)₃SbNCO,

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(CH₃)₂Sn(NC0)₂, (CH₃)₂Sb(NC0)₂, CH₃Ti(NCO)₃, CH₃Ge(NCO)₃, (C₂H₅O)₃SnNCO, (C₂H₅O)₃SbNCO, (C₂H₅S)₃TiNCO, (C₂H₅S)₃QeNCO, (ClC₂H₄J₃SbNCO₁

CH₂-O. CH.,-O"

•NCO NCO

CH₂-C

Sn'

-NCO ^ NCO

und dergleichen;
(5) Silylisocyanate der Formel:

worin W- wie zuvor beschrieben ist und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt. Zu Beispielen für Isocyanate dieser Klasse gehören Trimethylsilylisocyanat, Dimethylsilyldxisocyanat, Methylsilyltriisocyanat, Trimethoxysilylisocyanat, Triäthoxysilylisocyanat, Triäthylsilylisocyanat, Diphenylsilyldiisocyanat, Dibenzyloxydiisocyanat * Triphenylsilylisocyanat, Tribenzylsilylisocyanat, (ClC₂H^)₃SiNCO, (ClC₂H₄O)₂Si(NCO)₂, (C₆H₅O)₂Si(NCO)₂,

CH-

CH₃O-

si:

NCO NCO ,

CH.

C₃H₅O-

NCO NCO

C₂H₅O

CH₃ C₂H₅O'

SiNCO

CH-

C₄H₉ CH,

SiNCO

und dergleichen; und

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(6) Ringverbindungen der Formel:

OCN-C M

C-NCO

3a

NCO

worin M₃ für Stickstoff, Bor, Phosphor oder Antimon steht.

NCO

worin M₅ ein fünfwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt und Wc» X_c» Yc ^ul*cL Z,- gleich oder verschieden sind und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryloxygruppe, (niedrig)Alkoxygruppe oder (niedrig)Alkylthiogruppe oder eine Isocyanatgruppe stehen, oder worin W(- und Xr zusammen mit M_c ein Ringsystem darstellen,

oder worin

und

zusammen für =0 oder =S stehen.

Zu Beispielen für Isocyanate dieser Klasse gehören: (C₄Hg)₃Sb(NCO)₂, (CH₃)₄SbNCO, (ClC₂H₄J₃Sb(NCO)₂,

Il

CH₃OP(NCO)₂

P(NCO)3 ,

P (NCO)

Il

ClC₂H₄OP(NCO)₂

CH-. O 3\ Il

^ PNCO

CH;

C₅H₁-O v. O ^{2 5} X^ Il

PNCO ,

C₂H₅O

809841/0746

M/20 054 ^CH3°\ §

CH₃O'

PNCO

- JÄ9 -

C₂H₅S-

PNCO

OP (NCO)

P(NCO)₃

und dergleichen.

Λ A II

R¹^-S-NCO

It

,H

worin R¹*¹" eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppei Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe» (niedrig)-Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder eine Isocyanatgruppe darstellt. Zu Beispielen für Isocyanate dieser Klasse gehören Methylsulfonyl!socyanat, Chlormethylsulfonylisocyanat, Phenylsulfonylisocyanat, p-Nitröphenylsulfonylisocyanat, 2,4-Dinitrophenylsulfonyiisocyanat» Toluolsulfonylisocyanat, Phenoxysul,fonylisocyanat_f Benzyloxysulfonylisocyanat, Äthoxyöulfonylisocyanat, Äthylthiosulfonylisocyanat, Sulfonyldiisocyanat und dergleichen.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeuten in dem Penicillinsulfoxidester-Ausgangsmaterial der Formel I

1 2
die Reste R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dassie gebunden sind, eine Phthalimidogruppe, eine Succinimidogruppe oder eine Gruppe der Formel:

R¹¹ ο \

12 R-N

N-„10

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worin R⁹ und R¹⁰ für (niedrig)Alkyl stehen, R¹¹ für 1,4-Cyclohexadienyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe mit 1 oder mehr Heteroatomen, wie Schwefel, Sauerstoff und/oder Stickstoff steht, beispielsweise Thienyl, Furyl» Tetrazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl,

12
und worin R für Wasserstoff, eine Aldehydgruppe oder eine

Nitrosogruppe steht.

In einer bevorzugteren Ausführungsform stehen die Reste R

und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind» für eine Gruppe der Formel:

_R ¹²- Ν .H-

9 10
worin R und R die vorstehenden Bedeutungen besitzen (je-

12

doch vorzugsweise jeweils für Methyl stehen), R die vorstehende Bedeutung besitzt (jedoch vorzugsweise für Wasserstoff steht) und R die vorstehende Bedeutung besitzt (jedoch vorzugsweise für 1»4-Cyclohexadienyl, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, Thienyl, Furyl, Tetrazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl steht). Am bevorzugtesten steht der Rest R für Phenyl oder p-Hydroxyphenyl. Es ist auch bevorzugt, daß R die Bedeutung Wasserstoff besitzt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeuten im Penicillinsulfoxidester-Ausgangsmaterial der

1 2

Formel I der Rest R Wasserstoff und R eine Acylgruppe

der Formel:

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R¹⁵-(A)_r(CH₂)_s(CH)_t-C- (XIV)

16

worin r für 0 oder 1 steht, s eine ganze Zahl von O "bis 6 darstellt, t für O oder 1 steht, A die Bedeutungen Sauerstoff oder Schwefel besitzt, R für Amino, substituiertes Amino, Acylamino, Hydroxy, Azido, Halogen, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, SuIfο, SuIfamino, Phosphono, Acyloxy, Tetrazolyl, Carboalkoxy oder dergleichen steht, und R ^ Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe» Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe darstellt.

In einer bevorzugteren Ausführungsform entspricht die Acylgruppe der Formel XIV der nachfolgenden Formel:

,0

IC Il .

R^i:p-C- (XV)

15 15

worin R ^ die vorstehende Bedeutung besitzt. Die Gruppe R kann unsubstituiert sein oder durch Gruppen wie OH, SH» SR (worin R für Alkyl oder Aryl steht), Alkyl, Alkoxy, Aryl, Halogen, Cyan, Carboxy, Nitro, Sulfoamino, Carbamoyl, Sulfonyl, Azido, Amino, substituiertes Amino, Halogenalkyl, Carboxyalkyl, Carbamoylalkyl, F-substituiertes Carbamoylalkyl, Guanidino, N-substituiertes Guanidino, Guanidinoalkyl oder dergleichen substituiert sein. Zu Beispielen für geeignete Acylgruppen der Formel XV gehören diejenigen, in denen R-* die nachfolgenden Bedeutungen besitzt: Benzyl, p-Hydroxybenzyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, Methyl, Cyanomethyl, n-Amyl, n-Heptyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 3- oder 4-Nitrobenzyl, Phenäthyl, ß,ß-Diphenyläthyl, Methyldiphenylmethyl, Triphenylmethyl, 2-Methoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl,

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2,4,6-Trimethoxyphenyl, 3»5-Dimethyl-4-isoxazolyl, 3-Butyl-5-methyl-4-isoxazolyl, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 3-(2,6-Eichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 2- oder 3-(5-Methylthienyl)-methyl» D-4-Amino-4-carboxybutyl, D-4-N-Benzoylamino-4-car'boxy-nbutyl» p-Aminobenzyl, o-Aminobenzyl» m-Aminobenzyl, (3-Pyridyl)-methyl» 2-ithoxy-1-naphthyl, 3-Carboxy-2-chinoxalinyl» 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl, 3-Phenyl-4~ isoxazolyl» 5-Methyl-3-(4-guanidinophenyl)-4-isoxazolyl> 4-Guanidinomethylphenyl» 4-G-uanidinomethylbenzyl»

4-Guanidinobenzyl, 4-Guanidinophenyl, 2,6-Dimethoxy-4-guanidinophenyl, o-Sulfobenzyl, p-Carboxymethylbenzyl, p-Carbamoylmethylbenzyl, m-Fluorbenzyl» m-Brombenzyl, p-Chlorbenzyl, p-Methoxybenzyl, 1-Naphthylmethyl, 3-Isothiazolylmethyl, 4-Isothiazolylmethyl, 5-Isothiazolylmethyl, 4-Pyridylmethyl» 5-Isoxazolylmethyl» 4-Methoxy-5-isoxazolylmethyl» 4-Methyl-5-isoxazolylmethyl, 1-Imidazolylmethyl, 2-Benzofuranylmethyl» 2-Indolylmethyl» 2-Phenylvinyl» 2-Phenyläthinyl, 2-(5-Nitrofuranyl)-vinyl, Phenyl, o-Methoxyphenyl» o-Chlorphenyl, o-Phenylphenyl, p-Aminomethylbenzyl, 1-(5-Cyanotriazolyl)-methyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl· 1-(3-Methylimidazolyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxymethylthienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-Carbamoylthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Methoxythienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-ChIorthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Sulfothienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxythienyl)-methyl, 3-(i,2,5-Thiadiazolyl)-methyl, 3-(4-Methoxy-1,2,5-thiadiazolyl)-methyl, 2-Purylmethyl, 2-(5-Nitrofuryl)-methyl, 3-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 3-Thlenylmethyl, Tetrazolylmethyl, Cyclopentyl , Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylpropyl, Dihydrobenzyl, Dihydrophenylmethyl, Tolylmethyl, XyIylmethyl, Tetrahydronaphthylmethyl, Piperazinylmethyl, Pyrrolidinylmethyl, Benzothiazolylmethyl, Benzoxazolylmethyl und 1H- (oder 2H)-Tetrazolylmethyl.

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Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist die Acylgruppe der Formel XIV die folgende Struktur auf:

R¹⁵A(CH₂)₈C- . (XVI)

worin R , A und s die vorstehenden Bedeutungen besitzen. Zu Beispielen für geeignete Gruppen der Formel R ⁵A(CH₂)S-gehören: Methoxymethyl, Methylthiomethyl» Cyclohexylthiomethyl, Cyclohexyloxymethyl, Dihydrophenoxymethyl, Dihydrophenylthiomethyl, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Dihydrophenoxy, Benzyloxy, Xylyloxy, Tolyloxy, Naphthoxy, Phenylthiomethyl, Butylmercaptomethyl, Allylthiomethyl, 2-Furyloxy, 8-Chinolyloxy, Pyridylmethoxy, Trichloräthoxy, 1-Cyclopropyläthoxy, p-Nitrobenzyloxy, o-Chlorbenzyloxy, o-Nitrobenzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, 3,4-Dimethoxybenzyloxy, α-Chlorcrotylmercaptomethyl, Phenoxymethyl» Phenoxyäthyl, Phenoxybutyl, Phenoxybenzyl, Diphenoxymethyl,

Dimethylmethoxymethyl, Dimethylbutoxymethyl, Dimethylphenoxymethyl, 4-Guanidinophenoxymethyl» 4-Pyridylthiomethyl, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Thiazolylthiomethyl, p-(SuIfο)-phenoxymethyl, p-(Carboxy)-phenylthiomethyl, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Pyrimidinylthiomethyl, Phenäthylthiomethyl und 1-(5f6,7»8-Tetrahydronaphthyl)-oxomethyl.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform entspricht die Acylgruppe der Formel XIV der nachstehenden Struktur:

R¹⁵CH-C- (XVII) r16

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M/20 045 29124Ö3

- ιββ -

worin R ^ und R die vorstehenden Bedeutungen besitzen. Zu Beispielen für geeignete Gruppen der Formel:

R¹⁵-CH-R¹⁶ '

gehören: a-Amincbenzyl, a-Amino-2-thienyl, a-Methylaminobenzyl» a-Aminomethylmercaptopropyl» a-Amino-3- oder -A-chlorbenzyl, a-Amino-3- oder -4-hydroxybenzyl, a-Amino-2,4-dichlorbenzyl, a-Amino-3»4-dichlorbenzyl, ß(-)-a-Hydroxybenzyl, a-Carboxybenzyl» a-Amino-3-thienyl, a-Amino-2-thienyl» D(-)-a-Amino-3-chlor-4-hydroxybenzyl, B(-)-a-Amino-3-thienyl, 1-Aminocyclohexyl, a-(5-Tetrazolyl)-benzyl, 2-(a-Carboxy)-thienylmethyl, 3-(a-Carboxy)-furylmethyl, a-Sulfaminobenzyl, a-Sulfamino-3-thienyl» a-(N-Methylsulfamino)-benzyl, D(-)-a-Guanidino-2~thienyl, D(-)-a-Guanidinobenzyl, a-Guanylureidobenzyl» a-Hydroxybenzyl, a-Azidobenzyl, a-Pluorbenzyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5~Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1»3-oxadiazolyl)-carboxymethyl, 4-(5~Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-aminomethyl> 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-carboxymethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-aminomethyl, 2-(5-Ghlorthienyl)-hydroxymethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-carboxymethyl, 3-(1,2-Thiazolyl)-aniinomethyl, 3-(1,2-Thiazolyl)-hydroxymethyl, 3-(1,2-Thiazolyl)-carboxymethyl, 2-(1,4-Thiazolyl)-aminomethyl, 2-(1,4-Thiazolyl)-hydroxymethyl, 2-(1,4-Thiazolyl)-carboxymethyl, 2-Benzothienylaminomethyl» 2-Bensothienylhydroxymethyl, 2-Benzothienylcarboxymethyl, a-Sulfobenzyl und a-Phosphonobenzyl.

Falls die Acylgruppe eine funktioneile Gruppe enthält, beispielsweise Amino, Hydroxy, Mercapto oder Carboxy, kann diese funktionelle Gruppe durch eine geeignete Schutzgruppe

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M/20 045

geschützt sein. Da anschließend die Acyl-Seitenkette abgespalten werden kann, um die freie Aminoverbindung zu bilden (die gewünschtenfalls mit einer verschiedenen Seitenkette re-acyliert werden kann) ist es nicht stets erforderlich, reaktive Substituentengruppen in der Seitenkette zu schützen.

Zu geeigneten Schutzgruppen für den Aminorest gehören die üblichen Schutζgruppen, beispielsweise diejenigen Acylgruppen, die leicht abgespalten werden können (beispielsweise: Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Chlorbenzyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert,-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3»4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Phenylazobenzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, Pyridin-1-oxid-2-methoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-Dimeth.ylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, I-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl) oder andere Reste, die leicht abgespalten werden können (beispielsweise Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-i-naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen, 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1-Ä'thoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Äthoxycarbonyl-2-butyliden, 1-Acetyl-2-propyliden, 1-Benzoyl-2-propyliden, 1-[N-(2-Methoxyphenyl)-carbamoylJ-2-propyliden, 1-[F-(4-Methoxyphenyl)-carbamoylJ-2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, 31J-Dimethyl-S-oxocyclohexyliden oder Mono- oder Bis-trialkylsilyl). Andere übliche Aminoschutzgruppen, beispielsweise die in "Protective Groups in Organic Chemistry", J.P.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York,

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M/20 045 29 7 2483

- ΛΑΌ -

New York, 1973» Kapitel 2, beschriebenen Gruppen, lassen sich ohne weiteres auf ihre Eignung überprüfen.

Zu geeigneten Schutzgruppen für die Hydroxy- oder Mercaptogruppen gehören die üblichen Schutzgruppen für Hydroxy- oder Mercaptogruppen, beispielsweise die Acylgruppen, die leicht abgespalten werden können (beispielsweise Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Phenylazobenzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, 8-Chinolyläthoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 3-Jodpropoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl und Trifluoracetyl) und diejenigen Schutzgruppen, bei denen es sich nicht um Acylgruppen handelt, welche leicht abgespalten werden können, beispielsweise Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio und 2,4-Dinitrophenylthio. Andere übliche Hydroxy- und Mercaptoschutzgruppen, einschließlich der in "Protective Groups in Organic Chemistry", s.oben, Kapitel 3 und 7 beschriebenen Schutzgruppen, sind ebenfalls als geeignet zu betrachten.

Bei der Schutzgruppe für die Carboxygruppe kann es sich um eine übliche Schutzgruppe handeln, die zum Schützen einer Carboxygruppe verwendet wird, beispielsweise um eine Estergruppe, wie beispielsweise: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Butyl, Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzoylmethyl, Acetylmethyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-Chlorbenzoylmethyl, p-Methansulfonylbenzoylmethyl, Phthalimidomethyl, Trichloräthyl, 1,i-Dimethyl-2-propinyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 1,1-Dimethylpropyl,

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1,i-Dimethyl-2-propenyl, 3-Methyl-3-t>utenyl, Succinimidomethyl, 1-Cyclopropyläthyl, 3»5-Di-(tert.)-butyl-4-hydroxybenzyli Methylsulfenylmethyl, Phenylsulfenylmethyl, Methylthiomethyl, Phenylthiomethyl, Dimethylaminomethyl, 2-Methoxychinolin-1-oxid, 2-Methylpyridin-1-oxid, Chloroxalyl oder Di-(p-methoxyphenyl)-methylester, die von einer Silylverbindung abgeleiteten Silylestergruppen, beispielsweise Dimethyldichlorsilan (die in der U.S.-Patentschrift 3 944 545, der japanischen Patentanmeldung Nr. 7332/1971» unter dem amtlichen Aktenzeichen Nr. 7073/1971 offengelegt und der offengelegten niederl. Patentanm. Nr. 7 105 259 beschrieben sind), metallische oder nicht-metallische Derivate der Carboxygruppe, die sich von Verbindungen, wie Bortrichlorid, (C₂H₅)₂A1C1, (CH₃O)₂PCl und dergleichen ableiten, die in der GB-PS 1 409 415 beschrieben sind. Andere bekannte, übliche Carboxylschutzgruppen, beispielsweise die in "Protective Groups in Organic Chemistry", vgl. oben, Kapitel 5» beschriebenen Gruppen, sind ebenfalls als brauchbar anzusehen.

In der obigen Verbindung I ist der Rest -COOR als geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe definiert. Geeignete Carboxyl-Schutzgruppen sind bekannt; hierzu gehören die zuvor zum Schutz der Carboxyl-Substituenten an der Acylseitenkette aufgeführten Schutzgruppen. R kann auch für ein metallisches oder nicht-metallisches Derivat stehen, so wie es zuvor beim Schutz der Carboxyl-Substituenten beschrieben wurde., Die Gruppe COOR ^ hat vorzugsweise folgende Bedeutungen:

(1) Ester: Silylester, wie beispielsweise zuvor erwähnt, ein Alkyl- oder Alkenylester (beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Vinyl» 1-Propenyl» 2-Propenyl oder

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3-Butenyl), Arylester (beispielsweise Phenyl, XyIyl, Tolyl oder Naphthyl), Aralkylester (beispielsweise Benzyl oder Diphenylmethyl) oder ein Ester, worin eines der Kohlenstoffatome der Alkylgruppe durch ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom oder durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, beispielsweise Methoxymethylester, Ithoxymethylester, Methylthioäthylester, Methylthiomethylester, Dimethylaminoäthylester, Diäthylaminoäthylester» Phenoxymethylester, Phenylthiomethylester, Methylsulfenylmethylester, Phenylsulfenylmethylester, Benzoylmethylester oder Toluoylmethylester, oder ein Ester, der ein oder mehrere geeignete Substituenten (beispielsweise Halogen, Alkoxy, Alkansulfonyl oder Phenylazo) enthält, beispielsweise Chlormethylester, Brommethylester, Trichloräthylester, Cyanomethylester, p-Nitrophenylester, 2,4,5-Trichlorphenylester, 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, p-Methylsulfonylphenylester, 4-Phenylazophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, p-Chlorbenzylester, o-Nitrobenzylester, p-Methoxybenzylester, p-Nitrobenzylester, 3»4»5-Trimethoxybenzylester, Bis-(p-Methoxyphenyl)-methylester, Pentachlorbenzyleater, Trichlorbenzylester, 3>5-Di-(tert.)-butyl-4-hydroxybenzylester» p-Nitrophenylthiomethylester, p-Nitrobenzoylmethylester oder p-Chlorbenzoylmethylester, oder ein Ester, der aus einem Thioalkohol, einem substituierten Thioalkohol, aus N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, Tetrahydrofuran, 1-Cyclopropyläthanol, i-Phenyl-i-methyl-S-pyrazolon, 3-Hydroxypyridin, 2-Hydroxymethylpyridin-i-oxid, 1-Hydroxy-2(1H)-pyridin, Dirnethylhydroxyamin, Diäthylhydroxyamin, Glykolamid, 8-Hydroxychinolin, 2-Hydroxymethylchinolin-1-oxid, Methoxyacetylen, A'thoxyacetylen, tert.-Butyläthinyldimethylamin, tert.-Butyläthinyldiäthylamin, Äthyläthinyldiäthylamin oder 2-Äthyl-5-(3-

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sulfophenyl)-isoxazolium-hydroxid-inneres Salz gebildet ist, oder

(2) Säureamid: ein N-Alkylsäureamid (beispielsweise N-

Methylsäureamid oder N-Äthylsäureamid), N,N-Dialkylsäureamid (beispielsweise Ν,Ν-Dimethylsäureamid, Ν,Ν-Diäthylsäureamid oder N-Methyl-N-äthylsäureamid) oder ein Säureamid mit Imidazol, Benzotriazol, einem in 4-Stellung substituierten Imidazol oder einem geschützten Tetrazol.

Auch andere übliche Carboxy-Schutzgruppen, beispielsweise die in "Protective Groups in Organic Chemistry", vgl. oben, Kapitel 5 beschriebenen Gruppen sind als brauchbar anzusehen.

Die Reaktion des Penicillinsulfoxids (I) mit dem Isocyanat (II) wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Toluol, Xylol, Benzol, Tetrahydrofuran, Methylisobutylketon, 1,2-Dichloräthan, Methylchloroform oder dergleichen, durchgeführt. Gewünschtenfalls kann man die Reaktion in überschüssigem Isocyanat als Lösungsmittel durchführen. Dioxan ist ein bevorzugtes Lösungsmittel.

Man kann die Reaktion über einen weiten Temperaturbereich durchführen, beispielsweise bis zu ungefähr 200⁰C, vorzugsweise zwischen ungefähr 70⁰C und HO⁰C und am bevorzugtesten zwischen ungefähr 90⁰C und 115⁰C Es erweist sich als zweckmäßig, die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des geeignet gewählten Lösungsmittels durchzuführen.

Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und kann von 1 Stunde bis 24 Stunden oder mehr ausmachen, abhängig von den jeweiligen Reaktionspartnern, der jeweiligen Reaktionstemperatur,

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und dergleichen. Im allgemeinen ist bevorzugt, die Reaktion ungefähr 1 bis 10 Stunden lang, typischerweise ungefähr 3 bis ungefähr 7 Stunden lang durchzuführen.

Man setzt das Penicillinsulfoxid (I) mit mindestens einem Äquivalent des Isocyanats (II) und vorzugsweise mit einem Überschuß des Isocyanats um. Man kann bis zu ungefähr 5 Äquivalente oder mehr Isocyanat verwenden, jedoch erzielt man keinen Vorteil, wenn man größere Mengen verwendet. Das Isocyanat hilft dabei, ein wasserfreies Reaktionsmedium aufrechtzuerhalten, indem es gegebenenfalls vorliegendes freies Wasser abfängt. Es ist bevorzugt, ungefähr 2 bis 4 Äquivalente des Isocyanats, am bevorzugtesten ungefähr 3 Äquivalente des Isocyanats pro Äquivalent des Penicillinsulfoxids einzusetzen.

Wenn die Reaktion des Penicillinsulfoxids (I) mit dem Isocyanat (II) in Abwesenheit einer Base durchgeführt wird, handelt es sich beim Produkt hauptsächlich um eine Mischung des Penams (III) und des Cephams (IV), zusammen mit einer kleinen Menge des Cephems (V). Das Verhältnis von Penam und Cepham im Produkt kann geändert werden, indem man verschiedene Isocyanate einsetzt. Wenn man beispielsweise den p-Nitrobenzylester von Penicillin V SuIfoxid in Dioxan mit Siliciumtetraisocyanat umsetzt, besteht das Produkt üblicherweise aus 95 bis 98 % Penam und Spuren an Cepham. Wenn jedoch die Reaktion des p-Nitrobenzylesters des Penicillin V Sulfoxide in Dioxan mit Trichloracetylisocyanat durchgeführt wird, so erhält man ein Produkt, das typischerweise aus 30 bis 35 % Penam, 60 bis 65 % Cepham und ungefähr 5 fo Cephem besteht. Die Produktmischung kann durch Chromatographie, beispielsweise auf Silikagel, ohne weiteres in die Einzelkomponenten aufgetrennt werden.

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Das Penam (III) und/oder das Cepham (IV) können in das Cephem (V) überführt werden, indem man mit Base behandelt» so wie dies im obigen allgemeinen Reaktionsschema dargestellt ist. Wenn alternativ das Cephem (V) das gewünschte Produkt ist ι kann man das Penicillinsulfoxid (I) mit dem Isocyanat (II) in Gegenwart einer Base umsetzen, um das Cephem (V) direkt zu erhalten. Venn man das Cephem auf diese Weise direkt herstellt, so werden erfindungsgemäß die höchsten Ausbeuten des Cephems erhalten» wenn man zur Reaktionsmischung auch eine Quelle für Bromidionen zusetzt.

Wenn das Penam (III) und/oder das Cepham (IV) in das Cephem (V) durch Behandlung mit einer Base überführt wird, kann man irgendeine organische oder anorganische Base verwenden. Die Reaktion Irann in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, indem man eine Base einsetzt, die darin löslich ist, oder man kann ein zweiphasiges wäßriges-organisches Lösungsmittelsystem einsetzen, in dem die Base wasserlöslich ist.

Wenn man ein Zweiphasensystem zur Basenbehandlung des Penams und/oder Cephams einsetzt» kann man irgendeine der üblichen wasserlöslichen Basen einsetzen, beispielsweise NaOH, KOH, K₂CO₃, Na₂CO₃, NaHCO₃, KHCO₃, einen alkalischen Phosphatpuffer, oder dergleichen. Wenn man die Basenbehandlung in einem organischen Lösungsmittel durchführt, kann man irgendeine der üblichen organischen, löslichen Basen einsetzen, beispielsweise ein tertiäres Amin, beispielsweise Triäthylamin, Pyridin, Chinolin, Isochinolin, Lutidin, Tetramethylguanidin, oder dergleichen. Es wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß einige Basen, wie KpCO₃, die üblicherweise als in organischen Lösungsmitteln unlöslich betrachtet werden, in bestimmten organischen Lösungsmitteln, wie Dioxan, eine ausreichende Löslichkeit aufweisen, so daß sie

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in derartigen Systemen eingesetzt werden können.

So kann man das Penam (III) und/oder Cepham (IV) (entweder als isolierte Produkte oder als rohe Reaktionsmischung) in das entsprechende Cephem (V) überführen, indem man eine Lösung der Verbindung auf einen alkalischen pH einstellt und ihn bei einem alkalischen pH ungefähr 15 Minuten bis 24 Stunden» abhängig von der Temperatur der Base, den jeweiligen Reaktionspartnern und dem Lösungsmittelsystem,hält. Die Temperatur ist nicht kritisch. Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß ein Bereich von 0 bis 40⁰C ein günstiger Bereich ist; ein Bereich von 0 bis 25⁰C ist bevorzugt. Kan kann auch höhere Temperaturen gebrauchen, jedoch ergibt sich dann üblicherweise eine Abnahme der Ausbeute des gewünschten Produkts, während niedrigere Temperaturen übermäßig lange Reaktionszeiten erfordern.

Die zur Überführung des Penams und/oder Cephams in das Cephem eingesetzte Base muß nicht in stöchiometrischer Menge zugesetzt werden, da sie lediglich als Katalysator wirkt. Erfindungsgemäß wurden ungefähr 5 bis ungefähr 150 Mol-fo Base eingesetzt. Es ist bevorzugt, ungefähr 20 bis ungefähr 50 Mol-jS Base zu verwenden. Man kann auch eine größere Menge Base einsetzen, jedoch führt dies normalerweise nicht zu einer Erhöhung der Ausbeute. Die Verwendung von weniger als ungefähr 5 Mol-$ Base führt üblicherweise zu einer unmäßigen Erhöhung der Reaktionszeit und/oder einer Abnahme der Produktausbeute. Die geeignetste Menge an Base hängt vom jeweiligen zu behandelnden Penam und/oder Cepham ab, ebenso jedoch auch vom jeweiligen Lösungsmittelsystem.

Wie zuvor angegeben» wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß bei der "einstufigen" Reaktion eines Penicillinsulfoxids mit einem Isocyanat in Gegenwart einer Base unter direkter

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- yn -

Bildung des Cephems die Ausbeute an Cephem üblicherweise wesentlich dadurch erhöht wird, daß man zur Reaktionsmischung eine Quelle für Bromidionen zusetzt. Geeignete Quellen für Broinidionen sind dem Fachmann bekannt; hierzu gehören Acetylbromid, Propionylbromid, Benzoylbromid» Pyridinhydrobromid, Trimethylbromsilan, Thionylbromid, Bortribromid, Siliciumtetrabromid, Aluminiumtribromid, Zinntetrabromid, und dergleichen. Die Menge an Bromid, welche die beste Ausbeute an Cephem ergibt, hängt vom jeweiligen Penicillinsulfoxid» vom jeweiligen Isocyanat, der jeweiligen Base und dem jeweiligen Lösungsmittel ab. Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß ungefähr 5 bis ungefähr 50 Mol-$ Bromid angemessen sind, während ungefähr 10 bis ungefähr 30 Mol-$ üblicherweise bevorzugt sind.

Nach der Reaktion des Penicillinsulfoxids mit dem Isocyanat unter Bildung des gewünschten Penams (III), Cephams (IV) oder Cephems (V) enthalten die zuletzt genannten Produkte noch eine geschützte Carboxylgruppe, d.h. der Rest R' ist anfänglich der gleiche wie R . Üblicherweise ist es gewünscht, die Schutzgruppe zu entfernen, um eine entsprechende Verbindung herzustellen, die eine freie Carboxylgruppe aufweist (d.h. R steht für Wasserstoff). Die Entfernung der Carboxyl-schützenden Gruppe wird durch übliche Behandlung erreicht, beispielsweise durch katalytische Hydrogenolyse im Falle der p-Nitrobenzyl-Schutzgruppe. Dies kann beispielsweise durch Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium oder Rhodium auf einem Träger, wie Aktivkohle, Bariumsulfat oder Aluminiumoxid, erzielt werden. Zu alternativen Methoden zur Entfernung der Schutzgruppe gehören die Reaktion mit Lewis-Säuren, beispielsweise mit Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Zinkbromid in Benzol (die Reaktion mit Lewis-Säuren kann erleichtert werden, indem man ein Nucleophil, beispielsweise

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Anisol» zugibt), oder durch Reduktion mit Mitteln, wie Zink/Essigsäure oder Zink/Ameisensäure, oder durch Reaktion mit Nucleophilen, beispielsweise denen, die ein nucleophiles Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, beispielsweise mit Alkoholen, Mercaptanen oder Wasser."

Gewünschtenfalls kann man die Seitenketten des Penams (III), Cephams (IV) und Cephems (V) abspalten, um die freie 6-Aminoverbindung (Penam) oder 7-Aminoverbindung (Cepham und Cephem) zu erhalten. Die Spaltung kann mit Hilfe von Enzymen oder durch chemische Hydrolyse oder Hydrogenolyse erfolgen. Wenn die Seitenkette abgespalten werden soll, erfolgt diese Abspaltung vorzugsweise vor der Entfernung der Carboxyl-schützenden Gruppe. Bei der chemischen Hydrolyse der Seitenkette wird das Penam, Cepham oder Cephem zuerst durch Reaktion mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Phosgen, Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid (vorzugsweise Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid) in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in ein Iminohalogenid überführt. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther* Nitromethan oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff (Methylenchlorid und Chloroform sind die bevorzugten Lösungsmittel) durchgeführt. Es ist bevorzugt, einen Überschuß des Halogenierungsmittels (bis zu ungefähr 2 Mol pro Mol Penam, Cepham oder Cephem) einzusetzen und ungefähr 1,5 bis ungefähr 5 Mol Säurebindemittel pro Mol Halogenierungsmittel zu verwenden. Geeignete Säurebindemittel sind tertiäre Amine, beispielsweise Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin» Chinolin, Lutidin, Picolin und dergleichen. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von ungefähr -60⁰C bis -10⁰C im Falle der Penamverbindungen und bei ungefähr -60⁰C bis ungefähr +10⁰C im Falle der Cepham- und Cephemver-

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bindungen durchgeführt werden. Es ist bevorzugt, die Reaktion bei ungefähr -30⁰C bis ungefähr -40⁰C durchzuführen.

Das in der obigen Stufe hergestellte Iminohalogenid wird dann durch Reaktion mit einem primären oder sekundären Alkohol in Gegenwart eines Säurebindemittels in einen Iminoäther überführt (dies erfolgt üblicherweise am einfachsten dadurch, daß man diese Stufe ohne Isolierung des Iminohalogenids durchführt). Zu geeigneten Alkoholen gehören Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und Isobutanol, Arylalkanole, beispielsweise Benzylalkohol und 2-Phenyläthanol, Cycloalkanole, wie Cyclohexanol und Alkandiole, wie beispielsweise Äthylenglykol und 1»6-Hexandiol. Der bevorzugte Alkohol ist Methanol. Man kann die Reaktion im gleichen Temperaturbereich wie für die Bildung des Iminohalogenids durchführen, sie wird vorzugsweise bei ungefähr -30⁰C bis ungefähr -40⁰C durchgeführt.

Dann hydroylsiert man den Iminoäther zur Bildung der freien Aminoverbindung. Dies wird am einfachsten dadurch erzielt, daß man die Reaktion des Iminoäthers mit Wasser bei einer Temperatur von ungefähr -5 bis ungefähr +10⁰C abschreckt.

Die chemische Abspaltung der Acylseitenkette, so wie sie vorher-beschrieben ist, führt auch dazu, daß ein Teil oder der ganze Substituent R der Penam- und Cephamverbindung, abhängig von der jeweiligen Art des Restes R , dem jeweiligen eingesetzten Halogenierungsmittel, de*r Temperatur, bei" der die Reaktion durchgeführt wird, der besonderen Aufarbeitung, und dergleichen, entfernt wird. So erfolgt beim Penam mit einer Phenoxyacetamido-Seitenkette und einem Substituenten R , bei dem es sich um Trichloracetyl handelt, die mit

₅ durchgeführte Spaltung, gefolgt durch Aufarbeitung in Methanol mit Bicarbonat zur Entfernung beider Gruppen. In

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ί*0

derartigen Fällen (wo also beide Acylgruppen entfernt werden) , sollte man ungefähr die doppelte Menge an Halogenierungsmittel und Alkohol, so wie zuvor aufgezählt, einsetzen. In den Fällen, in denen nur ein Teil oder nichts von der Gruppe R während der Seitenketten-Abspaltung entfernt wird, sollte die Menge an Halogenierungsmittel und Alkohol in den zuvor genannten Bereichen liegen. Für den Fachmann liegt es auf der Hand, daß die durch PCIj- erfolgende Seitenkettenspaltung bei den Verbindungen III oder V, in denen R für Wasserstoff steht, nicht eingesetzt werden kann, da die freie Carbamoylgruppe zerstört würde. Die Seitenkette kann entfernt werden, ohne daß der Substituent R am Penam oder Cepham (wobei R von Wasserstoff verschieden ist) entfernt wird, indem man spezifische Halogenierungsmittel und spezifische Substituenten R verwendet. In gleicher Weise kann man den Substituenten R in der Penam- oder Cephamverbindung entfernen, ohne die Seitenkette abzuspalten, indem man geeignete Substituenten R einsetzt und geeignete Entfernungsmethoden wählt, beispielsweise in dem Fall, daß R für Chloracetyl steht, läßt er sich mit Thioharnstoff entfernen, ohne daß die Seitenkette abgespalten wird. Die Trichloracetylgruppe kann durch Verwendung von Natriumbicarbonat in Methanol entfernt werden.

Die Abspaltung der 6- oder 7-Acylseitenkette im Penam (III) oder Cepham (IV) kann durch Hydrogenolyse-Techniken erzielt werden, wenn es sich bei der Seitenkette um eine durch derartige Arbeitstechnik leicht entfernbare Gruppe handelt, beispielsweise um eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe.

Wenn man einen Penicillinsulfoxidester der Formel I mit einem Isocyanat der Formel II, worin η = 1 ist (d.h. ein Monoisocyanat) umsetzt,_so i_St der Rest R⁶ im erhaltenen Penam (III) oder Cepham (IV) derselbe wie R . Falls jedoch η größer als ist (d.h. 2 bis 4), dann kann der erhaltene Substituent R

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- ten -

der Penam- oder Cephamverbindung die vorstehend genannte Struktur XII besitzen. Wenn man also einen Penicillinsulfoxidester beispielsweise mit Carbonyldiisocyanat umsetzt» so erhält man beim anfänglichen Produkt eine Carbonylgruppe, die durch zwei Penameinheiten, zwei Cephameinheiten oder eine Penameinheit und eine Cephameinheit substituiert ist, oder man erhält eine Mischung dieser Produkte. Derartige Bis-, Tris- und Tetrakispenam- oder -cephamverbindungen kann man in dieser Form einsetzen (nach der Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppen), oder man kann sie in die monosubstituierten Verbindungen entweder unter üblichen Aufarbeitungsstufen oder durch nachfolgende Arbeitsweisen aufspalten.

Nach der Abspaltung der Seitenketten vom Penam (III), Cepham (IV) oder Cephem (V) unter Bildung der freien Aminoverbindungen der Formeln VI, VII oder VIII, können die zuletzt genannten Verbindungen mit einer unterschiedlichen Seitenkette wieder acyliert werden, um Verbindungen der Formeln IX, X oder XI zu bilden. Kurz gesagt, wird eine Verbindung der Formeln VI, VII oder VIII mit einer Säure der Formel

0 R⁸-C0H (XIII)

8 " oder mit einem acylierenden Derivat der Säure, worin R -C-eine übliche, auf dem Penicillin- oder Cephalosporingebiet bekannte Acylgruppe darstellt, umgesetzt. Zu derartigen

üblichen Acylgruppen gehören, ohne darauf beschränkt zu

sein, die vorstehend für den Rest R beispielhaft genannten Gruppen.

Bei der Acylierung einer Verbindung der Formeln VI, VII oder VIII kann man die Carbonsäure der Formel XIII per se

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«23

einsetzen. In diesem Falle ist es bevorzugt» ein Enzym oder ein Kondensationsmittel zu verwenden. Zu geeigneten Kondensationsmitteln gehören NfN-Dimethylchlorformiminiumchlorid» ein Ν,Ν-Carbonyldiimidazol oder ein Ν,Ν'-Carbonylditriazol, ein Carbodiimidreagens (insbesondere !!,N'-Dicyclohexylcarbo— diimid» NjN'-Diisopropylearbodiimid oder N-Cyclohexyl-N¹-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid), ein Alkinylaminreagens, ein Isoxazoliumsalzreagens, ein Keteniminreagens, Hexachlorcyclotriphosphatriazin oder Hexabromcyclotriphosphatriazin, Diphenylphosphorylazid (DPPA), Diäthylphosphorylcyanid (DEPC), Diphenylphosphit oder N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin (EEDQ).

Als Alternative zur Verwendung der Carbonsäure XIII bei der obigen Arbeitsweise kann man auch reaktive acylierende Derivate der Säure XIII einsetzen, d.h. funktionelle Äquivalente der Säure als Acylierungsmittel für eine primäre Aminogruppe. Zu Beispielen für reaktive acylierende Derivate der Carbonsäure gehören das Säurehalogenid (beispielsweise Säurechlorid oder Säurebromid), Säureanhydride, einschließlich gemischter Anhydride (beispielsweise Alkoxyameisensäureanhydride), Säureazide, aktive Ester (beispielsweise p-Nitrophenylester) und aktive Thioester. Ein anderes reaktives Derivat der Säure ist ein entsprechendes Azolid, d.h. ein Amid der Säure, deren Amidstickstoff Glied eines quasi-aromatischen fünfgliedrigen Rings ist, der mindestens zwei Stickstoffatome aufweist, d.h. Imidazol, Pyrazol, die Triazole, Benzimidazol, Benzotriazol und deren substituierte Derivate. Die allgemeine Arbeitsweise zur Herstellung der Azolide ist beispielsweise in der US-PS 3 910 900 beschrieben.

Zuvor wurde die Verwendung von Enzymen zur Kupplung der freien Säure mit einer Verbindung der Formeln VI, VII oder VIII erwähnt. Zu derartigen Arbeitsweisen gehört die Ver-

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wendung eines Esters, beispielsweise des Methylesters der freien Säure zusammen mit Enzymen, die von verschiedenen Mikroorganismen geliefert werden, beispielsweise den in J. Am. Chem. Soc, 94(11), 4035-4037 (1972), J. Antibiotics (Japan), 24(5), 321-323 (1971) und in der US-PS 3 682 777 beschriebenen Mikroorganismen.

Das Acylierungsverfahren wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittelsystem durchgeführt, das wäßrig oder nicht-wäßrig sein kann. Zu geeigneten reaktionsinerten Lösungsmitteln gehören beispielsweise V/asser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Methylisobutylketon und Mischungen der genannten organischen Lösungsmittel mit Wasser. Die Wahl des Lösungsmittels, d.h. insbesondere die Frage, ob man ein wäßriges oder nicht-wäßriges Lösungsmittel verwenden soll, hängt von den jeweils eingesetzten Ausgangsmaterialien ab. Wenn beispielsweise als Ausgangsverbindung der Formeln VI, VII oder VIII eine Form eingesetzt wird, bei der die 3- oder 4-Carboxyleinheit durch eine Estergruppe geschützt ist, welche durch Hydroxyl-Lösungsmittel gespalten wird, beispielsweise ein Silyl- oder Stannylester, verwendet man am bevorzugtesten ein aprotisches organisches Lösungsmittel. Wenn man die Ausgangsverbindung der Formeln VI, VII oder VIII in Salzform einsetzt, wird vorzugsweise V/asser oder ein wäßriges organisches Lösungsmittelsystem verwendet. Das vorteilhafteste Lösungsmittelsystem für die jeweiligen Reaktionspartner kann man durch routinemäßiges Ausprobieren ermitteln.

Dauer und Temperatur der Acylierungsreaktion sind nicht kritisch. Üblicherweise wählt man bei Reaktionszeiten, die weniger als 1 Stunde bis zu einem Tag oder mehr ausmachen, Temperaturen im Bereich von ungefähr -30⁰C bis ungefähr +50⁰C.

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Obgleich man das anfängliche Inkontaktbringen der Reaktionspartner vorzugsweise bei ungefähr O⁰C durchführt, um das Auftreten von Nebenprodukten zu verringern, erweist es sich häufig als wünschenswert, nach dem während einiger Minuten stattfindenden Vermischen die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen zu lassen, bis die Reaktion vollständig ist ο

Man kann die erfindungsgemässen Verbindungen III bis XI

nach der Entfernung der Carboxyl-schützenden Gruppe R gewünscht enf alls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen physiologisch hydrolisierbaren Ester, beispielsweise den Pivaloyloxymethylester, Acetoxymethylester, Phthalidylester, 5-Indanylester oder Methoxymethylester, überführen.

Wie durch die Wellenlinien in der Strukturformel der Verbindung I dargestellt, können die Substituenten an der 6-Position beide stereochemische Konfigurationen aufweisen, d.h. die Aminoeinheit kann die normale ß-Konfiguration besitzen und R die normale α-Konfiguration, diese Konfigurationen können aber auch umgekehrt sein. Wie auch immer die Konfiguration an der 6-Position der Ausgangsverbindung I sein mag, dieselbe Konfiguration wird im Penam-» Cepham- oder Cephemprodukt beibehalten.

Die Konfiguration in der 2-Position des Penam III oder der 3-Position des Gepham IV ist jedoch abhängig von der Konfiguration der Sulfoxideinheit der Ausgangsverbindung I. Wie in den nachfolgenden Gleichungen dargestellt, ergibt daher das S-Sulfoxiä (la) hauptsächlich das R-Penam (lila) oder das S-Cepham (IVa), während das R-SuIfoxid (IB) hauptsächlich das S-Penam (HIb) oder das R-Cepham (IVb) ergibt, das einer schnellen Eliminierung unter Bildung des Cephems unterliegt.

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M/20 054

R V

C₃

COOR

(la)

(S-Sulfoxid)

+ r"nco

R"

Il 6 CH₂OCNHR

CH.

COOR

(HIa)

(R-Penam)

COOR (IV a)

(S-Cepham)

R2/	h	Q-CH3 +	(IHb) [S-Penaml	^ CH3 and	R5NCO	R3	r\
0* " "- 4 COOR (Ib) (R-SuIfoxid)	^ 7 COOR		J—ί	\J II 6 OCNHR
3 ° „1 R c CH-OCNHR6	1		H3
	R2^	COOR7 (IVb) [ R-cepham]
J	0 ι f*

)2€

Abhängig von den besonderen Substituentengruppen des Penicillinsulfoxid-Ausgangsmaterials können auch kleine bis mäßige Mengen des Produkts mit alternativer Konfiguration gebildet werden.

Die Reaktion der Penicillinsulfoxide der Formel I mit den Isocyanaten der Formel II unter Bildung der Penamverbindungen der Formel III und/oder der ringerweiterten Cephamverbindungen und Cephemverbindungen der Formeln IV bzw. V, steht bisher beispiellos da. Die Literatur besagt» daß Sulfoxide mit aktivierten Isocyanaten, beispielsweise Acylisocyanaten unter Bildung von Sulfiniminen reagieren. Die Literatur lehrt auch, daß aktivierte Isocyanate, beispielsweise Acylisocyanate mit Amiden unter Bildung von Acylharnstoffen und Amidinen reagieren (vgl. beispielsweise H. Ulrich, Chemical Reviews, 65» 369 (1965))· Es war daher zu erwarten, daß Penicillinsulfoxide bei der Reaktion mit aktivierten Isocyanaten, beispielsweise den hier beschriebenen Isocyanaten, insbesondere bei erhöhten Temperaturen derartige unerwünschte Produkte ergäben. Völlig überraschend wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß Acylisocyanate und andere aktivierte Isocyanate der obigen Formel II mit Penicillinsulfoxiden (in denen die Carboxylgruppe blockiert ist) unter Bildung der neuen 2-Carbamoyloxymethylpenamverbindungen der Formel III und der 3-Carbamoyloxycephamverbindungen der Formel IV, sowie der entsprechenden 3-Methyl-A -cephemverbindungen der Formel V reagieren.

Im Hinblick auf die erfindungsgemäß erzielbare Ringvergrößerung führt die Verwendung von Isocyanaten der Formel II im Hinblick auf die derzeit bekannten Ringerweiterungsverfahren zu verschiedenen Vorteilen. Hiervon sind nachstehend einige genannt:

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1) Die Isocyanate der Formel II dienen dazu, während der gesamten Ringerweiterungsreaktion wasserfreie Bedingungen aufrechtzuerhalten, wodurch die durch Wasser induzierten Abbaureaktionen vermieden werden, die bei katalytischen Ringerweiterungsverfahren auftreten können.

2) Die Ringerweiterung unter Verwendung von Isocyanaten der Formel II verläuft schneller als die katalytischen Ringerweiterungsverfahren.

3) Die Isocyanate der Formel II sind im Hinblick auf das Abfangen aktiver Wasserstoffverbindungen zweimal so wirksam wie die in einigen anderen Arbeitsweisen eingesetzten Trimethylsilylverbindungen. So wird ein Molekül Wasser durch eine Isocyanatgruppe oder auch durch zwei Trimethylsilylgruppen weggefangen.

4) Isocyanate, beispielsweise Acetylisocyanat, Methansulfonylisocyanat, SuIfonyldiisocyanat, Carbonyldiisocyanat und Phosphortriisocyanat ergeben als Reaktionsnebenprodukte Acetamid + COp, Methansulfonamid + COp, Sulfonamid + CO₂» Harnstoff + CO₂ bzw. Phosphoramide + CO₂. Diese sind leichter zu handhaben und zu vernichten als Nebenprodukte von Arbeitsweisen, bei denen Bistrimethylsilylharnstoff eingesetzt wird, d.h. Harnstoff + Hexamethyldisiloxan. Darüber hinaus reagieren derartige neutrale Amid-Nebenprodukte nicht mit dem Lactamring.

5) Viele der Isocyanate der Formel II sind wesentlich weniger kostspielig als der Bis-trimethylsilylharnstoff oder andere Trimethylsilylharnstoffe, die bei anderen Ringerweiterungsarbeitsweisen verwendet werden.

6) Viele der Isocyanate der Formel II sind bei Raumtempera-

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^M/20054

2912*83

"■2S

tür flüssig. Unter dem praktischen Gesichtspunkt des Betriebs einer Anlage gilt, daß Flüssigkeiten leichter und im allgemeinen sicherer und mit weniger Kosten zu handhaben und zu entfernen sind als Feststoffe. Die meisten der bei anderen Ringerweiterungsverfahren eingesetzten Sllylverbindungen sind dagegen Feststoffe.

7) In praktischer Hinsicht können die Isocyanate der Formel II so gewählt werden» daß ihre Nebenprodukte vom gewünschten Produkt durch verschiedene Arbeitsweisen leicht abgetrennt werden können. So ergeben beispielsweise Acylisocyanate als Nebenprodukte wasserlösliche Amide. Dagegen führt Siliciumtetraisocyanat zu Siliciumdioxid als Nebenprodukt, das in organischen oder wäßrigen Lösungsmitteln völlig unlöslich ist.

Die zur Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren in Betracht kommenden Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt (viele sind im Handel erhältlich) oder können nach bekannten Arbeitsweisen aus leicht zugänglichen Materialien hergestellt werden. Viele der Penicillinsulfoxide der Formel I sind bekannt. Andere können aus dem entsprechenden Penicillin durch übliche, dem Fachmann bekannte Standardtechniken hergestellt werden, beispielsweise unter Verwendung von Natriummetaper;) odat, V/asserstoffperoxid in Essigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, Jodbenzoldichlorid in wäßrigem Pyridin, Ozon oder wäßrigem Brom. Die Penicilline selbst sind entweder bekannt oder können hergestellt werden, indem man die 6-Aminopenicillansäure mit der entsprechenden Seitenkettensäure unter Anwendung der auf diesem Gebiet bekannten Arbeitsweisen acyliert.

Die Isocyanate der Formel II sind ebenfalls bekannt, oder nach bekannten Arbeitsweisen aus zugänglichen Ausgangsma-

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terialien ohne weiteres herstellbar. So kann man beispielsweise Acetylisocyanat und ähnliche Isocyanate nach der in Berichte 36, 3213 (1903) beschriebenen Arbeitsweise herstellen. Die Herstellung von Chloracetylisocyanat ist in J. Org. Chem., 27, 3742 (1962) beschrieben. Die Herstellung von Siliciumtetraisocyanat ist in Inorganic Syntheses, 8, (1966) beschrieben. Die Herstellung von Sulfonyldiisocyanat ist in den DE-PSen 940 351 und 1 150 093 beschrieben. Die Herstellung von Methylsulfonylxsocyanat ist in J. Org. Chem., 39, 1597 (1974) beschrieben. Allgemeine Arbeitsweisen zur Herstellung vieler Sulfonylisocyanate finden sich in Chemical Reviews, 65, 369 (1965) und den dort angegebenen literaturstellen.

Die Penamverbindungen der Formeln III und IX, die Cephaaiverbindungen der Formeln IV und X und die Cephemverbindungen der Formeln V und XI, die durch die vorliegende Erfindung geschaffen werden (nach Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe unter Bildung der freien Säure) sind gegen verschiedene grampositive und gramnegative Organismen wirksam und demgemäß brauchbare antibakterielle Mittel zur Behandlung von Erkrankungen, die beim Menschen und bei Tieren durch derartige Organismen verursacht sind.

Die freien Aminoverbindungen der Formeln VI» VII und VIII» die durch Abspalten der Seitenkette der Verbindungen der Formeln III» IV bzw. V erhalten werden, weisen im allgemeinen eine niedrigere antibakterielle Wirksamkeit als die Verbindungen III bis IV oder IX bis XI auf. Obgleich man sie bisweilen therapeutisch einsetzen kann» ist ihre hauptsächliche Brauchbarkeit darin zu sehen» daß sie Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formeln IX bis XI durch Re-Acylierung der freien Aminogruppe darstellen.

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/fb/t

Die durch die vorliegende Erfindung geschaffenen antibakteriellen Verbindungen können allein oder als der (oder ein) aktiver Bestandteil in einem üblichen pharmazeutischen Mittel analog wie andere Penicilline und Cephalosporine eingesetzt werden. Man kann sie oral, parenteral oder in Form von Suppositorien verabreichen. Zur oralen Verabreichung kann das Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulat, Lutschtabletten, Lösungen oder Suspensionen vorliegen. Es kann übliche Excipienten enthalten, die für die jeweilige Dosisform geeignet sind, beispielsweise Bindemittel, Füllstoffe, Schmiermittel, Zerfallmittel, Benetzungsmittel, Stabilisierungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und dergleichen. Suppositorien enthalten die üblichen Suppositpriengrundlagen. Zur parenteralen Verabreichung kann man fluide Einheitsdosisformen verwenden, beispielsweise sterile Lösungen oder Suspensionen, oder sterile Pulver, die vor der Verabreichung mit einem sterilen Träger rekonstituiert werden sollen. Man kann übliche Adjuvantien, beispielsweise Konservierungsmittel, Puffer, Suspendiermittel und dergleichen in parenterale Zusammensetzungen einbringen.

Das Mittel kann 0,1 $ bis 99 Gew.-# der erfindungsgemäßen antibakteriellen Verbindungen enthalten. Wenn das Mittel in Einheitsdosisform vorliegt, enthält jede Einheit ungefähr 100 bis 750 mg aktiven Bestandteil. Das erfindungsgemäße Mittel wird in einer Menge von ungefähr 15 bis ungefähr 250 mg/kg/Tag in aufgeteilter Dosis, beispielsweise 3- oder 4mal täglich, verabreicht.

Für den Fachmann liegt es auf der Hand, daß die Penemverbindungen (III und IX), Cephamverbindungen (IV und X) und Cephemverbindungen (V und XI), die durch die vorliegende Erfindung geschaffen werden, gegebenenfalls in der Seiten-

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kette ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen können. Die Erfindung umfaßt alle möglichen Epimeren sowie deren Mischungen.

Pur einige erfindungsgemäße Verbindungen wurden die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) gegen eine Anzahl von Organismen bestimmt * Die Ergebnisse sind in Tabelle I dargestellt. Die Substituenten "R" und "X" in Tabelle I betreffen die angegebenen Substituenten mit der nachfolgenden Gerüststruktur:

COOH

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TABELLE I

^**^·^^^ Organismus Verbindung ^****--^^^	Minimale Hemmkonzentration ( ,ug/ml)	S.pyogenes A-9604	S.aureus A-9537	S.aureus A-9537 + 50 % Serum	S.aureus A-9606 (pen.-resist.)
R = C6H5OCH2CONH-- \ ^CH2OCONHCOCh3 CH3	S.pneumoniae A-9585	-	0,25	2	> 125
R = C6H5OCH2CONII- Ν CH2OCONH2 CH3	0,06	0,008	0,06	0,06	>125
L^JlJ-OC2H5 CONH— Ν * CH2OCONHCOCh3 X=C, CH3	0,016	0,25	2	8	4
0,13

TABELLE I (Fortsetzung)

Organismus

CONII—

CH-

R =

Cl / A____ r_ CONH-

X=Q

cm

R =

Cl

Cl

CONH—

CH-

. ^ CH₂OCONH₂

'cn,

S.pneumoniae A-9585

Minimale Hemmkonzentration (,ug/ml)

S.pyogenes A-9604

0,06

0,5

S.aureus A-9537

>

S.aureus A-9537 + 50 % Serum

32

16

S.aureus A-9606 (pen.-resist.)

TABELLE I (Fortsetzung)

--«^^^ Organismus Verbindung —^^	Minimale Hemmkonzentration ( ,ug/ml)	S.pyogenes A-9604	S.aureus A-9537	S.aureus A-9537 + 50 % Serum	S. aureus A-9606 (pen.-resist.)
R = CcHnCHCONH— 6 5, NII2 N ^CH-OCONHCOCII., χ - λ CH3	S. pneumoniae A-9585	0,13	2	2	>1 25
R S C6H5 // \\ CONH- CM3 ^CH2OCONIICOCh3 X = C, CH3	0,13	0,5	4	16	4
R = C^I1-CH0CONH- \ ^CH7OCONIICOCh, x=/c% CH3	0,5	-	0,5	1	>125
0,06

TABELLE I (Fortsetzung)

**—v^^ Organismus	Minimale Hemmkonzentration	S.pyogenes A-9604	S.aureus A-9537	(^ug/ml)	S. aureus A-9606 (pen.-resist.)
Verbindung ^^""^^^	S. pneumoniae A-9585			S.aureus A-9537 + 50 % Serum
R ■ C,IUOCH0CONH— OD Z		-	>8		125
\ X = CIU I 2^OCONHCOCIu	4			>63
CH3
R = H2N—		32	>125		j-125
CII OCONHCOCH	16			>63
X = \j* 2 · 3 "CH3
R = H2N—		4	>125		>125
CH2OCONH2 X = C^	1
CH3

*■> CO

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel

A) (2R,3S,5R»6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-2-methyl-6-phenoxyacetamidopenam-3-carbonsäure-p-nitro'benzylester

Eine lösung von 25»18 g (50,0 mMol) des (iS,3S,5R,6R)-2,2-Dimethyl-ö-phenoxyacetamidopenaiii-J-carbonsäure-i -oxid-pnitrobenzylesters, 8,50 ml (9,53 g, 112 mMol) Acetylisocyanat und 250 ml Dioxan wird 5 Std. unter Stickstoff am Rückfluß gehalten, abgekühlt und im Vakuum zu einem gelben Schaum konzentriert. Man chromatographiert den Schaum auf Silikagel (1,7 kg) mit Methylenchlorid:Aceton =9:1 (VoI:VoI). Hierbei erhält man vier Produkte, nämlich die 3-Methyl-/?.. cephemverbindung, das Sulfoxid-Ausgangsmaterial, die Penam-Titelverbindung und die Cephamverbindung (in der Reihenfolge der Eluierung). Man konzentriert die Penamfraktionen zu einem farblosen Schaum, wobei man eine Ausbeute von 40,2 Jo (11,80 g) erhält. Nochmalige Chromatographie eines Teils ergibt eine analytisch reine Probe mit Schmelzpunkt 83 bis 85⁰C;

0 0

NMR 100 MHz (CDOl₃) ppm 8,4-0 (1, s, CNHC), 8,20 (2, d, J = 8,5» 1/2 aromatisches AB pNB), 7»56 (3» d, J = 8,5 über m, 1/2 AB, pNB und Cg-NFp, 7,5 (2, m) und 6,9 (3, m, O-Ph-H's), 5,7 (2, m's, C₅-C₆-H¹S), 5,32 (2, br s, pNB Methylen), 4,88 (1, s, C₃-H), 4,56 (2, s,

OCH₉-C), 4,26 und 4.06 (2, d's, J = 11,5» AB von C₂-CHpO),

^ 0

2,22 (3. s, C-CH₃) und 1,47 (3. a, C₂-CH₃); NMR *C 4 Carbonyle ca 170 ppm, Carbamatcarbonyl C 157,0, C₂ Singulett bei 67.4 während C₂-CH₂O ein t bei 72,3 ist und C₂-CH₃ ist ein q. bei 21,7.

Analyse C₂₅H₂₆N₄O₁₀S:

ber.: gef.:

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	C	4	H	9	N
53	»23	4	»47	9	.55
53	»21	»49	,39

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B) (3S, 4Rt 5R» 6R) -3- (N-Acetyl) -carbamoyloxy^-methyl-?- phenoxyacetamidocepham-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester

Die letzte chromatographische Zone der obigen Stufe A) wird im Vakuum konzentriert, wobei man in 12,4 $iger Ausbeute (3,66 g) die Cepham-Titelverbindung erhält.

O ο

NMR (CDCl₃) 100 MHz ppm 9,89 (1, s, CMHC), 8,23 (2, d, J = 8,2 Hz, 1/2 pNB AB), 7,56 (2, d, J = 8,2, 1/2 pNB AB), 7,24 (2, m) und 6,9 (3, m, OPh-H's), 5,55 (1, dd, J = 9,5, 4,0, C₇-H), 5,32 (3, br s über m, pNB-CH₂ und CgH), 4,94 (1, s,

C₄-H), 4,52 (2, s, OCH₂C), 3,56 und 3,34 (2, 2 d's, J = 15,5,

O
C₂-H₂ AB), 2,27 (3, s, C-CH₃) und 1,60 (3, s, C₄-CH₃);

1 3

C 4 Carbonyle ca 170 ppm Carbamatcarbonyl C 157,0, C₂ (t,

29,5), C₃ (s, 74,3), C₄-CH₃ (q, 21,7).

Beispiel 2

(2R,3S,5R»6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-2-methyl-6-phenoxyacetamidopenam-3-carbonsäure

Eine Suspension von 400 mg 10 # Palladium-auf-Aktivkohle in 40 ml Äthylacetat und 0,5 $iges wäßriges Natriumbicarbonat werden vorhydriert und mit 400 mg (0,68 mMol) (2R, 3S, 5R» 6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl^-methyl-öphenoxyacetamidopenam-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester be-

laden. Das ganze wird bei 3,5 kg/cm (50 psi) Wasserstoffdruck 30 Min. lang geschüttelt und schließlich klarfiltriert. Die wäßrige Phase wird mit 20 ml Äthylacetat gewaschen, mit einem Rückextrakt von 20 ml H₂O vereinigt, mit 25 ml Äthylacetat überschichtet und mit 35 %iger Schwefelsäure auf pH 2,9 eingestellt. Man trennt die Schichten und wäscht die produkthaltige organische Phase mit 20 ml Wasser,

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M/20 054

kombiniert mit einem Rückextrakt (EtOAc, 20 ml), trocknet (4A Molekularsieb), führt eine Klarfiltration durch und konzentriert im Vakuum zu 270 mg (Ausbeute 87 %) eines farblosen Schaums.

NMR 100 MHz (CDCl₃-D₂O) ppm-7,32 (2,-in, m-Phenyl H's), 6,96 (3, m, ο,ρ-Phenyl H's), 5,59 (2, br s, mag. äquiv. C₅,Cg-H's)

O 4,79 (1, s, C₃-H), 4,59 (HOD und OCH₂C), 4,08 (m, AB von

C₂-CH₂O), 2,25 (3, s, CCH₃) und 1,58 (3, s, C₃-Me) mit kleiner Verunreinigung durch Äthylacetat.

Beispiel 3

(2R,3S,5R»6R)-p-Nitrobenzyl-2-(N-Chloracetyl)-carbamoyloxymethyl-2-methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-penam-3-carboxylat

Eine Lösung von 5»01 g (10,0 mMol) (1S,3S,5R>6R)-2,2-Dimethyl-ö-phenoxyacetamidopenam^-carbonsäure-i-oxid-pnitrobenzylester und 5>0 g (40 mMol) Chloracetylisocyanat in 50 ml Dioxan wird 4 Std. unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und durch Filtrieren durch 75 g Silikagel mit Methylenchlorid:Aceton (9:1 VoI:VoI) roh aufgetrennt. Man konzentriert das Filtrat und chromatographiert auf 140 g Silikagel mit demselben Lösungsmittel. Die zweite der Produktzonen (Cephem, Penam und Cepham) wird im Vakuum zu 0,53 g eines Rohprodukts konzentriert, von dem 0,23 g aus 5 nil heißem Methanol (Darco) kristallisiert wird, wobei man die Titelverbindung (0,11 g) in Form eines farblosen Feststoffs erhält.

0 0

NMR (CDCl₅, 100 MHz) ppm 8,46 (br s, 1, -CNHC-), 8,21 (d, 2, J = 13»2 Hz, 1/2 aromatisches AB p-NOgBenzyl), 7»4 (überlappende m's, 5» 1/2 AB, Acyl NH und Orthophenoxy), 6,95 (m's, 3, m,p-Phenoxyl), 5»7 (überlappende m's, 2, Gc»Cg-H^!s), 5,30

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(s, 2, Benzyl-CH₂), 4,81 (s, 1, C₅-H), 4,54 (s, 2, Phenoxyacetyl CH₀); 4,25 (überlappende AB m's, 4, ClCH₉ und C₀-CH₀O) und 1,45 (s, 3» CH,); ^C NMR in Übereinstimmung mit vier Carbonylen ca 170 ppm und Carbamatcarbonyl bei 157,2 ppm.

Beispiel

A) (2R,3S,5R»6R)-2-Carbamoyloxymethyl-2-methyl-6-(2-äthoxynaphthoylamido)-penam-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester

Eine Lösung von 4,2 ml (6,6 g, 35 mMol) Trichloracetylisocyanat, 7,35 g (12,5 mMol) (1S,3S,5R,6R)-2,2-Dimethyl-6-(2-äthoxynaphthoylamido)-penam-3-carbonsäure-1-oxid-p-nitrobenzylester und 65 ml Dioxan wird 3,5 Std„ unter Stickstoff am Rückfluß gekocht und im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das Öl wird in 125 ml Methanol aufgenommen, die Lösung wird mit 5 % Natriumbicarbonat auf pH 7,4 eingestellt und die Mischung wird mit 3 %iger H₂SO₄ 2 Std. lang bei pH 7,4 bis 7,5 gehalten. Man entfernt einen Niederschlag durch Filtrieren, wobei man mit 20 ml Methanol wäscht und verteilt das Filtrat zwischen 250 ml Methylenchlorid und 80 ml Wasser. Man wäscht die organische Schicht mit 75 ml Wasser, vereinigt mit einem Rückextrakt (CH₂Cl₂, 75 ml) trocknet (Molekularsieb 4A), führt eine Klarfiltration durch und konzentriert im Vakuum.

Man chromatographiert das Konzentrat auf 500 g Silikagel mit. CH₀Cl₀:Aceton 9:1 VoI:VoI, wobei man drei Hauptprodukte erhält, nämlich die A -Cephemverbindung, das Penam-Titelprodukt und die Cephamverbindung (vgl. unten). Die mittleren Fraktionen werden zu einem sehr blaßgelben Schaum (1,49 g» 19,6 fi) konzentriert.

NMR 100 MHz (CDCl,) ppm 8,41 (2, d, J = 9 Hz, 1/2 aromatisches

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AB pNB), 8,0 - 7»1 (9» aromatisch + NH), 6,08 (1, dd, J = 4.2, 9, C₆-H), 5.74 (1, d, J = 4,2, C₅-H), 5,36 und 5.21 (2, d's, J = 13, AB pNB Methylen), 4,73 (1, s, C₃-H), 4,60 (2, br s, NH₂), 4»21 (q, J = 7) mit 4,12 (d, J = 11,5» insgesamt 3, OCH₂CH₃ und C₂-CHHO-), 3,84 (1, d, J = 11,5, C₂-CHHO) und 1,40 (t, J = 7) mit 1,38 (s, insgesamt 6, CH₉CH, und C₉-CH,).

B) (3S,4R»5Rf6R)-3-Carbamoyloxy-3-methyl-7-(2-äthoxy-

naphthoylamido)-cepham-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester

Die letzten Hauptproduktfraktionen der obigen Stufe A) werden im Vakuum konzentriert, wobei man das Titelprodukt in Form von 0,20 g (2,6 fi) eines blaß-gelben Schaums erhält.

NMR CDCl₃ 80 MHz ppm 8,5-6,9 (7, m's, aromatisch und C₇-NH), 5,96 (1, dd, J = 9,3, 4,5 Hz, C₇-H), 5,44 (1, d, J = 4,5, C_ß-H), 4,21 (2, s, pNB CH₂), 4,87 (1, s, C₄-H), 4,71 (2, br s, -NH₃), 4,24 (2, q, J = 7,0, CH₂-CH₃), 3,54 (1, br d, J = 14,6, 1/2 C₂AB), 3,28 (1, d, J = 14,6, 1/2 C₂ AB) und 1,48 (s, C₃-CH₃) mit 1,44 (t, J = 7,0, insgesamt 6).

Beispiel

(2R,3S,5R» y

naphthoylamido)-penam-3-carbonsäure

610 mg (1,0 mMol) des p-Nitrobenzylesters der Titelverbindung werden zu einer vorhydrierten Suspension von 10 $ Palladium-auf-Aktivkohle in 25 ml Äthylacetat und 20 ml 0,4 ^iger wäßriger Kaliumbicarbonatlösung zugegeben. Man schüttelt das ganze bei 3,5 kg/cm (50 psi) Wasserstoffdruck 60 Min. lang und zentrifugiert. Die organische Phase und die Feststoffe werden mit 2 χ 20 ml 0,2 tigern KHCO, extrahiert, und die vereinigte wäßrige Phase wird mit 20 ml Methylenchlorid gewaschen. Man rührt die wäßrige Phase wäh-

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rend der Einstellung des pH mit 35 $iger Schwefelsäure auf 2,0 mit 25 ml frischem CHgCIp. Dann werden die Schichten getrennt. Die produkthaltige organische Phase wird mit 15 ml Puffer von pH 2 gewaschen, mit einem Rückextrakt (CHpClp» 25 ml) kombiniert, getrocknet (Molekularsieb 4A), klarfiltriert und im Vakuum zu 170 mg (36 $>) eines grünlichen Schaums konzentriert.

NMR 100 MHz (CDCl,.) ppm 8,7-7,1 (8, 3 m's aromatisch + C,-NH, austauschbar nahe bei 7,9), 5,98 (1, dd, J = 4, 8,5 Hz, Cg-H), 5,75 (1, d, J = 4, C₅-H), 5,54 (2, br s, austauschbar, NH₂), 4,62 (1, s, C₃-H), 4,23 (q, J = 7) und 4,19 (d, J = 11,5, 3 insgesamt, OCH₂CH und 1/2 CHHOAB), 3,86 (1, d, J = 11,5, 1/2 CHHO), und 1,57 (s) mit 1,44 (t, J = 7, insgesamt 6, C₂-CH₃ und CH₂-CH₃).

Beispiel

(2R, 3S,5R» eR^-Carbamoyloxymethyl-^-methyl-o-^-phenoxyacetamido)-penam-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester

Eine Lösung von 7.52 g (15»0 mMol) (1S,3S,5R>6R)-2,2-Dimethyl-o-phenoxyacetamidopenam^-carbonsäure-i-oxid-pnitrobenzylester und 5»0 ml (7,9 g» 42 mMol) Trichloracetylisocyanat in 75 ml Dioxan wird 3»5 Std. unter Stickstoff am Rückfluß gehalten und im Vakuum konzentriert. Man rührt das Konzentrat mit 100 ml Methanol und dekantiert die Lösung von einem schwarzen Teer ab, wobei man mit 2 χ 10 ml Methanol spült. Die Lösung wird mit 5 ml Wasser verdünnt, mit 5 tigern Natriumbicarbonat auf pH 7»4 eingestellt und 2,5 Std. mit 3 #iger H₂SO. bei pH 7.4 bis 7»5 gehalten. Die Mischung wird zwischen 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser verteilt. Man wäscht die organische Phase mit 50 ml Wasser, vereinigt mit 50 ml eines CHpClp-Rückextrakts, trocknet (Molekularsieb 4A), klarfiltriert zusammen mit den

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**2

CHgClg-Waschflüssigkeiten (2 χ 20 ml) und konzentriert im Vakuum zu einem hellbraunen Öl.

Das Öl wird auf 500 g Silikagel mit Methylenchlorid:Aceton (9:1» Vol:Vol) chromatographiert, wobei man das Titelprodukt als die zweite der zwei Hauptzonen erhält. Dann konzentriert man im Vakuum auf 2,01 g eines blaßgelben Schaums (25 %), der nach NMR und Dünnschichtchromatographie mit
einer analytischen Probe identisch ist, die durch eine
zweite Chromatographie und Konzentrieren zu einem farblosen Schaum hergestellt wurde. Schmelzpunkt 76⁰G (Zersetzung) .

NMR (CDCl₃) 100 MHz ppm 8,22 (2, d, J = 9 Hz, 1/2 aromatisches AB pNB), 7,52 überlappend 6,8-7,7 (8, d, J = 9,
1/2 pNB, mit m's Phenoxy H¹S, NH), 5,75 (dd, J = 4, 9 C^-H) mit 5,63 (d, J = 4, insgesamt 2, C₅-H), 5,37 und 5,22
(2, 2 d's J = 13,5, AB pNB Methylen), 4,73 (1, s, C₃-H),

4,55 (2, s, -OCH₂C-), 4,16 und 4,00 (2, s d's J = 11,5,
AB C₂-CH₂-O) und 1,41 (3, s C₂-CH₃).

Analyse C₃₄H₂₄N₄O₉S:

CH N S

ber.:	52	,93	4	,44	10,	29	5,	89
gef. :	52	,82	4	,51	TO-,	11	5,	78

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Beispiel

(2R,3S,5Rf 6R)-2-Carbamoyloxymethyl-2-methyl-6-phenoxyacetamidopenam-3-carbonsäure

Man gibt 1,09 g (2,0 mMol) des p-Nitrobenzylesters der Titelverbindung zu einer vorhydrierten Suspension von 0,55 g 10 $ Palladium-auf-Aktivkohle in 50 ml Äthylacetat und 35 ml 0,4 zeiger wäßriger Kaliumbicarbonatlösung. Das ganze wird bei 3,5 kg/cm (50 psi) Wasserstoffdruck 1,4 Std. lang geschüttelt und filtriert und dann mit 2 χ 3 ml 0,4 i° Bicarbonatlösung und mit 5 ml Wasser gewaschen. Man trennt die Schichten und wäscht die wäßrige Phase mit 20 ml CHC1,, kombiniert mit 10 ml eines H₂O-Rückextrakts und rührt während der Einstellung des pH mit 35 "/oiger Schwefelsäure auf 2,0 mit 25 ml CH₂Cl₂- Die organische Phase wird abgetrennt, mit 10 ml eines Puffers von pH 2 gewaschen, über einem 4A Molekularsieb getrocknet, klarfiltriert und im Vakuum zu 0,25 g (Ausbeute 29 $>) eines farblosen Schaums konzentriert.

NMR 100 MHz (CDCl₃-D₂O) ppm 7,3 (2, m, meta-H's), 7,0 (3, m, o,p-H's), 5,7 (2, m's, C^Cg-H's), 4,74 (1, s, C₃-H),

4,59 (2, s, OCH₂C), 4,19 und 4,04 (je 1, ABq, J = 11,5, C₂-CH₂O), 1,58 (3, S, C₂-CH₃).

Beispiel 8

(2R,3S,5R»6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-2-methyl-6-[3-(2,6-dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl-amidoJ-penam-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester

Eine Suspension von 6,21 g (10,0 mMol) (iS,3S,5R»6R)-2,2-Dimethyl-6-[ 3- (2,6-dichlorphenyl) -S-methylisoxazol^-ylamidoJ-penam-3-carbonsäure-i-oxid-p-nitrobenzylester in 50 ml

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M/20 054

Dioxan mit 2,3 ml (30 mMol) Acetylisocyanat wird 6 Std. lang unter Stickstoff am Rückfluß gerührt. Die erhaltene klare Lösung wird im Vakuum konzentriert, wobei man einen hellorangen Schaum erhält. Chromatographie dieses Schaums auf 500 g Silikagel mit Methylenchlorid:Aceton, 9:1 VoI:VoI, ergibt drei Hauptfraktionen, die ^ -Cephemverbindung, das Penam-Titeiprodukt und das Cephamanaloge» Die Penamverbindung wird durch Konzentrieren in Form eines weißlichen Schaums in einer Ausbeute von 44 i° (3,12 g) mit Schmelzpunkt 85⁰C (Zersetzung) erhalten.

NMR (CDCl₃) 100 MHz ppm 8,23 (d, J = 8,5 Hz) überlappend

O O

8,17 (s, 3 insgesamt, 1/2 aromatisches AB pNB und -CNHC-)/ 7,53 (d, J = 8,5) überlappend 7,48 (s, 5 insgesamt 1/2 pNB AB und andere aromatische H's), 6,22 (1, d, J = 9,5, C₆-NH), 5,79 (1, dd, J = 4, 9,5, Gg-H), 5,58 (1, d, J = 4, C₅-H), 5,39 und 5,21 (2, 2 d's, J =-13, AB pNB Methylen, 4,72 (1, s, C₃-H), 4,14 (1, d, J = 11, C₂-CHHO), 3,62 (1, d,

O J * 11, C₂-CHHO), 2,81 (3, s, IsOX-CH₃), 2,31 (3, s, CCH₃), und 1,39 (3, s, C₂-CH₃).

Analyse C₂₉H₂₅N₅O₁₀₃

C H S Cl

ber. :	49	,30	3	,57	4	,54	10	,04	%
gef. :	49	,31	3	,83	4	,30	10	,17	%

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M/20 054 29^;ΐ24$ί

Beispiel

(2R,3S,5ß»6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-2-methyl-6-phenylacetamidopenam-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester

Eine Lösung von 4,85 g (10,0 mMol) (1S,3S,5R,6R)-2,2-Dimethyl-o-phenylacetamidopenam-J-carbonsäure-i-oxid-pnitrobenzylester und 2,3 ml (30 mMol) Acetylisocyanat in 50 ml Dioxan wird 7 Std. lang unter Stickstoff am Rückfluß gehalten. Die hell-orange Lösung wird im Vakuum zu einem Schaum konzentriert» den man auf 500 g Silikagel mit Methylenchlorid:Aceton 9:1 VoIrVoI chromatographiert. Es werden zwei Hauptzonen eluiert; bei der ersten handelt es sich um die Δ -3-Methylcephemverbindung (28 fo, 1,29 g) und bei der zweiten handelt es sich um die Titelverbindung, die in 4-5 $iger Ausbeute (2,56 g) als weißlicher Schaum mit Schmelzpunkt S3 bis 85⁰C erhalten wird.

NMR 100 MHz (CDCl₃) ppm 8,24 (2, d, J = 9 Hz, 1/2 aromatisches AB pNB), 7,61 (2, d, J = 9, 1/2 pNB AB), 7,28 (5, S, Phenyl), 5,54 (2, m's Cg-C₅-H¹S), 5,40 (2, br s, pNB Methylen), 4,91 (1, s, C₃-H), 4,27, 1, d, J= 12, 1/2 C₂-CHHO

AB), 4,08 (1, d, J = 12, 1/2 C₂-Methylen AB), 3,12 (2, s,

O
PhCH₀CN), 2,12 (3, s, Acetyl) und 1,41 (3, s, C₀-CH-,) .

Analyse C₂₆H₃₆N₄O₉S:

CHN

ber. :	54	,73	4	,59	9	,82
gef. :	54	,53	4	,79	9	,82

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Beispiel 10

(2R,3S,5R,6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-2-methyl-6-(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)-amidopenam-3-carbonsäure-

p-nitrobenzylester

Eine Suspension von 5»53 g (10,0 mMol) (iS,3S,5R»6R)-2,2-Dimethyl-6-(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)-amidopenam-3^ carbonsäure-i-oxid-p-nitrobenzylester wird in 50 ml rückflußkochendem Bioxan mit 2,3 ml (30 mMol) Acetylisocyanat 6 Std. lang behandelt. 1,26 g (2,3 mMol) des unumgesetzten Esters werden durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Hierbei erhält man einen dunkelgelben Schaum, der auf 500 g Silikagel mit Methylenchlorid:Aceton (9:1» Vol:Vol) chromatographiert wird. Die Produktfraktion wird im Vakuum zu 1,02 g (Ausbeute 20,5 fo) farblosem Schaum konzentriert.

NMR 100 MHz (CDCl₃) ppm 9,20 (2, d, J = 8,5 Hz, 1/2 pNB AB), OO

Il Il

8,84 (1, br s, CNHC), 8,50 mit 8,46 (7, m's, 1/2 pNB und Phenyl H's), 8,23 (1, br d, J = 9, C₅-NH), 5,76 (1, dd, J = 4, 9, C₆-H), 5,51 (1,d, JM₁ C₅-H), 5,26 und 5,19 (2, ABq, J = 13, PNB-CH₂), 4,64 (1, s, C₃-H), 4,03 (1, d, J = 11,5, 1/2 AB C₂-CH₂-O), 3,53 (1, d, J = 11,5, 1/2 AB C₂-H₂O), 2,76 (3, s, Oxazolyl-Me), 2,27 (3, s, O
CCH₃) und 1,33 (3, s, C₃-CH₃).

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- 1*7 -

Beispiel 11

A) (2R,3S,5R»6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-2-methyl-6-(2-äthoxynaphthoylamido)-penam-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester

Eine Mischung von 2,3 ml (30 mMol) Acetylisocyanat, 5»66 g (10,0 mMol) (1S,3S,5R.6R)-2,2-Dimethyl-6-(2-äthoxynaphthoylamido)-penam-3-carbonsäure-1-oxid-p-nitrobenzylester wird 6 Std. am Rückfluß gehalten und im Vakuum konzentriert. Man chromatographiert das Konzentrat auf 500 g Silikagel mit Methylenchlorid:Aceton (9:1» Vol:Vol). Auf diese Weise erhält man vier Hauptfraktionen, die

^-3-Methylcephamverbindung, das SuIfoxid-Ausgangsmaterial, das Penam-Titeiprodukt und das Cephamanaloge (in der Reihenfolge der Eluierung). Die "Penam"-Eraktionen werden im Vakuum in 23 $iger Ausbeute zu einem blaß-gelben Schaum (1,47 g) mit Schmelzpunkt 100⁰C (Zersetzung) konzentriert .

NMR (CDCl₃) 100 MHz ppm 8,29 (2, d, J = 9 Hz, 1/2 aromatisches AB pNB), 8,0-7,1 (10, m's, aromatisch + NH's), 6,09 (1, dd, J = 9, 4, Cg-H), 5,77 (1, d, J = 4, C₅-H), 5_f37 und 5,23 (2, 2 d's, J = 13 Hz, AB pNB Methylen), 4,73 (1, s, C₃-H), 4,32 (q, J = 7) über 4,29 (d, J = 11, 3 insgesamt CH₂CH₃ und 1/2 C₂-CHHO), 3,91 (1, J = 11,

Il

C₂-CHHO), 2,14 (3, s, CCH₃), und 1,42 (6, s mit t, J = 7, C₂-CH₃ und CH₂CH₃).

Anylse C₃₁H-J_nN₄O_1nS:

CHNS

ber.: 57,21 4,65 8,61 4,93 %

gef.: 57,12 4,72 8,30 4,87 %

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B) (3S,4E»5Rt6R)-3-(N-Acetyl)-carbamoyloxy-3-methyl-7-(2-äthoxynaphthoylaraido)-cepham-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester

Die abschließenden Produktfraktionen der obigen Stufe A) erbeten die 1itelverbindung in einer Ausbeute von 4»1 % in Fcr". eines blaß-gelben Schaums (0_f27 g).

'.7-'P 'CDCl₃) ΊΟΟ MHz ppm 8,3-7,1 (11, m's aromatisch und O O

C:;nc) , 6,90 (1, br d, J = 8,5 Hz, C₇-NH), 6,14 (1, dd,

J - 4,5, 8,5, C₇-H), 5,35 (2, s, pNB CH₂), 5,16 (1, d, J = 4,5, C₆-H), 4,26 (2, q, J = 7, OCH₂CH₃), 3,60 (1, br d, J = 18, 1/2 AB C₂-CH₂), 3,22 (1, d, J = 18, 1/2 AB), 2,18 (3, s,

CCH₃) und 1,58 (br s) mit 1,49 (t, J = 7, insgesamt 6 Protonen, C-.--CH, und CHpCH-.) .

Beispiel 12

(2R_i,5S,5R,6R)-2-Carbamoyloxymethyl-2-methyl-6-[3-(2,6-dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl]-aniidopenain-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester

Eine Mischung von 6,21 g (10,0 mMol) (1S.3S,5R»6R)-2,2-Dimethyl-6-[3-(2»6-dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylJ~ amidopenam-3-carbonsäure-i-oxid-p-nitrobenzylester und 3»3 m (32 mMol) Trichloracetylisocyanat in 50 ml Dioxan wird unter Stickstoff 3,5 Std. am Rückfluß gehalten. Man kühlt die hellgelbe Lösung ab und konzentriert zu einem Öl» das mit 100 ml Methanol gerührt wird. Die Methanollösung wird von etwas Rückstandsöl dekantiert, wobei man mit 2 χ 10 ml Methanol wäscht und mit 5 folgern Natriumbicarbonat auf pH 7»4 einstellt. Man hält den pH mit 3 $iger Schwefelsäure 2 Std. lang bei 7,4 bis 7>5 und bricht dann die Reaktion in 200 ml

BAD OHIGlNAU

Methylenchlorid und 100 ml Wasser ab. Die produkthaltige organische Schicht wird mit 100 ml Wasser gewaschen, mit 50 ml eines CH₂CIp-Rückextrakts vereinigt, getrocknet (Molekularsiebe 4A), klarfiltriert und im Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert.

Chromatographie des Öls auf 500 g Silikagel mit Methylenchlorid: Aceton (9:1» VoI:VoI) ergibt vier Zonen. Nach dem leervolumen werden Fraktionen zu jeweils 25 ml gesammelt. Die Röhrchen 6 bis 16 enthalten die Δ -3-Methylcephemverbindung, die Röhrchen 10 bis 18 enthalten kleine Mengen des Sulfoxidausgangsmaterials, die Röhrchen 20 bis 44 enthalten das Penam-Titelprodukt und die Röhrchen 40 bis 74 enthalten die entsprechende Cephamverbindung. Die Röhrchen 21 bis 40 der Penamfraktion werden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei man in 29,7 $iger Ausbeute einen klaren, hellen cremigen Schaum (1,97 g) erhält.

NMR 100 MHz (CDCl₃) ppm 8,13 (2, d, J = 8,5 Hz, 1/2 aromatisches AB pNB), 7,53 (d, J = 8,5) mit 7,47 (enges m, insgesamt 5, 1/2 aromatisches AB und Dichlorphenyl-H¹s), 6,37 (1, d, J = 9,2, C₆-NH), 5,80 (1, dd, J = 4,0, 9,2, Cg-H), 5,55 (1, d, J = 4,0, C₅-H), 5,37 und 5,20 (2, d's, J = 12,8, pNB Methylen AB), 5,0 (2, br s, NH ), 4,68 (1, s, C₃-H), 4,10 (1, d, J = 11,5, 1/2 AB C₂-CH₂O), 3,56 (1, d, J = 11,5, 1/2 AB C₂-CH₂), 2,81 (3, s, Isoxazolyl-CH ), 1,37 (3, s, C₂-CH₃).

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Beispiel 1_3

(2R,3S,5E»6R)-6-(4-Mtrobenzyloxycarbonyl)-amino-2-

carbamoyloxymethyl-2-methylpenam-3-carbonsäure-p-nitro-

benzylester

Eine Mischung von 8,19 g (15»O mMol) (1S,3S,5R,6R)-6-(4-Mtrobenzyloxycarbonyl)-amino-2,2-climethylpenam-3-carbonsäure-1-oxid-p-nitrobenzylester, 5»O ml (7»9 g» 42 mMol) Trichloi-acetylisocyanat und 75 ml Dioxan wird 3» 5 Std. unter Stickstoff am Rückfluß gehalten und im Vakuum zu einem hellbraunen öl konzentriert. Man rührt das Öl mit 150 ml warmem Methanol 0,5 Std. lang und dekantiert die Lösung von einer kleinen Menge dunklem Rückstand. Die Methanollösung wird mit 5 $igem Natriumbicarbonat auf pH 7,4 eingestellt und während einer 2-stündigen Rührzeit mit 3 $iger Schwefelsäure bei pH 7»4 bis 7»5 gehalten. Dann verteilt man die Mischung zwischen 250 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser. Die organische Schicht wird mit 100 ml Wasser gewaschen, mit 100 ml eines CI^Clg-Rückextrakts kombiniert, getrocknet (Molekularsieb 4A), klarfiltriert und im Vakuum zu einem hellbraunen Öl konzentriert.

Man chromatographiert das Öl auf 500 g Silikagel mit Methylenchlorid:Aceton (9:1, VoI:VoI), wobei man drei Hauptzonen erhält, bei denen es sich (in der Eluierungs-Reihenfolge) um die Δ -3-Methylcephemverbindung, die Penam-Titelverbindung und die entsprechende Cephamverbindung handelt. Man konzentriert die Penamfraktion im Vakuum zu einem blaßgelben Schaum, wobei man eine Gesamt ausbeute von 19» 7 $> (1»74 g) erhält.

KMR 100 14Hz (CDCl₅) 8,23 (d, J = 9,5 Hz) mit 8,18 (d, J = 8,5» insgesamt 4» 1/2 (2) aromatische AB's), 7,55 (d, J = 9»5) und 7»50 (d, J = 8,5» insgesamt 4» andere 1/2 (2) aromatische AB's), 6,3t (1. d, J = 9,5» Cg-NH), 5.63 (1» d»

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j = 4, C₅-H), 5,48 (-1, dd, J = 4, 9,5» Cg-H), 5,31 (m) und 5,24 (s, -4, pNB Methylengruppen), 5,10 (-2, br s, NH₂), 4,73 (1, s, C₃-H), 4,25 (1, d, J= 12, 1/2 C₂ Methylen AB), 3,94 (1, d, /= 12, anderes 1/2 C₂CH₂O AB), und 1,44 (3, s,

Umkristallisation eines Teils des Produkts aus Äther/ Methylenchlorid führt zu kleinen, farblosen Nadeln mit Schmelzpunkt 80 bis 81⁰C.

Analyse C₂-H₂₃NcO₁₁S:

	48	C	3	H	1	1	N
ber.:	48	,89	3	,93	1	1	,88
gef. :	,82	,97		,86

Beispiel 14_ '

(2R,3S,5R,6R)-6-Amino-2-carbamoyloxymethyl-2-methylpenam-3-carbonsäure

Eine Suspension von 0,50 g 10 % Palladium-auf-Aktivkohle in 25 ml Äthylacetat und 22,5 ml einer 0,4 $igen wäßrigen Kaliumbicarbonatlösung (0,10 g anorganische Bestandteile) wird 15 Min. lang bei 3,5 kg/cm (50 psi) vorhydriert. Man belädt die Suspension unter Stickstoff mit 0,54 g (0,9 mMol) (2R,3S,5R,6R)-6-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-ajnino^-carbamoyloxymethyl^-methylpenam^-carbonsäurep-nitrobenzylester und schüttelt das ganze 1,2 Std. lang bei 3,5 kg/cm (50 psi) Wasserstoffdruck. Man zentrifugiert die Mischung (pH 5,0) und wäscht die wäßrige Phase mit 2 χ 15 ml Methylenchlorid, vereinigt mit 10 ml eines Wasser-Rückextrakts und konzentriert auf ein Volumen von angenähert 2 ml. Die produkthaltige wäßrige Phase wird mit 4 ml Deuteriumoxid verdünnt, auf Trockeneis eingefroren und

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"Si

gefriergetrocknet» wobei man 0,25 g (Theorie = 0,25 g + anorganische Bestandteile 0,10 g) eines hellgelben Peststoffs in einer 66 $igen Produktausbeute erhält.

NMR 100 MHz (D₂O) ppm 4,63 (1, d, J = 4,0 Hz, Cg-H), 4,46 (1, s, C₃-H), C₅-H unter HOD, 4,18 (1, d, J= 11,5, 1/2 AB C₂-CHH-O), 4,01 (1, d, J = 11,5, C₂-CHHO) und 1,53 (3, s, C₂-CH₃).

Beispiel 15

(3S,4R»6R,7R)-7-(4-Mtrobenzyloxycarbonyl)-amino-3-

carbamoyloxy-3-methylcepham-4-carbonsäure-p-nitrobenzyl

Die Titelverbindung wird in den letzten Fraktionen bei der chromatographischen Trennung des Beispiels 13 in einer Ausbeute von 1,1 $ (0,10 g) eluiert. Das Produkt weist dieselben EMR-und TLC-Charakteristika wie eine analytische Probe auf, die bei einem größeren Ansatz hergestellt wur de. Der Schmelzpunkt beträgt 79 bis 80⁰C.

NMR 100 MHz (CDCl₃) ppm 8,23 (d, J = 9,0 Hz) mit 8,17 (d, J = 8,5, insgesamt 4, 1/2 aromatische AB's p-NO-Benzyl), 7,55 (d, J = 8,5) mit 7,50 (d, J = 9,0, insgesamt 4, 1/2 aromatische AB's), 6,47 (1, d, J= 9,5, C₇-NH), 5,31 (s) und 5,22 (s) über 5,5-5,2 (m's, insgesamt 8, Benzy-CH 's über Cg-H, C₇-H und NH₂), 4,89 (1, s, C₄-H), 3,54 (1, br d, J = 14,5, 1/2 AB C₂HH), 3,29 (1, d, J = 14,5, C₃HH) und 1,53 (3, s_e C₃-CH₃).

Analyse C₃₄Ii₂₃N₅O₁ ^S. 1/2H₂O:

ber.: 48,15 4,04 11,70 5,36 %

gef.: 48,24 3,96 11,68 5,20 %

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Beispiel 16

(6R»7R)-3-Methyl-7-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carbonsäuredipheny!methylester

Eine Lösung von 5»51 g (10,0 mMol) (1S,3S,5R»6R)-2,2-Dimethyl-6-phenoxyacetamidopenam-3-carbonsäure-1-oxiddiphenylmethylester-monohydrat in 50 ml Dioxan wird 16 Std. lang über Linde-4A-Molekularsieben (2g) gerührt und filtriert, wobei man mit 2 χ 15 ml Dioxan wäscht. Zur getrockneten Lösung gibt man 4»3 g (22 mMol) p-Toluolsulfonylisocyanat und erhitzt die Mischung 7 Std. unter Stickstoff zum Rückfluß und konzentriert dann im Vakuum zu einem hell-orangen Öl» Man verteilt den Rückstand zwischen 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser/Eis, wobei man den pH unter tropfenweiser Zugabe von 50 tigern NaOH auf 8,4 einstellt. Dann wäscht man mit 20 ml CHpCIp und 20 ml Phosphatpuffer von pH 10. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (Molekularsiebe), klarfiltriert und im Vakuum konzentriert, wobei man einen hellgelben Schaum erhält. Der Schaum wird in 75 ml kochendem Isopropanol aufgenommen und ergibt nach dem Kühlen 6,23 g eines glasartigen Feststoffs. Ein Hauptanteil des Feststoffs (5»95 g) wird durch 25 g Silikagel mit CH₂Cl₂:Aceton (9:1» VoI:VoI) (120 ml) filtriert und das Filtrat wird im Vakuum zu 4»02 g (78 <fo) eines blaßgelben Feststoffs konzentriert. Kristallisation eines Anteils (2,72 g) aus 40 ml Isopropanol ergibt einen weißlichen, mikrokristallinen Feststoff, der gesammelt, mit 25 ml Isopropanol von O⁰C gewaschen und im Vakuum getrocknet wird, wobei man 1,93 g (71 $ige Wiedergewinnung, Gesamtausbeute 55 i>) der Titelverbindung erhält. Laut NMR weist das Produkt eine Reinheit von 82 ^ auf, wobei es sich bei den Verunreinigungen um p-Toluolsulfonamid und Isopropanol handelt.

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Beispiel V7_

(6R,7R)-3-Methyl-7-phenoxyacetamidoceph--3-em-4-earbonsäure-dipnenylmethylester

Eine Lösung von (1S,3S,5E»6R)-2>2-Dimetliyl-6-ph.enoxyacetamidopenam-3-carbonsäure-1—oxid-diphenylmethylester-monohydrat in Dioxan wird über Linde-4A-Molekularsieben getrocknet und ein aliquoter Anteil (18 ml mit einem Gehalt von 4»1 mlfol des Esters) wird mit 0,081 ml (1,0 mMol) Pyridin, 0,073 ml (1,0 mMol) Acetylbromid und 1,1 ml (12 mMol) Acetylisocyanat versetzt. Man erhitzt die lösung unter Stickstoff 4 Std. lang zum Rückfluß und konzentriert im Vakuum zu einem braunen glasartigen Feststoff, der mit 75 ml Methylenchlorid:Aceton (9:1, Vol:Vol) durch 12 g Silikagel filtriert wird, um die Farbe und Verunreinigungen zu entfernen. Man konzentriert das Filtrat im Vakuum zu 1,85 g (88 %) eines gelben Schaums. Ein Teil dieses Feststoffs (1,61 g) wird aus 20 ml heißem Isopropanol kristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (1,51 g> 94 $ige Wiedergewinnung, 83 % Gesamtausbeute) mit einer Reinheit von mehr als 90 fo (bestimmt durch NMR) erhält.

Beispiel

(2R, 3S, 5RjSR)-6-Mino-2-carbamoyloxymethyl~2-methylpenam-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester

Eine Lösung von 1,17 g (2,0 mMol) (2R,3S,5R»6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-2-methyl-6-phenoxyacetamidopenam-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 10 ml Methylenchlorid wird bei -40⁰C mit 1,03 ml (8,0 mMol) Dimethylanilin und 0,92 g (4»4 mMol) Phosphorpentachlorid versetzt. Man rührt die Lösung 30 Min. lang bei -35 bis -40⁰O

9098A1/07AS

und gibt 4,1 ml (100 mMol) kaltes (~ -35⁰C) Methanol tropfenweise zu. Die blaß-grüne lösung wird 2 Std. lang bei -35 bis -40⁰C gerührt und dann in 10 ml Eiswasser abgeschreckt. Man stellt den pH mit konz. Ammoniak auf 1,7 ein und trennt die Schichten. Die wäßrige Schicht wird mit 5 ml CHpCIp gewaschen, mit 5 ml eines Wasser-Rückextrakts vereinigt und während der Einstellung des pH mit Ammoniak auf 6,5 mit 10 ml CHoCIp gerührt.. Die organische Phase wird abgezogen, mit 5 ml HpO gewaschen, mit 10 ml eines CHpCIp-Rückextrakts vereinigt, getrocknet (Molekularsiebe 4A), filtriert, auf 4 ml konzentriert und mit 10 ml Heptan verdünnt. Man konzentriert die erhaltene Suspension auf 8 ml und dekantiert die Flüssigkeiten ab. Die Feststoffe werden mit 4 ml CHpCIo und mit 10 ml Heptan auf dieselbe Weise behandelt, und das Produkt wird mit Heptan gewaschen und zu 0,28 g (34 ^) eines weißlichen Feststoffs getrocknet.

NMR 100 MHz CDCl₃-D₂O cf8,24 (2, d, J = 8,5 Hz, 1/2 pNB AB), 7,56 (2, d, J = 8,5, pNB AB), 5,68 (1, breit J = 4, C₅-H), 5,32 (2, s, Benzyl CH₂), 4,76 (1, s, C₃-H), 4,55 (HOD überlappendes C₆-H d), 4,16 und 3,97 (2, ABq J = 11,5 C₂-CH₂-O),

1,43 (3, s, C₃-CH₃) mit 2,36 (3/4, s, CCH₃ des als Verunreinigung vorliegenden N-Acety!analogen; ^* 2 5 Mol-%).

Beispiel 1_9

(6R,7R)-3-Methyl-7-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carbonsäurediphenylme thyl ester

25,00 g (45,41 mMol) (iS,3S,5R,6R)-2,2-Dimethyl-6-phenoxyacetamidopenam-3-carbonsäure-i-oxid-diphenylmethylester werden in 250 ml eines über Molekularsieb getrockneten, peroxidfreien Dioxans unter gutem Rühren bei 25⁰C aufge-

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löst. Zu dieser Lösung gibt man in der nachfolgenden Reihenfolge 10,99 ml (10,78 g, 136,22 mMol) Pyridin, 0,67 ml (1.12 g, 9»08 mMol) Acetylbromid und 16,14 g (113t51 mMol) Dimethylsilyldiisocyanat und erhitzt die Aufschlämmung 4 Std. lang zum Rückfluß (ca. 100⁰C). Dann kühlt man die Dioxanaufschläinmung auf 25⁰C ab, filtriert und konzentriert im Vakuum bei 50⁰C zu einem schweren Öl. Das Öl wird in 400 ml Methylenchlorid aufgenommen, 15 Min. bei 25⁰C gerührt, filtriert und im Vakuum zur Trockene konzentriert. Man löst den Rückstand in 500 ml heißem (ca. 90 bis 95⁰C) 1-Butanol und läßt auf 25⁰C abkühlen. Die Aufschlämmung wird 16 Std. lang auf 0 bis 5⁰C abgekühlt, filtriert, mit 100 ml kaltem (0 bis 5⁰C) Butanol und dann mit 200 ml Skellysolve B gewaschen und bei 45⁰C im Ofen auf konstantes Gewicht getrocknet. Die Ausbeute beträgt 20,2 g, entsprechend 86,4 fo an schneeweißer, kristalliner Titelverbindung. Das NMR-Spektrum ist sauber und steht in Übereinstimmung mit der gewünschten Struktur:

80 MHz H¹ NMR, cf(CD₂Cl₂) 2,08 (3H, s, CH₃), 3,04 - 3,62 (2H, m, CH₂, J_AB = 18,1 Hz), 4,55 (2H, s, CH₂), 4,99-5,05 (1H, d, ß-Lactam H, J_A = 4,7 Hz), 5,74-5,91 (1 H, m, ß-Lactam H, J = 4,7 Hz), 6,75-7,50 (17 H, m, aromatisches CH₇, und NH).

Beispiel 20

(6R,7R)-3-Methyl-7-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester

55»06 g (100,00 mMol) (iS,3S,5R»6R)-2,2-Dimethyl-6-phenoxyacetamidopenam-3-carbonsäure-1-oxid-diphenylmethylester werden in 550 ml Molekularsieb-getrocknetem peroxidfreiem Dioxan unter gutem Rühren bei 25⁰C aufgelöst. Zu dieser Lösung gibt man in der nachstehenden Reihenfolge 24»21 ml

909841/0746

M/20054 2312483

(23,73 g» 300,00 mMol) Pyridin, 1,48 ml (2,46 g, 20,00 mMol) Acetylbromid und 21,30 ml zu 89 % reines (25,34 g, 133,33 mMol) Methylsilyltriisocyanat. Die Aufschlämmung wird 4 Std. lang zum Rückfluß (ca. 100⁰C) erhitzt. Dann läßt man die Reaktionsmischung auf 25⁰C abkühlen und filtriert, wobei das klare, gelbe Filtrat im Vakuum bei 5O⁰C zu einem hochviskosen Öl konzentriert wird. Man löst das Öl in 3000 ml heißem (^- 80⁰C) 2-Propanol, filtriert und läßt auf 25⁰C abkühlen. Man kühlt die Aufschlämmung 2 Std. lang auf 0 bis 5⁰C, filtriert und wäscht mit 400 ml 2-Propanol (0 bis 5⁰C) und trocknet bei 45⁰C im Ofen auf konstantes Gewicht. Die Ausbeute beträgt 38,6 g entsprechend 75 # an weißer, kristalliner Titelverbindung. Das 80 MHz H¹ NMR-Spektrum ist sauber und steht in Übereinstimmung mit der gewünschten Struktur.

Beispiel 2Λ

methylpenam-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester

Eine Lösung von 4,68 g (8 mMol) (2R,3S,5R₁6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl^-methyl-ö-phenoxyacetamidopenam^- carbonsäure-p-nitrobenzylester in 40 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Stickstoff auf -60⁰C abgekühlt. Man gibt 4,06 g (33,5 mMol) Dimethylanilin und 3,68 g (17,7 mMol) Phosphorpentachlorid zu und rührt 30 Min. lang bei -64 bis -56⁰C. Während dieser Zeit löst sich das Phosphorpentachlorid auf. Eine Lösung von 8,10 ml trockenem Methanol in 8,10 ml trockenem Methylenchlorid wird dann bei -55 bis -45⁰C langsam zugesetzt. Man rührt die Reaktionsmischung 20 Min. lang bei -60 bis -55⁰C und gießt dann in 16 ml Eiswasser. Mit konzentriertem Ammoniak wird der pH auf 1,7 eingestellt und die Schichten werden getrennt. Man wäscht

909641/0746

die Methylenchloridschicht mit 20 ml Puffer von pH 2,0, der abgetrennt und mit der wäßrigen Schicht vereinigt wird. Man gibt 20 ml Methylenchlorid zu den vereinigten wäßrigen Schichten und stellt den pH der Mischung mit konzentriertem Ammoniak auf 6,5 ein. Die Phasen werden getrennt» das Wasser wird mit 20 ml Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten Methylenchloridschichten werden über Molekularsieb getrocknet. Nach dem Filtrieren konzentriert man die Lösung im Vakuum auf ungefähr 20 ml und gibt sie dann tropfenweise zu 400 ml gerührtem Heptan. Man dekantiert das Heptan vom Feststoff, der ausgefallen ist und ersetzt es durch 100 ml frisches Heptan. Die Suspension wird gründlich gerührt, filtriert, gewaschen, an der Luft getrocknet und schließlich im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,66 g des !Eitelprodukts in Form eines weißen, amorphen Feststoffs. Nach dem NMR-Spektrum wird die Reinheit des Produkts zu etwa 90 $ bestimmt, wobei der Rest hauptsächlich das nicht-acetylierte Material ist.

Beispiel 22

(2R,3S,5R,6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-6-amino-2-

methylpenam-5-carbonsäure

Zu 0,83 g einer vorhydrierten Suspension von 10 % Palladium-auf-Aktivkohle gibt man 8,3 ml mit Wasser gewaschenes Äthylacetat und 4,1 ml Wasser und fügt dann 0,83 g (1,84 mMol) (2R,3S,5R»6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-6-amino-2-methylpenam-3-carbonsäure-p-nitrobenzyl-

ester zu. Man schüttelt die Mischung bei 3,5 kg/cm (50 psi) Wasserstoffdruck 80 Min. lang und filtriert dann durch mit Dicalite überzogenes Papier. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, bei vermindertem Druck konzentriert, um flüchtiges Lösungsmittel und Gase zu entfernen, gefroren

909841/0746

und gefriergetrocknet. Man erhält 0,38 g der Titelverbindung in Form eines weißen, amorphen Feststoffs. Das HMR-Spektrum steht in Übereinstimmung mit der gewünschten Struktur.

Beispiel 23

(2R,3S,5R,6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-6-[(R)-2-amino-2-phenylacetamido]-2-methylpenam-3-carbonsäure-pnitrobenzylester

Eine Lösung von 0,80 g (1,77 mMol) (2R,3S,5R>6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-6-amino-2-methylpenam-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester in 10 ml Methylenchlorid wird auf 2⁰C abgekühlt und man gibt 0,214 g (1,77 mMol) Dimethylanilin zu. Zur gerührten Mischung gibt man 0,392 g (1,83 mMol) (-J-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid in zwei gleichen Anteilen zu. Der erste Anteil wird bei 2⁰C zugesetzt und die Reaktionsmischung wird im Verlauf von 90 Min. allmählich auf 20⁰C erwärmt. Die Reaktion setzt offensichtlich bei den niedrigeren Temperaturen nicht ein. Der zweite Anteil des Säurechlorids wird bei 20⁰C zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird 4 1/2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 10 ml Wasser zu und stellt unter gründlichem Mischen den pH auf 1,7 ein. Man trennt die Schichten voneinander, wäscht die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid und die Methylenchloridschicht mit einem Puffer von pH 2,0. Die v/ässrigen Schichten werden vereinigt, mit 10 ^iger KOH-Lösung auf pH 7»0 eingestellt und mit 2 χ 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Man vereinigt die Methylenchloridextrakte, trocknet über Molekularsieb und konzentriert im Vakuum auf ungefähr 15 ml· Diese Lösung gibt man tropfenweise zu 300 ml gerührtem Heptan, wodurch man einen feinen , weißen» amorphen Feststoff erhält.

909841/074B

Μ/20 Ο 54 991

- 16© - ^tiM

Man entfernt ihn durch Filtrieren und trocknet ihn, wobei man 0,61 g vom Titelprodukt erhält. Aus dem NMR wird die Reinheit des Produkts zu etwa 60 % ermittelt.

Beispiel 24

(2R,3S,5R»6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-6-[(R)-2-amino-2-phenylac et amido ]-2-methylpenam-3-carbonsäure

Zu einer vorhydrierten Suspension von 0,59 g 10 % Palladium-auf-Aktivkohle gibt man 6,0 ml mit Wasser gewaschenes Äthylacetat und 3,0 ml Wasser und setzt dann 0,59 g (1,06 mMol) (2R,3S,5R,6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-6-[ (R)-2~ainino-2-phenylacetamido J-2-methylpenam-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester zu. Die Mischung wird 3 Std. bei 25⁰C bei 3,5 kg/cm (50 psi) Wasserstoffdruck geschüttelt und dann durch mit Dicalite überzogenes Papier filtriert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, unter vermindertem Druck konzentriert, um flüchtiges lösungsmittel und Gase su entfernen, gefroren und gefriergetrocknet. Man erhält 0,30 g der Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffs. Die Reinheit wird aus dem NMR zu 60 bis 70 <?o ermittelt.

909841/0748

Beispiel 25

Proζentgehalte an Penam, Cepham und Cephem, die bei der Reaktion von [iS»3S,5R>6R]-2,2-Dimethyl-6-phenoxyacetamidopenam-3-carbonsäure-i-oxid-diphenylmethylester mit verschiedenen Isocyanaten unter unterschiedlichen Bedingungen und unterschiedlicher anschließender Behandlung des Anfangsprodukts gebildet werden

Man stellt eine 5 "pige Lösung von [ "IS, 3S, 5R.6R]-2,2-Dimethyl-ö-phenoxyacetamidopenam-J-carbonsäure-i-oxid-diphenylmethylester in Dioxan her. Aliquote Anteile dieser Lösung mit jeweils 5»51 g (10 mMol) des Penicillinsulfoxidesters werden mit jeweils 30 mMol (300 Mol-$) des angegebenen Isocyanats (und, soweit angegeben mit Pyridin und/oder Acetylbromid) versetzt. Die Lösungen werden unter Stickstoff 4 Std. lang am Rückfluß gehalten und dann im Vakuum zur Trockene konzentriert. Palls angegeben_f wurden Anteile der erhaltenen Produkte mit Base weiterbehandelt oder mit Methylenchlorid:Aceton (9:1» Yol:Vol) durch SiIikagel filtriert und zur Trockene konzentriert. Die Rückstände wurden auf die angenäherten Prozentgehalte an Penam, Cepham und Δ -Cephem analysiert, indem man die Methylgruppensignale im NMR bei ca. cf 1,2 für die Penamverbindungen, bei ca. <f 1,5 für die Cephamverbindungen und bei ca. cT2,11 für die Δ -Cephemverbindungen integrierte.

909841/0746

M/20 054

Pyridin

CH,CBr 0

p-Toluolsulfonylisocyanat

(a) 0 0

(b) Produkt von (a) in Methylenchlorid mit Tetramethylguanidin behandelt; letzteres dann durch Waschen mit Wasser entfernt

(c) Produkt von (a) durch Silikagel filtriert

Methansulfonylisocyanat

	291	2483
* Penam	Cepham	Cephem
. 57	41	2
0	7	93

gel filtriert

(h) Produkt von (d) in Methylen- 10 Chlorid mit Wasser von pH 8,5 gewaschen und 2 Std. lang stehengelassen

(i) Produkt von (d) in Methylen- 55 Chlorid mit Dimethylformamid behandelt, letzteres durch Waschen mit Wasser entfernt.

(j) Produkt von (d) durch Silika- 45 gel filtriert

Trichloracetylisocyanat (k) 0 0 26

Acetylisocyanat

92

20

56

(d) 0	0	63	27	10
(e) 20	0	57	9	34
(f) 50	0	50	0	50
(ε) Produkt von (	f) durch Silika-	15	0	85

70

45

25

18

(D	0	0	70	25	5
(m)	50	0	70	25	5
(n)	0	20	68	30	2
(o)	25	25	0	10	80
	Methoxycarbonylisocyanat

(p) 0 0

37

38

909841/074S

m/20 054

ANMERKUNG; Produkt (o) enthält auch ungefähr 10 $ einer nicht identifizierten Verunreinigung, die bei ca. ^'1,6 erscheint. Das Produkt (p) enthält auch ungefähr 25 i" einer nicht identifizierten Verunreinigung, die bei ca. ο 1,9 erscheint.

Beispiel 26

Herstellung von [6R,7Rj-3-Methyl-7-phenoxyacetamidoceph-5-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester aus [1S,3S,5R>6RJ-2,2-Dimethyl-6-phenoxyacetamidopenam-3-carbonsäure-1-oxiddiphenylmethylester unter Verwendung verschiedener Isocyanate und unterschiedlicher Mengen an Pyridin und Acetylbromid als Katalysatoren

Eine Lösung von 55 g (100 mMol) [iS,3S,5R,6R]-2,2-Diinethyle-phenoxyacetamidopenam^-carbonsäure-i-oxid-diphenylmethylester in 500 ml Dioxan wird über 50 g Linde-4-A-Molekularsieb getrocknet. Aliquote Anteile (jeweils 25 ml; 5 mMol) werden entnommen, mit jeweils 15 mMol (300 Mol-$) des angegebenen Isocyanats und den angegebenen Mol-$ Pyridin und Acetylbromid versetzt. Die Lösungen werden 6 Std. lang unter Stickstoff am Rückfluß gehalten und dann im Vakuum zur Trockene konzentriert. Man filtriert die Rückstände mit Methylenchlorid:Aceton (9:1, VoI:VoI) durch 10 g Silikagel. Die Filtrate werden im Vakuum konzentriert, wobei man jeweils einen hellgelben Schaum erhält. Diese Produkte werden durch Flüssigkeitschromatographie gegen authentischen [R6,R7]-3-Methyl-7-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester als Standard analysiert. Nachstehend sind die prozentuale Gewichtsausbeute, die Wirksamkeit in Prozent und die Wirksamkeitsausbeute in Prozent für jede Reaktion angegeben.

909841/07^6

M/20 054	Mol-jS V.J ρ) \ j π Jm 0	'Si Gew. -$> Ausbeute	5	110	Trichloracetylisocyanat	10	95	Siliciumtetraisocyanat	10	120	Wirksamkeit *	2912483
Pyridin		Methansulfonylisocyanat	25	110	20	20	165	20	25	120		Wirksamkeits ausbeute, $
	10	25	130	25	25	110	30		47,2
30	50	120	50	47,8	52
50	37,5	53
100	27,6	49
	33
37,4
28,2	36
41,3	48
	45 ■
43,2
51,0	52
61

Claims (1)

1. M/20 054

   -r- 2312483

   PATENTANSPRÜCHE

   1. ß-Lactamvert)indungen der allgemeinen Formel:

   R³

   •^N

   worin Q für:

   \ r-CH-OCNHR CH

   I ^^CH3

   — CH oder

   7 \ / "^CH₃

   COOR⁷ \_g/

   COOR⁷ steht» worin:

   R¹ für Wasserstoff steht und

   2
   R für eine amino-blockierende Gruppe oder eine Acyl-

   gruppe steht» oder

   1 2

   R und R zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind» eine Phthalimidogruppe, Succinimidogruppe oder eine Gruppe der Formel:

   909841/0746

   M/20 054

   R⁹ R¹⁰

   bilden können, worin Ir und R für (niedrig)Alkyl

   11
   stehen, R für 1,4-Cyclohexadienyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe mit ein oder mehreren Heteroatomen, auswählt unter Schwefel»

   12 Sauerstoff und Stickstoff, steht und worin R für Wasserstoff, eine Aldehydgruppe oder eine Nitrosogruppe steht;

   R^ die Bedeutungen Wasserstoff, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder R¹³CH- besitzt, worin R¹³

   OH
   substituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl

   oder Aryl bedeutet;

   7
   -COOR für Carboxyl, eine geschützte Carboxylgruppe

   oder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht;

   R für Wasserstoff steht, gleich R^ ist oder für den Rest:

   909841/074$

   M/20 054

   1912483

   -R"

   H₃C

   N-

   COOR

   R³ R¹

   steht, worin R¹, R » R und COOR^ die vorstehenden Bedeutungen "besitzen, R^ den Rest einer Acylgruppe, einer Thioacylgruppe, einer substituierten SuIfonylgruppe» Sulfinylgruppe oder Sulfenylgruppe oder ein substituiertes Metall- oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 bis 5 bedeutet, und worin a und b gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von O bis n-1 darstellen, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, wobei die Summe von a und b nicht größer als n-1 ist.

   •7

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für Wasserstoff

   909841/0746

   M/20 054

   -4- f312483

   steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester.

   7 3. Verbindungen nach Anspruch 1» worin R für Wasserstoff

   1 2
   steht und R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel:

   R¹.¹

   R¹²__N N

   R⁹ V

   bilden, worin R⁹ und R¹⁰ für (niedrig)Alkyl stehen, R für 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl, ρ-Hydroxyphenyl, Thienyl, Puryl, Tetrazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl

   12
   steht und R für Wasserstoff, eine Aldehydgruppe oder eine Nitrosogruppe steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester.

   4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R' für Wasserstoff

   1 2
   steht und R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, a:

   das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel:

   ll

   CH₃

   darstellen, worin R für Phenyl oder p-Hydroxyphenyl steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester.

   909841/0746

   M/20 054

   -5- 1312483

   5c Verbindungen nach Anspruch 4» worin R für Wasserstoff stehtf sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch hydrolysierbaren Estert

   6. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel:

   worin R für Phenyl oder p-Hydroxyphenyl steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.

   7. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel:

   COOII

   worin R für Phenyl oder p-Hydroxyphenyl steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.

   1 7 8. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R und R' jeweils

   2
   für Wasserstoff stehen und R eine Acylgruppe darstellt, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.

   909841/0746

   M/20 054-

   1912483

   9. Verbindungen nach Anspruch 8, worin R für eine Acylgruppe steht, die von einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen, araliphatischen oder heterocyclylaliphatischen Carbonsäure abgeleitet ist.

   10. Verbindung nach Anspruch 8, worin die Acylgruppe der Formel:

   ¹⁵

   R¹⁵-(A)_r(CH₂)_s(CH)_t-C-

   R¹

   entspricht, worin r für 0 oder 1 steht, s eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet, t für 0 oder 1 steht, A für Sauerstoff oder Schwefel steht, R die Bedeutungen Amino, substituiertes Amino, Acylamino, Hydroxy, Azido, Halogen, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, SuIfο, SuIfamino, Phosphono, Acyloxy, Tetrazolyl oder Carboalkoxy, besitzt, und worin R -* für Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, CycIoalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe steht.

   11. Verbindungen der Formel

   .3

   R¹⁵-C-NH

   Il i CH₂OCNHR

   COOR

   worin R ·* eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe bedeutet,

   909841/0746

   M/20 054

   12483

   B? für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder R¹⁵CH- steht, worin R¹³ die Bedeutungen (niedrig)Alkyl oder Aryl besitzt, COOR' für Carboxyl, eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht, R die Bedeutungen Wasserstoff, dieselbe Bedeutung wie der Rest R oder die Bedeutung:

   COOR

   besitzt, worin R⁵, COOR' und R¹-⁵ die vorstehenden Bedeutungen besitzen, R^ den Rest einer Acylgruppe, einer Thioacylgruppe, einer substituierten Sulfonylgruppe, SuI

   909841/0746

   M/20054 _₈_ 1312483

   finylgruppe oder Sulfenylgruppe oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 bis 5 darstellt» und worin a und b gleich oder verschieden sind und für eine ganze Zahl von 0 bis n-1 stehen, wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, wobei die Summe von a und b nicht größer als n-1 ist.

   12. Verbindungen nach Anspruch 11, worin Br , R und R für Wasserstoff stehen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.

   13« Verbindungen nach Anspruch 11 der Formel:

   15 ί

   IT -C-NH te

   COOH

   15

   worin R ^ die in Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen besitzt» sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester.

   15 14o Verbindungen nach Anspruch 13» worin R für Benzyl» p-Hydroxybenzyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, Methyl, Cyanomethyl, n-Amyl, n-Heptyl» Äthyl» Propyl» Isopropyl, 3- oder 4-Nitrobenzyl, Phenäthyl, ß,ß~Diphenyläthyl, Methyldiphenylmethyl, Triphenylmethyi, 2-Methoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,4»6-Trimethoxyphenyl» 3»5-Dimethyl-4-isoxazolyl» 3-Butyl-5-methyl-4-isoxazolyl, S-Methyl-i-phenyl^-isoxazolyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 2- oder 3-(5-Methylthienyl)-methyl» D-4-Amino-4-carboxybutyl, D^-N-Benzoylamino^-carboxy-n-

   909841/0748

   ^11/20054 _g 1312483

   — y —

   butyl» p-Aminobenzyl, o-Aminobenzyl, m-Aminobenzyl, (3-Pyridyl)-methyl, 2-lthoxy-i-naphthyl, 3-Carboxy-2-chinoxalinyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl, 3-Phenyl-4-isoxazolyl, 5-Methyl-3-(4-q.uanidinophenyl)-4-isoxazolyl, 4-Guanidinomethylphenyl, 4-Guanidinomethylbenzyl, 4-Guanidinobenzyl, 4-Quanidinophenyl, 2,6-Dimethoxy-4-guanidinophenyl, o-Sulfobenzyl, p-Carboxymethylbenzyl, p-Carbamoylmethylbenzyl, m-Fluorbenzyl, m-Brombenzyl, p-Chlorbenzyl, p-Methoxybenzyl, 1-Naphthylmethyl, 3-Isothiazolylmethyl, 4-Isothiazolylmethyl, 5-Isothiazolylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 5-Isoxazolylmethyl» 4-Methoxy-5-isoxazolylmethyl, 4-Methyl-5-isoxazolylmethylt 1-Imidazolylmethyl, 2-Benzofuranylmethyl, 2-Indolylmethyl, 2-Phenylvinyl» 2-Phenyläthinyl, 2- (5-N.itrofuranyl) -vinyl, Phenyl _f o-Methoxyphenyl» ο-Chiorphenyl» o-Phenylphenyl, p-Aminomethylbenzyl, 1-(5-Cyanotriazolyl)-methyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, 1-(3-Methylimidazolyl)· methyl, 2- oder 3-(5-Carboxymethylthienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-Carbamoylthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Methoxythienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-Chlorthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-SulfotHienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxythienyl)-methyl, 3-(1,2,5-Thiadiazolyl)-methyl, 3-(4-Methoxy-1,2,5-thiadiazolyl)-methyl, 2-Purylmethyl, 2-(5-Nitrofuryl)-methyl, 3-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, Tetrazolylmethyl, Cyclopentyl» Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylpropyl, Dihydrobenzyl, Dihydrophenylmethyl, Tolylmethyl, XyIylmethyl, Tetrahydronaphthylmethyl, Piperazinylmethyl, Pyrrolidinylmethyl, Benzothiazolylmethyl, Benzoxazolylmethyl oder 1H-(oder 2H)-Tetrazolylmethyl steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester.

   909841/0748

   M/20 054-

   - 10 - IS12483

   15. Verbindungen der Formel:

   3 °

   0 > «. CH-OCNHR⁰

   R^X:>A(CH-) C-NH-wf f

   1 *5
   worin R -^ für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe» Aralkylgruppe» Cycloalkylgruppe» Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe steht, A für Sauerstoff oder Schwefel steht, s eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt, Ir für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)-Alkylthio oder R ⁵ CH- steht, worin R¹⁵ die Bedeutun-

   OH
   gen (niedrig)Alkyl oder Aryl besitzt, COOR' für Carboxyl, eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht, R für Wasserstoff steht, dieselbe Bedeutung wie R besitzt oder für

   909841/0746

   M/20 054

   il
   HNCOH₂C «^v^'

   ^R o

   iU/wNHC (CH₉) AR¹⁵

   0
   (CH₂) _gAR¹⁵

   ^ 7 15

   steht» worin R , COOR , Α» s und R ^J die vorstehenden Bedeutungen besitzen, Ή? den Rest einer Acylgruppe» einer Thioacylgruppe» einer substituierten SuIfonylgruppe, SuIfinylgruppe oder Sulfenylgruppe oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 bis 5 bedeutet und a und b gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von

   0 bis n-1 darstellen» worin η eine ganze Zahl von

   1 bis 4 bedeutet» wobei die Summe von a und* b nicht größer als n-1 ist.

   16. Verbindungen nach Anspruch 15» worin R^» R und R' für Wasserstoff stehen» sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester. 909841/0748

   ^M/200M -12- 2112483

   17o Verbindungen nach Anspruch 15 der Formeis

   R¹⁵A(CH₂)

   COOH

   worin R , A und s die in Anspruch 15 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.

   18c Verbindungen nach Anspruch 17» worin R ^A(CH₂)_s für Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Cyclohexylthiomethyl, Cyclohexyloxymethyl, Dihydrophenoxymethyl, Dihydrophenylthiomethyl» Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Dihydrophenoxy, Benzyloxy, Xylyloxy, Tolyloxy, Naphthoxy, Phenylthiomethyl» Butylmercaptomethyl» Allylthiomethyl, 2-Furyloxy, 8-Chinolyloxy, Pyridylmethoxy, Trichloräthoxy, 1-Cyclopropyläthoxy, p-Nitrobenzyloxy> o-Chloroenzyloxy, o-Nitrobenzyloxy, p-Methoxybenzyloxy» 3»4-Dimethoxybenzyloxy, a-Chlorcrotylmercaptomethyl» Phenoxymethyl, Phenoxyäthyl, Phenoxybutyl, Phenoxybenzyl, Diphenoxymethyl, Dimethylmethoxymethyl, Birnethylbutoxymethyl, Dimethylphenoxymethyl, 4-Gruanidinophenoxymethyl» 4-Pyridylthiomethyl, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Thiazolylthiomethyl, p-(Sulfo)-phenoxymethyl, p-(Carboxy)-phenylthiomethyl, p-(Carboxynethyl) —phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Pyrimidinylthiomethyl, Phenäthylthiomethyl und 1-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl)-oxomethyl

   909841/0748

   ^11/20054 -ι,- 2912*83

   steht, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester.

   19. Verbindungen der Formel:

   R Il 6

   O , C CH₀OCNHR

   R-^-CH-C-NH-—^

   -N-

   O COOR

   15
   worin R ^v eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkyl-

   16
   gruppe bedeutet, R für Amino, substituiertes Amino, Acylamino, Hydroxy, Azido, Halogen, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, SuIfο, SuIfamino, Phosphono, Acyloxy, Tetrazolyl oder Carboalkoxy steht, R für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder R-OH- steht, worin R-^ die Bedeutungen (niedrig)-

   OH ₇

   Alkyl oder Aryl besitzt, COOR' für Carboxyl, eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht, R die Bedeutung Wasserstoff, dieselbe Bedeutung wie R^ oder die Bedeutung

   909*41/0748

   M/20 054

   -H-

   R³ O

   .HNCOII₂C 'T'V

   <L/vNHCCHR

   R"

   »yiANHCCHR

   15

   16

   besitzt, worin R⁵, COOR^, R¹ ^ und R die vorstehenden Bedeutungen besitzen, R den Rest einer Acylgruppe, einer Thioacylgruppe, einer substituierten SuIfonylgruppe, SuIfinylgruppe oder Sulfenylgruppe oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallaton mit einer Wertigkeit von 2 bis 5 darstellt und worin a und b gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 0 bis n-1 darstellen, wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, wobei die Summe von a und b nicht größer als n-1 ist.

   Verbindungen nach Anspruch 19» worin R , R und R für Wasserstoff stehen, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester.

   909841/0746

   M/20 054

   -15- 2912489

   21„ Verbindungen nach Anspruch 19 der Formel:

   15 " R '-CH-C-NH

   coon

   worin R^ und R die in Anspruch 19 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.

   22. Verbindungen nach Anspruch 21, worin R ^-CH- für

   £16

   a-Aminobenzyl, a-Amino-2-thienyl, a-Methylaminobenzyl, a-Aminomethylmercaptopropyl, a-Amino-3- oder -4-chlorbenzyl, a-Amino-3- oder -4-hydroxybenzyl, a-Amino-2,4-dichlorbenzyl, a-Amino-3»4-dichlorbenzyl, ß(-)-a-Hydroxybenzyl, a-Carboxybenzyl, a-Amino-3-thienyl» a-Amino-2-thienyl, D(-)-a-Amino-3-chlor-4-hydroxybenzyl, D(-)-a-Amino-3-thienyl, 1-Aminocyclohexyl, a-(5-Tetrazolyl)-benzyl, 2-(a-Carboxy)-thienylmethyl» 3-(ex-Carboxy)-furylmethyl, α-Sulfaminobenzyl, a-Sulfamino-3-thienyl, a-(N-Methylsulfamino)-benzyl, D(-)-a-Guanidino-2-thienyl, D(-)-a-Guanidinobenzyl, α-Guanylureidobenzyl, a-Hydroxybenzyl, a-Azidobenzyl, a-Pluorbenzyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-carboxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-carboxymethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-aminomethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-hydroxymethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-carboxymethyl, 3-(i,2-Thiazolyl)-aminomethyl, 3-(1,2-Thiazolyl)-hydroxymethyl, 3~(1»2-Thiazolyl)-carboxymethyl, 2-(1,4-Thia-

   909641/0746

   M/20 054

   zolyl)-aminomethyl, 2-(1,4-Shiazolyl)-hydroxymethyl, 2-(i ,4-Thiazolyl)-carboxymetliyl» 2-Benzothienylaminomethyl» 2-Benzothienylhydroxymethyl» 2-Benzothienylcarboxymethyl, cc-Sulfobenzyl oder ot-Phosphonobenzyl steht.

   23. Verbindungen der Formeis

   R¹⁵-c-:

   -N.

   OCNHR CH.,

   COOR

   worin R-* für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe» Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe steht, R für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl» (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder R¹⁵CH- steht,

   _ OH

   worin R^ die Bedeutungen (niedrig)Alkyl oder Aryl besitzt, COOR' für Carboxyl, eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht, R die Bedeutungen Wasserstoff, dieselbe Bedeutung wie R oder die Bedeutung

   909841/0748

   M/20 054

   .HNCOH₂C ^in^

   COOR

   .15

   besitzt» worin R , COOR^ und R¹^ die vorstehenden Bedeutungen besitzen, R^ den Rest einer Acylgruppe, Thioacylgruppe, einer substituierten Sulfonylgruppe» SuIfinylgruppe oder Sulfenylgruppe oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 bis 5 darstellt» und worin a und b gleich, oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 0 bis n-1 darstellen, wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, wobei die Summe von a und b nicht größer als n-1 ist.

   Yerbindungen nach Anspruch 23, worin R , R und R' für Wasserstoff stehen, sowie deren pharmazeutisch

   909841/0746

   ^M/20054 -ie- 2912*83

   verträgliche Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.

   25. Verbindungen nach Anspruch 23, der Formel:

   15 I'
   IT -C-NH*

   COOH

   1 S
   worin R-^ die in Anspruch 23 angegebenen Bedeutungen besitzt» sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.

   1*5 26. Verbindungen nach Anspruch 25» worin R ^ für Benzyl, p-Hydroxybenzyl, 4-Amino-4-carboxybutyl» Methyl, Cyanomethyl, n-Amyl, n-Heptyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 3- oder 4-Nitrobenzyl, Phenäthyl, ß,ß-Diphenyläthyl, Methyldiphenylmethyl, Triphenylmethyl, 2-Methoxyphenyl, 2!,6-Dimethoxyphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 3»5-Dimethyl-4-isoxazolyl, 3-Butyl-5-methyl-4-isoxazol5^<"l, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl, 3-(2-Chlorphenyl)^5-methyl-4-isoxazolyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 2- oder 3-(5-Methylthienyl)-methyl, D-4-Amino-4-carboxybutyl, D-4-N-Benzoylamino-4-carboxy-n-butyl, p-Aminobenzyl, o-Aminobenzyl, m-Aminobenzyl, (3-Pyridyl)-methyl, 2-Äthoxy-1-naphthyl, 3-Carboxy-2-chinoxalinyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl, 3-Phenyl-4-isoxazolyl, 5-Methyl-3-(4-guanidinophenyl)-4-isoxazolyl, 4-Guanidinomethylphenyl, 4-Guanidinomethylbenzyl, 4-Gruanidinobenzyl, 4-Guanidinophenyl, 2,6-Dimethoxy-4-guanidinophenyl, o-Sulfobenzyl, p-Carboxymethylbenzyl,

   909841/0748

   M/20 054 2112483

   p-Carbamoylmethyrbenzyl, m-J?luorbenzyl, m-Brombenzyl, p-Ohlorbensyl, p-Methoxybenzyl, 1-Naphthylmethyl* 3-IsGthiazolylmethyl» 4-Isothias?:olylfflethyl, 5~Isothiazolyimethyl» 4-Pyridylmethyl» 5-Isoxazolylmeth.yl, 4-Methoxy-5~isoxazolylmethylj, 4-Methyl-5-isoxazolylmethyli 1-Imidazolylmethyl» 2™Benzofuranylmetliyl, 2-Indolylmethyl, 2-Phenylvinyl, 2-PhenyläthInyl, 2-(5-Nitrofuranyl)-vinyl, Phenyl» o-Methoxyphenyl, o-Chlorphenyl» o-Phenylphenyl, p-Amlnomethylbenzyl, i-CS-Cyanotriazolyl)-methyl, DIfluormethyl, Dichlormethylr Dibrommethyl, 1-(3-Methylimidazolyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxymethylthienyl)-methyl, 2- oder 3- (4-Carbamoylthienyl)-methyl _t 2- oder 3-(5-Methoxythienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-Chlorthienyl)-methyl» 2- oder 3-(5-Sulfothienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxythienyl)-methyl, 3-(i»2»5-Thiadiazolyl)-methyl» 3-(4-Methoxy~1,2,5-thiadiasolyl)-methyl, 2-Purylmethyl, 2-(5-Nitrofuryl)-methyl» 3-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl» 3-Thienylmethyl» Tetrazolylmethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Oycloheptyl, Cyclohexy!methyl, Cyclohexylpropyl, Dihydrobenzyl, Dihydrophenylmethyl» Tolylmethyl» Xylylmethyl» Tetrahydronaphthylmethyl, PIperazinylmethyl» Pyrrolidiny!methyl, Benzothiazolylmethyl» Benzoxazolylmethyl oder 1H- (oder 2H)-Tetrazolylmethyl steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.

   27. Verbindungen der Formel:

   O
   A(CH₂)Ji-Nl 1 1/ 74S ^sx
   JL, OCNHR⁶ COOR⁷ 90984

   M/20 054

   1 ζ

   worin R für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe» Arylgruppe» Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe steht, A für Sauerstoff oder Schwefel steht» s eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt, R für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder R¹⁵CH- steht, worin R¹⁵ die Bedeutungen

   OH

   (niedrig)Alkyl oder Aryl besitzt, COOR für Carboxyl, eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht, R für Wasserstoff steht, dieselbe Bedeutung wie R besitzt oder für

   909841/074S

   steht» worin R³, COQR^, A, s und R-⁵ die vorstehenden Bedeutungen besitzen, R^ den Rest einer Acylgruppe, einer Thioacylgruppe, einer substituierten SuIfonylgruppe» Sulfinylgruppe oder Sulfenylgruppe oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 bis 5 darstellt und worin a und b gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl iron 0 bis n-1 bedeuten, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, wobei die Summe von a und b nicht größer als n-1 ist.

   28e Verbindungen nach Anspruch 27,. worin R , R und R für Wasserstoff stehen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.

   29· Verbindungen nach Anspruch 27 der Formel:

   R¹⁵A(CH₂J₃C-NH*

   = CH₃ COOH

   worin E » A und s die in Anspruch 27 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester,

   30. Verbindungen nach Anspruch 29» worin R¹ ^A(CH₂ )_s~ für Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Cyclohexylthiomethyl, Cyclohexyloxymethyl, Dihydrophenoxymethyl, Dihydrophenylthiomethyl, Gyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Dihydrophenoxy, Benzyloxy, Xylyloxy, Tolyloxy, Naphthoxy, Phenylthiomethyl, Butylmercaptomethyl, Allylthiomethyl, 2-Puryloxyt S-Ciiinolyloxy, Pyridylmethoxy,- Trichlor-

   S09841/0748

   ^M/20054 _₂₂. 2912*83

   äthoxy, 1-Cyclopropyläthoxy, p-Nitrobenzyloxy, o-Chlor benzyloxy, o-Nitrobenzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, 3,4-Dimethoxybenzyloxy, a-Chlorcrotylmercaptomethyl, Phenoxymethyl, Phenoxyäthyl, Phenoxybutyl, Phenoxybenzyl, Diphenoxymethyl, Dimethylmethoxymethyl» Dimethylbutoxymethyl, Dimethylphenoxymethyl, 4-Guanidino phenoxymethyl, 4-Pyridylthiomethyl, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Thiazolylthiomethyl, p-(SuIfο)-phenoxymethyl, p-(Carboxy)-phenylthiomethyl, ρ-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Pyrimidinylthiomethyl, Phenäthylthiomethyl und 1-(5»6,7t8-Tetrahydronaphthyl)-oxomethyl steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.

   31. Verbindungen der Formel:

   1 ^
   worin R^ eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe darstellt, R für Amino, substituiertes Amino, Acylamino» Hydroxy, Azido, Halogen, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, SuIfo, SuIfamino, Phosphono, Acyloxy, Tetrazolyl oder Carboalkoxy steht, R^ für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder R¹³CH- steht,

   λ-ζ OH

   worin R-^ die Bedeutungen (niedrig)Alkyl oder Aryl be-

   7
   sitzt, COOR für Carboxyl, eine geschützte Carboxylgrup-

   909841/0748

   M/20 054

   2912*83

   pe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht, R für Wasserstoff steht» dieselbe Bedeutung wie Ir besitzt oder für

   stehtf worin R , COOR', R * und R die vorstehenden Bedeutiingen besitzen» R^ den Rest einer Acylgruppe» einer Thioacylgruppe» einer substituierten Sulfonylgruppe» Sulfinylgruppe oder Sulfenylgruppe oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 bis 3 darstellt» und worin a und b gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 0·

   M/20 054

   bis n-1 darstellen, worin η eine ganze Zahl von 1 bis bedeutet, wobei die Summe von a und b nicht größer als n-1 ist.

   3 6 7 32. Verbindungen nach Anspruch 31,.WOrIn R , R und R' für Wasserstoff stehen, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.

   33° Verbindungen nach Anspruch 31 der Formel:

   R¹⁵-CH-C-NH fc

   R¹⁶

   1 *5 16

   worin R ^p und R die in Anspruch 31 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und physiologisch hydrolisierbaren Ester.

   15 34. Verbindungen nach Anspruch 31t worin R-CH- für

   r16 ot-Aminobenzyl, a-Amino-2-thienyl, a-Methylaminobenzyl» a-Aminomethylmercaptopropyl, a-Amino-3- oder -4-chlorbenzyl, a-Amino-3- oder -4-hydroxybenzyl, a-Amino-2,4-dichlorbenzyl, a-Amino-3»4-dichlorbenzyl, ß(-)-a-Hydroxybenzyl, a-Carboxybenzyl, a-Amino-3-thienyl, a-Amino~2-thienyl, D(-)-a-Amino-3-chl'or-4-hydroxy- a benzyl, D(-)-a-Amino-3-thienyl, 1-Aminocyclohexyl, a-(5-Tetrazolyl)-benzyl, 2-(α-Carboxy)-thleny!methyl, 3-(a-Carboxy)-furylme.thyl, α-Sulfaminobenzyl. a-Sulfamino-3-thienyl, a-(N-Methylsulfamino)-benzyl» D(-)-a-Guanidino-2-thienyl, D(-)-a-Guanidinobenzyl, a-Guanylureidobenzyl, a-Hydroxybenzyl, a-Azidobenzyl» a-Fluor-

   $09941/0748

   benzyl» 4-(5-Methoxy-1»3-oxadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1t3-oxadiazQlyl)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadlazolyl)-carboxymethyl» 4-(5-Methoxy-1, 3-sulfadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-car'boxyIneΐhyl, 2-(5-Chlorthienyl)-aminomethyl, 2-(5-Clilortliienyl)~hydroxymethyl» 2-(5-Chlorthienyl)- carboxymethyl, 3- (1»2-TMazolyl) -aminomethyl» 3- (1»2-Thiazolyl)-hydroxymethylt 3-(1»2-Thiazolyl)-carboxymethyl, 2™(1,4-Thiazolyl)-aminomethyl, 2-(1,4-Thiazolyl)-hydroxjToietliyl j 2-(1,4-Thiazolyl)-carboxymethyl, 2-Bensothienylaminomethyl, 2-Benzothienylhydroxymethyl, 2-Ben2sothienylcarboxymethyl, a-Sulfobenzyl oder a-Phosphonobenzyl steht.

   35. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

   Κ* ^

   worin Q für

   \ ^._{2 2 Q}

   J *''^V|CH₃ J OCNHR

   -CH oder /

   I _N /

   COOR ^X

   COOR⁷

   90S841/07A6

   M/20 054

   steht» worin:

   R für Wasserstoff steht und

   R eine amino-blockierende Gruppe oder eine Acylgruppe darstellt» oder

   1 2
   R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind» eine Phthalimidogruppe, eine Succinimidogruppe oder eine Gruppe der Formel:

   K¹²-N H-

   R¹⁰

   bilden, worin R⁹ und R¹⁰ für (niedrig)Alkyl steht, R für 1»4-Cyclohexadienyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe mit 1 oder mehr Heteroatomen» ausgewählt unter Sauerstoff» Schwefel

   12
   und Stickstoff» s^eht, und R für Wasserstoff, eine Aldehydgruppe oder eine Nitrosogruppe steht»

   R die Bedeutungen Wasserstoff, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder R¹³CH- besitzt, worin R¹³ sub-

   OH
   stituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl oder

   Aryl darstellt,

   7
   -COOR' für Carboxyl, eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht, R Wasserstoff bedeutet, dieselbe Bedeutung wie R⁵ hat oder für

   909841/0748

   M/20 054

   Il
   HHCOH₂C 'I'V

   .R

   COOR

   1 2 'S 7

   steht» worin R , R , R^ und R' die vorstehenden Definitionen besitzen, R^ den Rest einer Acylgruppe, einer Thioaeylgruppe, einer substituierten Sulfonylgruppe_t Sulfinylgruppe oder Sulfenylgruppe, oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 bis 5 darstellt, und worin a und b gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von

   0 bis n-1 darstellen, worin η eine ganze Zahl von

   1 bis 4 bedeutet, wobei die Summe von a und b nicht größer als n-1 ist,

   datoroh gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der

   Formel j - -

   909841/0746

   12 "²I

   worin R , R und R^y die Torstehenden Bedeutungen besitzen, und

   COOR^ eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe bedeutet»

   bei einer Temperatur bis zn ungefähr 200⁰O in einem inerten organischen Lösungsmittel mit mindestens einer äquimolaren Menge eines Isocyanate der Formel:

   R⁵(NCO)_n

   umsetzt, und, falls R¹ nicht für Wasserstoff steht,

   7 gewünschtenfalls auf übliche Weise die Gruppe COOR¹ in eine Carboxylgruppe überführt und, falls R nicht für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls auf übliche Weise die Gruppe R entfernt.

   36. Verfahren nach Anspruch 35» dadurch gekennzeichnet, daß das Isocyanat R^(NCO) ausgewählt ist unter:

   (a) W₂-M₂-NCO,

   worin M₂ ein zweiwertiges Metallatom oder Nicht-^ metallatom darstellt und W₂ eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe oder Aralkylgruppe oder eine Isocyanatgruppe darstellt;

   90*841/07*8

   (to) ^p EL-NCQ

   worin M, ein dreiwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt» W, und X, gleich oder verschieden sind lind eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe» Arylgruppe, Aryl(niedrig)-alkylgruppe> Gycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe» Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)AlkyltMogruppe oder Aryl(niedrig)alky1-thiοgruppe oder eine Isocyanatgruppe darstellt, oder worin W- und X, zusammen mit M, ein Ringsystem darstellen;

   worin EL ein vierwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom bedeutet, ¥.» X. und Y. gleich oder verschieden sind und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe» Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe» Aryl(niedrig)■ alkoxygruppe» (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl-(niedrig)alkylthiogruppe oder eine Isocyanatgruppe stehen, oder worin W. und X. zusammen mit M. ein Ringsystem darstellen, oder worin ¥.» X. und Y. zusammen mit M. ein Ringsystem darstellen, das von Phenyl oder substituiertem Phenyl verschieden ist oder worin W, und X. zusammen für =0, =S oder stehen;

   909841/0746

   ^M/20054 -,ο- 2812483

   (d) ° Mp-- NCO γ / t 2

   ^{5 Ζ}5

   worin Mf- ein fünfwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt und Wc» X₅* Y₅ und Z^ gleich oder verschieden sind und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe_t Aryloxygruppe _t (niedrig)Alkoxygruppe oder (niedrig)Alkylthiogruppe, oder eine Isocyanatgruppe stehen» oder worin Wc und Xc zusammen mit Mc ein Ringsystem darstellen» oder worin Wc und Xc zusammen für =0 oder =S stehen; und

   (e) β Ii-S- NCO

   Il

   worin R^ für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe» Arylgruppe» Aryl-(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig) Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig) alkyl thiogruppe oder eine Isocyanatgruppe steht.

   37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß

   2
   R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie

   gebunden sind, eine Gruppe der Formel:

   9O98A1/0746

   bilden» worin R^ und R für (niedrig)Alkyl stehen, R für 1,4-Cyclohexadienylii Phenyl , p-Hydroxyphenyl, Thienyl» Furyl» Tetrazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl

   12
   steht und R für Wasserstoff, eine Aldehydgruppe oder

   eine Hitrosogruppe steht.

   38. Verfahren nach Anspruch 36» dadurch gekennzeichnet,

   1 2

   daß E für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe darstellt, die von einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen, araliphatischen oder heterocyclylaliphatischen Carbonsäure abgeleitet ist»

   39· Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß

   1 2

   R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe der

   Formelί

   0 ¹⁵()()()

   R¹⁵-(A)_r(CH₂)_s(CH)_t-C-

   16

   darstelltf worin r für 0 oder 1 steht» s eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt, t für 0 oder 1 steht, A für Sauerstoff oder Schwefel steht» R für Amino, substituiertes Amino, Acylamino, Hydroxy, Aüido» Halogen, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, SuIfο, SuIfaminoι Phosphono, Acyloxy, Tetrazolyl oder Carboalkoxy steht und R ^ für Wasserstoff oder eine sub stituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe» Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heteroeyclylalkylgruppe s.teht.

   4Q„ Verfahren nach Anspruch 36» dadurch gekennzeichnet, daB E¹ für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe

   der Formeis

   909841/0746

   M/20 054

   1S
   darstellt, worin R ^J eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe? Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heteroeyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe bedeutet.

   41. Verfahren nach Anspruch. 40 _f dadurch gekennzeichnet» daß R für Benzyl» p-Hydroxybenzyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, Methyl, Cyanomethyl ₉ n-Amyl, n-Heptyl, Äthyl, Propyl» Isopropyl, 3- oder 4-N±trobenzyl_s Phenäthyl, ß,ß-Diphenyläthyl, Methyldiphenylmethyl, Triphenylmethyl, 2-Methoxyphenyl, 2,β-Dimethoxyphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl, 3~Butyl-5-methyl-4-isoxazolylj 5~Methyl~3-phenyl-4-isoxazolyl» 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl» 2- oder 3-(5-Methylthienyl)-methyl, D-4-Amino-4-carboxybutyl, D-4-N-Benzoylamino-4-carboxy-n-'butyl, p-Aminotoenzyl, o-Aminobenzyl, m-Aminobenayl, (3-Pyridyl)-methyl, 2-Äthoxy-1-naphthyl, 3-Carboxy-2-chinoxalinyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl, 3-Phenyl^4-isoxazolyl, 5-Methyl-3-(4-guanidinophenyl)-4-isoxazolyl, 4-Guanidinomethylphenyl, 4-G-uanidinomethylbenzyl, 4-Guanidinobenzyl» 4-&uanidinophenyl» 2,6-Dimethoxy-4-guanidinophenyl, o-Sulfobenzyl, p-Carboxymethylbenzyl, p-Carbamoylmethylbenzyl, m-Fluorbenzyl, m-Brombenzyl» p-Chlorbenzyl, p-Methoxybenzyl» 1-Naphthylmethyl, 3-Isothiazolylmethyl, 4-Isothiazolylmethyl, 5-Isothiazolylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 5-Isoxazolylmethyl, 4-Methoxy-5-isoxazolylmethyl, 4-Methyl-5-isoxazolylmethyl, 1-Imidazolylmethyl, 2-Benzofuranylmethyl, 2-Indolylmethyl, 2-Phenylvinyl, 2-Phenyläthinyl, 2-(5-Nitrofuranyl)-vinyl, Phenyl, o-Methoxyphenyl» o-Chlorphenyl, ο-Phenylphenyl, p-Aminomethylbenzyl,

   909841/0748

   1-(5-Cyanotriazolyl)-methyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, DIbrommethyl, 1-(3-Methylimidazolyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxymethylthienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-Carbamoylthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Methoxythienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-Chlorthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Sulfothienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxythienyl)-methyl, 3-(1,2,5-Thiadiazolyl)-methyl, 3-(4-Kethoxy-1,2,5-thiadiazolyl)-methyl, 2-Purylmethyl, 2-(5-Nitrofuryl)-methyl, 3-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, Tetrazolylmethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylpropyl, Dihydrobenzyl, Dihydrophenylmethyl, Tolylmethyl, Xylylmethyl, Tetrahydronaphthylmethyl, Piperazinylmethyl, Pyrrolidinylmethyl, Benzothiazolylmethyl, Benzoxazolylmethyl oder 1H- (oder 2H)-Tetrazolylmethyl steht.

   42. Verfahren nach Anspruch 36» dadurch gekennzeichnet,

   daß R¹ für
   der Formel;

   1 2

   daß R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe

   0 R¹⁵A(CH₂)_SC-

   15
   darstellt, worin R ^J eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkyl gruppe darstellt, A für Sauerstoff oder Schwefel steht und s eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt.

   43- Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet,

   daß R¹⁵A(CHo)₀- für Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Cyclohexylthiomethyl, Cyclohexyloxymethyl, Dihydrophenoxymethyl, Dihydrophenylthiomethyl, Cyclopentyloxy,

   109841/0748

   Cyclohexyloxy, DIhydrophenoxy, Benzyloxy, Xylyloxy, Tolyloxy, Naphthoxy, Phenylthiomethyl, Butylmercaptomethyl» Allylthiomethyl, 2-Euryloxy» 8-Chinolyloxy, Pyridylmethoxy, Trichloräthoxy, 1-Cyclopropyläthoxyf p-Nitrobenzyloxy, o-Chlorbenzyloxy, o-Nitrobenzyloxy» p-Methoxybenzyloxy, 3,4-Dimethoxybenzyloxy, a-Chlorcrotylmercaptomethyl» Phenoxymethyl» Phenoxyäthyl, Phenoxybutyl» Phenoxybenzyl, Diphenoxymethyl» Dimethylmethoxymethyl, Dimethylbutoxymethyl» Dimethylphenoxymethyl» 4-Guanidinophenoxymethyl» 4-Pyridylthiomethyl, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl ) -phenyl thiomethyl , 2-Thiazolylthiomethyl, p-(Sulfo)-phenoxymethyl, p-(Carboxy)-phenylthiomethyl, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Pyrimidinylthiomethyl, Phenäthylthiomethyl oder 1-(5»6,7,8-Tetrahydronapthyl)-oxomethyl steht.

   44. Verfahren nach Anspruch 36» dadurch gekennzeichnet,

   1 2

   daß R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe

   der Formel:

   R^1?-CH-C-R¹⁶

   bedeutet, worin R^ eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Hetero-. cyclylalkylgruppe darstellt und R für Amino, substituiertes Amino, Acylamino, Hydroxy, Azido, Halogen, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, SuIfο, SuIfamino, Phosphono, Acyloxy, Tetrazolyl oder Carboalkoxy steht.

   45· Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet,

   008841/0748

   daß R-*-CH- für oc-Aminobenzyl» a-Amino-2-thienyl»

   a-MetJh.ylaminobenzyl» α-Aminomethylmepcaptopropyl, a-Amino-3- oder -4-chlorbenzyl» a~Amino-3- oder -4-hydroxybenzyl, a-lmino-2,4-dichlorbenzyl» a-Amino-3,4-dicfalorbenzyl» ß(-)-α-Hydroxybenzyl» a-Carboxybensylj a-Amino-3-thienyl» a-Amino-2-thienyl, D(-)-a-Amino-3-elilQr-4-hydroxybenzyl, D(-)-a-Amino-3-thienyl, 1-Aminocyclohexyl, a-(5-Tetrazolyl)--benzyl, 2-(a-Carboxy)-tlilenylmethyl, 3-(cx-Carboxy)-furylmethyl» a-SuIfaminobenzyl» a-Sulfamino-3-thienyl» a-(N-Methylsulfamino)-benzyl, D(-)-a-Guanidino-2-thienyl» D(-)-a-Guanidinobenzyl» a-Guanylureidobenzyl» α-Hydroxybenzyl, a-Azidobenzyl» a-Pluorbenzyl» 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiasolyl)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-carboxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1»3-sulfadiazolyl)-hydroxymethyl, 4™(5-Methoxy-1»3-sulfadiazolyl)-carboxymethyl» 2-(5-Ciilor"thienyl)-aminomethyl» 2-(5-Chlorthienyl)-hydroxymethyl» 2-(5-Chlorthienyl)-carboxymethyl» 3-(1 >2-Thiazolyl)-aminometnyl, 3-(i, 2-TMazoIyI)-hydroxymethyl, 3-(i»2-Thiazolyl)-carboxymethyl₉ 2-(1,4-Thiazolyl)-aminomethyl, 2-(1,4-Thiazolyl)-hydroxymethyl, 2-(1,4-Thiazolyl)-carboxymethyl, 2-Benzothienylaminomethyl» 2-Benzothienylhydroxymethyl, 2-Benzothienylcarboxymethyl, a-Sulfobenzyl oder a-Phosphonobenzyl steht.

   46. Verfahren nach Anspruch 41» dadurch gekennzeichnet, daß das Isocyanat Ir(NCO)_n ein Acylisocyanat ist.

   47· Verfahren nach Anspruch 46» dadurch gekennzeichnet, daß das Acylisocyanat ausgewählt ist unter Acetylisocyanat»

   f09841/0746

   _₃₆_

   Mono-, Di- oder Trichloracetylisocyanat, Mono-, Di- oder Trifluoracetylisocyanat, Propionyl- und Butyrylisocyanaten und deren chlorierten oder fluorierten Analogen, Phenylacetylisocyanat, Cyanoacetylisocyanat» Benzoylisocyanat, p-Nitrobenzoylisocyanat, 2,4-Dinitrobenzoylisocyanat, Benzyloxycarbonylisocyanat, p-Nitrobenzyloxycarbonylisocyanat, Methoxycarbonylisocyanat, Chlormethoxycarbonylisocyanat, Carbonyldiisocyanat und Cyanocarbonylisocyanat.

   48. Verfahren nach Anspruch 41» dadurch gekennzeichnet, daß das Isocyanat R⁵(NCO)_n für Sn(NCO)₄, Se(NCO)₄, Ti(NCO)₄, Ge(NCO)₄ oder Si(NCO)₄ steht.

   49. Verfahren nach Anspruch 41» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat Ir(NCO)_n um ein Silylisocyanat der Formel:

   handelt, worin jeweils W₄ gleich oder verschieden ist und eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)-Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)Alkylthiogruppe darstellt.

   50. Verfahren nach Anspruch 49» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Silylisocyanat um Trimethylsilylisocyanat, Dimethylsilyldiisocyanat, Methylsilyltriisocyanat, Trimethoxysilylisocyanat, Triäthoxysilylisocyanat, Triäthylsilylisocyanat, Diphenylsilyldiisocyanat, Dibenzyloxydiisocyanat, Triphenylsilylisocyanat, Tribenzylsilylisocyanat, (ClC₂H₄)₅SiNCO, (ClC₂H₄O)₂Si(NCO)₂,

   909841/0746

   M/20 054

   2812483

   CH-

   si:

   2'

   NCO NCO

   CH.

   ^C2^H5°-

   Si'

   NCO NCO ,

   C₂H₅O,

   CH₃

   C₂H₅O'

   SiNCO

   oder

   CH.

   C₄H₉

   SiNCO

   handelt.

   51. Verfahren nach Anspruch 41» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat IP(NCO)_n um ein SuIfonylisocyanat der Formel:

   1 R¹

   ,H

   ^h-S-NC0

   Il

   handelt, worin R ^ eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe» Cycloalkylgruppe» (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder um eine Isocyanatgruppe handelt.

   52. Verfahren nach Anspruch 51» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Sulfonylisocyanat um Methylsulfonylisocyanat, Chlormethylsulfonylisocyanat, Phenylsulfonylisocyanat, p-Nitrophenylsulfonylisocyanat, 2,4-Dinitrophenylsulfonylisocyanat, Toluolsulfonylisocyanat, Phenoxysulfonylisocyanat, Benzyloxysulfonylisocyanat,

   909841/0746

   M/20 054 ■ .

   Ä'thoxysulfonylisocyanat» Äthylthiosulfonylisocyanat oder Sulfonyldiisocyanat handelt.

   53. Verfahren nach Anspruch 43» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat R"⁵(NCO) um ein Acylisocyanat handelt.

   54. Verfahren nach Anspruch 53» dadurch gekennzeichnet» daß es sich beim Acylisocyanat um Acetylisocyanat» Mono-, Di- oder Trichloracetylisocyanat, Mono-, Di- oder Trifluoracetylisocyanat, Propionyl- und Butyrylisocyanate und deren chlorierte oder fluorierte Analoge» Phenylacetylisocyanat, Cyanoacetylisocyanat, Benzoylisocyanat, p-Nitrobenzoylisocyanat, 2,4-Dinitrobenzoylisocyanat, Benzyloxycarbonylisocyanat, p-Nitrobenzyloxycarbonylisocyanat, Methoxycarbonylisocyanat, Chlormethoxycarbonylisocyanat, Carbonyldiisocyanat und Cyanocarbonylisocyanat handelt.

   55. Verfahren nach Anspruch 43» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat R⁵(NC0)_n um Sn(NCO)₄, Se(NCO)₄, Ti(NCO)₄, Ge(NCO). oder Si(NCO)₄ handelt.

   56. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat R^(NCO)_n um ein Silylisocyanat der Formel:

   (W₄)_n-Si-(NCO)₄__m

   handelt, worin jeweils W₄ gleich oder verschieden ist und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig) Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe» Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe handelt.

   909841/0746

   57. Verfahren nach Anspruch 56» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Silylisocyanat um Trimethylsilylisocyanat, Dimethylsilyldiisocyanat» Methylsilyltriisocyanat, TrI-methoxysilylisocyanat, Triäthoxysilylisocyanat» Triäthylsilylisocyanat, Diphenylsilyldiisocyanat, Dibenzyloxydiisocyanat, Triphenylsilylisoeyanat» Tribenzylsilylisocyanat, (ClC₂H₄)₃SiNCO, (C₆H₅O)₂Si(NCO)₂,

   ^ -NCO

   ^C2^H5° ^*-NCO

   CH₃ SiNCO

   ₃ oder >v

   ^C2^H5° C^-

   handelt .

   58. Verfahren nach Anspruch 43» dadurch gekennzeichnet» daß es sich bei
   der Formel:

   es sich beim Isocyanat Ir(NCO)_n um ein Sulfonylisocyanat

   O
   R^I4-S-NCO

   Il

   handelt, worin R^ eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe» Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygrußpe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe, Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder um eine Isocyanatgruppe handelt.

   10*841/0746

   59. Verfahren nach Anspruch 58» dadurch gekennzeichnet» daß es sich beim Sulfonylisocyanat um Methylsulfonylisocyanat» Chlormethylsulfonylisocyanat, Phenylsulfonylisocyanat, p-Nitrophenylsulfonylisocyanat, 2,4-Dinitrophenylsulfonylisocyanat, Toluolsulfonylisocyanat, Phenoxysulfonylisocyanat, Benzyloxysulfonylisocyanat, Ithoxysulfonylisocyanat, Äthylthiosulfonylisocyanat oder Sulfonyldiisocyanat handelt.

   60. Verfahren nach Anspruch 45» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat Ir (NCO) um ein Acylisocyanat handelt.

   61. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet,

   daß es sich beim Acylisocyanat um Acetylisocyanat, Mono-, Di- oder Trichloracetylisocyanat, Mono-, Di- oder Trifluoracetylisocyanat, Propionyl- und Butyrylisocyanate und deren chlorierte und fluorierte Analoge, um Phenylacetylisocyanat, Cyanoacetylisocyanat, Benzoylisocyanat, p-Nitrobenzoylisocyanat, 2,4-Dinitrobenzoylisocyanat, Benzyloxycarbonylisocyanat, p-Nitrobenzyloxycarbonylisocyanat» Methoxycarbonylisocyanat, Chlormethoxycarbonylisocyanat, Carbonyldiisocyanat und Cyanocarbonylisocyanat handelt.

   62. Verfahren nach Anspruch 45» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat R^(NCO)_n um Sn(NCO)., Se(NCO)^, Ti(NCO)., Ge(NCO). oder Si(NCO). hande.lt,

   63. Verfahren nach Anspruch 45» dadurch gekennzeichnet» daß es sich beim Isocyanat R^(NCO) um ein Silylisocyanat der Formel:

   (W₄)_m-Si-(NCO)₄__m

   909Θ41/0746

   M/20 054

   - 41

   handelt, worin .jeder der Reste W₄ gleich oder verschieden ist und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe steht.

   64· Verfahren nach Anspruch 63» dadurch gekennzeichnet» daß es sich beim Silylisocyanat um Trimethylsilylisocyanat, Dimethylsilyldiisocyanat» Methylsilyltriisocyanat, Trimethoxysilylisocyanat, Triäthoxysilylisocyanat, Triäthylsilylisocyanat, Diphenylsilyldiisocyanat, Dibenzyloxydiisocyanat» Triphenylsilylisocyanat, Tribenzylsilylisocyanat, (ClC₂H₄)₃SiNCO, (ClC₂H₄O)₂Si(NCO)₂, (C₆H₅O)₂Si(NCO)₂,

   CH.

   CH₃O'

   si:

   ■NGO NCO

   CH.

   C₂H₅O-

   .Si'

   NCO NCO

   C₂II₅O.

   CH₃ C₂H₅O-

   SiNCO

   oder

   CH.

   C₄H₉

   SiNCO

   handelt.

   65. Verfahren nach Anspruch 45» dadurch gekennzeichnet» daß es sich beim Isocyanat R^(NCO)_n um ein Sulfonylisocyanat

   der Formel:

   O
   R¹⁴-S-NCO

   Il

   909641/0746

   M/20054 ₄₂ 29124Θ3

   handelt, worin R ⁴ eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe» Arylgruppe, Aryl(niedrig)-alkylgruppe, Cycloalkylgruppe» (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder um eine Isocyanatgruppe handelt.

   66. Verfahren nach Anspruch 65» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Sulfonylisocyanat um Methylsulfonylisocyanat, Chlormethylsulfonylisocyanat, Phenylsulfonylisocyanat, p-Nitrophenylsulfonylisocyanat, 2,4-Dinitrophenylsulfonylisocyanat, Toluolsulfonylisocyanat, Phenoxysulfonylisocyanat, Benzyloxysulfonylisocyanat, ithoxysulfonylisocyanat, Äthylthiosulfonylisocyanat oder SuIfonyldiisocyanat handelt.

   67· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

   worin:

   R¹ für Wasserstoff steht und

   ρ
   R Wasserstoff, eine amino-schützende Gruppe oder eine

   Acylgruppe darstellt, oder

   1 2
   R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimid ο gruppe, eine Succinimide-gruppe oder eine Gruppe der Formel:

   909841/0746

   bilden, worin R⁹ und R¹⁰ für (niedrig)Alkyl stehen, R für 1»4-Cyclohexadienyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder eine substituierte oder un-

   12

   substituierte heterocyclische Gruppe steht und R für Wasserstoff, eine Aldehydgruppe oder eine Nitrosogruppe steht,

   R⁵ Wasserstoff, (niedrig)Alkoxy,(niedrig)Alkylthiο oder R¹³GH(OH)- darstellt, worin R¹³ für substituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Aryl steht, und

   7
   -COOR für -COOH, eine geschützte Carboxylgruppe oder

   ein Derivat einer Carboxylgruppe steht,

   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

   worin Q für

   909841/0746

   M/20 054

   ν Il c

   X sj CH₀OCNHR⁰

   I CH

   -CH

   COOR

   CH.

   oder

   OCNHR⁶

   CIU

   CH COOR

   steht» oder eine Mischung davon, worin; R für Wasserstoff steht, dieselbe Bedeutung wie R besitzt oder für eine Formel:

   / A

   ' H,C^J

   H₇C- _ 3 -{Γ

   COOR

   R
   i

   ^XR²

   -R"

   Il
   HNCO

   H₃C

   R³ X

   1 y

   «λαΝ

   \_R ²

   O '

   COOR

   1 2 ¹^ 7
   steht, worin R , R , E^ und COOR' die vorstehenden Be-

   909841/0746

   m/20 054 2912A83

   deutungen besitzen, Er den Rest einer Acylgruppe» einer Thioacylgruppe, einer substituierten SuIfonylgruppe» Sulfinylgruppe oder Sulfenylgruppe oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 bis 5 darstellt und worin a und b gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 0 bis n-1 darstellen, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, wobei die Summe von a und b nicht größer als n-1 ist, mit einer organischen oder anorganischen Base bei alkalischem pH in einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung aus organischem Lösungsmittel/Wasser behandelt, und, falls R nicht für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls die Gruppe GOOR' auf übliche Weise in eine Carboxylgruppe überführt und, falls R nicht für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls auf übliche Weise die Gruppe R entfernt.

   68. Verfahren nach Anspruch 67» dadurch gekennzeichnet, daß R⁶ für
   steht:

   R für Wasserstoff oder eine der nachfolgenden Formeln

   (a) W₂-M₂-

   worin Mg ein zweiwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt und W₂ für eine substituier te oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe oder Aralkylgruppe steht;

   worin M, für ein dreiwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom steht, W, und X, gleich oder verschieden sind und eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe,

   009841/0748

   Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)-Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellen oder W, und X~ zusammen mit M, ein Ringsystem darstellen,

   (o) X₄

   worin M. ein vierwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt, W., X, und Y. gleich oder verschieden sind und eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl-(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)-Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)-alkylthiogruppe darstellen, oder W. und T. zusammen mit M. ein Ringsystem darstellen, oder ¥., X- und Y, zusammen mit M. ein Ringsystem darstellen, das von Phenyl oder substituiertem Phenyl verschieden ist oder VL und X. zusammen für =0» =S oder =NW. stehen;

   worin M₅ ein fünfwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt und W,-» X^» Y^ und Z,- gleich oder verschieden sind und eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe» Arylgruppe» Aryloxygruppe, (niedrig)Alkoxygruppe oder (niedrig) Alkylthiogruppe darstellen, oder worin Wc und X,-zueammen mit Mc ein Ringsystem darstellen, oder worin W,- und X^ zusammen für =0 oder =S stehen;

   und

   909841/0746

   (β)- R^U-S-

   worin R ^ eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)-alkylgruppe» CycIoalkylgruppe» (niedrig)Alkoxygruppe» Aryloxygruppe» Aryl(niedrig)alkoxygruppe» (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellt.

   69. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß

   1 2
   R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie

   gebunden sind, eine Gruppe der Formel:

   r-f

   R¹² N N-

   darstellen, worin R⁹ und R für (niedrig)Alkyl stehen, R für 1»4-Cyclohexadienyl, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, Thienyl, Puryl, Tetrazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl

   12
   steht und R für Wasserstoff, eine Aldehydgruppe oder

   eine Nitrosogruppe steht.

   70. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß

   1 2

   R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe darstellt, die sich von einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen, aromatischen, heterocyclisehen, araliphatischen oder heterocyclylaliphatischen Carbonsäure ableitet.

   71. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß

   909841/07A6

   M/20054 29124 S3

   1 2

   R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe der

   Formel:

   R¹⁵-(A)_r(CH₂)g(CH)_t-C-■ r16

   darstellt, worin r für 0 oder 1 steht, s eine ganze Zahl von O bis 6 bedeutet, t für 0 oder 1 steht, A für Sauerstoff oder Schwefel steht, R¹⁶ für Amino, substituiertes Amino, Acylamino, Hydroxy, Azido, Halogen, Carboxy, Carbamoyl» Guanidino» SuIfο, SuIfamino, Phosphono, Acyloxy, Tetrazolyl oder Carboalkoxy steht und

   1 "5
   R ·* Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe» Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe darstellt.

   72. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß

   1 2

   R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe der

   Formel

   1 5
   darstellt, worin R ^J eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe bedeutet. , _A

   73. Verfahren nach Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet, daß

   1 ^t
   R^ für Benzyl, p-Hydroxybenzyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, Methyl, Cyanomethyl, n-Amyl, n-Heptyl, Äthyl» Propyl, Isopropyl, 3- oder 4-Nitrobenzyl» Phenäthyl, ß,ß-Diphenyläthyl, Methyldiphenylmethyl, Triphenylmethyl,

   0O9841/O7AB

   2-Methoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,4- f 6-Trimethoxyphenyl , 3 >5-Dimethyl-4-isoxazolyl, 3-Butyl-5-methyl-4-isoxazolyl» S-Methyl^-phenyl^-isoxazolyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 3-(2_t 6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 2- oder^3-(5-Methylthienyl)-methylt D-4-Amino-4-car'boxybutyl, D-4-N-Benzoylamino-4-carboxy-n-butyl, p-Aminobenzyl» o-lminobenzyl, m-Aminobenzyl, (3-Pyridyl)-methyl, 2-lthoxy-1-naphthyl» 3-Carboxy-2-chinoxalinyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl, 3-Phenyl-4-isoxazolyl, 5-Methyl-3-(4-guanidinophenyl)-4-isoxazolyl, 4-Guanidinometliylphenyl, 4-Guanidinomethylbenzyl» 4-Guanidinobenzyl» 4-Guanidinophenyl, 2,6-Dimethoxy-4-guanidinophenyl, o-Sulfobenzyl» p-Carboxymethylbenzyl, p-Carbamoylmethylbenzyl, m-Fluorbenzyl» m-Brombenzyl» p-Chlorbenzyl, p-Methoxybenzyl, 1-Naphthylmethyl, 3-Isothiazolylmethyl, 4-Isothiazolylmetliyl, 5-Isothiazolylmethyl, 4-Pyridylmeth.yl» 5-Isoxazolylmethyl, 4-Methoxy-5-isoxazolylmethyl, 4-Methyl-5-isoxazolylmethyl, 1-Imidazolylmethyl» 2-Benzofuranylmeth.yl, 2-Indolylmethyl, 2-Phenylvinyl, 2-Phenyläthinyl, 2-(5-Nitrofuranyl)-vinyl» Phenyl, o-Methoxyphenyl, ο-Chiorphenyl, o-Phenylphenyl, p-Aminomethylbenzyl, 1-(5-Cyanotriazolyl)-methyl, Difluormethyl, Bichlormethyl, Dibrommethyl, 1-(3-Methylimidazolyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxymethylthienyl)-methyl, 2- oder 3—(4-Carbamoylthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Methoxythienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-Chlorthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Sulfothienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxythienyl)-methyl, 3-(1,2,5-Thiadiazolyl)-methyl, 3-(4-Methoxy-1,2,5-thiadiazolyl)-methyl, 2-Eurylmethyl, 2-(5-Nitrofuryl)-methyl, 3-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, Tetrazolylmethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylpropyl, Di-

   hydrobenzyl, Dihydrophenylmethyl, Tolylmethyl, Xylylmethyl» Tetrahydronaphthylmethyl, Piperazinylmethyl, Pyrrolidinylmethyl, Benzothiazolylmethyl, Benzoxazolylmethyl oder 1H- (oder 2H)-Tetrazolylmethyl steht.

   74. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet,

   1 2

   daß R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe

   der Formel

   0 R¹⁵A(CH₂)₈C-

   1 5
   darstellt, worin R für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe steht, A die Bedeutungen Sauerstoff oder Schwefel besitzt und s eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt.

   75. Verfahren nach Anspruch 74» dadurch gekennzeichnet, daß R¹⁵A(CH₀) - für Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Cyclohexylthiomethyl, Cyclohexyloxymethyl, Dihydrophenoxymethyl, Dihydrophenylthiomethyl, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Dihydrophenoxy, Benzyloxy, Xylyloxy, Tolyloxy, Naphthoxy, Phenylthiomethyl, Butylmercaptomethyl, Allylthiomethyl, 2-Furyloxy, 8-Chinolyloxy, Pyridylmethoxy, Trichloräthoxy, 1-Cyclopropyläthoxy, p-Nitrobenzyloxy, o-Chlorbenzyloxy, o-Fitrobenzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, 3,4-Dimethoxybenzyloxy, a-Chlorcrotylmercaptomethyl, Phenoxymethyl, Phenoxyäthyl, Phenoxybutyl, Phenoxybenzyl, Diphenoxymethyl, Dirnethylmethoxymethyl, Dimethylbutoxymethyl, Dimethylphenoxymethyl, 4-Guanidinophenoxymethyl, 4-Pyridylthiomethyl, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Thiazolylthiomethyl, p-(Sulfo)-phenoxymethyl, p-(Carboxy)pheny1thiomethyl, p-(Carb-

   oxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)—phenylthiomethyl, 2-Pyrimidinylthiomethyl» Phenäthylthiomethyl oder 1-(5>6,7»8-!Detrahydronaphthyl)-oxomethyl steht.

   76. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet» daß

   1 2

   R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe der

   Formel

   R^lp-CH-C-

   darstellt» worin R für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe» Cycloalkylgruppe» Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe steht und R für Amino» substituiertes Amino, Acylamino, Hydroxy, Azido, Halogen, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, SuIfο, SuIfamino, Phosphono, Acyloxy, Tetrazolyl oder Carboalkoxy, steht.

   77· Verfahren nach Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet» daß R¹^-CH- für a-Aminobenzyl, a-Amino-2-thienyl,

   R¹⁶

   a-Methylaminobenzyl, a-Aminomethylmercaptopropyl» a-Amino-3- oder -4-chlorbenzyl, a-Amino-3- oder -4-hydroxybenzyl, a-Amino-2,4-dichlorbenzyl, a-Amino-3»4-dichlorbenzyl, ß(-)-a-Hydroxybenzyl, a-Carboxybenzyl, a-Amino-3-thienyl, a-Amino-2-thienyl, D(-)-a-Amino-3-chlor-4-hydroxybenzyl, D(-)-a-Amino-3-thienyl, 1-Aminocyclohexyl, a-(5-Tetrazolyl)-benzyl, 2-(a-Carboxy)-thienylmethyl, 3-(a-Carboxy)-furylmethyl, a-Sulfaminobenzyl, α-SuIfamino-3-thienyl, a-(N-Methylsulfamino)-benzyl, D(-)-a-Guanidino-2-thienyl, D(-)-a-Guanidinobenzyl, a-Guanylureidobenzyl, a-Hydroxybenzyl, a-Azidobenzyl, a-Pluorbenzyl, 4-(5-Methoxy-1,3-

   90Ö8A1/07AG

   M/20054 ₅₂ 291

   oxadiazolyl)-aminomethyl> 4-(5-Methoxy-1»3-oxadiazolyl)· hydroxymethylf 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-carboxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-carboxymethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-aminomethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-hydroxymethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-carboxymethyl, 3-(i,2-Thiazolyl)-aminomethyl, 3-(1»2-Thiazolyl)-hydroxymethyl, 3-(1»2-Thiazolyl)-Cart>oxymethyl, 2-(1,4-Thiazolyl)-aminomethyl, 2-(i,4-Thiazolyl)-hydroxymethyl, 2-(1,4-Thiazolyl)-carboxymethyl, 2-Benzothienylaminomethyl, 2-Benzothienylhydroxymethyl, 2-Benzοthienylcarboxymethyl, α-Sulfobenzyl oder cc-Phosphonobenzyl steht.

   78c Verfahren nach Anspruch 73» dadurch gekennzeichnet, daß R⁶ für Wasserstoff, Acetyl, Mono-* Di- oder Trichloracetyl, Mono-, Di- oder Trifluoracetyl, Propionyl oder Butyryl oder deren chlorierte oder fluorierte Analoge, Phenylacetyl, Cyanoacetyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, 2,4-Dinitrobenzoyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Chlormethoxycarbonyl oder Cyanocarbonyl, steht.

   79. Verfahren nach Anspruch 73» dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder (W.),-Si- steht, worin W- jeweils gleich oder verschieden ist und für substituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl, Aryl, Aryl-(niedrig)alkyl, Cycloalkyl, (niedrig)Alkoxy, Aryloxy, Aryl(niedrig)alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder Aryl-(niedrig)alkylthio steht.

   80. Verfahren nach Anspruch 79» dadurch gekennzeichnet, daß R für Trimethylsilyl, Trimethoxysilyl, Triäthoxysilyl, Triäthylsilyl, Triphenylsilyl, Tribenzylsilyl,

   909841/074S

   M/20054 2S12483

   (ClC₂H₄)₃Si-, CH₅ Si- oder C₄H₉-Si- steht.

   C₂H₅O CH

   81. Verfahren nach Anspruch 73» dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder:

   0 R¹⁴-S-

   Il

   steht» worin R eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe» Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellt.

   82. Verfahren nach Anspruch 81, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methylsulfonyl, Chlormethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Nitrophenylsulfonyl, 2,4-Dinitrophenylsulfonyl, Toluolsulfonyl, Phenoxysulfonyl, Benzyloxysulfonyl, A'thoxysulfonyl oder Äthylthiosulfonyl steht.

   83. Verfahren nach Anspruch 75» dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff, Acetyl, Mono-, Di- oder Trichloracetyl, Mono-, Di- oder Trifluoracetyl, Propionyl oder Butyryl oder deren chlorierte oder fluorierte Analoge, Phenylacetyl, Cyanoacetyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, 2,4-Dinitrobenzoyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Chlormethoxycarbonyl oder Cyanocarbonyl steht.

   84. Verfahren nach Anspruch 75» dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder (W^)₃-Si- steht, worin W₄ jeweils gleich oder verschieden ist und für substituiertes

   9098*1/0748

   M/20 054 2112483

   oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl, Aryl, Aryl(niedrig)alkyl, Cycloalkyl, (niedrig)Alkoxy, Aryloxy, Aryl-(niedrig)alkoxy, (niedrig)alkylthio oder Aryl(niedrig)-alkylthio steht.

   85. Verfahren nach Anspruch 84, dadurch gekennzeichnet, daß R für Trimethylsilyl, Trimethoxysilyl, Triäthoxysilyl, Triäthylsilyl, Triphenylsilyl, Tribenzylsilyl,

   O₂H₅O_x CH₃^

   (ClC₂H₄)₅Si-, CH₅ Si- oder C₄H₉—Si- steht.

   86. Verfahren nach Anspruch 75» dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder

   R¹⁴-S-0

   steht, worin R^4- eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellt.

   87. Verfahren nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, daß ΈΓ für Methylsulfonyl, Chlormethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Nitrophenylsulfonyl, 2,4-Dinitrophenylsulfonyl, Toluolsulfonyl, Phenoxysulfonyl, Benzyloxysulfonyl, Äthoxysulfonyl oder Äthylthiοsulfonyl steht.

   88. Verfahren nach Anspruch 77» dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff, Acetyl, Mono-, Di- oder Trichloracetyl, Mono-, Di- oder Trifluoracetyl, Propionyl oder Butyryl oder deren chlorierte oder fluorierte Analoge,

   909841/0746

   Phenylacetyl, Cyanoacetyl» Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, 2,4-Dinitrobenzoyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Chlormethoxycarbonyl oder Cyanocarbonyl steht.

   89. Verfahren nach Anspruch 77» dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder (W₄J₅-Si- steht, worin W. jeweils gleich oder verschieden ist und für substituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl, Aryl, Aryl-(niedrig)alkyl, Cycloalkyl, (niedrig)Alkoxy, Aryloxy, Aryl(niedrig)alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder Aryl-(niedrig)alkylthio steht.

   90. Verfahren nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß R⁶ für Trimethylsilyl, Trimethoxysilyl, Triäthoxysilyl, Triäthylsilyl, Triphenylsilyl, Tribenzylsilyl,

   (ClC₂H₄)₅Si-, CH₅-Si- oder C₄H₉ Si- steht.

   C₂H₅O CH₅

   91. Verfahren nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, daß

   R für Wasserstoff oder

   R¹⁴-S-

   Il

   steht, worin E * eine substituierte oder unsubstituier te (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe» Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)-Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellt.

   909Θ41/Ο746

   M/20 054

   2312483

   92. Verfahren nach Anspruch 91» dadurch gekennzeichnet, daß R für Methylsulfonyl, Chlormethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Nitrophenylsulfonyl, 2,4-Dinitrophenylsulfonyl, Toluolsulfonyl, Phenoxysulfonyl, Benzyloxysulfonyl, Äthoxysulfonyl oder Äthylthiοsulfonyl steht.

   93c Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

   COOR

   worin:

   R für Wasserstoff steht und

   ρ
   R Wasserstoff, eine amino-schützende Gruppe oder eine Acylgruppe darstellt oder

   1 2
   R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimidοgruppe, eine Succinimidogruppe oder eine Gruppe der Formel:

   R¹¹

   12

   r-f

   N-

   R¹⁰ -

   darstellen, worin R und R für (niedrig)Alkyl stehen, R für 1,4-Cyclohexadienyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder eine substituierte oder unsub-

   12 stituierte heterocyclische Gruppe steht und R für Was-

   909Ö41/0746

   serstoff, eine Aldehydgruppe oder eine Nitrosogruppe steht,

   R für Wasserstoff, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder R¹⁵CH(OH)- steht, worin R¹⁵ substituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Aryl bedeutet, und

   7
   -COOR für -COOH, eine geschützte Carboxylgruppe oder

   ein Derivat einer Carboxylgruppe steht,

   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

   COOR⁴

   worin R , R und R^ die vorstehenden Bedeutungen besitzen, und COOR für eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht, bei einer Temperatur bis zu ungefähr 200⁰C in einem inerten organischen Lösungsmittel mit mindestens einer äquimolaren Menge eines Isocyanate der Formel:

   R⁵(NCO)_n

   worin R^ eine Acylgruppe, eine Thioacylgruppe» eine substituierte SuIfonylgruppe, Sulfinylgruppe oder SuIfenylgruppe oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 bis 5 darstellt und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, in Gegenwart einer organischen Base oder einer anorganischen Base, die im organischen Lösungsmittel löslich ist, bei alka-

   909841/0746

   m/20 054 2812483

   ~ 58 -

   lischem pH umsetzt und, falls R von Wasserstoff ver-

   schieden ist, gewünschtenfalls die Gruppe COOR' auf übliche Weise in eine Carboxylgruppe überführt.

   94ο Verfahren nach Anspruch 93» dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.

   95. Verfahren nach Anspruch 35? dadurch gekennzeichnet, daß das Isocyanat R (NCO) ausgewählt ist unter:

   (a) W₂-M₂-NCO

   worin M₂ ein zweiwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt und W₂ eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe oder Aralkylgruppe oder eine Isocyanatgruppe darstellt,

   (b) M₅-NCO

   worin M, ein dreiwertiges Metalltom oder Nichtmetallatom darstellt, W, und X, gleich oder verschieden sind und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)-Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder eine Isocyanatgruppe stehen, oder worin W, und X, zusammen mit M, ein Ringsystem darstellen,

   (c) X₄-M₄-NCO

   worin M₄ ein vierwertiges Metallatom oder Nichtme-

   909841/0746

   M/20054 2312483

   tallatom darstellt, ¥.» X, und Y. gleich oder verschieden sind und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig )alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder für eine Isocyanatgruppe stehen, oder worin W. und X. zusammen mit M. ein Ringsystem darstellen, oder worin ¥., X. und Y, zusammen mit M- ein Ringsystem bedeuten, das von Phenyl oder substituiertem Phenyl ver schieden ist, oder worin W. und X. zusammen für =0, =S oder =NWj stehen,

   X₅ W₅ (d) M₅-NCO

   worin M,- für ein fünfwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom steht und W₁-* Xc» Yc ^un<3- Z,- gleich oder verschieden sind und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryloxygruppe, (niedrig)Alkoxygruppe oder (niedrig)-Alkylthiogruppe oder eine Isocyanatgruppe stehen, oder worin W^ und X,- zusammen mit M^ ein Ringsystem bedeuten, oder worin Wc und X_c zusammen für =0 oder =S stehen, und

   0 (e) R¹⁴-S-NC0

   It

   worin R ⁴ eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)-alkylgruppe, Cycloalkylgruppe» (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe,

   M/20 054 2 9 1 2 4 θ 3

   (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder eine Isocyanatgruppe darstellen.

   96. Verfahren nach Anspruch 95» dadurch gekennzeichnet» daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.

   97o Verfahren nach Anspruch 95» dadurch gekennzeichnet, daß

   1 ρ
   R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie

   gebunden sind, eine Gruppe der !Formel

   «11 r»

   10

   "bilden, worin R und R für (niedrig)Alkyl stehen, R für 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, Thienyl, Furyl, Tetrazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl

   12
   steht und R für Wasserstoff, eine Aldehydgruppe oder

   eine Nitrosogruppe steht.

   98. Verfahren nach Anspruch 95» dadurch gekennzeichnet, daß

   1 2

   R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe bedeutet, die von einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen, araliphatischen oder heterocyclylaliphatischen Carbonsäure abgeleitet ist.

   99. Verfahren nach Anspruch 95» dadurch gekennzeichnet, daß

   1 2

   R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe der

   Formel:

   909841/0748

   m/20 054 _ ₆₁ _ 2^12483

   i¹⁵-(A)_r(CH₂) (CH).-C-R¹⁶

   darstellt, worin r für 0 oder 1 steht, s eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt, t für 0 oder 1 steht, A

   1 fi

   für Sauerstoff oder Schwefel steht, R für Amino, substituiertes Amino, Acylamino, Hydroxy, Azido, Halogen, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino» SuIfο, SuIfamino, Phosphono, Acyloxy, Tetrazolyl oder Carboalkoxy steht

   15
   und R Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe darstellt.

   100. Verfahren nach Anspruch 95, dadurch gekennzeichnet, daß

   1 2

   R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe der

   Formel

   1¹S
   darstellt, worin R ³ eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe darstellt.

   101. Verfahren nach Anspruch 100, dadurch gekennzeichnet, daß

   1 5
   R für Benzyl,p-Hydroxybenzyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, Methyl, Cyanomethyl, n-Amyl, n-Heptyl, Äthyl» Propyl, Isopropyl, 3- oder 4-Nitrobenzyl, Phenäthyl, ß,ß-Diphenyläthyl, Me thyldiphenylmethyl, Triphenylmethyl, 2-Methoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 3»5-Dimethyl-4-isoxazolyl, 3-Butyl-5-methyl-4-isoxazolyl, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl, 3-(2-Chlor-

   909841/07A6

   phenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl» 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5~methyl-4-isoxazolyl, 2- oder 3-(5-Methylthienyl)-methyl, D-4-Amino-4-carboxybutyl, D-4-N-benzoylamino-4-carboxy-n-butyl, p-Aminobenzyl» o-Aminobenzyl» m-Aminobenzyl, (3-Pyridyl)-methyl, 2-Äthoxy-1-naphthyl, 3-Carboxy-2-chinoxaLinyl₅ 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl, 3-Phenyl-4-isoxazolyl, 5-Methyl-3-(4-guanidinophenyL)-4-isoxazolyl, 4-Guanidinomethylphenyl, 4-Guanidino.iiethylbenzyl, 4-Guanidinobenzyl, 4-Guanidinophenyl, 2,6-Dimethoxy-4-guanidinophenyl, o-Sulfobenzyl, p-Carboxymethylbenzyl, p-Carbamoylmethylbenzyl, m-Pluorbenzyl, m-Brombenzyl, p-Chlorbenzyl, p-Methoxybenzyl, 1-Naphthylmethyl, 3-Isothiazolylmethyl, 4-Isothiazolylmethyl, 5-Isothiazolylmethyl, 4-Pyridylmethyl» 5-Isoxazolylmethyl, 4-Methoxy-5-isoxazolylmethyl, 4-Methyl-5-isoxazolylmethyl, 1-Imidazolylmethyl, 2-Benzofuranylmethyl, 2-Indolylmethyl, 2-Phenylvinyl, 2-Phenyläthinyl, 2-(5-Nitrofuranyl)-vinyl, Phenyl, o-flethoxyphenyl, o-Chlorphenyl, o-Phenylphenyl, p-Aminomethylbenzyl, 1-(5-Cyanotriazolyl)-methyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, 1-(3-Methylimidazolyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxymethylthienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-Carbamoylthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Methoxythienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-Chlorthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-SuIfothienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxythienyl)-methyl, 3-(i,2,5-Thiadiazolyl)-methyl, 3-(4-Methoxy-1,2,5-thiadiazolyl)-methyl, 2-Furylmethyl, 2-(5-Nitrofuryl)-methyl, 3-Purylmethyl, 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, Tetrazolylmethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylpropyl, Dihydrobenzyl, Dihydrophenylmethyl, Tolylmethyl, Xylylmethyl, Tetrahydronaphthylmethyl, Piperazinylmethyl, Pyrrolidinylmethyl, Benzothiazolylmethyl, Benzoxazolylmethyl oder 1H- (oder 2H)-Tetrazolylmethyl steht.

   909841/0748

   102. Verfahren nach Anspruch 101, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.

   103- Verfahren nach Anspruch 95» dadurch gekennzeichnet,

   1 2

   daß R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe

   der Formel:

   0 R¹⁵A(CH₂)_SC-

   15
   darstellt, worin R ^ für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe steht, A die Bedeutungen Sauerstoff oder Schwefel besitzt und s eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt.

   104. Verfahren nach Anspruch 103, dadurch gekennzeichnet, daß R¹⁵A(CH₀) - für Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Cyclohexylthiomethyl, Cyclohexyloxymethyl, Dihydrophenoxymethyl, Dihydrophenylthiomethyl, Cyclopentyloxy, Gyclohexyloxy, Dihydrophenoxy, Benzyloxy, Xylyloxy, Tolyloxy, Naphthoxy, Phenylthiomethyl, Butylmercaptomethyl, Allylthiomethyl, 2-Puryloxy, 8-Chinolyloxy, Pyridylmethoxy, Trichloräthoxy, 1-Cyclopropyläthoxy, p-Nitrobenzyloxy, o-Chlorbenzyloxy, o-Nitrobenzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, 3,4-Dimethoxybenzyloxy, a-Chlorcrotylmercaptomethyl, Phenoxymethyl, Phenoxyäthyl, Phenoxybutyl, Phenoxybenzyl, Diphenoxymethyl, Dimethylmethoxymethyl, Dimethylbutoxymethyl, Dimethylphenoxymethyl, 4-Guanidinophenoxymethyl, 4-Pyridylthiomethyl, ' p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Thiazolylthiomethyl, p-(Sulfo)-

   9098A1/074S

   M/20054 29124B3

   phenoxymethyl, ρ-(Carboxy)-phenylthiomethyl, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Cartoxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Pyrimidinylthiomethyl, Phenäthylthiomethyl oder 1-(5»6,7»8-Tetrahydronaphthyl)-oxomethyl steht.

   105. Verfahren nach Anspruch IO4» dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.

   106. Verfahren nach Anspruch 95» dadurch gekennzeichnet,

   1 2

   daß R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe

   der Formel •
   • worin R¹! 0
   λ Il
   ^?-CH-C- R¹5 eine s darstellt,

   eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe darstellt und R für Amino, substituiertes Amino, Acylamino, Hydroxy, Azido, Halogen, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, SuIfο, SuIfamino, Phosphono, Acyloxy, Tetrazolyl oder Carboalkoxy steht.

   107· Verfahren nach. Anspruch 106, dadurch gekennzeichnet,

   1 5
   daß R -CH- für a-Aminobenzyl, a-Amino-2-thienyl,

   R¹⁶
   a-Methylaminobenzyl» a-Aminomethylmercaptopropyl,

   a-Amino-3- oder -4-chlorbenzyl, a-Amino-3- oder -4-hydroxybenzyl, a-Amino-2,4-dichlorbenzyl, a-Amino-3»4-dichlorbenzyl, ß(-)-a-Hydroxybenzyl, a-Carboxybenzyl, a-Amino-3-thienyl, a-Amino-2-thienyl, D(-)-a-Amino-3-chlor-4-hydroxybenzyl, D(-)-a-Amino-3-thienyl, 1-Amino-

   909841/0746

   cyclohexyl» α-(5-Tetrazolyl)-benzyl, 2-(a-Carboxy)-thienylmethyl, 3-(a-Carboxy)-furylmethyl, oc-Sulfaminobenzyl, a-Sulfamino-3-thienyl, a-(N-Methylsulfamino)-benzyl, D(-)-oc-Guanidino-2-thienyl, D(-)-a-Guanidinobenzyl, a-Guanylureidobenzyl, a-Hydroxybenzyl, a-Azidobenzyl, a-Pluorbenzyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-carboxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sul£adiazolyl)-carboxymethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-aminomethyl, 2-(5-Ch.lorthienyl)-h.ydroxymethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-carboxymethyl, 3-(1»2-Thia zolyl)-aminomethyl, 3-(1,2-Thiazolyl)-hydroxymethyl, 3-(1»2-Thiazolyl) -carboxymethyl, 2-(1,4-TMazolyl)-aminomethyl, 2-(1,4-Thiazolyl)-hydroxymethyl, 2-(i,4-Thiasolyl)-carboxymethyl, 2-Benzothienylamtnomethyl, 2-Benzothienylhydroxymethyl, 2-Benzothienylcarboxymethyl, a-Sulfobenzyl oder a-Phosphonobenzyl steht.

   108. Verfahren nach Anspruch 107» daduroh gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.

   109. Verfahren nach Anspruch 101, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat Ir(FCO)_n um ein Acylisocyanat handelt.

   110. Verfahren nach Anspruch 109, dadurch gekennzeichnet, daß es sieh beim Acylisocyanat um Acetylisocyanat, Mono-, Di- oder Trichloracetylisocyanat, Mono-, Dioder Trifluoracetylisocyanat, Propionyl- und Butyrylisocyanate und deren chlorierte oder fluorierte Analoge, Phenylacetylisocyanat, Cyanoacetylisocyanat,

   909841/074S

   — DD ™"

   Benzoylisocyanat, p-Nitrobenzoylisocyanat, 2,4-Dinitrobenzoylisocyanat, Benzyloxycarbonylisocyanat, p-Nitrobenzyloxyc arbonylisocyanat, Methoxycarbonylisocyanat, Chlomethoxycarbonylisocyanat, Carbonyldi isocyanat und Cyanocarbonylisocyanat handelt.

   111. Verfahren nach Anspruch 110, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.

   112. Verfahren nach Anspruch 101, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat R^(NCO)_n um Sn(NCO)., Se(NCO)₄, Ti(NCOv₄, Ge(NCO)₄ oder Si(NCO)₄ handelt.

   113. Verfahren nach Anspruch 101, dadurch gekennzeichnet, daß es sich, beim Isocyanat R (NCO) um ein Silylisocyanat der Formel:

   (W₄)_m-Si-(NCO)₄._m

   handelt, worin W₄ jeweils gleich oder verschieden ist und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)-Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe steht.

   114. Verfahren nach Anspruch 113i dadurch gekennzeichnet» daß es sich beim Silylisocyanat um Trimethylsilylisocyanat, Dimethylsilyldiisocyanat, Methylsilyltriisocyanat, Trimethoxysilylisocyanat, Triäthoxysilylisocyanat, Triäthylsilylisocyanat, Diphenylsilyldiisocyanat, Dibenzyloxydiisocyanat, Triphenylsilyl-

   909841/0748

   isocyanat» Tribenzylsilylisocyanat, (ClC₂H₄),SiNCO, (ClC₂H₄O)₂Si(NCO)₂. (C₆H₅O)₂Si(NCO)₂,

   CH₃. NGO CH,

   Si , ~ Si , CH₃ SiNCO

   CH,O^{X X}NC0 C₉Hf-O^ ^NCO O₉H_KO^y

   ^CH3"^ oder C₄H₉ SiNCO handelt.

   CH₃ -^

   115o Verfahren nach Anspruch 114» dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.

   Verfahren nach Anspruch 101, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat Ir(NCO) um ein Sulfonylisocyanat der Pormel:

   0 R¹⁴-S-NCO

   Il

   handelt» worin R für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig )alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder eine Isocyanatgruppe handelt.

   117. Verfahren nach Anspruch 116, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Sulfonylisocyanat um Methylsulfonylisocyanat, Chlormethylsulfonylisocyanat, Phenylsulfonylisocyanat, p-Nitrophenylsulfonylisocyanat, 2,4-Dinitrophenylsulfonylisocyanat, Toluolsulfonylisocyanat, Phenoxysulfonylisocyanat, Bensyloxysulfonylisocyanat»

   909841/074B

   Ä'thoxysulfonylisocyanat, Äthylthiosulfonylisocyanat oder Sulfonyldiisocyanat handelt.

   118. Verfahren nach Anspruch 117» dadurch gekennzeichnett daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.

   119· Verfahren nach Anspruch 104» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat R (NGO) um ein Acylisocyanat handelt.

   120. Verfahren nach Anspruch 119» dadurch gekennzeichnet» daß es sich beim Acylisocyanat um Acetylisocyanat, Mono-, Di- oder Trichloracetylisocyanat, Mono-, Dioder Trifluoracetylisocyanat, Propionyl- und Butyrylisocyanate und deren chlorierte oder fluorierte Analoge, Phenylacetylisocyanat, Cyanoacetylisocyanat, Benzoylisocyanat, p-Nitrobenzoylisocyanat» 2,4-Dinitrobenzoylisocyanat, Benzyloxycarbonylisocyanat, p-Nitrobenzyloxycarbonylisocyanat, Methoxycarbonylisocyanat, Chlormethoxycarbonylisocyanat, Carbonyldiisocyanat und Cyanocarbonylisocyanat, handelt.

   121. Verfahren nach Anspruch 120, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.

   122. Verfahren nach Anspruch 104» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat R^(NCO) um Sn(NCO)., Se(NCO)₄, Ti(NCO)₄, Ge(NGO)₄ oder Si(NCO)₄ handelt.

   123. Verfahren nach Anspruch 122, dadurch gekennzeichnet, . daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für

   Bromidionen durchführt.

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   M/20 054

   124. Verfahren nach Anspruch 104» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat Ir (NCO) um ein Silylisocyanat der Formel

   125.

   handelt, worin W. jeweils gleich oder verschieden ist und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe, steht.

   Verfahren nach Anspruch 124, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Silylisocyanat um Trimethylsilylisocyanat, Dimethylsilyldiisocyanat, Methylsilyltriisocyanat, Trimethoxysilylisocyanat» Triäthoxysilylisocyanat, Triäthylsilylisocyanat, Diphenylsilyldiisocyanat, Dibenzyloxydiisocyanat, Triphenylsilylisocyanat, Tribenzylsilylisocyanat, (ClC₂H₄O)₂Si(NCO)₂. (C₆H₅O)₂Si(NCO)₂

   CH.

   CH₃O-

   Si!

   NCO NCO _t

   C₃H₅O

   C₂II₅O

   CH₃ C₂H₅O'

   SiNCO

   oder

   CH.

   ^C4^H9 CH,-

   SiNCO

   handelt.

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   126. Verfahren nach Anspruch 125» dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.

   127. Verfahren nach Anspruch 104» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat Ir(NCO) um ein Sulfonylisocyanat der Formel:

   R¹⁴-S-NCO

   Il

   handelt, worin R^ eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)-alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)-Alkylthiοgruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder eine Isocyanatgruppe darstellt.

   128. Verfahren nach Anspruch 127, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Sulfonylisocyanat um Methylsulfonylisocyanat, Chlormethylsulfonylisocyanat, Phenylsulfonylisocyanat, p-Nitrophenylsulfonylisocyanat, 2,4-Dinitrophenylsulfonylisocyanat, Toluolsulfonylisocyanat, Phenoxysulfonylisocyanat, Benzyloxysulfonylisocyanat» Äthoxysulfonylisocyanat, Äthylthiosulfonylisocyanat oder Sulfonyldiisocyanat handelt.

   129. Verfahren nach Anspruch 128, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.

   130. Verfahren nach Anspruch 107» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat R^(NCO)_n um ein Acylisocyanat handelt.

   131. Verfahren nach Anspruch 130, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Acylisocyanat um Acetylisocyanat, Mono-, Di- oder Trichloracetylisocyanat, Mono-, Dioder Trifluoracetylisocyanat, Propionyl- und Butyrylisocyanate und deren chlorierte oder fluorierte Analoge, Phenylacetylisocyanat, Cyanoacetylisocyanat, Benzoylisocyanat, p-Nitrobenzoylisocyanat, 2,4-Dinitrobenzoylisocyanat, Benzyloxycarbonylisocyanat, p-Nitrobenzyloxycarbonylisocyanat, Methoxycarbonylisocyanat, Chlormethoxycarbonylisocyanat, Carbonyldiisocyanat und Cyanocarbonylisocyanat handelt.

   132. Verfahren nach Anspruch 131» dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.

   133. Verfahren nach Anspruch 107, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat R^(NCO)_n um Sn(NCO)., Se(NCO)₄, Ti(NCO)₄, Ge(NCO)₄ oder Si(NCO)₄ handelt.

   134. Verfahren nach Anspruch 133, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.

   135· Verfahren nach Anspruch 107, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat R (NCO) um ein Silylisocyanat der Formel:

   (W₄)_m-Si-(NCO),_m

   handelt, worin die Reste W₄ jeweils gleich oder verschieden sind und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig) alkyl gruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxy-

   909841/0741

   ~ [C. —

   gruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe stehen.

   136. Verfahren nach Anspruch 135» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Silylisocyanat um Trimethylsilylisocyanat, Dimethylsilyldiisocyanat, Methylsilyltriisocyanat, Trimethoxysilylisocyanat, Triäthoxysilylisocyanat, Triäthylsilylisocyanat, Diphenylsilyldiisocyanat, Dibenzyloxydiisocyanat» Triphenylsilylisocyanat, Tribenzylsilylisocyanat, (ClC₂H₄),SiNCO, (ClC₂H₄O)₂Si(NCO)₂, (C₆H₅O)₂Si(NCO)₂,

   ^C2^H5°

   C₂H₅O

   \ oder ■* N.

   CH₃ — SiNCO _C .H- _ SiNCO

   CH₃-

   handelt.

   137. Verfahren nach Anspruch 136, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.

   138. Verfahren nach Anspruch 107, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat Ir(NCO)_n- um ein Sulfonylisocyanat der Formel: '

   0
   R¹⁴-S-NC0

   Il

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   M/20 054

   handelt, worin R eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe» Arylgruppe» Aryl(niedrig) alkyl gruppe» Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe» (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder eine Isocyanatgruppe darstellt.

   139. Verfahren nach Anspruch 138, dadurch gekennzeichnet, daß es sich "beim Sulfonylisocyanat um Methylsulfonylisocyanat, Chlormethylsulfonylisocyanat, Phenylsulfonylisocyanat, p-Nitrophenylsulfonylisocyanat, 2,4-Dinitrophenylsulfonylisocyanat, Toluolsulfonylisocyanat, Phenoxysulfonylisocyanat, Benzyloxysulfonylisocyanat, Ä'thoxysulfonylisocyanat, Äthylthiosulfonylisocyanat oder Sulfonyldiisocyanat handelt.

   140. Verfahren nach Anspruch 139, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.

   141. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

   ,3

   worin Q für

   CH

   COOR'

   CH-

   oder

   CH COOR

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   '74 -

   steht, worin:

   R⁵ für Wasserstoff, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkyl-

   13 13

   thio oder R ^CH- steht, worin R die Bedeutungen sub-

   OH
   stituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl oder

   Aryl besitzt,

   -COOR für Carboxyl, eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht,

   R die Bedeutungen Wasserstoff oder dieselbe Bedeutung wie R besitzt und R"^ eine Acylgruppe, eine Thioacylgruppe, eine substituierte Sulfonylgruppe, SuIf inylgruppe oder Sulfenylgruppe oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 bis 5 darstellt,

   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der

   Formel:

   ,3

   2 3

   worin R eine Acylgruppe darstellt, R die vorstehende Bedeutung besitzt und Q wie zuvor beschrieben ist, wobei R nicht für Wasserstoff steht,

   (a) mit mindestens ungefähr einer äquimolaren Menge eines Halogenierungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr -60⁰C bis ungefähr +10⁰C in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von mindestens einer äquimolaren Menge eines säurebindenden Mittels unter Bildung des entsprechenden Iminohalogenide umsetzt,

   909841/0746

   (Id) das in Stufe (a) hergestellte Iminohalogenid mit einem primären oder sekundären Alkohol bei einer Temperatur von ungefähr -60⁰C bis ungefähr +10⁰C in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von mindestens einer äquimolaren Menge eines säurebindenden Mittels unter Bildung des entsprechenden Iminoäthers umsetzt» und

   (c) den in Stufe (b) hergestellten Iminoäther in einer wässrigen Lösung unter Bildung der freien Aminoverbindung hydrolysiert und, falls R nicht für Wasserstoff steht» gewünschtenfalls auf übliche Weise die Gruppe R entfernt.

   142. Verfahren nach Anspruch 141» dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel ein Phosphorpentahalogenid, Phosphoroxyhalogenid» Phosgen, Thionylchlorid, OxalylChlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid verwendet.

   143. Verfahren nach Anspruch 142, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder eine Gruppe der nachfolgenden Formeln steht:

   (a) W₂-M₂-

   worin M₂ ein zweiwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt und W₂ eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe» Arylgruppe oder Aralkylgruppe bedeutet,

   M,-

   ^X3

   worin M, ein dreiwertiges Metallatom oder Nicht metallatom darstellt, W, und X, gleich oder ver

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   schieden sind und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe stehen oder W, und X zusammen mit M, ein Ringsystem darstellen}

   worin M. ein vierwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt, W., X. und Y. gleich oder verschieden sind und eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig) alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellen, oder worin W, und X. zusammen mit M. ein Ringsystem bedeuten, oder VL, X. und Y, zusammen mit M. ein Ringsystem darstellen, das von Phenyl oder substituiertem Phenyl verschieden ist, oder worin W, und X. zusammen für =0, =S oder =NW. stehen;

   worin M,- ein fünfwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt und W₅, X^t Y₅ und Z₅ gleich oder verschieden sind und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryloxygruppe, (niedrig)Alkoxygruppe oder (niedrig)Alkylthiogruppe stehen, oder Wr und X₁-

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   zusammen mit M₁- ein Ringsystem darstellen, oder Wc und X(- zusammen für =0 oder =S stehen, und

   (e) R¹⁴-S-

   Il

   worin R für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl-(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)-Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig) alkylthiogruppe steht.

   144« Verfahren nach Anspruch 143» dadurch gekennzeichnet,

   2 daß R eine Acylgruppe der Formel

   R¹⁵-(A)_r(CH₂)_s(CH)_t-C-R¹⁶

   darstellt, worin r für 0 oder 1 steht, s eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt, t für 0 oder 1 steht, A die Bedeutungen Sauerstoff oder Schwefel besitzt, R für Amino, substituiertes Amino, Acylamino, Hydroxy, Azido, Halogen, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, SuIfo, SuIfamino, Phosphono, Acyloxy, Tetra-

   1¹S zolyl oder Carboalkoxy steht, R^ für Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe steht,

   145. Verfahren nach Anspruch 143, dadurch gekennzeichnet,

   2 daß R eine Acylgruppe der Formel:

   909641/0746

   1 5
   darstellt, worin R^ für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe» Arylgruppe» Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe steht.

   146. Verfahren nach Anspruch 145» dadurch gekennzeichnet,

   15
   daß R ^J für Benzyl, p-Hydroxybenzyl, 4-Amino-4-

   carboxybutyl, Methyl, Cyanomethyl, n-Amyl, n-Heptyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 3- oder 4-Nitrobenzyl, Phenäthyl, ß,ß-Diphenyläthyl, Methyldiphenylmethyl, Triphenylmethyl, 2-Methoxyphenyi, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 3,5-Didethyl-4-isoxazolyl, 3-Butyl-5-methyl-4-iBoxazolyl, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 3-(2,6-Oichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 2- oder 3-(5-Methylthienyl)-methyl, D-4-Amino-4-carboxybutyl, D-4-N-Benzoylamino-4-carboxy-n-butyl» p-Aminobenzyl, o-Aminobenzyl, m-Aminobenzyl, (3-Pyridyl)-methyl, 2-Äthoxy-1-naphthyl, 3-Carboxy-2-chinoxalinyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl, 3-Phenyl-4-isoxazolyl, 5-Methyl-3-(4-guanidinophenyl)-4-isoxazolyl, 4-Gruanidinomethylphenyl, 4-G-uanidinomethylbenzyl, 4-Guanidinobenzyl, 4-G-uanidinophenyl, 2,6-Dimethoxy-4-guanidinophenyl, o-Sulfobenzyl» p-Carboxymethylbenzyl, p-Carbamoylmethylbenzyl, m-Pluorbenzyl, m-Brombenzyl, p-Chlorbenzyl, p-Methoxybenzyl, 1-Naphthylmethyl, 3-Isothiazolylmethyl, 4-Isothiazolylmethyl, 5-Isothiazolylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 5-Isoxazolylmethyl, 4-Methoxy-5-isoxazolylmethyl, 4-Methyl-5-isoxazolylmethyl, 1-Imidazolylmethyl, 2-Benzofuranylmethyl, 2-Indolylmethyl, 2-Phenylvinyl, 2-Phenyläthinyl, 2-(5-

   Θ098Α1/0746

   Nitrofuranyl)-vinyl, Phenyl, o-Methoxyphenyl, o-Chlorphenyl, o-Phenylphenyl, p-Aminomethylbenzyl, 1-(5-Cyanotriazolyl)-methyl, Difluormethyl, Dichlormethyl» Dibrommethyl, 1-(3-Methylimidazolyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxymethylthienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-Carbamoylthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Methoxythienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-Chlorthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Sulfothienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxythienyl)-methyl, 3-(1,2,5-Thiadiazolyl)-methyl, 3-(4-Methoxy-1,2,5-thiadiazolyl)-methyl, 2-Purylmethyl, 2-(5-Nitrofuryl)-methyl, 3-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl» 3-Thienylmethyl, Tetrazolylmethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylpropyl, Dihydrobenzyl, Dihydrophenylmethyl, Tolylmethyl, Xylylmethyl, Tetrahydronaphthylmethyl, Piperazinylmethyl, Pyrrolidinylmethyl, Benzothiazolylmethyl, Benzoxazolylmethyl oder 1H-(oder 2H)-Tetrazolylmethyl steht.

   147. Verfahren nach Anspruch 143» dadurch gekennzeichnet,

   ρ
   daß R für eine Acylgruppe der Formel;

   0 R¹⁵A(CH₂)_SC-

   1S
   steht, worin R ^J eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe» Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe darstellt, A die Bedeutungen Sauerstoff oder Schwefel besitzt und s eine ganze Zahl von O*bis 6 bedeutet.

   148. Verfahren nach Anspruch 147» dadurch gekennzeichnet, daß ft¹⁵A(CH₂)_B für Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Cyclohexylthiomethyl, Cyclohexyloxymethyl, Dihydro-

   909841/0746

   phenoxymethyl, Dihydrophenylthiomethyl, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Dihydrophenoxy, Benzyloxy, Xylyloxy, Tolyloxy» Naphthoxy, Phenylthiomethyl, Butylmercaptomethyl» Allylthiomethyl, 2-Furyloxy» 8-Chinolyloxy, Pyridylmethoxy, Trichloräthoxy, 1-Cyclopropyläthoxy, p-Nitrobenzyloxy, o-Chlorbenzyloxy, o-Nitrobenzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, 3,4-Dimethoxybenzyloxy, a-Chlorcrotylmercaptomethyl, Phenoxymethyl, Phenoxyäthyl, Phenoxybutyl, Phenoxybenzyl, Diphenoxymethyl, Dimethylmethoxymethyl, Dimethylbutoxymethyl, Dimethylphenoxymethyl, 4-Guanidinophenoxymethyl, 4-Pyridylthiomethyl, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Thiazolylthiomethyl, p-(Sulfo)-phenoxymethyl, p-(Carboxy)-phenylthiomethyl, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Pyrimidinylthiomethyl, Phenäthylthiomethyl oder 1-(5»6,7,8-Tetrahydronaphthyl)-oxomethyl steht.

   149. Verfahren nach Anspruch 143» dadurch gekennzeichnet,

   2
   daß R für eine Acylgruppe der Formel

   -IU Il

   R'^P-CH-C-¹⁶

   steht, worin R ^ eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Ara^kylgruppe, Cyclo-_ alkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe darstellt und R für Amino, substituiertes Amino, Acylamino, Hydroxy, Azido, Halogen, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, SuIfο, SuIfamino, Phosphono, Acyloxy, Tetrazolyl oder Carboalkoxy steht.

   609841/0746

   m/20 054 ₈₁ 2312483

   150. Verfahren nach Anspruch 149» dadurch gekennzeichnet, daß R -CH- für oc-Aminobenzyl, a-Amino-2-thienyl,

   Riß

   a-Methylaminobenzyl, a-Aminomethylmercaptopropyl,

   a-Amino-3- oder -4-chlorbenzyl, a-Amino-3- oder -A--hydroxybenzyl, a-Amino-2,4-dichlorbenzyl, a-Amino-3,4-dichlorbenzyl, ß(-)~a-Hydroxybenzyl, a-Carboxybenzyl, a-Amino-3-thienyl, a-Amino-2-thienyl, D(-)-a-Amino-3-chlor-4-hydroxybenzyl, D(-)-a-Amino-3-thienyl, I-Aminocyclohexyl, a-(5-Tetrazolyl)-benzyl, 2-(a-Carboxy)-thienylmethyl, 3-(a-Carboxy)-furylmethyl, a-Sulfaminobenzyl, a-Sulfamino-3-thienyl, a-(N-Methylsulfamino)-benzyl, D(-)-cc-Guanidino-2-thienyl, D(-)-a-Guanidinobenzyl, α-Guanylureidobenzyl, α-Hydroxybenzyl, α-Azidobenzyl, α-Fluorbenzyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-carboxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-carboxymethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-aminomethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-hydroxymethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-carboxymethyl, 3-(i»2-Thiazolyl)-aminomethyl, 3-(i»2-Thiazolyl)-hydroxymethyl, 3-(1,2-Thiazolyl)-carboxymethyl, 2-(1,4-Thiazoly^aminomethyl, 2-(1,4-Thiazolyl)-hydroxymethyl, 2-(i,4-Thiazolyl)-carboxymethyl, 2-Benzothienylaminomethyl, 2-Benzothienylhydroxymethyl, 2-Benzothienylcarboxymethyl, a-Sulfobenzyl oder a-Phosphonobenzyl steht.

   51· Verfahren nach Anspruch 146, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff, Acetyl, Mono-, Di- oder Trichloracetyl, Mono-, Di- oder Trifluoracetyl, Propionyl oder Butyryl oder deren chlorierte oder fluorierte Analoge, Phenylacetyl, Cyanoacetyl, Benzoyl,

   80*841/0746

   p-Nitrobenzoyl, 2,4-Dinitrobenzoyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl» Methoxycarbonyl, Chlormethoxycarbonyl oder Cyanocarbonyl steht.

   152. Verfahren nach Anspruch 148, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff, Acetyl, Mono-, Di- oder Trichloracetyl, Mono-, Di- oder Trifluoracetyl, Propionyl oder Eutyryl oder deren chlorierte oder fluorierte Analoge, Phenylacetyl, Cyanoacetyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, 2,4-Dinitrobenzoyl, Benzyloxycarbonyl, m-Nitrobenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Chlormethoxycarbonyl oder Cyanocarbonyl steht.

   153. Verfahren nach Anspruch 150, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff, Acetyl, Mono-, Di- oder Trichloracetyl, Mono-, Di- oder Trifluoracetyl, Propionyl oder Butyryl oder deren chlorierte oder fluorierte Analoge, Phenylacetyl, Cyanoacetyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, 2,4-Dinitrobenzoyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Chlorine thoxy carbonyl oder Cyanocarbonyl steht.

   154· Verfahren nach Anspruch 146, dadurch gekennzeichnet, daß R⁶ für Wasserstoff oder (W₄J₅-Si- steht, worin W. jeweils gleich oder verschieden ist und für substituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl, Aryl, Aryl(niedrig)alkyl, Cycloalkyl, (niedrig)Alkoxy, Aryloxy, Aryl(niedrig)alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder Aryl(niedrig)alkylthio steht.

   155· Verfahren nach Anspruch 148, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder (W₄),-Si- steht, worin W. jeweils gleich oder verschieden ist und für substituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl, Aryl, Aryl(niedrig)alkyl, Cycloalkyl, (niedrig)Alkoxy,

   909841/0748

   Aryloxy, Aryl(niedrig)alkoxy, (niedrig)Alkylthiο oder Aryl(niedrig)alkylthio steht.

   156. Verfahren nach Anspruch 150, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder (W.),-Si- steht, worin W. jeweils gleich oder verschieden ist und für substituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl, Aryl» Aryl(niedrig)alkyl, Cycloalkyl, (niedrig)Alkoxy, Aryloxy, Aryl(niedrig)alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder Aryl(niedrig)alkylthio steht.

   157. Verfahren nach Anspruch 146, dadurch gekennzeichnet, daß R für Trimethylsilyl, Trimethoxysilyl, Triäthoxy silyl, Triäthylsilyl, Triphenylsilyl, Tribenzylsilyl,

   CH₅—Si- oder C.Hq Si- steht.

   C₂H₅O ' CH₃ '

   158. Verfahren nach Anspruch 148, dadurch gekennzeichnet, daß R für Trimethylsilyl, Trimethoxysilyl, Triäthoxy silyl, Triäthylsilyl, Triphenylsilyl, Tribenzylsilyl,

   (ClC₉H.), Si-» CH_x-Si- oder 0.H₀-Si- steht.

   159· Verfahren nach Anspruch 150, dadurch gekennzeichnet, daß R⁶ für Trimethylsilyl,Trimethoxysilyl, Trläthoxysilyl, Triäthylsilyl, Triphenylsilyl, Tribenzylsilyl,

   ^C2^H5°\ ^GH3

   (ClC₂H₄)₃Si-, CH₃—Si- oder C₄H₉—Si- steht

   C₂H₅O' CH₃

   108841/0746

   ^H/20054 .„. 29Ί2ΛΘ3

   160. Verfahren nach Anspruch 146» dadurch gekennzeichnet» daß R für Wasserstoff oder:

   0 R¹⁴-S-

   Il

   steht» worin R ⁴ eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe» Aryl(niedrig)-alkylgruppe, Cycloalkylgruppe» (niedrig)Alkoxygruppe» Aryloxygruppe» Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)-Alkylthiοgruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellt.

   161. Verfahren nach Anspruch 148, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder:

   O R¹⁴-S-

   Il

   steht, worin R eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)-alkylgruppe» Cycloalkylgruppe» (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)-Alkylthiogruppe oder .&ryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellt.

   162. Verfahren nach Anspruch 150, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder:

   0 R¹⁴-S-

   It

   0
   steht, worin R ⁴ eine substituierte oder unsubstituier-

   909841/0746

   M/20 054

   te (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe» Aryl(niedrig)-alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)-Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellt.

   163. Verfahren nach Anspruch 146, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methylsulfonyl, Chlormethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Nitrophenylsulfonyl, 2,4-Dinitrophenylsulfonyl, Toluolsulfonyl, Phenoxysulfonyl, Benzyloxysulfonyl, A'thoxysulfonyl oder Äthylthiosulfonyl steht.

   164. Verfahren nach Anspruch 148, dadurch gekennzeichnet, daß R⁶ für Methylsulfonyl, Chlormethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Nitrophenylsulfonyl, 2,4-Dinitrophenylsulfonyl, Toluolsulfonyl, Phenoxysulfonyl, Benzyloxysulfonyl, A'thoxysulfonyl oder Äthylthiosulfonyl steht.

   165. Verfahren nach Anspruch 150, dadurch gekennzeichnet, daß R⁶ für Methylsulfonyl, Chlormethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Nitrophenylsulfonyl, 2,4-Dinitrophenylsulfonyl, Toluolsulfonyl, Phenoxysulfonyl, Benzyloxysulfonyl, Ithoxysulfonyl oder Ithylthiοsulfonyl steht.

   166. Verbindungen der Formel:

   908641/0746

   M/20 054

   worin R für Wasserstoff, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)-

   13 13

   Alkylthio oder R CH- steht, worin R die Bedeutungen

   OH

   substituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl

   7 oder Aryl besitzt und worin COOR eine Carboxylgruppe, eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe darstellt.

   167. Verbindung nach Anspruch 166, worin R für Wasserstoff steht.

   168. Verbindungen der Formel:

   Il ,S>^ > CII^OCNH

   -N.

   H₂N*^ ^-^^"2—"2

   ^ CH₃

   COOR⁷

   •7

   worin COOR für eine Carboxylgruppe» eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht.

   169. Verbindung der Formel:

   Il C

   _y N I ³

   COOH

   sowie deren Carbonsäuresalze und Aminsalze, 170. Verbindungen der Formel:

   809641/0746

   R³

   j» ^0CHH

   COOR⁷

   worin R für Wasserstoff, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)-Alkylthio oder R CH- steht, worin R die Bedeutungen

   OH
   substituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl oder Aryl besitzt und worin COOR' für eine Carboxylgruppe, eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht.

   171. Verbindung nach Anspruch 170, worin R^ für Wasserstoff steht.

   172. Verbindungen der JTormeli

   Il

   _N J^ OCNH₂

   COOR

   •7

   worin COOR' eine Carboxylgruppe» eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe darstellt.

   173. Verbindung der Pormel:

   909ΘΑ1/07Α6

   M/20 054

   sowie deren Carbonsäuresalze und Aminsalze.

   174« Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

   R-

   worin Q für

   QH

   ÖOOR

   ,OCNHR

   oder

   N /

   CH COOR'

   " .6

   steht, worin:

   E⁵ für Wasserstoff, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder R 'cH- steht, worin R * die Bedeutungen

   OH
   substituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl

   oder Aryl besitzt,

   -COOR eine Carboxylgruppe, eine geschützte Carboxyl gruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe darstellt,

   8 "
   R -C- eine übliche Acylgruppe bedeutet»

   R für Wasserstoff steht oder dieselbe Bedeutung wie R-^ besitzt, und

   R^ eine Acylgruppe» eine Thioacylgruppe» eine substi tuierte Sulfonylgruppe, Sulfinylgruppe oder SuIfenyl

   909841/0748

   M/20 054

   gruppe oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 "bis 5 darstellt,

   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

   ■5
   worin R und Q die vorstehenden Bedeutungen besitzen, in einem reaktionsinerten Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur von ungefähr -30⁰C bis ungefähr +50⁰C mit mindestens ungefähr einer äquimolaren Menge eines acylierenden Derivats einer Säure der Formel:

   8 " R-COH

   8 "
   worin R -C- die vorstehende Bedeutung besitzt, umsetzt,

   7
   und, falls R' nicht für Wasserstoff steht, gewünschten-

   ■7

   falls die Gruppe COOR' auf übliche Weise in eine Carboxylgruppe überführt.

   175. Verfahren nach Anspruch 174t dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder eine Gruppe der nachstehenden Formeln steht:

   (a) W₂-M₂-

   worin M₂ ein zweiwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt und W₂ eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe oder Aralkylgruppe bedeutet,

   009841/0746

   worin M, ein dreiwertiges Metallatom oder Nicht metallatom darstellt, W, und X, gleich oder ver schieden sind und eine substituierte oder unsub stituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe» Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(nied rig )alkoxygruppe» (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellen oder W, und X, zusammen mit M, ein Ringsystem bedeuten,

   (o) X₄ ■ V

   worin M. ein vierwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt, YL, X. und Y. gleich oder verschieden sind und eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig) alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellen, oder W. und X. zusammen mit M. ein Ringsystem bedeuten, oder ¥., X. und Y. zusammen mit M, ein Ringsystem darstellen, das von Phenyl oder substituiertem Phenyl verschieden ist, oder W. und X. zusammen für =0, =S oder =N¥. stehen,

   909841/0746

   V ²S

   worin M₅ ein fünfwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt und Wet Xc» ^Yc ^und Zc gleich oder verschieden sind und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe» Arylgruppe» Aryloxygruppe, (niedrig)Alkoxygruppe oder (niedrig)Alkylthiogruppe stehen oder W,- und Xc zusammen mit M,- ein Ringsystem bedeuten oder Wc und Xp₁ zusammen für =0 oder =S stehen, und

   (e) R¹^-S-

   Il

   worin R ^ eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)-alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellt.

   176. Verfahren nach Anspruch 174» dadurch gekennzeichnet» daß R für Wasserstoff steht.

   177. Verfahren nach Anspruch 175» dadurch gekennzeichnet» daß die acylierende Säure in Form eines Säurehaiogenlds vorliegt.

   178. Verfahren nach Anspruch 176, dadurch gekennzeichnet, daß die acylierende Säure in Form eines Säurehalogenids vorliegt.

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   179. Verfahren nach Anspruch 175» dadurch gekennzeichnet» daß die acylierende Säure in Form des Säurechlorids vorliegt.

   180. Verfahren nach Anspruch 176» dadurch gekennzeichnet, daß die acylierende Säure in Form des Säurechlorids vorliegt.

   „ Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34 in einem pharmazeutisch verträglichen Träger, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfsmitteln.

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