DE2912483A1 - Beta -lactamverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel - Google Patents
Beta -lactamverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittelInfo
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Description
PATENTANWÄLTE 2812483
J. REITSTÖTTER
W. BUNTE (1908-1076)
DR. ING.
,33
W. KINZEBACH
K. P. HÖLLER
TELEFON: (089) 37 68 83
TELEX: B215208 ISAR D
BAUERSTKASSE 22, 80OO MÜNCHEN 40
München, den 28. März 1979 M/20 054
BRISTOL-MYERS COMPANY 345 Park Avenue
New York, N.Y.10022 / USA
ß-Lactamverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
909841/0748
054
-•99 -
Die Erfindung betrifft ß-lactamantibiotika. Insbesondere betrifft
sie die Reaktion eines Penicillinsulfoxids mit Isocyanat unter Bildung der entsprechenden 2-Carbamoyloxymethylpenamverbindung»
der entsprechenden 3-Carbamoyloxycephamverbindung
oder der entsprechenden 3-Methylcephemverbindung. Die Erfindung betrifft auch die Spaltung der obigen
Produkte unter Bildung der entsprechenden Verbindungen mit einer freien Aminogruppe in der 6-Position (Penamverbindungen)
oder in der 7-Position (Cephamverbindungen und
Cephemverbindungen), sie betrifft auch die Acylierung der
freien Aminogruppen der zuletzt genannten Verbindungen unter Bildung anderer o-Acyl-Z-carbamoyloxymethylpenamverbindungenf
7-Acyl-3-carbamoyloxycephamverbindungen und 7-Acyl-3-methylcephemverbindungen.
Die Reaktionen können anhand der nachfolgenden allgemeinen Reaktionsschemata besser veranschaulicht werden:
(D
R5(NCO)
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M/20 054
,1 R"
Il g .CH2OCNHR
SS
R3
N-
I und
COOR
(III)
^ Jl Lo
r CH-
COOR' (IV)
III oder IV
Base
Spaltung R1 R3
CH3
COOR
(V)
R"
N λλ.'
COOR'
(VI)
Spaltung
_R L/vOCNHR*
O' \x^CH3
COOR7
(VII)
909841/0746
M/20 054
Spaltung
V »ν
VI
VII
Acylierung
VIII
Acylierung
Acylierung «8
RW-CN
CH2OCNHR
COOR
(IX)
NHR
COOR
(X)
COOR
(XI)
In den obigen allgemeinen Reaktionsschemata haben die Reste
folgende Bedeutungen:
R steht für Wasserstoff und
R steht für eine amino-blockierende Gruppe oder eine auf dem
Gebiet der Penicillin- und Cephalosporinchemie bekannte, übliche Acylgruppe, oder
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1 2
R und R bedeuten zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimidοgruppe, eine Succinimidogruppe oder eine Gruppe der nachstehenden Formel:
R und R bedeuten zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimidοgruppe, eine Succinimidogruppe oder eine Gruppe der nachstehenden Formel:
R 12-N
R9 R10
worin R9 und R10 für (niedrig)Alkyl stehen, R11 für 1,4-Cyclohexadienyl,
substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische
Gruppe mit 1 oder mehreren Heteroatomen, wie Schwefel, Sauerstoff und/oder Stickstoff, beispielsweise Thienyl,
Puryl, Tetrazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl steht, und
pJ2 für Wasserstoff, eine Aldehydgruppe oder eine Nitrosogruppe,
steht;
R^ steht für Wass erst off, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkyl-
1 "2I 1 ^
thio oder R ^CH-, worin R die Bedeutungen substituierte
OH
oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe oder Arylgruppe
oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe oder Arylgruppe
besitzt,
-COOR steht für eine geschützte Carboxylgruppe oder ein
Derivat einer Carboxylgruppe,
R^ steht für eine Acylgruppe, eine Thioacylgruppe, eine
substituierte Sulfonylgruppe, Sulfinylgruppe oder SuIfenylgruppe
oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 bis 5»
η ist eine ganze Zahl von 1 bis 4»
R6 kann für Wasserstoff stehen, dieselbe Bedeutung wie R5
besitzen oder für den Rest:
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M/20 054
COOR
(XII)
1 2 "5 7
stehen, worin R » R , R und R die vorstehenden Bedeutungen
besitzen und a und b gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von O bis n-1 darstellen! worin η die vorstehenden
Bedeutungen besitzt, wobei die Summe von a und b nicht größer als n-1 ist,
7
R steht für Wasserstoff oder besitzt dieselbe Bedeutung
R steht für Wasserstoff oder besitzt dieselbe Bedeutung
wie R und O
8 "
R-C- ist eine auf dem Gebiet der Penicillin- und Cephalosporinchemie übliche Acylgruppe.
R-C- ist eine auf dem Gebiet der Penicillin- und Cephalosporinchemie übliche Acylgruppe.
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H/20054 .^. 2912*83
Die Isocyanate der obigen Formel II umfassen beispielsweise diejenigen der nachfolgenden Formeln:
(a) W2-M2-NCO
worin M2 ein zweiwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom
(vorzugsweise Schwefel oder Selen) darstellt und W2 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppei
Arylgruppe oder Aralkylgruppe oder eine Isocyanatgruppe
bedeutet. Zu Beispielen für Isocyanate dieser Klasse gehören Trichlormethylsulfenylisocyanat» Dichlormethylsulfenylisocyanat,
Trifluormethylsulfenylisocyanat, Difluormethylsulfenylisocyanat.
2,4-Dinitrophenylsulfenyl
isocyanat, SuIfenyldiisocyanat, Selendiisocyanat,
Chlormethylselenisocyanat» Dichlormethylselenisocyanat,
Trichlormethylselenisocyanat, Mono-, Di- oder Trifluormethylselenisocyanat»
und dergleichen.
(b) M3-NCO
worin M~ ein dreiwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom
darstellt, W, und X, gleich oder verschieden sind und für eine substituierte oder unsubstituierte
(niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe,
Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe,
Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder eine
Isocyanatgruppe stehen, oder worin W, und X, zusammen
mit M, ein Bingsystem darstellen. Zu Beispielen für
Isocyanat dieser Klasse gehören Phosphortrüsocyanat, Bortriisocyanat, Antimontriisocyanat, Aluminiumtriisocyanat,
(C4Hg)2BNCO, (C2H5)2AlNCO, C4H9B(NCO)2,
C2H5Al(NCO)2, (C6H5)2PNC0, (C2H5O)2BNCO, (C6H5CH2O)2PNCO,
(CH3O)2PNCO, CICH2CH2OP(NCO)2, (C2H5S)2PMCO,
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M/20 054
2912463
CH.
CH.
,P-NCO ,
I 3
CH—0
CH.
P—NCO
CH.
Ρ—NCO ,
Ρ—NCO ,
und dergleichen.
(c) X
-NCO
worin M- für ein vierwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom
steht» W., X- und Y. gleich oder verschieden
sind und eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe» Aryl(niedrig)alkylgruppe,
Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe,
Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder eine
Isocyanatgruppe darstellen, oder W, und X. zusammen
mit M- ein Ringsystem darstellen» oder W,, X, und Y-zusammen
mit M- ein Ringsystem darstellen» das von Phenyl oder substituiertem Phenyl verschieden ist»
oder worin W. und X- zusammen für =0, =S oder =N¥^
stehen. Zu Beispielen für Isocyanate dieser Klasse gehören:
(1) Acylisocyanate und Thioacylisocyanate» beispielsweise
Acetylisocyanat, Mono-, Di- oder Trichloracetylisocyanat,
Mono-, Di- oder Trifluoracetylisocyanat, Propionyl- und Butyrylisocyanate und
9098A1/07A6
deren chlorierte oder fluorierte Analoge, Phenylacetylisocyanat,
Cyanoacetylisocyanat, Benzoylisocyanat, p-Nitrobenzoylisocyanat, 2,4-Dinitrobenzoylisocyanat,
Benzyloxycarbonylisocyanat, p-Nitrobenzyloxycarbonylisocyanat,
Methoxycarbonylisocyanat, Chlormethoxycarbonylisocyanat, Carbonyldiisocyanat,
Cyanocarbonylisocyanat und dergleichen, sowie deren Thioanaloge, beispielsweise Trichlorthioacetylisocyanat»
Chlormethoxythiocarbonylisocyanat, und dergleichen;
(2) Sulfonylisocyanate der Formel:
Y4-S-NCO
worin Y. die vorstehende Bedeutung besitzt;
worin Y. die vorstehende Bedeutung besitzt;
(3) Metall- und Nichtmetalltetraisocyanate, beispielsweise Sn(NCO)4, Se(NCO)4, Ti(NCO)4, Ge(NCO)4,
Si(NCO)4 und dergleichen;
(4) substituierte Metall- und Nichtmetallisocyanate der Formel:
T7M4—HO°
worin M4 die vorstehende Bedeutung besitzt und W4 ,
X.. und Y. gleich oder verschieden sind und sub-4a
tj-a
stituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy oder (niedrig)Alkylthio darstellen
oder W4 oder W4 und X4 eine Isocyanatgruppe darstellen
können, oder W. und X-„ zusammen mit M„
4a 4a 4
ein Ringsystem darstellen. Zu Beispielen für Isocyanate dieser Klasse gehören:
(CH3)3SnNCO, (CH3)3SbNCO,
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M/20 054
(CH3)2Sn(NC0)2, (CH3)2Sb(NC0)2, CH3Ti(NCO)3,
CH3Ge(NCO)3, (C2H5O)3SnNCO, (C2H5O)3SbNCO,
(C2H5S)3TiNCO, (C2H5S)3QeNCO, (ClC2H4J3SbNCO1
CH2-O.
CH.,-O"
•NCO NCO
CH2-C
Sn'
-NCO ^ NCO
und dergleichen;
(5) Silylisocyanate der Formel:
(5) Silylisocyanate der Formel:
worin W- wie zuvor beschrieben ist und m eine
ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt. Zu Beispielen für Isocyanate dieser Klasse gehören Trimethylsilylisocyanat,
Dimethylsilyldxisocyanat, Methylsilyltriisocyanat, Trimethoxysilylisocyanat, Triäthoxysilylisocyanat,
Triäthylsilylisocyanat, Diphenylsilyldiisocyanat,
Dibenzyloxydiisocyanat * Triphenylsilylisocyanat, Tribenzylsilylisocyanat,
(ClC2H^)3SiNCO, (ClC2H4O)2Si(NCO)2,
(C6H5O)2Si(NCO)2,
CH-
CH3O-
si:
NCO NCO ,
CH.
C3H5O-
NCO NCO
C2H5O
CH3 C2H5O'
SiNCO
CH-
C4H9 CH,
SiNCO
und dergleichen; und
909841/074«
M/20 054
(6) Ringverbindungen der Formel:
OCN-C M
C-NCO
3a
NCO
worin M3 für Stickstoff, Bor, Phosphor oder Antimon
steht.
NCO
worin M5 ein fünfwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom
darstellt und Wc» Xc» Yc ul*cL Z,- gleich oder verschieden
sind und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryloxygruppe,
(niedrig)Alkoxygruppe oder (niedrig)Alkylthiogruppe oder eine Isocyanatgruppe stehen, oder worin
W(- und Xr zusammen mit Mc ein Ringsystem darstellen,
oder worin
und
zusammen für =0 oder =S stehen.
Zu Beispielen für Isocyanate dieser Klasse gehören: (C4Hg)3Sb(NCO)2, (CH3)4SbNCO, (ClC2H4J3Sb(NCO)2,
Il
CH3OP(NCO)2
P(NCO)3 ,
P (NCO)
Il
ClC2H4OP(NCO)2
CH-. O 3\ Il
^ PNCO
CH;
C5H1-O v. O
2 5 X^ Il
PNCO ,
C2H5O
809841/0746
M/20 054 CH3°\ §
CH3O'
PNCO
- JÄ9 -
C2H5S-
PNCO
OP (NCO)
P(NCO)3
und dergleichen.
Λ A II
R1^-S-NCO
It
,H
worin R1*1" eine substituierte oder unsubstituierte
(niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppei Aryl(niedrig)alkylgruppe,
Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe» (niedrig)-Alkylthiogruppe
oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder
eine Isocyanatgruppe darstellt. Zu Beispielen für Isocyanate dieser Klasse gehören Methylsulfonyl!socyanat,
Chlormethylsulfonylisocyanat, Phenylsulfonylisocyanat,
p-Nitröphenylsulfonylisocyanat, 2,4-Dinitrophenylsulfonyiisocyanat»
Toluolsulfonylisocyanat, Phenoxysul,fonylisocyanatf Benzyloxysulfonylisocyanat,
Äthoxyöulfonylisocyanat, Äthylthiosulfonylisocyanat,
Sulfonyldiisocyanat und dergleichen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeuten in dem Penicillinsulfoxidester-Ausgangsmaterial der Formel I
1 2
die Reste R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dassie gebunden sind, eine Phthalimidogruppe, eine Succinimidogruppe oder eine Gruppe der Formel:
die Reste R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an dassie gebunden sind, eine Phthalimidogruppe, eine Succinimidogruppe oder eine Gruppe der Formel:
R11 ο
\
12 R-N
N-„10
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worin R9 und R10 für (niedrig)Alkyl stehen, R11 für 1,4-Cyclohexadienyl,
substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische
Gruppe mit 1 oder mehr Heteroatomen, wie Schwefel,
Sauerstoff und/oder Stickstoff steht, beispielsweise Thienyl, Furyl» Tetrazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl,
12
und worin R für Wasserstoff, eine Aldehydgruppe oder eine
und worin R für Wasserstoff, eine Aldehydgruppe oder eine
Nitrosogruppe steht.
In einer bevorzugteren Ausführungsform stehen die Reste R
und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind» für eine Gruppe der Formel:
R 12- Ν .H-
9 10
worin R und R die vorstehenden Bedeutungen besitzen (je-
worin R und R die vorstehenden Bedeutungen besitzen (je-
12
doch vorzugsweise jeweils für Methyl stehen), R die vorstehende Bedeutung besitzt (jedoch vorzugsweise für Wasserstoff
steht) und R die vorstehende Bedeutung besitzt (jedoch vorzugsweise für 1»4-Cyclohexadienyl, Phenyl,
p-Hydroxyphenyl, Thienyl, Furyl, Tetrazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl steht). Am bevorzugtesten steht der Rest
R für Phenyl oder p-Hydroxyphenyl. Es ist auch bevorzugt, daß R die Bedeutung Wasserstoff besitzt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeuten im Penicillinsulfoxidester-Ausgangsmaterial der
1 2
Formel I der Rest R Wasserstoff und R eine Acylgruppe
der Formel:
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16
worin r für 0 oder 1 steht, s eine ganze Zahl von O "bis 6
darstellt, t für O oder 1 steht, A die Bedeutungen Sauerstoff oder Schwefel besitzt, R für Amino, substituiertes
Amino, Acylamino, Hydroxy, Azido, Halogen, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, SuIfο, SuIfamino, Phosphono, Acyloxy,
Tetrazolyl, Carboalkoxy oder dergleichen steht, und R ^ Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte
Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe»
Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe darstellt.
In einer bevorzugteren Ausführungsform entspricht die Acylgruppe
der Formel XIV der nachfolgenden Formel:
,0
IC Il .
Ri:p-C- (XV)
15 15
worin R ^ die vorstehende Bedeutung besitzt. Die Gruppe R
kann unsubstituiert sein oder durch Gruppen wie OH, SH» SR
(worin R für Alkyl oder Aryl steht), Alkyl, Alkoxy, Aryl, Halogen, Cyan, Carboxy, Nitro, Sulfoamino, Carbamoyl,
Sulfonyl, Azido, Amino, substituiertes Amino, Halogenalkyl, Carboxyalkyl, Carbamoylalkyl, F-substituiertes Carbamoylalkyl,
Guanidino, N-substituiertes Guanidino, Guanidinoalkyl
oder dergleichen substituiert sein. Zu Beispielen für geeignete Acylgruppen der Formel XV gehören diejenigen,
in denen R-* die nachfolgenden Bedeutungen besitzt: Benzyl,
p-Hydroxybenzyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, Methyl, Cyanomethyl, n-Amyl, n-Heptyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 3- oder 4-Nitrobenzyl,
Phenäthyl, ß,ß-Diphenyläthyl, Methyldiphenylmethyl, Triphenylmethyl, 2-Methoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl,
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2,4,6-Trimethoxyphenyl, 3»5-Dimethyl-4-isoxazolyl, 3-Butyl-5-methyl-4-isoxazolyl,
5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl,
3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 3-(2,6-Eichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl,
2- oder 3-(5-Methylthienyl)-methyl»
D-4-Amino-4-carboxybutyl, D-4-N-Benzoylamino-4-car'boxy-nbutyl»
p-Aminobenzyl, o-Aminobenzyl» m-Aminobenzyl, (3-Pyridyl)-methyl»
2-ithoxy-1-naphthyl, 3-Carboxy-2-chinoxalinyl» 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl, 3-Phenyl-4~
isoxazolyl» 5-Methyl-3-(4-guanidinophenyl)-4-isoxazolyl>
4-Guanidinomethylphenyl» 4-G-uanidinomethylbenzyl»
4-Guanidinobenzyl, 4-Guanidinophenyl, 2,6-Dimethoxy-4-guanidinophenyl,
o-Sulfobenzyl, p-Carboxymethylbenzyl,
p-Carbamoylmethylbenzyl, m-Fluorbenzyl» m-Brombenzyl,
p-Chlorbenzyl, p-Methoxybenzyl, 1-Naphthylmethyl, 3-Isothiazolylmethyl,
4-Isothiazolylmethyl, 5-Isothiazolylmethyl,
4-Pyridylmethyl» 5-Isoxazolylmethyl» 4-Methoxy-5-isoxazolylmethyl»
4-Methyl-5-isoxazolylmethyl, 1-Imidazolylmethyl,
2-Benzofuranylmethyl» 2-Indolylmethyl» 2-Phenylvinyl»
2-Phenyläthinyl, 2-(5-Nitrofuranyl)-vinyl, Phenyl, o-Methoxyphenyl»
o-Chlorphenyl, o-Phenylphenyl, p-Aminomethylbenzyl,
1-(5-Cyanotriazolyl)-methyl, Difluormethyl, Dichlormethyl,
Dibrommethyl· 1-(3-Methylimidazolyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxymethylthienyl)-methyl,
2- oder 3-(4-Carbamoylthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Methoxythienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-ChIorthienyl)-methyl,
2- oder 3-(5-Sulfothienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxythienyl)-methyl, 3-(i,2,5-Thiadiazolyl)-methyl,
3-(4-Methoxy-1,2,5-thiadiazolyl)-methyl, 2-Purylmethyl,
2-(5-Nitrofuryl)-methyl, 3-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl,
3-Thlenylmethyl, Tetrazolylmethyl, Cyclopentyl ,
Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylpropyl, Dihydrobenzyl, Dihydrophenylmethyl, Tolylmethyl, XyIylmethyl,
Tetrahydronaphthylmethyl, Piperazinylmethyl, Pyrrolidinylmethyl,
Benzothiazolylmethyl, Benzoxazolylmethyl und 1H- (oder 2H)-Tetrazolylmethyl.
909641/0746
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist die
Acylgruppe der Formel XIV die folgende Struktur auf:
R15A(CH2)8C- . (XVI)
worin R , A und s die vorstehenden Bedeutungen besitzen.
Zu Beispielen für geeignete Gruppen der Formel R 5A(CH2)S-gehören:
Methoxymethyl, Methylthiomethyl» Cyclohexylthiomethyl,
Cyclohexyloxymethyl, Dihydrophenoxymethyl, Dihydrophenylthiomethyl,
Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Dihydrophenoxy, Benzyloxy, Xylyloxy, Tolyloxy, Naphthoxy,
Phenylthiomethyl, Butylmercaptomethyl, Allylthiomethyl,
2-Furyloxy, 8-Chinolyloxy, Pyridylmethoxy, Trichloräthoxy,
1-Cyclopropyläthoxy, p-Nitrobenzyloxy, o-Chlorbenzyloxy,
o-Nitrobenzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, 3,4-Dimethoxybenzyloxy,
α-Chlorcrotylmercaptomethyl, Phenoxymethyl» Phenoxyäthyl,
Phenoxybutyl, Phenoxybenzyl, Diphenoxymethyl,
Dimethylmethoxymethyl, Dimethylbutoxymethyl, Dimethylphenoxymethyl,
4-Guanidinophenoxymethyl» 4-Pyridylthiomethyl,
p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl,
2-Thiazolylthiomethyl, p-(SuIfο)-phenoxymethyl,
p-(Carboxy)-phenylthiomethyl, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl,
p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Pyrimidinylthiomethyl, Phenäthylthiomethyl und 1-(5f6,7»8-Tetrahydronaphthyl)-oxomethyl.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform entspricht die Acylgruppe der Formel XIV der nachstehenden Struktur:
R15CH-C- (XVII) r16
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M/20 045 29124Ö3
- ιββ -
worin R ^ und R die vorstehenden Bedeutungen besitzen. Zu
Beispielen für geeignete Gruppen der Formel:
R15-CH-R16
'
gehören: a-Amincbenzyl, a-Amino-2-thienyl, a-Methylaminobenzyl»
a-Aminomethylmercaptopropyl» a-Amino-3- oder -A-chlorbenzyl,
a-Amino-3- oder -4-hydroxybenzyl, a-Amino-2,4-dichlorbenzyl, a-Amino-3»4-dichlorbenzyl, ß(-)-a-Hydroxybenzyl,
a-Carboxybenzyl» a-Amino-3-thienyl, a-Amino-2-thienyl»
D(-)-a-Amino-3-chlor-4-hydroxybenzyl, B(-)-a-Amino-3-thienyl,
1-Aminocyclohexyl, a-(5-Tetrazolyl)-benzyl,
2-(a-Carboxy)-thienylmethyl, 3-(a-Carboxy)-furylmethyl,
a-Sulfaminobenzyl, a-Sulfamino-3-thienyl» a-(N-Methylsulfamino)-benzyl,
D(-)-a-Guanidino-2~thienyl, D(-)-a-Guanidinobenzyl, a-Guanylureidobenzyl» a-Hydroxybenzyl,
a-Azidobenzyl, a-Pluorbenzyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-aminomethyl,
4-(5~Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-hydroxymethyl,
4-(5-Methoxy-1»3-oxadiazolyl)-carboxymethyl, 4-(5~Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-aminomethyl>
4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-hydroxymethyl,
4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-carboxymethyl,
2-(5-Chlorthienyl)-aminomethyl, 2-(5-Ghlorthienyl)-hydroxymethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-carboxymethyl,
3-(1,2-Thiazolyl)-aniinomethyl, 3-(1,2-Thiazolyl)-hydroxymethyl,
3-(1,2-Thiazolyl)-carboxymethyl, 2-(1,4-Thiazolyl)-aminomethyl,
2-(1,4-Thiazolyl)-hydroxymethyl, 2-(1,4-Thiazolyl)-carboxymethyl,
2-Benzothienylaminomethyl» 2-Bensothienylhydroxymethyl, 2-Benzothienylcarboxymethyl,
a-Sulfobenzyl und a-Phosphonobenzyl.
Falls die Acylgruppe eine funktioneile Gruppe enthält, beispielsweise
Amino, Hydroxy, Mercapto oder Carboxy, kann diese funktionelle Gruppe durch eine geeignete Schutzgruppe
909041/0746
M/20 045
geschützt sein. Da anschließend die Acyl-Seitenkette abgespalten
werden kann, um die freie Aminoverbindung zu bilden (die gewünschtenfalls mit einer verschiedenen Seitenkette
re-acyliert werden kann) ist es nicht stets erforderlich, reaktive Substituentengruppen in der Seitenkette zu
schützen.
Zu geeigneten Schutzgruppen für den Aminorest gehören die
üblichen Schutζgruppen, beispielsweise diejenigen Acylgruppen,
die leicht abgespalten werden können (beispielsweise:
Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl,
p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Chlorbenzyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl,
Chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert,-Butoxycarbonyl,
p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3»4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,
4-Phenylazobenzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl,
Pyridin-1-oxid-2-methoxycarbonyl,
2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl,
Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-Dimeth.ylpropoxycarbonyl,
Isopropoxycarbonyl, I-Cyclopropyläthoxycarbonyl,
Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl)
oder andere Reste, die leicht abgespalten werden können (beispielsweise Trityl, 2-Nitrophenylthio,
2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden,
2-Hydroxy-i-naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen,
1-Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1-Ä'thoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Äthoxycarbonyl-2-butyliden,
1-Acetyl-2-propyliden, 1-Benzoyl-2-propyliden, 1-[N-(2-Methoxyphenyl)-carbamoylJ-2-propyliden,
1-[F-(4-Methoxyphenyl)-carbamoylJ-2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden,
2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden,
31J-Dimethyl-S-oxocyclohexyliden oder Mono-
oder Bis-trialkylsilyl). Andere übliche Aminoschutzgruppen,
beispielsweise die in "Protective Groups in Organic Chemistry", J.P.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York,
909841/0746
M/20 045 29 7 2483
- ΛΑΌ -
New York, 1973» Kapitel 2, beschriebenen Gruppen, lassen sich ohne weiteres auf ihre Eignung überprüfen.
Zu geeigneten Schutzgruppen für die Hydroxy- oder Mercaptogruppen gehören die üblichen Schutzgruppen für Hydroxy-
oder Mercaptogruppen, beispielsweise die Acylgruppen, die leicht abgespalten werden können (beispielsweise Benzyloxycarbonyl,
4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl,
3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Phenylazobenzyloxycarbonyl,
4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl,
tert.-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl,
1-Adamantyloxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl,
8-Chinolyläthoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl,
3-Jodpropoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl und Trifluoracetyl) und diejenigen
Schutzgruppen, bei denen es sich nicht um Acylgruppen handelt,
welche leicht abgespalten werden können, beispielsweise Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio
und 2,4-Dinitrophenylthio. Andere übliche Hydroxy- und
Mercaptoschutzgruppen, einschließlich der in "Protective Groups in Organic Chemistry", s.oben, Kapitel 3 und 7 beschriebenen
Schutzgruppen, sind ebenfalls als geeignet zu betrachten.
Bei der Schutzgruppe für die Carboxygruppe kann es sich um eine übliche Schutzgruppe handeln, die zum Schützen einer
Carboxygruppe verwendet wird, beispielsweise um eine Estergruppe, wie beispielsweise: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
tert.-Butyl, Butyl, Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzoylmethyl,
Acetylmethyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-Chlorbenzoylmethyl,
p-Methansulfonylbenzoylmethyl, Phthalimidomethyl,
Trichloräthyl, 1,i-Dimethyl-2-propinyl, Acetoxymethyl,
Propionyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 1,1-Dimethylpropyl,
9O98Ä1/0746
1,i-Dimethyl-2-propenyl, 3-Methyl-3-t>utenyl, Succinimidomethyl,
1-Cyclopropyläthyl, 3»5-Di-(tert.)-butyl-4-hydroxybenzyli
Methylsulfenylmethyl, Phenylsulfenylmethyl, Methylthiomethyl,
Phenylthiomethyl, Dimethylaminomethyl, 2-Methoxychinolin-1-oxid, 2-Methylpyridin-1-oxid, Chloroxalyl
oder Di-(p-methoxyphenyl)-methylester, die von einer Silylverbindung abgeleiteten Silylestergruppen, beispielsweise
Dimethyldichlorsilan (die in der U.S.-Patentschrift
3 944 545, der japanischen Patentanmeldung Nr. 7332/1971»
unter dem amtlichen Aktenzeichen Nr. 7073/1971 offengelegt und der offengelegten niederl. Patentanm. Nr. 7 105 259
beschrieben sind), metallische oder nicht-metallische Derivate der Carboxygruppe, die sich von Verbindungen, wie Bortrichlorid,
(C2H5)2A1C1, (CH3O)2PCl und dergleichen ableiten,
die in der GB-PS 1 409 415 beschrieben sind. Andere bekannte, übliche Carboxylschutzgruppen, beispielsweise die
in "Protective Groups in Organic Chemistry", vgl. oben, Kapitel 5» beschriebenen Gruppen, sind ebenfalls als brauchbar
anzusehen.
In der obigen Verbindung I ist der Rest -COOR als geschützte
Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe definiert. Geeignete Carboxyl-Schutzgruppen sind
bekannt; hierzu gehören die zuvor zum Schutz der Carboxyl-Substituenten
an der Acylseitenkette aufgeführten Schutzgruppen. R kann auch für ein metallisches oder nicht-metallisches
Derivat stehen, so wie es zuvor beim Schutz der Carboxyl-Substituenten beschrieben wurde., Die Gruppe COOR ^
hat vorzugsweise folgende Bedeutungen:
(1) Ester: Silylester, wie beispielsweise zuvor erwähnt, ein Alkyl- oder Alkenylester (beispielsweise Methyl,
Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Vinyl» 1-Propenyl» 2-Propenyl oder
90M41/074C
3-Butenyl), Arylester (beispielsweise Phenyl, XyIyl,
Tolyl oder Naphthyl), Aralkylester (beispielsweise
Benzyl oder Diphenylmethyl) oder ein Ester, worin eines
der Kohlenstoffatome der Alkylgruppe durch ein Stickstoff-,
Schwefel- oder Sauerstoffatom oder durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, beispielsweise Methoxymethylester,
Ithoxymethylester, Methylthioäthylester, Methylthiomethylester, Dimethylaminoäthylester, Diäthylaminoäthylester»
Phenoxymethylester, Phenylthiomethylester, Methylsulfenylmethylester, Phenylsulfenylmethylester,
Benzoylmethylester oder Toluoylmethylester, oder ein Ester, der ein oder mehrere geeignete Substituenten
(beispielsweise Halogen, Alkoxy, Alkansulfonyl oder Phenylazo) enthält, beispielsweise Chlormethylester,
Brommethylester, Trichloräthylester, Cyanomethylester, p-Nitrophenylester, 2,4,5-Trichlorphenylester, 2,4,6-Trichlorphenylester,
Pentachlorphenylester, p-Methylsulfonylphenylester, 4-Phenylazophenylester, 2,4-Dinitrophenylester,
p-Chlorbenzylester, o-Nitrobenzylester,
p-Methoxybenzylester, p-Nitrobenzylester, 3»4»5-Trimethoxybenzylester,
Bis-(p-Methoxyphenyl)-methylester, Pentachlorbenzyleater, Trichlorbenzylester,
3>5-Di-(tert.)-butyl-4-hydroxybenzylester» p-Nitrophenylthiomethylester,
p-Nitrobenzoylmethylester oder
p-Chlorbenzoylmethylester, oder ein Ester, der aus einem
Thioalkohol, einem substituierten Thioalkohol, aus
N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, Tetrahydrofuran,
1-Cyclopropyläthanol, i-Phenyl-i-methyl-S-pyrazolon,
3-Hydroxypyridin, 2-Hydroxymethylpyridin-i-oxid, 1-Hydroxy-2(1H)-pyridin, Dirnethylhydroxyamin, Diäthylhydroxyamin,
Glykolamid, 8-Hydroxychinolin, 2-Hydroxymethylchinolin-1-oxid,
Methoxyacetylen, A'thoxyacetylen, tert.-Butyläthinyldimethylamin, tert.-Butyläthinyldiäthylamin,
Äthyläthinyldiäthylamin oder 2-Äthyl-5-(3-
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m/20 045 2912463
sulfophenyl)-isoxazolium-hydroxid-inneres Salz gebildet
ist, oder
(2) Säureamid: ein N-Alkylsäureamid (beispielsweise N-
Methylsäureamid oder N-Äthylsäureamid), N,N-Dialkylsäureamid
(beispielsweise Ν,Ν-Dimethylsäureamid,
Ν,Ν-Diäthylsäureamid oder N-Methyl-N-äthylsäureamid)
oder ein Säureamid mit Imidazol, Benzotriazol, einem in 4-Stellung substituierten Imidazol oder einem geschützten
Tetrazol.
Auch andere übliche Carboxy-Schutzgruppen, beispielsweise die in "Protective Groups in Organic Chemistry", vgl. oben,
Kapitel 5 beschriebenen Gruppen sind als brauchbar anzusehen.
Die Reaktion des Penicillinsulfoxids (I) mit dem Isocyanat
(II) wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Toluol, Xylol, Benzol, Tetrahydrofuran, Methylisobutylketon,
1,2-Dichloräthan, Methylchloroform oder dergleichen,
durchgeführt. Gewünschtenfalls kann man die Reaktion
in überschüssigem Isocyanat als Lösungsmittel durchführen. Dioxan ist ein bevorzugtes Lösungsmittel.
Man kann die Reaktion über einen weiten Temperaturbereich durchführen, beispielsweise bis zu ungefähr 2000C, vorzugsweise
zwischen ungefähr 700C und HO0C und am bevorzugtesten
zwischen ungefähr 900C und 1150C Es erweist sich
als zweckmäßig, die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des geeignet gewählten Lösungsmittels durchzuführen.
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und kann von 1 Stunde bis 24 Stunden oder mehr ausmachen, abhängig von den jeweiligen
Reaktionspartnern, der jeweiligen Reaktionstemperatur,
9098A1/0746
und dergleichen. Im allgemeinen ist bevorzugt, die Reaktion ungefähr 1 bis 10 Stunden lang, typischerweise ungefähr
3 bis ungefähr 7 Stunden lang durchzuführen.
Man setzt das Penicillinsulfoxid (I) mit mindestens einem
Äquivalent des Isocyanats (II) und vorzugsweise mit einem Überschuß des Isocyanats um. Man kann bis zu ungefähr 5 Äquivalente
oder mehr Isocyanat verwenden, jedoch erzielt man keinen Vorteil, wenn man größere Mengen verwendet. Das Isocyanat
hilft dabei, ein wasserfreies Reaktionsmedium aufrechtzuerhalten, indem es gegebenenfalls vorliegendes freies
Wasser abfängt. Es ist bevorzugt, ungefähr 2 bis 4 Äquivalente des Isocyanats, am bevorzugtesten ungefähr 3 Äquivalente
des Isocyanats pro Äquivalent des Penicillinsulfoxids einzusetzen.
Wenn die Reaktion des Penicillinsulfoxids (I) mit dem
Isocyanat (II) in Abwesenheit einer Base durchgeführt wird, handelt es sich beim Produkt hauptsächlich um eine Mischung
des Penams (III) und des Cephams (IV), zusammen mit einer kleinen Menge des Cephems (V). Das Verhältnis von Penam
und Cepham im Produkt kann geändert werden, indem man verschiedene Isocyanate einsetzt. Wenn man beispielsweise den
p-Nitrobenzylester von Penicillin V SuIfoxid in Dioxan mit
Siliciumtetraisocyanat umsetzt, besteht das Produkt üblicherweise aus 95 bis 98 % Penam und Spuren an Cepham. Wenn
jedoch die Reaktion des p-Nitrobenzylesters des Penicillin V
Sulfoxide in Dioxan mit Trichloracetylisocyanat durchgeführt wird, so erhält man ein Produkt, das typischerweise
aus 30 bis 35 % Penam, 60 bis 65 % Cepham und ungefähr 5 fo
Cephem besteht. Die Produktmischung kann durch Chromatographie, beispielsweise auf Silikagel, ohne weiteres in die
Einzelkomponenten aufgetrennt werden.
909841/0746
Das Penam (III) und/oder das Cepham (IV) können in das
Cephem (V) überführt werden, indem man mit Base behandelt» so wie dies im obigen allgemeinen Reaktionsschema dargestellt
ist. Wenn alternativ das Cephem (V) das gewünschte Produkt ist ι kann man das Penicillinsulfoxid (I) mit dem
Isocyanat (II) in Gegenwart einer Base umsetzen, um das Cephem (V) direkt zu erhalten. Venn man das Cephem auf diese
Weise direkt herstellt, so werden erfindungsgemäß die höchsten Ausbeuten des Cephems erhalten» wenn man zur Reaktionsmischung
auch eine Quelle für Bromidionen zusetzt.
Wenn das Penam (III) und/oder das Cepham (IV) in das Cephem (V) durch Behandlung mit einer Base überführt
wird, kann man irgendeine organische oder anorganische Base verwenden. Die Reaktion Irann in einem organischen Lösungsmittel
durchgeführt werden, indem man eine Base einsetzt, die darin löslich ist, oder man kann ein zweiphasiges
wäßriges-organisches Lösungsmittelsystem einsetzen, in dem die Base wasserlöslich ist.
Wenn man ein Zweiphasensystem zur Basenbehandlung des
Penams und/oder Cephams einsetzt» kann man irgendeine der
üblichen wasserlöslichen Basen einsetzen, beispielsweise NaOH, KOH, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, KHCO3, einen alkalischen
Phosphatpuffer, oder dergleichen. Wenn man die Basenbehandlung
in einem organischen Lösungsmittel durchführt, kann man irgendeine der üblichen organischen, löslichen Basen
einsetzen, beispielsweise ein tertiäres Amin, beispielsweise Triäthylamin, Pyridin, Chinolin, Isochinolin, Lutidin,
Tetramethylguanidin, oder dergleichen. Es wurde erfindungsgemäß
festgestellt, daß einige Basen, wie KpCO3, die üblicherweise
als in organischen Lösungsmitteln unlöslich betrachtet werden, in bestimmten organischen Lösungsmitteln,
wie Dioxan, eine ausreichende Löslichkeit aufweisen, so daß sie
909841/0746
in derartigen Systemen eingesetzt werden können.
So kann man das Penam (III) und/oder Cepham (IV) (entweder
als isolierte Produkte oder als rohe Reaktionsmischung) in das entsprechende Cephem (V) überführen, indem man eine Lösung
der Verbindung auf einen alkalischen pH einstellt und ihn bei einem alkalischen pH ungefähr 15 Minuten bis 24
Stunden» abhängig von der Temperatur der Base, den jeweiligen Reaktionspartnern und dem Lösungsmittelsystem,hält. Die
Temperatur ist nicht kritisch. Erfindungsgemäß wurde festgestellt,
daß ein Bereich von 0 bis 400C ein günstiger Bereich ist; ein Bereich von 0 bis 250C ist bevorzugt. Kan
kann auch höhere Temperaturen gebrauchen, jedoch ergibt sich dann üblicherweise eine Abnahme der Ausbeute des gewünschten
Produkts, während niedrigere Temperaturen übermäßig lange Reaktionszeiten erfordern.
Die zur Überführung des Penams und/oder Cephams in das
Cephem eingesetzte Base muß nicht in stöchiometrischer Menge zugesetzt werden, da sie lediglich als Katalysator
wirkt. Erfindungsgemäß wurden ungefähr 5 bis ungefähr
150 Mol-fo Base eingesetzt. Es ist bevorzugt, ungefähr 20
bis ungefähr 50 Mol-jS Base zu verwenden. Man kann auch
eine größere Menge Base einsetzen, jedoch führt dies normalerweise
nicht zu einer Erhöhung der Ausbeute. Die Verwendung von weniger als ungefähr 5 Mol-$ Base führt üblicherweise
zu einer unmäßigen Erhöhung der Reaktionszeit und/oder einer Abnahme der Produktausbeute. Die geeignetste
Menge an Base hängt vom jeweiligen zu behandelnden Penam und/oder Cepham ab, ebenso jedoch auch vom jeweiligen Lösungsmittelsystem.
Wie zuvor angegeben» wurde erfindungsgemäß festgestellt,
daß bei der "einstufigen" Reaktion eines Penicillinsulfoxids mit einem Isocyanat in Gegenwart einer Base unter direkter
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- yn -
Bildung des Cephems die Ausbeute an Cephem üblicherweise wesentlich
dadurch erhöht wird, daß man zur Reaktionsmischung eine Quelle für Bromidionen zusetzt. Geeignete Quellen für
Broinidionen sind dem Fachmann bekannt; hierzu gehören Acetylbromid,
Propionylbromid, Benzoylbromid» Pyridinhydrobromid, Trimethylbromsilan, Thionylbromid, Bortribromid, Siliciumtetrabromid,
Aluminiumtribromid, Zinntetrabromid, und dergleichen. Die Menge an Bromid, welche die beste Ausbeute
an Cephem ergibt, hängt vom jeweiligen Penicillinsulfoxid» vom jeweiligen Isocyanat, der jeweiligen Base und dem jeweiligen
Lösungsmittel ab. Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß ungefähr 5 bis ungefähr 50 Mol-$ Bromid angemessen sind,
während ungefähr 10 bis ungefähr 30 Mol-$ üblicherweise bevorzugt sind.
Nach der Reaktion des Penicillinsulfoxids mit dem Isocyanat
unter Bildung des gewünschten Penams (III), Cephams (IV) oder Cephems (V) enthalten die zuletzt genannten Produkte
noch eine geschützte Carboxylgruppe, d.h. der Rest R' ist anfänglich der gleiche wie R . Üblicherweise ist es gewünscht,
die Schutzgruppe zu entfernen, um eine entsprechende Verbindung herzustellen, die eine freie Carboxylgruppe
aufweist (d.h. R steht für Wasserstoff). Die Entfernung der Carboxyl-schützenden Gruppe wird durch übliche Behandlung
erreicht, beispielsweise durch katalytische Hydrogenolyse im Falle der p-Nitrobenzyl-Schutzgruppe. Dies kann beispielsweise
durch Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium oder Rhodium auf einem
Träger, wie Aktivkohle, Bariumsulfat oder Aluminiumoxid, erzielt werden. Zu alternativen Methoden zur Entfernung der
Schutzgruppe gehören die Reaktion mit Lewis-Säuren, beispielsweise mit Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Zinkbromid
in Benzol (die Reaktion mit Lewis-Säuren kann erleichtert werden, indem man ein Nucleophil, beispielsweise
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Anisol» zugibt), oder durch Reduktion mit Mitteln, wie Zink/Essigsäure oder Zink/Ameisensäure, oder durch Reaktion
mit Nucleophilen, beispielsweise denen, die ein nucleophiles
Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, beispielsweise mit Alkoholen, Mercaptanen oder Wasser."
Gewünschtenfalls kann man die Seitenketten des Penams (III),
Cephams (IV) und Cephems (V) abspalten, um die freie 6-Aminoverbindung (Penam) oder 7-Aminoverbindung (Cepham und Cephem)
zu erhalten. Die Spaltung kann mit Hilfe von Enzymen oder durch chemische Hydrolyse oder Hydrogenolyse erfolgen. Wenn
die Seitenkette abgespalten werden soll, erfolgt diese Abspaltung vorzugsweise vor der Entfernung der Carboxyl-schützenden
Gruppe. Bei der chemischen Hydrolyse der Seitenkette wird das Penam, Cepham oder Cephem zuerst durch Reaktion mit
einem Halogenierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid,
Phosgen, Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid (vorzugsweise Phosphorpentachlorid
oder Phosphoroxychlorid) in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in ein Iminohalogenid überführt. Die Reaktion wird
in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther* Nitromethan oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff
(Methylenchlorid und Chloroform sind die bevorzugten Lösungsmittel) durchgeführt. Es ist bevorzugt, einen
Überschuß des Halogenierungsmittels (bis zu ungefähr 2 Mol pro Mol Penam, Cepham oder Cephem) einzusetzen und ungefähr
1,5 bis ungefähr 5 Mol Säurebindemittel pro Mol Halogenierungsmittel
zu verwenden. Geeignete Säurebindemittel sind tertiäre Amine, beispielsweise Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin,
Pyridin» Chinolin, Lutidin, Picolin und dergleichen. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von ungefähr -600C
bis -100C im Falle der Penamverbindungen und bei ungefähr
-600C bis ungefähr +100C im Falle der Cepham- und Cephemver-
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M/20 045
bindungen durchgeführt werden. Es ist bevorzugt, die Reaktion bei ungefähr -300C bis ungefähr -400C durchzuführen.
Das in der obigen Stufe hergestellte Iminohalogenid wird dann
durch Reaktion mit einem primären oder sekundären Alkohol in Gegenwart eines Säurebindemittels in einen Iminoäther überführt
(dies erfolgt üblicherweise am einfachsten dadurch, daß man diese Stufe ohne Isolierung des Iminohalogenids
durchführt). Zu geeigneten Alkoholen gehören Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und Isobutanol,
Arylalkanole, beispielsweise Benzylalkohol und 2-Phenyläthanol, Cycloalkanole, wie Cyclohexanol und Alkandiole,
wie beispielsweise Äthylenglykol und 1»6-Hexandiol.
Der bevorzugte Alkohol ist Methanol. Man kann die Reaktion im gleichen Temperaturbereich wie für die Bildung des
Iminohalogenids durchführen, sie wird vorzugsweise bei ungefähr -300C bis ungefähr -400C durchgeführt.
Dann hydroylsiert man den Iminoäther zur Bildung der freien Aminoverbindung. Dies wird am einfachsten dadurch erzielt,
daß man die Reaktion des Iminoäthers mit Wasser bei einer Temperatur von ungefähr -5 bis ungefähr +100C abschreckt.
Die chemische Abspaltung der Acylseitenkette, so wie sie vorher-beschrieben ist, führt auch dazu, daß ein Teil oder
der ganze Substituent R der Penam- und Cephamverbindung,
abhängig von der jeweiligen Art des Restes R , dem jeweiligen eingesetzten Halogenierungsmittel, de*r Temperatur, bei"
der die Reaktion durchgeführt wird, der besonderen Aufarbeitung, und dergleichen, entfernt wird. So erfolgt beim Penam
mit einer Phenoxyacetamido-Seitenkette und einem Substituenten R , bei dem es sich um Trichloracetyl handelt, die mit
5 durchgeführte Spaltung, gefolgt durch Aufarbeitung in
Methanol mit Bicarbonat zur Entfernung beider Gruppen. In
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ί*0
derartigen Fällen (wo also beide Acylgruppen entfernt werden)
, sollte man ungefähr die doppelte Menge an Halogenierungsmittel und Alkohol, so wie zuvor aufgezählt, einsetzen.
In den Fällen, in denen nur ein Teil oder nichts von der Gruppe R während der Seitenketten-Abspaltung entfernt wird,
sollte die Menge an Halogenierungsmittel und Alkohol in den zuvor genannten Bereichen liegen. Für den Fachmann liegt es
auf der Hand, daß die durch PCIj- erfolgende Seitenkettenspaltung
bei den Verbindungen III oder V, in denen R für Wasserstoff steht, nicht eingesetzt werden kann, da die
freie Carbamoylgruppe zerstört würde. Die Seitenkette kann
entfernt werden, ohne daß der Substituent R am Penam oder Cepham (wobei R von Wasserstoff verschieden ist) entfernt
wird, indem man spezifische Halogenierungsmittel und spezifische Substituenten R verwendet. In gleicher Weise kann
man den Substituenten R in der Penam- oder Cephamverbindung entfernen, ohne die Seitenkette abzuspalten, indem man
geeignete Substituenten R einsetzt und geeignete Entfernungsmethoden wählt, beispielsweise in dem Fall, daß R für
Chloracetyl steht, läßt er sich mit Thioharnstoff entfernen, ohne daß die Seitenkette abgespalten wird. Die Trichloracetylgruppe
kann durch Verwendung von Natriumbicarbonat in Methanol entfernt werden.
Die Abspaltung der 6- oder 7-Acylseitenkette im Penam (III)
oder Cepham (IV) kann durch Hydrogenolyse-Techniken erzielt werden, wenn es sich bei der Seitenkette um eine durch derartige
Arbeitstechnik leicht entfernbare Gruppe handelt, beispielsweise um eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe.
Wenn man einen Penicillinsulfoxidester der Formel I mit einem Isocyanat der Formel II, worin η = 1 ist (d.h. ein Monoisocyanat)
umsetzt,so iSt der Rest R6 im erhaltenen Penam (III)
oder Cepham (IV) derselbe wie R . Falls jedoch η größer als ist (d.h. 2 bis 4), dann kann der erhaltene Substituent R
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- ten -
der Penam- oder Cephamverbindung die vorstehend genannte
Struktur XII besitzen. Wenn man also einen Penicillinsulfoxidester beispielsweise mit Carbonyldiisocyanat umsetzt» so erhält
man beim anfänglichen Produkt eine Carbonylgruppe, die
durch zwei Penameinheiten, zwei Cephameinheiten oder eine
Penameinheit und eine Cephameinheit substituiert ist, oder man erhält eine Mischung dieser Produkte. Derartige Bis-,
Tris- und Tetrakispenam- oder -cephamverbindungen kann man
in dieser Form einsetzen (nach der Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppen), oder man kann sie in die monosubstituierten
Verbindungen entweder unter üblichen Aufarbeitungsstufen oder durch nachfolgende Arbeitsweisen aufspalten.
Nach der Abspaltung der Seitenketten vom Penam (III), Cepham (IV) oder Cephem (V) unter Bildung der freien Aminoverbindungen
der Formeln VI, VII oder VIII, können die zuletzt genannten Verbindungen mit einer unterschiedlichen
Seitenkette wieder acyliert werden, um Verbindungen der Formeln IX, X oder XI zu bilden. Kurz gesagt, wird eine
Verbindung der Formeln VI, VII oder VIII mit einer Säure der Formel
0 R8-C0H (XIII)
8 " oder mit einem acylierenden Derivat der Säure, worin R -C-eine
übliche, auf dem Penicillin- oder Cephalosporingebiet bekannte Acylgruppe darstellt, umgesetzt. Zu derartigen
üblichen Acylgruppen gehören, ohne darauf beschränkt zu
sein, die vorstehend für den Rest R beispielhaft genannten Gruppen.
Bei der Acylierung einer Verbindung der Formeln VI, VII oder VIII kann man die Carbonsäure der Formel XIII per se
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«23
einsetzen. In diesem Falle ist es bevorzugt» ein Enzym oder
ein Kondensationsmittel zu verwenden. Zu geeigneten Kondensationsmitteln gehören NfN-Dimethylchlorformiminiumchlorid»
ein Ν,Ν-Carbonyldiimidazol oder ein Ν,Ν'-Carbonylditriazol,
ein Carbodiimidreagens (insbesondere !!,N'-Dicyclohexylcarbo—
diimid» NjN'-Diisopropylearbodiimid oder N-Cyclohexyl-N1-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid),
ein Alkinylaminreagens, ein Isoxazoliumsalzreagens, ein Keteniminreagens, Hexachlorcyclotriphosphatriazin
oder Hexabromcyclotriphosphatriazin, Diphenylphosphorylazid (DPPA), Diäthylphosphorylcyanid
(DEPC), Diphenylphosphit oder N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin
(EEDQ).
Als Alternative zur Verwendung der Carbonsäure XIII bei der obigen Arbeitsweise kann man auch reaktive acylierende
Derivate der Säure XIII einsetzen, d.h. funktionelle Äquivalente der Säure als Acylierungsmittel für eine primäre
Aminogruppe. Zu Beispielen für reaktive acylierende Derivate der Carbonsäure gehören das Säurehalogenid (beispielsweise
Säurechlorid oder Säurebromid), Säureanhydride, einschließlich gemischter Anhydride (beispielsweise Alkoxyameisensäureanhydride),
Säureazide, aktive Ester (beispielsweise p-Nitrophenylester) und aktive Thioester. Ein anderes reaktives
Derivat der Säure ist ein entsprechendes Azolid, d.h. ein Amid der Säure, deren Amidstickstoff Glied eines
quasi-aromatischen fünfgliedrigen Rings ist, der mindestens zwei Stickstoffatome aufweist, d.h. Imidazol, Pyrazol, die
Triazole, Benzimidazol, Benzotriazol und deren substituierte Derivate. Die allgemeine Arbeitsweise zur Herstellung der
Azolide ist beispielsweise in der US-PS 3 910 900 beschrieben.
Zuvor wurde die Verwendung von Enzymen zur Kupplung der freien Säure mit einer Verbindung der Formeln VI, VII oder
VIII erwähnt. Zu derartigen Arbeitsweisen gehört die Ver-
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wendung eines Esters, beispielsweise des Methylesters der
freien Säure zusammen mit Enzymen, die von verschiedenen Mikroorganismen geliefert werden, beispielsweise den in
J. Am. Chem. Soc, 94(11), 4035-4037 (1972), J. Antibiotics (Japan), 24(5), 321-323 (1971) und in der US-PS 3 682 777
beschriebenen Mikroorganismen.
Das Acylierungsverfahren wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittelsystem
durchgeführt, das wäßrig oder nicht-wäßrig sein kann. Zu geeigneten reaktionsinerten Lösungsmitteln gehören
beispielsweise V/asser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid,
Chloroform, Benzol, Toluol, Methylisobutylketon und Mischungen der genannten organischen Lösungsmittel
mit Wasser. Die Wahl des Lösungsmittels, d.h. insbesondere die Frage, ob man ein wäßriges oder nicht-wäßriges Lösungsmittel
verwenden soll, hängt von den jeweils eingesetzten Ausgangsmaterialien ab. Wenn beispielsweise als Ausgangsverbindung
der Formeln VI, VII oder VIII eine Form eingesetzt wird, bei der die 3- oder 4-Carboxyleinheit durch
eine Estergruppe geschützt ist, welche durch Hydroxyl-Lösungsmittel
gespalten wird, beispielsweise ein Silyl- oder Stannylester, verwendet man am bevorzugtesten ein aprotisches
organisches Lösungsmittel. Wenn man die Ausgangsverbindung der Formeln VI, VII oder VIII in Salzform einsetzt,
wird vorzugsweise V/asser oder ein wäßriges organisches Lösungsmittelsystem
verwendet. Das vorteilhafteste Lösungsmittelsystem für die jeweiligen Reaktionspartner kann man
durch routinemäßiges Ausprobieren ermitteln.
Dauer und Temperatur der Acylierungsreaktion sind nicht kritisch. Üblicherweise wählt man bei Reaktionszeiten, die
weniger als 1 Stunde bis zu einem Tag oder mehr ausmachen, Temperaturen im Bereich von ungefähr -300C bis ungefähr +500C.
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Obgleich man das anfängliche Inkontaktbringen der Reaktionspartner
vorzugsweise bei ungefähr O0C durchführt, um
das Auftreten von Nebenprodukten zu verringern, erweist es sich häufig als wünschenswert, nach dem während einiger
Minuten stattfindenden Vermischen die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen zu lassen, bis die Reaktion vollständig
ist ο
Man kann die erfindungsgemässen Verbindungen III bis XI
nach der Entfernung der Carboxyl-schützenden Gruppe R gewünscht
enf alls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen physiologisch hydrolisierbaren Ester, beispielsweise
den Pivaloyloxymethylester, Acetoxymethylester, Phthalidylester, 5-Indanylester oder Methoxymethylester,
überführen.
Wie durch die Wellenlinien in der Strukturformel der Verbindung I dargestellt, können die Substituenten an der
6-Position beide stereochemische Konfigurationen aufweisen, d.h. die Aminoeinheit kann die normale ß-Konfiguration besitzen
und R die normale α-Konfiguration, diese Konfigurationen können aber auch umgekehrt sein. Wie auch immer die
Konfiguration an der 6-Position der Ausgangsverbindung I sein mag, dieselbe Konfiguration wird im Penam-» Cepham-
oder Cephemprodukt beibehalten.
Die Konfiguration in der 2-Position des Penam III oder der 3-Position des Gepham IV ist jedoch abhängig von der Konfiguration
der Sulfoxideinheit der Ausgangsverbindung I. Wie
in den nachfolgenden Gleichungen dargestellt, ergibt daher das S-Sulfoxiä (la) hauptsächlich das R-Penam (lila) oder
das S-Cepham (IVa), während das R-SuIfoxid (IB) hauptsächlich
das S-Penam (HIb) oder das R-Cepham (IVb) ergibt, das einer schnellen Eliminierung unter Bildung des Cephems
unterliegt.
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R V
C3
COOR
(la)
(S-Sulfoxid)
+ r"nco
R"
Il 6 CH2OCNHR
CH.
COOR
(HIa)
(R-Penam)
COOR (IV a)
(S-Cepham)
R2/ | h | Q-CH3 + |
(IHb)
[S-Penaml |
^ CH3 and | R5NCO | R3 | r\ |
0* " "- 4 COOR (Ib) (R-SuIfoxid) |
^ 7 COOR |
J—ί | \J II 6 OCNHR |
||||
3 °
„1 R c CH-OCNHR6 |
1 | H3 | |||||
R2^ |
COOR7
(IVb) [ R-cepham] |
||||||
J |
0
ι f* |
||||||
)2€
Abhängig von den besonderen Substituentengruppen des Penicillinsulfoxid-Ausgangsmaterials
können auch kleine bis mäßige Mengen des Produkts mit alternativer Konfiguration gebildet
werden.
Die Reaktion der Penicillinsulfoxide der Formel I mit den Isocyanaten
der Formel II unter Bildung der Penamverbindungen der Formel III und/oder der ringerweiterten Cephamverbindungen
und Cephemverbindungen der Formeln IV bzw. V, steht bisher beispiellos da. Die Literatur besagt» daß Sulfoxide
mit aktivierten Isocyanaten, beispielsweise Acylisocyanaten unter Bildung von Sulfiniminen reagieren. Die Literatur lehrt
auch, daß aktivierte Isocyanate, beispielsweise Acylisocyanate mit Amiden unter Bildung von Acylharnstoffen und Amidinen
reagieren (vgl. beispielsweise H. Ulrich, Chemical Reviews, 65» 369 (1965))· Es war daher zu erwarten, daß Penicillinsulfoxide
bei der Reaktion mit aktivierten Isocyanaten, beispielsweise den hier beschriebenen Isocyanaten, insbesondere
bei erhöhten Temperaturen derartige unerwünschte Produkte ergäben. Völlig überraschend wurde erfindungsgemäß festgestellt,
daß Acylisocyanate und andere aktivierte Isocyanate der obigen Formel II mit Penicillinsulfoxiden (in denen die Carboxylgruppe
blockiert ist) unter Bildung der neuen 2-Carbamoyloxymethylpenamverbindungen
der Formel III und der 3-Carbamoyloxycephamverbindungen
der Formel IV, sowie der entsprechenden 3-Methyl-A -cephemverbindungen der Formel V reagieren.
Im Hinblick auf die erfindungsgemäß erzielbare Ringvergrößerung führt die Verwendung von Isocyanaten der Formel II im
Hinblick auf die derzeit bekannten Ringerweiterungsverfahren zu verschiedenen Vorteilen. Hiervon sind nachstehend einige
genannt:
909ΘΑ1/0746
1) Die Isocyanate der Formel II dienen dazu, während der gesamten Ringerweiterungsreaktion wasserfreie Bedingungen
aufrechtzuerhalten, wodurch die durch Wasser induzierten Abbaureaktionen vermieden werden, die bei katalytischen
Ringerweiterungsverfahren auftreten können.
2) Die Ringerweiterung unter Verwendung von Isocyanaten der Formel II verläuft schneller als die katalytischen
Ringerweiterungsverfahren.
3) Die Isocyanate der Formel II sind im Hinblick auf das Abfangen aktiver Wasserstoffverbindungen zweimal so
wirksam wie die in einigen anderen Arbeitsweisen eingesetzten Trimethylsilylverbindungen. So wird ein Molekül
Wasser durch eine Isocyanatgruppe oder auch durch zwei
Trimethylsilylgruppen weggefangen.
4) Isocyanate, beispielsweise Acetylisocyanat, Methansulfonylisocyanat,
SuIfonyldiisocyanat, Carbonyldiisocyanat
und Phosphortriisocyanat ergeben als Reaktionsnebenprodukte Acetamid + COp, Methansulfonamid + COp,
Sulfonamid + CO2» Harnstoff + CO2 bzw. Phosphoramide +
CO2. Diese sind leichter zu handhaben und zu vernichten
als Nebenprodukte von Arbeitsweisen, bei denen Bistrimethylsilylharnstoff
eingesetzt wird, d.h. Harnstoff + Hexamethyldisiloxan. Darüber hinaus reagieren derartige neutrale
Amid-Nebenprodukte nicht mit dem Lactamring.
5) Viele der Isocyanate der Formel II sind wesentlich weniger kostspielig als der Bis-trimethylsilylharnstoff oder
andere Trimethylsilylharnstoffe, die bei anderen Ringerweiterungsarbeitsweisen
verwendet werden.
6) Viele der Isocyanate der Formel II sind bei Raumtempera-
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2912*83
"■2S
tür flüssig. Unter dem praktischen Gesichtspunkt des
Betriebs einer Anlage gilt, daß Flüssigkeiten leichter und im allgemeinen sicherer und mit weniger Kosten zu
handhaben und zu entfernen sind als Feststoffe. Die meisten der bei anderen Ringerweiterungsverfahren eingesetzten
Sllylverbindungen sind dagegen Feststoffe.
7) In praktischer Hinsicht können die Isocyanate der Formel II so gewählt werden» daß ihre Nebenprodukte vom
gewünschten Produkt durch verschiedene Arbeitsweisen leicht abgetrennt werden können. So ergeben beispielsweise
Acylisocyanate als Nebenprodukte wasserlösliche Amide. Dagegen führt Siliciumtetraisocyanat zu Siliciumdioxid
als Nebenprodukt, das in organischen oder wäßrigen Lösungsmitteln völlig unlöslich ist.
Die zur Verwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren in Betracht kommenden Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt
(viele sind im Handel erhältlich) oder können nach bekannten Arbeitsweisen aus leicht zugänglichen Materialien hergestellt
werden. Viele der Penicillinsulfoxide der Formel I sind bekannt. Andere können aus dem entsprechenden Penicillin
durch übliche, dem Fachmann bekannte Standardtechniken hergestellt werden, beispielsweise unter Verwendung von Natriummetaper;)
odat, V/asserstoffperoxid in Essigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, Jodbenzoldichlorid in wäßrigem Pyridin, Ozon
oder wäßrigem Brom. Die Penicilline selbst sind entweder bekannt oder können hergestellt werden, indem man die
6-Aminopenicillansäure mit der entsprechenden Seitenkettensäure unter Anwendung der auf diesem Gebiet bekannten Arbeitsweisen
acyliert.
Die Isocyanate der Formel II sind ebenfalls bekannt, oder nach bekannten Arbeitsweisen aus zugänglichen Ausgangsma-
909841/0746
terialien ohne weiteres herstellbar. So kann man beispielsweise Acetylisocyanat und ähnliche Isocyanate nach der in
Berichte 36, 3213 (1903) beschriebenen Arbeitsweise herstellen.
Die Herstellung von Chloracetylisocyanat ist in J. Org. Chem., 27, 3742 (1962) beschrieben. Die Herstellung
von Siliciumtetraisocyanat ist in Inorganic Syntheses, 8, (1966) beschrieben. Die Herstellung von Sulfonyldiisocyanat
ist in den DE-PSen 940 351 und 1 150 093 beschrieben. Die Herstellung von Methylsulfonylxsocyanat ist in J. Org. Chem.,
39, 1597 (1974) beschrieben. Allgemeine Arbeitsweisen zur Herstellung vieler Sulfonylisocyanate finden sich in
Chemical Reviews, 65, 369 (1965) und den dort angegebenen literaturstellen.
Die Penamverbindungen der Formeln III und IX, die Cephaaiverbindungen
der Formeln IV und X und die Cephemverbindungen der Formeln V und XI, die durch die vorliegende Erfindung
geschaffen werden (nach Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe unter Bildung der freien Säure) sind gegen
verschiedene grampositive und gramnegative Organismen wirksam und demgemäß brauchbare antibakterielle Mittel zur
Behandlung von Erkrankungen, die beim Menschen und bei Tieren durch derartige Organismen verursacht sind.
Die freien Aminoverbindungen der Formeln VI» VII und VIII» die durch Abspalten der Seitenkette der Verbindungen der
Formeln III» IV bzw. V erhalten werden, weisen im allgemeinen eine niedrigere antibakterielle Wirksamkeit als die
Verbindungen III bis IV oder IX bis XI auf. Obgleich man sie bisweilen therapeutisch einsetzen kann» ist ihre hauptsächliche
Brauchbarkeit darin zu sehen» daß sie Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formeln IX
bis XI durch Re-Acylierung der freien Aminogruppe darstellen.
909841/074S
/fb/t
Die durch die vorliegende Erfindung geschaffenen antibakteriellen Verbindungen können allein oder als der (oder
ein) aktiver Bestandteil in einem üblichen pharmazeutischen Mittel analog wie andere Penicilline und Cephalosporine eingesetzt
werden. Man kann sie oral, parenteral oder in Form von Suppositorien verabreichen. Zur oralen Verabreichung
kann das Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulat, Lutschtabletten, Lösungen oder Suspensionen vorliegen.
Es kann übliche Excipienten enthalten, die für die jeweilige Dosisform geeignet sind, beispielsweise Bindemittel,
Füllstoffe, Schmiermittel, Zerfallmittel, Benetzungsmittel, Stabilisierungsmittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und dergleichen. Suppositorien enthalten die üblichen
Suppositpriengrundlagen. Zur parenteralen Verabreichung kann
man fluide Einheitsdosisformen verwenden, beispielsweise sterile Lösungen oder Suspensionen, oder sterile Pulver,
die vor der Verabreichung mit einem sterilen Träger rekonstituiert werden sollen. Man kann übliche Adjuvantien,
beispielsweise Konservierungsmittel, Puffer, Suspendiermittel und dergleichen in parenterale Zusammensetzungen
einbringen.
Das Mittel kann 0,1 $ bis 99 Gew.-# der erfindungsgemäßen
antibakteriellen Verbindungen enthalten. Wenn das Mittel in Einheitsdosisform vorliegt, enthält jede Einheit ungefähr
100 bis 750 mg aktiven Bestandteil. Das erfindungsgemäße Mittel wird in einer Menge von ungefähr 15 bis ungefähr
250 mg/kg/Tag in aufgeteilter Dosis, beispielsweise 3- oder 4mal täglich, verabreicht.
Für den Fachmann liegt es auf der Hand, daß die Penemverbindungen
(III und IX), Cephamverbindungen (IV und X) und Cephemverbindungen (V und XI), die durch die vorliegende
Erfindung geschaffen werden, gegebenenfalls in der Seiten-
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29124Θ3
kette ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen können. Die Erfindung umfaßt alle möglichen Epimeren sowie deren
Mischungen.
Pur einige erfindungsgemäße Verbindungen wurden die minimalen
Hemmkonzentrationen (MIC) gegen eine Anzahl von Organismen bestimmt * Die Ergebnisse sind in Tabelle I dargestellt.
Die Substituenten "R" und "X" in Tabelle I betreffen die angegebenen Substituenten mit der nachfolgenden
Gerüststruktur:
COOH
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^**^·^^^ Organismus Verbindung ^****--^^^ |
Minimale Hemmkonzentration ( ,ug/ml) | S.pyogenes A-9604 |
S.aureus A-9537 |
S.aureus A-9537 + 50 % Serum |
S.aureus A-9606 (pen.-resist.) |
R = C6H5OCH2CONH--
\ ^CH2OCONHCOCh3 CH3 |
S.pneumoniae A-9585 |
- | 0,25 | 2 | > 125 |
R = C6H5OCH2CONII-
Ν CH2OCONH2 CH3 |
0,06 | 0,008 | 0,06 | 0,06 | >125 |
L^JlJ-OC2H5
CONH— Ν * CH2OCONHCOCh3 X=C, CH3 |
0,016 | 0,25 | 2 | 8 | 4 |
0,13 |
TABELLE I (Fortsetzung)
Organismus
CONII—
CH-
R =
Cl / A____ r_ CONH-
X=Q
cm
R =
Cl
Cl
CONH—
CH-
. ^ CH2OCONH2
'cn,
S.pneumoniae A-9585
Minimale Hemmkonzentration (,ug/ml)
S.pyogenes A-9604
0,06
0,5
S.aureus A-9537
>
S.aureus A-9537 + 50 % Serum
32
16
S.aureus A-9606 (pen.-resist.)
TABELLE I (Fortsetzung)
--«^^^ Organismus Verbindung —^^ |
Minimale Hemmkonzentration ( ,ug/ml) | S.pyogenes A-9604 |
S.aureus A-9537 |
S.aureus A-9537 + 50 % Serum |
S. aureus A-9606 (pen.-resist.) |
R = CcHnCHCONH— 6 5, NII2 N ^CH-OCONHCOCII., χ - λ CH3 |
S. pneumoniae A-9585 |
0,13 | 2 | 2 | >1 25 |
R S C6H5 // \\ CONH- CM3 ^CH2OCONIICOCh3 X = C, CH3 |
0,13 | 0,5 | 4 | 16 | 4 |
R = C^I1-CH0CONH- \ ^CH7OCONIICOCh, x=/c% CH3 |
0,5 | - | 0,5 | 1 | >125 |
0,06 |
TABELLE I (Fortsetzung)
**—v^^ Organismus | Minimale Hemmkonzentration | S.pyogenes A-9604 |
S.aureus A-9537 |
(^ug/ml) | S. aureus A-9606 (pen.-resist.) |
Verbindung ^^""^^^ | S. pneumoniae A-9585 |
S.aureus A-9537 + 50 % Serum |
|||
R ■ C,IUOCH0CONH—
OD Z |
- | >8 | 125 | ||
\
X = CIU I 2^OCONHCOCIu |
4 | >63 | |||
CH3 | |||||
R = H2N— | 32 | >125 | j-125 | ||
CII OCONHCOCH | 16 | >63 | |||
X = \j* 2 · 3
"CH3 |
|||||
R = H2N— | 4 | >125 | >125 | ||
CH2OCONH2 X = C^ |
1 | ||||
CH3 | |||||
*■> CO
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
A) (2R,3S,5R»6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-2-methyl-6-phenoxyacetamidopenam-3-carbonsäure-p-nitro'benzylester
Eine lösung von 25»18 g (50,0 mMol) des (iS,3S,5R,6R)-2,2-Dimethyl-ö-phenoxyacetamidopenaiii-J-carbonsäure-i
-oxid-pnitrobenzylesters, 8,50 ml (9,53 g, 112 mMol) Acetylisocyanat
und 250 ml Dioxan wird 5 Std. unter Stickstoff am
Rückfluß gehalten, abgekühlt und im Vakuum zu einem gelben Schaum konzentriert. Man chromatographiert den Schaum auf
Silikagel (1,7 kg) mit Methylenchlorid:Aceton =9:1 (VoI:VoI).
Hierbei erhält man vier Produkte, nämlich die 3-Methyl-/?.. cephemverbindung,
das Sulfoxid-Ausgangsmaterial, die Penam-Titelverbindung
und die Cephamverbindung (in der Reihenfolge
der Eluierung). Man konzentriert die Penamfraktionen
zu einem farblosen Schaum, wobei man eine Ausbeute von 40,2 Jo
(11,80 g) erhält. Nochmalige Chromatographie eines Teils ergibt
eine analytisch reine Probe mit Schmelzpunkt 83 bis 850C;
0 0
NMR 100 MHz (CDOl3) ppm 8,4-0 (1, s, CNHC), 8,20 (2, d, J =
8,5» 1/2 aromatisches AB pNB), 7»56 (3» d, J = 8,5 über m,
1/2 AB, pNB und Cg-NFp, 7,5 (2, m) und 6,9 (3, m, O-Ph-H's), 5,7 (2, m's,
C5-C6-H1S), 5,32 (2, br s, pNB Methylen), 4,88 (1, s, C3-H), 4,56 (2, s,
OCH9-C), 4,26 und 4.06 (2, d's, J = 11,5» AB von C2-CHpO),
^ 0
2,22 (3. s, C-CH3) und 1,47 (3. a, C2-CH3);
NMR *C 4 Carbonyle ca 170 ppm, Carbamatcarbonyl C 157,0,
C2 Singulett bei 67.4 während C2-CH2O ein t bei 72,3 ist
und C2-CH3 ist ein q. bei 21,7.
Analyse C25H26N4O10S:
ber.: gef.:
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C | 4 | H | 9 | N | |
53 | »23 | 4 | »47 | 9 | .55 |
53 | »21 | »49 | ,39 | ||
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B) (3S, 4Rt 5R» 6R) -3- (N-Acetyl) -carbamoyloxy^-methyl-?-
phenoxyacetamidocepham-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester
Die letzte chromatographische Zone der obigen Stufe A) wird
im Vakuum konzentriert, wobei man in 12,4 $iger Ausbeute (3,66 g) die Cepham-Titelverbindung erhält.
O ο
NMR (CDCl3) 100 MHz ppm 9,89 (1, s, CMHC), 8,23 (2, d, J =
8,2 Hz, 1/2 pNB AB), 7,56 (2, d, J = 8,2, 1/2 pNB AB), 7,24
(2, m) und 6,9 (3, m, OPh-H's), 5,55 (1, dd, J = 9,5, 4,0,
C7-H), 5,32 (3, br s über m, pNB-CH2 und CgH), 4,94 (1, s,
C4-H), 4,52 (2, s, OCH2C), 3,56 und 3,34 (2, 2 d's, J = 15,5,
O
C2-H2 AB), 2,27 (3, s, C-CH3) und 1,60 (3, s, C4-CH3);
C2-H2 AB), 2,27 (3, s, C-CH3) und 1,60 (3, s, C4-CH3);
1 3
C 4 Carbonyle ca 170 ppm Carbamatcarbonyl C 157,0, C2 (t,
29,5), C3 (s, 74,3), C4-CH3 (q, 21,7).
Beispiel 2
(2R,3S,5R»6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-2-methyl-6-phenoxyacetamidopenam-3-carbonsäure
Eine Suspension von 400 mg 10 # Palladium-auf-Aktivkohle
in 40 ml Äthylacetat und 0,5 $iges wäßriges Natriumbicarbonat
werden vorhydriert und mit 400 mg (0,68 mMol) (2R, 3S, 5R» 6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl^-methyl-öphenoxyacetamidopenam-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester
be-
laden. Das ganze wird bei 3,5 kg/cm (50 psi) Wasserstoffdruck 30 Min. lang geschüttelt und schließlich klarfiltriert.
Die wäßrige Phase wird mit 20 ml Äthylacetat gewaschen, mit einem Rückextrakt von 20 ml H2O vereinigt, mit
25 ml Äthylacetat überschichtet und mit 35 %iger Schwefelsäure auf pH 2,9 eingestellt. Man trennt die Schichten und
wäscht die produkthaltige organische Phase mit 20 ml Wasser,
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kombiniert mit einem Rückextrakt (EtOAc, 20 ml), trocknet
(4A Molekularsieb), führt eine Klarfiltration durch und konzentriert im Vakuum zu 270 mg (Ausbeute 87 %) eines farblosen
Schaums.
NMR 100 MHz (CDCl3-D2O) ppm-7,32 (2,-in, m-Phenyl H's), 6,96
(3, m, ο,ρ-Phenyl H's), 5,59 (2, br s, mag. äquiv. C5,Cg-H's)
O 4,79 (1, s, C3-H), 4,59 (HOD und OCH2C), 4,08 (m, AB von
C2-CH2O), 2,25 (3, s, CCH3) und 1,58 (3, s, C3-Me) mit kleiner
Verunreinigung durch Äthylacetat.
(2R,3S,5R»6R)-p-Nitrobenzyl-2-(N-Chloracetyl)-carbamoyloxymethyl-2-methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-penam-3-carboxylat
Eine Lösung von 5»01 g (10,0 mMol) (1S,3S,5R>6R)-2,2-Dimethyl-ö-phenoxyacetamidopenam^-carbonsäure-i-oxid-pnitrobenzylester
und 5>0 g (40 mMol) Chloracetylisocyanat in 50 ml Dioxan wird 4 Std. unter Stickstoff zum Rückfluß
erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und durch Filtrieren durch 75 g Silikagel mit Methylenchlorid:Aceton
(9:1 VoI:VoI) roh aufgetrennt. Man konzentriert das Filtrat
und chromatographiert auf 140 g Silikagel mit demselben Lösungsmittel.
Die zweite der Produktzonen (Cephem, Penam und Cepham) wird im Vakuum zu 0,53 g eines Rohprodukts konzentriert,
von dem 0,23 g aus 5 nil heißem Methanol (Darco)
kristallisiert wird, wobei man die Titelverbindung (0,11 g) in Form eines farblosen Feststoffs erhält.
0 0
NMR (CDCl5, 100 MHz) ppm 8,46 (br s, 1, -CNHC-), 8,21 (d, 2,
J = 13»2 Hz, 1/2 aromatisches AB p-NOgBenzyl), 7»4 (überlappende
m's, 5» 1/2 AB, Acyl NH und Orthophenoxy), 6,95 (m's,
3, m,p-Phenoxyl), 5»7 (überlappende m's, 2, Gc»Cg-H!s), 5,30
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(s, 2, Benzyl-CH2), 4,81 (s, 1, C5-H), 4,54 (s, 2, Phenoxyacetyl
CH0); 4,25 (überlappende AB m's, 4, ClCH9 und C0-CH0O)
und 1,45 (s, 3» CH,); ^C NMR in Übereinstimmung mit vier
Carbonylen ca 170 ppm und Carbamatcarbonyl bei 157,2 ppm.
A) (2R,3S,5R»6R)-2-Carbamoyloxymethyl-2-methyl-6-(2-äthoxynaphthoylamido)-penam-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester
Eine Lösung von 4,2 ml (6,6 g, 35 mMol) Trichloracetylisocyanat,
7,35 g (12,5 mMol) (1S,3S,5R,6R)-2,2-Dimethyl-6-(2-äthoxynaphthoylamido)-penam-3-carbonsäure-1-oxid-p-nitrobenzylester
und 65 ml Dioxan wird 3,5 Std„ unter Stickstoff am Rückfluß gekocht und im Vakuum zu einem Öl konzentriert.
Das Öl wird in 125 ml Methanol aufgenommen, die Lösung wird mit 5 % Natriumbicarbonat auf pH 7,4 eingestellt und die
Mischung wird mit 3 %iger H2SO4 2 Std. lang bei pH 7,4 bis
7,5 gehalten. Man entfernt einen Niederschlag durch Filtrieren, wobei man mit 20 ml Methanol wäscht und verteilt das
Filtrat zwischen 250 ml Methylenchlorid und 80 ml Wasser. Man wäscht die organische Schicht mit 75 ml Wasser, vereinigt
mit einem Rückextrakt (CH2Cl2, 75 ml) trocknet
(Molekularsieb 4A), führt eine Klarfiltration durch und konzentriert im Vakuum.
Man chromatographiert das Konzentrat auf 500 g Silikagel mit.
CH0Cl0:Aceton 9:1 VoI:VoI, wobei man drei Hauptprodukte erhält,
nämlich die A -Cephemverbindung, das Penam-Titelprodukt
und die Cephamverbindung (vgl. unten). Die mittleren Fraktionen
werden zu einem sehr blaßgelben Schaum (1,49 g» 19,6 fi)
konzentriert.
NMR 100 MHz (CDCl,) ppm 8,41 (2, d, J = 9 Hz, 1/2 aromatisches
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AB pNB), 8,0 - 7»1 (9» aromatisch + NH), 6,08 (1, dd, J = 4.2,
9, C6-H), 5.74 (1, d, J = 4,2, C5-H), 5,36 und 5.21 (2, d's,
J = 13, AB pNB Methylen), 4,73 (1, s, C3-H), 4,60 (2, br s,
NH2), 4»21 (q, J = 7) mit 4,12 (d, J = 11,5» insgesamt 3,
OCH2CH3 und C2-CHHO-), 3,84 (1, d, J = 11,5, C2-CHHO) und
1,40 (t, J = 7) mit 1,38 (s, insgesamt 6, CH9CH, und C9-CH,).
B) (3S,4R»5Rf6R)-3-Carbamoyloxy-3-methyl-7-(2-äthoxy-
naphthoylamido)-cepham-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester
Die letzten Hauptproduktfraktionen der obigen Stufe A) werden
im Vakuum konzentriert, wobei man das Titelprodukt in Form von 0,20 g (2,6 fi) eines blaß-gelben Schaums erhält.
NMR CDCl3 80 MHz ppm 8,5-6,9 (7, m's, aromatisch und C7-NH),
5,96 (1, dd, J = 9,3, 4,5 Hz, C7-H), 5,44 (1, d, J = 4,5, Cß-H),
4,21 (2, s, pNB CH2), 4,87 (1, s, C4-H), 4,71 (2, br s, -NH3),
4,24 (2, q, J = 7,0, CH2-CH3), 3,54 (1, br d, J = 14,6,
1/2 C2AB), 3,28 (1, d, J = 14,6, 1/2 C2 AB) und 1,48 (s,
C3-CH3) mit 1,44 (t, J = 7,0, insgesamt 6).
(2R,3S,5R» y
naphthoylamido)-penam-3-carbonsäure
610 mg (1,0 mMol) des p-Nitrobenzylesters der Titelverbindung
werden zu einer vorhydrierten Suspension von 10 $ Palladium-auf-Aktivkohle
in 25 ml Äthylacetat und 20 ml 0,4 ^iger wäßriger Kaliumbicarbonatlösung zugegeben. Man schüttelt
das ganze bei 3,5 kg/cm (50 psi) Wasserstoffdruck
60 Min. lang und zentrifugiert. Die organische Phase und die Feststoffe werden mit 2 χ 20 ml 0,2 tigern KHCO, extrahiert,
und die vereinigte wäßrige Phase wird mit 20 ml Methylenchlorid gewaschen. Man rührt die wäßrige Phase wäh-
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rend der Einstellung des pH mit 35 $iger Schwefelsäure auf
2,0 mit 25 ml frischem CHgCIp. Dann werden die Schichten getrennt.
Die produkthaltige organische Phase wird mit 15 ml
Puffer von pH 2 gewaschen, mit einem Rückextrakt (CHpClp»
25 ml) kombiniert, getrocknet (Molekularsieb 4A), klarfiltriert
und im Vakuum zu 170 mg (36 $>) eines grünlichen
Schaums konzentriert.
NMR 100 MHz (CDCl,.) ppm 8,7-7,1 (8, 3 m's aromatisch + C,-NH,
austauschbar nahe bei 7,9), 5,98 (1, dd, J = 4, 8,5 Hz, Cg-H), 5,75 (1, d, J = 4, C5-H), 5,54 (2, br s, austauschbar,
NH2), 4,62 (1, s, C3-H), 4,23 (q, J = 7) und 4,19 (d,
J = 11,5, 3 insgesamt, OCH2CH und 1/2 CHHOAB), 3,86 (1, d,
J = 11,5, 1/2 CHHO), und 1,57 (s) mit 1,44 (t, J = 7, insgesamt 6, C2-CH3 und CH2-CH3).
(2R, 3S,5R» eR^-Carbamoyloxymethyl-^-methyl-o-^-phenoxyacetamido)-penam-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester
Eine Lösung von 7.52 g (15»0 mMol) (1S,3S,5R>6R)-2,2-Dimethyl-o-phenoxyacetamidopenam^-carbonsäure-i-oxid-pnitrobenzylester
und 5»0 ml (7,9 g» 42 mMol) Trichloracetylisocyanat in 75 ml Dioxan wird 3»5 Std. unter Stickstoff
am Rückfluß gehalten und im Vakuum konzentriert. Man rührt das Konzentrat mit 100 ml Methanol und dekantiert die Lösung
von einem schwarzen Teer ab, wobei man mit 2 χ 10 ml Methanol spült. Die Lösung wird mit 5 ml Wasser verdünnt,
mit 5 tigern Natriumbicarbonat auf pH 7»4 eingestellt und
2,5 Std. mit 3 #iger H2SO. bei pH 7.4 bis 7»5 gehalten.
Die Mischung wird zwischen 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser verteilt. Man wäscht die organische Phase mit
50 ml Wasser, vereinigt mit 50 ml eines CHpClp-Rückextrakts,
trocknet (Molekularsieb 4A), klarfiltriert zusammen mit den
809841/0746
**2
CHgClg-Waschflüssigkeiten (2 χ 20 ml) und konzentriert im
Vakuum zu einem hellbraunen Öl.
Das Öl wird auf 500 g Silikagel mit Methylenchlorid:Aceton
(9:1» Vol:Vol) chromatographiert, wobei man das Titelprodukt
als die zweite der zwei Hauptzonen erhält. Dann konzentriert man im Vakuum auf 2,01 g eines blaßgelben Schaums
(25 %), der nach NMR und Dünnschichtchromatographie mit
einer analytischen Probe identisch ist, die durch eine
zweite Chromatographie und Konzentrieren zu einem farblosen Schaum hergestellt wurde. Schmelzpunkt 760G (Zersetzung) .
einer analytischen Probe identisch ist, die durch eine
zweite Chromatographie und Konzentrieren zu einem farblosen Schaum hergestellt wurde. Schmelzpunkt 760G (Zersetzung) .
NMR (CDCl3) 100 MHz ppm 8,22 (2, d, J = 9 Hz, 1/2 aromatisches
AB pNB), 7,52 überlappend 6,8-7,7 (8, d, J = 9,
1/2 pNB, mit m's Phenoxy H1S, NH), 5,75 (dd, J = 4, 9 C^-H) mit 5,63 (d, J = 4, insgesamt 2, C5-H), 5,37 und 5,22
(2, 2 d's J = 13,5, AB pNB Methylen), 4,73 (1, s, C3-H),
1/2 pNB, mit m's Phenoxy H1S, NH), 5,75 (dd, J = 4, 9 C^-H) mit 5,63 (d, J = 4, insgesamt 2, C5-H), 5,37 und 5,22
(2, 2 d's J = 13,5, AB pNB Methylen), 4,73 (1, s, C3-H),
4,55 (2, s, -OCH2C-), 4,16 und 4,00 (2, s d's J = 11,5,
AB C2-CH2-O) und 1,41 (3, s C2-CH3).
AB C2-CH2-O) und 1,41 (3, s C2-CH3).
Analyse C34H24N4O9S:
CH N S
ber.: | 52 | ,93 | 4 | ,44 | 10, | 29 | 5, | 89 |
gef. : | 52 | ,82 | 4 | ,51 | TO-, | 11 | 5, | 78 |
909841/0746
(2R,3S,5Rf 6R)-2-Carbamoyloxymethyl-2-methyl-6-phenoxyacetamidopenam-3-carbonsäure
Man gibt 1,09 g (2,0 mMol) des p-Nitrobenzylesters der
Titelverbindung zu einer vorhydrierten Suspension von 0,55 g 10 $ Palladium-auf-Aktivkohle in 50 ml Äthylacetat
und 35 ml 0,4 zeiger wäßriger Kaliumbicarbonatlösung. Das
ganze wird bei 3,5 kg/cm (50 psi) Wasserstoffdruck 1,4 Std. lang geschüttelt und filtriert und dann mit
2 χ 3 ml 0,4 i° Bicarbonatlösung und mit 5 ml Wasser gewaschen.
Man trennt die Schichten und wäscht die wäßrige Phase mit 20 ml CHC1,, kombiniert mit 10 ml eines H2O-Rückextrakts
und rührt während der Einstellung des pH mit 35 "/oiger Schwefelsäure auf 2,0 mit 25 ml CH2Cl2- Die
organische Phase wird abgetrennt, mit 10 ml eines Puffers von pH 2 gewaschen, über einem 4A Molekularsieb getrocknet,
klarfiltriert und im Vakuum zu 0,25 g (Ausbeute 29 $>) eines
farblosen Schaums konzentriert.
NMR 100 MHz (CDCl3-D2O) ppm 7,3 (2, m, meta-H's), 7,0 (3, m,
o,p-H's), 5,7 (2, m's, C^Cg-H's), 4,74 (1, s, C3-H),
4,59 (2, s, OCH2C), 4,19 und 4,04 (je 1, ABq, J = 11,5,
C2-CH2O), 1,58 (3, S, C2-CH3).
(2R,3S,5R»6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-2-methyl-6-[3-(2,6-dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl-amidoJ-penam-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester
Eine Suspension von 6,21 g (10,0 mMol) (iS,3S,5R»6R)-2,2-Dimethyl-6-[
3- (2,6-dichlorphenyl) -S-methylisoxazol^-ylamidoJ-penam-3-carbonsäure-i-oxid-p-nitrobenzylester
in 50 ml
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M/20 054
Dioxan mit 2,3 ml (30 mMol) Acetylisocyanat wird 6 Std. lang
unter Stickstoff am Rückfluß gerührt. Die erhaltene klare Lösung wird im Vakuum konzentriert, wobei man einen hellorangen
Schaum erhält. Chromatographie dieses Schaums auf 500 g Silikagel mit Methylenchlorid:Aceton, 9:1 VoI:VoI,
ergibt drei Hauptfraktionen, die ^ -Cephemverbindung, das Penam-Titeiprodukt und das Cephamanaloge» Die Penamverbindung
wird durch Konzentrieren in Form eines weißlichen Schaums in einer Ausbeute von 44 i° (3,12 g) mit Schmelzpunkt
850C (Zersetzung) erhalten.
NMR (CDCl3) 100 MHz ppm 8,23 (d, J = 8,5 Hz) überlappend
O O
8,17 (s, 3 insgesamt, 1/2 aromatisches AB pNB und -CNHC-)/ 7,53 (d, J = 8,5) überlappend 7,48 (s, 5 insgesamt
1/2 pNB AB und andere aromatische H's), 6,22 (1, d, J = 9,5, C6-NH), 5,79 (1, dd, J = 4, 9,5, Gg-H), 5,58 (1, d, J = 4,
C5-H), 5,39 und 5,21 (2, 2 d's, J =-13, AB pNB Methylen,
4,72 (1, s, C3-H), 4,14 (1, d, J = 11, C2-CHHO), 3,62 (1, d,
O J * 11, C2-CHHO), 2,81 (3, s, IsOX-CH3), 2,31 (3, s, CCH3),
und 1,39 (3, s, C2-CH3).
Analyse C29H25N5O103
C H S Cl
ber. : | 49 | ,30 | 3 | ,57 | 4 | ,54 | 10 | ,04 | % |
gef. : | 49 | ,31 | 3 | ,83 | 4 | ,30 | 10 | ,17 | % |
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M/20 054 29;ΐ24$ί
(2R,3S,5ß»6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-2-methyl-6-phenylacetamidopenam-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester
Eine Lösung von 4,85 g (10,0 mMol) (1S,3S,5R,6R)-2,2-Dimethyl-o-phenylacetamidopenam-J-carbonsäure-i-oxid-pnitrobenzylester
und 2,3 ml (30 mMol) Acetylisocyanat in 50 ml Dioxan wird 7 Std. lang unter Stickstoff am Rückfluß
gehalten. Die hell-orange Lösung wird im Vakuum zu einem Schaum konzentriert» den man auf 500 g Silikagel
mit Methylenchlorid:Aceton 9:1 VoIrVoI chromatographiert.
Es werden zwei Hauptzonen eluiert; bei der ersten handelt es sich um die Δ -3-Methylcephemverbindung (28 fo, 1,29 g)
und bei der zweiten handelt es sich um die Titelverbindung, die in 4-5 $iger Ausbeute (2,56 g) als weißlicher
Schaum mit Schmelzpunkt S3 bis 850C erhalten wird.
NMR 100 MHz (CDCl3) ppm 8,24 (2, d, J = 9 Hz, 1/2 aromatisches
AB pNB), 7,61 (2, d, J = 9, 1/2 pNB AB), 7,28 (5, S, Phenyl), 5,54 (2, m's Cg-C5-H1S), 5,40 (2, br s, pNB
Methylen), 4,91 (1, s, C3-H), 4,27, 1, d, J= 12, 1/2 C2-CHHO
AB), 4,08 (1, d, J = 12, 1/2 C2-Methylen AB), 3,12 (2, s,
O
PhCH0CN), 2,12 (3, s, Acetyl) und 1,41 (3, s, C0-CH-,) .
PhCH0CN), 2,12 (3, s, Acetyl) und 1,41 (3, s, C0-CH-,) .
Analyse C26H36N4O9S:
CHN
ber. : | 54 | ,73 | 4 | ,59 | 9 | ,82 |
gef. : | 54 | ,53 | 4 | ,79 | 9 | ,82 |
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(2R,3S,5R,6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-2-methyl-6-(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)-amidopenam-3-carbonsäure-
p-nitrobenzylester
Eine Suspension von 5»53 g (10,0 mMol) (iS,3S,5R»6R)-2,2-Dimethyl-6-(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)-amidopenam-3^
carbonsäure-i-oxid-p-nitrobenzylester wird in 50 ml rückflußkochendem
Bioxan mit 2,3 ml (30 mMol) Acetylisocyanat 6 Std. lang behandelt. 1,26 g (2,3 mMol) des unumgesetzten
Esters werden durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Hierbei erhält man
einen dunkelgelben Schaum, der auf 500 g Silikagel mit Methylenchlorid:Aceton (9:1» Vol:Vol) chromatographiert
wird. Die Produktfraktion wird im Vakuum zu 1,02 g (Ausbeute 20,5 fo) farblosem Schaum konzentriert.
NMR 100 MHz (CDCl3) ppm 9,20 (2, d, J = 8,5 Hz, 1/2 pNB AB),
OO
Il Il
8,84 (1, br s, CNHC), 8,50 mit 8,46 (7, m's, 1/2 pNB und
Phenyl H's), 8,23 (1, br d, J = 9, C5-NH), 5,76 (1, dd,
J = 4, 9, C6-H), 5,51 (1,d, JM1 C5-H), 5,26 und 5,19
(2, ABq, J = 13, PNB-CH2), 4,64 (1, s, C3-H), 4,03 (1, d,
J = 11,5, 1/2 AB C2-CH2-O), 3,53 (1, d, J = 11,5, 1/2 AB
C2-H2O), 2,76 (3, s, Oxazolyl-Me), 2,27 (3, s,
O
CCH3) und 1,33 (3, s, C3-CH3).
CCH3) und 1,33 (3, s, C3-CH3).
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- 1*7 -
Beispiel 11
A) (2R,3S,5R»6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-2-methyl-6-(2-äthoxynaphthoylamido)-penam-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester
Eine Mischung von 2,3 ml (30 mMol) Acetylisocyanat, 5»66 g
(10,0 mMol) (1S,3S,5R.6R)-2,2-Dimethyl-6-(2-äthoxynaphthoylamido)-penam-3-carbonsäure-1-oxid-p-nitrobenzylester
wird 6 Std. am Rückfluß gehalten und im Vakuum konzentriert. Man chromatographiert das Konzentrat auf
500 g Silikagel mit Methylenchlorid:Aceton (9:1» Vol:Vol). Auf diese Weise erhält man vier Hauptfraktionen, die
^-3-Methylcephamverbindung, das SuIfoxid-Ausgangsmaterial,
das Penam-Titeiprodukt und das Cephamanaloge (in der
Reihenfolge der Eluierung). Die "Penam"-Eraktionen werden
im Vakuum in 23 $iger Ausbeute zu einem blaß-gelben Schaum (1,47 g) mit Schmelzpunkt 1000C (Zersetzung) konzentriert
.
NMR (CDCl3) 100 MHz ppm 8,29 (2, d, J = 9 Hz, 1/2 aromatisches
AB pNB), 8,0-7,1 (10, m's, aromatisch + NH's),
6,09 (1, dd, J = 9, 4, Cg-H), 5,77 (1, d, J = 4, C5-H),
5f37 und 5,23 (2, 2 d's, J = 13 Hz, AB pNB Methylen),
4,73 (1, s, C3-H), 4,32 (q, J = 7) über 4,29 (d, J = 11,
3 insgesamt CH2CH3 und 1/2 C2-CHHO), 3,91 (1, J = 11,
Il
C2-CHHO), 2,14 (3, s, CCH3), und 1,42 (6, s mit t, J = 7,
C2-CH3 und CH2CH3).
Anylse C31H-JnN4O1nS:
CHNS
ber.: 57,21 4,65 8,61 4,93 %
gef.: 57,12 4,72 8,30 4,87 %
909841/0746
B) (3S,4E»5Rt6R)-3-(N-Acetyl)-carbamoyloxy-3-methyl-7-(2-äthoxynaphthoylaraido)-cepham-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester
Die abschließenden Produktfraktionen der obigen Stufe A)
erbeten die 1itelverbindung in einer Ausbeute von 4»1 %
in Fcr". eines blaß-gelben Schaums (0f27 g).
'.7-'P 'CDCl3) ΊΟΟ MHz ppm 8,3-7,1 (11, m's aromatisch und
O O
C:;nc) , 6,90 (1, br d, J = 8,5 Hz, C7-NH), 6,14 (1, dd,
J - 4,5, 8,5, C7-H), 5,35 (2, s, pNB CH2), 5,16 (1, d, J = 4,5,
C6-H), 4,26 (2, q, J = 7, OCH2CH3), 3,60 (1, br d, J = 18,
1/2 AB C2-CH2), 3,22 (1, d, J = 18, 1/2 AB), 2,18 (3, s,
CCH3) und 1,58 (br s) mit 1,49 (t, J = 7, insgesamt 6 Protonen,
C-.--CH, und CHpCH-.) .
Beispiel 12
(2Ri,5S,5R,6R)-2-Carbamoyloxymethyl-2-methyl-6-[3-(2,6-dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl]-aniidopenain-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester
Eine Mischung von 6,21 g (10,0 mMol) (1S.3S,5R»6R)-2,2-Dimethyl-6-[3-(2»6-dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolylJ~
amidopenam-3-carbonsäure-i-oxid-p-nitrobenzylester und 3»3 m
(32 mMol) Trichloracetylisocyanat in 50 ml Dioxan wird unter
Stickstoff 3,5 Std. am Rückfluß gehalten. Man kühlt die
hellgelbe Lösung ab und konzentriert zu einem Öl» das mit 100 ml Methanol gerührt wird. Die Methanollösung wird von
etwas Rückstandsöl dekantiert, wobei man mit 2 χ 10 ml
Methanol wäscht und mit 5 folgern Natriumbicarbonat auf pH 7»4
einstellt. Man hält den pH mit 3 $iger Schwefelsäure 2 Std. lang bei 7,4 bis 7>5 und bricht dann die Reaktion in 200 ml
BAD OHIGlNAU
Methylenchlorid und 100 ml Wasser ab. Die produkthaltige organische Schicht wird mit 100 ml Wasser gewaschen, mit
50 ml eines CH2CIp-Rückextrakts vereinigt, getrocknet
(Molekularsiebe 4A), klarfiltriert und im Vakuum zu einem gelben Öl konzentriert.
Chromatographie des Öls auf 500 g Silikagel mit Methylenchlorid: Aceton (9:1» VoI:VoI) ergibt vier Zonen. Nach dem
leervolumen werden Fraktionen zu jeweils 25 ml gesammelt.
Die Röhrchen 6 bis 16 enthalten die Δ -3-Methylcephemverbindung,
die Röhrchen 10 bis 18 enthalten kleine Mengen des Sulfoxidausgangsmaterials, die Röhrchen 20 bis 44 enthalten
das Penam-Titelprodukt und die Röhrchen 40 bis 74 enthalten die entsprechende Cephamverbindung. Die Röhrchen
21 bis 40 der Penamfraktion werden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei man in 29,7 $iger Ausbeute einen
klaren, hellen cremigen Schaum (1,97 g) erhält.
NMR 100 MHz (CDCl3) ppm 8,13 (2, d, J = 8,5 Hz, 1/2 aromatisches
AB pNB), 7,53 (d, J = 8,5) mit 7,47 (enges m, insgesamt 5, 1/2 aromatisches AB und Dichlorphenyl-H1s), 6,37
(1, d, J = 9,2, C6-NH), 5,80 (1, dd, J = 4,0, 9,2, Cg-H),
5,55 (1, d, J = 4,0, C5-H), 5,37 und 5,20 (2, d's, J = 12,8,
pNB Methylen AB), 5,0 (2, br s, NH ), 4,68 (1, s, C3-H),
4,10 (1, d, J = 11,5, 1/2 AB C2-CH2O), 3,56 (1, d, J = 11,5,
1/2 AB C2-CH2), 2,81 (3, s, Isoxazolyl-CH ), 1,37 (3, s,
C2-CH3).
909841/0746
(2R,3S,5E»6R)-6-(4-Mtrobenzyloxycarbonyl)-amino-2-
carbamoyloxymethyl-2-methylpenam-3-carbonsäure-p-nitro-
benzylester
Eine Mischung von 8,19 g (15»O mMol) (1S,3S,5R,6R)-6-(4-Mtrobenzyloxycarbonyl)-amino-2,2-climethylpenam-3-carbonsäure-1-oxid-p-nitrobenzylester,
5»O ml (7»9 g» 42 mMol) Trichloi-acetylisocyanat und 75 ml Dioxan wird 3» 5 Std. unter
Stickstoff am Rückfluß gehalten und im Vakuum zu einem hellbraunen öl konzentriert. Man rührt das Öl mit 150 ml
warmem Methanol 0,5 Std. lang und dekantiert die Lösung von einer kleinen Menge dunklem Rückstand. Die Methanollösung
wird mit 5 $igem Natriumbicarbonat auf pH 7,4
eingestellt und während einer 2-stündigen Rührzeit mit 3 $iger Schwefelsäure bei pH 7»4 bis 7»5 gehalten. Dann
verteilt man die Mischung zwischen 250 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser. Die organische Schicht wird mit 100 ml
Wasser gewaschen, mit 100 ml eines CI^Clg-Rückextrakts
kombiniert, getrocknet (Molekularsieb 4A), klarfiltriert und im Vakuum zu einem hellbraunen Öl konzentriert.
Man chromatographiert das Öl auf 500 g Silikagel mit
Methylenchlorid:Aceton (9:1, VoI:VoI), wobei man drei
Hauptzonen erhält, bei denen es sich (in der Eluierungs-Reihenfolge) um die Δ -3-Methylcephemverbindung, die Penam-Titelverbindung
und die entsprechende Cephamverbindung handelt. Man konzentriert die Penamfraktion im Vakuum zu einem
blaßgelben Schaum, wobei man eine Gesamt ausbeute von 19» 7 $>
(1»74 g) erhält.
KMR 100 14Hz (CDCl5) 8,23 (d, J = 9,5 Hz) mit 8,18 (d, J =
8,5» insgesamt 4» 1/2 (2) aromatische AB's), 7,55 (d,
J = 9»5) und 7»50 (d, J = 8,5» insgesamt 4» andere 1/2 (2)
aromatische AB's), 6,3t (1. d, J = 9,5» Cg-NH), 5.63 (1» d»
909841/0748
j = 4, C5-H), 5,48 (-1, dd, J = 4, 9,5» Cg-H), 5,31 (m) und
5,24 (s, -4, pNB Methylengruppen), 5,10 (-2, br s, NH2),
4,73 (1, s, C3-H), 4,25 (1, d, J= 12, 1/2 C2 Methylen AB),
3,94 (1, d, /= 12, anderes 1/2 C2CH2O AB), und 1,44 (3, s,
Umkristallisation eines Teils des Produkts aus Äther/
Methylenchlorid führt zu kleinen, farblosen Nadeln mit Schmelzpunkt 80 bis 810C.
Analyse C2-H23NcO11S:
48 | C | 3 | H | 1 | 1 | N | |
ber.: | 48 | ,89 | 3 | ,93 | 1 | 1 | ,88 |
gef. : | ,82 | ,97 | ,86 | ||||
Beispiel 14_ '
(2R,3S,5R,6R)-6-Amino-2-carbamoyloxymethyl-2-methylpenam-3-carbonsäure
Eine Suspension von 0,50 g 10 % Palladium-auf-Aktivkohle
in 25 ml Äthylacetat und 22,5 ml einer 0,4 $igen wäßrigen
Kaliumbicarbonatlösung (0,10 g anorganische Bestandteile)
wird 15 Min. lang bei 3,5 kg/cm (50 psi) vorhydriert. Man belädt die Suspension unter Stickstoff mit 0,54 g
(0,9 mMol) (2R,3S,5R,6R)-6-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-ajnino^-carbamoyloxymethyl^-methylpenam^-carbonsäurep-nitrobenzylester
und schüttelt das ganze 1,2 Std. lang bei 3,5 kg/cm (50 psi) Wasserstoffdruck. Man zentrifugiert
die Mischung (pH 5,0) und wäscht die wäßrige Phase mit 2 χ 15 ml Methylenchlorid, vereinigt mit 10 ml eines
Wasser-Rückextrakts und konzentriert auf ein Volumen von angenähert 2 ml. Die produkthaltige wäßrige Phase wird mit
4 ml Deuteriumoxid verdünnt, auf Trockeneis eingefroren und
909841/0746
"Si
gefriergetrocknet» wobei man 0,25 g (Theorie = 0,25 g +
anorganische Bestandteile 0,10 g) eines hellgelben Peststoffs in einer 66 $igen Produktausbeute erhält.
NMR 100 MHz (D2O) ppm 4,63 (1, d, J = 4,0 Hz, Cg-H),
4,46 (1, s, C3-H), C5-H unter HOD, 4,18 (1, d, J= 11,5,
1/2 AB C2-CHH-O), 4,01 (1, d, J = 11,5, C2-CHHO) und
1,53 (3, s, C2-CH3).
(3S,4R»6R,7R)-7-(4-Mtrobenzyloxycarbonyl)-amino-3-
carbamoyloxy-3-methylcepham-4-carbonsäure-p-nitrobenzyl
Die Titelverbindung wird in den letzten Fraktionen bei der chromatographischen Trennung des Beispiels 13 in einer
Ausbeute von 1,1 $ (0,10 g) eluiert. Das Produkt weist dieselben EMR-und TLC-Charakteristika wie eine analytische
Probe auf, die bei einem größeren Ansatz hergestellt wur de. Der Schmelzpunkt beträgt 79 bis 800C.
NMR 100 MHz (CDCl3) ppm 8,23 (d, J = 9,0 Hz) mit 8,17
(d, J = 8,5, insgesamt 4, 1/2 aromatische AB's p-NO-Benzyl),
7,55 (d, J = 8,5) mit 7,50 (d, J = 9,0, insgesamt 4, 1/2 aromatische AB's), 6,47 (1, d, J= 9,5, C7-NH), 5,31
(s) und 5,22 (s) über 5,5-5,2 (m's, insgesamt 8, Benzy-CH 's
über Cg-H, C7-H und NH2), 4,89 (1, s, C4-H), 3,54 (1, br d,
J = 14,5, 1/2 AB C2HH), 3,29 (1, d, J = 14,5, C3HH) und
1,53 (3, se C3-CH3).
Analyse C34Ii23N5O1 ^S. 1/2H2O:
ber.: 48,15 4,04 11,70 5,36 %
gef.: 48,24 3,96 11,68 5,20 %
909841/0746
Beispiel 16
(6R»7R)-3-Methyl-7-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carbonsäuredipheny!methylester
Eine Lösung von 5»51 g (10,0 mMol) (1S,3S,5R»6R)-2,2-Dimethyl-6-phenoxyacetamidopenam-3-carbonsäure-1-oxiddiphenylmethylester-monohydrat
in 50 ml Dioxan wird 16 Std. lang über Linde-4A-Molekularsieben (2g) gerührt und
filtriert, wobei man mit 2 χ 15 ml Dioxan wäscht. Zur getrockneten
Lösung gibt man 4»3 g (22 mMol) p-Toluolsulfonylisocyanat
und erhitzt die Mischung 7 Std. unter Stickstoff zum Rückfluß und konzentriert dann im Vakuum zu
einem hell-orangen Öl» Man verteilt den Rückstand zwischen 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser/Eis, wobei man den
pH unter tropfenweiser Zugabe von 50 tigern NaOH auf 8,4
einstellt. Dann wäscht man mit 20 ml CHpCIp und 20 ml
Phosphatpuffer von pH 10. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (Molekularsiebe), klarfiltriert
und im Vakuum konzentriert, wobei man einen hellgelben Schaum erhält. Der Schaum wird in 75 ml kochendem Isopropanol
aufgenommen und ergibt nach dem Kühlen 6,23 g eines glasartigen Feststoffs. Ein Hauptanteil des Feststoffs
(5»95 g) wird durch 25 g Silikagel mit CH2Cl2:Aceton
(9:1» VoI:VoI) (120 ml) filtriert und das Filtrat wird im
Vakuum zu 4»02 g (78 <fo) eines blaßgelben Feststoffs konzentriert.
Kristallisation eines Anteils (2,72 g) aus 40 ml Isopropanol ergibt einen weißlichen, mikrokristallinen
Feststoff, der gesammelt, mit 25 ml Isopropanol von O0C gewaschen und im Vakuum getrocknet wird, wobei man
1,93 g (71 $ige Wiedergewinnung, Gesamtausbeute 55 i>) der
Titelverbindung erhält. Laut NMR weist das Produkt eine Reinheit von 82 ^ auf, wobei es sich bei den Verunreinigungen
um p-Toluolsulfonamid und Isopropanol handelt.
909841/0746
(6R,7R)-3-Methyl-7-phenoxyacetamidoceph--3-em-4-earbonsäure-dipnenylmethylester
Eine Lösung von (1S,3S,5E»6R)-2>2-Dimetliyl-6-ph.enoxyacetamidopenam-3-carbonsäure-1—oxid-diphenylmethylester-monohydrat
in Dioxan wird über Linde-4A-Molekularsieben getrocknet und ein aliquoter Anteil (18 ml mit einem Gehalt
von 4»1 mlfol des Esters) wird mit 0,081 ml (1,0 mMol)
Pyridin, 0,073 ml (1,0 mMol) Acetylbromid und 1,1 ml
(12 mMol) Acetylisocyanat versetzt. Man erhitzt die lösung
unter Stickstoff 4 Std. lang zum Rückfluß und konzentriert im Vakuum zu einem braunen glasartigen Feststoff,
der mit 75 ml Methylenchlorid:Aceton (9:1, Vol:Vol)
durch 12 g Silikagel filtriert wird, um die Farbe und Verunreinigungen
zu entfernen. Man konzentriert das Filtrat im Vakuum zu 1,85 g (88 %) eines gelben Schaums. Ein Teil
dieses Feststoffs (1,61 g) wird aus 20 ml heißem Isopropanol
kristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (1,51 g>
94 $ige Wiedergewinnung,
83 % Gesamtausbeute) mit einer Reinheit von mehr als 90 fo (bestimmt durch NMR) erhält.
(2R, 3S, 5RjSR)-6-Mino-2-carbamoyloxymethyl~2-methylpenam-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester
Eine Lösung von 1,17 g (2,0 mMol) (2R,3S,5R»6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-2-methyl-6-phenoxyacetamidopenam-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester
in 10 ml Methylenchlorid wird bei -400C mit 1,03 ml (8,0 mMol) Dimethylanilin
und 0,92 g (4»4 mMol) Phosphorpentachlorid versetzt.
Man rührt die Lösung 30 Min. lang bei -35 bis -400O
9098A1/07AS
und gibt 4,1 ml (100 mMol) kaltes (~ -350C) Methanol
tropfenweise zu. Die blaß-grüne lösung wird 2 Std. lang bei -35 bis -400C gerührt und dann in 10 ml Eiswasser abgeschreckt.
Man stellt den pH mit konz. Ammoniak auf 1,7 ein und trennt die Schichten. Die wäßrige Schicht wird mit
5 ml CHpCIp gewaschen, mit 5 ml eines Wasser-Rückextrakts
vereinigt und während der Einstellung des pH mit Ammoniak
auf 6,5 mit 10 ml CHoCIp gerührt.. Die organische Phase wird
abgezogen, mit 5 ml HpO gewaschen, mit 10 ml eines CHpCIp-Rückextrakts
vereinigt, getrocknet (Molekularsiebe 4A), filtriert, auf 4 ml konzentriert und mit 10 ml Heptan verdünnt.
Man konzentriert die erhaltene Suspension auf 8 ml und dekantiert die Flüssigkeiten ab. Die Feststoffe werden
mit 4 ml CHpCIo und mit 10 ml Heptan auf dieselbe Weise
behandelt, und das Produkt wird mit Heptan gewaschen und zu 0,28 g (34 ^) eines weißlichen Feststoffs getrocknet.
NMR 100 MHz CDCl3-D2O cf8,24 (2, d, J = 8,5 Hz, 1/2 pNB AB),
7,56 (2, d, J = 8,5, pNB AB), 5,68 (1, breit J = 4, C5-H),
5,32 (2, s, Benzyl CH2), 4,76 (1, s, C3-H), 4,55 (HOD überlappendes
C6-H d), 4,16 und 3,97 (2, ABq J = 11,5 C2-CH2-O),
1,43 (3, s, C3-CH3) mit 2,36 (3/4, s, CCH3 des als Verunreinigung
vorliegenden N-Acety!analogen; ^* 2 5 Mol-%).
(6R,7R)-3-Methyl-7-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carbonsäurediphenylme thyl ester
25,00 g (45,41 mMol) (iS,3S,5R,6R)-2,2-Dimethyl-6-phenoxyacetamidopenam-3-carbonsäure-i-oxid-diphenylmethylester
werden in 250 ml eines über Molekularsieb getrockneten, peroxidfreien Dioxans unter gutem Rühren bei 250C aufge-
909841/0746
löst. Zu dieser Lösung gibt man in der nachfolgenden Reihenfolge
10,99 ml (10,78 g, 136,22 mMol) Pyridin, 0,67 ml (1.12 g, 9»08 mMol) Acetylbromid und 16,14 g (113t51 mMol)
Dimethylsilyldiisocyanat und erhitzt die Aufschlämmung 4 Std. lang zum Rückfluß (ca. 1000C). Dann kühlt man die
Dioxanaufschläinmung auf 250C ab, filtriert und konzentriert
im Vakuum bei 500C zu einem schweren Öl. Das Öl wird in
400 ml Methylenchlorid aufgenommen, 15 Min. bei 250C gerührt,
filtriert und im Vakuum zur Trockene konzentriert. Man löst den Rückstand in 500 ml heißem (ca. 90 bis 950C)
1-Butanol und läßt auf 250C abkühlen. Die Aufschlämmung
wird 16 Std. lang auf 0 bis 50C abgekühlt, filtriert, mit
100 ml kaltem (0 bis 50C) Butanol und dann mit 200 ml
Skellysolve B gewaschen und bei 450C im Ofen auf konstantes
Gewicht getrocknet. Die Ausbeute beträgt 20,2 g, entsprechend 86,4 fo an schneeweißer, kristalliner Titelverbindung.
Das NMR-Spektrum ist sauber und steht in Übereinstimmung
mit der gewünschten Struktur:
80 MHz H1 NMR, cf(CD2Cl2) 2,08 (3H, s, CH3), 3,04 - 3,62
(2H, m, CH2, JAB = 18,1 Hz), 4,55 (2H, s, CH2), 4,99-5,05
(1H, d, ß-Lactam H, JA = 4,7 Hz), 5,74-5,91 (1 H, m, ß-Lactam
H, J = 4,7 Hz), 6,75-7,50 (17 H, m, aromatisches CH7, und NH).
(6R,7R)-3-Methyl-7-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester
55»06 g (100,00 mMol) (iS,3S,5R»6R)-2,2-Dimethyl-6-phenoxyacetamidopenam-3-carbonsäure-1-oxid-diphenylmethylester
werden in 550 ml Molekularsieb-getrocknetem peroxidfreiem Dioxan unter gutem Rühren bei 250C aufgelöst. Zu dieser
Lösung gibt man in der nachstehenden Reihenfolge 24»21 ml
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M/20054 2312483
(23,73 g» 300,00 mMol) Pyridin, 1,48 ml (2,46 g, 20,00 mMol)
Acetylbromid und 21,30 ml zu 89 % reines (25,34 g, 133,33
mMol) Methylsilyltriisocyanat. Die Aufschlämmung wird 4 Std.
lang zum Rückfluß (ca. 1000C) erhitzt. Dann läßt man die
Reaktionsmischung auf 250C abkühlen und filtriert, wobei
das klare, gelbe Filtrat im Vakuum bei 5O0C zu einem hochviskosen Öl konzentriert wird. Man löst das Öl in 3000 ml
heißem (^- 800C) 2-Propanol, filtriert und läßt auf 250C
abkühlen. Man kühlt die Aufschlämmung 2 Std. lang auf 0 bis
50C, filtriert und wäscht mit 400 ml 2-Propanol (0 bis 50C)
und trocknet bei 450C im Ofen auf konstantes Gewicht. Die
Ausbeute beträgt 38,6 g entsprechend 75 # an weißer, kristalliner Titelverbindung. Das 80 MHz H1 NMR-Spektrum
ist sauber und steht in Übereinstimmung mit der gewünschten Struktur.
Beispiel
2Λ
methylpenam-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester
Eine Lösung von 4,68 g (8 mMol) (2R,3S,5R16R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl^-methyl-ö-phenoxyacetamidopenam^-
carbonsäure-p-nitrobenzylester in 40 ml trockenem Methylenchlorid wird unter Stickstoff auf -600C abgekühlt. Man
gibt 4,06 g (33,5 mMol) Dimethylanilin und 3,68 g (17,7 mMol) Phosphorpentachlorid zu und rührt 30 Min. lang bei -64 bis
-560C. Während dieser Zeit löst sich das Phosphorpentachlorid
auf. Eine Lösung von 8,10 ml trockenem Methanol in 8,10 ml trockenem Methylenchlorid wird dann bei -55 bis
-450C langsam zugesetzt. Man rührt die Reaktionsmischung
20 Min. lang bei -60 bis -550C und gießt dann in 16 ml Eiswasser. Mit konzentriertem Ammoniak wird der pH auf 1,7
eingestellt und die Schichten werden getrennt. Man wäscht
909641/0746
die Methylenchloridschicht mit 20 ml Puffer von pH 2,0, der abgetrennt und mit der wäßrigen Schicht vereinigt wird.
Man gibt 20 ml Methylenchlorid zu den vereinigten wäßrigen Schichten und stellt den pH der Mischung mit konzentriertem
Ammoniak auf 6,5 ein. Die Phasen werden getrennt» das Wasser wird mit 20 ml Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten
Methylenchloridschichten werden über Molekularsieb getrocknet. Nach dem Filtrieren konzentriert man die
Lösung im Vakuum auf ungefähr 20 ml und gibt sie dann tropfenweise zu 400 ml gerührtem Heptan. Man dekantiert
das Heptan vom Feststoff, der ausgefallen ist und ersetzt es durch 100 ml frisches Heptan. Die Suspension wird
gründlich gerührt, filtriert, gewaschen, an der Luft getrocknet und schließlich im Vakuum getrocknet. Man erhält
1,66 g des !Eitelprodukts in Form eines weißen, amorphen Feststoffs. Nach dem NMR-Spektrum wird die
Reinheit des Produkts zu etwa 90 $ bestimmt, wobei der
Rest hauptsächlich das nicht-acetylierte Material ist.
Beispiel 22
(2R,3S,5R,6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-6-amino-2-
methylpenam-5-carbonsäure
Zu 0,83 g einer vorhydrierten Suspension von 10 % Palladium-auf-Aktivkohle
gibt man 8,3 ml mit Wasser gewaschenes Äthylacetat und 4,1 ml Wasser und fügt dann 0,83 g
(1,84 mMol) (2R,3S,5R»6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-6-amino-2-methylpenam-3-carbonsäure-p-nitrobenzyl-
ester zu. Man schüttelt die Mischung bei 3,5 kg/cm
(50 psi) Wasserstoffdruck 80 Min. lang und filtriert dann
durch mit Dicalite überzogenes Papier. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, bei vermindertem Druck konzentriert, um
flüchtiges Lösungsmittel und Gase zu entfernen, gefroren
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und gefriergetrocknet. Man erhält 0,38 g der Titelverbindung
in Form eines weißen, amorphen Feststoffs. Das HMR-Spektrum steht in Übereinstimmung mit der gewünschten
Struktur.
Beispiel 23
(2R,3S,5R,6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-6-[(R)-2-amino-2-phenylacetamido]-2-methylpenam-3-carbonsäure-pnitrobenzylester
Eine Lösung von 0,80 g (1,77 mMol) (2R,3S,5R>6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-6-amino-2-methylpenam-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester
in 10 ml Methylenchlorid wird auf 20C abgekühlt und man gibt 0,214 g (1,77 mMol) Dimethylanilin
zu. Zur gerührten Mischung gibt man 0,392 g (1,83 mMol) (-J-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid in
zwei gleichen Anteilen zu. Der erste Anteil wird bei 20C
zugesetzt und die Reaktionsmischung wird im Verlauf von 90 Min. allmählich auf 200C erwärmt. Die Reaktion setzt
offensichtlich bei den niedrigeren Temperaturen nicht ein. Der zweite Anteil des Säurechlorids wird bei 200C zugesetzt,
und die Reaktionsmischung wird 4 1/2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 10 ml Wasser zu und stellt unter
gründlichem Mischen den pH auf 1,7 ein. Man trennt die Schichten voneinander, wäscht die wäßrige Schicht mit
Methylenchlorid und die Methylenchloridschicht mit einem Puffer von pH 2,0. Die v/ässrigen Schichten werden vereinigt,
mit 10 ^iger KOH-Lösung auf pH 7»0 eingestellt und
mit 2 χ 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Man vereinigt die Methylenchloridextrakte, trocknet über Molekularsieb
und konzentriert im Vakuum auf ungefähr 15 ml· Diese Lösung
gibt man tropfenweise zu 300 ml gerührtem Heptan, wodurch man einen feinen , weißen» amorphen Feststoff erhält.
909841/074B
Μ/20 Ο 54 991
- 16© - tiM
Man entfernt ihn durch Filtrieren und trocknet ihn, wobei
man 0,61 g vom Titelprodukt erhält. Aus dem NMR wird die Reinheit des Produkts zu etwa 60 % ermittelt.
Beispiel 24
(2R,3S,5R»6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-6-[(R)-2-amino-2-phenylac
et amido ]-2-methylpenam-3-carbonsäure
Zu einer vorhydrierten Suspension von 0,59 g 10 % Palladium-auf-Aktivkohle
gibt man 6,0 ml mit Wasser gewaschenes Äthylacetat und 3,0 ml Wasser und setzt dann 0,59 g
(1,06 mMol) (2R,3S,5R,6R)-2-(N-Acetyl)-carbamoyloxymethyl-6-[
(R)-2~ainino-2-phenylacetamido J-2-methylpenam-3-carbonsäure-p-nitrobenzylester
zu. Die Mischung wird 3 Std. bei 250C bei 3,5 kg/cm (50 psi) Wasserstoffdruck geschüttelt
und dann durch mit Dicalite überzogenes Papier filtriert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, unter vermindertem
Druck konzentriert, um flüchtiges lösungsmittel und Gase su entfernen, gefroren und gefriergetrocknet.
Man erhält 0,30 g der Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffs. Die Reinheit wird aus dem NMR zu
60 bis 70 <?o ermittelt.
909841/0748
Beispiel 25
Proζentgehalte an Penam, Cepham und Cephem, die bei der
Reaktion von [iS»3S,5R>6R]-2,2-Dimethyl-6-phenoxyacetamidopenam-3-carbonsäure-i-oxid-diphenylmethylester
mit verschiedenen Isocyanaten unter unterschiedlichen Bedingungen und unterschiedlicher anschließender Behandlung des Anfangsprodukts
gebildet werden
Man stellt eine 5 "pige Lösung von [ "IS, 3S, 5R.6R]-2,2-Dimethyl-ö-phenoxyacetamidopenam-J-carbonsäure-i-oxid-diphenylmethylester
in Dioxan her. Aliquote Anteile dieser Lösung mit jeweils 5»51 g (10 mMol) des Penicillinsulfoxidesters
werden mit jeweils 30 mMol (300 Mol-$) des angegebenen
Isocyanats (und, soweit angegeben mit Pyridin und/oder Acetylbromid) versetzt. Die Lösungen werden unter
Stickstoff 4 Std. lang am Rückfluß gehalten und dann im Vakuum zur Trockene konzentriert. Palls angegebenf wurden
Anteile der erhaltenen Produkte mit Base weiterbehandelt oder mit Methylenchlorid:Aceton (9:1» Yol:Vol) durch SiIikagel
filtriert und zur Trockene konzentriert. Die Rückstände wurden auf die angenäherten Prozentgehalte an Penam,
Cepham und Δ -Cephem analysiert, indem man die Methylgruppensignale im NMR bei ca. cf 1,2 für die Penamverbindungen,
bei ca. <f 1,5 für die Cephamverbindungen und bei ca. cT2,11
für die Δ -Cephemverbindungen integrierte.
909841/0746
M/20 054
Pyridin
CH,CBr 0
p-Toluolsulfonylisocyanat
(a) 0 0
(b) Produkt von (a) in Methylenchlorid mit Tetramethylguanidin
behandelt; letzteres dann durch Waschen mit Wasser entfernt
(c) Produkt von (a) durch Silikagel filtriert
Methansulfonylisocyanat
291 | 2483 | |
* Penam |
Cepham | Cephem |
. 57 | 41 | 2 |
0 | 7 | 93 |
gel filtriert
(h) Produkt von (d) in Methylen- 10 Chlorid mit Wasser von pH 8,5 gewaschen und 2 Std. lang
stehengelassen
(i) Produkt von (d) in Methylen- 55 Chlorid mit Dimethylformamid behandelt, letzteres durch
Waschen mit Wasser entfernt.
(j) Produkt von (d) durch Silika- 45 gel filtriert
Trichloracetylisocyanat
(k) 0 0 26
Acetylisocyanat
92
20
56
(d) 0 | 0 | 63 | 27 | 10 |
(e) 20 | 0 | 57 | 9 | 34 |
(f) 50 | 0 | 50 | 0 | 50 |
(ε) Produkt von ( | f) durch Silika- | 15 | 0 | 85 |
70
45
25
18
(D | 0 | 0 | 70 | 25 | 5 |
(m) | 50 | 0 | 70 | 25 | 5 |
(n) | 0 | 20 | 68 | 30 | 2 |
(o) | 25 | 25 | 0 | 10 | 80 |
Methoxycarbonylisocyanat |
(p) 0 0
37
38
909841/074S
m/20 054
ANMERKUNG; Produkt (o) enthält auch ungefähr 10 $ einer
nicht identifizierten Verunreinigung, die bei ca. ^'1,6 erscheint. Das Produkt (p) enthält
auch ungefähr 25 i" einer nicht identifizierten
Verunreinigung, die bei ca. ο 1,9 erscheint.
Herstellung von [6R,7Rj-3-Methyl-7-phenoxyacetamidoceph-5-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester
aus [1S,3S,5R>6RJ-2,2-Dimethyl-6-phenoxyacetamidopenam-3-carbonsäure-1-oxiddiphenylmethylester
unter Verwendung verschiedener Isocyanate und unterschiedlicher Mengen an Pyridin und Acetylbromid
als Katalysatoren
Eine Lösung von 55 g (100 mMol) [iS,3S,5R,6R]-2,2-Diinethyle-phenoxyacetamidopenam^-carbonsäure-i-oxid-diphenylmethylester
in 500 ml Dioxan wird über 50 g Linde-4-A-Molekularsieb
getrocknet. Aliquote Anteile (jeweils 25 ml; 5 mMol)
werden entnommen, mit jeweils 15 mMol (300 Mol-$) des angegebenen
Isocyanats und den angegebenen Mol-$ Pyridin und Acetylbromid versetzt. Die Lösungen werden 6 Std. lang
unter Stickstoff am Rückfluß gehalten und dann im Vakuum zur Trockene konzentriert. Man filtriert die Rückstände mit
Methylenchlorid:Aceton (9:1, VoI:VoI) durch 10 g Silikagel.
Die Filtrate werden im Vakuum konzentriert, wobei man jeweils einen hellgelben Schaum erhält. Diese Produkte werden
durch Flüssigkeitschromatographie gegen authentischen [R6,R7]-3-Methyl-7-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester
als Standard analysiert. Nachstehend sind die prozentuale Gewichtsausbeute, die Wirksamkeit in
Prozent und die Wirksamkeitsausbeute in Prozent für jede Reaktion angegeben.
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M/20 054 | Mol-jS V.J ρ) \ j π Jm 0 |
'Si Gew. -$> Ausbeute |
5 | 110 | Trichloracetylisocyanat | 10 | 95 | Siliciumtetraisocyanat | 10 | 120 | Wirksamkeit * |
2912483 |
Pyridin | Methansulfonylisocyanat | 25 | 110 | 20 | 20 | 165 | 20 | 25 | 120 | Wirksamkeits ausbeute, $ |
||
10 | 25 | 130 | 25 | 25 | 110 | 30 | 47,2 | |||||
30 | 50 | 120 | 50 | 47,8 | 52 | |||||||
50 | 37,5 | 53 | ||||||||||
100 | 27,6 | 49 | ||||||||||
33 | ||||||||||||
37,4 | ||||||||||||
28,2 | 36 | |||||||||||
41,3 | 48 | |||||||||||
45 ■ | ||||||||||||
43,2 | ||||||||||||
51,0 | 52 | |||||||||||
61 |
Claims (1)
- M/20 054-r- 2312483PATENTANSPRÜCHE1. ß-Lactamvert)indungen der allgemeinen Formel:R3•Nworin Q für:\ r-CH-OCNHR CHI ^CH3— CH oder7 \ / "^CH3COOR7 \g/COOR7 steht» worin:R1 für Wasserstoff steht und2
R für eine amino-blockierende Gruppe oder eine Acyl-gruppe steht» oder1 2R und R zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind» eine Phthalimidogruppe, Succinimidogruppe oder eine Gruppe der Formel:909841/0746M/20 054R9 R10bilden können, worin Ir und R für (niedrig)Alkyl11
stehen, R für 1,4-Cyclohexadienyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe mit ein oder mehreren Heteroatomen, auswählt unter Schwefel»12 Sauerstoff und Stickstoff, steht und worin R für Wasserstoff, eine Aldehydgruppe oder eine Nitrosogruppe steht;R^ die Bedeutungen Wasserstoff, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder R13CH- besitzt, worin R13OH
substituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyloder Aryl bedeutet;7
-COOR für Carboxyl, eine geschützte Carboxylgruppeoder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht;R für Wasserstoff steht, gleich R^ ist oder für den Rest:909841/074$M/20 0541912483-R"H3CN-COORR3 R1steht, worin R1, R » R und COOR^ die vorstehenden Bedeutungen "besitzen, R^ den Rest einer Acylgruppe, einer Thioacylgruppe, einer substituierten SuIfonylgruppe» Sulfinylgruppe oder Sulfenylgruppe oder ein substituiertes Metall- oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 bis 5 bedeutet, und worin a und b gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von O bis n-1 darstellen, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, wobei die Summe von a und b nicht größer als n-1 ist.•72. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R für Wasserstoff909841/0746M/20 054-4- f312483steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester.7 3. Verbindungen nach Anspruch 1» worin R für Wasserstoff1 2
steht und R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel:R1.1R12_N NR9 Vbilden, worin R9 und R10 für (niedrig)Alkyl stehen, R für 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl, ρ-Hydroxyphenyl, Thienyl, Puryl, Tetrazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl12
steht und R für Wasserstoff, eine Aldehydgruppe oder eine Nitrosogruppe steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester.4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R' für Wasserstoff1 2
steht und R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, a:das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel:llCH3darstellen, worin R für Phenyl oder p-Hydroxyphenyl steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester.909841/0746M/20 054-5- 13124835c Verbindungen nach Anspruch 4» worin R für Wasserstoff stehtf sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch hydrolysierbaren Estert6. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel:worin R für Phenyl oder p-Hydroxyphenyl steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.7. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel:COOIIworin R für Phenyl oder p-Hydroxyphenyl steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.1 7 8. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R und R' jeweils2
für Wasserstoff stehen und R eine Acylgruppe darstellt, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.909841/0746M/20 054-19124839. Verbindungen nach Anspruch 8, worin R für eine Acylgruppe steht, die von einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen, araliphatischen oder heterocyclylaliphatischen Carbonsäure abgeleitet ist.10. Verbindung nach Anspruch 8, worin die Acylgruppe der Formel:15R15-(A)r(CH2)s(CH)t-C-R1entspricht, worin r für 0 oder 1 steht, s eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeutet, t für 0 oder 1 steht, A für Sauerstoff oder Schwefel steht, R die Bedeutungen Amino, substituiertes Amino, Acylamino, Hydroxy, Azido, Halogen, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, SuIfο, SuIfamino, Phosphono, Acyloxy, Tetrazolyl oder Carboalkoxy, besitzt, und worin R -* für Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, CycIoalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe steht.11. Verbindungen der Formel.3R15-C-NHIl i CH2OCNHRCOORworin R ·* eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe bedeutet,909841/0746M/20 05412483B? für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder R15CH- steht, worin R13 die Bedeutungen (niedrig)Alkyl oder Aryl besitzt, COOR' für Carboxyl, eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht, R die Bedeutungen Wasserstoff, dieselbe Bedeutung wie der Rest R oder die Bedeutung:COORbesitzt, worin R5, COOR' und R1-5 die vorstehenden Bedeutungen besitzen, R^ den Rest einer Acylgruppe, einer Thioacylgruppe, einer substituierten Sulfonylgruppe, SuI909841/0746M/20054 _8_ 1312483finylgruppe oder Sulfenylgruppe oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 bis 5 darstellt» und worin a und b gleich oder verschieden sind und für eine ganze Zahl von 0 bis n-1 stehen, wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, wobei die Summe von a und b nicht größer als n-1 ist.12. Verbindungen nach Anspruch 11, worin Br , R und R für Wasserstoff stehen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.13« Verbindungen nach Anspruch 11 der Formel:15 ίIT -C-NH teCOOH15worin R ^ die in Anspruch 11 angegebenen Bedeutungen besitzt» sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester.15 14o Verbindungen nach Anspruch 13» worin R für Benzyl» p-Hydroxybenzyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, Methyl, Cyanomethyl, n-Amyl, n-Heptyl» Äthyl» Propyl» Isopropyl, 3- oder 4-Nitrobenzyl, Phenäthyl, ß,ß~Diphenyläthyl, Methyldiphenylmethyl, Triphenylmethyi, 2-Methoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,4»6-Trimethoxyphenyl» 3»5-Dimethyl-4-isoxazolyl» 3-Butyl-5-methyl-4-isoxazolyl, S-Methyl-i-phenyl^-isoxazolyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 2- oder 3-(5-Methylthienyl)-methyl» D-4-Amino-4-carboxybutyl, D^-N-Benzoylamino^-carboxy-n-909841/074811/20054 g 1312483— y —butyl» p-Aminobenzyl, o-Aminobenzyl, m-Aminobenzyl, (3-Pyridyl)-methyl, 2-lthoxy-i-naphthyl, 3-Carboxy-2-chinoxalinyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl, 3-Phenyl-4-isoxazolyl, 5-Methyl-3-(4-q.uanidinophenyl)-4-isoxazolyl, 4-Guanidinomethylphenyl, 4-Guanidinomethylbenzyl, 4-Guanidinobenzyl, 4-Quanidinophenyl, 2,6-Dimethoxy-4-guanidinophenyl, o-Sulfobenzyl, p-Carboxymethylbenzyl, p-Carbamoylmethylbenzyl, m-Fluorbenzyl, m-Brombenzyl, p-Chlorbenzyl, p-Methoxybenzyl, 1-Naphthylmethyl, 3-Isothiazolylmethyl, 4-Isothiazolylmethyl, 5-Isothiazolylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 5-Isoxazolylmethyl» 4-Methoxy-5-isoxazolylmethyl, 4-Methyl-5-isoxazolylmethylt 1-Imidazolylmethyl, 2-Benzofuranylmethyl, 2-Indolylmethyl, 2-Phenylvinyl» 2-Phenyläthinyl, 2- (5-N.itrofuranyl) -vinyl, Phenyl f o-Methoxyphenyl» ο-Chiorphenyl» o-Phenylphenyl, p-Aminomethylbenzyl, 1-(5-Cyanotriazolyl)-methyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, 1-(3-Methylimidazolyl)· methyl, 2- oder 3-(5-Carboxymethylthienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-Carbamoylthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Methoxythienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-Chlorthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-SulfotHienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxythienyl)-methyl, 3-(1,2,5-Thiadiazolyl)-methyl, 3-(4-Methoxy-1,2,5-thiadiazolyl)-methyl, 2-Purylmethyl, 2-(5-Nitrofuryl)-methyl, 3-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, Tetrazolylmethyl, Cyclopentyl» Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylpropyl, Dihydrobenzyl, Dihydrophenylmethyl, Tolylmethyl, XyIylmethyl, Tetrahydronaphthylmethyl, Piperazinylmethyl, Pyrrolidinylmethyl, Benzothiazolylmethyl, Benzoxazolylmethyl oder 1H-(oder 2H)-Tetrazolylmethyl steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester.909841/0748M/20 054-- 10 - IS1248315. Verbindungen der Formel:3 °0 > «. CH-OCNHR0RX:>A(CH-) C-NH-wf f1 *5
worin R -^ für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe» Aralkylgruppe» Cycloalkylgruppe» Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe steht, A für Sauerstoff oder Schwefel steht, s eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt, Ir für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)-Alkylthio oder R 5 CH- steht, worin R15 die Bedeutun-OH
gen (niedrig)Alkyl oder Aryl besitzt, COOR' für Carboxyl, eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht, R für Wasserstoff steht, dieselbe Bedeutung wie R besitzt oder für909841/0746M/20 054il
HNCOH2C «^v^'R oiU/wNHC (CH9) AR150
(CH2) gAR15^ 7 15steht» worin R , COOR , Α» s und R J die vorstehenden Bedeutungen besitzen, Ή? den Rest einer Acylgruppe» einer Thioacylgruppe» einer substituierten SuIfonylgruppe, SuIfinylgruppe oder Sulfenylgruppe oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 bis 5 bedeutet und a und b gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von0 bis n-1 darstellen» worin η eine ganze Zahl von1 bis 4 bedeutet» wobei die Summe von a und* b nicht größer als n-1 ist.16. Verbindungen nach Anspruch 15» worin R^» R und R' für Wasserstoff stehen» sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester. 909841/0748M/200M -12- 211248317o Verbindungen nach Anspruch 15 der FormeisR15A(CH2)COOHworin R , A und s die in Anspruch 15 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.18c Verbindungen nach Anspruch 17» worin R ^A(CH2)s für Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Cyclohexylthiomethyl, Cyclohexyloxymethyl, Dihydrophenoxymethyl, Dihydrophenylthiomethyl» Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Dihydrophenoxy, Benzyloxy, Xylyloxy, Tolyloxy, Naphthoxy, Phenylthiomethyl» Butylmercaptomethyl» Allylthiomethyl, 2-Furyloxy, 8-Chinolyloxy, Pyridylmethoxy, Trichloräthoxy, 1-Cyclopropyläthoxy, p-Nitrobenzyloxy> o-Chloroenzyloxy, o-Nitrobenzyloxy, p-Methoxybenzyloxy» 3»4-Dimethoxybenzyloxy, a-Chlorcrotylmercaptomethyl» Phenoxymethyl, Phenoxyäthyl, Phenoxybutyl, Phenoxybenzyl, Diphenoxymethyl, Dimethylmethoxymethyl, Birnethylbutoxymethyl, Dimethylphenoxymethyl, 4-Gruanidinophenoxymethyl» 4-Pyridylthiomethyl, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Thiazolylthiomethyl, p-(Sulfo)-phenoxymethyl, p-(Carboxy)-phenylthiomethyl, p-(Carboxynethyl) —phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Pyrimidinylthiomethyl, Phenäthylthiomethyl und 1-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl)-oxomethyl909841/074811/20054 -ι,- 2912*83steht, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester.19. Verbindungen der Formel:R Il 6O , C CH0OCNHRR-^-CH-C-NH-—^-N-O COOR15
worin R v eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkyl-16
gruppe bedeutet, R für Amino, substituiertes Amino, Acylamino, Hydroxy, Azido, Halogen, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, SuIfο, SuIfamino, Phosphono, Acyloxy, Tetrazolyl oder Carboalkoxy steht, R für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder R-OH- steht, worin R-^ die Bedeutungen (niedrig)-OH 7Alkyl oder Aryl besitzt, COOR' für Carboxyl, eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht, R die Bedeutung Wasserstoff, dieselbe Bedeutung wie R^ oder die Bedeutung909*41/0748M/20 054-H-R3 O.HNCOII2C 'T'V<L/vNHCCHRR"»yiANHCCHR1516besitzt, worin R5, COOR^, R1 ^ und R die vorstehenden Bedeutungen besitzen, R den Rest einer Acylgruppe, einer Thioacylgruppe, einer substituierten SuIfonylgruppe, SuIfinylgruppe oder Sulfenylgruppe oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallaton mit einer Wertigkeit von 2 bis 5 darstellt und worin a und b gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 0 bis n-1 darstellen, wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, wobei die Summe von a und b nicht größer als n-1 ist.Verbindungen nach Anspruch 19» worin R , R und R für Wasserstoff stehen, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester.909841/0746M/20 054-15- 291248921„ Verbindungen nach Anspruch 19 der Formel:15 " R '-CH-C-NHcoonworin R^ und R die in Anspruch 19 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.22. Verbindungen nach Anspruch 21, worin R ^-CH- für£16a-Aminobenzyl, a-Amino-2-thienyl, a-Methylaminobenzyl, a-Aminomethylmercaptopropyl, a-Amino-3- oder -4-chlorbenzyl, a-Amino-3- oder -4-hydroxybenzyl, a-Amino-2,4-dichlorbenzyl, a-Amino-3»4-dichlorbenzyl, ß(-)-a-Hydroxybenzyl, a-Carboxybenzyl, a-Amino-3-thienyl» a-Amino-2-thienyl, D(-)-a-Amino-3-chlor-4-hydroxybenzyl, D(-)-a-Amino-3-thienyl, 1-Aminocyclohexyl, a-(5-Tetrazolyl)-benzyl, 2-(a-Carboxy)-thienylmethyl» 3-(ex-Carboxy)-furylmethyl, α-Sulfaminobenzyl, a-Sulfamino-3-thienyl, a-(N-Methylsulfamino)-benzyl, D(-)-a-Guanidino-2-thienyl, D(-)-a-Guanidinobenzyl, α-Guanylureidobenzyl, a-Hydroxybenzyl, a-Azidobenzyl, a-Pluorbenzyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-carboxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-carboxymethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-aminomethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-hydroxymethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-carboxymethyl, 3-(i,2-Thiazolyl)-aminomethyl, 3-(1,2-Thiazolyl)-hydroxymethyl, 3~(1»2-Thiazolyl)-carboxymethyl, 2-(1,4-Thia-909641/0746M/20 054zolyl)-aminomethyl, 2-(1,4-Shiazolyl)-hydroxymethyl, 2-(i ,4-Thiazolyl)-carboxymetliyl» 2-Benzothienylaminomethyl» 2-Benzothienylhydroxymethyl» 2-Benzothienylcarboxymethyl, cc-Sulfobenzyl oder ot-Phosphonobenzyl steht.23. Verbindungen der FormeisR15-c-:-N.OCNHR CH.,COORworin R-* für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe» Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe steht, R für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl» (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder R15CH- steht,_ OHworin R^ die Bedeutungen (niedrig)Alkyl oder Aryl besitzt, COOR' für Carboxyl, eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht, R die Bedeutungen Wasserstoff, dieselbe Bedeutung wie R oder die Bedeutung909841/0748M/20 054.HNCOH2C ^in^COOR.15besitzt» worin R , COOR^ und R1^ die vorstehenden Bedeutungen besitzen, R^ den Rest einer Acylgruppe, Thioacylgruppe, einer substituierten Sulfonylgruppe» SuIfinylgruppe oder Sulfenylgruppe oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 bis 5 darstellt» und worin a und b gleich, oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 0 bis n-1 darstellen, wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, wobei die Summe von a und b nicht größer als n-1 ist.Yerbindungen nach Anspruch 23, worin R , R und R' für Wasserstoff stehen, sowie deren pharmazeutisch909841/0746M/20054 -ie- 2912*83verträgliche Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.25. Verbindungen nach Anspruch 23, der Formel:15 I'
IT -C-NH*COOH1 S
worin R-^ die in Anspruch 23 angegebenen Bedeutungen besitzt» sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.1*5 26. Verbindungen nach Anspruch 25» worin R ^ für Benzyl, p-Hydroxybenzyl, 4-Amino-4-carboxybutyl» Methyl, Cyanomethyl, n-Amyl, n-Heptyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 3- oder 4-Nitrobenzyl, Phenäthyl, ß,ß-Diphenyläthyl, Methyldiphenylmethyl, Triphenylmethyl, 2-Methoxyphenyl, 2!,6-Dimethoxyphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 3»5-Dimethyl-4-isoxazolyl, 3-Butyl-5-methyl-4-isoxazol5<"l, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl, 3-(2-Chlorphenyl)^5-methyl-4-isoxazolyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 2- oder 3-(5-Methylthienyl)-methyl, D-4-Amino-4-carboxybutyl, D-4-N-Benzoylamino-4-carboxy-n-butyl, p-Aminobenzyl, o-Aminobenzyl, m-Aminobenzyl, (3-Pyridyl)-methyl, 2-Äthoxy-1-naphthyl, 3-Carboxy-2-chinoxalinyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl, 3-Phenyl-4-isoxazolyl, 5-Methyl-3-(4-guanidinophenyl)-4-isoxazolyl, 4-Guanidinomethylphenyl, 4-Guanidinomethylbenzyl, 4-Gruanidinobenzyl, 4-Guanidinophenyl, 2,6-Dimethoxy-4-guanidinophenyl, o-Sulfobenzyl, p-Carboxymethylbenzyl,909841/0748M/20 054 2112483p-Carbamoylmethyrbenzyl, m-J?luorbenzyl, m-Brombenzyl, p-Ohlorbensyl, p-Methoxybenzyl, 1-Naphthylmethyl* 3-IsGthiazolylmethyl» 4-Isothias?:olylfflethyl, 5~Isothiazolyimethyl» 4-Pyridylmethyl» 5-Isoxazolylmeth.yl, 4-Methoxy-5~isoxazolylmethylj, 4-Methyl-5-isoxazolylmethyli 1-Imidazolylmethyl» 2™Benzofuranylmetliyl, 2-Indolylmethyl, 2-Phenylvinyl, 2-PhenyläthInyl, 2-(5-Nitrofuranyl)-vinyl, Phenyl» o-Methoxyphenyl, o-Chlorphenyl» o-Phenylphenyl, p-Amlnomethylbenzyl, i-CS-Cyanotriazolyl)-methyl, DIfluormethyl, Dichlormethylr Dibrommethyl, 1-(3-Methylimidazolyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxymethylthienyl)-methyl, 2- oder 3- (4-Carbamoylthienyl)-methyl t 2- oder 3-(5-Methoxythienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-Chlorthienyl)-methyl» 2- oder 3-(5-Sulfothienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxythienyl)-methyl, 3-(i»2»5-Thiadiazolyl)-methyl» 3-(4-Methoxy~1,2,5-thiadiasolyl)-methyl, 2-Purylmethyl, 2-(5-Nitrofuryl)-methyl» 3-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl» 3-Thienylmethyl» Tetrazolylmethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Oycloheptyl, Cyclohexy!methyl, Cyclohexylpropyl, Dihydrobenzyl, Dihydrophenylmethyl» Tolylmethyl» Xylylmethyl» Tetrahydronaphthylmethyl, PIperazinylmethyl» Pyrrolidiny!methyl, Benzothiazolylmethyl» Benzoxazolylmethyl oder 1H- (oder 2H)-Tetrazolylmethyl steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.27. Verbindungen der Formel:O
A(CH2)Ji-Nl1 1/ 74S sx
JL, OCNHR6COOR7 90984 M/20 0541 ζworin R für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe» Arylgruppe» Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe steht, A für Sauerstoff oder Schwefel steht» s eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt, R für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder R15CH- steht, worin R15 die BedeutungenOH(niedrig)Alkyl oder Aryl besitzt, COOR für Carboxyl, eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht, R für Wasserstoff steht, dieselbe Bedeutung wie R besitzt oder für909841/074Ssteht» worin R3, COQR^, A, s und R-5 die vorstehenden Bedeutungen besitzen, R^ den Rest einer Acylgruppe, einer Thioacylgruppe, einer substituierten SuIfonylgruppe» Sulfinylgruppe oder Sulfenylgruppe oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 bis 5 darstellt und worin a und b gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl iron 0 bis n-1 bedeuten, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, wobei die Summe von a und b nicht größer als n-1 ist.28e Verbindungen nach Anspruch 27,. worin R , R und R für Wasserstoff stehen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.29· Verbindungen nach Anspruch 27 der Formel:R15A(CH2J3C-NH*= CH3 COOHworin E » A und s die in Anspruch 27 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze und physiologisch hydrolysierbaren Ester,30. Verbindungen nach Anspruch 29» worin R1 ^A(CH2 )s~ für Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Cyclohexylthiomethyl, Cyclohexyloxymethyl, Dihydrophenoxymethyl, Dihydrophenylthiomethyl, Gyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Dihydrophenoxy, Benzyloxy, Xylyloxy, Tolyloxy, Naphthoxy, Phenylthiomethyl, Butylmercaptomethyl, Allylthiomethyl, 2-Puryloxyt S-Ciiinolyloxy, Pyridylmethoxy,- Trichlor-S09841/0748M/20054 _22. 2912*83äthoxy, 1-Cyclopropyläthoxy, p-Nitrobenzyloxy, o-Chlor benzyloxy, o-Nitrobenzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, 3,4-Dimethoxybenzyloxy, a-Chlorcrotylmercaptomethyl, Phenoxymethyl, Phenoxyäthyl, Phenoxybutyl, Phenoxybenzyl, Diphenoxymethyl, Dimethylmethoxymethyl» Dimethylbutoxymethyl, Dimethylphenoxymethyl, 4-Guanidino phenoxymethyl, 4-Pyridylthiomethyl, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Thiazolylthiomethyl, p-(SuIfο)-phenoxymethyl, p-(Carboxy)-phenylthiomethyl, ρ-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Pyrimidinylthiomethyl, Phenäthylthiomethyl und 1-(5»6,7t8-Tetrahydronaphthyl)-oxomethyl steht, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.31. Verbindungen der Formel:1 ^
worin R^ eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe darstellt, R für Amino, substituiertes Amino, Acylamino» Hydroxy, Azido, Halogen, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, SuIfo, SuIfamino, Phosphono, Acyloxy, Tetrazolyl oder Carboalkoxy steht, R^ für Wasserstoff, (niedrig)Alkyl, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder R13CH- steht,λ-ζ OHworin R-^ die Bedeutungen (niedrig)Alkyl oder Aryl be-7
sitzt, COOR für Carboxyl, eine geschützte Carboxylgrup-909841/0748M/20 0542912*83pe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht, R für Wasserstoff steht» dieselbe Bedeutung wie Ir besitzt oder fürstehtf worin R , COOR', R * und R die vorstehenden Bedeutiingen besitzen» R^ den Rest einer Acylgruppe» einer Thioacylgruppe» einer substituierten Sulfonylgruppe» Sulfinylgruppe oder Sulfenylgruppe oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 bis 3 darstellt» und worin a und b gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 0·M/20 054bis n-1 darstellen, worin η eine ganze Zahl von 1 bis bedeutet, wobei die Summe von a und b nicht größer als n-1 ist.3 6 7 32. Verbindungen nach Anspruch 31,.WOrIn R , R und R' für Wasserstoff stehen, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze oder physiologisch hydrolysierbaren Ester.33° Verbindungen nach Anspruch 31 der Formel:R15-CH-C-NH fcR161 *5 16worin R p und R die in Anspruch 31 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze und physiologisch hydrolisierbaren Ester.15 34. Verbindungen nach Anspruch 31t worin R-CH- fürr16 ot-Aminobenzyl, a-Amino-2-thienyl, a-Methylaminobenzyl» a-Aminomethylmercaptopropyl, a-Amino-3- oder -4-chlorbenzyl, a-Amino-3- oder -4-hydroxybenzyl, a-Amino-2,4-dichlorbenzyl, a-Amino-3»4-dichlorbenzyl, ß(-)-a-Hydroxybenzyl, a-Carboxybenzyl, a-Amino-3-thienyl, a-Amino~2-thienyl, D(-)-a-Amino-3-chl'or-4-hydroxy- a benzyl, D(-)-a-Amino-3-thienyl, 1-Aminocyclohexyl, a-(5-Tetrazolyl)-benzyl, 2-(α-Carboxy)-thleny!methyl, 3-(a-Carboxy)-furylme.thyl, α-Sulfaminobenzyl. a-Sulfamino-3-thienyl, a-(N-Methylsulfamino)-benzyl» D(-)-a-Guanidino-2-thienyl, D(-)-a-Guanidinobenzyl, a-Guanylureidobenzyl, a-Hydroxybenzyl, a-Azidobenzyl» a-Fluor-$09941/0748benzyl» 4-(5-Methoxy-1»3-oxadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1t3-oxadiazQlyl)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadlazolyl)-carboxymethyl» 4-(5-Methoxy-1, 3-sulfadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-car'boxyIneΐhyl, 2-(5-Chlorthienyl)-aminomethyl, 2-(5-Clilortliienyl)~hydroxymethyl» 2-(5-Chlorthienyl)- carboxymethyl, 3- (1»2-TMazolyl) -aminomethyl» 3- (1»2-Thiazolyl)-hydroxymethylt 3-(1»2-Thiazolyl)-carboxymethyl, 2™(1,4-Thiazolyl)-aminomethyl, 2-(1,4-Thiazolyl)-hydroxjToietliyl j 2-(1,4-Thiazolyl)-carboxymethyl, 2-Bensothienylaminomethyl, 2-Benzothienylhydroxymethyl, 2-Ben2sothienylcarboxymethyl, a-Sulfobenzyl oder a-Phosphonobenzyl steht.35. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:Κ* ^worin Q für\ ^.2 2 QJ *''V|CH3 J OCNHR-CH oder /I N /COOR XCOOR790S841/07A6M/20 054steht» worin:R für Wasserstoff steht undR eine amino-blockierende Gruppe oder eine Acylgruppe darstellt» oder1 2
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind» eine Phthalimidogruppe, eine Succinimidogruppe oder eine Gruppe der Formel:K12-N H-R10bilden, worin R9 und R10 für (niedrig)Alkyl steht, R für 1»4-Cyclohexadienyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe mit 1 oder mehr Heteroatomen» ausgewählt unter Sauerstoff» Schwefel12
und Stickstoff» s^eht, und R für Wasserstoff, eine Aldehydgruppe oder eine Nitrosogruppe steht»R die Bedeutungen Wasserstoff, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder R13CH- besitzt, worin R13 sub-OH
stituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl oderAryl darstellt,7
-COOR' für Carboxyl, eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht, R Wasserstoff bedeutet, dieselbe Bedeutung wie R5 hat oder für909841/0748M/20 054Il
HHCOH2C 'I'V.RCOOR1 2 'S 7steht» worin R , R , R^ und R' die vorstehenden Definitionen besitzen, R^ den Rest einer Acylgruppe, einer Thioaeylgruppe, einer substituierten Sulfonylgruppet Sulfinylgruppe oder Sulfenylgruppe, oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 bis 5 darstellt, und worin a und b gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von0 bis n-1 darstellen, worin η eine ganze Zahl von1 bis 4 bedeutet, wobei die Summe von a und b nicht größer als n-1 ist,datoroh gekennzeichnet, daß man eine Verbindung derFormel j - -909841/074612 "2Iworin R , R und Ry die Torstehenden Bedeutungen besitzen, undCOOR^ eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe bedeutet»bei einer Temperatur bis zn ungefähr 2000O in einem inerten organischen Lösungsmittel mit mindestens einer äquimolaren Menge eines Isocyanate der Formel:R5(NCO)numsetzt, und, falls R1 nicht für Wasserstoff steht,7 gewünschtenfalls auf übliche Weise die Gruppe COOR1 in eine Carboxylgruppe überführt und, falls R nicht für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls auf übliche Weise die Gruppe R entfernt.36. Verfahren nach Anspruch 35» dadurch gekennzeichnet, daß das Isocyanat R^(NCO) ausgewählt ist unter:(a) W2-M2-NCO,worin M2 ein zweiwertiges Metallatom oder Nicht-^ metallatom darstellt und W2 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe oder Aralkylgruppe oder eine Isocyanatgruppe darstellt;90*841/07*8(to) p EL-NCQworin M, ein dreiwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt» W, und X, gleich oder verschieden sind lind eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe» Arylgruppe, Aryl(niedrig)-alkylgruppe> Gycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe» Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)AlkyltMogruppe oder Aryl(niedrig)alky1-thiοgruppe oder eine Isocyanatgruppe darstellt, oder worin W- und X, zusammen mit M, ein Ringsystem darstellen;worin EL ein vierwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom bedeutet, ¥.» X. und Y. gleich oder verschieden sind und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe» Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe» Aryl(niedrig)■ alkoxygruppe» (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl-(niedrig)alkylthiogruppe oder eine Isocyanatgruppe stehen, oder worin W. und X. zusammen mit M. ein Ringsystem darstellen, oder worin ¥.» X. und Y. zusammen mit M. ein Ringsystem darstellen, das von Phenyl oder substituiertem Phenyl verschieden ist oder worin W, und X. zusammen für =0, =S oder stehen;909841/0746M/20054 -,ο- 2812483(d) ° Mp-- NCO γ / t 25 Ζ5worin Mf- ein fünfwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt und Wc» X5* Y5 und Z^ gleich oder verschieden sind und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppet Aryloxygruppe t (niedrig)Alkoxygruppe oder (niedrig)Alkylthiogruppe, oder eine Isocyanatgruppe stehen» oder worin Wc und Xc zusammen mit Mc ein Ringsystem darstellen» oder worin Wc und Xc zusammen für =0 oder =S stehen; und(e) β Ii-S- NCOIlworin R^ für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe» Arylgruppe» Aryl-(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig) Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig) alkyl thiogruppe oder eine Isocyanatgruppe steht.37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß2
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das siegebunden sind, eine Gruppe der Formel:9O98A1/0746bilden» worin R^ und R für (niedrig)Alkyl stehen, R für 1,4-Cyclohexadienylii Phenyl , p-Hydroxyphenyl, Thienyl» Furyl» Tetrazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl12
steht und R für Wasserstoff, eine Aldehydgruppe odereine Hitrosogruppe steht.38. Verfahren nach Anspruch 36» dadurch gekennzeichnet,1 2daß E für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe darstellt, die von einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen, araliphatischen oder heterocyclylaliphatischen Carbonsäure abgeleitet ist»39· Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß1 2R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe derFormelί0 15()()()R15-(A)r(CH2)s(CH)t-C-16darstelltf worin r für 0 oder 1 steht» s eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt, t für 0 oder 1 steht, A für Sauerstoff oder Schwefel steht» R für Amino, substituiertes Amino, Acylamino, Hydroxy, Aüido» Halogen, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, SuIfο, SuIfaminoι Phosphono, Acyloxy, Tetrazolyl oder Carboalkoxy steht und R ^ für Wasserstoff oder eine sub stituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe» Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heteroeyclylalkylgruppe s.teht.4Q„ Verfahren nach Anspruch 36» dadurch gekennzeichnet, daB E1 für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppeder Formeis909841/0746M/20 0541S
darstellt, worin R J eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe? Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heteroeyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe bedeutet.41. Verfahren nach Anspruch. 40 f dadurch gekennzeichnet» daß R für Benzyl» p-Hydroxybenzyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, Methyl, Cyanomethyl 9 n-Amyl, n-Heptyl, Äthyl, Propyl» Isopropyl, 3- oder 4-N±trobenzyls Phenäthyl, ß,ß-Diphenyläthyl, Methyldiphenylmethyl, Triphenylmethyl, 2-Methoxyphenyl, 2,β-Dimethoxyphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl, 3~Butyl-5-methyl-4-isoxazolylj 5~Methyl~3-phenyl-4-isoxazolyl» 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl» 2- oder 3-(5-Methylthienyl)-methyl, D-4-Amino-4-carboxybutyl, D-4-N-Benzoylamino-4-carboxy-n-'butyl, p-Aminotoenzyl, o-Aminobenzyl, m-Aminobenayl, (3-Pyridyl)-methyl, 2-Äthoxy-1-naphthyl, 3-Carboxy-2-chinoxalinyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl, 3-Phenyl^4-isoxazolyl, 5-Methyl-3-(4-guanidinophenyl)-4-isoxazolyl, 4-Guanidinomethylphenyl, 4-G-uanidinomethylbenzyl, 4-Guanidinobenzyl» 4-&uanidinophenyl» 2,6-Dimethoxy-4-guanidinophenyl, o-Sulfobenzyl, p-Carboxymethylbenzyl, p-Carbamoylmethylbenzyl, m-Fluorbenzyl, m-Brombenzyl» p-Chlorbenzyl, p-Methoxybenzyl» 1-Naphthylmethyl, 3-Isothiazolylmethyl, 4-Isothiazolylmethyl, 5-Isothiazolylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 5-Isoxazolylmethyl, 4-Methoxy-5-isoxazolylmethyl, 4-Methyl-5-isoxazolylmethyl, 1-Imidazolylmethyl, 2-Benzofuranylmethyl, 2-Indolylmethyl, 2-Phenylvinyl, 2-Phenyläthinyl, 2-(5-Nitrofuranyl)-vinyl, Phenyl, o-Methoxyphenyl» o-Chlorphenyl, ο-Phenylphenyl, p-Aminomethylbenzyl,909841/07481-(5-Cyanotriazolyl)-methyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, DIbrommethyl, 1-(3-Methylimidazolyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxymethylthienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-Carbamoylthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Methoxythienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-Chlorthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Sulfothienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxythienyl)-methyl, 3-(1,2,5-Thiadiazolyl)-methyl, 3-(4-Kethoxy-1,2,5-thiadiazolyl)-methyl, 2-Purylmethyl, 2-(5-Nitrofuryl)-methyl, 3-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, Tetrazolylmethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylpropyl, Dihydrobenzyl, Dihydrophenylmethyl, Tolylmethyl, Xylylmethyl, Tetrahydronaphthylmethyl, Piperazinylmethyl, Pyrrolidinylmethyl, Benzothiazolylmethyl, Benzoxazolylmethyl oder 1H- (oder 2H)-Tetrazolylmethyl steht.42. Verfahren nach Anspruch 36» dadurch gekennzeichnet,daß R1 für
der Formel;1 2daß R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe0 R15A(CH2)SC-15
darstellt, worin R J eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkyl gruppe darstellt, A für Sauerstoff oder Schwefel steht und s eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt.43- Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet,daß R15A(CHo)0- für Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Cyclohexylthiomethyl, Cyclohexyloxymethyl, Dihydrophenoxymethyl, Dihydrophenylthiomethyl, Cyclopentyloxy,109841/0748Cyclohexyloxy, DIhydrophenoxy, Benzyloxy, Xylyloxy, Tolyloxy, Naphthoxy, Phenylthiomethyl, Butylmercaptomethyl» Allylthiomethyl, 2-Euryloxy» 8-Chinolyloxy, Pyridylmethoxy, Trichloräthoxy, 1-Cyclopropyläthoxyf p-Nitrobenzyloxy, o-Chlorbenzyloxy, o-Nitrobenzyloxy» p-Methoxybenzyloxy, 3,4-Dimethoxybenzyloxy, a-Chlorcrotylmercaptomethyl» Phenoxymethyl» Phenoxyäthyl, Phenoxybutyl» Phenoxybenzyl, Diphenoxymethyl» Dimethylmethoxymethyl, Dimethylbutoxymethyl» Dimethylphenoxymethyl» 4-Guanidinophenoxymethyl» 4-Pyridylthiomethyl, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl ) -phenyl thiomethyl , 2-Thiazolylthiomethyl, p-(Sulfo)-phenoxymethyl, p-(Carboxy)-phenylthiomethyl, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Pyrimidinylthiomethyl, Phenäthylthiomethyl oder 1-(5»6,7,8-Tetrahydronapthyl)-oxomethyl steht.44. Verfahren nach Anspruch 36» dadurch gekennzeichnet,1 2daß R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppeder Formel:R1?-CH-C-R16bedeutet, worin R^ eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Hetero-. cyclylalkylgruppe darstellt und R für Amino, substituiertes Amino, Acylamino, Hydroxy, Azido, Halogen, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, SuIfο, SuIfamino, Phosphono, Acyloxy, Tetrazolyl oder Carboalkoxy steht.45· Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet,008841/0748daß R-*-CH- für oc-Aminobenzyl» a-Amino-2-thienyl»a-MetJh.ylaminobenzyl» α-Aminomethylmepcaptopropyl, a-Amino-3- oder -4-chlorbenzyl» a~Amino-3- oder -4-hydroxybenzyl, a-lmino-2,4-dichlorbenzyl» a-Amino-3,4-dicfalorbenzyl» ß(-)-α-Hydroxybenzyl» a-Carboxybensylj a-Amino-3-thienyl» a-Amino-2-thienyl, D(-)-a-Amino-3-elilQr-4-hydroxybenzyl, D(-)-a-Amino-3-thienyl, 1-Aminocyclohexyl, a-(5-Tetrazolyl)--benzyl, 2-(a-Carboxy)-tlilenylmethyl, 3-(cx-Carboxy)-furylmethyl» a-SuIfaminobenzyl» a-Sulfamino-3-thienyl» a-(N-Methylsulfamino)-benzyl, D(-)-a-Guanidino-2-thienyl» D(-)-a-Guanidinobenzyl» a-Guanylureidobenzyl» α-Hydroxybenzyl, a-Azidobenzyl» a-Pluorbenzyl» 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiasolyl)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-carboxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1»3-sulfadiazolyl)-hydroxymethyl, 4™(5-Methoxy-1»3-sulfadiazolyl)-carboxymethyl» 2-(5-Ciilor"thienyl)-aminomethyl» 2-(5-Chlorthienyl)-hydroxymethyl» 2-(5-Chlorthienyl)-carboxymethyl» 3-(1 >2-Thiazolyl)-aminometnyl, 3-(i, 2-TMazoIyI)-hydroxymethyl, 3-(i»2-Thiazolyl)-carboxymethyl9 2-(1,4-Thiazolyl)-aminomethyl, 2-(1,4-Thiazolyl)-hydroxymethyl, 2-(1,4-Thiazolyl)-carboxymethyl, 2-Benzothienylaminomethyl» 2-Benzothienylhydroxymethyl, 2-Benzothienylcarboxymethyl, a-Sulfobenzyl oder a-Phosphonobenzyl steht.46. Verfahren nach Anspruch 41» dadurch gekennzeichnet, daß das Isocyanat Ir(NCO)n ein Acylisocyanat ist.47· Verfahren nach Anspruch 46» dadurch gekennzeichnet, daß das Acylisocyanat ausgewählt ist unter Acetylisocyanat»f09841/0746_36_Mono-, Di- oder Trichloracetylisocyanat, Mono-, Di- oder Trifluoracetylisocyanat, Propionyl- und Butyrylisocyanaten und deren chlorierten oder fluorierten Analogen, Phenylacetylisocyanat, Cyanoacetylisocyanat» Benzoylisocyanat, p-Nitrobenzoylisocyanat, 2,4-Dinitrobenzoylisocyanat, Benzyloxycarbonylisocyanat, p-Nitrobenzyloxycarbonylisocyanat, Methoxycarbonylisocyanat, Chlormethoxycarbonylisocyanat, Carbonyldiisocyanat und Cyanocarbonylisocyanat.48. Verfahren nach Anspruch 41» dadurch gekennzeichnet, daß das Isocyanat R5(NCO)n für Sn(NCO)4, Se(NCO)4, Ti(NCO)4, Ge(NCO)4 oder Si(NCO)4 steht.49. Verfahren nach Anspruch 41» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat Ir(NCO)n um ein Silylisocyanat der Formel:handelt, worin jeweils W4 gleich oder verschieden ist und eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)-Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)Alkylthiogruppe darstellt.50. Verfahren nach Anspruch 49» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Silylisocyanat um Trimethylsilylisocyanat, Dimethylsilyldiisocyanat, Methylsilyltriisocyanat, Trimethoxysilylisocyanat, Triäthoxysilylisocyanat, Triäthylsilylisocyanat, Diphenylsilyldiisocyanat, Dibenzyloxydiisocyanat, Triphenylsilylisocyanat, Tribenzylsilylisocyanat, (ClC2H4)5SiNCO, (ClC2H4O)2Si(NCO)2,909841/0746M/20 0542812483CH-si:2'NCO NCOCH.C2H5°-Si'NCO NCO ,C2H5O,CH3C2H5O'SiNCOoderCH.C4H9SiNCOhandelt.51. Verfahren nach Anspruch 41» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat IP(NCO)n um ein SuIfonylisocyanat der Formel:1 R1,Hh-S-NC0Ilhandelt, worin R ^ eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe» Cycloalkylgruppe» (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder um eine Isocyanatgruppe handelt.52. Verfahren nach Anspruch 51» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Sulfonylisocyanat um Methylsulfonylisocyanat, Chlormethylsulfonylisocyanat, Phenylsulfonylisocyanat, p-Nitrophenylsulfonylisocyanat, 2,4-Dinitrophenylsulfonylisocyanat, Toluolsulfonylisocyanat, Phenoxysulfonylisocyanat, Benzyloxysulfonylisocyanat,909841/0746M/20 054 ■ .Ä'thoxysulfonylisocyanat» Äthylthiosulfonylisocyanat oder Sulfonyldiisocyanat handelt.53. Verfahren nach Anspruch 43» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat R"5(NCO) um ein Acylisocyanat handelt.54. Verfahren nach Anspruch 53» dadurch gekennzeichnet» daß es sich beim Acylisocyanat um Acetylisocyanat» Mono-, Di- oder Trichloracetylisocyanat, Mono-, Di- oder Trifluoracetylisocyanat, Propionyl- und Butyrylisocyanate und deren chlorierte oder fluorierte Analoge» Phenylacetylisocyanat, Cyanoacetylisocyanat, Benzoylisocyanat, p-Nitrobenzoylisocyanat, 2,4-Dinitrobenzoylisocyanat, Benzyloxycarbonylisocyanat, p-Nitrobenzyloxycarbonylisocyanat, Methoxycarbonylisocyanat, Chlormethoxycarbonylisocyanat, Carbonyldiisocyanat und Cyanocarbonylisocyanat handelt.55. Verfahren nach Anspruch 43» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat R5(NC0)n um Sn(NCO)4, Se(NCO)4, Ti(NCO)4, Ge(NCO). oder Si(NCO)4 handelt.56. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat R^(NCO)n um ein Silylisocyanat der Formel:(W4)n-Si-(NCO)4_mhandelt, worin jeweils W4 gleich oder verschieden ist und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig) Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe» Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe handelt.909841/074657. Verfahren nach Anspruch 56» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Silylisocyanat um Trimethylsilylisocyanat, Dimethylsilyldiisocyanat» Methylsilyltriisocyanat, TrI-methoxysilylisocyanat, Triäthoxysilylisocyanat» Triäthylsilylisocyanat, Diphenylsilyldiisocyanat, Dibenzyloxydiisocyanat, Triphenylsilylisoeyanat» Tribenzylsilylisocyanat, (ClC2H4)3SiNCO, (C6H5O)2Si(NCO)2,^ -NCOC2H5° ^*-NCOCH3 SiNCO3 oder >vC2H5° C^-handelt .58. Verfahren nach Anspruch 43» dadurch gekennzeichnet» daß es sich bei
der Formel:es sich beim Isocyanat Ir(NCO)n um ein SulfonylisocyanatO
RI4-S-NCOIlhandelt, worin R^ eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe» Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygrußpe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe, Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder um eine Isocyanatgruppe handelt.10*841/074659. Verfahren nach Anspruch 58» dadurch gekennzeichnet» daß es sich beim Sulfonylisocyanat um Methylsulfonylisocyanat» Chlormethylsulfonylisocyanat, Phenylsulfonylisocyanat, p-Nitrophenylsulfonylisocyanat, 2,4-Dinitrophenylsulfonylisocyanat, Toluolsulfonylisocyanat, Phenoxysulfonylisocyanat, Benzyloxysulfonylisocyanat, Ithoxysulfonylisocyanat, Äthylthiosulfonylisocyanat oder Sulfonyldiisocyanat handelt.60. Verfahren nach Anspruch 45» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat Ir (NCO) um ein Acylisocyanat handelt.61. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet,daß es sich beim Acylisocyanat um Acetylisocyanat, Mono-, Di- oder Trichloracetylisocyanat, Mono-, Di- oder Trifluoracetylisocyanat, Propionyl- und Butyrylisocyanate und deren chlorierte und fluorierte Analoge, um Phenylacetylisocyanat, Cyanoacetylisocyanat, Benzoylisocyanat, p-Nitrobenzoylisocyanat, 2,4-Dinitrobenzoylisocyanat, Benzyloxycarbonylisocyanat, p-Nitrobenzyloxycarbonylisocyanat» Methoxycarbonylisocyanat, Chlormethoxycarbonylisocyanat, Carbonyldiisocyanat und Cyanocarbonylisocyanat handelt.62. Verfahren nach Anspruch 45» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat R^(NCO)n um Sn(NCO)., Se(NCO)^, Ti(NCO)., Ge(NCO). oder Si(NCO). hande.lt,63. Verfahren nach Anspruch 45» dadurch gekennzeichnet» daß es sich beim Isocyanat R^(NCO) um ein Silylisocyanat der Formel:(W4)m-Si-(NCO)4_m909Θ41/0746M/20 054- 41handelt, worin .jeder der Reste W4 gleich oder verschieden ist und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe steht.64· Verfahren nach Anspruch 63» dadurch gekennzeichnet» daß es sich beim Silylisocyanat um Trimethylsilylisocyanat, Dimethylsilyldiisocyanat» Methylsilyltriisocyanat, Trimethoxysilylisocyanat, Triäthoxysilylisocyanat, Triäthylsilylisocyanat, Diphenylsilyldiisocyanat, Dibenzyloxydiisocyanat» Triphenylsilylisocyanat, Tribenzylsilylisocyanat, (ClC2H4)3SiNCO, (ClC2H4O)2Si(NCO)2, (C6H5O)2Si(NCO)2,CH.CH3O'si:■NGO NCOCH.C2H5O-.Si'NCO NCOC2II5O.CH3 C2H5O-SiNCOoderCH.C4H9SiNCOhandelt.65. Verfahren nach Anspruch 45» dadurch gekennzeichnet» daß es sich beim Isocyanat R^(NCO)n um ein Sulfonylisocyanatder Formel:O
R14-S-NCOIl909641/0746M/20054 42 29124Θ3handelt, worin R 4 eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe» Arylgruppe, Aryl(niedrig)-alkylgruppe, Cycloalkylgruppe» (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder um eine Isocyanatgruppe handelt.66. Verfahren nach Anspruch 65» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Sulfonylisocyanat um Methylsulfonylisocyanat, Chlormethylsulfonylisocyanat, Phenylsulfonylisocyanat, p-Nitrophenylsulfonylisocyanat, 2,4-Dinitrophenylsulfonylisocyanat, Toluolsulfonylisocyanat, Phenoxysulfonylisocyanat, Benzyloxysulfonylisocyanat, ithoxysulfonylisocyanat, Äthylthiosulfonylisocyanat oder SuIfonyldiisocyanat handelt.67· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:worin:R1 für Wasserstoff steht undρ
R Wasserstoff, eine amino-schützende Gruppe oder eineAcylgruppe darstellt, oder1 2
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimid ο gruppe, eine Succinimide-gruppe oder eine Gruppe der Formel:909841/0746bilden, worin R9 und R10 für (niedrig)Alkyl stehen, R für 1»4-Cyclohexadienyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder eine substituierte oder un-12substituierte heterocyclische Gruppe steht und R für Wasserstoff, eine Aldehydgruppe oder eine Nitrosogruppe steht,R5 Wasserstoff, (niedrig)Alkoxy,(niedrig)Alkylthiο oder R13GH(OH)- darstellt, worin R13 für substituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Aryl steht, und7
-COOR für -COOH, eine geschützte Carboxylgruppe oderein Derivat einer Carboxylgruppe steht,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:worin Q für909841/0746M/20 054ν Il cX sj CH0OCNHR0I CH-CHCOORCH.oderOCNHR6CIUCH COORsteht» oder eine Mischung davon, worin; R für Wasserstoff steht, dieselbe Bedeutung wie R besitzt oder für eine Formel:/ A' H,CJH7C- _ 3 -{ΓCOORR
iXR2-R"Il
HNCOH3CR3 X1 y«λαΝ\R 2O 'COOR1 2 1^ 7
steht, worin R , R , E^ und COOR' die vorstehenden Be-909841/0746m/20 054 2912A83deutungen besitzen, Er den Rest einer Acylgruppe» einer Thioacylgruppe, einer substituierten SuIfonylgruppe» Sulfinylgruppe oder Sulfenylgruppe oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 bis 5 darstellt und worin a und b gleich oder verschieden sind und eine ganze Zahl von 0 bis n-1 darstellen, worin η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, wobei die Summe von a und b nicht größer als n-1 ist, mit einer organischen oder anorganischen Base bei alkalischem pH in einem organischen Lösungsmittel oder einer Mischung aus organischem Lösungsmittel/Wasser behandelt, und, falls R nicht für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls die Gruppe GOOR' auf übliche Weise in eine Carboxylgruppe überführt und, falls R nicht für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls auf übliche Weise die Gruppe R entfernt.68. Verfahren nach Anspruch 67» dadurch gekennzeichnet, daß R6 für
steht:R für Wasserstoff oder eine der nachfolgenden Formeln(a) W2-M2-worin Mg ein zweiwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt und W2 für eine substituier te oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe oder Aralkylgruppe steht;worin M, für ein dreiwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom steht, W, und X, gleich oder verschieden sind und eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe,009841/0748Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)-Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellen oder W, und X~ zusammen mit M, ein Ringsystem darstellen,(o) X4worin M. ein vierwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt, W., X, und Y. gleich oder verschieden sind und eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl-(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)-Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)-alkylthiogruppe darstellen, oder W. und T. zusammen mit M. ein Ringsystem darstellen, oder ¥., X- und Y, zusammen mit M. ein Ringsystem darstellen, das von Phenyl oder substituiertem Phenyl verschieden ist oder VL und X. zusammen für =0» =S oder =NW. stehen;worin M5 ein fünfwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt und W,-» X^» Y^ und Z,- gleich oder verschieden sind und eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe» Arylgruppe» Aryloxygruppe, (niedrig)Alkoxygruppe oder (niedrig) Alkylthiogruppe darstellen, oder worin Wc und X,-zueammen mit Mc ein Ringsystem darstellen, oder worin W,- und X^ zusammen für =0 oder =S stehen;und909841/0746(β)- RU-S-worin R ^ eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)-alkylgruppe» CycIoalkylgruppe» (niedrig)Alkoxygruppe» Aryloxygruppe» Aryl(niedrig)alkoxygruppe» (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellt.69. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß1 2
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das siegebunden sind, eine Gruppe der Formel:r-fR12 N N-darstellen, worin R9 und R für (niedrig)Alkyl stehen, R für 1»4-Cyclohexadienyl, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, Thienyl, Puryl, Tetrazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl12
steht und R für Wasserstoff, eine Aldehydgruppe odereine Nitrosogruppe steht.70. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß1 2R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe darstellt, die sich von einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen, aromatischen, heterocyclisehen, araliphatischen oder heterocyclylaliphatischen Carbonsäure ableitet.71. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß909841/07A6M/20054 29124 S31 2R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe derFormel:R15-(A)r(CH2)g(CH)t-C-■ r16darstellt, worin r für 0 oder 1 steht, s eine ganze Zahl von O bis 6 bedeutet, t für 0 oder 1 steht, A für Sauerstoff oder Schwefel steht, R16 für Amino, substituiertes Amino, Acylamino, Hydroxy, Azido, Halogen, Carboxy, Carbamoyl» Guanidino» SuIfο, SuIfamino, Phosphono, Acyloxy, Tetrazolyl oder Carboalkoxy steht und1 "5
R ·* Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe» Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe darstellt.72. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß1 2R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe derFormel1 5
darstellt, worin R J eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe bedeutet. , A73. Verfahren nach Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet, daß1 ^t
R^ für Benzyl, p-Hydroxybenzyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, Methyl, Cyanomethyl, n-Amyl, n-Heptyl, Äthyl» Propyl, Isopropyl, 3- oder 4-Nitrobenzyl» Phenäthyl, ß,ß-Diphenyläthyl, Methyldiphenylmethyl, Triphenylmethyl,0O9841/O7AB2-Methoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,4- f 6-Trimethoxyphenyl , 3 >5-Dimethyl-4-isoxazolyl, 3-Butyl-5-methyl-4-isoxazolyl» S-Methyl^-phenyl^-isoxazolyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 3-(2t 6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 2- oder^3-(5-Methylthienyl)-methylt D-4-Amino-4-car'boxybutyl, D-4-N-Benzoylamino-4-carboxy-n-butyl, p-Aminobenzyl» o-lminobenzyl, m-Aminobenzyl, (3-Pyridyl)-methyl, 2-lthoxy-1-naphthyl» 3-Carboxy-2-chinoxalinyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl, 3-Phenyl-4-isoxazolyl, 5-Methyl-3-(4-guanidinophenyl)-4-isoxazolyl, 4-Guanidinometliylphenyl, 4-Guanidinomethylbenzyl» 4-Guanidinobenzyl» 4-Guanidinophenyl, 2,6-Dimethoxy-4-guanidinophenyl, o-Sulfobenzyl» p-Carboxymethylbenzyl, p-Carbamoylmethylbenzyl, m-Fluorbenzyl» m-Brombenzyl» p-Chlorbenzyl, p-Methoxybenzyl, 1-Naphthylmethyl, 3-Isothiazolylmethyl, 4-Isothiazolylmetliyl, 5-Isothiazolylmethyl, 4-Pyridylmeth.yl» 5-Isoxazolylmethyl, 4-Methoxy-5-isoxazolylmethyl, 4-Methyl-5-isoxazolylmethyl, 1-Imidazolylmethyl» 2-Benzofuranylmeth.yl, 2-Indolylmethyl, 2-Phenylvinyl, 2-Phenyläthinyl, 2-(5-Nitrofuranyl)-vinyl» Phenyl, o-Methoxyphenyl, ο-Chiorphenyl, o-Phenylphenyl, p-Aminomethylbenzyl, 1-(5-Cyanotriazolyl)-methyl, Difluormethyl, Bichlormethyl, Dibrommethyl, 1-(3-Methylimidazolyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxymethylthienyl)-methyl, 2- oder 3—(4-Carbamoylthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Methoxythienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-Chlorthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Sulfothienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxythienyl)-methyl, 3-(1,2,5-Thiadiazolyl)-methyl, 3-(4-Methoxy-1,2,5-thiadiazolyl)-methyl, 2-Eurylmethyl, 2-(5-Nitrofuryl)-methyl, 3-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, Tetrazolylmethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylpropyl, Di-hydrobenzyl, Dihydrophenylmethyl, Tolylmethyl, Xylylmethyl» Tetrahydronaphthylmethyl, Piperazinylmethyl, Pyrrolidinylmethyl, Benzothiazolylmethyl, Benzoxazolylmethyl oder 1H- (oder 2H)-Tetrazolylmethyl steht.74. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet,1 2daß R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppeder Formel0 R15A(CH2)8C-1 5
darstellt, worin R für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe steht, A die Bedeutungen Sauerstoff oder Schwefel besitzt und s eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt.75. Verfahren nach Anspruch 74» dadurch gekennzeichnet, daß R15A(CH0) - für Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Cyclohexylthiomethyl, Cyclohexyloxymethyl, Dihydrophenoxymethyl, Dihydrophenylthiomethyl, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Dihydrophenoxy, Benzyloxy, Xylyloxy, Tolyloxy, Naphthoxy, Phenylthiomethyl, Butylmercaptomethyl, Allylthiomethyl, 2-Furyloxy, 8-Chinolyloxy, Pyridylmethoxy, Trichloräthoxy, 1-Cyclopropyläthoxy, p-Nitrobenzyloxy, o-Chlorbenzyloxy, o-Fitrobenzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, 3,4-Dimethoxybenzyloxy, a-Chlorcrotylmercaptomethyl, Phenoxymethyl, Phenoxyäthyl, Phenoxybutyl, Phenoxybenzyl, Diphenoxymethyl, Dirnethylmethoxymethyl, Dimethylbutoxymethyl, Dimethylphenoxymethyl, 4-Guanidinophenoxymethyl, 4-Pyridylthiomethyl, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Thiazolylthiomethyl, p-(Sulfo)-phenoxymethyl, p-(Carboxy)pheny1thiomethyl, p-(Carb-oxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)—phenylthiomethyl, 2-Pyrimidinylthiomethyl» Phenäthylthiomethyl oder 1-(5>6,7»8-!Detrahydronaphthyl)-oxomethyl steht.76. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet» daß1 2R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe derFormelRlp-CH-C-darstellt» worin R für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe» Cycloalkylgruppe» Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe steht und R für Amino» substituiertes Amino, Acylamino, Hydroxy, Azido, Halogen, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, SuIfο, SuIfamino, Phosphono, Acyloxy, Tetrazolyl oder Carboalkoxy, steht.77· Verfahren nach Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet» daß R1^-CH- für a-Aminobenzyl, a-Amino-2-thienyl,R16a-Methylaminobenzyl, a-Aminomethylmercaptopropyl» a-Amino-3- oder -4-chlorbenzyl, a-Amino-3- oder -4-hydroxybenzyl, a-Amino-2,4-dichlorbenzyl, a-Amino-3»4-dichlorbenzyl, ß(-)-a-Hydroxybenzyl, a-Carboxybenzyl, a-Amino-3-thienyl, a-Amino-2-thienyl, D(-)-a-Amino-3-chlor-4-hydroxybenzyl, D(-)-a-Amino-3-thienyl, 1-Aminocyclohexyl, a-(5-Tetrazolyl)-benzyl, 2-(a-Carboxy)-thienylmethyl, 3-(a-Carboxy)-furylmethyl, a-Sulfaminobenzyl, α-SuIfamino-3-thienyl, a-(N-Methylsulfamino)-benzyl, D(-)-a-Guanidino-2-thienyl, D(-)-a-Guanidinobenzyl, a-Guanylureidobenzyl, a-Hydroxybenzyl, a-Azidobenzyl, a-Pluorbenzyl, 4-(5-Methoxy-1,3-90Ö8A1/07AGM/20054 52 291oxadiazolyl)-aminomethyl> 4-(5-Methoxy-1»3-oxadiazolyl)· hydroxymethylf 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-carboxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-carboxymethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-aminomethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-hydroxymethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-carboxymethyl, 3-(i,2-Thiazolyl)-aminomethyl, 3-(1»2-Thiazolyl)-hydroxymethyl, 3-(1»2-Thiazolyl)-Cart>oxymethyl, 2-(1,4-Thiazolyl)-aminomethyl, 2-(i,4-Thiazolyl)-hydroxymethyl, 2-(1,4-Thiazolyl)-carboxymethyl, 2-Benzothienylaminomethyl, 2-Benzothienylhydroxymethyl, 2-Benzοthienylcarboxymethyl, α-Sulfobenzyl oder cc-Phosphonobenzyl steht.78c Verfahren nach Anspruch 73» dadurch gekennzeichnet, daß R6 für Wasserstoff, Acetyl, Mono-* Di- oder Trichloracetyl, Mono-, Di- oder Trifluoracetyl, Propionyl oder Butyryl oder deren chlorierte oder fluorierte Analoge, Phenylacetyl, Cyanoacetyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, 2,4-Dinitrobenzoyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Chlormethoxycarbonyl oder Cyanocarbonyl, steht.79. Verfahren nach Anspruch 73» dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder (W.),-Si- steht, worin W- jeweils gleich oder verschieden ist und für substituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl, Aryl, Aryl-(niedrig)alkyl, Cycloalkyl, (niedrig)Alkoxy, Aryloxy, Aryl(niedrig)alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder Aryl-(niedrig)alkylthio steht.80. Verfahren nach Anspruch 79» dadurch gekennzeichnet, daß R für Trimethylsilyl, Trimethoxysilyl, Triäthoxysilyl, Triäthylsilyl, Triphenylsilyl, Tribenzylsilyl,909841/074SM/20054 2S12483(ClC2H4)3Si-, CH5 Si- oder C4H9-Si- steht.C2H5O CH81. Verfahren nach Anspruch 73» dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder:0 R14-S-Ilsteht» worin R eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe» Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellt.82. Verfahren nach Anspruch 81, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methylsulfonyl, Chlormethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Nitrophenylsulfonyl, 2,4-Dinitrophenylsulfonyl, Toluolsulfonyl, Phenoxysulfonyl, Benzyloxysulfonyl, A'thoxysulfonyl oder Äthylthiosulfonyl steht.83. Verfahren nach Anspruch 75» dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff, Acetyl, Mono-, Di- oder Trichloracetyl, Mono-, Di- oder Trifluoracetyl, Propionyl oder Butyryl oder deren chlorierte oder fluorierte Analoge, Phenylacetyl, Cyanoacetyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, 2,4-Dinitrobenzoyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Chlormethoxycarbonyl oder Cyanocarbonyl steht.84. Verfahren nach Anspruch 75» dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder (W^)3-Si- steht, worin W4 jeweils gleich oder verschieden ist und für substituiertes9098*1/0748M/20 054 2112483oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl, Aryl, Aryl(niedrig)alkyl, Cycloalkyl, (niedrig)Alkoxy, Aryloxy, Aryl-(niedrig)alkoxy, (niedrig)alkylthio oder Aryl(niedrig)-alkylthio steht.85. Verfahren nach Anspruch 84, dadurch gekennzeichnet, daß R für Trimethylsilyl, Trimethoxysilyl, Triäthoxysilyl, Triäthylsilyl, Triphenylsilyl, Tribenzylsilyl,O2H5Ox CH3^(ClC2H4)5Si-, CH5 Si- oder C4H9—Si- steht.86. Verfahren nach Anspruch 75» dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oderR14-S-0steht, worin R4- eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellt.87. Verfahren nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, daß ΈΓ für Methylsulfonyl, Chlormethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Nitrophenylsulfonyl, 2,4-Dinitrophenylsulfonyl, Toluolsulfonyl, Phenoxysulfonyl, Benzyloxysulfonyl, Äthoxysulfonyl oder Äthylthiοsulfonyl steht.88. Verfahren nach Anspruch 77» dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff, Acetyl, Mono-, Di- oder Trichloracetyl, Mono-, Di- oder Trifluoracetyl, Propionyl oder Butyryl oder deren chlorierte oder fluorierte Analoge,909841/0746Phenylacetyl, Cyanoacetyl» Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, 2,4-Dinitrobenzoyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Chlormethoxycarbonyl oder Cyanocarbonyl steht.89. Verfahren nach Anspruch 77» dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder (W4J5-Si- steht, worin W. jeweils gleich oder verschieden ist und für substituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl, Aryl, Aryl-(niedrig)alkyl, Cycloalkyl, (niedrig)Alkoxy, Aryloxy, Aryl(niedrig)alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder Aryl-(niedrig)alkylthio steht.90. Verfahren nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß R6 für Trimethylsilyl, Trimethoxysilyl, Triäthoxysilyl, Triäthylsilyl, Triphenylsilyl, Tribenzylsilyl,(ClC2H4)5Si-, CH5-Si- oder C4H9 Si- steht.C2H5O CH591. Verfahren nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, daßR für Wasserstoff oderR14-S-Ilsteht, worin E * eine substituierte oder unsubstituier te (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe» Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)-Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellt.909Θ41/Ο746M/20 054231248392. Verfahren nach Anspruch 91» dadurch gekennzeichnet, daß R für Methylsulfonyl, Chlormethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Nitrophenylsulfonyl, 2,4-Dinitrophenylsulfonyl, Toluolsulfonyl, Phenoxysulfonyl, Benzyloxysulfonyl, Äthoxysulfonyl oder Äthylthiοsulfonyl steht.93c Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:COORworin:R für Wasserstoff steht undρ
R Wasserstoff, eine amino-schützende Gruppe oder eine Acylgruppe darstellt oder1 2
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Phthalimidοgruppe, eine Succinimidogruppe oder eine Gruppe der Formel:R1112r-fN-R10 -darstellen, worin R und R für (niedrig)Alkyl stehen, R für 1,4-Cyclohexadienyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder eine substituierte oder unsub-12 stituierte heterocyclische Gruppe steht und R für Was-909Ö41/0746serstoff, eine Aldehydgruppe oder eine Nitrosogruppe steht,R für Wasserstoff, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder R15CH(OH)- steht, worin R15 substituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Aryl bedeutet, und7
-COOR für -COOH, eine geschützte Carboxylgruppe oderein Derivat einer Carboxylgruppe steht,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:COOR4worin R , R und R^ die vorstehenden Bedeutungen besitzen, und COOR für eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht, bei einer Temperatur bis zu ungefähr 2000C in einem inerten organischen Lösungsmittel mit mindestens einer äquimolaren Menge eines Isocyanate der Formel:R5(NCO)nworin R^ eine Acylgruppe, eine Thioacylgruppe» eine substituierte SuIfonylgruppe, Sulfinylgruppe oder SuIfenylgruppe oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 bis 5 darstellt und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, in Gegenwart einer organischen Base oder einer anorganischen Base, die im organischen Lösungsmittel löslich ist, bei alka-909841/0746m/20 054 2812483~ 58 -lischem pH umsetzt und, falls R von Wasserstoff ver-schieden ist, gewünschtenfalls die Gruppe COOR' auf übliche Weise in eine Carboxylgruppe überführt.94ο Verfahren nach Anspruch 93» dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.95. Verfahren nach Anspruch 35? dadurch gekennzeichnet, daß das Isocyanat R (NCO) ausgewählt ist unter:(a) W2-M2-NCOworin M2 ein zweiwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt und W2 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe oder Aralkylgruppe oder eine Isocyanatgruppe darstellt,(b) M5-NCOworin M, ein dreiwertiges Metalltom oder Nichtmetallatom darstellt, W, und X, gleich oder verschieden sind und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)-Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder eine Isocyanatgruppe stehen, oder worin W, und X, zusammen mit M, ein Ringsystem darstellen,(c) X4-M4-NCOworin M4 ein vierwertiges Metallatom oder Nichtme-909841/0746M/20054 2312483tallatom darstellt, ¥.» X, und Y. gleich oder verschieden sind und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig )alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder für eine Isocyanatgruppe stehen, oder worin W. und X. zusammen mit M. ein Ringsystem darstellen, oder worin ¥., X. und Y, zusammen mit M- ein Ringsystem bedeuten, das von Phenyl oder substituiertem Phenyl ver schieden ist, oder worin W. und X. zusammen für =0, =S oder =NWj stehen,X5 W5 (d) M5-NCOworin M,- für ein fünfwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom steht und W1-* Xc» Yc un<3- Z,- gleich oder verschieden sind und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryloxygruppe, (niedrig)Alkoxygruppe oder (niedrig)-Alkylthiogruppe oder eine Isocyanatgruppe stehen, oder worin W^ und X,- zusammen mit M^ ein Ringsystem bedeuten, oder worin Wc und Xc zusammen für =0 oder =S stehen, und0 (e) R14-S-NC0Itworin R 4 eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)-alkylgruppe, Cycloalkylgruppe» (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe,M/20 054 2 9 1 2 4 θ 3(niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder eine Isocyanatgruppe darstellen.96. Verfahren nach Anspruch 95» dadurch gekennzeichnet» daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.97o Verfahren nach Anspruch 95» dadurch gekennzeichnet, daß1 ρ
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das siegebunden sind, eine Gruppe der !Formel«11 r»10"bilden, worin R und R für (niedrig)Alkyl stehen, R für 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl, p-Hydroxyphenyl, Thienyl, Furyl, Tetrazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl12
steht und R für Wasserstoff, eine Aldehydgruppe odereine Nitrosogruppe steht.98. Verfahren nach Anspruch 95» dadurch gekennzeichnet, daß1 2R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe bedeutet, die von einer substituierten oder unsubstituierten aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen, araliphatischen oder heterocyclylaliphatischen Carbonsäure abgeleitet ist.99. Verfahren nach Anspruch 95» dadurch gekennzeichnet, daß1 2R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe derFormel:909841/0748m/20 054 _ 61 _ 2^12483i15-(A)r(CH2) (CH).-C-R16darstellt, worin r für 0 oder 1 steht, s eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt, t für 0 oder 1 steht, A1 fifür Sauerstoff oder Schwefel steht, R für Amino, substituiertes Amino, Acylamino, Hydroxy, Azido, Halogen, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino» SuIfο, SuIfamino, Phosphono, Acyloxy, Tetrazolyl oder Carboalkoxy steht15
und R Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe darstellt.100. Verfahren nach Anspruch 95, dadurch gekennzeichnet, daß1 2R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppe derFormel11S
darstellt, worin R 3 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe darstellt.101. Verfahren nach Anspruch 100, dadurch gekennzeichnet, daß1 5
R für Benzyl,p-Hydroxybenzyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, Methyl, Cyanomethyl, n-Amyl, n-Heptyl, Äthyl» Propyl, Isopropyl, 3- oder 4-Nitrobenzyl, Phenäthyl, ß,ß-Diphenyläthyl, Me thyldiphenylmethyl, Triphenylmethyl, 2-Methoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 3»5-Dimethyl-4-isoxazolyl, 3-Butyl-5-methyl-4-isoxazolyl, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl, 3-(2-Chlor-909841/07A6phenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl» 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5~methyl-4-isoxazolyl, 2- oder 3-(5-Methylthienyl)-methyl, D-4-Amino-4-carboxybutyl, D-4-N-benzoylamino-4-carboxy-n-butyl, p-Aminobenzyl» o-Aminobenzyl» m-Aminobenzyl, (3-Pyridyl)-methyl, 2-Äthoxy-1-naphthyl, 3-Carboxy-2-chinoxaLinyl5 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl, 3-Phenyl-4-isoxazolyl, 5-Methyl-3-(4-guanidinophenyL)-4-isoxazolyl, 4-Guanidinomethylphenyl, 4-Guanidino.iiethylbenzyl, 4-Guanidinobenzyl, 4-Guanidinophenyl, 2,6-Dimethoxy-4-guanidinophenyl, o-Sulfobenzyl, p-Carboxymethylbenzyl, p-Carbamoylmethylbenzyl, m-Pluorbenzyl, m-Brombenzyl, p-Chlorbenzyl, p-Methoxybenzyl, 1-Naphthylmethyl, 3-Isothiazolylmethyl, 4-Isothiazolylmethyl, 5-Isothiazolylmethyl, 4-Pyridylmethyl» 5-Isoxazolylmethyl, 4-Methoxy-5-isoxazolylmethyl, 4-Methyl-5-isoxazolylmethyl, 1-Imidazolylmethyl, 2-Benzofuranylmethyl, 2-Indolylmethyl, 2-Phenylvinyl, 2-Phenyläthinyl, 2-(5-Nitrofuranyl)-vinyl, Phenyl, o-flethoxyphenyl, o-Chlorphenyl, o-Phenylphenyl, p-Aminomethylbenzyl, 1-(5-Cyanotriazolyl)-methyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, 1-(3-Methylimidazolyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxymethylthienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-Carbamoylthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Methoxythienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-Chlorthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-SuIfothienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxythienyl)-methyl, 3-(i,2,5-Thiadiazolyl)-methyl, 3-(4-Methoxy-1,2,5-thiadiazolyl)-methyl, 2-Furylmethyl, 2-(5-Nitrofuryl)-methyl, 3-Purylmethyl, 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, Tetrazolylmethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylpropyl, Dihydrobenzyl, Dihydrophenylmethyl, Tolylmethyl, Xylylmethyl, Tetrahydronaphthylmethyl, Piperazinylmethyl, Pyrrolidinylmethyl, Benzothiazolylmethyl, Benzoxazolylmethyl oder 1H- (oder 2H)-Tetrazolylmethyl steht.909841/0748102. Verfahren nach Anspruch 101, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.103- Verfahren nach Anspruch 95» dadurch gekennzeichnet,1 2daß R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppeder Formel:0 R15A(CH2)SC-15
darstellt, worin R ^ für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe steht, A die Bedeutungen Sauerstoff oder Schwefel besitzt und s eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt.104. Verfahren nach Anspruch 103, dadurch gekennzeichnet, daß R15A(CH0) - für Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Cyclohexylthiomethyl, Cyclohexyloxymethyl, Dihydrophenoxymethyl, Dihydrophenylthiomethyl, Cyclopentyloxy, Gyclohexyloxy, Dihydrophenoxy, Benzyloxy, Xylyloxy, Tolyloxy, Naphthoxy, Phenylthiomethyl, Butylmercaptomethyl, Allylthiomethyl, 2-Puryloxy, 8-Chinolyloxy, Pyridylmethoxy, Trichloräthoxy, 1-Cyclopropyläthoxy, p-Nitrobenzyloxy, o-Chlorbenzyloxy, o-Nitrobenzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, 3,4-Dimethoxybenzyloxy, a-Chlorcrotylmercaptomethyl, Phenoxymethyl, Phenoxyäthyl, Phenoxybutyl, Phenoxybenzyl, Diphenoxymethyl, Dimethylmethoxymethyl, Dimethylbutoxymethyl, Dimethylphenoxymethyl, 4-Guanidinophenoxymethyl, 4-Pyridylthiomethyl, ' p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Thiazolylthiomethyl, p-(Sulfo)-9098A1/074SM/20054 29124B3phenoxymethyl, ρ-(Carboxy)-phenylthiomethyl, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Cartoxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Pyrimidinylthiomethyl, Phenäthylthiomethyl oder 1-(5»6,7»8-Tetrahydronaphthyl)-oxomethyl steht.105. Verfahren nach Anspruch IO4» dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.106. Verfahren nach Anspruch 95» dadurch gekennzeichnet,1 2daß R für Wasserstoff steht und R eine Acylgruppeder Formel •
•worin R1! 0
λ Il
?-CH-C-R15 eine s darstellt, eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe darstellt und R für Amino, substituiertes Amino, Acylamino, Hydroxy, Azido, Halogen, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, SuIfο, SuIfamino, Phosphono, Acyloxy, Tetrazolyl oder Carboalkoxy steht.107· Verfahren nach. Anspruch 106, dadurch gekennzeichnet,1 5
daß R -CH- für a-Aminobenzyl, a-Amino-2-thienyl,R16
a-Methylaminobenzyl» a-Aminomethylmercaptopropyl,a-Amino-3- oder -4-chlorbenzyl, a-Amino-3- oder -4-hydroxybenzyl, a-Amino-2,4-dichlorbenzyl, a-Amino-3»4-dichlorbenzyl, ß(-)-a-Hydroxybenzyl, a-Carboxybenzyl, a-Amino-3-thienyl, a-Amino-2-thienyl, D(-)-a-Amino-3-chlor-4-hydroxybenzyl, D(-)-a-Amino-3-thienyl, 1-Amino-909841/0746cyclohexyl» α-(5-Tetrazolyl)-benzyl, 2-(a-Carboxy)-thienylmethyl, 3-(a-Carboxy)-furylmethyl, oc-Sulfaminobenzyl, a-Sulfamino-3-thienyl, a-(N-Methylsulfamino)-benzyl, D(-)-oc-Guanidino-2-thienyl, D(-)-a-Guanidinobenzyl, a-Guanylureidobenzyl, a-Hydroxybenzyl, a-Azidobenzyl, a-Pluorbenzyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-carboxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sul£adiazolyl)-carboxymethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-aminomethyl, 2-(5-Ch.lorthienyl)-h.ydroxymethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-carboxymethyl, 3-(1»2-Thia zolyl)-aminomethyl, 3-(1,2-Thiazolyl)-hydroxymethyl, 3-(1»2-Thiazolyl) -carboxymethyl, 2-(1,4-TMazolyl)-aminomethyl, 2-(1,4-Thiazolyl)-hydroxymethyl, 2-(i,4-Thiasolyl)-carboxymethyl, 2-Benzothienylamtnomethyl, 2-Benzothienylhydroxymethyl, 2-Benzothienylcarboxymethyl, a-Sulfobenzyl oder a-Phosphonobenzyl steht.108. Verfahren nach Anspruch 107» daduroh gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.109. Verfahren nach Anspruch 101, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat Ir(FCO)n um ein Acylisocyanat handelt.110. Verfahren nach Anspruch 109, dadurch gekennzeichnet, daß es sieh beim Acylisocyanat um Acetylisocyanat, Mono-, Di- oder Trichloracetylisocyanat, Mono-, Dioder Trifluoracetylisocyanat, Propionyl- und Butyrylisocyanate und deren chlorierte oder fluorierte Analoge, Phenylacetylisocyanat, Cyanoacetylisocyanat,909841/074S— DD ™"Benzoylisocyanat, p-Nitrobenzoylisocyanat, 2,4-Dinitrobenzoylisocyanat, Benzyloxycarbonylisocyanat, p-Nitrobenzyloxyc arbonylisocyanat, Methoxycarbonylisocyanat, Chlomethoxycarbonylisocyanat, Carbonyldi isocyanat und Cyanocarbonylisocyanat handelt.111. Verfahren nach Anspruch 110, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.112. Verfahren nach Anspruch 101, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat R^(NCO)n um Sn(NCO)., Se(NCO)4, Ti(NCOv4, Ge(NCO)4 oder Si(NCO)4 handelt.113. Verfahren nach Anspruch 101, dadurch gekennzeichnet, daß es sich, beim Isocyanat R (NCO) um ein Silylisocyanat der Formel:(W4)m-Si-(NCO)4.mhandelt, worin W4 jeweils gleich oder verschieden ist und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)-Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe steht.114. Verfahren nach Anspruch 113i dadurch gekennzeichnet» daß es sich beim Silylisocyanat um Trimethylsilylisocyanat, Dimethylsilyldiisocyanat, Methylsilyltriisocyanat, Trimethoxysilylisocyanat, Triäthoxysilylisocyanat, Triäthylsilylisocyanat, Diphenylsilyldiisocyanat, Dibenzyloxydiisocyanat, Triphenylsilyl-909841/0748isocyanat» Tribenzylsilylisocyanat, (ClC2H4),SiNCO, (ClC2H4O)2Si(NCO)2. (C6H5O)2Si(NCO)2,CH3. NGO CH,Si , ~ Si , CH3 SiNCOCH,OX XNC0 C9Hf-O^ ^NCO O9HKOyCH3"^ oder C4H9 SiNCO handelt.CH3 -^115o Verfahren nach Anspruch 114» dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.Verfahren nach Anspruch 101, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat Ir(NCO) um ein Sulfonylisocyanat der Pormel:0 R14-S-NCOIlhandelt» worin R für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig )alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder eine Isocyanatgruppe handelt.117. Verfahren nach Anspruch 116, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Sulfonylisocyanat um Methylsulfonylisocyanat, Chlormethylsulfonylisocyanat, Phenylsulfonylisocyanat, p-Nitrophenylsulfonylisocyanat, 2,4-Dinitrophenylsulfonylisocyanat, Toluolsulfonylisocyanat, Phenoxysulfonylisocyanat, Bensyloxysulfonylisocyanat»909841/074BÄ'thoxysulfonylisocyanat, Äthylthiosulfonylisocyanat oder Sulfonyldiisocyanat handelt.118. Verfahren nach Anspruch 117» dadurch gekennzeichnett daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.119· Verfahren nach Anspruch 104» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat R (NGO) um ein Acylisocyanat handelt.120. Verfahren nach Anspruch 119» dadurch gekennzeichnet» daß es sich beim Acylisocyanat um Acetylisocyanat, Mono-, Di- oder Trichloracetylisocyanat, Mono-, Dioder Trifluoracetylisocyanat, Propionyl- und Butyrylisocyanate und deren chlorierte oder fluorierte Analoge, Phenylacetylisocyanat, Cyanoacetylisocyanat, Benzoylisocyanat, p-Nitrobenzoylisocyanat» 2,4-Dinitrobenzoylisocyanat, Benzyloxycarbonylisocyanat, p-Nitrobenzyloxycarbonylisocyanat, Methoxycarbonylisocyanat, Chlormethoxycarbonylisocyanat, Carbonyldiisocyanat und Cyanocarbonylisocyanat, handelt.121. Verfahren nach Anspruch 120, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.122. Verfahren nach Anspruch 104» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat R^(NCO) um Sn(NCO)., Se(NCO)4, Ti(NCO)4, Ge(NGO)4 oder Si(NCO)4 handelt.123. Verfahren nach Anspruch 122, dadurch gekennzeichnet, . daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle fürBromidionen durchführt.909841/0746M/20 054124. Verfahren nach Anspruch 104» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat Ir (NCO) um ein Silylisocyanat der Formel125.handelt, worin W. jeweils gleich oder verschieden ist und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe, steht.Verfahren nach Anspruch 124, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Silylisocyanat um Trimethylsilylisocyanat, Dimethylsilyldiisocyanat, Methylsilyltriisocyanat, Trimethoxysilylisocyanat» Triäthoxysilylisocyanat, Triäthylsilylisocyanat, Diphenylsilyldiisocyanat, Dibenzyloxydiisocyanat, Triphenylsilylisocyanat, Tribenzylsilylisocyanat, (ClC2H4O)2Si(NCO)2. (C6H5O)2Si(NCO)2CH.CH3O-Si!NCO NCO tC3H5OC2II5OCH3 C2H5O'SiNCOoderCH.C4H9 CH,-SiNCOhandelt.909841/0746126. Verfahren nach Anspruch 125» dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.127. Verfahren nach Anspruch 104» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat Ir(NCO) um ein Sulfonylisocyanat der Formel:R14-S-NCOIlhandelt, worin R^ eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)-alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)-Alkylthiοgruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder eine Isocyanatgruppe darstellt.128. Verfahren nach Anspruch 127, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Sulfonylisocyanat um Methylsulfonylisocyanat, Chlormethylsulfonylisocyanat, Phenylsulfonylisocyanat, p-Nitrophenylsulfonylisocyanat, 2,4-Dinitrophenylsulfonylisocyanat, Toluolsulfonylisocyanat, Phenoxysulfonylisocyanat, Benzyloxysulfonylisocyanat» Äthoxysulfonylisocyanat, Äthylthiosulfonylisocyanat oder Sulfonyldiisocyanat handelt.129. Verfahren nach Anspruch 128, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.130. Verfahren nach Anspruch 107» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat R^(NCO)n um ein Acylisocyanat handelt.131. Verfahren nach Anspruch 130, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Acylisocyanat um Acetylisocyanat, Mono-, Di- oder Trichloracetylisocyanat, Mono-, Dioder Trifluoracetylisocyanat, Propionyl- und Butyrylisocyanate und deren chlorierte oder fluorierte Analoge, Phenylacetylisocyanat, Cyanoacetylisocyanat, Benzoylisocyanat, p-Nitrobenzoylisocyanat, 2,4-Dinitrobenzoylisocyanat, Benzyloxycarbonylisocyanat, p-Nitrobenzyloxycarbonylisocyanat, Methoxycarbonylisocyanat, Chlormethoxycarbonylisocyanat, Carbonyldiisocyanat und Cyanocarbonylisocyanat handelt.132. Verfahren nach Anspruch 131» dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.133. Verfahren nach Anspruch 107, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat R^(NCO)n um Sn(NCO)., Se(NCO)4, Ti(NCO)4, Ge(NCO)4 oder Si(NCO)4 handelt.134. Verfahren nach Anspruch 133, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.135· Verfahren nach Anspruch 107, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat R (NCO) um ein Silylisocyanat der Formel:(W4)m-Si-(NCO),mhandelt, worin die Reste W4 jeweils gleich oder verschieden sind und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig) alkyl gruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxy-909841/0741~ [C. —gruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe stehen.136. Verfahren nach Anspruch 135» dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Silylisocyanat um Trimethylsilylisocyanat, Dimethylsilyldiisocyanat, Methylsilyltriisocyanat, Trimethoxysilylisocyanat, Triäthoxysilylisocyanat, Triäthylsilylisocyanat, Diphenylsilyldiisocyanat, Dibenzyloxydiisocyanat» Triphenylsilylisocyanat, Tribenzylsilylisocyanat, (ClC2H4),SiNCO, (ClC2H4O)2Si(NCO)2, (C6H5O)2Si(NCO)2,C2H5°C2H5O\ oder ■* N.CH3 — SiNCO C .H- _ SiNCOCH3-handelt.137. Verfahren nach Anspruch 136, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.138. Verfahren nach Anspruch 107, dadurch gekennzeichnet, daß es sich beim Isocyanat Ir(NCO)n- um ein Sulfonylisocyanat der Formel: '0
R14-S-NC0Il909841/0748M/20 054handelt, worin R eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe» Arylgruppe» Aryl(niedrig) alkyl gruppe» Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe» (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe oder eine Isocyanatgruppe darstellt.139. Verfahren nach Anspruch 138, dadurch gekennzeichnet, daß es sich "beim Sulfonylisocyanat um Methylsulfonylisocyanat, Chlormethylsulfonylisocyanat, Phenylsulfonylisocyanat, p-Nitrophenylsulfonylisocyanat, 2,4-Dinitrophenylsulfonylisocyanat, Toluolsulfonylisocyanat, Phenoxysulfonylisocyanat, Benzyloxysulfonylisocyanat, Ä'thoxysulfonylisocyanat, Äthylthiosulfonylisocyanat oder Sulfonyldiisocyanat handelt.140. Verfahren nach Anspruch 139, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Quelle für Bromidionen durchführt.141. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:,3worin Q fürCHCOOR'CH-oderCH COOR909641/0746'74 -steht, worin:R5 für Wasserstoff, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkyl-13 13thio oder R ^CH- steht, worin R die Bedeutungen sub-OH
stituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl oderAryl besitzt,-COOR für Carboxyl, eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht,R die Bedeutungen Wasserstoff oder dieselbe Bedeutung wie R besitzt und R"^ eine Acylgruppe, eine Thioacylgruppe, eine substituierte Sulfonylgruppe, SuIf inylgruppe oder Sulfenylgruppe oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 bis 5 darstellt,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung derFormel:,32 3worin R eine Acylgruppe darstellt, R die vorstehende Bedeutung besitzt und Q wie zuvor beschrieben ist, wobei R nicht für Wasserstoff steht,(a) mit mindestens ungefähr einer äquimolaren Menge eines Halogenierungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr -600C bis ungefähr +100C in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von mindestens einer äquimolaren Menge eines säurebindenden Mittels unter Bildung des entsprechenden Iminohalogenide umsetzt,909841/0746(Id) das in Stufe (a) hergestellte Iminohalogenid mit einem primären oder sekundären Alkohol bei einer Temperatur von ungefähr -600C bis ungefähr +100C in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von mindestens einer äquimolaren Menge eines säurebindenden Mittels unter Bildung des entsprechenden Iminoäthers umsetzt» und(c) den in Stufe (b) hergestellten Iminoäther in einer wässrigen Lösung unter Bildung der freien Aminoverbindung hydrolysiert und, falls R nicht für Wasserstoff steht» gewünschtenfalls auf übliche Weise die Gruppe R entfernt.142. Verfahren nach Anspruch 141» dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel ein Phosphorpentahalogenid, Phosphoroxyhalogenid» Phosgen, Thionylchlorid, OxalylChlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid verwendet.143. Verfahren nach Anspruch 142, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder eine Gruppe der nachfolgenden Formeln steht:(a) W2-M2-worin M2 ein zweiwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt und W2 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe» Arylgruppe oder Aralkylgruppe bedeutet,M,-X3worin M, ein dreiwertiges Metallatom oder Nicht metallatom darstellt, W, und X, gleich oder ver909041/0746schieden sind und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe stehen oder W, und X zusammen mit M, ein Ringsystem darstellen}worin M. ein vierwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt, W., X. und Y. gleich oder verschieden sind und eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig) alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellen, oder worin W, und X. zusammen mit M. ein Ringsystem bedeuten, oder VL, X. und Y, zusammen mit M. ein Ringsystem darstellen, das von Phenyl oder substituiertem Phenyl verschieden ist, oder worin W, und X. zusammen für =0, =S oder =NW. stehen;worin M,- ein fünfwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt und W5, X^t Y5 und Z5 gleich oder verschieden sind und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryloxygruppe, (niedrig)Alkoxygruppe oder (niedrig)Alkylthiogruppe stehen, oder Wr und X1-909Θ41/0746zusammen mit M1- ein Ringsystem darstellen, oder Wc und X(- zusammen für =0 oder =S stehen, und(e) R14-S-Ilworin R für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl-(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)-Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig) alkylthiogruppe steht.144« Verfahren nach Anspruch 143» dadurch gekennzeichnet,2 daß R eine Acylgruppe der FormelR15-(A)r(CH2)s(CH)t-C-R16darstellt, worin r für 0 oder 1 steht, s eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt, t für 0 oder 1 steht, A die Bedeutungen Sauerstoff oder Schwefel besitzt, R für Amino, substituiertes Amino, Acylamino, Hydroxy, Azido, Halogen, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, SuIfo, SuIfamino, Phosphono, Acyloxy, Tetra-11S zolyl oder Carboalkoxy steht, R^ für Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe steht,145. Verfahren nach Anspruch 143, dadurch gekennzeichnet,2 daß R eine Acylgruppe der Formel:909641/07461 5
darstellt, worin R^ für eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe» Arylgruppe» Aralkylgruppe, Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe steht.146. Verfahren nach Anspruch 145» dadurch gekennzeichnet,15
daß R J für Benzyl, p-Hydroxybenzyl, 4-Amino-4-carboxybutyl, Methyl, Cyanomethyl, n-Amyl, n-Heptyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 3- oder 4-Nitrobenzyl, Phenäthyl, ß,ß-Diphenyläthyl, Methyldiphenylmethyl, Triphenylmethyl, 2-Methoxyphenyi, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 3,5-Didethyl-4-isoxazolyl, 3-Butyl-5-methyl-4-iBoxazolyl, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 3-(2,6-Oichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl, 2- oder 3-(5-Methylthienyl)-methyl, D-4-Amino-4-carboxybutyl, D-4-N-Benzoylamino-4-carboxy-n-butyl» p-Aminobenzyl, o-Aminobenzyl, m-Aminobenzyl, (3-Pyridyl)-methyl, 2-Äthoxy-1-naphthyl, 3-Carboxy-2-chinoxalinyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl, 3-Phenyl-4-isoxazolyl, 5-Methyl-3-(4-guanidinophenyl)-4-isoxazolyl, 4-Gruanidinomethylphenyl, 4-G-uanidinomethylbenzyl, 4-Guanidinobenzyl, 4-G-uanidinophenyl, 2,6-Dimethoxy-4-guanidinophenyl, o-Sulfobenzyl» p-Carboxymethylbenzyl, p-Carbamoylmethylbenzyl, m-Pluorbenzyl, m-Brombenzyl, p-Chlorbenzyl, p-Methoxybenzyl, 1-Naphthylmethyl, 3-Isothiazolylmethyl, 4-Isothiazolylmethyl, 5-Isothiazolylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 5-Isoxazolylmethyl, 4-Methoxy-5-isoxazolylmethyl, 4-Methyl-5-isoxazolylmethyl, 1-Imidazolylmethyl, 2-Benzofuranylmethyl, 2-Indolylmethyl, 2-Phenylvinyl, 2-Phenyläthinyl, 2-(5-Θ098Α1/0746Nitrofuranyl)-vinyl, Phenyl, o-Methoxyphenyl, o-Chlorphenyl, o-Phenylphenyl, p-Aminomethylbenzyl, 1-(5-Cyanotriazolyl)-methyl, Difluormethyl, Dichlormethyl» Dibrommethyl, 1-(3-Methylimidazolyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxymethylthienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-Carbamoylthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Methoxythienyl)-methyl, 2- oder 3-(4-Chlorthienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Sulfothienyl)-methyl, 2- oder 3-(5-Carboxythienyl)-methyl, 3-(1,2,5-Thiadiazolyl)-methyl, 3-(4-Methoxy-1,2,5-thiadiazolyl)-methyl, 2-Purylmethyl, 2-(5-Nitrofuryl)-methyl, 3-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl» 3-Thienylmethyl, Tetrazolylmethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclohexylmethyl, Cyclohexylpropyl, Dihydrobenzyl, Dihydrophenylmethyl, Tolylmethyl, Xylylmethyl, Tetrahydronaphthylmethyl, Piperazinylmethyl, Pyrrolidinylmethyl, Benzothiazolylmethyl, Benzoxazolylmethyl oder 1H-(oder 2H)-Tetrazolylmethyl steht.147. Verfahren nach Anspruch 143» dadurch gekennzeichnet,ρ
daß R für eine Acylgruppe der Formel;0 R15A(CH2)SC-1S
steht, worin R J eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe» Cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe darstellt, A die Bedeutungen Sauerstoff oder Schwefel besitzt und s eine ganze Zahl von O*bis 6 bedeutet.148. Verfahren nach Anspruch 147» dadurch gekennzeichnet, daß ft15A(CH2)B für Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Cyclohexylthiomethyl, Cyclohexyloxymethyl, Dihydro-909841/0746phenoxymethyl, Dihydrophenylthiomethyl, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Dihydrophenoxy, Benzyloxy, Xylyloxy, Tolyloxy» Naphthoxy, Phenylthiomethyl, Butylmercaptomethyl» Allylthiomethyl, 2-Furyloxy» 8-Chinolyloxy, Pyridylmethoxy, Trichloräthoxy, 1-Cyclopropyläthoxy, p-Nitrobenzyloxy, o-Chlorbenzyloxy, o-Nitrobenzyloxy, p-Methoxybenzyloxy, 3,4-Dimethoxybenzyloxy, a-Chlorcrotylmercaptomethyl, Phenoxymethyl, Phenoxyäthyl, Phenoxybutyl, Phenoxybenzyl, Diphenoxymethyl, Dimethylmethoxymethyl, Dimethylbutoxymethyl, Dimethylphenoxymethyl, 4-Guanidinophenoxymethyl, 4-Pyridylthiomethyl, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Thiazolylthiomethyl, p-(Sulfo)-phenoxymethyl, p-(Carboxy)-phenylthiomethyl, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl, 2-Pyrimidinylthiomethyl, Phenäthylthiomethyl oder 1-(5»6,7,8-Tetrahydronaphthyl)-oxomethyl steht.149. Verfahren nach Anspruch 143» dadurch gekennzeichnet,2
daß R für eine Acylgruppe der Formel-IU IlR'P-CH-C-16steht, worin R ^ eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Ara^kylgruppe, Cyclo-_ alkylgruppe, Heterocyclylgruppe oder Heterocyclylalkylgruppe darstellt und R für Amino, substituiertes Amino, Acylamino, Hydroxy, Azido, Halogen, Carboxy, Carbamoyl, Guanidino, SuIfο, SuIfamino, Phosphono, Acyloxy, Tetrazolyl oder Carboalkoxy steht.609841/0746m/20 054 81 2312483150. Verfahren nach Anspruch 149» dadurch gekennzeichnet, daß R -CH- für oc-Aminobenzyl, a-Amino-2-thienyl,Rißa-Methylaminobenzyl, a-Aminomethylmercaptopropyl,a-Amino-3- oder -4-chlorbenzyl, a-Amino-3- oder -A--hydroxybenzyl, a-Amino-2,4-dichlorbenzyl, a-Amino-3,4-dichlorbenzyl, ß(-)~a-Hydroxybenzyl, a-Carboxybenzyl, a-Amino-3-thienyl, a-Amino-2-thienyl, D(-)-a-Amino-3-chlor-4-hydroxybenzyl, D(-)-a-Amino-3-thienyl, I-Aminocyclohexyl, a-(5-Tetrazolyl)-benzyl, 2-(a-Carboxy)-thienylmethyl, 3-(a-Carboxy)-furylmethyl, a-Sulfaminobenzyl, a-Sulfamino-3-thienyl, a-(N-Methylsulfamino)-benzyl, D(-)-cc-Guanidino-2-thienyl, D(-)-a-Guanidinobenzyl, α-Guanylureidobenzyl, α-Hydroxybenzyl, α-Azidobenzyl, α-Fluorbenzyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-oxadiazolyl)-carboxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-aminomethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-hydroxymethyl, 4-(5-Methoxy-1,3-sulfadiazolyl)-carboxymethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-aminomethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-hydroxymethyl, 2-(5-Chlorthienyl)-carboxymethyl, 3-(i»2-Thiazolyl)-aminomethyl, 3-(i»2-Thiazolyl)-hydroxymethyl, 3-(1,2-Thiazolyl)-carboxymethyl, 2-(1,4-Thiazoly^aminomethyl, 2-(1,4-Thiazolyl)-hydroxymethyl, 2-(i,4-Thiazolyl)-carboxymethyl, 2-Benzothienylaminomethyl, 2-Benzothienylhydroxymethyl, 2-Benzothienylcarboxymethyl, a-Sulfobenzyl oder a-Phosphonobenzyl steht.51· Verfahren nach Anspruch 146, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff, Acetyl, Mono-, Di- oder Trichloracetyl, Mono-, Di- oder Trifluoracetyl, Propionyl oder Butyryl oder deren chlorierte oder fluorierte Analoge, Phenylacetyl, Cyanoacetyl, Benzoyl,80*841/0746p-Nitrobenzoyl, 2,4-Dinitrobenzoyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl» Methoxycarbonyl, Chlormethoxycarbonyl oder Cyanocarbonyl steht.152. Verfahren nach Anspruch 148, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff, Acetyl, Mono-, Di- oder Trichloracetyl, Mono-, Di- oder Trifluoracetyl, Propionyl oder Eutyryl oder deren chlorierte oder fluorierte Analoge, Phenylacetyl, Cyanoacetyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, 2,4-Dinitrobenzoyl, Benzyloxycarbonyl, m-Nitrobenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Chlormethoxycarbonyl oder Cyanocarbonyl steht.153. Verfahren nach Anspruch 150, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff, Acetyl, Mono-, Di- oder Trichloracetyl, Mono-, Di- oder Trifluoracetyl, Propionyl oder Butyryl oder deren chlorierte oder fluorierte Analoge, Phenylacetyl, Cyanoacetyl, Benzoyl, p-Nitrobenzoyl, 2,4-Dinitrobenzoyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Chlorine thoxy carbonyl oder Cyanocarbonyl steht.154· Verfahren nach Anspruch 146, dadurch gekennzeichnet, daß R6 für Wasserstoff oder (W4J5-Si- steht, worin W. jeweils gleich oder verschieden ist und für substituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl, Aryl, Aryl(niedrig)alkyl, Cycloalkyl, (niedrig)Alkoxy, Aryloxy, Aryl(niedrig)alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder Aryl(niedrig)alkylthio steht.155· Verfahren nach Anspruch 148, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder (W4),-Si- steht, worin W. jeweils gleich oder verschieden ist und für substituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl, Aryl, Aryl(niedrig)alkyl, Cycloalkyl, (niedrig)Alkoxy,909841/0748Aryloxy, Aryl(niedrig)alkoxy, (niedrig)Alkylthiο oder Aryl(niedrig)alkylthio steht.156. Verfahren nach Anspruch 150, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder (W.),-Si- steht, worin W. jeweils gleich oder verschieden ist und für substituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl, Aryl» Aryl(niedrig)alkyl, Cycloalkyl, (niedrig)Alkoxy, Aryloxy, Aryl(niedrig)alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder Aryl(niedrig)alkylthio steht.157. Verfahren nach Anspruch 146, dadurch gekennzeichnet, daß R für Trimethylsilyl, Trimethoxysilyl, Triäthoxy silyl, Triäthylsilyl, Triphenylsilyl, Tribenzylsilyl,CH5—Si- oder C.Hq Si- steht.C2H5O ' CH3 '158. Verfahren nach Anspruch 148, dadurch gekennzeichnet, daß R für Trimethylsilyl, Trimethoxysilyl, Triäthoxy silyl, Triäthylsilyl, Triphenylsilyl, Tribenzylsilyl,(ClC9H.), Si-» CHx-Si- oder 0.H0-Si- steht.159· Verfahren nach Anspruch 150, dadurch gekennzeichnet, daß R6 für Trimethylsilyl,Trimethoxysilyl, Trläthoxysilyl, Triäthylsilyl, Triphenylsilyl, Tribenzylsilyl,C2H5°\ GH3(ClC2H4)3Si-, CH3—Si- oder C4H9—Si- stehtC2H5O' CH3108841/0746H/20054 .„. 29Ί2ΛΘ3160. Verfahren nach Anspruch 146» dadurch gekennzeichnet» daß R für Wasserstoff oder:0 R14-S-Ilsteht» worin R 4 eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe» Aryl(niedrig)-alkylgruppe, Cycloalkylgruppe» (niedrig)Alkoxygruppe» Aryloxygruppe» Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)-Alkylthiοgruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellt.161. Verfahren nach Anspruch 148, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder:O R14-S-Ilsteht, worin R eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)-alkylgruppe» Cycloalkylgruppe» (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)-Alkylthiogruppe oder .&ryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellt.162. Verfahren nach Anspruch 150, dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder:0 R14-S-It0
steht, worin R 4 eine substituierte oder unsubstituier-909841/0746M/20 054te (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe» Aryl(niedrig)-alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)-Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellt.163. Verfahren nach Anspruch 146, dadurch gekennzeichnet, daß R für Methylsulfonyl, Chlormethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Nitrophenylsulfonyl, 2,4-Dinitrophenylsulfonyl, Toluolsulfonyl, Phenoxysulfonyl, Benzyloxysulfonyl, A'thoxysulfonyl oder Äthylthiosulfonyl steht.164. Verfahren nach Anspruch 148, dadurch gekennzeichnet, daß R6 für Methylsulfonyl, Chlormethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Nitrophenylsulfonyl, 2,4-Dinitrophenylsulfonyl, Toluolsulfonyl, Phenoxysulfonyl, Benzyloxysulfonyl, A'thoxysulfonyl oder Äthylthiosulfonyl steht.165. Verfahren nach Anspruch 150, dadurch gekennzeichnet, daß R6 für Methylsulfonyl, Chlormethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Nitrophenylsulfonyl, 2,4-Dinitrophenylsulfonyl, Toluolsulfonyl, Phenoxysulfonyl, Benzyloxysulfonyl, Ithoxysulfonyl oder Ithylthiοsulfonyl steht.166. Verbindungen der Formel:908641/0746M/20 054worin R für Wasserstoff, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)-13 13Alkylthio oder R CH- steht, worin R die BedeutungenOHsubstituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl7 oder Aryl besitzt und worin COOR eine Carboxylgruppe, eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe darstellt.167. Verbindung nach Anspruch 166, worin R für Wasserstoff steht.168. Verbindungen der Formel:Il ,S>^ > CII^OCNH-N.H2N*^ ^-^^"2—"2^ CH3COOR7•7worin COOR für eine Carboxylgruppe» eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht.169. Verbindung der Formel:Il Cy N I 3COOHsowie deren Carbonsäuresalze und Aminsalze, 170. Verbindungen der Formel:809641/0746R3j» 0CHHCOOR7worin R für Wasserstoff, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)-Alkylthio oder R CH- steht, worin R die BedeutungenOH
substituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyl oder Aryl besitzt und worin COOR' für eine Carboxylgruppe, eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe steht.171. Verbindung nach Anspruch 170, worin R^ für Wasserstoff steht.172. Verbindungen der JTormeliIlN J^ OCNH2COOR•7worin COOR' eine Carboxylgruppe» eine geschützte Carboxylgruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe darstellt.173. Verbindung der Pormel:909ΘΑ1/07Α6M/20 054sowie deren Carbonsäuresalze und Aminsalze.174« Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:R-worin Q fürQHÖOOR,OCNHRoderN /CH COOR'" .6steht, worin:E5 für Wasserstoff, (niedrig)Alkoxy, (niedrig)Alkylthio oder R 'cH- steht, worin R * die BedeutungenOH
substituiertes oder unsubstituiertes (niedrig)Alkyloder Aryl besitzt,-COOR eine Carboxylgruppe, eine geschützte Carboxyl gruppe oder ein Derivat einer Carboxylgruppe darstellt,8 "
R -C- eine übliche Acylgruppe bedeutet»R für Wasserstoff steht oder dieselbe Bedeutung wie R-^ besitzt, undR^ eine Acylgruppe» eine Thioacylgruppe» eine substi tuierte Sulfonylgruppe, Sulfinylgruppe oder SuIfenyl909841/0748M/20 054gruppe oder ein substituiertes Metallatom oder Nichtmetallatom mit einer Wertigkeit von 2 "bis 5 darstellt,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:■5
worin R und Q die vorstehenden Bedeutungen besitzen, in einem reaktionsinerten Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur von ungefähr -300C bis ungefähr +500C mit mindestens ungefähr einer äquimolaren Menge eines acylierenden Derivats einer Säure der Formel:8 " R-COH8 "
worin R -C- die vorstehende Bedeutung besitzt, umsetzt,7
und, falls R' nicht für Wasserstoff steht, gewünschten-■7falls die Gruppe COOR' auf übliche Weise in eine Carboxylgruppe überführt.175. Verfahren nach Anspruch 174t dadurch gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff oder eine Gruppe der nachstehenden Formeln steht:(a) W2-M2-worin M2 ein zweiwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt und W2 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe, Arylgruppe oder Aralkylgruppe bedeutet,009841/0746worin M, ein dreiwertiges Metallatom oder Nicht metallatom darstellt, W, und X, gleich oder ver schieden sind und eine substituierte oder unsub stituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe» Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(nied rig )alkoxygruppe» (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellen oder W, und X, zusammen mit M, ein Ringsystem bedeuten,(o) X4 ■ Vworin M. ein vierwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt, YL, X. und Y. gleich oder verschieden sind und eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig) alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellen, oder W. und X. zusammen mit M. ein Ringsystem bedeuten, oder ¥., X. und Y. zusammen mit M, ein Ringsystem darstellen, das von Phenyl oder substituiertem Phenyl verschieden ist, oder W. und X. zusammen für =0, =S oder =N¥. stehen,909841/0746V 2Sworin M5 ein fünfwertiges Metallatom oder Nichtmetallatom darstellt und Wet Xc» Yc und Zc gleich oder verschieden sind und für eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe» Arylgruppe» Aryloxygruppe, (niedrig)Alkoxygruppe oder (niedrig)Alkylthiogruppe stehen oder W,- und Xc zusammen mit M,- ein Ringsystem bedeuten oder Wc und Xp1 zusammen für =0 oder =S stehen, und(e) R1^-S-Ilworin R ^ eine substituierte oder unsubstituierte (niedrig)Alkylgruppe, Arylgruppe, Aryl(niedrig)-alkylgruppe, Cycloalkylgruppe, (niedrig)Alkoxygruppe, Aryloxygruppe, Aryl(niedrig)alkoxygruppe, (niedrig)Alkylthiogruppe oder Aryl(niedrig)alkylthiogruppe darstellt.176. Verfahren nach Anspruch 174» dadurch gekennzeichnet» daß R für Wasserstoff steht.177. Verfahren nach Anspruch 175» dadurch gekennzeichnet» daß die acylierende Säure in Form eines Säurehaiogenlds vorliegt.178. Verfahren nach Anspruch 176, dadurch gekennzeichnet, daß die acylierende Säure in Form eines Säurehalogenids vorliegt.909841/0746179. Verfahren nach Anspruch 175» dadurch gekennzeichnet» daß die acylierende Säure in Form des Säurechlorids vorliegt.180. Verfahren nach Anspruch 176» dadurch gekennzeichnet, daß die acylierende Säure in Form des Säurechlorids vorliegt.„ Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34 in einem pharmazeutisch verträglichen Träger, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfsmitteln.909841/0748
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