CH644866A5

CH644866A5 - Cephalosporin-analoge und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH644866A5
Application number: CH527279A
Authority: CH
Inventors: Masashi Hashimoto; Keiji Hemmi; Matsuhiko Aratani; Hidekazu Takeno; Daijiro Hagiwara
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1978-06-06
Filing date: 1979-06-06
Publication date: 1984-08-31
Also published as: DE2922590A1; IT1121273B; IT7923326A0; FR2428042B1; JPS645022B2; US4342760A; JPS6270354A; JPS5519250A; NL7904456A; FR2428042A1; US4264597A; JPS647075B2

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue Cephalosporin-Analoge und ihre Salze, die für pharmazeutische Zwecke geeignet sind, da sie antimikrobielle Wirksamkeit zeigen, insbesondere antifungaie bzw. fungizide Wirksamkeit. Ferner bezieht sich die Erfindung auf Verfahren zur Herstellung derselben und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten und sich zur therapeutischen Behandlung von infektiösen Krankheiten, insbesondere von Pilzinfektionen, bei Menschen und Tieren, eignen.

Die neuen erfindungsgemässen Cephalosporin-Analoge können durch die folgende Formel (I) dargestellt werden worin bedeuten:

X-O- oder -S-,

R1 eine Amino- oder eine substituierte Aminogruppe, R2 eine Carboxy- oder eine veresterte Carboxygruppe und die starke dunkle Linie eine Einfach- oder Doppelbindung.

Es versteht sich von selbst, dass ein oder mehrere stereoisomere Paare, wie optische und/oder geometrische Isomere (was auf asymmetrische Kohlenstoffatome und/oder Doppelbindungen in den Molekülen der Fertigprodukte (I) und der darauf zurückgehenden Verbindungen, z.B. andere Fertigprodukte, Ausgangsmaterialien usw., zurückgeht), auch innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen.

Zum Beispiel können zwei Konfigurationen geliefert werden, was auf die 6-Stellung der kondensierten ß-Lactamkerne der erfindungsgemäss angestrebten Verbindungen zurückgeht. Demzufolge ist es zu bemerken, dass der Kern, in dem X -O- ist und die starke dunkle Linie eine Doppelbindung darstellt, und der, in dem X-O- und die starke dunkle Linie eine Einfachbindung darstellen, und der, in dem X -S- und die starke dunkle Linie eine Doppelbindung darstellen, und der, in dem X -S- und die dunkle starke Linie eine Einfachbindung darstellen, die eine Konfiguration haben, die den natürlichen Cephalosporin-Verbindungen gleich ist, zu folgenden Nomenklaturen führen:

« 1 -Oxadethia-2-oxo-3-cephem», « 1 -Oxadethia-2-oxoce-pham», «2-Oxo-3-cephem» und «2-Oxocepham».

Daher werden die genannten Kerne durch die folgende Formel wiedergegeben:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

644866 6

Anmerkung: eine Einfachbindung darstellt, der Substituent in der 4-Stel-

In der Formel stellt das Zeichen M die ß-Konfiguration lung die a- oder ß-Konfiguration nimmt.

und der punktierte Strich die a-Konfiguration dar, was für die Cephalosporin-Analoge (I) gemäss der vorliegenden Ergesamte Beschreibung gilt. findung werden nach den folgenden Verfahren hergestellt:

Des weiteren ist es dem Fachmann ohne weiteres ver- 5

ständlich, dass, wenn die starke dunkle Linie in 3,4-Stellung Verfahren 1

, X-CO-CHO

3a

3b r -y-r

(n)

oder deren reaktive Derivate an der Formylgruppe oder deren Salze

Cyclisierung

(Ia)

oder ein Salz davon

Verfahren 2

a *

R

CO-CH2OH

or-

N

Y

3a 3b

Oxidation

R

->

"f J

2

R

(III)

oder deren reaktive Derivate an der Hydroxymethylgruppe oder ein Salz davon

(Ia)

oder ein Salz davon

Verfahren 3

R

la-

,Vo

W'

R2

(Ib)

oder eines Salzes davon

Eliminierung der Aminoschutzgruppe h2n

.x-^o

R2

(Ic)

oder eines Salzes davon

Verfahren 4

H2l

o"-1

Nvj*'' R2

Einführung der Substituenten an der Aminogruppe x 0

(Ic)

oder deren reaktive Derivate an der Aminogruppe oder Salze davon ad)

oder eines Salzes davon

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Verfahren 5

o- Nr

R2

(Ia)

oder eines Salzes davon

T-

Reduktion

RL, f x^°

w

R2 (b)

oder eines Salzes davon

Spaltung der Estergruppe R2a

-»

RWXY° o^-V

COOH

(If)

oder eines Salzes davon

(Ig)

oder eines Salzes davon

Verfahren 7

R

lc

0

-fxY°

Eliminierung der Aminoschutzgruppe

Rld x^-o

R2

R

(Ih)

oder eines Salzes davon

(Ii)

oder eines Salzes davon worin bedeuten:

R1, R2, X und die starke dunkle Linie, wie oben definiert, Rla eine geschützte Aminogruppe,

Rlb eine substituierte Aminogruppe,

Rlc eine substituierte Aminogruppe mit einer geschützten Aminogruppe,

Rld eine substituierte Aminogruppe mit einer Aminogruppe,

R2a eine veresterte Carboxygruppe,

R3a Wasserstoff und R3b eine Gruppe der Formel

O

II

-P(OR4)2,in der R4 eine niedere Alkylgruppe ist, oder so R3a und R3b miteinander verbunden sind, um eine Gruppe der Formel = P(R5)3 zu bilden, in der R5 eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Di(niedere)alkylaminogruppe darstellt.

Die Ausgangsverbindungen (II) und (III) sind neu und können durch Verfahren hergestellt werden, die durch das 55 nachfolgende Schema erläutert werden:

644866

Verfahren A-l )

H2N

0

SR R7 R&-0CK2C00H J (V)

- N 7

R

RÜ-0CH2C0K1L

er

SR R7

N

R'

(/W

R

oder deren reaktive Derivate an der Carboxygruppe oder eines Salzes davon

R'

oder eines Salzes davon

R9-OCH2COOH (XIX)

(y)

oder eines Salzes davon oder deren reaktive Derivate an der Carboxygruppe oder eines Salzes davon

HOCH2CONH | J^R6p7

Entfernung der J-

Q CU ® n

R -OCH„CONHi r7

Schutzgruppe

0"

R

R2

Einführung der Schutzgruppe

(VII)

oder eines Salzes davon r9-och2conh^ R7

Halogenierung

->

0

R'

J

0<?L-Ns|^nr7

R2 (s/ui)

oder eines Salzes davon Cyclisierung

R'

(IX)

oder eines Salzes davon

CH20-R-

0

R' 0

R2

(X)

R10-OH

CHO-R

II

1EW .»/x, ,

P„J

oder deren reaktive Derivate an der Hydroxygruppe oder eines Salzes davon

R

R'

(XII)

oder eines Salzes davon oder eines Salzes davon

9

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(Fortsetzung)

V

Ringöffnungsreaktion

V

H2I! °^COCH 0-R9

,R7 2

0

J-

N

R'

Einführung eines Substituenten

1 0—C0CH20-H9

Xi. /E7

cf"

R'

-/■

c

R^

: R

(XIII)

oder eines Salzes davon

(XXV a)

oder eines Salzes davon

2)

H0CH2C0NH_

H0CHoC0NH.

Y* r ' Halogenierung ^ 2

J ^

,7

y Cyklisierung

^ r7 ——

->S

0

^R'

(VII)

oder eines Salzes davon

CH-OH

•Ó

\J R7

R

(XIV)

oder eines Salzes davon ch2o-r9

0

JJy. r7 .

R2

(XV)

oder eines Salzes davon

Einführung einer Schutzgruppe

3)

cp6

R"-0CH2C0NH_, S *7

.8

N

Halogenierung

R

(VI)

oder eines Salzes davon

• R

(X)

oder eines Salzes davon

,R -OCH0CONH Y 7

0

R

(XVI) ■ 2

oder eines Salzes davon R

Cyclisierung

CH-OR

8

\ /

Eliminierung der Hydroxyschutzgruppe ch2oh

-»

N

0 i

(XVII) r2

oder eines Salzes davon "

R'

0

\. / r'

Aa g I

(XV) r2

oder eines Salzes davon

R

644866

Verfahren B-l)

10

RI ^SHR7' H00CCH20-R9

7 (XIX) ,

R oder deren reaktive Derivate an der Carboxygruppe oder eines Salzes davon

(XVIII)

oder eines Salzes davon

1. S — COCH2Ö-R9

R—( r7'

* V

R"

(XX)

oder eines Salzes davon

Ozonolyse

0

S-COCHpO-H9 i

_ ^/ ~ Ozonolyse R

Y OH 2

R

(XXI)

oder eines Salzes davon

Isomerisierung

2)

S f 7

C0CH20-R"

R

(XXVb)

oder eines Salzes davon

'COCH.O-R -.0 1

: R

(XXVIa)

oder eines Salzes davon

R_

'S H H00CCH90-R-

O* •

(XXII)

(XIX)

oder deren reaktive Derivate an der Carboxygruppe oder eines Salzes davon

0'

-NH

>ncoch2o-r9

(XXIII)

R2-CHO (XXIV)

oder eines Salzes davon

R! /S\C0CH20-R9

cf y

N.

QH

R

(XXVIIa)

oder eines Salzes davon

/

11

644 866

Verfahren C

r:

^ x^ n

T coch~o-r

1 R7 2

0^~ R7

i2

(XXV)

oder eines Salzes davon

Ozonolyse r:

^ 9

~f C0CH?0-R

0

R

(XXVI)

oder eines Salzes davon

R.

Reduktion

■> 0-

X^C0CH?0-R9 Nv/ OH

r:

,r

Halogenierung

->

R

(XXVII)

oder eines Salzes davon

/X. 9

~f C0ŒL0-R

N-yY

' R

(XXVIII)

oder eines Salzes davon

R.

^COCH-O-R"

-?■

0 IV

R2

Entfernung der Schutzgruppe Q

X

<2

N

"j<R5b

R2

C0-CH?0H R3a

(XXIX)

oder eines Salzes davon

(III)

oder eines Salzes davon

Oxidation

R 0

r x

CO-CHO

Kk/ R

3a

R

3b

R

(Ii)

oder eines Salzes davcfn worin bedeuten:

R', R2, X, R3a und R3b die obige Definition,

R6 und R7 jeweils eine niedere Alkylgruppe,

R7'eine Alkylidengruppe,

R8 und R9 jeweils eine Hydroxyschutzgruppe,

Y Halogen und

R10 einen Substituenten an einer Aminogruppe. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der angestrebten Cephalosporin-Analoga (I) sind herkömmliche nicht-toxische Salze und können Salze mit einer anorganischen Base erfassen, z.B. ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz usw.) und ein Erdalkalimetallsalz (z.B. Calciumsalz, Magnesiumsalz), das Ammoniumsalz und ein Salz mit einer organischen Base, z.B. ein Salz ss eines organischen Amins (z.B. Trimethylaminsalz, Triäthyla-minsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Dicyclohexylaminsalz und N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalz), ein Salz einer organischen Säure (z.B. ein Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsul-fonat und Toluolsulfonat), das Salz einer anorganischen 6o Säure (z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat) oder ein Salz mit einer Aminosäure (z.B. Arginin, die Asparginsäure, Lysin und die Glutaminsäure) und dergleichen.

Einzelheiten der Definitionen gemäss der Erfindung wer-65 den nachfolgend detailliert erläutert.

Der Ausdruck «niedere» soll 1 bis 6 Kohlenstoffatome und «höhere» 7 bis 18 Kohlenstoffatome bedeuten, sofern nichts anderes angegeben wird.

644866

Der Ausdruck «substituierte Aminogruppe» kann eine Aminogruppe erfassen, die mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert ist, die üblicherweise im Cephalosporin- und Penicillinbereich als Substituenten der Aminogruppe in der 7- oder 6-Stellung verwendet werden.

Geeignete «substituierte Aminogruppen» können die Acylaminogruppe und eine Aminogruppe erfassen, die mit einer anderen als der Acylgruppe substituiert ist, wie mit der Ar(niedere)alkylgruppe (z.B. der Benzyl-, Phenäthyl- und Tritylgruppe) oder dergleichen.

In der veresterten Carboxygruppe R2 bzw. R2a kann der Esterrest an der Carboxygruppe einer der folgenden sein: ein niederer Alkylester (z.B. Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butyl-ester, Pentylester, t-Pentylester, Hexylester und 1-Cycloprop-yläthylester), niedere Alkenylester (z.B. Vinylester und Allyl-ester), niedere Alkinylester (z.B. Äthinylester und Propinyl-ester), Mono- (oder Di- oder Tri-)halogen(niedere)alkylester (z.B. 2-Jodäthylester und 2,2,2-Trichloräthylester), niedere Alkanoyloxy(niedere)alkylester (z.B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryl-oxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymeth-ylester, 2-Acetoxyäthylester und 2-Propionyloxyäthylester), niedere Alkansulfonyl(niedere)alkylester (z.B. 2-Mesyläthyl-ester), Ar(niedere)alkylester (z.B. Phenyl(niedere)alkylester, die ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen (z.B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenäthylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis(meth-oxyphenyl)-methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester und 4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester), Arylester, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen (z.B. Phenyl-ester, Tolylester, t-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester und Cumylester) und dergleichen.

Geeignete «geschützte Aminogruppen» und «geschützte Aminoanteile» in den Ausdrücken «eine substituierte Aminogruppe mit einer geschützten Aminogruppe» können eine Acylamino- und eine Aminogruppe erfassen, die mit anderen üblichen Schutzgruppen als die Acylgruppen substituiert ist, wie eine Ar(niedere)alkylgruppe, wie vorstehend erwähnt, und dergleichen.

Geeignete «Acylgruppen» und «Acylanteile» in den Ausdrücken «Acylaminogruppe», die vorstehend erwähnt wurden, erfassen z.B. die Carbamoyl-, aliphatische Acyl-, aromatische Acyl- und heterocyclische Acylgruppe, worin die aromatische Acyl- und heterocyclische Acylgruppe jeweils eine Acylgruppe bedeuten sollen, die einen aromatischen Ring bzw. einen heterocyclischen Ring enthalten.

Geeignete Beispiele für die Acylgruppe können wie folgt erläutert werden:

Eine aliphatische Acylgruppe, wie eine niedere oder höhere Alkanoylgruppe (z.B. eine Formyl-, Acetyl-, Succinyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl- und Stearylgruppe), eine niedere oder höhere Alkoxycarbonylgruppe (z.B. die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, t-Pentyloxycarbonyl-und Heptyloxycarbonylgruppe),

eine niedere oder höhere Alkansulfonylgruppe (z.B. die Methansulfonyl- und Äthansulfonylgruppe), oder dergleichen.

Die aromatische Acylgruppe, wie die Aroylgruppe (z.B. die Benzoyl-, Tolyl- und Naphthoylgruppe), Ar(niedere)alk-anoylgruppe (z.B. Phenylacetyl- und Phenylpropionyl-gruppe), Aryloxycarbonylgruppe (z.B. Phenoxycarbonyl-und Naphthyloxycarbonylgruppe), Aryloxy(niedere)alkano-ylgruppe (z.B. Phenoxyacetyl- und Phenoxypropionyl-gruppe), Arylglyoxyloylgruppe, (z.B. die Phenylglyoxyloil-und Naphthylglyoxyloylgruppe), die Ar(niedere)alkoxycar-bonylgruppe (z.B. die Benzyloxycarbonyl- und Diphenyl-methoxycarbonylgruppe), Sulfonylverbindungen von Koh12

lenwasserstoffen mit mindestens 1 aromatischen Ring (z.B. die Benzolsulfonyl- und p-Toluolsulfonylgruppe) oder dergleichen,

eine heterocyclische Acylgruppe, wie die heterocyclische 5 Carbonylgruppe (z.B. die Thenoyl-, Furoyl- und Nicotinoyl-gruppe), eine heterocyclische(niedere) Alkanoylgruppe (z.B. die Thienylacetyl-, Thiazolylacetyl- und Tetrazolylacetyl-gruppe), eine heterocyclische Glyoxyloylgruppe (z.B. die Thiazolylglyoxyloyl- und Thienylglyoxyloylgruppe), oder io dergleichen, worin der geeignete heterocyclische Anteil in den Ausdrücken «heterocyclische Carbonylgruppe», «heterocyclische (niedere) Alkanoylgruppe» und «heterocyclische Glyoxyloylgruppe», wie vorstehend erläutert, detaillierter eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycycli-15 sehe heterocyclische Gruppe bedeutet, die mindestens ein He-teroatom, wie Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und dergleichen, enthält.

Zu den besonders bevorzugten heterocyclischen Gruppen können die folgenden gezählt werden:

20

Eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, z.B. die Pyrrolyl-, Pyrrolinyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridylgruppe und ihr N-Oxid, die Dihydropyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyrida-25 zinyl- und Triazolylgruppe (z.B. die 4H-l,2,4-Triazolyl-, 1H-

1.2.3-Triazolyl- und 2H-1,2,3-Triazolylgruppe), die Tetrazol-ylgruppe (z.B. die lH-Tetrazolyl- und 2H-Tetrazolylgruppe), eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige hetero-monocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, z.B. die Pyrroli-

30 dinyl-, Imidazolidinyl-, Piperidino- und Piperazinylgruppe, eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, z.B. die Indolyl-, Isoindolyl-, Indolizinyl-, Benzimidazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Inda-zolyl- und Benzotriazolylgruppe, eine ungesättigte 3- bis 35 8-gliedrige hetero-monocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, z.B. die Oxa-zolyl-, Isoxazolyl- und Oxadiazolylgruppe (z.B. die

1.2.4-Oxadiazolyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl-und 1,2,5-Oxadiazol-ylgruppe), eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige hetero-monocycli-

40 sehe Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, z.B. die Morpholinyl- und Sydnonyl-gruppe, eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, z.B. die Benzoxazolyl- und Benzoxadiazolyl-45 grappe, eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige hetero-monocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, z.B. die Thiazolyl-, Isothiazolyl- und Thiadiazolylgruppe (z.B. die 1,2,3-Thiadiazolyl-, 1,2,4-Thia-diazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-und 1,2,5-Thiadiazolylgrappe) so und die Dihydrothiazilylgruppe, eine gesättigte 3- bis 8-glied-rige hetero-monocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, z.B. die Thiazoli-dinylgruppe, eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige hetero-monocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome enthält, z.B. die 55 Thienyl-, Dihydrodithiinyl- und Dihydrodithiolylgruppe,

eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, z.B. die Benzo thiazolyl- und Benzo thiadiazolylgruppe, eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige hetero-monocyclische Gruppe, so die 1 Sauerstoffatom enthält, z.B. die Furylgrappe, eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige hetero-monocyclische Gruppe, die 1 Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatome enthält, z.B. die Dihydrooxathiinylgruppe, eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 oder 2 Schwefelatome enthält, 65 z.B. die Benzothienyl- und Benzodithiinylgrappe, eine ungesättigte, kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatome enthält, z.B. die Benz-oxathiinylgrappe und dergleichen.

Der Acylanteil kann, wie oben angegeben, 1 bis 10 gleiche oder verschiedene geeignete Substituenten enthalten, wie eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe (z.B. die Methoxy-, Äthoxy- und Propoxygruppe), eine niedere Alkyl-thiogruppe (z.B. die Methylthio- und Äthylthiogruppe), eine niedere Alkylaminogruppe (z.B. die Methylaminogruppe), eine Cyclo(niedere)alkylgruppe (z.B. die Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe), eine Cyclo(niedere)alkenylgruppe (z.B. die Cyclohexenyl- und Cyclohexadienylgruppe), ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine geschützte Aminogruppe, die Hydroxygruppe, die geschützte Hydroxygruppe, die Cyano-gruppe, die Nitrogruppe, eine Carboxygruppe, eine geschützte Carboxygruppe, die Sulfogruppe, die Sulfamoyl-gruppe, die Iminogruppe, den Oxorest, eine Amino(niedere) alkylgruppe (z.B. die Aminomethyl- und Aminoäthyl-gruppe), eine Gruppe der Formel =N-ORn, in der R" Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe (z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe), eine niedere Alkenylgruppe (z.B. die Vinyl-, Allyl- und 2-Butenyl-gruppe), eine niedere Alkinylgruppe (z.B. die Äthinylgruppe und 2-Propinylgruppe) oder eine Cyclo(niedere)alkylgruppe (z.B. die Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe) oder dergleichen.

In diesem Zusammenhang liegen geometrische Isomere (Syn- und Anti-Isomere) vor, wenn der Acylanteil eine Gruppe der Formel = N-OR11 als Substituenten zeigt, worin R11 die obige Definition aufweist, was auf die Gegenwart einer Doppelbindung zurückgeht. Zum Beispiel bedeutet das Syn-Isomer ein geometrisches Isomer mit der Gruppe der Formel

-c-co-

II

N-O-

Das entsprechende Anti-Isomer bedeutet das andere geometrische Isomer mit der Gruppe der folgenden Formel c-co-

II

-O-N

Geeignete «niedere Alkylgruppen» können, auch in verzweigter Form, z.B. folgende Gruppen erfassen:

Die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobut-yl-, t-Butyl-, Pentyl- und die Hexylgruppe und dergleichen, wobei solche Gruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt werden.

Geeignete «Arylgruppen» können umfassen:

Die Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Mesityl-, Cumyl- und Naph-thylgruppe und dergleichen.

Geeignete «Di(niedere)alkylaminogruppen» können umfassen:

Die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-und Methyläthylaminogruppe und dergleichen.

Geeignete «Alkylidengruppen» können, auch in verzweigter Form, z.B. folgende Gruppen umfassen:

Die Methyliden-, Äthyliden-, Propyliden-, Isopropyli-den-, Butyliden-, Isobutyliden-, t-Butyliden-, Pentyliden- und Hexylidengruppe und dergleichen.

Geeignete «Hydroxyschutzgruppen» können die Acyl-und andere übliche Schutzgruppen, die keine Acylgruppen darstellen, umfassen, wie eine Ar(niedere)alkylgruppe, die vorstehend erwähnt wurde, oder dergleichen.

Geeignete «Halogene» sind:

Chlor, Brom, Fluor und Jod.

Geeignete «Substituenten der Aminogruppe» können umfassen:

13 644866

Die Acyl- und Ar(niedere)alkylgruppe (z.B. die Benzyl-, Phenäthyl- und Tritylgruppe) und dergleichen.

Bevorzugte Beispiele von R1 können sein:

Die Amino- oder Acylaminogruppe, vorzugsweise die s Aminogruppe, die Aryloxy(niedere)alkanoylaminogruppe, wobei die Phenoxy(niedere)alkanoylaminogruppe ganz besonders bevorzugt wird, z.B. die Phenoxyacetamido- und Phenoxypropionamidogruppe, die Ar(niedere)alkoxycarbon-ylaminogruppe, wobei die Phenyl(niedere)alkoxycarbonyl-lo aminogruppe am bevorzugtesten ist (z.B. die Benzyloxycar-bonylamino- und Phenäthyloxycarbonylaminogruppe), die Ar(niedere)alkanoylaminogruppe, die eine niedere Alkoxy-iminogruppe aufweisen kann, wobei die Phenyl(niedere)alka-noylaminogruppe am bevorzugtesten ist, die eine niedere Alk-i5 oxyiminogruppe aufweisen kann (z.B. die Phenylacetamido-, Phenylpropionamido-, 2-Methoxyimino-2-phenylacetami-do-, 2-Äthoxyimino-2-phenylacetamido-, 2-Propoxyimino-2-phenylacetamido-, 2-Isopropoxyimino-2-phenylacetamido-, 2-Butoxyimino-2-phenylacetamido-, 2-Pentyloxyimino-2-20 phenylacetamido- und 2-Hexyloxyimino-2-phenylacetami-dogruppe), eine heterocyclische (niedere) Alkanoylamino-gruppe, die eine niedere Alkoxyiminogruppe aufweisen kann, wobei die Thiazolyl(niedere)alkanoylaminogruppe am bevorzugtesten ist, die eine niedere Alkoxyimino- und Amino- oder 25 niedere Alkanoylaminogruppe aufweist (z.B. die 2-Methoxy-imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-, 2-Methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido-, 2-Äthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-, 2-Propoxyimino-2-(2-ami-nothiazol-4-yl)-acetamido-, 2-Isopropoxyimino-2-(2-amino-30 thiazol-4-yl)-acetamido-, 2-Butoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-, 2-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido-, 2-Pentyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido- und 2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamidogruppe), wobei das bevorzugte Beispiel des R2 die 35 Carboxy- oder Ar(niedere)alkoxycarbonylgruppe ist, wobei die Phenyl(niedere)alkoxycarbonylgruppe (z.B. die Benzyloxycarbonylgruppe und Phenäthyloxycarbonylgruppe) am meisten bevorzugt ist.

Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen 40 Verbindungen werden nachstehend detailliert erläutert.

Verfahren 1

Die angestrebte Verbindung (Ia) oder ein Salz davon kann dadurch hergestellt werden, dass die Verbindung (II) oder ihr 45 reaktives Derivat an der Formylgruppe oder ein Salz davon einer Cyclisierung unterzogen wird.

Das geeignete Salz der Verbindung (II) kann ein Säureadditionssalz, wie ein Salz einer organischen Säure (z.B. das Acetat, Maleat, Tartrat, Benzolsulfonat und Toluolsulfonat) so oder ein Salz einer anorganischen Säure (z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat), ein Metallsalz (z.B. das Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz und Magnesiumsalz), das Ammoniumsalz, ein Salz eines organischen Amins (z.B. das Triäthylaminsalz und das Dicyclohexylaminsalz) 55 und dergleichen erfassen.

Ein geeignetes reaktives Derivat (an der Formylgruppe) der Verbindung (II) kann ein übliches reaktives Derivat (an der Formylgruppe) und ein reaktives Derivat, das im Hinblick auf diese Reaktion eine äquivalente Verarbeitbarkeit 60 zur Verbindung (II) zeigt, erfassen. Geeignete Beispiele derartiger reaktiver Derivate erfassen: Ein Acetal (z.B. das Di-methylacetal und Diäthylacetal), ein Hemiacetal, ein Hydrat (Diol), ein Thioacetal, ein Hemithioacetal und ein mono-(oder di-) acyliertes Diol und dergleichen.

65 In dem Falle, dass die Verbindung (II), bei der R3a und R3b miteinander verbunden sind, um eine Gruppe der Formel = P(R5)3 zu bilden, worin R5 die obige Definition hat, als Ausgangsverbindung verwendet wird, wird die vorliegende

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Reaktion gewöhnlich unter einer etwa neutralen Bedingung oder in Gegenwart einer Base, wie nachfolgend erwähnt, durchgeführt. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Methylenchlorid, Dimethylsulfoxid, Äthylacetat, Tetrahydrofuran oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird aber vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

In dem Falle, dass die Verbindung (II), in der R3a Wasser-

O

II

Stoff und R3b eine Gruppe der Formel -P(OR4)2 ist, worin R4 die obige Definition zeigt, als Ausgangsverbindung verwendet wird, wird die vorliegende Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie eines Alkalimetallhydrids (z.B. Natriumhydrid und Lithiumhydrid), eines Erdalkalimetallhydrids (z.B. Calciumhydrid), eines Alkalimetall-t-alko-holats (z.B. Natrium-t-butylat und Kalium-t-butylat), eines Ar(niederen)alkylalkalimetalls (z.B. des Tritylnatriums und Trityllithiums), eines Arylalkalimetalls (z.B. des Phenyllithi-ums) oder dergleichen, durchgeführt. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder in einem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird jedoch gewöhnlich bei Raumtemperatur, unter Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt.

Verfahren 2

Die angestrebe Verbindung (Ia) oder ein Salz davon können durch Oxidation und anschliessende Cyclisierung der Verbindung (III) oder ihrer nachfolgend genannten reaktiven Derivate an der Hydroxymethylgruppe oder eines Salzes davon hergestellt werden.

Bei einem geeigneten Salz der Verbindung (III) kann auf ein solches Bezug genommen werden, das als Salz der Verbindung (II) beispielhaft angeführt ist.

Die reaktiven Derivate an der Hydroxymethylgruppe der Verbindung (III) sind jene, in welchen die Hydroxymethylgruppe in eine Methylgruppe mit einem Säurerest umgewandelt ist, wobei es sich um Halogen (z.B. Chlor und Brom),

eine Sulfonyloxyverbindung eines Kohlenwasserstoffs mit mindestens einem aromatischen Ring (z.B. den p-Toluolsul-fonyloxy- und p-Nitrobenzolsulfonyloxyrest) oder den Halo-genformyloxyrest (z.B. den Chlorformyloxyrest) handelt.

Ein geeignetes Oxidationsmittel, das bei dieser Oxida-tionsreaktion eingesetzt werden kann, kann ein herkömmliches darstellen, das die Hydroxymethylgruppe oder die reaktiven Derivate der Hydroxymethylgruppe zum Formyl oxi-dieren kann.

In dem Fall, dass die Ausgangsverbindung eines 2-Hydr-oxyacetoxygruppe in der 4-Stellung des Azetidinonrings aufweist, kann das genannte Oxidationsmittel erfassen:

(1) Ein aktiviertes Dimethylsulfoxid, das durch die Reaktion des Dimethylsulfoxids und des Dicyclohexylcarbodii-mids, des Dimethylsulfoxids und des Essigsäureanhydrids, des Dimethylsulfoxids und des Phosphorpentoxids, des Dimethylsulfoxids und des Schwefeltrioxid/Pyridins, des Dimethylsulfoxids und des Ketenimins, des Dimethylsulfoxids und des Chlors, des Dimethylsulfoxids und des Quecksilber-(2)acetats, des Dimethylsulfids und des N-Chlorsuccinimids, des Dimethylsulfids (oder Methylphenylsulfids) und des Chlors erhalten worden ist,

(2) eine Chromverbindung, wie Chromtrioxid/Pyridin, Chromtrioxid/Schwefelsäure, Alkalimetalldichromat (z.B. Natriumdichromat und Kaliumdichromat), ein niederes Alk-ylchromat (z.B. t-Butylchromat) und dergleichen.

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Die unter Anwendung von Dimethylsulfoxid und Dicy-clohexylcarbodiimid durchgeführte Oxidation wird vorzugsweise in Gegenwart eines Protonendonators, wie einer Säure, z.B. Phosphorsäure, Trifluoressigsäure und Dichloressig-5 säure, einer Mischung von Säure und Base (z.B. Trifluoressig-säure/Pyridin und Phosphorsäure/Pyridin) oder dergleichen durchgeführt.

Die vorliegende Oxidationsreaktion wird mit oder ohne Gegenwart einer Säure oder einer Base durchgeführt. Dabei io wird von Fall zu Fall in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Oxidationsmittels verfahren.

Die vorliegende Oxidation wird ohne oder mit Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Diäthyläther, Dimethylformamid,

15 Dimethylsulfoxid oder eines anderen Lösungsmittels durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. Das Lösungsmittel wird gegebenenfalls eingesetzt, was in Abhängigkeit von der Art des eingesetzten Oxidationsmittels erfolgt.

In dem Falle, dass die Ausgangsverbindung der vorliegen-20 den Oxidationsreaktion in Form eines an der Hydroxymethylgruppe reaktiven Derivats vorliegt, können geeignete Oxidationsmittel Dimethylsulfoxid und dergleichen erfassen. Die vorliegende Oxidation wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base (z.B. Natriumbicarbonat und Triäthylamin) durch-25 geführt.

Die Reaktionstemperatur der Oxidationsreaktion ist bei diesem Verfahren nicht entscheidend. Die Reaktion wird unter Kühlen, bei Raumtemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt. Die Festlegung der Reaktionstempe-30 ratur erfolgt von Fall zu Fall unterschiedlich, z.B. entsprechend der Art des zu verwendenden Oxidationsmittels.

Bei der vorliegenden Oxidationsreaktion wird die Verbindung der Formel (II) hergestellt. Die genannte Verbindung (II) kann ohne Isolierung entsprechend dem bei dem Verfah-35 ren 1 geschilderten Vorgehen cyclisiert werden, um die angestrebte Verbindung (Ia) zu erhalten.

Verfahren 3

Die angestrebte Verbindung (Ic) oder ein Salz davon kön-40 nen dadurch hergestellt werden, dass die Verbindung (Ib)

oder ein Salz davon der Eliminierungsreaktion an der 7-Ami-noschutzgruppe unterzogen wird.

Zu den geeigneten Salzen der Verbindung (Ib) zählen Metallsalze, Ammoniumsalze, organische Aminsalze und der-45 gleichen, was vorstehend schon erwähnt wurde.

Die hier erörterte Eliminierungsreaktion wird nach einem herkömmlichen Verfahren durchgeführt, wie durch Hydrolyse, Reduktion, Eliminierung unter Verwendung einer Lewis-Säure, ein Verfahren durch Umsetzung der Verbindung 50 (Ib), wobei die Schutzgruppe eine Acylgruppe ist, die mit einem Iminohalogenierungsmittel und darauf mit einem Imino-verätherungsmittel behandelt worden ist und wobei, sofern es erforderlich ist, die erhaltene Verbindung einer Hydrolyse unterzogen wird, oder dergleichen.

55 Die Hydrolyse kann ein Verfahren unter Verwendung einer Säure oder Base oder von Hydrazin und dergleichen erfassen. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppen, die eliminiert werden sollen, ausgewählt werden.

60 Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse, bei der eine Säure angewandt wird, ein gebräuchliches und bevorzugtes Verfahren zur Eliminierung der Schutzgruppe, wie einer substituierten oder unsubstituierten Alkoxycarbonylgruppe (z.B. die t-Pentyloxycarbonylgruppe), eine Alkanoylgruppe (z.B. 65 die Formylgruppe), eine Cycloalkoxycarbonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkoxycarbonylgruppe (z.B. die Benzyloxycarbonyl- und substituierte Benzyloxycarbonylgruppe), die substituierte Phenylthio-, substituierte

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Aralkyliden-, substituierte Alkyliden- und substituierte Cy- Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend und kann cloalkylidengruppe oder dergleichen. Als geeignete Säure in geeigneter Weise entsprechend der Art der Schutzgruppe, kommen in Frage: eine organische oder anorganische Säure, der Aminogruppe und des oben erwähnten Eliminierungsver-z.B. die Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfon- fahrens gewählt werden. Die vorliegende Reaktion wird vorsäure, p-Toluolsulfonsäure, HCl und dergleichen. Bevorzugt 5 zugsweise unter milden Bedingungen durchgeführt, so unter wird eine Säure, die leicht aus der Reaktionsmischung in her- Kühlen, bei Raumtemperatur oder bei schwach erhöhter kömmlicher Weise entfernt werden kann, wie durch Destilla- Temperatur.

tion unter vermindertem Druck, wobei es sich z.B. um Amei- Die vorliegende Erfindung erfasst auch den Fall, dass die sensäure, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure und der- geschützte Carboxygruppe in eine freie Carboxygruppe entgleichen handeln kann. Die für die Reaktion geeignete Säure 10 sprechend den Reaktionsbedingungen im Verlaufe der Reak-kann entsprechend der Art der Schutzgruppe, die eliminiert tion oder einer Nachbehandlung umgewandelt worden ist. werden soll, ausgewählt werden. Wenn die Eliminierungsreaktion mit der Säure durchgeführt wird, kann sie in Gegen- Verfahren 4

wart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt Die angestrebte Verbindung (Id) oder ein Salz davon kön-

werden. Geeignete Lösungsmittel erfassen: ein organisches 15 nen dadurch hergestellt werden, dass die Verbindung (Ic) oder

Lösungsmittel, Wasser oder ein daraus hergestelltes Mischio- gewisse reaktive Derivate an der Aminogruppe oder ein Salz sungsmittel. Wenn Trifluoressigsäure verwendet wird, kann davon einer Einführungsreaktion des bzw. der Substituenten die Eliminierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart von an der Aminogruppe unterzogen werden.

Anisol durchgeführt werden. Die erwähnten an der Aminogruppe reaktive Derivate der

Unter den Schutzgruppen kann die Acylgruppe im allge- 20 Verbindung (Ic) sind Iminoderivate vom Typ der SchifFschen meinen durch herkömmliche Hydrolyse eliminiert werden. In Base oder vom tautomeren Enamintyp, die durch die Reak-

dem Fall, dass die Acylgruppe eine halogen-substituierte Alk- tion der Verbindung (Ic) mit einer Carbonylverbindung (z.B.

oxycarbonylgruppe oder 8-Chinolyloxycarbonylgruppe ist, einem Aldehyd oder Keton) erhalten werden, Silylderivate,

kann sie durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie die durch die Reaktion der Aminogruppe (Ic) mit einer Silyl-

Kupfer, Zink oder dergleichen, eliminiert werden. 25 Verbindung (z.B. Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und Trimeth-

Die reduktive Eliminierung wird im allgemeinen z.B. zur ylsilylacetamid) gebildet werden, und Derivate, die durch die

Eliminierung der folgenden Schutzgruppen gewählt: Halo- Reaktion der Aminogruppe der Verbindung (Ic) mit Phos-

genalkoxycarbonylgruppe (z.B. die Trichloräthoxycarbonyl- phortrichlorid oder Phosgen gewonnen werden.

gruppe), substituierte oder unsubstituierte Aralkoxycarbon- Im Zusammenhang mit geeigneten Salzen der Verbindung ylgruppe (z.B. die Benzyloxycarbonyl- und substituierte 30 (ic) kann auf diejenigen Bezug genommen werden, die bei der

Benzyloxycarbonylgruppe), und die 2-Pyridylmethoxycar- Verbindung (II) beispielhaft erwähnt werden.

bonylgruppe. Eine geeignete Reduktion kann z.B. die Reduk- Die hier vorgenommene Einführungsreaktion des oder tion mit einem Alkalimetallborhydrid (z.B. Natriumbor- der Substituenten der Aminogruppe wird durch Umsetzung hydrid), eine katalytische Reduktion und dergleichen sein. der Verbindung (Ic) oder ihrer an der Aminogruppe reaktiven

Die Eliminierungsreaktion, bei der eine Lewis-Säure an- 35 Derivate oder eines Salzes davon mit einem Acylierungsmittel gewandt wird, wird im wesentlichen in der gleichen Weise, oder einem Ar(niedere)alkylhalogenid (z.B. Benzylchlorid wie beim Verfahren 6 beschrieben, durchgeführt. und Tritylchlorid).

Ein geeignetes Iminohalogenierungsmittel, das bei dem Das Acylierungsmittel, das bei der vorliegenden Reaktion oben erwähnten Verfahren angewandt wird, kann erfassen: verwendet wird, kann ein solches der folgenden Formel er-

Phosphorhalogenide (z.B. Phosphortrichlorid, Phosphorpen- 40 fassen:

tachlorid, Phosphortribromid und Phosphorpentabromid),

Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen und der- R12-OH (XXX), gleichen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Re- worin R12 eine Acylgruppe ist, oder auch reaktive Derivate aktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur oder unter 45 oder ein Salz davon.

Kühlen durchgeführt. In dem Fall, dass die Verbindung (XXX) oder ihre reakti-

Geeignete Iminoverätherungsmittel, die mit einem derar- ven Derivate oder ein Salz davon als Mittel, das den oder die tig erhaltenen Reaktionsprodukt umgesetzt werden, können Substituenten an der Aminogruppe einführt, verwendet wird,

erfassen: Alkohol, Metallalkoholate und dergleichen. Ein ge- wird eine Acylgruppe für R12 an eine Aminogruppe in der eigneter Alkohol kann erfassen: Alkanole (z.B. Methanol, 50 7-Stellung der Verbindung (Ic) eingeführt.

Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und t-Butanol), die Im Hinblick auf eine geeignete Acylgruppe kann auf die z.B. mit einer Alkoxygruppe substituiert sind (z.B. mit einer vorstehend beispielhaft erwähnten Bezug genommen werden.

Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und Butoxy- Geeignete reaktive Derivate der Verbindung (XXX) kön-

gruppe). Zu den geeigneten Metallalkoholaten zählen Alkali- nen erfassen: Ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein ak-

metallalkoholate (z.B. Natriumalkoholat und Kaliumalko- 55 tiviertes Amid, einen aktivierten Ester und dergleichen. Geei-

holat), Erdalkalimetallalkoholate (z.B. Calcium- und Bari- gnete Beispiele sind ein Säurechlorid, ein Säureazid, ein ge-

umalkoholat) und dergleichen. mischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie einer substituier-

Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Re- ten Phosphorsäure (z.B. der Dialkylphosphorsäure, Phenyl-

aktion wird gewöhnlich unter Kühlen oder bei Raumtempe- phosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphor-

ratur durchgeführt. 60 säure und halogenierten Phosphorsäure), die-alkylphospho-

Das derartig erhaltene Produkt wird, sofern erforderlich, rige Säure, schweflige Säure, Thioschwefelsäure, Schwefeleiner Hydrolyse unterzogen. Die Hydrolyse kann ohne weite- säure, Alkylkohlensäure, eine aliphatische Carbonsäure (z.B. res durch Eingiessen der gemäss obigem Verfahren erhaltenen die Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbut-Reaktionsmischung in Wasser durchgeführt werden, wobei tersäure oder Trichloressigsäure) oder eine aromatische Car-allerdings vorher ein hydrophiles Lösungsmittel (z.B. Meth- 65 bonsäure (z.B. die Benzoesäure), ein symmetrisches Säurean-anol oder Äthanol), eine Base (z.B. ein Alkalimetallbicarbo- hydrid, ein mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimeth-nat oder Trialkylamin) oder eine Säure (z.B. verdünnte Salz- ylpyrazol, Triazol oder Tetrazol aktiviertes Amid, ein akti-säure und Essigsäure) zum Wasser gegeben werden können. vierter Ester (z.B. der Cyanmethylester, Methoxymethylester,

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Dimethylimmomethyl-[(CH3)2N+ = CH-]-Ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenyl-ester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenyl-thioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyran-ylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester oder ein Ester mit N,N-Dimethylhydroxylamin, l-Hydroxy-2-(lH)-,pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthal-imid oder l-Hydroxy-6-chlor-lH-benzotriazol und dergleichen. Diese reaktiven Derivate können gegebenenfalls entsprechend der Art der zu verwendenden Verbindung (XXX) ausgewählt werden.

Die Salze der Verbindung (XXX) können Salze auf der Grundlage anorganischer Basen, wie Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze) oder Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze), ein Salz mit einer organischen Base, wie Trimethylamin, Triäthylamin und Dicyclo-hexylamin, oder dergleichen, sein.

Die Reaktion der Verbindung (Ic) mit der Verbindung (XXX) wird gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel durchgeführt, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetoni-tril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetra-hydrofuran, Äthylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendwelche anderen org. Lösungsmittel, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Unter diesen Lösungsmitteln können hydrophile Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.

Wenn die Verbindung (XXX) in freier Säureform oder in Form ihres Salzes bei der Reaktion verwendet wird, wird sie vorzugsweise in Gegenwart eines herkömmlichen Kondensationsmittels durchgeführt, wozu z.B. zählen: Eine Carbodi-imidverbindung (z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cy-clohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)-carbodiimid,N,N'-Diäthylcarbo-diimid,N,N'-Diisopropylcarbodiimid,N-Äthyl-N'-(3-dimeth-ylaminopropyl)-carbodiimid, N,N'-Carbonylbis- (2-methyl-imidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenyl-keten-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, 1-Alkoxy-1-chloräthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Iso-propylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, N-Äthylbenzisoxazoliumsalz,N-Äthyl-5-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat, l-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-lH-benzotri-azol, das Vilsmeier Reagens (z.B. (Chlormethylen)-dimethylammoniumchlorid, wobei es sich um eine Verbindung handelt, die durch die Reaktion von Dimethylformamid mit Phosphoroxychlorid usw. hergestellt wird), oder dergleichen.

Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer anorganischen oder einer organischen Base durchgeführt werden, wobei es sich um ein Alkalimetallbicarbonat, Alkalimetallcar-bonat, Tri(niederes)alkylamin, Pyridin, N-(niederes)Alkyl-morphorin, N-(niederes)Alkylmorpholin, N,N-Di(niederes)-alkylbenzylamin, N,N-Di(niederes)alkylanilin oder dergleichen handeln kann. Wenn die Base oder das Kondensationsmittel flüssig sind, kann sie bzw. es auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.

Bei dieser Reaktion kann teilweise oder nahezu vollständig eine Isomerisierung zwischen der Syn- und Antigeometrie der Verbindung (XXX) auftreten, wobei die Acylgruppe für R12 eine Gruppe der Formel = N-OR11 hat, worin R11 die obige Definition zeigt, was im Verlaufe des Aktivierungsverfahrens oder der Reaktion mit der Verbindung (Ic) erfolgt und von dem umgebenden Reaktionsmedium wie auch den Reaktionsbedingungen und dergleichen abhängt. Im allgemeinen neigt die Isomerisierung dazu, ein Gleichgewicht zur

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stabileren Antigeometrie einzustellen. Unter einem solchen chemischen Reaktionsverhalten der Verbindung (XXX) ist in dem Falle, dass das Syn-Isomere der angestrebten Verbindung (Id) selektiv und in guter Ausbeute hergestellt wird, fest-5 zustellen, dass es wesentlich ist, das Syn-Isomere der Verbindung (XXX) als Ausgangsverbindung zu verwenden und die Reaktionsbedingungen in geeigneter Weise zur selektiven Herstellung des Syn-Isomers in guter Ausbeute auszuwählen. Zu diesem Zweck wird z.B. die Acylierungsreaktion bei die-lo sem Verfahren bevorzugter durch die Umsetzung der Verbindungen (Ic) und (XXX) in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie des Vilsmeier Reagens, und unter einer Reaktionsbedingung, wie einer rundum neutralen Bedingung, durchgeführt.

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Verfahren 5

Die angestrebte Verbindung (Ie) oder ein Salz davon können durch Reduktion der Verbindung (Ia) oder eines Salzes davon hergestellt werden. Geeignete Salze der Verbindung 20 (Ia) können unter Bezugnahme auf die im Zusammenhang mit der Verbindung (II) beispielhaft genannten angegeben werden. Die vorliegende Reduktion kann z.B. unter Verwendung einer Kombination eines Metalls (z.B. Zink und Zinkamalgam) und einer organischen oder anorganischen Säure 25 (z.B. Essigsäure, Propionsäure und HCl), durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines herkömmlichen metallischen Katalysators und dergleichen durchgeführt werden.

Die hier beschriebene Reduktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie Aceton, Dioxan, Ace-30 tonitril, Benzol, Hexan, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat oder andere Lösungsmittel, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen oder bei Raumtempera-35 tur durchgeführt. Bei dieser Reaktion wird eine Mischung von a- und ß-Isomeren an der 4-Stellung hergestellt. Die genannten Isomeren können durch herkömmliche Verfahren, wie durch Säulenchromatographie oder dergleichen, voneinander getrennt werden.

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Verfahren 6

Die angestrebte Verbindung (Ig) oder ein Salz davon, können dadurch hergestellt werden, dass die Verbindung (If) oder ein Salz davon einer Reaktion zur Spaltung der Ester-45 grappe unterzogen werden. Ein geeignetes Salz der Verbindung (If) kann unter Bezugnahme auf das Säureadditionssalz, das im Zusammenhang mit der Verbindung (II) beispielhaft erwähnt wurde, angegeben werden.

Bei der hier erläuterten Reaktion sind herkömmliche Ver-50 fahren, die zur Spaltung einer Estergruppe gewählt werden, anwendbar, z.B. die Hydrolyse, Reduktion, Eliminierang unter Verwendung einer Lewis-Säure usw. Insbesondere kann der Esterrest der Carboxygruppe durch Hydrolyse oder Eliminierung unter Verwendung einer Lewis-Säure abgespaltet ss werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure durchgeführt.

Eine geeignete Säure kann erfassen: eine organische Säure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure) und eine anorganische Säure (z.B. die Chlor- und Bromwasserstoff-60 säure, Schwefelsäure usw.).

Die erwähnte Hydrolyse wird gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, in Wasser oder in einer Mischung aus organischem Lösungsmittel und Wasser durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Sie wird zweck-65mässigerweise entsprechend der Art der Schutzgruppe der Carboxygruppe und des Eliminierungsverfahrens ausgewählt.

Die Eliminierang unter Verwendung einer Lewis-Säure

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wird bevorzugt, um substituierte oder unsubstituierte Ar(nie- gen gemäss der Erfindung werden nachfolgend detailliert er-dere)alkylester zu eliminieren, und wird durch Umsetzung der läutert.

Verbindung (Ia) oder eines Salzes davon mit einer Lewis- Geeignete Salze der Verbindungen (IV), (XI), (XII),

Säure, wie eines Bortrihalogenids (z.B. Bortrichlorid, Bortri- (XIII), (XVIII), (XX), (XXI), (XXV), (XXVa), (XXVb), fluorid usw.), Titantetrahalogenids (z.B. Titantetrachlorid 5 (XXVI), (XXVIa), (XXVII), (XXVIIa), (XXVIII) und und Titantetrabromid), Zinntetrahalogenids (z.B. Zinnte- (XXIX) können unter Bezugnahme auf diejenigen angegeben trachlorid und Zinntetrabromid), Aluminiumhalogenids werden, die im Zusammenhang mit der Verbindung (II) bei-

(z.B. Aluminiumchlorid und Aluminiumbromid), Trihalo- spielhaft erwähnt werden. Geeignete Salze der Verbindungen genessigsäure (z.B. Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure) (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XIV), (XV), (XVI), oder dergleichen durchgeführt. Diese Eliminierungsreaktion 10 (XVII), (XIX) und (XXIV) können unter Bezugnahme auf wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kationenabfangers diejenigen angegeben werden, die im Zusammenhang mit der (z.B. Anisol und Phenol) und gewöhnlich in einem Lösungs- Verbindung (Ib) beispielhaft erwähnt werden. Geeignete remittel, wie in einem Nitroalkan (z.B. Nitromethan und Nitro- aktive Derivate an der Carboxygruppe der Verbindung (V) äthan), einem Alkylenhalogenid (z.B. Methylenchlorid und und (XIX) können ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, Äthylenchlorid), in Diäthyläther, Schwefelkohlenstoff oder 15 ein aktiviertes Amid, einen aktivierten Ester, wie beim Ver-einem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachtei- fahren 4 erwähnt, und dergleichen erfassen.

lig beeinflusst, durchgeführt. Diese Lösungsmittel können auch in Mischung verwendet werden. Die Reaktionstempera- Herstellung A:

tur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird gewöhnlich un- 1) Verfahren:

ter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen 20 (IV) + (V) -> (VI) [Verfahren A-l]

durchgeführt. Die Reaktion kann vorzugsweise zur Eliminie- (IV) + (XIX) -> ( VIII) [ Verfahren A-l)] und rung der Schutzgruppe eingesetzt werden, wie des Halogen- (XIII) -> (XXVa) [Verfahren A-l]

(niederen)-alkylester (z.B. 2-Jodäthyl- und 2,2,2-Trichloräth- Die Verbindungen (VI) und (VIII) oder Salze davon kön-yl-) oder dergleichen. Das bei der Eliminierung anwendbare nen durch Umsetzung der Verbindung (IV) oder eines Salzes Reduktionsverfahren kann z.B. erfassen: die Reduktion unter 25 davon mit der Verbindung (V) oder ihrer an der Carboxy-Verwendung einer Kombination eines Metalles (z.B. Zink grappe reaktiven Derivate oder einem Salz davon bzw. durch und Zinkamalgam) oder eines Salzes einer Chromverbindung Umsetzung der Verbindung (IV) oder eines Salzes davon mit (z.B. Chrom (Il)-chlorid und Chrom (Il)-acetat) und einer or- der Verbindung (XIX) oder ihrer an der Carboxygruppe reak-ganischen oder anorganischen Säure (z.B. Essigsäure, Prop- tiven Derivate oder eines Salzes davon hergestellt werden. Die ionsäure und HCl) und die herkömmliche katalytische Re- 30 Verbindung (XXVa) oder ein Salz davon können dadurch duktion in Gegenwart eines herkömmlichen metallischen Ka- hergestellt werden, dass die Verbindung (XIII) oder ihre an talysators. der Aminogruppe reaktiven Derivate oder ein Salz davon der

Einführangsreaktion des Substituenten bzw. der Substituen-Die hier beschriebene Reaktion umfasst die Fälle, in de- ten an der Aminogruppe unterzogen werden. Die hier erläu-nen die geschützte Amino und/oder veresterte Carboxy- 35 terte Reaktion kann im wesentlichen entsprechend dem glei-gruppe in der Verbindung (If) in die freie Amino- und/ oder chen Verfahren, das im Zusammenhang mit dem Verfahren 4 Carboxygruppe entsprechend den Reaktionsbedingungen erläutert wurde, durchgeführt werden.

und der Art der Schutzgrappe im Verlaufe der Reaktion und/

oder der Nachbehandlung der Reaktion überführt werden. 2) Ein Verfahren:

40 (X) + (XI) (XII) [Verfahren A-l)]

Verfahren 7 Die Verbindung (XII) oder ein Salz davon können da-

Die angestrebte Verbindung (Ii) oder ein Salz davon, kön- durch hergestellt werden, dass die Verbindung (X) oder ein nen dadurch hergestellt werden, dass die Verbindung (Ih) Salz davon mit der Verbindung (XI) oder mit ihren an der oder ein Salz davon der Eliminierungsreaktion der Schutz- Hydroxygruppe reaktiven Derivaten oder einem Salz davon grappe der Aminogruppe unterzogen werden. Ein geeignetes 45 umgesetzt werden. Geeignete, an der Hydroxygruppe reaktive Salz der Verbindung (Ih) kann unter Bezugnahme auf diejeni- Derivate der Verbindung (XI), in denen R10 eine Acylgruppe gen genannt werden, die im Zusammenhang mit der Verbin- ist, können diejenigen erfassen, die im Zusammenhang mit dung (II) beispielhaft erwähnt werden. den reaktiven Derivaten der Verbindung (XXX) beispielhaft

Die vorliegende Eliminierungsreaktion wird im wesent- erwähnt werden. Geeignete, an der Hydroxygruppe reaktive liehen in der gleichen Weise durchgeführt, die im Zusammen- so Derivate der Verbindung (XI), in denen R10 z.B. eine Ar(nie-hang mit dem Verfahren 3 erläutert wurde. dere)alkylgruppe ist, können diejenigen erfassen, in denen die

Die vorliegende Erfindung erfasst auch den Fall, dass die . Hydroxygruppe mit einem Säurerest, wie Halogen, einem geschützte Carboxygruppe in die freie Carboxygruppe ent- Acyloxyrest (z.B. der Benzolsulfonyloxy- und Tosyloxygrup-sprechend den Reaktionsbedingungen usw. im Verlauf der pe) und dergleichen substituiert ist. Als Reaktionsbedingun-Reaktion oder der Nachbehandlung umgewandelt wird. 55 gen können diejenigen angegeben werden, die im Zusammen-

Bei den vorstehend erwähnten Reaktionen und/oder hang mit dem Verfahren 4 erläutert wurden.

Nachbehandlungen der Reaktion gemäss der Erfindung können die oben erwähnten geometrischen Isomeren und/oder Herstellung B:

tautomeren Isomeren gelegentlich in andere geometrische Iso- (VI) -» ( VII) [ Verfahren A-l)];

mere und/oder tautomere Isomere umgewandelt werden. Da- 60 (XVII) -> (XV) [ Verfahren A-3)] und her sollen auch diese Fälle in den Rahmen der vorliegenden (XXIX) -> (III) [ Verfahren C]

Erfindung fallen. Die Verbindung (VII), (XV) und (III) oder ein Salz davon

In dem Falle, dass die angestrebte Verbindung (I) eine können dadurch hergestellt werden, dass die Verbindungen freie Carboxygruppe und/oder freie Aminogruppe aufweist, (VI), (XVII) und (XXIX) oder ein Salz davon einer Eliminie-kann sie in für pharmazeutische Zwecke geeignete Salze nach 65 rungsreaktion der Schutzgrappe der Hydroxygruppe unterzo-einem der vorstehend erwähnten herkömmlichen Verfahren gen werden. Die vorliegende Eliminierungsreaktion wird entumgewandelt werden. sprechend einem herkömmlichen Verfahren durchgeführt, Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindun- wie auf der Grundlage einer Hydrolyse, einer Reduktion, ei-

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ner Eliminierungsreaktion unter Verwendung einer Lewis-Säure oder dergleichen. Hierbei kann es sich um diejenigen Verfahren handeln, die im Zusammenhang mit dem Verfahren 6 erläutert werden.

Herstellung C:

(VII) -> (VIII) [Verfahren A-l)] und

(XV) -* (X) [Verfahren A-2)]

Die Verbindungen (VII) und (X) oder Salze davon können dadurch hergestellt werden, dass die Verbindung (VII) und (XV) oder Salze davon der Einführungsreaktion der Schutzgruppe der Hydroxygruppe unterzogen werden.

Das Einführungsverfahren hängt von der Art der Schutzgruppe, die der Hydroxygruppe zugeführt werden soll, ab. In dem Falle, dass Acylgruppen eingeführt werden, wird diese Reaktion entsprechend einem ähnlichen Verfahren wie bei dem Verfahren 4 durchgeführt.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wie in Methylenchlorid, oder in irgendwelchen anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlung oder bei Raumtemperatur durchgeführt.

Herstellung D:

(VIII) -» (IX) [Verfahren A-l)];

(VII) -► (XIV) [Verfahren A-2)] und ( VI) -> (XVI) [ Verfahren A-3)J

Die Verbindungen (IX), (XIV) und (XVI) oder Salze davon können durch Halogenierung der Verbindungen (VIII), (VII) bzw. (VI) oder eines Salzes davon hergestellt werden. Die vorliegende Reaktion kann durch Verwendung eines Ha-logenierungsmittels, wie eines Halogens (z.B. Chlor und Brom) oder dergleichen durchgeführt werden. Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder in irgendwelchen anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlung oder bei Raumtemperatur durchgeführt.

Herstellung E:

(IX) -► (X) [Verfahren A-l)];

(XIV) ->■ (XV) [VerfahrenA-2)[und

(XVI) -► (XVII) [ Verfahren A-3)]

Die Verbindungen (X), (XV) und (XVII) oder Salze davon können dadurch hergestellt werden, dass die Verbindungen (IX), (XIV) und (XVI) oder Salze davon der Cyclisie-rungsreaktion unterzogen werden.

Die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines anorganischen Metallsalzes, wie Silbersalze (z.B. Silbertetrafluorborat und Silberperchlorid), Zinn (IV)-chlo-rid, Zinkchlorid oder dergleichen durchgeführt. Die hier beschriebene Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie Silberoxid oder dergleichen, durchgeführt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Toluol, Chloroform oder in irgendwelchen anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlung oder bei Raumtemperatur durchgeführt.

Herstellung F:

(X) -> (XIII) [Verfahren A-l)] und (XII) -> (XXVa) [Verfahren A-l)]

Die Verbindungen (XIII) und (XXVa) und deren Salze können dadurch hergestellt werden, dass die Verbindungen

18

(X) und (XII) bzw. Salze davon einer Ringöffnungsreaktion unterzogen werden.

Die vorliegende Reaktion kann entsprechend einem herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden, wie auf der 5 Grundlage einer Hydrolyse, insbesondere unter Verwendung einer Säure. Geeignete Säuren können neben denjenigen, die im Zusammenhang mit dem Verfahren 3 beispielhaft erwähnt wurden, die d-Kampfersulfonsäure erfassen.

Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in einem her-lokömmlichen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Aceton oder in anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Raumtemperatur 15 oder unter Erwärmen durchgeführt.

Herstellung G:

(XVIII) + (XIX) -► (XX) [Verfahren B-1)J und (XXII) + (XIX) -> (XXIII) [Verfahren B-2)] 20 Die Verbindungen (XX) oder ein Salz davon und (XXIII) können dadurch hergestellt werden, indem die Verbindung (XVIII) oder ein Salz davon und (XXII-) mit den Verbindungen (XIX) oder deren an der Carboxygruppe reaktiven Derivaten bzw. einem Salz davon umgesetzt werden. Die Reak-25tionsbedingungen können unter Bezugnahme auf diejenigen angegeben werden, die im Zusammenhang mit dem Verfahren 4 erläutert wurden.

Herstellung H :

so (XX) -> (XXVb) [ Verfahren B-1)J

Die Verbindung (XXVb) und ein Salz davon können dadurch hergestellt werden, dass die Verbindung (XX) oder ein Salz davon isomerisiert werden.

Die vorliegende Reaktion kann in Gegenwart von Basen 35 durchgeführt werden, die im Zusammenhang mit dem Verfahren 4 beispielhaft erwähnt wurden.

Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wie Benzol, oder in anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, 4o durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.

Herstellung I:

45 (XXIII) + (XXIV) -> (XXVIIa) [Verfahren B-2)]

Die Verbindung (XXVIIa) oder ein Salz davon können dadurch hergestellt werden, dass die Verbindung (XXIII) mit der Verbindung (XXIV) oder einem Salz davon umgesetzt werden.

so Die Reaktion wird gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wie Benzol, oder in anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur oder unter Erhit-55 zen durchgeführt.

Herstellung J:

(XX) -► (XXI) [ Verfahren B-l)[

(XXI) -» (XXVIa) [Verfahren B-l)] und 60 (XXV) -+ (XXVI) [Verfahren C]

Die Verbindungen (XXI), (XXVIa) und (XXVI) oder Salze davon können durch Ozonolyse der Verbindungen (XX), (XXI) und (XXV) oder der Salze davon hergestellt werden, wobei, sofern erforderlich, die erhaltene Verbindung re-65 duziert wird.

Diese Ozonolysereaktion wird durchgeführt, indem die Verbindungen (XX), (XXI) und (XXV) mit Ozon umgesetzt werden.

19

644 866

Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat und Methylacetat, oder in irgendwelchen anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.

In dem Falle, dass die entsprechende Ozonidverbindung durch die vorliegende Reaktion gebildet wird, können die Verbindungen (XXI), (XXVIa) und (XXVI) oder deren Salze dadurch erhalten werden, indem des weiteren die Ozonidverbindung mit einem herkömmlichen Reduktionsmittel, wie Natriumsulfit, Natriumbisulfit, Dimethylsulfid, Trimethyl-phosphit oder dergleichen, reduziert wird.

Die vorliegende Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat, oder in irgendwelchen anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinträchtigen, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Raumtemperatur durchgeführt.

Herstellung K:

(XXVI) -> (XXVII) [Verfahren C]

Die Verbindung (XXVII) oder ein Salz davon können dadurch hergestellt werden, indem die Verbindung (XXVI) oder ein Salz davon reduziert werden.

Die vorliegende Reaktion kann nach einem herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden, das zur Reduktion der CO-Gruppe zu der entsprechenden -CH(OH)-Gruppe angewandt wird, z.B. unter Verwendung einer Kombination eines Metalls (z.B. Zink) und einer organischen oder anorganischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure und Chlorwasserstoffsäure), des Lithiumborhydrids, Natriumborhydrids, Metallamalgams (z.B. Aluminiumamalgam), durch katalytische Hydrierung oder dergleichen.

Die vorliegende Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran,

oder in irgendwelchen anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

Herstellung L:

(XXVII) -> (XXVIII) [Verfahren C]

Die Verbindung (XXVIII) oder ein Salz davon können durch Halogenierung der Verbindung (XXVII) oder eines Salzes davon hergestellt werden.

Die vorliegende Halogenierung kann unter Verwendung eines herkömmlichen Halogenierungsmittels, wie Phosphor-trihalogenid, Phosphorpentahalogenid, Phosphoroxychlorid, Thionylhalogenid und dergleichen, durchgeführt werden. Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Base, wie Lutidin, Pyridin oder dergleichen, durchgeführt werden.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie in Methylenchlorid, oder in irgendwelchen anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reaktion kann vorzugsweise unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden.

Herstellung M:

(XXVIII) -> (XXIX) [Verfahren C]

Die Verbindung (XXIX) oder ein Salz davon können durch Umsetzung der Verbindung (XXVIII) oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel

O

II

P(OR4)3 oder HP(OR4)2 oder P(R5)3

5 worin R4 und R5 jeweils der obigen Definition entsprechen, hergestellt werden. q

II

In dem Falle, dass HP (OR4)2 bei der vorliegenden Reaktion verwendet wird, wird sie in Gegenwart einer Base, die 10 vorstehend erwähnt wurde, durchgeführt. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie in Methylenchlorid oder Benzol, oder in irgendwelchen anderen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend. Die Reis aktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt.

Herstellung N:

(III) -► (II) [Verfahren C]

20 Die Verbindung (II) oder ein Salz davon können durch Oxidation der Verbindung (III) oder eines Salzes davon hergestellt werden. Die vorliegende Reaktion kann im wesentlichen entsprechend der gleichen Methode, die im Zusammenhang mit dem Verfahren 2 erläutert wurde, durchgeführt wer-25 den. Die angestrebte Verbindung (I) gemäss der vorliegenden Erfindung zeigt starke antimikrobielle Aktivität und verhindert das Wachstum einer grossen Anzahl von Mikroorganismen, einschliesslich von Pilzen.

Bei der therapeutischen Verabreichung werden die Cepha-30 losporin-Analogen gemäss der Erfindung in Form einer pharmazeutischen Zubereitung verwendet, die die genannten Verbindungen in Vermischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Arzneimittelträgerstoff, der zur oralen, paren-35 teralen oder äusserlichen Verabreichung geeignet ist, enthalten. Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form, in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, wie als Lösung, Suspension oder Emulsion, vorliegen. Wenn es erwünscht ist, 4o können den obigen Zubereitungen Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Benetzungsmittel oder Emulgatoren, Puffer oder andere üblicherweise verwendete Additive hinzugegeben werden.

Wenngleich die Dosierung der Verbindungen schwanken 45 kann und auch von dem Alter und der gesundheitlichen bzw. körperlichen Verfassung des Patienten abhängt, hat es sich gezeigt, dass eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg und 500 mg der Verbindungen gemäss der Erfindung bei der Behandlung von infektionösen Erkran-50 kungen, die durch eine Anzahl von pathogenen Bakterien hervorgerufen werden, wirksam sind. Im allgemeinen können zwischen 1 und etwa 1000 mg oder sogar mehr pro Tag verabreicht werden.

Um die Nützlichkeit der angestrebten Verbindung (I) auf-55 zuzeigen, werden nachfolgend Testergebnisse über die antimikrobielle Aktivität einer für die vorliegende Erfindung repräsentativen Verbindung wiedergegeben.

Testverbindung

«o (1) Benzyl-7ß-(2-phenoxyacetamido)-2-oxo-3-cephem-4-carboxylat,

(2) Benzyl-7 ß-(2-phenoxyacetamido)-1 -oxodethia-2-oxo-3-cephem-4-carboxylat.

65 Testverfahren

Die antibakterielle Aktivität in vitro wurde durch die zweifache Agar-Platten-Verdünnungsmethode, wie unten beschrieben, bestimmt.

644866

Eine Öse («loopful») einer «Übernachtkultur» eines jeden Test-Kulturstamms in einem Trypticase-Soja-Nährboden (IO4"5 lebensfähige Sporen pro ml) wurde in einer dünnen Schicht auf ein Herzinfusionsagar (HI-Agar) in dünner Schicht aufgetragen, das Antibiotika in graduierter Konzentration enthielt. Die minimale Inhibierungskonzentration (MIC) wurde in (ig/ml nach einer Inkubation bei 37 °C während 20 h ausgedrückt.

Testergebnis Testbakterien

T.-Asteroide

MIC (ng/ml) Testverbindung

(1) (2)

100

200

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung noch näher erläutern.

Beispiel 1

Herstellung der Ausgangsverbindung:

(a)-(l)Triäthylamin (31,2 ml) wurde bei —40 °C zu einer Lösung von Benzyl-2-[2-oxo-3ß-amino-4ß(methylthio)-azeti-din-l-yl]-3-methyl-2-butenoat-p-toluolsulfonat (49,2 g) in Methylenchlorid (100 ml) gegeben. Dann wurde eine Lösung von (2-Acetoxyacetyl)-chlorid (15,3 g) in Methylenchlorid (10 ml) während 30 min tropfenweise dazugegeben. Methylenchlorid (25 ml) wurde dazugegeben. Die Mischung wurde 40 min lang gerührt, während die Reaktionstemperatur allmählich auf — 7 °C angehoben wurde. Kaltes Wasser und 1-n Salzsäure wurden zu der Reaktionsmischung gegeben. Sowohl die wässrige Schicht als auch die Methylenchloridschicht wurden abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde des weiteren mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt und die oben genannte abgetrennte Methylenchloridschicht wurden miteinander kombiniert, mit 1-n Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer wässri-gen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein Öl in Form von Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-acetoxyacetamido)-4ß-(methylthio)-azetidin-l-yl]-3-methyl-2-butenoat (43,95 g) zu liefern.

IR(CH2C12)3410,1770,1720,1695 cm-'.

NMR (CDC13,8) 1,92 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,24 (3H, s), 4,60 (2H, s), 5,04 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,08 und 5,28 (2H, ABq, J= 12Hz), 5,47 (1H, dd, J=4,5,8Hz), 7,03 (1H, d, J=8Hz), 7,37 (5H,s).

(a)-(2) Eine IN wässrige Lösung von Natriumhydroxid (100 ml) wurde tropfenweise während 30 min bei 3 °C zu einer Lösung von Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-acetoxyacetamido)-4ß-(methylthio)-azetidin-l-yl]-3-methyl-2-butenoat (43,95 g) in einer Mischung von Aceton (260 ml) und Wasser (100 ml) gegeben. Nach dem Rühren während 10 min bei der gleichen Temperatur wurde die Reaktionsmischung auf den pH-Wert von 7 mittels einer 1-n Salzsäure eingestellt und Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Die Mischung wurde zweimal mit Äthylacetat (250 ml und 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein Öl (38,3 g) zu hefern. Das Öl wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel (500 g) unterworfen. Diese Säule wurde der Reihe nach mit Benzol (500 ml x 4) einer Mischung aus Benzol und Aceton (17:3) und einer Mischung aus Benzol und Aceton (4:1) eluiert.

Zunächst wurde aus den Fraktionen einer Mischung von Benzol und Aceton (17:3) die Ausgangsverbindung (6,1 g) zurückgewonnen. Dann wurde aus den nachfolgenden Fraktio-

20

nenBenzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-hydroxyacetamido)-4ß-(methyl-thio)-azetidin-l-yl]-3-methyl-2-butenoat (28,75 g) erhalten. IR (CH2C12) 3600,3400,1770,1720,1690 cm-'. NMR (CDCI3,5) 1,92 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,24 (3H, s), 5 4,12 (2H, s), 4,35 (1H, s breit), 5,14 (1H, d,J = 4,5Hz), 5,40 (1H, dd, J=4,5,8Hz), 5,14 und 5,32 (2H, ABq, J= 12Hz), 7,36 (5H, s), 7,84 (1H, d, J=8Hz).

(a)-(3) Pyridin (7,35 ml) wurde bei — 30 °C zu einer Lösung von Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-hydroxyacetamido)-4ß-10 (methylthio)-azetidin-l-yl]-3-methyl-2-butenoat (28,65 g)in Methylenchlorid (150 ml) gegeben. Dann wurde tropfenweise bei — 30 °C während 25 min eine Lösung von 2,2,2-Trichlor-äthylchlorformiat (17,7 g) in Methylenchlorid (10 ml) hinzugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde auf 0 °C angeho-15 ben, IN Salzsäure dazugegeben und die Mischung geschüttelt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde des weiteren mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden miteinander kombiniert und der Reihe nach mit IN Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Lö-20 sung von Natriumbicarbonat und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetamido}-4ß-(methylthio)-azetidin-l-yl]-3-methyl-2-butenoat (43,30 g) zu bilden. 25 IR (CH2C12) 3400,1770,1710,1695 cm"1.

NMR (CDCI3,5) 1,92 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,27 (3H, s), 4,76 (2H, s), 4,82 (2H, s), 5,44 (1H, dd, J=4,5,8Hz),

5,04-5,32 (3H, m), 7,13 (1H, d, J=8Hz), 7,38 (5H, s).

(a)-(4) Eine Lösung von 2-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-30 oxy)-acetylchlorid (114,2 g) in Methylenchlorid (100 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Benzyl-2-[2-oxo-3ß-amino-4ß-(methylthio)-azetidin-1 -yl]-3-methyl-2-butenoat-p-toluolsulfonat (150 g) in Methylenchlorid (1000 ml) bei —40 °C über eine Zeitdauer von 30 min gegeben. Die Mi-35 schung wurde auf eine Temperatur von 0 °C während einer Zeitdauer von 30 min erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde der Reihe nach mit IN Salzsäure, Eiswasser, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid 40 gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde an Silikagel (1 kg) chroma-tographiert und nacheinander mit Benzol und einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat (5:lund3:l) eluiert, um ein Öl in Form von Benzyl-2-[2-oxo-3ß-{2(2,2,2-trichloräthoxycarbon-45 yloxy)-acetamido}-4ß-(methylthio)-azetidin-1 -yl]-3-methyl-2-butenoat (174,6 g) zu bilden.

(a)-(5) Eine Lösung von Chlor (6,7 g) in Tetrachlorkohlenstoff (78 ml) wurde auf einmal bei - 70 °C zu einer Lösung von Benzyl-2-[2-oxo-3ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxycar-50 bonyloxy)-acetamido}-4ß-(methylthio)-azetidin-1 -yl]-3-meth-yl-2-butenoat (43,30 g) in Methylenchlorid (220 ml) gegeben und die erhaltene Mischung 17 min lang bei einer Temperatur von — 50 °C gerührt. Dann wurde weitere 34 min gerührt, während die Reaktionstemperatur allmählich auf Raumtem-55 peratur angehoben wurde. Stickstoffgas wurde durch die Reaktionsmischung unter Eiskühlen während 40 min geleitet. Die Mischung wurde konzentriert, um ein Öl in Form von Benzyl-2-[2-oxo-3ß{2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-acetamido}-4a-(chlor)-azetidin-1 -yl]-3-methyl-2-butenoat 60 (51,5 g) zu bilden, das eine kleine Menge der entsprechenden 4ß-Chlorverbindung enthielt.

IR (CH2C12) 3400,1780,1710,1695 cm-1.

NMR (CDCI3, S) 2,05 (3H, s), 2,34 (3H, s), 4,73 (2H, s), 4,84 (2H, s), 5,15 (1H, dd, J = 2,8Hz), 5,20 (2H, s breit), 5,80 65 (1H, d, J=2Hz), 7,3 (1H, d, J = 8Hz), 7,40 (5H, s).

(a)-(6) Zu einer Lösung von Benzyl-2-[2-oxo-3ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-acetamido}-4a-(chlor)-azetidin-l-yl]-3-methyl-2-butenoat, die eine kleine Menge an korres

21

644 866

pondierender 4ß-Chlorverbindung (2,37 g) in Methylenchlorid (20 ml) enthielt, wurden der Reihe nach Silberoxid (0,65 g) und Silbertetrafluorborat (1,10 g) gegeben und die erhaltene Mischung bei - 20 °C gerührt. Nach einem 1 stündigen Rühren wurde dazu Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Nach dem Rühren während weiterer 30 min wurde die Reaktionsmischung auf 0 °C erwärmen gelassen und dann dazu Benzol (30 ml) und Natriumchlorid (1 g) hinzugegeben. Nach dem Rühren während 15 min wurde zur Mischung eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumchlorid (3 ml) gegeben und das Rühren 10 min lang fortgeführt. Die erhaltene Mischung wurde filtriert. Die organische Schicht in dem Filtrat wurde der Reihe nach mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid, Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und konzentriert, um ein Öl (2,30 g) zu liefern. Das Öl wurde an Silikagel (60 g) chromatographiert und mit Methylenchlorid und dann mit einer Mischung von Methanol und Methylenchlorid (1:199) eluiert, um ein farbloses Öl in Form von Benzyl-2-[2-{(2,2,2-trichloräthoxy)-carbonyloxymethyl)-4-oxo-3a,5a-di-hydro-4H-azeto[3,2-d]oxazol-5-yl]-3-methyl-2-butenoat (1,47 g) zu liefern, das die folgende Strukturformel zeigte:

CH,0C00CH?CC£.

■O i p cn~ocoocn.cc\

II o z ó

Sa

- II

10

15

V--N \ o s Y'- \

f %

C00 CJ-J0-<

A \ .....

COOCH- - 'J \

1 V-

IR(CH2C12) 1780,1720 cm-1.

NMR (CDC13,5) 1,91 (3H, s), 2,25 (3H, s), 4,73 (2H, s), 4,75 (2H, s), 5,11 und 5,22 (2H, ABq, J= 13Hz), 5,2 (1H, 5,98 (1H, d, J=4Hz), 7,32 (5H, s).

(a)-(7) Zu einer Lösung von Benzyl-2-[2-{(2,2,2-trichlor-äthoxy)-carbonyloxymethyl}-4-oxo-3a,5a-dihydro-4H-azeto-[3,2-d]oxazol-5-yl]-3-methyl-2-butenoat (680 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) wurden bei - 78 °C Pyridin (0,15 ml) und 2-Phenoxyacetylchlorid (0,21 ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf Raumtemperatur unter Rühren erwärmen gelassen. Nach dem Rühren während P/3 h wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur konzentriert und der Rückstand mittels Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde der Reihe nach mit einer verdünnten Salzsäure, einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (zweimal), einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat, einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumchlorid und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein Öl in Form von Benzyl-2-[2-{(2,2,2-trichloräthoxy)-carbonyloxymethylen)-3-(phenoxyacetyl)-4-0x0-2,3,3a,5a-tetrahydro-4H-azeto[3,2-d]oxazol-5-yl]-3-methyl-2-butenoat (880 mg) zu liefern, das die folgende Strukturformel hatte:

IR(CH2C12) 1785,1725,1700,1600 cm-'.

NMR (CDCI3,5) 1,97 (3H, s), 2,32 (3H, s), 4,82 (2H, s), 4,92 (2H, d breit, J = 2Hz), 5,22 (2H, d breit, J = 2Hz), 5,58 (1H, d, J = 4Hz), 6,15 (1H, d, J = 4Hz), 6,8-7,6 (10H, m), 7,67 (1H, 20 s).

(a)-(8) Eine Mischung von Benzyl-2-[2-{(2,2,2-trichlor-äthoxy)-carbonyloxymethylen}-3-(2-phenoxyacetyl)-4-oxo-2,3-3a,5a-tetrahydro-4H-azeto-[3,2-d]oxazol-5-yl]-3-methyl-2-butenoat (1,3 g), d-Kampfersulfonsäure (23 mg), Meth-25 ylenchlorid (15 ml) und Wasser (0,054 ml) wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde der Reihe nach mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat, Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewa-30 sehen, getrocknet und konzentriert, um ein Öl (1,37 g) zu bilden. Das Öl wurde an Silikagel (20 g) chromatographiert und mit einer Mischung aus Benzol und Aceton (9:1) eluiert, um ein Öl in Form von Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(phenoxyacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-acetoxy}-azetidin-l-35 yi]-3-methyl-2-butenoat (1,08 g) zu liefern.

IR(CH2C12) 1780,1765,1720,1695 cm"1.

NMR (CDCI3,5) 2,08 (3H, s), 2,30 (3H, s), 4,5-4,9 (6H, m), 5,23 (2H, s), 5,38 (1H, dd, J=4,8Hz), 6,38 (1H, d, J=4Hz), 6,8-7,6 (llH,m).

40 (a)-(9) Zu einer Lösung von Benzyl-2-[2-{(2,2,2-trichlor-äthoxy)-carbonyloxymethyl}-4-oxo-3a,5a-dihydro-4H-aze-to[3,2-d]-oxazol-5-yl]-3-methyl-2-butenoat (15,0 g) in trockenem Aceton (100 ml) wurde p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (5,81 g) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 20 min bei 45 18 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um einen halbfesten Stoff zu liefern (23 g). Der Rückstand wurde mit Diäthyläther (50 ml) pulverisiert. Dann wurde dazu Petroläther (70 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde abgekühlt. Die Ausfällungen wur-50 den mittels Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein weisses Pulver in Form von Benz-yl-2-[2-oxo-3ß-amino-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyl-oxy)-acetoxy}-azetidin-1 -yl]-3-methyl-2-butenoat-p-toluol-sulfonat(18,l g) eines Schmelzpunktes von 109-113 °C(Zer-55 setzung) zu liefern.

IR(CH2C12) 1785,1770,1725 cm-'.

NMR (d6-DMSO, S) 2,00 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,33 (3H, s), 4,8-5,1 (3H, m), 5,01 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,47 (1H, d, J = 4Hz), 7,17 und 7,55 (4H, ABq, J = 8Hz), 7,42 (5H, s). 60 (a)-( 10) Zu einer Suspension des Benzyl-2-[2-oxo-3ß-ami-no-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetoxy}-azeti-din-l-yl]-3-methyl-2-butenoat-p-toluolsulfonats (4,0 g) in trockenem Methylenchlorid (20 ml) wurde 2-Phenoxyacetyl-chlorid (1,03 ml) unter Eiskühlung hinzugegeben. Zu der Mi-65 schung wurde tropfenweise eine Lösung aus Pyridin (1 ml) in trockenem Methylenchlorid (4 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rück

644866

stand wurde in Äthylacetat (100 ml) gelöst und dann der Reihe nach mit verdünnter Salzsäure, Wasser, einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann eingedampft, um ein Öl in Form von Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetami-do)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetoxy}-azeti-din-l-yl]-3-methyl-2-butenoat (3,9 g) zu liefern.

(a)-(l 1) Eine Mischung aus Ozon und Sauerstoffgas wurde bei — 78 °C durch eine Lösung von Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-phenoxy-acetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-car-bonyloxy)-acetoxy}-azetidin-l-yl]-3-methyl-2-butenoat(338 mg) in Äthylacetat (6 ml) geleitet, bis die Farbe der Lösung sich ins Blaue geändert hatte. Die Lösung wurde 5 min lang bei — 78 °C stehengelassen. Dann wurde Stickstoffgas bei — 78 °C durch die Lösung geleitet, um überschüssiges Ozongas zu entfernen. Die erhaltene Lösung wurde in eine Lösung von Natriumbisulfit (1,04 g) und Natriumsulfit (0,32 g) in Wasser (10 ml) geleitet und mit Äthylacetat extraluert. Der Extrakt wurde der Reihe nach zweimal mit einer verdünnten wässrigenJLösung von Natriumchlorid und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und konzentriert, um eine schaumige Substanz (350 mg) zu liefern, die durch Zugabe einer Mischung aus Methanol und Äther (1:9) kristallisiert wurde, um Kristalle in Form von Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetoxy}-azeti-din-l-yl]-glyoxylat (240 mg) eines Schmelzpunktes von 122—126 °C (Zersetzung) zu bilden.

IR (Nujol/hochgereinigtes Paraffinöl) 1830,1765,1740, 1720,1680 cm-1.

NMR (CDC13,8) 4,49 (4H, s), 4,57 (2H, s), 5,26 (2H, s), 5,47 (1H, dd, J=5,9Hz), 6,70 (1H, d, J=5Hz), 6,6-7,5 (11H, m).

(a)-(12) Eine Mischung des Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-phen-oxy-acetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetoxy}-azetidin-l-yl]-glyoxylats (395 mg), Zinkpulver (300 mg), Propionsäure (0,3 ml) und Methylenchlorid (4 ml)

wurde 40 min bei 0 °C, 10 min bei 13 °C und 7 min bei 0 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit kaltem Äthylacetat (4 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde der Reihe nach mit einer abgekühlten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat, einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumchlorid und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um eine aufgeschäumte Substanz in Form vonBenzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetoxy}-azetidin-1 -ylj-glycolat (eine Mischung des Epimers in der 2-Stellung) (370 mg) zu liefern.

IR(CH2C12) 1795,1765,1695 cm-'.

(a)-(13) Zu einer Lösung von Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-phen-oxy-acetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyl-oxy)-acetoxy}-azetidin-l-yl]-glycolat (eine Mischung des Epimers in der 2-Stellung) (1,26 g) und 2,6-Lutidin (0,35 ml) in Methylenchlorid (15 ml) wurde bei — 30 °C Thionylchlorid (0,22 ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde auf 0 °C während 20 min erwärmen gelassen und l2/3 h bei 0 °C belassen. Die Reaktionsmischung wurde in eine abgekühlte verdünnte wässrige Lösung von Natriumchlorid gegeben und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde der Reihe nach mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumchlorid, einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und konzentriert, um ein Öl in Form von Benzyl-2-chlor-2-[2-oxo-3 ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetoxy}-azetidin-l-yl]-acetat (eine Mischung des Epimers in der 2-Stellung) (1,31 g) zu liefern.

22

IR(CH2C12) 1805, 1765,1730,1700 cm-'.

(a)-(14) Eine Mischung des Öls (1,31 g), das vorstehend nach (13) erhalten wurde, aus Triphenylphosphin (1,05 g) und Methylenchlorid (10 ml) wurde 12 h bei Raumtempera-5 tur stehengelassen. Dann wurde unter Rückfluss 4'/2 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um ein braunes Öl zu liefern. Das Öl wurde an io Silikagel (12 g) chromatographiert und der Reihe nach mit Benzol, Benzol/Äthylacetat (10:1) und Benzol/Äthylacetat (4:1) eluiert, um einen amorphen Feststoff in Form von Benz-yl-2-triphenylphosphoranyliden-2-[2-oxo-3ß-(2-phenoxy-acetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acet-15 oxy}-azetidin-l-yl]-acetat (986 mg) zu liefern.

IR(CH2C12) 1765,1690,1620, cm-'.

(a)-(15) Eine Mischung aus Benzyl-2-triphenylphosphor-anyliden-2-[2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetoxy}-azetidin-l-yl]-acetat

20 (915 mg), Zinkpulver (750 mg), Essigsäure (0,5 ml) und Methylenchlorid (5,0 ml) wurde 4 h bei 15 °C gerührt. Zinkpulver (150 mg) wurden des weiteren hinzugegeben. Die Mischung wurde 1 h bei 15 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde der Reihe nach mit einer gesättig-25 ten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat (16 ml), mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um ein Öl (780 mg) zu liefern. Das Öl wurde an Silikagel (5 g) chromatographiert und nachfolgend 30 mit Benzol, Benzol/Äthylacetat (10:1), Benzol/Äthylacetat (5:1), Benzol/Äthylacetat (2:1 und Äthylacetat eluiert, um eine aufgeschäumte Substanz in Form von Benzyl-2-triphen-ylphosphoranyliden-2-[2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-(2-hydroxyacetoxy)-azetidin-l-yl]-acetat (550 mg) zu liefern. 35 IR (CH2C12) 1780,1755,1690,1620 cm-'.

(b)-(l) Zu einer Lösung des Benizyl-2-[2-oxo-3ß-(2-acet-oxyacetamido)-4ß-(methylthio)-azetidin-1 -yl]-3-methyl-2-butenoats (4,4 g) in Methylenchlorid (50 ml) wurde eine Lösung von Chlor 1,5 g) in Tetrachlorkohlenstoff (20 ml) bei

•»o — 78 °C gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 40 min bei — 78 °C und 20 min lang bei 0 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine kalte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat geschüttet und dann mittels Methylenchlorid (100 ml, 10 ml x 2) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, 45 nachfolgend mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft, um ein Öl in Form von Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-acetoxyacetamido)-4a-(chlor)-azeti-din-l-yl]-3-methyl-2-butenoat (5,5 g) zu Hefern.

so IR (CH2C12) 1780, 1755, 1700 cm-'.

NMR (CDC13j 8) 2,00 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,27 (3H, s), 4,54 (2H, s), 5,04 (1H, d, J=8Hz), 5,18 (2H, s), 5,76 (IH, s), 7,24 (5H,s).

(b)-(2) Zu einer Lösung von Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-acet-55 oxyacetamido)-4a-(chlor)-azetidin-l-yl]-3-methyl-2-butenoat (5,5 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde Silberoxid (4,6 g), Silbertetrafluorborat (3,90 g) bei — 30 °C gegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei — 20 bis —10 °C 2 h und 40 min und bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Die Reaktionsmi-60 schung wurde auf 0 °C gekühlt und dann Benzol (100 ml), eine wässrige Lösung von Natriumchlorid (20 ml), eine wässrige Lösung von Natriumbicarbonat (20 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde 20 min lang gerührt und durch ein Polster aus Celit (Kieselgur verschiedener Korngrösse) filtriert. 65 Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (3 x ) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das rückständige Öl (5,4 g) wurde an Silikagel (120 g) chro-

23

644 866

matographiert und zunächst mit Methylenchlorid und dann mit einer l,5prozentigen Lösung von Methanol in Methylenchlorid eluiert, um ein Öl in Form von Benzyl-2-[2-acet-oxy-methyI-4-oxo-3a,5a-dihydro-4H-aceto[3,2-d]oxazol-5-yl]-3-methyl-2-butenoat (3,30 g) zu liefern, das die folgende Formel zeigte:

CHL,-00CCH,

m o

H'-.

4/~YX

tigte wässrige Lösung des Natriumbicarbonats (1 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 min lang gerührt und dann durch ein Celit-Polster filtriert. Das Filtrat wurde der Reihe nach mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lö-5 sung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft, um ein Öl (300 mg) zu liefern. Das Öl (265 mg) wurde an Silikagel (7,5 g) chromatographiert und mit Methylenchlorid und dann mit einer 2pro-zentigen Lösung von Methanol in Methylenchlorid eluiert. io Die Fraktionen, die die angestrebte Verbindung enthielten, wurden zusammengefasst und eingedampft, um Benzyl-2-[2-hydroxymethyl-4-oxo-3a,5a-dihydro-4H-azeto[3,2-d]oxazol-5yl]-3-methyl-2-butenoat (96 mg) zu liefern, das die folgende Strukturformel zeigte:

15

20

C00CH2-^ vs

IR(CH2C12) 1780,1750,1720 cm-'.

NMR (CDC13,5) 1,94 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 4,69 (2H, s), 5,2 (1H), 5,23 (2H, s), 6,01 (1H, d, J = 3Hz), 7,38 (5H,s).

(b)-(3) Eine Mischung aus Benzyl-2-[2-acetoxymethyl-4-oxo-3a,5a-dihydro-4H-azeto[3,2-d]oxazol-5-yl]-3-methyl-2-butenoat (985 mg) und Kaliumcarbonat (440 mg) in Aceton (15 ml) und Wasser (7,5 ml) wurde 3 h lang auf 55 °C erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Äthylacetat gegeben. Die Äthylacetatschicht wurde nachfolgend mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl (800 ml) wurde an Silikagel (30 g) chromatographiert und zunächst mit Benzol und dann mit einer Mischung aus Benzol und Aceton (3:1) eluiert, um Benzyl-2-[2-hydroxymethyl-4-oxo-3a,5a-dihydro-4H-azeto-[3,2-d]oxazol-5-yl]-3-methyl-2-butenoat (210 mg) zu liefern. Die Ausgangsverbindung (322 mg) wurde zurückgewonnen. Das Produkt wurde als jenem identisch erkannt, das im Beispiel l(b-5) an einer Dünnschichtchromatographieplatte hergestellt wurde.

(b)-(4) Zu einer Lösung des Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-hydr-oxyacetamido)-4ß-(methylthio)-azetidin-l-yl]-3-methyl-2-butenoats (1,15 g) in Methylenchlorid (20 ml) wurde eine Lösung von Chlor (440 mg) in Tetrachlorkohlenstoff (2,5 ml) auf einmal bei — 78 °C gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 40 min lang bei — 78 °C und 40 min lang bei 0 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine abgekühlte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat (50 ml) geschüttet und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um ein Öl des Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-hydroxy-acetamido)-4ß-(chlor)-azetidin-l-yl]-3-methyl-2-butenoat (1,35 g) zu liefern.

IR (CH2C12): 1780,1720,1690 cm"1.

(b)-(5) Zu einer Mischung aus Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-hydroxyacetamido)-4ß-(chlor)-azetidin-1 -yl]-3-methyl-2-bu-tenoat (380 mg) und Silberoxid (400 mg) in wasserfreiem Te-trahydrofuran (6 ml) wurde Silbertetrafluorborat (320 mg) bei —40 °C gegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei — 40 bis -30 °C 30 min lang gerührt und dann allmählich auf 0 °C erwärmt. Nach 70 min wurden dazu Benzol (20 ml), eine wässrige Lösung des Natriumchlorids (3 ml) und eine gesät-

H

CH20H 3 .1

\ / HSV"'

!I

er

COOC-H.

r, -v

// \\

30 IR (CH2C12): 1780, 1720, 1655 cm-1.

NMR (CDCI3,5): 1,90 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,9 (1H, m), 4,24 (2H, s breit), 5,20 (1H, d, j = 3Hz), 5,23 (2H, s), 6,03 (1H, d, J=3Hz), 7,39 (5H, s).

(b)-(6) Zu einer Lösung aus Benzyl-2-[2-hydroxymethyl-35 4-oxo-3a,5a-dihydro-4H-azeto[3,2-d]oxazol-5-yl]-3-methyl-

2-butenoat (210 mg) und Pyridin (64 ml) in Methylenchlorid (4,5 ml) wurde bei — 35 °C 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat (96 nl) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde allmählich auf 0 °C während einer Zeitdauer von 1 h erwärmen gelas-40 sen. Die Reaktionsmischung wurde mit Äthylacetat verdünnt, der Reihe nach mit verdünnter Salzsäure, Wasser, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid, einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat, einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumchlorid und einer 45 gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl (311 mg) wurde an Silikagel (10 g) chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert, um ein Öl des Benzyl-2-[2-{(2,2,2-50 trichloräthoxy)-carbonyloxymethyl}-4-oxo-3a,5a-dihydro-4H-azeto[3,2-d]oxazol-5-yl]-3-methyl-2-butenoat (200 mg) zu liefern. Das Produkt wurde mit dem identifiziert, das entsprechend dem Beispiel l(a) (6) an einer dünnschichtchromato-graphischen Platte erhalten worden war.

55

Herstellung der Ausgangsverbindung

(c)-(l) Zu einer Suspension von Benzyl-2-[2-oxo-3ß-ami-no-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetoxy}-azeti-din-l-yl]-3-methyl-2-butenoat-p-toluolsulfonat (18,1) und

60 Benzylchlorformiat (3,82 ml) in Methylenchlorid (80 ml) wurde bei 0 °C während 15 min tropfenweise eine Lösung von Pyridin (4,9 ml) in Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 h bei 0 °C gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat (250 ml) aufgelöst. Die Lö-65 sung wurde der Reihe nach 2 x mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter wässriger Lösung von Natriumbicarbonat und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und

644 866

konzentriert, um ein Öl (13,2 g) zu liefern. Das Öl wurde an Silikagel (220 g) chromatographiert und mit Benzol und Ben-zol/Aceton (20:3) eluiert, um ein Öl des Benzyl-2-[2-oxo-3ß-benzyloxycarboxamido-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-car-bonyloxy)-acetoxy}-azetidin-l-yl]-3-methyl-3-butenoat (13,2 g) zu liefern.

IR (CH2C12): 1780,1760,1720 cm-'.

NMR (CDClj, 8): 2,00 (3H, s), 2,26 (3H, s), 4,60 (2H, s), 4,76 (2H, s), 5,16 (2H, s), 5,20 (2H, s), 5,25 (1H), 5,47 (1H, d breit, J=9Hz), 6,34 (IH, d, J=4Hz), 7,37 (10H, s).

(c)-(2) Durch eine Lösung des Benzyl-2-[2-oxo-3ß-benzyl-oxycarboxamido-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyl-oxy)-acetoxy}-azetidin-l-yl]-3-methyl-2-butenoats (13,7 g) in Äthylacetat (260 ml) wurde bei — 78 °C ein Sauerstoffstrom der Ozongas enthielt, während 20 min durchgeleitet. Nachdem die Farbe der Lösung schwachblau geworden war,

wurde überschüssiges Ozon durch Einführung von Stickstoffgas in die Lösung während 15 min und bei einer Temperatur von — 78 °C entfernt. Die Mischung wurde allmählich auf 0 °C während 40 min unter einem Stickstoffstrom erwärmt. Die erhaltene Mischung wurde in eine abgekühlte Lösung von Natriumsulfit (10,4 g) und von Natriumbisulfit (3,2 g) in Wasser (100 ml) gegossen und die Mischung geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (50 ml) und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, um einen amorphen Feststoff zu liefern. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Diäthyläther (30 ml) kristallisiert. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Diisopropyläther (50 ml) gegeben und der Rückstand pulverisiert. Die Kristalle wurden mittels Filtration gewonnen, mit Diisopropyläther (2 x 25 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um Benzyl-2-[2-oxo-3ß-benz-yloxycarboxamido-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyl-oxy)-acetoxy}-azetidin-l-yl]-glyoxylat (12,07 g) eines Schmelzpunktes von 118-121 °C (Zersetzung) zu liefern. IR (Nujol) 1830,1765,1735,1720,1698 cm-'. NMR (CDClj, 8) 4,56 (2H, s breit), 4,74 (2H, s), 5,10 (2H, s breit), 5,30 (2H, s), 5,2-5,4 (1H, m), 5,68 (1H, d, J=9Hz), 6,69 (1H, d, J=4Hz), 7,32 (5H, s), 7,38 (5H, s)

(c)-(3) Zinkpulver (995 mg) wurde bei 13 °C zu einer Lösung aus Benzyl-2-[2-oxo-3ß-benzyloxycarboxamido-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetoxy}-azetidin-l-yl]-glyoxylat (4,80 g) und Essigsäure (4,8 ml) in Methylenchlorid (40 ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 3 Stunden bei 13 bis 17 °C unter einem Stickstoffstrom gerührt, wobei während dieser Zeit zusätzliches Zinkpulver (400 mg) zu der Mischung in 4 Anteilen gegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Äthylacetat (50 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat (150 ml) verdünnt und der Reihe nach mit kaltem Wasser, einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, um ein Öl in Form von Benzyl-2-[2-oxo-3ß-benzyloxycarboxamido-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetoxy}-azetidin-l-yl]-glykolat (eine Mischung des Epimers in der 2-Stellung (4,60 g) zu liefern. Das Öl wurde an Silikagel chromatographiert und mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat (4:1) eluiert, um eine reine Verbindung zu erhalten.

IR(CH2C12) 1800, 1765,1740 cm-'

NMR (CDC13,8) 4,52 und 4,63 (2H, 2 s), 4,75 (2H, s), 5,12 (2H, s), 5,22 und 5,25 (2H, 2 s), 5,1-5,6 (2H, m), 5,65-6,0 (1H, m), 6,17 und 6,33 (1H, 2 d), 7,37 (10H, s breit)

(c)-(4) Zu einer Lösung von Benzyl-2-[2-oxo-3ß-benzyl-oxycarboxamido-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetoxy}-azetidin-l-yl]-glykolat (9,30 g) und 2,6-Dimethylpy-

24

ridin (2,68 ml) in Methylenchlorid (100 ml) wurde tropfenweise Thionylchlorid (1,68 ml) während einer Zeitdauer von 5 Minuten bei — 30 °C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die erhaltene Mischung wurde während einer Zeitdauer 5 von 20 Minuten auf 0 °C erwärmt und dann 1,5 Stunden lang bei 0 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (40 ml) gegossen und dazu Methylenchlorid (50 ml) gegeben. Nach Schütteln der erhaltenen Mischung wurde die Methylenchloridschicht davon abgetrennt. Die Methylenchlorid-lo schicht wurde der Reihe nach mit Eiswasser und einer eisgekühlten Mischung einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid (50 ml) und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat (15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft, um ein Öl 15 des Benzyl-2-chlor-2[2-oxo-3ß-benzyloxycarboxamido-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-acetoxy}-azetidin-l-yl]-acetats zu hefern (eine Mischung von Epimeren in der 2-Stellung) (9,50 g).

IR(CH2Cl2) 1805, 1770,1735 cm-'

20 (c)-(5) Eine Lösung aus Benzyl-2-chlor-2-[2-oxo-3 ß-benz-yloxycarboxamido-4ß-{2-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-oxy)-acetoxy}-azetidin-l-yl]-acetats (9,50 g) und Triphen-ylphosphin (7,9 g) in Methylenchlorid (70 ml) wurde bei Raumtemperatur während 13,5 Stunden unter einer Stick-

25 stoffatmosphäre stehen gelassen und dann unter Erhitzen 7 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rück-fluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und in Äthylacetat (150 ml) gegossen. Die Mischung wurde der Reihe nach mit einer eisgekühlten gesättigten wässrigen

30 Lösung von Natriumbicarbonat (30 ml) und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das erhaltene zurückbleibende Öl (16,4 g) wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel (200 g) unterworfen und der Reihe 35 nach mit Benzol und einer Mischung aus Benzol und Aceton (Mischungsverhältnis: 7/1; 5/1; 4/1; 3/1 und dann 2/1) eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden eingedampft, um ein Öl des Benzyl-2-triphenylphos-phoranyIiden-2-[2-oxo-3ß-benzyloxycarboxamido-4ß-{2-40 (2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-acetoxy}-azetidin-l-yl]-acetats (6,80 g) zu liefern.

IR (CH2C12): 1775,1770, 1725,1625 cm-'.

(c)-(6) Zu einer Lösung von Benzyl-2-triphenylphosphor-anyliden-2-[2-oxo-3ß-benzyloxycarboxamido-4ß-{2-(2,2,2-45 trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetoxy}-azetidin-1 -yl]-acetat (6,75 g) in einer Mischung von Methylenchlorid (35 ml) und Essigsäure (3,5 ml) wurde Zinkpulver (5,5 g) unter Rühren bei 15 °C gegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei der gleichen Temperatur zusätzliche 2 h gerührt und bei 0 °C 1 h ste-50 hengelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Äthylacetat (40 ml) verdünnt, filtriert und der Feststoff mit Äthylacetat gewaschen. Das kombinierte Äthylacetatfiltrat und das Auswaschprodukt wurden mit einer eisgekühlten gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat ( 100 ml) geschüt-55 telt. Dann wurde filtriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die verbleibende wässrige Schicht mit Äthylacetat (50 ml) extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht und der Extrakt wurden miteinander kombiniert, der Reihe nach mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Lösung von Nat-60 riumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, um einen amorphen Feststoff (5,35 g) zu liefern. Der derartig erhaltene Feststoff wurde an Silikagel (35 g) chromatographiert und nacheinander mit Benzol und einer Mischung von Benzol und 65 Äthylacetat (Mischungsverhältnis: 5/1,2/1 und dann 1/1) eluiert. Die Fraktionen, die die angestrebten Verbindungen enthielten, wurden eingedampft, um einen amorphen Feststoffin Form des Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden-2-[2-

oxo-3ß-benzyloxycarboxamido-4ß-(2-hydroxyacetoxy)-azeti-din-1 -yl]-acetats (4,11 g) zu liefern.

IR(CH2C12): 1780,1750,1725,1620 cm"1.

Herstellung der angestrebten Verbindung

(d)-(l) Eine Mischung von Benzyl-2-triphenylphosphor-anyliden-2-[2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-(2-hydroxy-acetoxy)-azetidin-l-yl]-acetat(288 mg), Dimethylsulfoxid (1,4 ml) und Essigsäureanhydrid (1,4 ml) wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Im Verlauf der Reaktion wurde Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden-2-[2-oxo-3ß-(2-phen-oxyacetamido)-4ß-(glyoxyloyloxy)-azetidin-1 -ylj-acetat gebildet. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur auf ein Volumen von 1,5 ml konzentriert. Der Rückstand wurde in eine abgekühlte verdünnte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat geschüttet und mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat (1:2) extrahiert. Der Extrakt wurde der Reihe nach mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumchlorid, Wasser (3 x ) und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um ein Öl (282 mg) zu liefern. Das Öl wurde an Silikagel (5 g) chromatographiert und mit Benzol und Aceton (5:1) eluiert, um einen amorphen Feststoff des Benzyl-7ß-(2-phenoxyacet-amido)-l-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carboxylats (134 mg) zu liefern.

IR (CH2C12): 1820,1745, 1700 cm-'.

NMR (CDC13,5) 4,53 (2H, s), 5,33 (2H, s), 5,77 (2H, m), 6,18 (lH,s), 6,7-7,7 (llH,m).

(d)-(2) Eine Lösung des Benzyl-2-triphenylphosphor-anyliden-2-[2-oxo-3 ß-benzyloxycarboxamido-4ß (2-hydroxy-acetoxy)-azetidin-l-yl]-acetats (1,00 g) in einer Mischung von Dimethylsulfoxid (4 ml) und Essigsäureanhydrid (4 ml)

wurde bei Raumtemperatur 5 h und 40 min und dann des weiteren bei 28 bis 31 °C 70 min lang gerührt. Im Verlauf der Reaktion wurde Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden-2-[2-oxo-3ß-benzyloxycarboxamido-4ß-(glyoxyloyloxy)-azetidin-l-yl]-acetat gebildet. Die Reaktionsmischung wurde auf das Volumen von etwa 4 ml unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur konzentriert. Das Konzentrat wurde in einer Mischung des Äthylacetats und des Benzols (1:1) (80 ml) gelöst und der Reihe nach mit einer abgekühlten verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid, Wasser (3 x ) und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und eingedampft, um ein gelbes Öl (1,06 g) zu liefern. Das derartig erhaltene Öl wurde an Silikagel (15 g) chromatographiert und mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat (4:1) eluiert. Die Fraktionen, die die angestrebte Verbindung enthielten, wurden eingedampft, um ein Öl des Benzyl-7ß-benzyloxycarboxami-do-l-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carboxylats (370 mg) zu liefern.

IR (CH2C12): 1818,1735 cm-'.

NMR (Aceton-d6,5): 5,11 (2H, s), 5,35 (2H, s), 5,66 (1H, dd, J = 4,9Hz), 6,06 (1H, d, J = 4Hz), 6,31 (1H, s), 7,1-7,6 (10H,m).

Beispiel 2

Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.

1) Benzyl-7ß-[2-pentyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-1 -oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)

IR (CH2C12): 3350,1810,1730,1690 cm-'.

2) Benzyl-7 ß-(2-methoxyimino-2-phenylacetamido)-1 -oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer)

25 644 866

IR(ŒLC12): 3390,1815,1740,1685,1610cm-'. NMR ((CD3)2C = 0,5): 3,95 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,03 (1H, dd, J=4,8Hz), 6,23 (1H, d, J=4Hz), 7,33-7,83 (10-11H, m).

5

Beispiel 3

Herstellung der Ausgangsverbindungen

(a)-(l) Zu einer Suspension von Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-(mercapto)-azetidin-1 -yl]-3-methyl-3-lo butenoat (4,40 g) und 2-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy)-acetylchlorid (4,02 g) in absolutem Methylenchlorid (22 ml) wurde eine Lösung von Pyridin (1,03 g) in Methylenchlorid (5 ml) bei —15 bis —10 °C unter Rühren gegeben. Das Rühren wurde 15 min fortgeführt. Die Reaktionsmischung wurde in i5 eine Mischung aus Äthylacetat (100 ml) und 2prozentiger Salzsäure (30 ml) gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, der Reihe nach mit Wasser (2 x ), einer 5prozentigen wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat (2 x ) und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid (3 x ) gegeben und ein-20 gedampft, um Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-acetylthio}-azetidin-1 -yl]-3-methyl-3-butenoat (8,0 g) zu liefern.

IR (CH2C12): 1750,1720,1700 cm-'.

NMR (CDC13,5): 1,85 (3H, s), 4,5-5,3 (7H, m), 5,47 (1H, 25 dd, J = 5 und 8Hz), 6,10 (1H, d, J=5Hz), 6,8-7,5 (11H, m). (a)-(2) Benzyl-2-[2-oxo-3 ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetylthio}-azetidin-1 -yl]-3-methyl-3-butenoat (520 mg) wurde in Äthylacetat (15 ml) gelöst und unter Kühlen mit einem trockenen Eis/Aceton-30 Bad solange ozonisiert, bis die Lösung eine schwachblaue Färbung erhalten hatte. Nachdem die Lösung 10 min lang bei der gleichen Temperatur belassen wurde, wurden Stickstoffgasblasen durch die Lösung geleitet und die Temperatur auf Raumtemperatur angehoben. Die erhaltene Lösung wurde 35 mit einer Lösung von Natriumsulfit (15 g) und Natriumbisul-fit (50 g) in Wasser (500 ml) gewaschen und die Waschauszüge mit Äthylacetat extrahiert. Die gewaschene organische Schicht und der Äthylacetatextrakt wurden kombiniert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid ge-40 waschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft, um ein Öl des Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-phenoxyacet-amido)-4ß-{2-(2,2,2-trichIoräthoxy-carbonyloxy)acetylthio)-azetidin-l-yl]-3-hydroxy-2-butenoat (533 mg) zu liefern. IR (CH2C12): 3400,1775,1700,1660 cm-'. 45 NMR (CDCI3,8): 2,24 (3H, s), 4,56 (2H, s), 4,77 (2H, s), 4,80 (2H, s), 5,25 (2H, s), 5,21 (IH, d,d, J = 5 und 9Hz), 6,00 (1H, d, J=5Hz), 6,86-7,50 (10H, m).

(a)-(3) Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetylthio}-azetidin-l-yl]-50 3-hydroxy-2-butenoat (244 mg) wurde in Äthylacetat (15 ml) gelöst und unter Kühlen mit trockenem Eis/Aceton solange ozonisiert, bis die blaue Farbe dunkel geworden war. Stickstoffgas wurde in Blasenform durch die Lösung geleitet und dann die Temperatur auf Raumtemperatur angehoben. Die ss erhaltene Lösung wurde mit einer Natriumsulfit/Natriumbi-sulfit-Lösung gewaschen und dann die Waschauszüge mit Äthylacetat extrahiert. Die gewaschene organische Schicht und der Äthylacetatextrakt wurden kombiniert, mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Maso gnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Diäthyl-äther und Impfkristalle der angestrebten Verbindung wurden zu dem Rückstand gegeben und die Kristalle durch Filtration gewonnen, mit Diäthyläther gewaschen und aus einer Mischung von Äthylacetat und Diäthyläther umkristallisiert, 65 um Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-acetylthio}-azetidin-l-yl]-gly-oxylat (140 mg) eines Schmelzpunktes von 130-134 °C zu liefern.

26

oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräth-oxy-carbonyloxy)-acetylthio}-azetidin-l-yl]-glyoxylat (520 mg) und Zinkpulver (410 mg) unter Rühren gegeben. Nach dem Rühren der erhaltenen Mischung während 1 h bei 5 Raumtemperatur wurden unlösliche Substanzen abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat (50 ml) verdünnt, mit einer verdünnten wässrigenLösung von Natriumbicarbonat und Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingedampft, Um Benzyl-2-10 [2-oxo-3 ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräth-oxy-carbonyloxy)-acetylthio}-azetidin-1 -yl]-glycolat (eine Mischung der Epimere in 2-Stellung) (440 mg) zu erhalten. Dieses Produkt wurde mit dem identifiziert, das im Beispiel 3(a)-(6) erhalten wurde.

15

(a)-(8) Eine Lösung des Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-phenoxy-temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde der Reihe acetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-aceth-nach mit IN Salzsäure (2 x 60 ml) und einer wässrigen Lö- ylthio}-azetidin-l-yl]-glycolats (eine Mischung der Epimere in sung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat 2-Stellung) (19,6 g) in Methylenchlorid (220 ml) wurde auf getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde ei- 20 — 40 °C gekühlt und dazu 2,6-Lutidin (5,17 g) gegeben. Zu ner Säulenchromatographie an Silikagel (120 g) unterzogen, der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von Thionyl-wobei eine Mischung aus Benzol und Äthylacetat (40:1 bis chlorid (5,75 g) in Methylenchlorid (10 ml) während einer 30:1) verwendet wurde. Die die angestrebte Verbindung ent- Zeitdauer von 20 min bei der gleichen Temp. gegeben. Dann haltenen Fraktionen wurden kombiniert und eingedampft, wurde die Temperatur allmählich auf — 5 °C angehoben. Die um ein Öl des Benzyl-2-[2-oxo-3 ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß- 25 Mischung, die Benzyl-2-chlor-2-[2-oxo-3 ß-(2-phenoxyacet-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetylthio}-azetidin- amido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetylthio}-l-yl]-3-methyl-2-butenoats (6,2 g) zu liefern. azetidin-l-yl]-acetat (eine Mischung der Epimere in 2-Stel-

IR (CH2C12): 3400,1770,1720,1700 cm"1. lung) enthielt, wurde mit einer wässrigen Lösung von Natri-

NMR (CDCI3,8): 2,07 (3H, s), 2,25 (3H, s), 4,55 (2H, s), umchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. 4,72 (2H, s), 4,75 (2H, s), 5,21 (2H, s), 5,14 (1H, m), 6,01 (1H, 30 Nach der Zugabe von Triphenylphosphin (15,7 g) wurde die d, J=5Hz), 6,85-7,41 (10H, m). erhaltene Mischung 5,5 h unter Rückfluss gehalten. Die Re-

(a)-(5) Benzyl-2-[2-oxo-3 ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-{2- aktionsmischung wurde gekühlt und dann mit einer kalten (2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetylthio}-azetidin-l-yl]- wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat (2 x ) und einer 3-methyl-2-butenoat (11,8 g) wurde in Äthylacetat (130 ml) wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Ma-gelöst und unter Kühlen mit einem trockenen Eis/Aceton- 35 gnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand Bad solange ozonisiert, bis die Lösung blau geworden war. wurde einer Säulenchromatographie an Silikagel (300 g) un-Stickstoffgas wurde in Blasenform durch die Lösung geleitet. terzogen, wobei eine Mischung aus Benzol und Äthylacetat Die erhaltene Lösung wurde der Reihe nach mit 50 ml (2 x ) (4:1) als Elutionsmittel verwendet wurde, um ein Ol des Benz-Anteilen einer Lösung von Natriumbisulfit (50 g) und Natri- yl-2-triphenylphosphoranyliden-2-[2-oxo-3ß-(2-phenoxyacet-umsulfit (15 g) in Wasser (500 g) und mit einer wässrigen Lö- 40 amido)-4ß-{2-(2,2,2-richloräthoxy-carbonyloxy)-acetyl-sung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat thio}-azetidin-l-yl]-acetats (10,65 g) zu liefern.

getrocknet und eingedampft, um ein Öl des Benzyl-2-[2-oxo- IR(CH2C12): 3380,1760,1690,1615cm"1. 3ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräth- (a)-(9) Zu einer Lösung des Benzyl-2-triphenylphosphor-

oxy-carbonyloxy)-acetylthio}-azetidin-l-yl]-glyoxylats anyliden-2-[2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-

(10,9 g) zu liefern. Dieses Produkt wurde mit demjenigen 45 trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetylthio}-azetidin-l-yl]-ace-identifiziert, das im Beipsiel 2(a)-(3) erhalten worden war. tats (12,51 g) in Methylenchlorid (115 ml) wurde Essigsäure

(a)-(6) Zu einer Lösung von Aluminiumamalgam (in übli- (6,8 ml) und Zinkpulver (10,0 g) der Reihe nach unter Eis-cher Weise aus Aluminiumpulver (20 g) hergestellt) in Tetra- kühlung gegeben. Dann wurde bei Raumtemperatur 1 h lang hydrofuran (300 ml) wurde Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-phenoxy- gerührt. Nach der Zugabe von Äthylacetat (400 ml) wurde die acetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetyl- 50 Reaktionsmischung durch Celit filtriert. Das Filtrat wurde thio}-azetidin-l-yl]-glyoxylat (19,9 g) gegeben. Nach dem Ab- mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbo-kühlen der Mischung auf 6 bis 7 °C wurden Essigsäure (20 ml) nat und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewa-und Wasser (6 ml) hinzugegeben. Die erhaltene Mischung sehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann einge-wurde 70 min bei der gleichen Temperatur gerührt und durch dampft, um ein Rohprodukt (10,4 g) zu liefern, das an Silika-éinen Celitbausch filtriert. Das Filtrat wurde auf die Hälfte 55 gel (90 g) einer Säulenchromatographie unterzogen wurde, des Volumens konzentriert und in Äthylacetat (700 ml) gege- wobei eine Mischung aus Benzol und Äthylacetat (3:1) als ben. Die Mischung wurde mit einer Lösung von Natrium- Elutionsmittel verwendet wurde, um ein Ol (5,6 g) zu liefern, bicarbonat (44 g) in Wasser (500 ml) gewaschen und die Dieses Produkt wurde aus Benzol kristallisiert, um

Waschauszüge mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Benzyl-2-triphenylphosphoranyliden-2-[2-oxo-3 ß-(2-phen-Schichten wurden kombiniert, mit einer wässrigen Lösung 60oxyacetamido)-4ß-(2-hydroxyacetylthio)-azetidin-l-yl]-acetat von Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat (2,1 g) eines Schmelzpunktes von 128-132 °C zu liefern, getrocknet und dann eingedampft, um einen Schaum des IR (Nujol): 3300,3060-3180,1770,1680,1600cm-1.

Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-tri-chloräthoxy-carbonyloxy)-acetylthio}-azetidin- l-yl]-glycolats zu erhalten (Mischung der Epimere in 2-Stellung) (18,8 g). 65 Elementar-

IR(CH2C12): 3480,3380,1780,1740,1690 cm"1. analyse C H N

(a)-(7) Zu einer Mischung aus Essigsäure (0,5 ml) und ber.: 66,84 4,91 3,90

Methylenchlorid (10 ml) wurden nacheinander Benzyl-2-[2- gef.: 67,16 4,96 3,66

644866

IR (Nujol): 3350,1820,1760,1730,1720,1660 cm-1. NMR (CDCI3,8): 4,56 (2H, s), 4,74 (4H, s), 5,33 (2H, s), 5,50 (1H, dd, J=6,5 und 8,5Hz), 6,05 (1H, d, J=8,5Hz), 6,8-7,4 (10H,m).

Elementar-

analyse

C

H

N

S

Cl ber.:

46,35

3,27

4,32

4,95

16,42

gef.:

45,95

3,16

4,35

5,27

16,46

(a)-(4) Zu einer Lösung des Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-phen-oxyacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetylthio}-azetidin-l-yl]-3-methyl-3-butenoats (20,5 g) in Benzol (200 ml) wurde Triäthylamin (0,85 ml) unter Eiskühlung hinzugegeben. Die Mischung wurde 70 min bei Raum-

27

644866

Herstellung der angestrebten Verbindung

(b) Eine Mischung von Benzyl-2-triphenylphosphoranyli-den-2-[2-oxo-3ß-(2-phenoxyacetamido)-4ß-(2-hydroxyacetyl-thio)-azetidin-l-yl]-acetat (2,04 g), Essigsäureanhydrid (8 ml) und Dimethylsulfoxid (8 ml) wurde 4 h und 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Im Verlaufe der Reaktion wurde Benzyl-2-triphenyl-phosphoranyliden-2-[2-oxo-3ß-(2-phen-oxyacetamido)-4ß-(glyoxyloylthio)-azetidin-1 -yl]-acetat hergestellt. Nach der Entfernung überschüssigen Essigsäureanhydrids unter Vakuum wurde die erhaltene Lösung in Äthylacetat und kaltes Wasser gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser, einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid der Reihe nach gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das verbleibende Öl wurde an Silikagel (24 g) einer Säulenchromatographie unterzogen und zunächst mit Benzol und dann mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat (9:1) eluiert, um einen amorphen Feststoff zu liefern, der in Diäthyläther kristallisiert wurde, um Benzyl-7ß-(2-phenoxyacet-amido)-2-oxo-3-cephem-4-carboxylat (0,80 g) eines Schmelzpunktes von 127-128 °C zu liefern.

IR (CH2C12): 3390,1805,1735, 1700,1655 cm-'. NMR (DMSO-d6,6): 4,63 (2H, s), 5,36 (2H, s), 5,86 (1H, dd, J = 5 und 8Hz), 6,05 (IH, d, J = 5Hz), 6,33 (1H, s), 6,88-7,05,7,20-7,50 (10H, m), 9,36 (1H, d, J=8Hz). Elementaranalyse C H N S ber.: 60,26 4,13 6,39 7,31

gef.: 60,63 4,12 6,29 7,08

UV (Dioxan) A,max: 314 (s = 6022), 277 (s = 4196), 270(8 = 3987).

Beispiel 4

Herstellung der Ausgangsverbindungen

(a)-(l) Eine Mischung von 2-Oxo-3ß-(2-phenylacetami-do)-4ß-mercaptoazetidin (4,72 g), 2-(2,2,2-Trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetylchlorid (9,38 g) und Methylenchlorid (25 ml) wurde auf 0 °C abgekühlt und dazu Pyridin (2,21 g) unter Rühren gegeben. Dann wurde das Rühren während 1 h bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Äthylacetat (120 ml) verdünnt und in Eiswasser (120 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, der Reihe nach mit einer 2prozentigen Salzsäure (30 ml), Wasser (30 ml), einer 2prozentigen wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat (30 ml) und Wasser (30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther (150 ml) pulverisiert und der Bodenkörper mittels Filtration gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, um 2-Oxo-3 ß-(2-phenylacetamido)-4ß-[2-(2,2,2-trichloräth-oxycarbonyloxy)-acetylthio]-azetidin (7,60 g) zu liefern. IR (CH2C12): 3400,1785, 1770,1685 cm-'. NMR (DMSO-d6 + D20,8): 3,62 (2H, s), 4,8-5,5 (5H, m), 5,63 (1H, d, J=4,5Hz), 7,35 (5H, s).

(a)-(2) Eine Lösung von 2-Oxo-3ß-(2-phenylacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetylthio}-azetidin (469 mg) und Benzylglyoxylat (1,64 g) in Benzol (20 ml)

wurde unter Rückfluss 11h lang unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser (Dean-Stark-Vorrichtung) gerührt. Die Reaktionsmischung, die Benzyl-2-[2-oxo-3ß-(2-phenyl-acetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetyl-thio}-azetidin-l-yl]-glycolat (eine Mischung der Epimere in 2-Stellung) enthielt, wurde der Reihe nach mit einer lOpro-zentigen wässrigen Lösung von Natriumbisulfit (5 x 20 ml) und Wasser (2 x ) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Zu einer Lösung des zurückbleibenden Öls (1,36g) in absolutem Methylenchlorid (30 ml) wurde 2,6-Lutidin (535 mg) hinzugegeben. Dann wurde die Lösung auf 0 °C abgekühlt. Nach der Zugabe von Thionyl-chlorid (600 mg), was unter Rühren erfolgte, wurde die Lö-5 sung 45 min lang bei 0 °C gerührt. Die Reaktionsmischung, die Benzyl-2-chlor-2-[2-oxo-3 ß-(2-phenylacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetylthio}-azetidin-l-yl]-acetat (eine Mischung der Epimere in 2-Stellung) enthielt, wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid (3 x io 20 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde dazu Triphenylphosphin (1,40 g) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 10 h unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde der Reihe nach mit einer 5prozen-tigen wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat (30 ml) und i5 Wasser (2 x 30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das verbleibende Öl (1,95 g) wurde an Silikagel einer Säulenchromatographie unterzogen, wobei eine Mischung aus Benzol und Äthylacetat als Elutionsmittel verwendet wurde, um Benzyl-2-triphenylphos-2ophoranyliden-2[2-oxo-3-ß-(2-phenylacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyloxy)-acetylthio}-azetidin-l-yl]-acetat (0,54 g) zu liefern.

IR (CH2C12): 1755,1720,1670,1610 cm-'.

(a)-(3) Zu einer Mischung aus Essigsäure (0,25 ml) und 25 Methylenchlorid (2,5 ml) wurde Benzyl-2-triphenyl-phos-

phoranyliden-2-[2-oxo-3-ß-(2-phenylacetamido)-4ß-{2-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonyloxy)-acetylthio}-azetidin-l~yl]-acetat (500 mg) gegeben. Die Mischung wurde auf 10 bis 15 °C gekühlt und Zinkpulver (400 mg) unter Rühren dazugegeben, so Das Rühren wurde dann 1 h fortgeführt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat (20 ml) verdünnt, danach mit einer 5prozentigen wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Va-35 kuum eingedampft, um Benzyl-2-triphenylphosphoranyli-den-2-[2-oxo-3ß-(2-phenylacetamido)-4ß-(2-hydroxyacetyl-thio)-azetidin-l-yl]-acetat (0,37 g) zu liefern.

IR(CH2C12): 3300,1760,1690,1610 cm-'.

40 Herstellung der angestrebten Verbindung

(b) Zu einer Mischung aus Dimethylsulfoxid (0,4 ml) und Essigsäureanhydrid (0,4 ml) wurde Benzyl-2-triphenyl-phos-phoranyliden-2-[2-oxo-3ß-(2-phenylacetamido)-4ß-(2-hydr-oxyacetylthio)-azetidin-l-yl]-acetat (92 mg) gegeben. Die Mi-

45 schung wurde 6,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Im Verlaufe der Reaktion wurde Benzyl-2-triphenylphosphoranyli-den-2-[2-oxo-3ß-(2-phenylacetamido)-4ß-(glyoxyloylthio)-azetidin-l-yl]-acetat gebildet. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand in Äthylace-50 tat (20 ml) gelöst. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, der Reihe nach mit Eiswasser, einer 2prozentigen wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie 55 an Silikagel unterzogen, wobei eine Mischung von Benzol und Äthylacetat (3:1) als Elutionsmittel verwendet wurde, um einen Schaum in Form von Benzyl-7ß-(2-phenylacetamido)-2-oxo-3-cephem-4-carboxylat (12 mg) zu liefern.

IR(CH2C12): 3400,1800,1730,1690,1650 cm-'. so NMR (CDC13,8): 3,60 (2H, s), 5,26 (2H, s), 5,62 (1H, d, J = 4Hz), 5,80 (1H, dd, J = 4 und 8Hz), 6,36 (1H, s), 6,60 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,4 (10H, m).

65

Beispiel 5

Zu einer Lösung des Benzyl-7ß-(2-phenoxyacetamido)-l-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carboxylats (379 mg) in Methylenchlorid (10 ml) wurde N,N-Dimethylanilin (218 mg) und Phosphorpentachlorid (373 mg) bei —40 °C gegeben, wonach

644 866 28

ein Rühren bei etwa — 35 °C während 50 min folgte. Zu der Mischung wurde Methanol (0,6 ml) bei — 55 °C gegeben. Die Temperatur wurde allmählich auf 0 °C während einer Zeitdauer von 70 min angehoben. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser hinzugegeben (0,3 ml), wonach ein Rühren unter Eiskühlung während 25 min folgte.

Die Bodensätze wurden durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge an Isopropylalkohol gewaschen und dann über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet, um Benzyl-7ß-amino-l-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carboxylat-Hydrochlorid (70 mg) eines Schmelzpunktes von 70-82 °C (Zersetzung) zu hefern.

IR (Nujol): 1820,1730 cm"1.

NMR (CDjOD, 8): 5,24 (1H, d, J=4Hz), 6,15 (1H, d, J=4Hz), 5,33 (2H, s), 6,46 (1H, s), 7,4 (5H, m).

Beispiel 6

Zu einer Lösung des Benzyl-7 ß-(2-phenoxyacetamido)-2-oxo-3-cephem-4-carboxylats (294 mg) in Methylenchlorid (7 ml) wurden der Reihe nach N,N-Dimethylanilin (0,17 ml) und Phosphorpentachlorid (281 mg) bei — 35 °C gegeben. Die Mischung wurde 1,5 h bei - 35 bis — 30 °C gerührt und auf — 50 °C abgekühlt. Dann wurde dazu Methanol (0,57 ml) gegeben. Nachdem die Temperatur allmählich während einer Zeitdauer von 1,5 h auf 0 °C angehoben worden war, wurde Wasser (0,5 ml) hinzugegeben. Die Bodenkörper wurden durch Filtration gewonnen und mit einer kleinen Menge Isopropylalkohol gewaschen, um Benzyl-7ß-amino-2-oxo-3-ce-phem-4-carboxylat-Hydrochlorid (96,5 mg) zu bilden).

IR (Nujol): 3140,1800,1730,1640 cm"1.

NMR (DMSO-d6,8): 5,40 (2H, s und 1H, d, J=5Hz), 6,13 (1H, d, J=5Hz), 6,45 (1H, s), 7,45 (5H, s).

Beispiel 7

Zu einer Lösung (1 ml) von N,N-Dimethylformamid (292 mg) in Methylenchlorid (10 ml) wurde eine Lösung (1 ml) von Phosphoroxychlorid (318 mg) in Methylenchlorid (10 ml) unter Eiskühlen gegeben, wonach bei der gleichen Temperatur während 80 min ein Rühren folgte. Zu der Mischung wurde 2-Pentyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-essigsäure (Syn-Isomer) (57 mg) gegeben. Die erhaltene klare Lösung wurde unter Eiskühlung 1 h gerührt. Auf der anderen Seite wurde eine Suspension des Benzyl-7ß-amino-l-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carboxylat-Hydrochlorids (50 mg) in Methylenchlorid (2 ml) auf — 45 °C gekühlt und dazu eine Lösung (1 ml) von Pyridin (400 mg) in Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Zu der Mischung wurde unmittelbar die nach der obigen Verfahrensweise erhaltene klare Lösung gegeben. Die Temperatur wurde allmählich während einer Zeitdauer von 85 min auf — 5 °C angehoben. Nachdem die Reaktionsmischung zu einer Mischung von Äthylacetat (50 ml) und kaltem Wasser gegossen worden war, wurde die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit kalter verdünnter Salzsäure, einer kalten verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft, um ein gelbes Öl (62 mg) zu liefern. Das derartig erhaltene Öl wurde an Silikagel (1,3 g) chromatographiert und mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat (3:1) eluiert. Die Fraktionen, die die angestrebte Verbindung enthielten, wurden eingedampft, um Benzyl-7ß-[2-pentyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-l-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer) (30 mg) zu liefern.

IR (CH2C12): 3350,1810, 1730, 1690 cm"1.

NMR (CD3COCD3,5): 0,90 (3H, t, J=6Hz), 1,1-1,9 (6H, m), 4,17 (2H, t, J=6Hz), 5,40 (2H, s), 5,96 (1H, dd, J=4,8

Hz), 6,20 (1H, d, J=4Hz), 6,34 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,43 (5H, m), 8,48 (1H, d, J=8Hz), 8,67 (1H, s), 11,50 (1H, breit).

Beispiel 8

5 Die folgenden Verbindungen wurden in einer ähnlichen Weise, wie im Beispiel 7 beschrieben, hergestellt.

1) Benzyl-7 ß-(2-methoxyimino-2-phenylacetamido)-1 -oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carboxylat (Syn-Isomer).

IR (CH2C12): 3390, 1815, 1740,1685,1610 cm"1. 10 NMR ((CD3)2= O, S): 3,95 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,03 (1H, dd, J=4,8Hz), 6,23 (1H, d, J=4Hz), 7,33-7,83 (10-11H, m).

2)Benzyl-7ß-(2-phenoxyacetamido)-l-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carboxylat.

IR(CH2C/2): 1820,1745,1700 cm"1 i5 3) Benzyl-7 ß-benzyloxycarboxamido-1 -oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carboxylat.

IR (CH2C/2): 1818,1735cm"1

4) 7 ß-[2-Pentyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-1 -oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carbonsäure

20 (Syn-Isomer).

IR (Nujol): 1800,1720,1680,1660 cm"1

5) 7ß-(2-Methoxyimino-2-phenylacetamido)-l-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carbonsäure(syn-Isomer).

IR (Nujol): 3370,1815,1740,1680 cm"1 25 6) 7ß-(2-Phenoxyacetamido)-l-oxadethia-2-oxo-3-ce-phem-4-carbonsäure

IR(CH2C /z): 1815,1735,1695 cm"1

7) 7 ß-Benzyloxycarboxamido-1 -oxadethia-2-oxo-3-ce-phem-4-carbonsäure

30 IR (CH2C/2): 1815,1730 cm"1

8) 7 ß-[2-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetami-do]-1 -oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (Syn-Isomer).

IR (Nujol): 1800,1720,1660,1620 cm"1 35 9) Benzyl-7ß-(2-phenoxyacetamido)-2-oxo-3-cephem-4-carboxylat.

IR (CH2C/2): 3390,1805,1735,1700,1655 cm"1

10) Benzyl-7 ß-(2-phenylacetamido)-2-oxo-3-cephem-4-carboxylat.

40

IR(CH2C/2): 3400, 1800,1730,1690, 1650 cm"1

11) 7ß-(2-Phenoxyacetamido)-2-oxo-3-cephem-4-car-bonsäure

IR (Nujol): 3350,1810,1790,1725,1650 cm"1 45 12) 7ß-(2-Phenylacetamido)-2-oxo-3-cephem-4-car-bonsäure

IR (CH2C/2): 1800, 1750,1685,1650 cm"1

13) Benzyl-7 ß-(2-phenoxyacetamido)-1 -oxadethia-2-oxo-cepham-4a-carboxylat.

50 IR (Nujol): 3320,1780,1770,1740,1680 cm"1

14) Benzyl-7ß-(2-phenoxyacetamido)-l-oxadethia-2-oxo-cepham-4ß-carboxylat.

IR (Nujol): 3320,1780,1770,1740,1680 cm"1

15) Benzyl-7 ß-(2-methoxyimino-2-phenylacetamido)-1 -55 oxadethia-2-oxocepham-4a-carboxylat (Syn-Isomer).

IR (CH2C/2): 3370,1790,1760,1740,1680 cm"1

16) Benzyl-7 ß-(2-methoxyimino-2-phenylacetamido)-1 -oxadethia-2-oxocepham-4ß-carboxylat (Syn-Isomer).

IR(CH2C/2): 3370,1790,1770,1740,1680 cm"1 60 17) Benzyl-7 ß-benzyloxycarboxamido-1 -oxadethia-2-oxocepham-4a-carboxylat.

IR (CH2C/2): 1800,1770,1730 cm"1

18) Benzyl-7 ß-benzyloxycarboxamido-1 -oxadethia-2-oxocepham-4ß-carboxylat.

es IR (CH2C/2): 1800,1775,1740,1725 cm"1

19) 7 ß-(2-Phenoxyacetamido)- l-oxadethia-2-oxocepham-4a-carbonsäure.

IR (Nujol): 3320,1780,1750,1730,1640 cm"1

20) 7 ß-(2-Methoxyimino-2-phenylacetamido)-1 -oxade-thia-2-oxocepham-4a-carbonsäure. (Syn-Isomer).

IR (Nujol): 1790,1730,1650 cm-'

21) 7 ß-(2-Methoxyimino-2-phenylacetamido)-1 -oxade-thia-2-oxocepham-4ß-carbonsäure. (Syn-Isomer).

IR (Nujol): 3330,1800,1770,1680 cm"1

Beispiel 9

Zu einer Lösung des Benzyl-7ß-(2-phenoxyacetamido)-l-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carboxylats (1,16 g) in Methyl-enahlorid (14 ml) wurden der Reihe nach Essigsäure (1,7 ml) und Zinkpulver (1,34 g) bei Raumtemperatur gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 25 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Äthylacetat verdünnt. Dann wurde durch einen Celitbausch filtriert. Das Filtrat wurde nachfolgend mit Wasser, einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid der Reihe nach gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen der Lösung lieferte einen amorphen Feststoff (1,25 g), der durch Zugabe von Benzol und durch Zugabe einer kleinen Menge Methylenchlorid kristallisierte, um Benzyl-7ß-(2-phenoxy-acetamido)-l-oxadethia-2-oxocepham-4-carboxylat (775 mg) eines Schmelzpunktes von 130-136 °C zu liefern.

IR (Nujol): 3320,1780,1770,1740,1680 cm"1.

NMR (CDC13,8): 2,91 (2H.AB-Teil der ABX-Muster; JAB= 16Hz, JAX = 10Hz, JBX=8Hz), 4,50 (2H, S), 4,75 (1H, X-Teil der ABX-Muster; JAX = 10Hz, JBX = 8Hz), 5,20 (2H, S), 5,57 (IH, d d, J=3 und 9Hz), 5,76 (1H, d, J=3Hz), 6,84-7,10 + 7,24-7,40 (10H, m), 7,50 (1H, d, J = 9Hz).

Die Mutterlauge wurde konzentriert und an Silikagel (12 g) chromatographiert und mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat (7:1 und dann 4:1) eluiert. Aus den Fraktionen des Benzols und des Äthylacetats (7:1) wurden Kristalle (16 mg) der gleichen Verbindung erhalten.

Des weiteren wurde von den Fraktionen des Benzols und Äthylacetats (4:1) ein Öl (89 mg) erhalten, das durch Zugabe von Benzol und Diäthyläther kristallisierte, um Benzyl-7ß-(2-phenoxyacetamido)-l-oxadethia-2-oxocepham-4ß-carboxy-lat (65 mg) eines Schmelzpunktes von 114—115,5 °C zu liefern.

IR (Nujol): 3400,1800,1780,1760 cm"1.

NMR (CDCI3,8): 2,90 (2H, d, J=5Hz), 4,44 (IH, d t, J = 1,5 und 5Hz), 4,50 (2H, s), 5,20 (2H, s), 5,62 (1H, d d d, J = 1,5 und 3,5 und 9Hz), 5,71 (1H, d, J=3,5Hz), 6,84-7,12 + 7,24-7,42 (10H,m).

Beispiel 10

Zu einer Lösung des Benzyl-7ß-(2-methoxyimino-2-phen-ylacetamido)-1 -oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carboxylats (Syn-Isomer) (135 mg) in Methylenchlorid (4 ml) wurden der Reihe nach Essigsäure (0,45 ml) und Zinkpulver (270 mg) bei Raumtemperatur gegeben. Dann wurde die erhaltene Mischung 10 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ähtylacetat verdünnt und durch Celit filtriert. Das Filtrat wurde der Reihe nach mit Wasser, einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen der Lösung lieferte einen Schaum (150 mg), der an Silikagel (4 g) chromatographiert wurde. Ein Eluieren erfolgte mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat (5:1). Von den weniger polaren Fraktionen wurde ein Schaum des Benzyl-7ß-(2-methoxyimino-2-phenylacetamido)-l-oxadethia-2-oxocepham-4a-carboxylats (Syn-Isomer) (51 mg) erhalten.

IR (CH2C12): 3370,1790,1760,1740, 1680 cm"1.

NMR (Aceton-d6,8): 3,12 (2H, d, J=5Hz), 3,93 (3H, s), 4,87 (1H, t, J=5Hz), 5,23 (2H, s), 5,68 (IH, d d, J=3,5 und

29 644 866

9Hz), 6,03 (1H, d, J = 3,5Hz), 7,3-7,5 + 7,62-7,78 (10H, m), 8,45 (1H, d, J = 9Hz).

Elementar-

5 analyse

C

H

N

ber.:

61,19

4,69

9,31

gef.:

61,67

4,74

8,89

10 Von den stärker polaren Fraktionen wurde ein Schaum desBenzyl-7ß-(2-methoxyimino-2-phenylacetamido)-l-oxa-dethia-2-oxocepham-4ß-carboxylats (Syn-Isomer) (34 mg) erhalten.

IR (CH2C12): 3370,1790,1770,1740,1680 cm"1.

15 NMR (Aceton-d6,8): 3,04 (2H, AB-Teil der ABX-Mu-ster; JAB = 16Hz, JAX=8Hz, JBX=4Hz), 3,94 (3H, S), 4,65 (1H, m, X-Teil der ABX-Muster), 5,19 (2H, S), 5,17 (1H, ddd, J = 1,5 und 3 und 8,5Hz), 5,99 (1H, d, J=3Hz),

7,22-7,50 + 7,60-7,8 (10H, m), 8,51 (IH, d, J = 8,5Hz).

20

Elementar-

analyse

C

H

N

ber.:

61,19

4,69

9,31

25 gef.:

60,33

4,58

9,15

Beispiel 11

Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend einer 30 Weise erhalten, die der in den Beispielen 9 bis 10 beschriebenen ähnlich ist.

(1 ) Benzyl-7 ß-benzyloxycarboxamido-1 -oxadethia-2-oxo-cepham-4a-carboxylat

IR (CH2C12): 1800,1770, 1730 cm"1. 35 NMR (CDCI3,8): 2,85 (2H, AB-Teil der ABX-Muster, JAB = 17Hz, JAX = 10Hz, JBX=7Hz), 4,68 (1H, X-Teil der ABX-Muster, JAX = 10Hz, JBX = 7Hz), 5,11 (2H, s), 5,21 (2H, s), 5,38 (IH, d d, J= 10 und 3,5Hz), 5,38 (5H, s), 5,71 (1H, d, J = 3,5Hz), 5,98 (1H, d, J= 10Hz), 7,34 (5H, s) 40 und Benzyl-7 ß-benzyloxycarboxamido-1 -oxadethia-2-oxocepham-4ß-carboxylat (Schmelzpunkt: 128-134 °C).

IR (CH2C12): 1800,1775,1740,1725 cm"1.

NMR (CDCI3,8): 2,85 (2H, d, J = 5Hz), 4,41 (1H, t, J = 5Hz), 5,13 (2H, s), 5,21 (2H, s), 5,3-5,8 (3H, m), 7,35 (5H, 45 s), 7,37 (5H, s).

(2) 7 ß-(2-Phenoxyacetamido)-1 -oxadethia-2-oxocepham-

A r« »-»nyhrttioniira

IR (Nujol): 3320,1780,1750,1730,1640 cm"1. so (3) 7ß-(2-Methoxyimino-2-phenylacetamido)-l-oxade-thia-2-oxocepham-4a-carbonsäure (Syn-Isomer)

IR (Nujol): 1790,1730,1650 cm"1.

(4)7ß-(2-Methoxyimino-2-phenylacetamido)-l-oxade-thia-2-oxocepham-4ß-carbonsäure (Syn-Isomer) 55 IR (Nujol): 3330,1800,1770,1680 cm"1.

Beispiel 12

Eine Lösung des Benzyl-7ß-[2-pentyloxyimino-2-(2-form-amidothiazol-4-yl)-acetamido]-1 -oxadethia-2-oxo-3-cephem-60 4-carboxylat (Syn-Isomer) (10 mg) in einer Mischung aus Äthylacetat (0,5 ml) und Äthanol (0,5 ml) wurde unter Verwendung von Pd-Schwarz (7 mg) bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck während 25 min hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, um unlösliche Substanzen zu entfer-65 nen. Dann wurde zur Trockne eingedampft, um 7ß-[2-Pentyl-oxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-1 -oxade-thia-2-oxo-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) zu erhalten.

644866

IR (Nujol): 1800,1720,1680,1660 cm-1.

NMR «CD3)2C=0,5): 0,9 (3H, t, J=6Hz), 1,1-1,8 (6H, m), 4,16 (2H, t, J=6Hz), 6,00 (IH, d,d, J=4,8Hz), 6,19 (1H, d, J=4Hz), 6,30 (1H, s), 7,49 (1H, s), 8,66 (1H, s).

Beispiel 13

Eine Lösung von Aluminiumchlorid (206 mg) in Nitro-methan (1,2 ml) wurde während 1 min bei 0 °C zu einer Lösung von Benzyl-7ß-(2- phenoxyacetamido)-l-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carboxylat (134 mg) und Anisol (0,5 ml) in Methylenchlorid (3 ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde 40 min lang bei 0 °C unter einem Stickstoffstrom gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegeben und die wässrige Schicht auf einen pH-Wert von 1 mittels IN Salzsäure angesäuert. Die organische Schicht wurde 3 x mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und eingedampft, um eine halbfeste Substanz (150 mg) zu liefern. Diese Substanz wurde 3 x mit Diäthyläther gewaschen, um einen Feststoff (92 mg) zu liefern, der mit Äthylacetat pulverisiert wurde, dann filtriert und 2 x mit Äthylacetat gewaschen wurde. Das Filtrat und die Waschauszüge wurden miteinander kombiniert und konzentriert, um einen amorphen Feststoff zu liefern (66 mg). Der Feststoff wurde mit Diäthyläther pulverisiert und mittels Filtration gewonnen, um einen Feststoff in Form der 7ß-(2-Phenoxy acetamido)-1 -oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carbon-säure (42 mg) zu erhalten.

IR (CH2C12): 1815,1735, 1695 cm-1.

NMR (d6-Aceton, 8): 4,62 (2H, s), 5,84 (1H, dd, J=4,9 Hz), 6,08 (1H, d, J=4Hz), 6,22 (1H, s), 6,7-7,6 (5H, m), 8,50 (IH, d breit, J=9Hz).

Beispiel 14

Zu einer Lösung des Benzyl-7ß-(2-phenoxyacetamido)-2-oxo-3-cephem-4-carboxylats (369 mg) in Methylenchlorid (15 ml) wurden der Reihe nach Anisol (1,37 ml) und eine Lösung von Aluminiumchlorid (560 mg) in Nitromethan (5 ml) unter Eiskühlung gegeben. Die Mischung wurde 25 min bei der gleichen Temperatur gerührt und in eine Mischung aus Methylenchlorid und verdünnter Salzsäure gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert. Nach der Zugabe von Diisopropyläther zu dem Rückstand wurde der Bodenkörper mittels Filtration gewonnen und dann mit einer kleinen Menge Diäthyläther gewaschen, um 7ß-(2-Phenoxyacetami-do)-2-oxo-3-cephem-4-carbonsäure (235 mg) eines Schmelzpunktes von 158-160 °C (Zersetzung) zu liefern.

IR (Nujol): 3350,1810,1790,1725,1650 cm-1.

NMR (DMSO-d6,8): 4,62 (2H, s), 5,82 (1H, dd, J=5 und 8Hz), 6,01 (IH, d, J=5Hz), 6,23 (1H, s), 6,85-7,5 (5H, m), 9,38 (1H, d, J=8Hz).

Elementar-

analyse

C

H

N

S

ber.:

51,72

3,47

8,04

9,20

gef.:

51,82

3,49

7,70

8,95

30

mg) in Nitromethan (0,53 ml) unter Eiskühlen erfolgte. Die Mischung wurde 35 min bei der gleichen Temperatur gerührt und dann für weitere 10 min ohne Eisbad. Die Reaktionsmischimg wurde in eine Mischung aus Äthylacetat und Wasser 5 gegeben. Die wässrige Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert und der io Bodenkörper durch Filtration gewonnen. Dann wurde getrocknet, um 7ß-(2-Phenoxyacetamido)-l-oxadethia-2-oxoce-pham-4a-carbonsäure (19 mg) zu erhalten.

IR (Nujol): 3320,1780,1750,1730,1640 cm-'.

NMR (CD3COCD3,8): 3,06 (2H, d, J=8Hz), 4,59 (2H, 15 s), 4,65 (1H, t, J=8Hz), 5,58 (1H, d d, J=4 und 9Hz), 5,94 (1H, d, J=4Hz), 6,84-7,40 (5H, m), 8,16 (1H, d, J=9Hz).

Beispiel 16

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise, 20 wie in den Beispielen 12 bis 15 beschrieben, hergestellt.

(1) 7ß-(2-Methoxyimino-2-phenylacetamido)-l-oxade-thia-2-oxo-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer)

IR (Nujol): 3370,1815,1740,1680 cm-1.

NMR (DMSO-d6,8): 3,95 (3H, s), 5,75 (1H, dd, 25 J=4,8Hz), 6,11 (1H, d, J=4Hz), 6,19 (1H, s), 7,35-7,75 (5H, m), 9,61 (1H, d, J=8Hz).

(2)7ß-Benzyloxycarboxamido-l-oxadethia-2-oxo-3-ce-phem-4-carbonsäure

IR(CH2C12): 1815, 1730 cm-1 NMR (Aceton-d6,8): 5,16 (2H, s), 5,70 (1H, dd, J=4,9Hz), 6,10 (1H, d,J=4Hz), 6,29 (1H, s), 7,39 (6H, s), 7,80 (lH,m).

(3) 7ß-(2-Phenylacetamido)-2-oxo-3-cephem-4-car-bonsäure

IR (CH2C12): 1800, 1750, 1685, 1650 cm" 1

NMR(CDC13,8): 3,67 (2H, s), 5,63 (1H, d, J=4Hz), 5,88 (1H, dd, J=4und 8Hz), 6,37 (1H, s), 7,3-7,6 (6H, m).

(4)7ß-(2-Methoxyimino-2-phenylacetamido)-l-oxade-thia-2-oxocepham-4a-carbonsäure (Syn-Isomer)

40 IR (Nujol): 1790,1730,1650 cm"1.

NMR (Aceton-d6,8): 3,08 (2H, d, J=8Hz), 3,93 (3H, s), 4,78 (IH, t, J=8Hz), 5,70 (IH, d,d, J=4 und 9Hz), 6,05 (1H, d, J=4Hz), 7,25-7,60 (5H, m), 8,4 (1H).

(5) 7ß-(2-Methoxyimino-2-phenylacetamido)-l-oxade-45 thia-2-oxocepham-4ß-carbonsäure (Syn-Isomer).

IR (Nujol): 3330,1800,1770,1680 cm-1

NMR (DMSO-d6,8): 2,90 (2H, AB-Teil der ABX-Mu-ster; JAB= 16Hz, Jax=8Hz, Jbx=4Hz), 3,93 (3H, S), 4,40 (1H, m, X-Teil der ABX-Muster), 5,53 (1H, ddd, J=1,5 und so 4 und 8Hz), 5,88 (IH, d, J=4Hz), 7,4-7,7 (5H, m), 9,67 (1H, d,J=8Hz).

(6)7ß-[2-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acet-amido]-l-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carbonsäure-hydro-chlorid (Syn-Isomer)

ss IR (Nujol): 1800,1720,1660,1620 cmr1

(7)7-(2-Phenoxyacetamido)-l-oxadethia-2-oxo-3-ce-phem-4-carbonsäure

IR (CH2C12): 1815, 1735, 1695 cm-1

UV (Dioxan): 270 (s = 3950), 277 (e = 4280), 313 (s = 6090).

Beispiel 15

Zu einer Lösung des Benzyl-7ß-(2-phenoxyacetamido)-l-oxadethia-2-oxocepham-4a-carboxylats (50 mg) in Methylenchlorid (1,5 ml) wurde Anisol (0,195 g) hinzugegeben, wonach die Zugabe einer Lösung von Aluminiumchlorid (79

30

35

fio Beispiel 17

7ß-[2-Pentyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acet-amido]-l-oxadethia-2-oxo-3-cephem-4-carbonsäure (Syn-Isomer) (201 mg) wurde in Methanol (5 ml) unter Eiskühlung gelöst. Dazu wurde eine Lösung gegeben, die dadurch herge-65 stellt worden war, indem konzentrierte Salzsäure mit Methanol 10 x verdünnt worden war. Die Mischung wurde 3 h bei der gleichen Temperatur und dann weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur

Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert und filtriert, um ein Pulver abzutrennen. Das Pulver wurde mit Äthylacetat gewaschen, filtriert und dann getrocknet, um ein gelbes Pulver in Form von 7ß-[2-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-1 -oxa-dethia-2-oxo-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (Syn-Isomer) (175 mg) zu liefern.

31 644 866

IR (Nujol): 1800,1720,1660,1620 cm-'. NMR (DMSO-d6,8): 0,90 (3H, t, J=6Hz), 1,1-1,9 (6H, m), 4,16 (2H, t, J=6Hz), 5,76 (1H, dd, J=4,8Hz), 6,14 (1H, d, J=4Hz), 6,28 (1H, s), 6,92 (1H, s), 9,64 (IH, d, J=8Hz).

C

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Cephalosporin-Analoge der Formel:

worin bedeuten:

X —O— oder — S—,

R1 eine Aminogruppe oder eine substituierte Amino-gruppe,

R2 eine Carboxygruppe oder eine veresterte Carboxy-gruppe und das Symbol ideine Einfach- oder Doppelbindung, sowie deren Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten:

R1 eine Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe und

R2 eine Carboxygruppe oder eine veresterte Carboxygruppe.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X-O-ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol=eine Doppelbindung darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Aminogruppe und R2 eine Arylniederalkoxycar-bonylgruppe darstellen.
6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Phenylniederalkoxycarbonylgruppe darstellt.
7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um das Benzyl-7ß-amino-l-oxadethia-2-oxo-3-ce-phem-4-carboxylat oder dessen Hydrochlorid handelt.
8. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Acylaminogruppe darstellt.
9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Arylniederalkoxycarbonylaminogruppe, Aryl-oxyniederalkanoylaminogruppe, Arylniederalkanoylamino-gruppe, substituiert durch eine Niederalkoxyaminogruppe, oder eine heterocyclische Niederalkanoylaminogruppe, substituiert durch eine Niederalkoxyiminogruppe, und R2 eine Carboxygruppe oder Arylniederalkoxycarbonylgruppe darstellen.
10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Phenylniederalkoxycarbonylaminogruppe, Phenoxyniederalkanoylaminogruppe, Phenylniederalkano-ylaminogruppe, substituiert durch eine Niederalkoxyiminogruppe, oder eine Thiazolylniederalkanoylaminogruppe, substituiert durch eine Niederalkoxyiminogruppe und am Thi-azolrest durch eine Aminogruppe oder eine Niederalkanoylaminogruppe, und R2 eine Carboxygruppe oder Phenylnie-deralkoxycarbonylgruppe darstellen.
11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Benzyloxycarboxamido-, Phenoxyacetami-do-, 2-Methoxyimino-2-phenylacetamido-, 2-Pentyloxyimi-no-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido- oder 2-Pentyloxyimi-no-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamidograppe und R2 eine Carboxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellen.
12. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol —- eine Einfachbindung bedeutet.
13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Acylaminogruppe darstellt.
14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Arylniederalkoxycarbonylamino-, Aryloxy-

niederalkanoylamino- oder Arylniederalkanoylamino-gruppe, substituiert durch eine Niederalkoxyiminogruppe, und R2 eine Carboxy- oder Arylniederalkoxycarbonylgruppe darstellen.

5 15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Phenylniederalkoxycarbonylamino-, Phen-oxyniederalkanoylamino- oder Phenylniederalkanoylamino-gruppe, substituiert durch eine Niederalkoxyaminogruppe, und R2 eine Carboxy- oder Phenylniederalkoxycarbonyl-10 grappe darstellen.
16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Benzyloxycarboxamido-, Phenoxyacetami-do- oder 2-Methoxyimino-2-phenylacetamidogruppe und R2 eine Carboxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellen. 15 17. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X-S- ist.
18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol — eine Doppelbindung darstellt.
19. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeich-• 20 net, dass R1 eine Aminogruppe und R2 eine Arylniederalkoxycarbonylgruppe ist.
20. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Phenylniederalkoxycarbonylgruppe darstellt.

25 21. Verbindung nach Ansprach 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie das Benzyl-7ß-amino-2-oxo-3-cephem-4-carb-oxylat oder dessen Hydrochlorid ist.
22. Verbindung nach Ansprach 18, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Acylaminogruppe ist.

30 23. Verbindung nach Ansprach 22, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Aryloxyniederalkanoylamino- oder Arylnie-deralkanoylaminogruppe und R2 eine Carboxy- oder Arylniederalkoxycarbonylgruppe darstellen.
24. Verbindung nach Ansprach 23, dadurch gekennzeich-35 net, dass R1 eine Phenoxyniederalkanoylamino- oder Phenyl-

niederalkanoylaminograppe und R2 eine Carboxy- oder Phe-nylniederalkoxycarbonylgrappe darstellen.
25. Verbindung nach Ansprach 24, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Phenoxyacetamido- oder Phenylacetami-

40 dogruppe und R2 eine Carboxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe darstellen.
26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

Ia worin bedeuten:

R1 eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe,

55 R2 eine Carboxygruppe oder eine veresterte Carboxygruppe und

X -O- oder -S- oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:

II

worin R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben,. r3A Wasserstoff und R>b eine Gruppe der Formel

O

II

-P(OR4)2,

in der R4 eine niedere Alkylgruppe ist, bedeuten oder R3a und R3b miteinander verbunden sind, um eine Gruppe der Formel = P(R5)3 zu bilden, in der R5 eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Diniederalkylaminogruppe ist, oder das entsprechende Ace-tal, Hemiacetal, Hydrat, Thioacetal, Hemithioacetal, mono-acylierte Diol oder diacylierte Diol oder ein Salz davon einer Cyclisierung unterworfen wird.
27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Phenoxyniederalkanoylamino-, Phenylnie-deralkoxycarbonylamino- oder Phenylniederalkanoylami-nogruppe und R2 eine Carboxy- oder Phenylniederalkoxycar-bonylgruppe bedeuten und R3a und R3b miteinander verbunden sind, um eine Gruppe der Formel = P(R5)3 zu bilden, in der R5 eine Phenylgruppe darstellt.
28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

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den sind, um eine Gruppe der Formel = P(R5)3 zu bilden, in der R5 eine Phenylgruppe darstellt.
30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

Ic

15 worin R2 eine Carboxygruppe oder eine veresterte Carboxygruppe, X -O- oder -S- und das Symbol=eine Einfachoder Doppelbindung bedeuten, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:

20 R

Ia

Ib worin bedeuten:

R1 eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe,

R2 eine Carboxygruppe oder eine veresterte Carboxygruppe und

X -O- oder -S-, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:

worin R2, X und das Symbol =^die vorstehend angegebene 30 Definition haben und Rla eine ge'schützte Aminogruppe darstellt,

oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der 7-Amino-Schutzgruppe unterzogen wird.
31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der 35 Formel:

R

lb
R.

X-COCH OH

40

Id

<r

-N

R'

R*

>a m

45

R

R

worin R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben, R3a Wasserstoff und R3b eine Gruppe der Formel:

O

-P(OR4)2,

in der R4 eine niedere Alkylgruppe ist, bedeuten oder R3a und R3b miteinander verbunden sind, um eine Gruppe der Formel = P(R5)3 zu bilden, in der R5 eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Diniederalkylaminogruppe ist, oder die entsprechende Halogenmethyl-, Arylsulfonyloxymethyl- oder Halogenformyl-oxymethylverbindung oder ein Salz davon einer Oxidation und anschliessender Cyclisierung unterworfen wird.
29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Phenoxyniederalkanoylamino-, Phenylnie-deralkoxycarbonylamino- oder Phenylniederalkanoylami-nogruppe und R2 eine Carboxy- oder Phenylniederalkoxycar-bonylgruppe bedeuten und R3a und R3b miteinander verbun-

worin X -O- oder -S-, Rlb eine Acylaminogruppe, R2 eine Carboxygruppe oder eine veresterte Carboxygruppe und das SymboL==*.eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten, so oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:

Ic worin X, R2 und das Symbol = die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein entsprechendes Iminoderivat vom Typ der Schiffschen Base, ein tautomeres Enaminderivat, das es durch Reaktion der Aminogruppe mit einer Carbonylverbin-dung gebildet wird, ein Silylderivat, das durch Reaktion der Aminogruppe mit einer Silylverbindung gebildet wird, oder ein Derivat, das durch Reaktion der Aminogruppe mit Phos-

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4

phortrichlorid oder Phosgen gebildet wird, oder ein Salz davon acyliert wird.
32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

Ig worin X -O- oder -S-, RIb eine Mono- oder Di-(arniederalk-yl)-aminogruppe, R2 eine Carboxygruppe oder eine veresterte Carboxygruppe und das Symbol == eine Einfach- oder Doppelbindung bedeuten, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:

COOH

worin X -O- oder -S-, R1 eine Aminogruppe oder eine subis stituierte Aminogruppe und das Symbol s=s eine Einfachoder Doppelbindung bedeuten, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:

If worin X, R2 und das Symbol=die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein entsprechendes Iminoderivat vom Typ der Schiffschen Base, ein tautomeres Enaminderivat, das durch Reaktion der Aminogruppe mit einer Carbonylverbin-dung gebildet wird, ein Silylderivat, das durch Reaktion der Aminogruppe mit einer Silylverbindung gebildet wird, oder ein Derivat, das durch Reaktion der Aminogruppe mit Phos-phortrichlorid oder Phosgen gebildet wird, oder ein Salz davon mit einem Arylniederalkylhalogenid umgesetzt wird.
33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

worin X, R1 und das Symbol — die obige Bedeutung haben 30 und R2a eine veresterte Carboxygruppe ist, oder ein Salz davon einer Reaktion zur Spaltung der Estergruppe unterzogen wird.
35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

35

,ld

•P

Ie

45

worin X -O- oder -S-, R2 eine Carboxygruppe oder eine veresterte Carboxygruppe, das Symbol == eine Einfach- oder Doppelbindung und Rld eine Aminogruppe, die durch einen Substituenten, der eine Aminogruppe enthält, substituiert ist, so bedeuten, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:

worin X -O- oder -S-, R1 eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe und R2 eine Carboxygruppe oder eine veresterte Carboxygruppe bedeuten, oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:

Ih worin X, R1 und R2 die obige Bedeutung haben, oder ein Salz davon reduziert wird.

worin X, R2 und das Symbol die obige Bedeutung haben und Ric eine Aminogruppe, die durch einen Substituenten, der eine geschützte Aminogruppe enthält, substituiert ist, be-65 deutet, oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Amino-Schutzgruppe unterzogen wird.
36. Als Mittel zur Ausführung des Verfahrens nach Anspruch 26 eine Verbindung der Formel:

5

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R^ /X-COCHO R2

worin bedeuten:

R1 eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe,

R2 eine Carboxygruppe oder eine veresterte Carboxygruppe,

X -O- oder -S- und

R3a Wasserstoff und R3b eine Gruppe der Formel O

-P(OR4)2,

in der R4 eine niedere Alkylgruppe ist, bedeuten oder R3a und R3b miteinander verbunden sind, um eine Gruppe der Formel = P(R5)3 zu bilden, in der R5 eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Diniederalkylaminogruppe ist.
37. Als Mittel nach Anspruch 36 zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 27 eine Verbindung der Formel

II, worin

R1 eine Phenoxyniederalkanoylamino-, Phenylniederalk-oxycarbonylamino- oder Phenylniederalkanoylaminogruppe und

R2 eine Carboxy- oder Phenylniederalkoxycarbonyl-gruppe bedeuten und

R3a und R3b miteinander verbunden sind, um eine Gruppe der Formel = P(R5)3 zu bilden, in der R5 eine Phenylgruppe darstellt.
38. Als Mittel zur Ausführung des Verfahrens nach Anspruch 28 eine Verbindung der Formel:

RÌ^ ^X-C0CH20H

-Sc,

1 2

R

worin bedeuten:

R1 eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe,

R2 eine Carboxygruppe oder eine veresterte Carboxygruppe,

X -O- oder -S- und

R3a Wasserstoff und R3b eine Gruppe der Formel O

-P(OR4)2,

in der R4 eine niedere Alkylgruppe ist, bedeuten oder R3a und R3b miteinander verbunden sind, um eine Gruppe der Formel =P(R5)3 zu bilden, in der R5 eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Diniederalkylaminogruppe ist.
39. Als Mittel nach Anspruch 38 zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 29 eine Verbindung der Formel

III, worin

R1 eine Phenoxyniederalkanoylamino-, Phenylniederalk-

oxycarbonylamino- oder Phenylniederalkanoylaminogruppe und

R2 eine Carboxy- oder Phenylniederalkoxycarbonyl-gruppe bedeuten und

R3a und R3b miteinander verbunden sind, um eine Gruppe der Formel = P(R5)3 zu bilden, in der R5 eine Phenylgruppe darstellt.
40. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Salz davon, das für pharmazeutische Zwecke geeignet ist, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthält.