AT381089B - Verfahren zur herstellung von neuen 3-amino-beta-lactam-1-sulfonsaeuren und ihren salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 3-amino-beta-lactam-1-sulfonsaeuren und ihren salzen

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AT381089B AT0216884A AT216884A AT381089B AT 381089 B AT381089 B AT 381089B AT 0216884 A AT0216884 A AT 0216884A AT 216884 A AT216884 A AT 216884A AT 381089 B AT381089 B AT 381089B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   3-Amino- ss-lactam-l-sulfonsäu-   ren und ihren Salzen, unter denen sich wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung gegen gram-negative und gram-positive Keime befinden. Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass der ss-Lactamring durch eine Sulfonsäuregruppe oder deren Salz am Ringstickstoffatom biologisch aktiviert werden kann. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren ss-Lactame haben die allgemeine Formel 
 EMI1.1 
 worin   Rl   ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist oder die Gruppe   R.-NH-eine   geschützte Aminogruppe bedeutet, oder die Gruppe   R,-NH-in   Form einer Azidogruppe vorliegt, R2 ein Wasserstoff-   atom oder einen Cl -C 4 -Alkoxyrest und einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom und der andere eine Alkylgruppe bedeutet oder beide Reste R3 und R4 Alkylgruppen bedeuten, und M ein Wasserstoffatom oder ein Kation bedeutet, vorausgesetzt, dass, wenn M"ein Wasserstoffatom   darstellt, die Gruppe R1 eine basische Funktion enthält. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende Lactam der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin   R., R,, R,   und R4 wie oben definiert sind, sulfoniert, in der erhaltenen Verbindung der Formel   (I)   gegebenenfalls eine Aminoschutzgruppe oder eine Acylgruppe in 3-Stellung abspaltet oder eine Azidogruppe in 3-Stellung zur Aminogruppe reduziert, gegebenenfalls einen so erhaltenen Aminosubstituenten in 3-Stellung acyliert und gegebenenfalls eine erhaltene Sulfonsäure mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst somit auch die Herstellung von ss-Lactamen mit einer Sulfonsäuregruppe in der Säureform oder Salzform (einschliesslich innerer Salze) in der 1-Stellung sowie einer Amino- oder Azidogruppe in der 3-Stellung. Die bevorzugten Verbindungen dieses Typs haben die allgemeine Formel 
 EMI1.3 
 
Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden 3-Acylaminoverbindungen. 



   Als Alkyl- und Alkoxyreste kommen unverzweigte und verzweigte Reste in Frage. Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. 



   Der   Ausdruck "geschützte Carboxylgruppe" bedeutet   eine Carboxylgruppe, die durch eine übliche Esterschutzgruppe verestert worden ist. Die Gruppen sind an sich bekannt ; vgl.   z. B.   US-PS Nr. 4, 144, 333. Die bevorzugten Carboxylschutzgruppen sind die Benzyl-,   Benzhydryl-und tert. Butyl-   gruppe. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Der   Ausdruck"Acylrest"umfasst   sämtliche Reste, die sich von einer organischen Säure,   d. h.   einer Carbonsäure, durch Abspaltung der Hydroxylgruppe ableiten. Bestimmte Acylgruppen sind bevorzugt, doch soll dies hier keine Einschränkung der Erfindung bedeuten. Beispiele für Acylgruppen sind solche Reste, wie sie bisher zur Acylierung von 6-Lactam-Antibiotika, einschliesslich 6-Aminopenicillansäure und deren Derivaten sowie 7-Aminocephalosporansäure und deren Derivaten, verwendet wurden ;   vgl. z. B.   Cephalosporins and Penicillins, herausgegeben von   H.   Flynn Academic Press (1972), DE-OS 2716677, BE-PS Nr. 867994, US-PS   Nr. 4, 152, 432, Nr. 3, 971, 778   und Nr. 4, 172, 199 sowie GB-PS Nr. 1, 348, 894.

   Auf den Inhalt dieser Druckschriften, soweit er verschiedene Acylreste beschreibt, wird hier ausdrücklich Bezug genommen. Die nachstehend listenmässig angegebenen Acylreste dienen lediglich zur weiteren Erläuterung des Ausdrucks Acylrest. Beispiele für Acylreste sind somit a) aliphatische Acylreste der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 in der Rs einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Cyclohexa- dienylrest bedeutet oder ein Alkyl- oder Alkenylrest ist, der durch eines oder mehrere
Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder Cyanomethylthiogrup- pen substituiert ist ;

     b)   durch aromatische Reste substituierte Acylgruppen der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 oder 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 in der n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, die Reste   Rg, R   und   Rg   jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen,    Cl-4 -Alkyl- oder C 1-4 -Alkoxyreste   oder Aminomethylgruppen bedeuten und Rg eine Amino- oder Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe in der Salzform, eine geschützte Carboxyl- gruppe, eine Formyloxygruppe, eine Sulfogruppe (Sulfonsäuregruppe) in der Salzform, eine Sulfoaminogruppe in der Salzform, eine Azidogruppe, ein Halogenatom, eine
Hydrazino-, Alkylhydrazino-,   Phenylhydrazino-oder [ (Alkylthio)-thioxomethyl]-thiogrup-   pe bedeutet. 



  Bevorzugte, durch aromatische Reste substituierte Acylreste haben die Formel 
 EMI3.2 
 wobei Rg vorzugsweise eine Carboxylgruppe in der Salzform oder eine Sulfonsäuregruppe in der Salzform ist, und 
 EMI3.3 
 wobei   R 9   vorzugsweise eine Carboxylgruppe in der Salzform oder eine Sulfonsäuregruppe in der Salzform ist ; c) durch heteroaromatische Reste substituierte Acylgruppen der allgemeinen Formel 
 EMI3.4 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 oder 
 EMI4.2 
 in der n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat,   R 9   die vorstehende Bedeutung hat und   R,   einen unsubstituierten oder substituierten 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem, zwei, drei oder vier, vorzugsweise einem oder zwei Stickstoffatomen,   Sauerstoffato-   men oder Schwefelatomen ist.

   Spezielle Beispiele für heterocyclische Reste sind die Thie- nyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyrazinyl-, Thiazolyl-, Morpholinyl-, Pyrimidinyl- und Tetrazolylgruppe. Spezielle Beispiele für Substituenten sind Halogenatome, Hydroxy-,
Nitro-, Amino-,   Cyano- oder   Trifluormethylgruppen,    C 1,-Alkyl- und C .-Alkoxyreste.   



   Bevorzugte, durch heteroaromatische Reste substituierte Acylgruppen sind die Gruppen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln, in denen   Ri.   eine 2-Amino-4-thiazolyl-, 2-Amino-5-   - halogen-4-thiazolyl-, 4-Aminopyrimidin-2-yl-, 5-Amino-l, 2, 4-thiadiazolyl-5-yl-, 2-Thienyl-oder    2-Furanylgruppe ist ;

   
 EMI4.3 
 meinen Formel 
 EMI4.4 
 in der   R..   einen aromatischen Rest darstellt, einschliesslich carbocyclischer aromatischer Reste, beispielsweise Reste der allgemeinen Formel 
 EMI4.5 
 und heteroaromatischer Reste, und R12 einen Alkylrest oder einen durch eines oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen substituierten Alkyl- 
 EMI4.6 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 in der R   11 die   vorstehende Bedeutung hat, oder eine Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet. 



   Bevorzugte   {[ (4-substituierte-2, 3-Dioxo-l-piperazinyl) -carbonyl ] -amino} -arylacety Igruppen   sind Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel, in der   R   eine Äthyl-, Phenyl-   methylenamino-oder   2-Furylmethylenaminogruppe darstellt ;

   e) substituierte Oxyimino-arylacetylgruppen der allgemeinen Formel 
 EMI5.2 
 in der R die vorstehende Bedeutung hat und   R.,   ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylaminocarbonyl- oder Arylaminocarbonylrest der allgemeinen Formel 
 EMI5.3 
 in der R 11 die vorstehende Bedeutung hat, oder einen durch eines oder mehrere Halogen- atome, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-, Alkylthio- oder aromatische Reste, wie sie durch den Rest R 11 definiert worden sind, substituierten Alkylrest, eine Carboxylgruppe oder deren Salz, eine Amido-, Alkoxycarbonyl-,   Phenylmethoxycarbonyl-,   Diphenylmethoxy- carbonyl-, Hydroxyalkoxyphosphinyl-, Dihydroxyphosphinyl-,   Hydroxy- (phenylmethoxy)-   -phosphinyl- oder Dialkoxyphosphinylgruppe bedeutet. 



   Bevorzugte substituierte Oxyiminoarylacetylgruppen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel sind Verbindungen, in denen R 11 eine 2-Amino-4-thiazolylgruppe bedeutet. Ebenfalls sind Verbindungen bevorzugt, in denen   R   eine Methyl-, Äthyl-, Carboxymethyl- oder 2-Carboxyisopropylgruppe bedeutet ; f) (Acylamino)-arylacetylgruppen der allgemeinen Formel 
 EMI5.4 
 in der   R,,   die vorstehende Bedeutung hat und R14 eine Gruppe der allgemeinen Formel 
 EMI5.5 
 oder eine Amino-, Alkylamino-,   (Cyanoalkyl)-amino-,   Amido-, Alkylamido- oder (Cyano-   alkyl)-amidogruppe   oder die Gruppe 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 bedeutet. 



   Bevorzugte (Acylamino)-arylacetylgruppen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel sind Gruppen, in denen R eine Amino- oder Amidogruppe darstellt.   R11   ist vorzugsweise eine   Phenyl-oder 2-Thienylgruppe ;    g) {[(3-substituierte 2-Oxo-1-imidazolidinyl)-carbonyl]-amino}-arylacetylgruppfen der allge- meinen Formel 
 EMI6.2 
 in der   Ril   die vorstehende Bedeutung hat und R15 ein Wasserstoffatom, ein Alkylsulfonylrest, eine Arylmethylenaminogruppe der allgemeinen Formel 
 EMI6.3 
 in der Rll die vorstehende Bedeutung hat, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel 
 EMI6.4 
 in der   R16   ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Halogenalkylrest ist, oder ein aromati- scher Rest, wie er durch den Rest   R 11   definiert worden ist, ein Alkyl- oder ein durch eines oder mehrere Halogenatome,

   Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppen substi- tuierter Alkylrest. 



   Bevorzugte   { [ (3-substituierte-2-0xo-l-imidazolidinyl)-carbonyl]-amino}-arylacetylgruppen   der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel sind solche Gruppen, in denen   Ril   eine Phenyl- 
 EMI6.5 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 säure. Bevorzugt sind pharmakologisch verträgliche Salze, doch sind auch andere Salze brauchbar zur Reinigung der Verbindungen der Erfindung oder als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch verträglicher Salze. Der kationische Teil der Sulfonsäuresalze kann sich von organischen oder anorganischen Basen ableiten. Beispiele für den kationischen Teil sind das Ammoniumion, substituierte Ammoniumionen,   z.

   B.   Alkylammoniumionen, beispielsweise das   Tetra-n-butylammonium-   ion, nachstehend kurz als Tetrabutylammoniumion bezeichnet, Alkalimetallkationen wie Lithium-, Natrium- und Kaliumionen, Erdalkalimetallkationen, wie Calcium- und Magnesiumionen, das Pyridinium-, Dicyclohexylammonium-, Hydrabaminium-, Benzathinium- und N-Methyl-D-glucaminiumion. 



   M kann auch ein Wasserstoffatom bedeuten. 



   Einige der neuen Verbindungen können aus wasserhaltigen Lösungsmitteln zur Kristallisation gebracht oder umkristallisiert werden. In diesen Fällen können die Produkte als Hydrate anfallen. 



  Die Erfindung umfasst die stöchiometrischen Hydrate sowie Verbindungen, die unterschiedliche Mengen an Wasser enthalten, die beispielsweise durch Gefriertrocknen erhalten werden. 



   ss-Lactame mit einer Sulfonsäuregruppe in der 1-Stellung und einer Amino- oder Acylaminogruppe in der 3-Stellung enthalten mindestens ein chirales Zentrum, nämlich das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung, an das die Amino- oder Acylaminogruppe gebunden ist. Die Erfindung betrifft die Herstellung der ss-Lactame, deren Stereochemie am chiralen Zentrum in der 3-Stellung des ss-Lactamringes die gleiche ist wie die Konfiguration des Kohlenstoffatoms in der 6-Stellung der natürlich vorkommenden Penicilline, wie Penicillin G, und die Konfiguration am Kohlenstoffatom in der 7-Stellung der natürlich vorkommenden Cephamycine, wie Cephamycin C. 



   Im Hinblick auf die bevorzugten   ss-Lactame   der allgemeinen Formel (I) und (Ia) wurden die Strukturformeln derart gezeichnet, dass die Stereochemie am chiralen Zentrum in der 3-Stellung ersichtlich ist. Nach den derzeitigen Regeln der Nomenklatur werden diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und (Ia), in denen R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, mit der S-Konfiguration, und diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und   (la),   in denen der Rest R einen Alkoxyrest bedeutet, mit der R-Konfiguration bezeichnet. 



   Die Erfindung umfasst auch die Herstellung racemischer Gemische, die die vorstehend beschriebenen ss-Lactame enthalten. 



   ss-Lactame mit einem Sulfonsäurerest in der 1-Stellung des ss-Lactamrings und einer Aminogruppe oder einer Acylaminogruppe in der 3-Stellung des ss-Lactamrings zeigen Aktivität gegen die verschiedensten gram-negativen und gram-positiven Keime. Die Sulfonsäuregruppe ist für die Aktivität der Verbindungen der Erfindung von entscheidender Bedeutung. ss-Lactame der vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln, in denen der Rest   R,   und/oder R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe bedeutet, zeigen eine besonders günstige Aktivität. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können zur Bekämpfung bakterieller Infektionen, einschliesslich Infektionen der Gallenwege und der Atemwege, eingesetzt werden,   u. zw.   oral oder parenteral, beispielsweise intravenös oder intramuskulär oder in Form von Suppositorien. 



   Die neuen ss-Lactame werden durch Einführung einer Sulfonsäuregruppe (einer Sulfogruppe -SO3- an das Stickstoffatom in der 1-Stellung des ss-Lactamrings) hergestellt. Diese Sulfonierung lässt sich leicht durch Behandlung mit einem Schwefeltrioxydkomplex oder mit einem äquivalenten Sulfonierungsmittel, beispielsweise einem Chlorsulfonat, erreichen. 



   Die üblichsten Schwefeltrioxydkomplexe für Sulfonierungsreaktionen sind die Komplexe mit Pyridin, Lutidin, Picolin und Dimethylformamid. An Stelle eines vorgebildeten Komplexes kann der Komplex auch in situ gebildet werden, beispielsweise durch Verwendung eines Chlorsulfonyltrimethylsilylesters und Pyridin als Reagentien. Alternativ kann die Sulfonierung auch über ein Zwischenprodukt bewirkt werden, beispielsweise dadurch, dass man zunächst das Lactam-Stickstoffatom silyliert und anschliessend die erhaltene silylierte Verbindung einer Silyl-Austauschreaktion mit Trimethylsilylchlorsulfonat oder einem ähnlichen Reagens unterwirft. Beispiele für Silylierungsmittel sind   Monosilyltrifluoracetamid, Trimethylsilylchlorid/Triäthylamin   und Bis-trimethylsilyltrifluoracetamid. 



   Im allgemeinen wird die Sulfonierung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Pyridin, oder eines Gemisches von organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise eines Gemisches aus einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, durchgeführt. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 



   Das zunächst bei der Sulfonierung gebildete Produkt ist ein Salz des sulfonierten ss-Lactams. 



  Bei Verwendung von Pyridin-Schwefeltrioxyd fällt als Produkt zunächst das Pyridiniumsalz der   ss-Lactam-1-sulfonsäure an. M# bedeutet also das Pyridiniumion. Das Produkt hat die Teilstruk-   tur 
 EMI8.1 
 
Diese Salze oder Komplexe können nach üblichen Methoden in Salze anderer Sulfonsäuren überführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Ionenaustauscherharzen, Kristallisation oder Ionenpaarextraktion. Diese Methoden eignen sich auch zur Reinigung der Produkte. Besonders geeignet ist die Umwandlung des Pyridiniumsalzes in das Kaliumsalz mittels Kaliumphosphat oder Kalium-   - äthylhexanoat, in das Tetrabutylammoniumsalz mittels Tetrabutylammoniumhydrogensulfat oder in ein Zwitterion (Betain) (M"= Wasserstoff) mit Ameisensäure.   



   Die Verfahren werden nachstehend erläutert. Die Sulfonierungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels der vorstehend beschriebenen Art und gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt. Sofern in der eingesetzten Verbindung eine Aminogruppe vorliegt, wird diese vorzugsweise geschützt. Unter Verwendung eines beispielsweise durch eine Benzyloxycarbonylgruppe geschützten 3-Amino- ss -lactams der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel   (II)   wird die Sulfonierungsreaktion nach folgendem Reaktionsschema durchgeführt : 
 EMI8.2 
 
Zum Schutz der Aminogruppe können natürlich auch andere Schutzgruppen verwendet werden, beispielsweise eine   tert. Butyloxycarbonylgruppe,   einfache Acylreste, wie die Acetyl-, Benzoyl- oder Phenylacetylgruppe.

   Ferner kann die Aminogruppe durch eine Triphenylmethylgruppe blockiert sein, schliesslich kann die Aminogruppe in Form einer Azidogruppe vorliegen, die auf einer späteren Stufe zur Aminogruppe reduziert wird. Nach Abspaltung der Schutzgruppe oder der Umwandlung der Azidogruppe in die Aminogruppe lässt sich das Molekül in üblicher Weise acylieren. Die Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) kann beispielsweise mittels einer Carbonsäure   (Ri-OH)   oder dem entsprechenden Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid erfolgen. Wenn der Rest   R   einen Alkoxyrest darstellt, wird die Acylierung vorzugsweise mit einem Säurechlorid oder Säurebromid durchgeführt.

   Die Acylierung mit einer Carbonsäure verläuft glatt in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, und einer Verbindung, die in situ einen aktiven Ester bildet, wie N-Hydroxybenzotriazol. Wenn der Acylrest   R.   eine reaktionsfähige funktionelle Gruppe enthält, beispielsweise eine Amino- oder Carboxylgruppe, kann es erforderlich sein, diese Gruppen zunächst zu schützen, sodann die Acylierung durchzuführen und schliesslich die Schutzgruppen aus dem erhaltenen Produkt abzuspalten. Alternativ kann die Sulfonierung auch bereits mit dem   3-Acylamino-ss-lactam   der allgemeinen Formel (IV) nach folgendem Reaktionsschema durchgeführt werden : 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
 EMI9.2 
 den, dass dieser Rest entweder nach der Sulfonierung oder vor der Sulfonierung eingeführt wird.

   Das acylierte Stickstoffatom in der 3-Stellung wird chloriert und anschliessend wird die erhaltene Verbindung mit einem niederen Alkoxyd umgesetzt. Diese Umsetzung wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert : 
 EMI9.3 
 
Die Acylreste können auch leicht abspaltbare Reste bedeuten, die als Schutzgruppe wirken. 



  Auf diese Weise werden die freien   3-Amino-ss-lactam-l-sulfonsäuren bzw.   ihre Salze erhalten. 



   Der ss-Lactamring kann durch eine Cyclisierungsreaktion gebildet werden. 



   Die eingesetzten ss-Lactame (Azetidinone), in denen   R   ein Wasserstoffatom und einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch aus Aminosäuren der allgemeinen Formel 
 EMI9.4 
 hergestellt werden. Zunächst wird die Aminogruppe mit einer üblichen Schutzgruppe geschützt, beispielsweise einer tert. Butoxycarbonylgruppe (nachstehend kurz als Boc bezeichnet). Sodann wird die Carboxylgruppe der geschützten Aminosäure mit einem Aminsalz der allgemeinen Formel 
 EMI9.5 
 in der Y einen Alkyl- oder Benzylrest bedeutet, in Gegenwart eines Carbodiimids zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI9.6 
 umgesetzt. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



   Einer der Reste R3 und R4 bedeutet ein Wasserstoffatom. Sodann wird die Hydroxylgruppe durch Behandlung mit üblichen Reagenzien, wie Methansulfonylchlorid (Methansulfonyl wird nachstehend kurz als Ms bezeichnet) in eine Leaving-Gruppe V verwandelt. Andere Leaving-Gruppen sind die Benzolsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe oder das Chlor-, Brom- oder Jodatom. 



   Die vollständig geschützte Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI10.1 
 in der einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, wird durch Behandlung mit einer Base, wie Kaliumcarbonat, cyclisiert. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, und unter Rückfluss durchgeführt. Es wird eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI10.2 
 erhalten, in der einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom ist. 



   Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) kann auch ohne vorherige Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine Leaving-Gruppe durchgeführt werden. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) mit Triphenylphosphin und Azodicarbonsäurediäthylester liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVI), in der einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet. 



   Die Abspaltung der Schutzgruppe aus der 1-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI) kann durch Reduktion mit Natrium erfolgen, wenn der Rest Y einen Alkylrest darstellt. 



  Es wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel 
 EMI10.3 
 erhalten, in der einer der Reste   R,   und R4 ein Wasserstoffatom bedeutet. Wenn der Rest Y eine Benzylgruppe darstellt, wird bei der katalytischen Hydrierung beispielsweise mit Palladium-aufKohlenstoff zunächst die entsprechende N-Hydroxyverbindung erhalten, die nach Behandlung mit Titantrichlorid das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (XVII) liefert, in der einer der Reste   R-und R,   ein Wasserstoffatom bedeutet. 



   Die Cyclisierungsreaktion des vorstehend beschriebenen Typs hat eine Inversion der stereochemischen Konfiguration der Reste   R,   und R 4 zu Folge. 



   Wie vorstehend bereits erwähnt, lässt sich das ss-Lactam (Azetidinon) auch zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 sulfonieren. Einer der Reste R3 und R4 bedeutet ein Wasserstoffatom. 



   Die Abspaltung einer Schutzgruppe, wie   z. B.   einer Benzyloxycarbonylgruppe, aus dem sulfonierten ss-Lactam durch katalytische Hydrierung liefert Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI11.2 
 in der einer der Reste R3 und R4 ein Wasserstoffatom und R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest bedeutet. Diese Verbindungen können in das entsprechende Zwitterion der allgemeinen Formel 
 EMI11.3 
 überführt werden, in der einer der Reste   R3   und R4 ein Wasserstoffatom ist. Dies kann durch Behandlung mit einer Säure, wie Ameisensäure, erreicht werden. 



   Wenn die Schutzgruppe A eine BOC-Gruppe ist, kann die Abspaltung dieser Schutzgruppe aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) durch Behandlung mit einer Säure, wie Ameisensäure, erfolgen. Es wird das entsprechende Zwitterion der allgemeinen Formel (XXIV) erhalten. 



   Die als Ausgangsverbindungen verwendbaren 3-Azido-2-azetidinone können folgendermassen hergestellt werden :
Zunächst wird ein Olefin der allgemeinen Formel 
 EMI11.4 
 mit einem Halogensulfonylisocyanat, vorzugsweise Chlorsulfonylisocyanat, der allgemeinen Formel   0=C=N-SO 2 -halogen (XXVIII)    zu einem Azetidinon der allgemeinen Formel 
 EMI11.5 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 umgesetzt. Die reduktive Hydrolyse dieser Verbindung liefert ein N-unsubstituiertes ss-Lactam der allgemeinen Formel 
 EMI12.1 
 
 EMI12.2 
 oder der entsprechenden Sulfonsäureverbindung durch Umsetzung mit einem Arylsulfonylazid, wie Toluolsulfonylazid, einführen. Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXI) erhalten : 
 EMI12.3 
 
Vorzugsweise wird zunächst das Lactam-Stickstoffatom mit einem Silylrest, wie einer tert.

   Bu-   tyldimethylsilyl-oder   tert. Butyldiphenylsilylgruppe geschützt. Sodann wird das Anion in der 3-Stellung des Lactams mit einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamin, bei niedrigen Temperaturen ausgebildet. Hierauf wird das Anion mit Toluolsulfonylazid umgesetzt. Das erhaltene Zwischenprodukt wird mit Trimethylsilylchlorid versetzt. Durch anschliessende saure Hydrolyse oder Fluorid-Solvolyse der N-Schutzgruppe werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXI) erhalten. 



   Alternativ können die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXI) auch folgendermassen hergestellt werden : 
 EMI12.4 
 
 EMI12.5 
 
 EMI12.6 
 der allgemeinen Formel 
 EMI12.7 
 in der Q die Gruppe 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 
 EMI13.2 
 mel   (XXXI)   erhalten. 



   Die 3-Acylamino-2-azetidinone können folgendermassen erhalten werden :
Zunächst wird ein 3-Azido-2-azetidinon der allgemeinen Formel (XXXI) zum entsprechenden   3-Amino-2-azetidinon   reduziert. Sodann wird diese Verbindung acyliert. 



   Wenn der Rest   R   einen niederen Alkoxyrest bedeutet, kann das Produkt - wie vorstehend bereits   erwähnt - aus   der entsprechenden Verbindung hergestellt werden, in der   R,   ein Wasserstoffatom bedeutet. Durch Chlorierung des Amid-Stickstoffatoms wird das entsprechende Zwischenprodukt der allgemeinen Formel 
 EMI13.3 
 erhalten. Reagenzien und Verfahren zur N-Chlorierung von Amiden sind bekannt. Typische Beispiele für diese Reagenzien sind tert. Butylhypochlorit, Natriumhypochlorit und Chlor. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel,   z. B.   einem niederen Alkanol, wie Methanol, oder in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem, wie Wasser und Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Natriumborat-decahydrat, erfolgen.

   Die Umsetzung wird vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen durchgeführt. 



   Die Umsetzung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel   (XXXI)   mit einem Alkoxylierungsmittel, beispielsweise einem Alkalimetallalkoholat, liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R2 einen Alkoxyrest darstellt, in Kombination mit seinem Enantiomeren. Diese Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel,   z. B.   einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und bei niedrigen Temperaturen durchgeführt werden. 
 EMI13.4 
 der R2 einen Alkoxyrest bedeutet, wird folgendermassen durchgeführt :
Zunächst wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel   (IV),   in der die Gruppe   R 1 NH   eine Carbamatgruppe ist,   z.

   B.   der Rest   R,   eine Benzyloxycarbonylgruppe bedeutet, und   R2   ein Wasserstoffatom darstellt, alkoxyliert. Sodann wird in die 1-Stellung der erhaltenen Verbindung eine Sulfonsäuregruppe eingeführt. Die Chlorierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren zur Chlorierung der entsprechenden nichtalkoxylierten Verbindungen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXII) liefert ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel 
 EMI13.5 
 
Sodann wird auf die vorstehend für die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXII) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) beschriebene Weise alkoxyliert und 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 anschliessend wird das Produkt mit einem Reduktionsmittel, wie Trimethylphosphit, behandelt.

   Auf diese Weise lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXIII) in Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (XXXIV) in Kombination mit ihren Enantiomeren überführen. 
 EMI14.1 
 



   Die vorstehend beschriebenen Verfahren liefern Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R2 einen Alkoxyrest darstellt, als racemisches Gemisch. Gegebenenfalls kann das Enantiomere mit der R-Konfiguration aus dem   racemischen   Gemisch nach üblichen Methoden isoliert werden,   z. B.   durch fraktionierende Umkristallisation eines geeigneten Salzes mit einem optisch aktiven organischen Amin oder durch Ionenpaar-Chromatographie unter Verwendung eines optisch aktiven Kations. 



   Beispiel 1 : 
 EMI14.2 
 



   A)   N-Benzyloxy-tert. Boc*-allothreoninamid  
Eine Lösung von 6, 9 g d, l-tert. Boc-Allothreonin und dem freien Amin aus 5, 3 g   O-Benzylhy-     droxylamin-HCl   (0, 033 Mol ; Freisetzung mit Äthylacetat-Natriumbicarbonat) in 80 ml Tetrahydrofuran wird mit 4, 82 g N-Hydroxybenzotriazol und 6, 5 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach etwa 16stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Aufschlämmung filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an 400 ml Kieselgel chromatographiert. Es wird mit 5 bis 10% Äthylacetat enthaltendem Chloroform eluiert. Es werden jeweils Fraktionen von 200 ml aufgefangen. Die produkthaltigen Fraktionen 7 bis 22 werden eingedampft. Es werden 6, 8 g der Titelverbindung erhalten. 



   B)   (-eis)-N-Benzyloxy-3-tert. butoxycarbonylamino-4-methylazetidinon  
Eine Lösung von 6, 8 g   N-Benzyloxy-tert. Boc-allothreoninamid   in 200 ml Tetrahydrofuran wird mit 5, 24 g Triphenylphosphin und 3, 2 ml Azodicarbonsäurediäthylester versetzt und 16 h gerührt. 



  Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an 500 ml Kieselgel chromatographiert. Es wird mit Methylenchlorid eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand als Diäthyläther umkristallisiert. Es werden insgesamt 2, 65 g des Azetidinons erhalten. Die nochmalige Chromatographie der Mutterlaugen und gemischten Fraktionen liefert weitere 0, 6 g Produkt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Diäthyläther (abgekühlt   auf -20oC)   wird 
 EMI14.3 
 



   Eine Lösung von 3, 2 g   cis-N-Benzyloxy-3-tert. butoxycarbonylamino-4-methylazetidinon   in 200 ml   95% gem   Äthanol wird mit 0, 7 g 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach 40 min sind 249 ml Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther digeriert. Es werden in zwei Anteilen insgesamt 2, 05 g der Titelverbindung vom Fp. 134 bis   136 C   erhalten. 



   D)   ( : t-cis) -3-tert. Butoxycarbonylamino-4-methylazetidinon  
Eine Lösung von 2, 05 g   cis-3-tert. Butyloxycarbonylamino-l-hydroxy-4-methylazetidinon   in 60 ml Methanol wird mit insgesamt 90 ml einer 4, 5molaren Ammoniumacetatlösung (40,20 und 30 ml Anteile) sowie 45 ml einer 1, 5molaren Titantrichloridlösung (20,10 und 50 ml Anteile) versetzt. Die zweite und dritte Zugabe erfolgen nach 15 bzw. 120 min. Nach 135 min wird die Lösung mit dem gleichen Volumen 8%iger Kochsalzlösung verdünnt und dreimal mit jeweils 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit einem Gemisch von jeweils 100 ml   5% niger   Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert.

   Es werden in zwei Anteilen 1, 65 g eines Feststoffes erhalten. Ein Anteil der ersten Kristallmenge wird aus Diäthyläther umkristallisiert. 



    Anm. : *Boc   bedeutet die Butoxycarbonylgruppe. 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 
Eine Lösung von 1, 55 g   cis-3-tert. Butoxycarbonylamino-4-methylazetidinon   in 4 ml Methylenchlorid und 4 ml Anisol wird auf   0 C   abgekühlt und mit 50 ml kalter Trifluoressigsäure versetzt. 



  Nach 90 min werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Benzol versetzt und erneut eingedampft. Dies wird noch zweimal wiederholt. Danach wird der Rückstand in 25 ml Aceton aufgenommen, der anfängliche pH-Wert von 2, 5 mit 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf den pH-Wert 7 eingestellt und das Gemisch mit 2 ml Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Die Lösung wird 4 h bei   0 C   und einem pH-Wert von 7 stehengelassen. Danach wird das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Die erhaltene Aufschlämmung wird filtriert. Das Filtrat wird mit Kochsalz gesättigt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Feststoff wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung getrocknet. Die organischen Schichten werden vereinigt, konzentriert und der Rückstand an 200 ml Kieselgel chromatographiert.

   Eluiert wird mit einem 3 : 1-Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat. Es werden jeweils 100 ml-Fraktionen aufgefangen. Die produkthaltigen Fraktionen 4 bis 11 werden eingedampft. Es werden 850 mg der Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren einer Probe aus Diäthyläther wird die Analysenprobe vom Fp. 165 bis   166 C   erhalten. 



   F)   (-eis)-4-Methyl-2-oxo-3- { [ (phenylmethoxy)-carbonyl]-aminol-1-azetidinsulfonsäure-Ka-   liumsalz
Eine Suspension von 0, 75 g   cis-3-Benzyloxycarbonylamino-4-methylazetidinon   in 7 ml Dimethylformamid (getrocknet mit Molekularsieb 4A, das 15 h im Argonstrom bei   320 C   aktiviert worden ist) und 7 ml Methylenchlorid (getrocknet mit basischem A1203) wird mit 1, 66 g Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Schutzgas werden weitere 1, 66 g des   Pyridin-Schwefeltrioxyd-Komplexes   zugegeben. Das Gemisch wird weitere 16 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Danach wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert.

   Es werden 4, 6 g eines Rückstandes erhalten, der mit 300 ml einer 0, 5molaren wässerigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat versetzt und 10 bis 15 min auf 10 bis   40 C   erwärmt und gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt, auf eine mit   HP20-AG   gefüllte Säule mit den Abmessungen 3 x 60 cm gegeben und mit 400 ml einer 0, 5molaren wässerigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat, 1 1 Wasser und einem 14 : 1-Gemisch aus Wasser und Aceton eluiert. Es werden Fraktionen von jeweils 100 ml aufgefangen. Die produkthaltigen Fraktionen 13 bis 26 werden eingedampft. Es werden 280 mg der Titelverbindung erhalten, die aus einem Gemisch von Methanol und Petroläther umkristallisiert wird.

   Ausbeute 257, 5 mg analytisch reiner Verbin- 
 EMI15.2 
 
 EMI15.3 
 
<tb> 
<tb> 5 C <SEP> (Zers.).CHNSOK <SEP> ; <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> K
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 40, <SEP> 90 <SEP> 3, <SEP> 72 <SEP> 7, <SEP> 95 <SEP> 9, <SEP> 10 <SEP> 11, <SEP> 10 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 40, <SEP> 43 <SEP> 3, <SEP> 60 <SEP> 7, <SEP> 89 <SEP> 8, <SEP> 69 <SEP> 10, <SEP> 82 <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel 2 : (3S-trans)-4-Methyl-2-oxo-3-{[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino}-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Beispiel 1 wird mit 1-tert. Boc-Threonin wiederholt. Es wird die Titelverbindung vom Fp. 



  133 bis   135 C   erhalten. 
 EMI15.4 
 
<tb> 
<tb> 



  CHNSK <SEP> ; <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> K
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 40, <SEP> 90 <SEP> 3, <SEP> 72 <SEP> 7, <SEP> 95 <SEP> 9, <SEP> 10 <SEP> 11, <SEP> 10 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 40, <SEP> 72 <SEP> 3, <SEP> 60 <SEP> 7, <SEP> 99 <SEP> 8, <SEP> 80 <SEP> 10, <SEP> 82. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI15.5 
 Tetrabutylammoniumhydrogensulfat versetzt. Nach 10minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit jeweils 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 Druck eingedampft. Es werden 536 mg Tetrabutylammoniumsalz erhalten. Das Produkt wird in 25 ml Dimethylformamid gelöst, mit 270 mg 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und hydriert. 



  Danach wird der Katalysator durch Kieselgur abfiltriert und das Filtrat zweimal mit jeweils   2, 5 ml-Anteilen   Dimethylformamid gewaschen. Es wird die Titelverbindung in Lösung erhalten. 
 EMI16.1 
 mit 206 mg Dicyclohexylcarbodiimid, 153 mg N-Hydroxybenzotriazol sowie 138 mg Phenylessigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei   0 C   und weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. 



  Danach wird die entstandene Fällung abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Aceton aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird mit 25 ml Aceton versetzt, das mit Kaliumjodid gesättigt ist. Sodann werden 200 ml Diäthyläther zugegeben. Der erhaltene Feststoff (752, 7 mg) ist ein Gemisch aus dem Kaliumsalz und dem Tetrabutylammoniumsalz der Titelverbindung. Der Feststoff wird in 50 ml einer 0, 5normalen wässerigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat gelöst und auf eine HP-20-Säule gegeben. Es wird mit Wasser sowie mit wässerigem Aceton eluiert. Es werden mehrere produkthaltige Fraktionen erhalten, die vereinigt und eingedampft werden. Es hinterbleibt das gereinigte Tetrabutylammoniumsalz. Eine wässerige Lösung des Produkts wird mit dem Kationenaustauscher Dowex 50W-X2 in der Kaliumform behandelt. Das Eluat wird eingedampft.

   Es werden 121, 4 mg der Titelverbindung erhalten. Nach dem Digerieren mit einem Gemisch aus Aceton und Hexan werden 104, 6 mg der Titelverbindung vom Fp. 211 bis   213 C   erhalten. 
 EMI16.2 
 
<tb> 
<tb> 



  CHNOgSK. <SEP> O, <SEP> 5H <SEP> O <SEP> ; <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> K
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 41, <SEP> 72 <SEP> 4, <SEP> 09 <SEP> 8, <SEP> 11 <SEP> 9, <SEP> 28 <SEP> 11, <SEP> 32 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 41, <SEP> 70 <SEP> 4, <SEP> 01 <SEP> 8, <SEP> 07 <SEP> 9, <SEP> 01 <SEP> 11, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> 
 Beispiel 4 : 
 EMI16.3 
    [ (phenylacetyl)-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalztidinsulfonsäure - Kaliumsalz   in 20 ml Wasser wird mit 483 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat versetzt und auf einen pH-Wert von 5, 5 eingestellt. Danach wird die Lösung 6mal mit jeweils 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und eingedampft. 



  Es werden 517, 3 mg eines Öls erhalten. Eine Lösung dieses Öls in 15 ml Dimethylformamid wird mit 400 mg 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und 90 min in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 150 mg Phenylessigsäure, 169 mg N-Hydroxybenzotriazol und 247 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 7 1/2 h gerührt. 



  Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 20 ml Aceton aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird mit 25 ml einer 0, 044molaren Kaliumjodidlösung in Aceton versetzt. Nach dem Verdünnen mit dem gleichen Volumen Diäthyläther wird eine Fällung erhalten, die abfiltriert wird (330 mg). Das Produkt wird in 20 ml einer 0, 05molaren wässerigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat aufgenommen und auf eine mit 50 ml HP-20 gefüllte Säule gegeben. Eluiert wird mit 200 ml Wasser und danach mit einem 1 : 9-Gemisch aus Aceton und Wasser. Es werden Fraktionen von jeweils 50 ml aufgefangen. Das Rydon-positive Material findet sich in den Fraktionen 6 bis 10. Durch Eindampfen der Fraktionen 7 bis 9 werden 81 mg eines Feststoffs erhalten.

   Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Acetonitril und Wasser werden 46 mg der Titelverbindung erhalten, die sich oberhalb   205 C   versetzt. Eine zweite Ausbeute von 6 mg wird aus dem Filtrat erhalten. Eine weitere Ausbeute von 5 mg wird durch Eindampfen 
 EMI16.4 
 
 EMI16.5 
 
<tb> 
<tb> 



  CHNOgSK <SEP> ; <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> K
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 42, <SEP> 84 <SEP> 3, <SEP> 89 <SEP> 8, <SEP> 33 <SEP> 9, <SEP> 53 <SEP> 11, <SEP> 62 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 42, <SEP> 76 <SEP> 3, <SEP> 82 <SEP> 8, <SEP> 32 <SEP> 9, <SEP> 26 <SEP> 11, <SEP> 63 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
Beispiel 5 : {3S-   [3 a (Z), 4 ss]} -3- {[ (2-Amino-4-thiazolyl) - (methoxyimino) -acetyl] -amino} -4-methyl-2-oxo-l-     -azetidinsulfonsäure -Kaliumsalz    
 EMI17.1 
 {[ (phenylmethoxy)-carbonyl] -amino}-l-azetidinsulfonsäure--Tetrabutylammoniumsalz
Eine Lösung von 352, 4 g   (3S-trans)-4-Methyl-2-oxo-3- {[ (phenylmethoxy)-carbonyl] -amino}-     - 1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz   in 20 ml Wasser wird mit 373, 5 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat versetzt.

   Die wässerige Lösung wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 534, 6 mg der Titelverbindung erhalten. 



   B)   {3S- [3a (Z), 4 ss]}-3- {[ (2-Amino-4-thiazolyl)-methoxyimino)-acetyl]-amino}-4-methyl-2-oxo-     -1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz  
Eine Lösung von 534, 6 mg der Verbindung von Stufe (A) in 20 ml Dimethylformamid wird mit 220 mg   10%igem   Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und 2 3/4 h bei Atmosphärendruck hydriert. 



  Danach sind 26, 3 ml Wasserstoff aufgenommen. Das Gemisch wird filtriert und zweimal mit 2, 5 ml Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt (25 ml) und unter Stickstoff mit 161 mg   (Z) -a- (Methoxyimino) -2-amino-4-thiazolessigsäure,   136 mg N-Hydroxybenzotriazol und 164, 8 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und gerührt. Das Gemisch wird weitere 16 h unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert und der gummiartige Rückstand in Aceton aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung von 272 mg   (0,8 Mol)   Kaliumperfluorbutansulfonat in 0, 8 ml Aceton versetzt. Die Aufschlämmung wird mit dem gleichen Volumen Diäthyläther verdünnt und filtriert.

   Es werden 325, 5 mg Rohprodukt erhalten, das durch Chromatographie an 85 ml H-20 AG gereinigt wird. Eluiert wird mit 400 ml Wasser sowie 400 ml eines 9 : 1-Gemisches aus Wasser und Aceton. 



  Es werden 50 ml Fraktionen aufgefangen. Aus den Fraktionen 3 bis 10 werden 335 mg Produkt erhalten. Die Fraktionen 3 bis 5 werden eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus Aceton und Hexan digeriert. Es werden 97, 3 mg der Analysenprobe erhalten. Die Fraktionen 6 bis 10 werden ebenfalls eingedampft und in gleicher Weise digeriert. Es werden weitere 90, 4 mg Produkt als Feststoff erhalten. 
 EMI17.2 
 
<tb> 
<tb> 



  CloHgOK <SEP> ; <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> K
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 29, <SEP> 92 <SEP> 3, <SEP> 01 <SEP> 17, <SEP> 45 <SEP> 15, <SEP> 97 <SEP> 9, <SEP> 74 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 30, <SEP> 32 <SEP> 3, <SEP> 49 <SEP> 15, <SEP> 82 <SEP> 13, <SEP> 95 <SEP> 10, <SEP> 45
<tb> NMR <SEP> (D2 <SEP> 0) <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 57 <SEP> (3H, <SEP> d,) <SEP> = <SEP> 7), <SEP> 3, <SEP> 97 <SEP> (3H, <SEP> S), <SEP> 4, <SEP> 30 <SEP> (IH, <SEP> d <SEP> von <SEP> q, <SEP> j <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 3), <SEP> 4, <SEP> 70 <SEP> 
<tb> (1H, <SEP> d, <SEP> j <SEP> = <SEP> 7), <SEP> 6, <SEP> 95 <SEP> TpM <SEP> (1H, <SEP> S)
<tb> 
 
 EMI17.3 
 
Eine Lösung von 8, 76 g tert.

   Boc-Threonin und dem freien Amin aus 6, 4 g   O-Benzylhydroxyl-     amin-HCl   (Freisetzung mit Äthylacetat-Natriumbicarbonat) in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit 6, 12 g N-Hydroxybenzotriazol und 8,24 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 26 h unter Stickstoff als Schutzgas gerührt, danach filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 300 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird mit Chloroform und einem 3 : 1-Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat. Es werden 7,2 g der Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Diäthyläther und Hexan werden 4, 18 g der Titelverbindung erhalten. 
 EMI17.4 
 



   Eine Lösung von 12, 67 g N-Benzyloxy-tert.Boc-threoninamid, 11,5 g Triphenylphosphin und 6, 23 ml Azodicarbonsäurediäthylester in 380 ml Tetrahydrofuran wird etwa 16 h unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach wird die Lösung eingedampft und an 900 g Kieselgel chromatographiert. Eluiert wird mit einem 3 : 1-Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat. Es werden 13, 69 g Produkt erhalten, das aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert wird. Ausbeute 9, 18 g der Titelverbindung. 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 



   C)   (3S-trans) -3-tert. Butoxycarbony lamino-l-hydroxy -4-methy lazetidinon  
Eine Lösung von 9, 18 g   (3S-trans)-N-Benzyloxy-3-tert. butoxycarbonylamino-4-methylazetidinon   in 300 ml   95%igem Äthanol   wird mit 1, 85 g 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach 141 min wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert. Es werden 5, 12 g der Titelverbindung erhalten. 



   D)   (3S-trans)-3-tert. Butoxycarbonylamino-4-methylazetidinon  
Eine Lösung von 4, 98 g   (3S-trans)-3-tert. Butoxycarbonylamino-l-hydroxy-4-methylazetidinon   in 200 ml Methanol wird mit 132 ml einer 4, 5molaren Lösung von Ammoniumacetat und danach mit 66 ml einer 1, 5molaren Lösung von Titantrichlorid versetzt und 4 1/2 h gerührt. Danach wird die wässerige Lösung mit dem gleichen Volumen 8%iger wässeriger Kochsalzlösung verdünnt und mit   Äthylacetat   extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird eingedampft. Es werden 3, 48 g Rohprodukt erhalten, das aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert wird. Es werden 3, 3 g der Titelverbindung erhalten. 



   E)   (3S-trans)-3-Benzyloxycarbonylamino-4-methylazetidinon  
Eine Lösung von 3, 3 g   (3S-trans)-3-tert. Butoxycarbonylamino-4-methylazetidinon   in 10 ml Dichlormethan und 10 ml Anisol wird auf   0 C   abgekühlt und mit 112 ml Trifluoressigsäure versetzt. 



  Die Lösung wird 90 min gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol versetzt und erneut eingedampft. Diese Massnahme wird zweimal wiederholt. Danach wird der Rückstand in 70 ml Aceton aufgenommen und die Lösung mit 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf einen PH-Wert von 7 eingestellt. Hierauf werden innerhalb 1 h bei einem PH-Wert von 6, 5 bis 7, 5 insgesamt 5, 33 g Chlorameisensäurebenzylester zugegeben. Das Gemisch wird 30 min beim PH-Wert 7 gerührt, danach mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dreimal mit jeweils 400 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit   11   Kieselgel gefüllten Säule chromatographiert.

   Eluiert wird mit einem 4 : 1-Gemisch aus   Äthylacetat.   Es werden 2, 19 g Produkt erhalten, das aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert wird. Ausbeute 1, 125 g der Titelverbindung. 



   F)   (3S-trans)-4-Methyl-2-oxo-3- { [ (phenylmethoxy)-carbonyl]-amino t-1-azetidinsulfonsäure-   -Tetrabutylammoniumsalz
Eine Lösung von 600 mg   (3S-trans)-3-Benzyloxycarbonylamino-4-methylazetidinon   in 2 ml Dimethylformamid wird auf   0 C   abgekühlt und mit 4 ml einer 0, 8molaren Lösung von Schwefeltrioxyd in Dimethylformamid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 h unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt und danach in 80 ml einer 0, 5molaren wässerigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat vom   PH-Wert 5, 5   eingegossen. Die Lösung wird dreimal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden verworfen. Hierauf werden 868 mg Tetrabutylammoniumbisulfat zugegeben.

   Die erhaltene Lösung wird viermal mit jeweils 75 ml-Anteilen Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit 8%iger wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1, 54 g der Titelverbindung erhalten. 
 EMI18.1 
 
Eine Lösung von 1, 54 g der in Stufe F) erhaltenen Verbindung in 45 ml Dimethylformamid wird mit 800 mg 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und 2 h in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 1, 24 g   (Z) -2-Amino-Ct- [ (l-diphe-     nylmethoxyearbonyl-l-methyläthoxy)-imino]-4-thiazolylessigsäure, 0, 4   g N-Hydroxybenzotriazol und 580 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und etwa 16 h gerührt.

   Anschliessend wird die erhaltene Aufschlämmung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 20 ml Aceton digeriert und filtriert. Das Filtrat sowie 2 ml der Waschlösung werden mit 868 mg Kaliumperfluorbutansulfonat in 3 ml Aceton versetzt. Danach wird das Gemisch mit 75 ml Diäthyläther verdünnt. Der Überstand wird von der Fällung dekantiert, mit Diäthyläther digeriert und filtriert. Es werden 0, 91 g der Titelverbindung erhalten. Die Mutterlauge wird mit weiteren 100 ml Diäthyläther verdünnt. 



  Dabei werden nochmals 0, 45 g der Titelverbindung erhalten. 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
 EMI19.1 
 
Eine Aufschlämmung von 140 mg der in Stufe G) erhaltenen Verbindung (erste Kristallausbeute) in 0, 5 ml Anisol wird   bei-12 C   mit 2, 5 ml einer auf -10 C abgekühlten Trifluoressigsäure unter Stickstoff als Schutzgas versetzt und gerührt. Nach 10 min werden 10 ml Diäthyläther und 5 ml Hexan zugegeben, und die erhaltene Aufschlämmung wird 5 min bei-12 C gerührt. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Der Feststoff wird abzentrifugiert und zweimal mit Diäthyläther gewaschen. Der feste Rückstand wird in 5 ml kaltem Wasser gelöst, sofort mit 0, 4n Kalilauge auf einen pH-Wert von 5, 5 eingestellt und danach auf eine mit 80 ml HP-20 AG gefüllte Säule gegeben. Eluiert wird mit Wasser. Es werden Fraktionen von jeweils 10 ml aufgefangen.

   Die Fraktionen 7 bis 11 werden eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton versetzt und nochmals eingedampft. Dies wird weitere zweimal wiederholt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. 
 EMI19.2 
 
 EMI19.3 
 
<tb> 
<tb> 



  CHNgOgS <SEP> ; <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> K
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 30, <SEP> 51 <SEP> 2, <SEP> 95 <SEP> 13, <SEP> 69 <SEP> 12, <SEP> 53 <SEP> 15, <SEP> 28
<tb> gef.: <SEP> 29,63 <SEP> 3,20 <SEP> 12,96 <SEP> 11,94 <SEP> 12,78
<tb> NMR <SEP> (Dz <SEP> 0) <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 46 <SEP> (S, <SEP> 6H), <SEP> 1, <SEP> 58 <SEP> (IH, <SEP> d,) <SEP> = <SEP> 7), <SEP> 4, <SEP> 28 <SEP> (1H, <SEP> d <SEP> von <SEP> q,) <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 2, <SEP> 5), <SEP> 
<tb> 4, <SEP> 67 <SEP> (lH, <SEP> d,) <SEP> = <SEP> 2), <SEP> 6, <SEP> 95 <SEP> TpM <SEP> (S, <SEP> 1H).
<tb> 
 



   Die verbleibenden 1, 22 g   (3S-[3&alpha;(Z),4ss]}-3-[[{(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-diphenylmethoxycar-   bonyl-1-methyläthoxy)-imino]-=acetyl}-amino]]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz (Kristallausbeute 1 und 2) werden auf die vorstehend beschriebene Weise mit 4, 2 ml Anisol und 16 ml Trifluoressigsäure versetzt und 13 min   bei-15 C   behandelt. Das Rohprodukt wird an einer mit 300 ml HP-20 AG gefüllten Säule chromatographiert. Es werden Fraktionen von jeweils 60 ml aufgefangen. Aus den Fraktionen 6 bis 9 werden nach Behandlung auf die vorstehend beschriebene Weise 694 mg der Titelverbindung erhalten. 



   Beispiel 7 :   [3&alpha;(Z),4&alpha;]-3-{[(2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl]-amino}-4-methyl-2-oxo-1-azeti-   dinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 51, 8 mg cis-4-Methyl-2-oxo-3- {[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino}-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz und 51 mg Tetra-n-butylammoniumbisulfat in 5 ml Wasser wird 4mal mit jeweils 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und eingedampft. Es hinterbleiben 81 mg eines Öls. Dieses Öl wird in 4 ml Dimethylformamid aufgenommen, mit 40 mg 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und 2 h in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und mit 1 ml Dimethylformamid ausgewaschen.

   Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt, mit 31 mg   (Z)-2-Amino-&alpha;-(methoxyiminbo)-4-thiazo-   lylessigsäure, 27 mg N-Hydroxybenzotriazol und 31, 5 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und etwa 16 h gerührt. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 3 ml Aceton digeriert. Die erhaltene Aufschlämmung wird zentrifugiert und der Überstand mit 51 mg Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt. Nach dem Verdünnen mit 5 ml Diäthyläther wird der ausgefällte Feststoff abfiltriert, in Wasser gelöst und an 40 ml HP-20 AG chromatographiert. Es wird mit Waser eluiert, und es werden Fraktionen von jeweils 20 ml aufgefangen. In den Fraktionen 3 bis 5 ist Rydon-positives Material enthalten. Diese Fraktionen werden eingedampft, und der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert.

   Es werden 23 mg der Titelverbindung als hygroskopischer Feststoff erhalten. 
 EMI19.4 
 
<tb> 
<tb> 



  CioHi50S, <SEP> K <SEP> ; <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 29, <SEP> 91 <SEP> 3, <SEP> 01 <SEP> 17, <SEP> 44 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 29, <SEP> 30 <SEP> 3, <SEP> 31 <SEP> 16, <SEP> 66 <SEP> 
<tb> NMR <SEP> (D2O) <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 40 <SEP> (3H, <SEP> d, <SEP> j <SEP> = <SEP> 7), <SEP> 3, <SEP> 97 <SEP> (3H, <SEP> S), <SEP> 4, <SEP> 46 <SEP> (lH,) <SEP> = <SEP> 7), <SEP> 5, <SEP> 37 <SEP> (1H, <SEP> d,
<tb> ) <SEP> =7), <SEP> 6, <SEP> 97TpM <SEP> (lH, <SEP> S).
<tb> 
 Beispiel 8 : 
 EMI19.5 
 A) tert. Boc-l-Allothreonin Eine Suspension von 6, 72 g 1-Allothreonin in 70 ml 50%igem wässerigem Dioxan wird mit 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 9, 45 ml Triäthylamin und 18, 1 g tert. Butylpyrocarbonat versetzt. Das Gemisch wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 70 ml Wasser und 140 ml Äthylacetat verdünnt.

   Nach gründlichem Schütteln werden die Schichten voneinander getrennt, und die organische Schicht wird mit 30 ml eines Gemisches aus 2 Teilen Wasser und 1 Teil Kochsalzlösung gewaschen. Die wässerigen Phasen werden vereinigt und sodann mit 70 ml Äthylacetat rückextrahiert. Die wässerige Phase wird in einem Eisbad abgekühlt und mit   10% iger   Kaliumbisulfitlösung auf einen pH-Wert von 2, 3 eingestellt. Danach wird die angesäuerte Lösung viermal mit jeweils 150 ml   Äthylacetat   extrahiert. 



  Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 9, 13 g der Titelverbindung. 
 EMI20.1 
 lauge gelöst. Sodann werden 5, 22 g   Methoxyamin-hydrochlorid   und 8, 67 g   l-Äthyl-3, 3- (dimethylami-     nopropyl)-carbodiimid-HCl   zugegeben. Das Gemisch wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit Natrium-Kaliumtartrat gesättigt. Das erhaltene Gemisch wird viermal mit jeweils 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 7, 38 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten. 



    C) 0-Methansulfonyl-N-methoxy-tert. Boc-l-allothreoninamid   
Eine Lösung von 7, 32 g   N-Methoxy-tert. Boc-allothreoninamid   in 40 ml Pyridin wird unter 
 EMI20.2 
 wärmt und 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Hierauf werden 500 ml Äthylacetat zugegeben und die Lösung wird mit 250 ml eiskalter 3n Salzsäure und hierauf mit 100 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 8, 64 g der Titelverbindung als weisser Feststoff. 



   D)   (3S-cis)-3-tert. Butoxycarbonylamino-l-methoxy-4-methylazetidinon  
Eine Lösung von 8, 64 g   0-Methansulfonyl-N-methoxy-tert. Boc-l-allothreoninamid   in 530 ml Aceton wird mit 11 g festem Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas langsam auf   65 C   erhitzt und 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch durch Kieselgur filtriert und der Filterrückstand mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 250 ml Äthylacetat aufgenommen und die Lösung mit 100 ml In Salzsäure und 100 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Hierauf wird die Äthylacetatlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 6, 63 g rohe Titelverbindung. 



    E) (3S-cis)-3-tert. Butoxycarbonylamino-4-methylazetidinon   
1, 35 g Natrium werden in etwa 300 ml flüssigem Ammoniak bei-50 C gelöst. Sodann wird mittels einer Injektionsspritze eine Lösung von 5, 87 g   (3S-cis)-3-tert. Butoxycarbonylamino-l-meth-   oxy-4-methylazetidinon in 35 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Danach werden noch weitere 10 ml Tetrahydrofuran durch die Spritze zugegeben. Gegen Ende der Zugabe werden etwa 100 ml weiteres Natrium zugegeben. Das Gemisch wird weitere 5 min gerührt und sodann rasch mit 3, 35 g festem Ammoniumchlorid versetzt. Das Ammoniak wird im Stickstoffstrom verdampft und der Rückstand mit 250 ml Äthylacetat versetzt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und eingedampft. Es werden 4, 82 g der Titelverbindung erhalten. 



   F)   (3S-cis) -3-tert. Butoxycarbonylamino-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsäure - Tetrabutylam-   moniumsalz
Eine Lösung von 4, 98 g [3S,   4R]-3-tert. Butoxycarbonylamino-4-methylazetidinon   in 30 ml Dimethylformamid wird mit 11, 9 g Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex versetzt und unter Stickstoff 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden weitere 1, 8 g des Pyridin-Schwefeltrioxydkomplexes zugegeben, und das Gemisch wird nochmals 80 h gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in 700 ml einer 0, 5molaren wässerigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat eingegossen und dreimal mit jeweils 300 ml Methylenchlorid gewaschen. Danach wird die wässerige Lösung mit   8, 45 g   Tetra-n-butylammoniumbisulfat versetzt und das Gemisch viermal mit jeweils 300 ml Methylenchlorid extrahiert.

   Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und einge- 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 dampft. Es werden 10, 76 g der Titelverbindung als Schmiere erhalten. 



   G) (3S-cis)-3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure
Eine Lösung von 10, 76 g der in F) erhaltenen Verbindung in 50 ml 95- bis 97%iger Ameisensäure wird 4 h unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach wird eine geringe Menge des Produkts aus einer vorhergehenden Umsetzung zum Animpfen zugegeben und das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt. Hierauf wird das Gemisch etwa 16 h in einer Tiefkühltruhe stehengelassen. 



  Danach wird das gefrorene Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere Stunde gerührt. 



  Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Es werden 982 mg der Titelverbindung erhalten. Das Filtrat wird mit 1 1 Methylenchlorid verdünnt und 4 h   bei-20 C   stehengelassen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Wasser, Methanol und Aceton umkristallisiert. Es werden weitere 167 mg der Titelverbindung erhalten. 



   NMR (D2O): 1,63 (3H,   d,) = 6, 5   cps). 



   IR-Absorptionsspektrum   (Nujol) :   1775 cm
Beispiel 9 :   {3S-[3&alpha;(Z),4&alpha;]}-3-{[(2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyinino)-acetyl]-amino}-4-methyl-2-oxo-1- -azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz  
Eine Lösung von 201 mg   (Z)-2-Amino-&alpha;-(methoxyimino)-4-thiazolylessigsäure   und 153 mg N-Hydroxybenzotriazol-monohydrat in 3 ml Dimethylformamid wird mit 206 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Danach wird das Gemisch 20 min unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt und hierauf mit einer Lösung von 180 mg (3S-cis)-3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure und 0, 14 ml Triäthylamino in 2 ml Dimethylformamid versetzt. Weitere 1 ml Dimethylformamid werden zum Spülen zugegeben. Das Gemisch wird etwa 16 h gerührt. Hierauf wird die erhaltene Aufschlämmung unter vermindertem Druck eingedampft.

   Der Rückstand wird mit 12 ml Aceton digeriert und abgeschleudert. Die überstehende Lösung wird mit 338 mg Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt und mit 10 ml Diäthyläther verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert und an 200 ml HP-20 AG chromatographiert. Es wird mit Wasser eluiert und jeweils 20 ml Fraktionen werden aufgefangen. Die Fraktionen 18 bis 30 werden vereinigt und gefriergetrocknet. Es werden 274 mg der Titelverbindung als hygroskopischer Feststoff erhalten. 
 EMI21.1 
 
<tb> 
<tb> 



  CHNOeSK <SEP> ; <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 29, <SEP> 91 <SEP> 3, <SEP> 01 <SEP> 17, <SEP> 44 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 30, <SEP> 03 <SEP> 3, <SEP> 21 <SEP> 17, <SEP> 06
<tb> NMR <SEP> (D2O) <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 40 <SEP> (3H, <SEP> d <SEP> ;) <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 5), <SEP> 3, <SEP> 98 <SEP> (3H, <SEP> S), <SEP> 4, <SEP> 48 <SEP> (1H, <SEP> d <SEP> von <SEP> t, <SEP> ; <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 4, <SEP> 5, <SEP> 5), <SEP> 
<tb> 5, <SEP> 36 <SEP> (IH, <SEP> d,) <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 5), <SEP> 6, <SEP> 97 <SEP> (1H, <SEP> S).
<tb> 
 



   Beispiele 10 bis 13 :
Beispiel 9 wird mit (3S-trans)-3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure und den in Spalte I aufgeführten Säuren wiederholt. Es werden die in Spalte II aufgeführten Produkte erhalten. 
 EMI21.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Beispiel <SEP> Spalte <SEP> I <SEP> Spalte <SEP> II
<tb> 10 <SEP> (R)-a- <SEP> { <SEP> { <SEP> [t <SEP> {3- <SEP> [(2-Furanylmethylen)- <SEP> {3S-[3&alpha;(R*),4ss]}-3- {{[[ < {3-[(2-Fuamino] <SEP> -2-oxo-1-imidazolidinyl}- <SEP> ranylmethylen)-amino]-2-oxo-1-imidcarbonyl]]-amino}}-phenylessigsäure <SEP> azolidinyl}-carbonyl > -amino]]-phenylacetyl}}-amino-4-methy].-2-oxo-l-
<tb> -azetidinsulfonsäure, <SEP> Kaliumsalz, <SEP> 
<tb> Fp. <SEP> 213 C <SEP> (Zers.)
<tb> 11 <SEP> (R)-&alpha;-{[(4-Äthyl-1,3-dioxo-1- <SEP> {3S-[3&alpha;

  (R*),4ss]}-3-{{[[{[ <SEP> (4-Äthyl-
<tb> -piperazinyl) <SEP> -carbonyl]-amino}- <SEP> -2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-
<tb> -phenylessigsäure <SEP> -amino} <SEP> -phenylacetyl]]-amino}}-4-methyl-1-oxo-1-azetidinsulfonsäure,
<tb> Kaliumsalz, <SEP> Fp. <SEP> 177 C <SEP> (Zers.)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
 EMI22.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Spalte <SEP> I <SEP> Spalte <SEP> II <SEP> 
<tb> 12 <SEP> (Z)-2-Amino-a- <SEP> (hydroxyimino)- <SEP> {3S- <SEP> [3a <SEP> (Z), <SEP> 4ss]}-3- <SEP> { <SEP> [ <SEP> (2-Amino-4- <SEP> 
<tb> - <SEP> 4-thiazolylessigsäure-thiazolyl)- <SEP> (hydroxyimino)-acetyl]- <SEP> 
<tb> - <SEP> amino} <SEP> -4-methyl-2-oxo-l-azetidin- <SEP> 
<tb> sulfonsäure, <SEP> Kaliumsalz <SEP> ;

   <SEP> 
<tb> Fp. <SEP> 230 C
<tb> 13 <SEP> ()-s- <SEP> [ <SEP> (Aminooxoacetyl)-amino]- <SEP> {3S- <SEP> [3a <SEP> (), <SEP> 46]}-3- <SEP> [ <SEP> [ <SEP> { <SEP> [ <SEP> (Aminooxo-
<tb> -2-thiophenessigsäure <SEP> acetyl) <SEP> -amino]-2-thienylacetyl}-
<tb> - <SEP> amino <SEP> TI <SEP> -4-methy <SEP> 1-2-oxo-1-azetidin- <SEP> 
<tb> sulfonsäure, <SEP> Kaliumsalz,
<tb> Fp. <SEP> 135 C <SEP> (Zers.) <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel 14 : {3S-   [3&alpha;(Z),4ss]}-3- < {{(2-Amino-4-thiazolyl)-[[{1,1-dimethyl-2-[(4-nitrophenyl)-methoxy]-2-   -oxoäthyl}-imino]]-acetyl}}-amino > -4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Aufschlämmung von 0, 36 g (3S-trans)-3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure in 
 EMI22.2 
 säure, 0, 334 g N-Hydroxybenzotriazol und 0, 453 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben.

   Das Gemisch wird 12 h bei   26 C   gerührt. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 30 ml Aceton digeriert. Nach 5minütigem Rühren werden die Feststoffe abfiltriert, und das Filtrat wird mit 3, 680 g Kaliumperfluorbutansulfonat in 5 ml Aceton versetzt. Die Titelverbindung wird durch Zusatz von etwa 40 ml Diäthyläther ausgefällt, abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 1, 073 g Produkt erhalten. Aus dem Filtrat wird eine zweite Menge von 0,066 g der Titelverbindung erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 1, 14 g. 
 EMI22.3 
 
<tb> 
<tb> 



  C20H21N6O10S2K <SEP> . <SEP> H2O; <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> K
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 38, <SEP> 33 <SEP> 3, <SEP> 70 <SEP> 13, <SEP> 41 <SEP> 10, <SEP> 23 <SEP> 6, <SEP> 24 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 38, <SEP> 30 <SEP> 3, <SEP> 63 <SEP> 13, <SEP> 41 <SEP> 9, <SEP> 88 <SEP> 5, <SEP> 98 <SEP> 
<tb> 
 Beispiel 15 : [3a   (Z), 4&alpha;]-3-[[{(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino]-acetyl}-amino]]-   
 EMI22.4 
 sulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz in 5 ml Dimethylformamid wird mit 90 mg 10%igem Palladium- -auf-Calciumcarbonat versetzt und 2 h in Wasserstoffatmosphäre gerührt.

   Danach wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat unter Stickstoff als Schutzgas mit 146 mg   (Z)-2-Amino-a- [ (l-diphe-   nylmethoxycarbonyl-1-methyläthoxy)-imino]-4-thiazolylessigsäure, 73 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 51 mg N-Hydroxybenzotriazol versetzt und 16 h gerührt. Sodann wird die erhaltene Aufschlämmung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 4 ml Aceton digeriert. Die Aufschlämmung wird filtriert und der Filterrückstand zweimal mit jeweils 2 ml Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und mit 113 mg Kaliumperfluorbutansulfonat versetzt. Danach wird das Gemisch mit 24 ml Diäthyläther verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wird abzentrifugiert und dreimal mit Diäthyläther gewaschen.

   Es werden 186 mg der Titelverbindung erhalten. 
 EMI22.5 
 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 sol wird   auf-12 C   abgekühlt und   bei-10 C   mit 3, 0 ml destillierter Trifluoressigsäure versetzt. Die erhaltene Lösung wird 10 min gerührt und danach mit 12 ml Diäthyläther und 6 ml Hexan versetzt. Nach 5minütigem Rühren   bei -10oC   und 15minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird der entstandene Feststoff zentrifugiert und viermal mit Diäthyläther gewaschen. Es werden 141 mg Substanz erhalten. Das Produkt wird unter vermindertem Druck getrocknet, pulverisiert, in 5 ml kaltem Wasser gelöst und sofort mit 0, 4n Kalilauge auf den PH-Wert von   5, 6 eingestellt.   Danach wird die Lösung auf eine mit 100 ml HP-20 AG gefüllte Säule gegeben und mit Wasser eluiert. Es werden 10 ml Fraktionen aufgefangen.

   Die Fraktionen 8 bis 12 werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Acetonitril versetzt und eingedampft. Dies wird noch weitere zweimal wiederholt. Danach wird der erhaltene Rückstand mit Diäthyläther digeriert und der Feststoff abfiltriert. Es werden 101, 7 mg der Titelverbindung als hygroskopischer Feststoff erhalten. 
 EMI23.1 
 
<tb> 
<tb> 



  C <SEP> 13 <SEP> H15 <SEP> N <SEP> 6 <SEP> 0 <SEP> aS <SEP> 2. <SEP> 2 <SEP> K <SEP> ; <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> K
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 30, <SEP> 51 <SEP> 2, <SEP> 95 <SEP> 13, <SEP> 69 <SEP> 12, <SEP> 53 <SEP> 15, <SEP> 28
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 30, <SEP> 11 <SEP> 3, <SEP> 26 <SEP> 13, <SEP> 35 <SEP> 12, <SEP> 12 <SEP> 15, <SEP> 02
<tb> 
 
Beispiel 16 : {3S-   [3&alpha;(Z),4ss]}-3-[[{(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino]-acetyl}-ami-     noL-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsäure  
Eine Lösung von 87, 3 mg   {3S- [3a (Z), 4ss]}-3- [t { (2-Amino-4-thiazolyl)- [ (l-carboxy-l-methyl-   äthoxy)-imino]-acetyl}-amino]]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Dikaliumsalz (vgl.Beispiel6) in 1, 38 ml Wasser wird auf   0 C   abgekühlt und mit 0, 34 ml In Salzsäure versetzt.

   Die entstandene kristalline Fällung wird zentrifugiert. Der feuchte Feststoff wird in Methanol gelöst und die Lösung filtriert. Das Filtrat wird auf etwa 0, 5 ml eingeengt und mit 1 ml Wasser versetzt. Die ausgefällte Verbindung wird abfiltriert. Es werden 55, 9 mg der Titelverbindung erhalten. 



   Beispiel 17 : {3S- [3a   (Z), 46]}-3- [ [   { (2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino]-acetyl}-ami no ]]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Natriumsalz 
 EMI23.2 
 
7no]-acetyl}-amino]]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure werden mit 0, 207 ml In Natronlauge vermischt und gelinde erwärmt, bis alles in Lösung gegangen ist. Danach wird das Wasser durch azeotrope Destillation mit Acetonitril abgetrennt und der Rückstand aus einem Gemisch von 0, 5 ml Methanol und 1 ml Acetonitril umkristallisiert. Es werden 81, 8 mg Feststoff erhalten. Nach nochmaliger Umkristallisation aus 0, 8 ml Methanol werden 47, 9 mg Produkt erhalten. Bei einer dritten Umkristallisation aus 0, 24 ml Methanol und 0, 24 ml wasserfreiem Äthanol werden 44, 8 mg Produkt erhalten.

   Bei einer vierten Umkristallisation aus 0, 225 ml Methanol und 0, 225 ml wasserfreiem Äthanol werden 38, 8 mg Produkt erhalten. Der Feststoff wird 18 h bei   20 C/0, 01   Torr getrocknet und danach 24 h mit der Luftfeuchtigkeit ins Gleichgewicht gebracht. Es werden 40, 9 mg der Titelverbindung erhalten. 



   Beispiel 18 : 
 EMI23.3 
 [3cc (Z), 4ss11-3-K { (2-Amino-4-thiazolyl)- [ (1-carboxy-l-methyläthoxy)-iminol-acetyll-ami-3, 0 g des Produkts von Beispiel 16 werden in 30 ml Wasser suspendiert und mit In Natronlauge titriert. Dies erfordert 12, 0 ml. Es wird die Titelverbindung erhalten. Der PH-Wert wird mit einer geringen Menge des Kationenaustauschers Dowex 50W-X2 in der   H-Form   auf 6, 5 eingestellt. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit 66, 3 ml Wasser verdünnt. Ein Anteil von 6, 63 g wird für andere Zwecke entnommen. Das restliche Filtrat wird gefriergetrocknet. Es werden 2, 38 g Feststoff erhalten. Das Produkt wird 24 h mit Luftfeuchtigkeit ins Gleichgewicht gebracht. Es werden 2, 54 g der Titelverbindung erhalten. 



   Beispiele 19 bis 21 :
Beispiel 9 wird wiederholt. Es werden die in Spalte I aufgeführten Verbindungen verwendet und die in Spalte II aufgeführten Produkte erhalten. 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
 EMI24.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Beispiel <SEP> Spalte <SEP> I <SEP> Spalte <SEP> 11 <SEP> 
<tb> 19 <SEP> (R) <SEP> -a- < H[ <SEP> 2, <SEP> 3-Dioxo-4- <SEP> {[ <SEP> (phenyl- <SEP> {3S- <SEP> [3 <SEP> 0 <SEP> ! <SEP> < R*), <SEP> 4 <SEP> a] <SEP> t- < 4-H <SEP> [ <SEP> [ <SEP> {2- <SEP> [ <SEP> (4-Me- <SEP> 
<tb> methoxy)-carbonyl]-amino}-l-pi-thyl-2-oxo-l-sulfo-3-azetidinyl)perazinylll-carbonylll-amino > --amino]-2-oxo-l-phenyl-äthyl <SEP> 1-aminoll- <SEP> 
<tb> -phenylessigsäure <SEP> -carbonyl}}-2,3-dioxo-1-piperazinyl > -
<tb> - <SEP> carbaminsäure-phenylmethylester- <SEP> 
<tb> - <SEP> Kaliumsalz, <SEP> Fp. <SEP> 191 C <SEP> (Zers.)
<tb> 20 <SEP> (R)-&alpha;-{{[[{[(2-Furanylmethylen)- <SEP> {3S-[3&alpha;(R*),4&alpha;

  ]}-3- [[ < {3-[(2-Fu-
<tb> -amino] <SEP> -2-oxo-imidazolidinyl}- <SEP> ranylmethylen)-amino]-2-oxo-1-imid-
<tb> -carbonyl]]-amino}}-phenylessig- <SEP> azolidinyl}-carbonyl > -amino]]-phesäure <SEP> nylacetyl}}-amino -4-methyl-2-oxo-
<tb> -1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
<tb> 21 <SEP> (R)-&alpha;-{[(4-Äthyl-2,3-dioxo- <SEP> {3S-[3&alpha;(R*),4&alpha;]}-3-{{[[{[ <SEP> (4-Äthyl-
<tb> - <SEP> l-piperazinyl)-carbonyl]-amino}--1, <SEP> 3-dioxo-l-piperazinyD-carbonyl]- <SEP> 
<tb> -phenylessigsäure <SEP> -amino} <SEP> -phenylacetyl]]-amino}]-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsäure-
<tb> - <SEP> Kaliumsalz <SEP> 
<tb> 
 
 EMI24.2 
 
 EMI24.3 
 
<tb> 
<tb> 



  :C13H15O8N5S2K2 <SEP> . <SEP> 0,5 <SEP> H2O; <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 29, <SEP> 99 <SEP> 3, <SEP> 10 <SEP> 13, <SEP> 45 <SEP> 12, <SEP> 32 <SEP> 
<tb> gef.: <SEP> 29,94 <SEP> 3,30 <SEP> 13,30 <SEP> 11,93
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
 
<tb> 
<tb> NMR <SEP> (D20) <SEP> 1, <SEP> 44 <SEP> (3H, <SEP> d,) <SEP> = <SEP> 75), <SEP> 1, <SEP> 46 <SEP> (6H, <SEP> S), <SEP> 4, <SEP> 48 <SEP> (1H, <SEP> d <SEP> von <SEP> t,) <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 5, <SEP> 5, <SEP> 5), <SEP> 
<tb> 5, <SEP> 34 <SEP> (IH, <SEP> d,) <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 5), <SEP> 6, <SEP> 96 <SEP> TpM <SEP> (1H, <SEP> S).
<tb> 
 



   Beispiel 23 :   (i)-3-Amino-4, 4-dimethyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsäure   
A)   ()-4,   4-Dimethyl-2-oxo-l-azetidin-tert. butyldiphenylsilan
Eine Lösung von 40, 5 ml   tert. Butylchloridphenylsilan   in 112 ml Dimethylformamid wird auf   0 C   abgekühlt und mit 22 ml Triäthylamin versetzt. Danach wird die abgekühlte Lösung innerhalb 10 min tropfenweise mit einer Lösung von 12, 87 g   4, 4-Dimethyl-2-azetidinon   in 25 ml Dimethylformamid versetzt. Die erhaltene trübe Lösung wird unter Argon als Schutzgas 18 h bei   50C   gerührt. 



  Hierauf wird das Gemisch in 400 ml Eiswasser eingegossen und dreimal mit jeweils 150 ml eines 2 : 1-Gemisches aus Diäthyläther und Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und viermal mit jeweils 100 ml einer 0, 5molaren wässerigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphatpuffer, einmal mit 150 ml wässeriger Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit jeweils 150 ml Wasser gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 33, 03 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten. 



   B)   ( : ! :) -3-Azido-4, 4-dimethyl-2-oxo-l-azetidin-tert. butyl-diphenylsilan  
In einem 100 ml Dreihalskolben wird unter Argon als Schutzgas und   bei-50 C   eine Lösung von 4, 25 ml einer   1, 6molaren   Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 11 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellt. Sodann wird eine Lösung von 0, 083 g Triphenylmethan in 1 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die erhaltene Lösung wird   auf-60 C   abgekühlt und mittels einer Injektionsspritze tropfenweise mit 1, 0 ml Diisopropylamin versetzt. Danach wird das Gemisch 15 min gerührt und auf   - 78 C   abgekühlt. Hierauf wird mittels einer Injektionsspritze langsam eine Lösung von 2, 3 g   ()-4, 4-Dimethyl-2-oxo-l-azetidin-tert. butyldiphenylsilan   in 8 ml Tetrahydrofuran eingetragen. 



  Die erhaltene Lösung wird 20 min bei-78 C gerührt. Während dieser Zeit bildet sich eine starke Fällung, und ein gleichmässiges Rühren wird schwierig. Es wird eine Lösung von 1, 33 g p-Toluolsulfonylazid in 5 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Das erhaltene Gemisch wird 20 min   bei-78 C   gerührt. Hierauf werden 2 ml Trimethylsilylchlorid eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h gerührt. Danach wird das Gemisch auf   0 C   abgekühlt und in 150 ml auf   0 C   abgekühltes Äthylacetat gegossen. Sodann wird eine 0, 5molare wässerige Lösung von einbasischem Kaliumphosphatpuffer in solcher Menge zugegeben, dass sowohl die wässerige Phase als auch die organische Phase sich klärt.

   Die beiden Schichten werden voneinander getrennt, und die organische Phase wird dreimal mit jeweils 150 ml der 0, 5molaren wässerigen Lösung des einbasischen Kaliumphosphatpuffers, einmal mit 150 ml Kochsalzlösung und einmal mit 150 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 2, 83 g eines Öls, das sich nach dem Digerieren mit Hexan verfestigt. Ausbeute 1, 67 g der Titelverbindung. 



   C)   (i)-3-Azido-4, 4-dimethyl-2-oxo-l-azetidin  
In einem 50 ml fassenden Dreihalskolben werden 1, 52 g   ()-3-Azido-4, 4-dimethyl-2-oxo-l-aze-     tidin-tert.   butyldiphenylsilan in 25 ml Acetonitril gelöst. Sodann wird die Lösung mit 0, 25 ml 48%iger Fluorwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. In Abständen von 60 min werden 0, 5 ml Anteile 48%iger Fluorwasserstoffsäure zugegeben. Nach 6 1/2 h sind insgesamt 3, 25 ml 48%iger Fluorwasserstoffsäure zugesetzt worden. Das Reaktionsgemisch wird danach auf   0 C   abgekühlt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit 120 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird danach mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

   Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 1, 34 g eines Öls, das an 27 g Kieselgel chromatographiert wird. Zunächst wird mit Hexan und danach mit 33% Äthylacetat enthaltendem Hexan eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 0, 358 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten. 



   D)   ()-3-Azido-4, 4-dimethyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz  
0, 10 g   ()-3-Azido-4, 4-dimethyl-2-oxo-l-azetidin   werden unter Argon als Schutzgas bei   0 C   mit 2, 8 ml einer 0, 5molaren Lösung des Dimethylformamid-Schwefeltrioxydkomplexes versetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 45 min gerührt. Danach wird die Lösung in 20 ml 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 einer 0, 5molaren wässerigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphatpuffer vom PH-Wert 5, 5 gegossen. Dieses Gemisch wird dreimal mit jeweils 20 ml Methylenchlorid gewaschen. Die Methylenchloridlösungen werden verworfen. Danach werden 0, 237 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat zugegeben. 



  Die wässerige Lösung wird viermal mit jeweils 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit 20 ml 8%iger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 0, 31 g eines Öls erhalten. Aus dem NMR-Spektrum ergibt sich, dass das Produkt ein Gemisch aus 50% Dimethylformamid und 50% der Titelverbindung ist. 



   E)   (i)-3-Amino-4, 4-dimethyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsäure  
Eine Lösung von 0, 155 g (¯)-3-Azido-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz in 0, 6 ml Methanol wird in Gegenwart von 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff während 20 min bei Normaldruck hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und mit Methylenchlorid ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und mit 0, 123 ml 97%iger Ameisensäure behandelt. Die erhaltene trübe Lösung wird 1 h bei   5 C   stehengelassen. Danach wird der auskristallisierte Feststoff abfiltriert. Ausbeute 0, 0664 g der Titelverbindung vom Fp. 200 bis   202 C   (Zers.). 



   NMR   (D20) : 1, 64   (3H, S),   1, 68 (3H,   S),   4, 42 (1H,   S). 



   IR-Absorptionsspektrum    (KBr): 1765cm  
Beispiel 24 : 
 EMI26.1 
 [dinsulfonsäure-Kaliumsalz
Eine Lösung von 50 mg N-Hydroxybenzotriazol-hydrat und   0, 323 mMol (Z)-2-Amino-a- (methoxy-   imino)-4-thiazolylessigsäure in 0, 5 ml Dimethylformamid wird unter Argon als Schutzgas bei Raumtemperatur mit 67 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird   l   h gerührt. 



  Sodann werden 57 mg (¯)-3-Amino-4,4-dimethyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure und danach 0, 05 ml Triäthylamin zugegeben. Das Gemisch wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Dimethylformamid bei 30 C im Hochvakuum abdestilliert und der Rückstand in 4 ml Aceton aufgeschlämmt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit 4 ml Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und mit 85 mg Kaliumperfluorbutansulfonat und anschliessend mit Diäthyläther versetzt. Die erhaltene Schmiere wird mit Diäthyläther digeriert. Es werden 40 mg eines weisslichen Feststoffs erhalten, der an einer mit 70 ml HP-20 AG gefüllten Säule chromatographiert wird. Es wird mit Wasser eluiert und es werden 5 ml Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 16 bis 40 werden eingedampft. Es hinterbleiben 20 mg der Titelverbindung.

   Das Produkt wird 
 EMI26.2 
 
 EMI26.3 
 
<tb> 
<tb> 



  CHNgOgS. <SEP> K <SEP> ; <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 31, <SEP> 80 <SEP> 3, <SEP> 40 <SEP> 16, <SEP> 86 <SEP> 15, <SEP> 43 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 29, <SEP> 47 <SEP> 3, <SEP> 48 <SEP> 14, <SEP> 98 <SEP> 13, <SEP> 35 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI26.4 
 
 EMI26.5 
 
<tb> 
<tb> 



  :CHNOgSK <SEP> ; <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> K
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 44, <SEP> 55 <SEP> 4, <SEP> 32 <SEP> 8, <SEP> 00 <SEP> 9, <SEP> 15 <SEP> 11, <SEP> 16 <SEP> 
<tb> gef.: <SEP> 43,83 <SEP> 4,16 <SEP> 7,96 <SEP> 8,76
<tb> NMR <SEP> (D2 <SEP> 0) <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 33 <SEP> (S, <SEP> 3H), <SEP> 1, <SEP> 58 <SEP> (S, <SEP> 3H), <SEP> 3, <SEP> 68 <SEP> (S, <SEP> 3H), <SEP> 4, <SEP> 70 <SEP> (S, <SEP> 1H), <SEP> 7, <SEP> 56 <SEP> TpM <SEP> (breit
<tb> S, <SEP> 5H).
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 



   Beispiel 26 :   (3S-trans)-3- { [ (2-Amino-4-thiazolyl)-oxoacetyl ]-amino}-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsäure-    - Kaliumsalz
Eine Lösung von 1, 85 g Diphenylphosphinylchlorid in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird in einem Eis-Methanolbad   auf-15 bis-20 C   abgekühlt und mit 2, 14 g   (2-Amino-4-thiazolyl)-     -glyoxylsäure-Triäthylaminsalz   versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird die kalte Lösung des gemischten Anhydrids mit einer Lösung von 1, 08 g   (3S-trans)-3-Amino-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfon-   säure und 1,92 ml Triäthylamin in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird 24 h bei   5 C   gerührt.

   Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, das verbleibende dunkle Öl in Wasser gelöst und an 200 ml des Kationenaustauschers Dowex 50 X 2-400 in der Kaliumform chromatographiert. Es wird mit Wasser eluiert, und es werden 15 ml Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 13 bis 27 werden eingedampft und es werden 3, 37 g Rohprodukt erhalten. Nach nochmaliger Chromatographie an 200 ml HP-20 AG und Eluieren mit Wasser (15 ml Fraktionen) wird das Produkt in den Fraktionen 18 bis 26 erhalten. Das Wasser wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt die Titelverbindung als amorphes Pulver. 
 EMI27.1 
 
<tb> 
<tb> 



  CgHgN <SEP> 406S2K <SEP> ; <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> K
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 29, <SEP> 02 <SEP> 2, <SEP> 44 <SEP> 15, <SEP> 04 <SEP> 17, <SEP> 22 <SEP> 10, <SEP> 50 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 28, <SEP> 87 <SEP> 2, <SEP> 62 <SEP> 14, <SEP> 85 <SEP> 15, <SEP> 09 <SEP> 10, <SEP> 81 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI27.2 
 säure-Kaliumsalz
A) (3S-trans)-4-Methyl-3-methoxy-2-oxo-{[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino}-azetidin
Eine Lösung von 2, 5 g (0, 0106 Mol)   (3R-trans)-4-Methyl-2-oxo-3- { [ (phenylmethoxy)-carbo-     nyl]-amino}-azetidin   (hergestellt aus d-Threonin in 12, 6% iger Ausbeute auf die in Beispiel   IC   beschriebene Weise) in 112 ml einer 4%igen Lösung von Borax in Methanol wird auf   0 C   abgekühlt und mit 3, 5 ml tert. Butylhypochlorit versetzt.

   Nach 20 min wird die Lösung in 1   l   kaltes Wasser eingegossen und zweimal mit jeweils 750 ml kaltem Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, zweimal mit jeweils 750 ml kaltem Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewa- 
 EMI27.3 
 kühlt und mit 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran verdünnt. Innerhalb 30 s wird mittels einer Injektionsspritze eine Lösung des erhaltenen N, N'-Dichloramids in 20 ml Tetrahydrofuran   bei-78 C   zugegeben. Nach 20minütigem Stehen   bei-78 C   werden jeweils 2 ml Essigsäure und 2 ml Trimethylphosphit zugegeben. Nach 40minütigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung in 500 ml Wasser eingegossen und zweimal mit jeweils 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

   Der ölige Rückstand wird an 200 ml Kieselgel chromatographiert. Es wird mit einem 3 : 1-Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat extrahiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 1, 25 g der Titelverbindung erhalten. 



   B)   (3S-trans)-3-Methoxy-4-methyl-2-oxo-3- {[ (phenylmethoxy)-carbonyl]-amino}-1-azetidin-     sulfonsäure-Kaliumsalz  
Eine Lösung von 800 mg (0, 00303 Mol)   (3S-trans)-4-Methyl-3-methoxy-2-oxo-4-1 [ (phenylmeth-     oxy)-carbonyl]-amino}-azetidin   in 2 ml Dimethylformamid wird auf   0 C   abgekühlt und mit 4 ml Dimethylformamid-Schwefeltrioxydkomplex versetzt. Danach wird die Lösung 1 h bei   0 C   und 4 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Hierauf wird die Lösung in 80 ml einer 0, 5molaren wässerigen Lösung von einbasischem Kaliumphosphat   PH-Wert 5, 5   gegossen und zweimal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden verworfen.

   Die wässerige Phase wird mit 1, 04 g Tetrabutylammoniumsulfat versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft. Es werden 1, 42 g eines Öls erhalten. Das Öl wird in Aceton gelöst und mit einer Lösung von 1, 04 g Kaliumperfluorbutansulfonat in 10 ml Aceton versetzt. Sodann wird die Lösung mit 250 ml Diäthyläther verdünnt. Der entstandene ölige Feststoff wird mit Diäthyläther digeriert. 



  Es werden 584 mg Rohprodukt erhalten, das an 200 ml HP-20 AG chromatographiert wird. Eluiert wird mit 1   l   Wasser und danach mit einem   9: 1-Gemisch   aus Wasser und Aceton. Es werden Fraktionen von jeweils 100 ml aufgefangen. Die Fraktionen 13 bis 16 werden eingedampft. Es hinter- 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 bleiben 418 mg gereinigtes Produkt. 114 mg dieses Produkts werden mit Diäthyläther digeriert. 



  Es werden 104 mg der Analysenprobe erhalten. 
 EMI28.1 
 
<tb> 
<tb> 



  CHNOSK. <SEP> H <SEP> O <SEP> ; <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> K
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 39, <SEP> 06 <SEP> 4, <SEP> 04 <SEP> 7, <SEP> 01 <SEP> 8, <SEP> 03 <SEP> 9, <SEP> 78 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 38, <SEP> 91 <SEP> 3, <SEP> 62 <SEP> 6, <SEP> 91 <SEP> 8, <SEP> 06 <SEP> 9, <SEP> 51 <SEP> 
<tb> NMR <SEP> (D2 <SEP> 0) <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 33 <SEP> (3H, <SEP> d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 7), <SEP> 3, <SEP> 46 <SEP> (3H, <SEP> S), <SEP> 4, <SEP> 22 <SEP> (2H, <SEP> d <SEP> von <SEP> d, <SEP> j <SEP> = <SEP> 6), <SEP> 5, <SEP> 18 <SEP> 
<tb> (2H, <SEP> S), <SEP> 7, <SEP> 43 <SEP> TpM <SEP> (5H, <SEP> S).
<tb> 
 



   Beispiel 28 :   (3S-trans)-3-Methoxy-4-methyl-2-oxo-3- [ (phenylacetyl)-amino]-1-azetidinsulfonsäure-Kalium-    salz
Das Produkt von Beispiel 27 wird in das Tetrabutylammoniumsalz überführt und danach hydriert. Aus dem erhaltenen (3S-trans)-3-Amino-3-methoxy-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz und Phenylacetylchlorid wird die Titelverbindung hergestellt. 
 EMI28.2 
 
<tb> 
<tb> 



  CHNOgSK <SEP> ; <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 42, <SEP> 61 <SEP> 4, <SEP> 31 <SEP> 7, <SEP> 65 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 39, <SEP> 67 <SEP> 4, <SEP> 09 <SEP> 7, <SEP> 30 <SEP> 
<tb> NMR <SEP> (Dz <SEP> 0) <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 29 <SEP> (3H, <SEP> d,) <SEP> = <SEP> 7), <SEP> 3, <SEP> 45 <SEP> (3H, <SEP> S), <SEP> 3, <SEP> 73 <SEP> (2H, <SEP> S), <SEP> 4, <SEP> 36 <SEP> (2H, <SEP> d <SEP> von <SEP> d,
<tb> ) <SEP> = <SEP> 6), <SEP> 7, <SEP> 38 <SEP> TpM <SEP> (5H, <SEP> S).
<tb> 
 



   Beispiel 29 : {3S-   [3&alpha;(Z),4ss]}-3-{{[[92-Amino-4-thiazolyl)-[2-(diphenylmethoxy)-2-oxoäthoxy]-amino}-ace-   tyl L-amino }}-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Beispiel 9 wird mit   (Z)-2-Amino-&alpha;-{[2-(diphenylmethoxy)-2-oxoäthoxy]-imino}-4-thiazolyles-   sigsäure wiederholt. Zunächst wird die   (3S-cis)-3-Amino-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsäure   mit Triäthylamin behandelt. Es wird die Titelverbindung erhalten, die bei 155 bis   160 C   unter Zersetzung schmilzt. 



   Beispiel 30 : {3S-   [3a   (Z),4ss]}-3-[[{[(Carboxymethoxy)-imino]-(2-amino-4-thiazolyl)-acetyl}-amino]]-4-me-   thyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsäure-Dikaliumsalz  
Die Behandlung des Produkts von Beispiel 29 mit Trifluoressigsäure und Anisol liefert die Titelverbindung, die sich oberhalb 2500C zersetzt. 



   Beispiel 31 : 
 EMI28.3 
 (R*) -4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz
Das Produkt von Beispiel 19 wird in Gegenwart von 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator hydriert. Es wird die Titelverbindung erhalten, die bei   165 C   unter Zersetzung schmilzt. 



   Beispiel 32 : 
 EMI28.4 
 



   Eine Lösung von 1, 33 g   threo-D,     L-ss-Äthylserin   in 10 ml 2n Kalilauge und 5 ml tert. Butanol wird mit 2, 46 g   Di-tert. butylpyrocarbonat   versetzt. Das zweiphasige Gemisch wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden 1, 25 g O-Methylhydroxylammoniumchlorid zugegeben, und der PHWert wird mit In Salzsäure auf 4 eingestellt. Anschliessend werden 1, 92 g 1-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid zugegeben, und der PH-Wert wird erneut auf 4 eingestellt. 



  Nach Istündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Kochsalz gesättigt und viermal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt 1 g der Titelverbindung. 



   B) tert. Boc-O-Methansulfonyl-N-methoxy-ss-threo-propionamid
Eine Lösung von 10, 5 g tert.Boc-N-Methoxy-ss-threo-äthylserinamid in 65 ml Pyridin wird bei   0 C   tropfenweise mit 4, 65 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 200 g Eis und 300 ml In Salzsäure gegossen. Der pH-Wert wird mit konzentrierter Salzsäure auf 4 eingestellt. Danach wird dreimal mit jeweils 85 ml Äthyl- 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 acetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Tetrachlorkohlenstoff behandelt und erneut eingedampft. Sodann wird der Rückstand mit Diäthyläther digeriert und filtriert. Es werden 6, 9 g der Titelverbindung erhalten. 



   C)   (trans)-3-tert. Butoxycarbonylamino-4-äthyl-l-methoxy-2-azetidinon  
Ein Gemisch aus 4, 15 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 125 ml wasserfreiem Aceton wird unter Rückfluss erhitzt und mit einer Lösung von 4, 3 g   tert. Boc-O-Methansulfonyl-N-methoxy-ss-threo-   - propionamid in 25 ml Aceton versetzt. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit Hexan digeriert. Es werden 2, 2 g der Titelverbindung erhalten. 



   D)   (trans)-3-tert. Butoxycarbonylamino-4-äthyl-2-azetidinon   
 EMI29.1 
 mit insgesamt 1, 68 g Natrium unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird noch weitere 30 min gerührt. Danach wird Ammoniumchlorid langsam zugegeben, bis die blaue Farbe des Reaktionsgemisches verschwunden ist. Anschliessend wird das Ammoniak im Stickstoffstrom verdampft. Der zurückbleibende Feststoff wird zweimal mit jeweils 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 2, 7 g der Titelverbindung erhalten. 



   E)   (trans)-3-tert. Butoxycarbonylamino-4-äthyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylamno-   niumsalz
Eine Lösung von 2 ml wasserfreiem Pyridin in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan wird mit einer Lösung von 3, 7 ml Trimethylsilylsulfonylchlorid in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan   bei-30 C   unter Stickstoff als Schutzgas innerhalb 10 min versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Kolben evakuiert. Es hinterbleibt der Pyridin-Schwefeltrioxyd-Komplex. Sodann wird der Kolben mit 2, 67 g   (trans)-3-tert. Butoxycarbonylamino-4-äthyl-l-azetidinon   und 20 ml wasserfreiem Pyridin versetzt und in ein auf   90 C   erhitztes Ölbad eingestellt. Nach 15 min wird eine klare Lösung erhalten, die in 200 ml einer molaren wässerigen Lösung von zweibasischem Kaliumphosphat gegossen wird.

   Nach Zugabe von 27 g zweibasischem Kaliumphosphat und 100 ml Wasser wird eine klare Lösung erhalten. Die Lösung wird zweimal mit jeweils 60 ml Äthylacetat extrahiert. 



  Die Äthylacetatextrakte werden verworfen. Danach wird die wässerige Phase mit Tetrabutylammoniumhydrogensulfat versetzt und dreimal mit jeweils 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 6, 9 g der Titelverbindung. 



   F)   (trans)-3-Amino-4-äthyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsäure  
Eine Lösung von 6, 75 g (trans)-3-tert.Butoxycarbonylamino-4-äthyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure-Tetrabutylammoniumsalz in 40 ml 98%iger Ameisensäure wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 60 ml Dichlormethan zugegeben, und das Gemisch wird etwa 16 h im Kühlschrank stehengelassen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. 



  Ausbeute 0, 85 g der Titelverbindung vom   Fp. 185 C (Zers.).   



   Beispiel 33   (trans, Z) -3- [   { (2-Amino-4-thiazolyl)- [   (l-carboxy-l-methyläthoxy)-imino] -acetyl}-aminoj-4-   
 EMI29.2 
 Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei   0 C   unter Rühren bei 1, 14 g   (Z)-2-Amino-&alpha;-[(1-diphenylmethoxycarbonyl-1-methyläthoxy)-imino]-4-thiazolylessigsäure   und danach mit 450 mg Hydroxybenzotriazol und 0, 69 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird 16 h bei   0 C   gerührt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird mit 25 ml wasserfreiem Aceton versetzt und gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit 0, 94 g Kaliumperfluorbutansulfonat sowie 100 ml Äther versetzt. Das Gemisch wird 1 h bei   0 C   stehengelassen.

   Der entstandene Feststoff wird abfiltriert, mit Diäthyl- 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 
 EMI30.1 
 
 EMI30.2 
 
<tb> 
<tb> 58CHNOgClSK <SEP> ; <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl <SEP> S
<tb> ber. <SEP> : <SEP> 32, <SEP> 95 <SEP> 2, <SEP> 54 <SEP> 6, <SEP> 41 <SEP> 16, <SEP> 21 <SEP> 14, <SEP> 66 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 32, <SEP> 91 <SEP> 2, <SEP> 60 <SEP> 6, <SEP> 42 <SEP> 16, <SEP> 50 <SEP> 13, <SEP> 77 <SEP> 
<tb> 
 
Beispiele 36 und 37 :
Beispiel 9 wird mit (3S-trans)-3-Amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure wiederholt. Es werden die in Spalte I aufgeführten Säuren verwendet. Es werden die in Spalte II aufgeführten Produkte erhalten. 
 EMI30.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Beispiel <SEP> Spalte <SEP> I <SEP> Spalte <SEP> II
<tb> 36 <SEP> (R)- <SEP> [(Aminooxoacetyl)-amino]- <SEP> (3S-[3&alpha;(R*),4ss]}-3-[[{[ <SEP> (Amino-
<tb> - <SEP> (4-hydroxyphenyl)-essigsäure <SEP> oxoacetyl)-amino]-(4-hydroxyphenyl)-acetyl}-amino]]-4-methyl-
<tb> - <SEP> 2-oxo-l-azetidinsulfonsäure- <SEP> 
<tb> - <SEP> Kaliumsalz <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
 EMI31.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Spalte <SEP> I <SEP> Spalte <SEP> 11 <SEP> 
<tb> 37 <SEP> (R)- <SEP> [(Aminooxoacetyl)-amino]- <SEP> {3S-[3&alpha;(R*),4ss]}-3-[[{[ <SEP> (Amino-
<tb> - <SEP> phenylessigsäure <SEP> oxoacetyl)-amino] <SEP> -phenylacetyl}- <SEP> 
<tb> -amino3-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsäure-Kaliumsalz,
<tb> Fp. <SEP> 187 C <SEP> (Zers.). <SEP> 
<tb> 
 



   Biologische Aktivität
Die minimale Hemmkonzentration (MHK) der Verbindungen der Erfindung wird folgendermassen bestimmt :
Die Testkeime werden in etwa 5 bis 20 ml Antibiotic Assay-Brühe (Difco) vermehrt. Die Nähr- 
 EMI31.2 
 Nährbrühe *) durchgeführt. 



   Die zu untersuchenden Verbindungen werden in dem geeigneten Verdünnungsmittel zu einer Konzentration von 1000   Rg/ml   gelöst. Zweifach-Verdünnungen werden in K-10 Nährbrühe durchgeführt. Dies ergibt einen Bereich von 1000  g/ml bis   0, 5 Jlg/ml.   Jeweils 1, 5 ml jeder Verdünnung werden in einzelne quadratische Petrischalen gegeben   und -mit 13, 5   ml K-10 Agar **) versetzt. Die Endkonzentration der zu untersuchenden Verbindung im Agar beträgt 1000   gg/ml   bis   0, 05 gg/ml.   



  Wachstumskontrollplatten, die lediglich Agar enthalten, werden hergestellt und vor und nach den Testplatten beimpft. Die Testkeime werden auf die Agaroberfläche jeder Platte mit einem DenleyMultipoint-Inoculator übertragen, der etwa 0, 001 ml jedes Keims abgibt. Dies ergibt einen InoculumWert von 10 CFU auf der Agar-Oberfläche. 



   Die Platten werden 18 h bei   37 C'inkubiert.   Sodann wird die MHK bestimmt. Die MHK ist die niedrigste Konzentration der Verbindung, welche die Vermehrung der Testkeime hemmt. 



     *) K-10-Nährbrühe   ist eine Hefe-Rindfleisch-Nährbrühe folgender Zusammensetzung :   Rindfleischextrakt   1, 5 g
Hefeextrakt 3, 0 g
Pepton 6, 0 g
Dextrose 1, 0 g
Destilliertes Wasser auf 1 1 **) K-10-Agar 
Rindfleischextrakt 1, 5 g
Hefeextrakt 3, 0 g
Pepton 6, 0 g
Dextrose 1, 0 g
Agar 15, 0 g
Destilliertes Wasser auf 1   l   
In der nachstehenden Tabelle sind die MHK-Werte von Verbindungen der Erfindung gegenüber verschiedenen Testkeimen zusammengestellt. Die nach jedem Testkeim angegebene Zahl bedeutet die Zahl des Testkeims in der Kultursammlung von E. R. Squibb & Sons,   Inc.,   Princeton, New Jersey. 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 



   Ein Strich (-) in der Tabelle bedeutet, dass die untersuchte Verbindung keine Aktivität gegen- über dem Testkeim bei einer Konzentration von 100  g/ml hat. Die Abkürzung   N. T.   bedeutet, dass kein Versuch durchgeführt wurde. 
 EMI32.1 
 
<tb> 
<tb> 



  MHK <SEP> (t) <SEP> g/xI) <SEP> 
<tb> Produkt <SEP> aus <SEP> Beispiel
<tb> Testkeim <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 9 <SEP> 10 <SEP> 11 <SEP> 12
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 1276 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 25
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 2399 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> N. <SEP> T.

   <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 2400 <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 10165 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 25
<tb> Streptococcus <SEP> faccalis <SEP> 9011 <SEP> Streptococcus <SEP> agalactiae <SEP> 9287 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 25 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 25 <SEP> 
<tb> Micrococcus <SEP> luteus <SEP> 2495 <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> 3,1 <SEP> 12,5 <SEP> 6,3 <SEP> 6,3 <SEP> 6,3 <SEP> 6,3 <SEP> 3,1
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 8294 <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 1,

   <SEP> 6 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 10857 <SEP> - <SEP> - <SEP> 90 <SEP> 50 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> 1,6
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 10896 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 0,1 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,1 <SEP> 0,4 <SEP> 1,6 <SEP> 1,6
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 10909 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 50 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> < <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> aerogenes <SEP> 10440 <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 0,2 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 1,6
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 9527 <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 8,1 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> 0,

  1 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> 0,1 <SEP> 0,1 <SEP> 1,6
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> 3855 <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 0,1 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> 0,4 <SEP> 0,4 <SEP> 1,6
<tb> Proteus <SEP> rettgeri <SEP> 8479 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> 0,4 <SEP> 0,4 <SEP> 0,1
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> 9416 <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> - <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> 0,8
<tb> Salmonella <SEP> typhosa <SEP> 1195 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,8
<tb> Shigella <SEP> sonnei <SEP> 8449 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> 0,1 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,

  1 <SEP> 0,4 <SEP> 0,8 <SEP> 1,6
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 8236 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 0,2 <SEP> 0,4 <SEP> 0,2 <SEP> 0,1 <SEP> 0,8 <SEP> 1,6 <SEP> 1,6
<tb> Enterobacter <SEP> aerogenes <SEP> 10078 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 0,4 <SEP> 0,4 <SEP> 0,4 <SEP> 0,2 <SEP> 1,6 <SEP> 3,1 <SEP> 3,1
<tb> Citrobacter <SEP> freundii <SEP> 9518 <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 0,1 <SEP> 0,4 <SEP> 0,2 <SEP> 0,1 <SEP> 0,8 <SEP> 1,6 <SEP> 0,8
<tb> Serratia <SEP> marcescens <SEP> 9783 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> - <SEP> 0,8 <SEP> 0,2 <SEP> 0,4 <SEP> 0,2 <SEP> 0,8 <SEP> 1,6 <SEP> 0,8
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> 9545 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> - <SEP> 0,8 <SEP> 0,8 <SEP> 0,8 <SEP> 0,4 <SEP> 1,6 <SEP> 0,8 <SEP> 6,3
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> 8329 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 3,1 <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 12,

  5 <SEP> 12,5 <SEP> Acinetobacter <SEP> calcoaceticus <SEP> 8333 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> IM <SEP> 50 <SEP> 25 <SEP> 12,5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 
 EMI33.1 
 
<tb> 
<tb> MHK <SEP> pg/ml) <SEP> 
<tb> Produkt <SEP> aus <SEP> Beispiel
<tb> Testkeim <SEP> 13 <SEP> 14 <SEP> 15 <SEP> 19 <SEP> 20 <SEP> 21 <SEP> 22 <SEP> 24 <SEP> 25 <SEP> 26 <SEP> 28 <SEP> 30 <SEP> 31
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 1276 <SEP> 50 <SEP> 6, <SEP> 3-6, <SEP> 3 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 6, <SEP> 3------25 <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 2399 <SEP> 50 <SEP> 6,3 <SEP> - <SEP> 6,3 <SEP> 3,1 <SEP> 6,3 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 12,5
<tb> Staphylococcusaureus <SEP> 2400 <SEP> 100 <SEP> 12, <SEP> 5-25 <SEP> 6,

   <SEP> 3 <SEP> 25------25 <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> areus <SEP> 10165 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> - <SEP> Streptococcus <SEP> faecalis <SEP> 9011 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> Streptococcus <SEP> agalactiae <SEP> 9287 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 50 <SEP> 3,1 <SEP> 0,4 <SEP> 6,3 <SEP> 12,5 <SEP> - <SEP> - <SEP> 12,5 <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 6,3
<tb> Hicrococcus <SEP> luteus <SEP> 2495 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 25 <SEP> 3,1 <SEP> 3,1 <SEP> 6,3 <SEP> 12,5 <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> - <SEP> - <SEP> 6,3
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 8294 <SEP> 1,6 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 3,1 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 50-8, <SEP> 3-0, <SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 1
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 10857 <SEP> 0,4 <SEP> 0,4 <SEP> 0,2 <SEP> < <SEP> 0,

  05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> 0,1 <SEP> 0,1 <SEP> 6,3 <SEP> 50 <SEP> 3,1 <SEP> - <SEP> 0,2 <SEP> 0,4
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 10896 <SEP> 1,6 <SEP> 6,3 <SEP> 0,2 <SEP> 0,8 <SEP> 0,4 <SEP> 1,6 <SEP> 0,2 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> 3,1 <SEP> 100 <SEP> 0,1 <SEP> 12,5
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 10909 <SEP> 0,8 <SEP> 6,3 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> 0,4 <SEP> 0,2 <SEP> 0,4 <SEP> N.T.

   <SEP> 25 <SEP> - <SEP> 1,6 <SEP> 100 <SEP> 0,1 <SEP> 0,8
<tb> Klebsiella <SEP> aerogenes <SEP> 10440 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 0,8 <SEP> 12,5 <SEP> 1,6 <SEP> 12,5 <SEP> 0,4 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 6,3 <SEP> - <SEP> 0,8 <SEP> 1,6
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 9527 <SEP> 1,6 <SEP> 12,5 <SEP> 0,1 <SEP> 0,4 <SEP> 0,2 <SEP> 0,1 <SEP> 0,05 <SEP> 6,3 <SEP> - <SEP> 6,3 <SEP> 100 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> 3855 <SEP> 0,8 <SEP> 6,3 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> 1,6 <SEP> 0,8 <SEP> 0,4 <SEP> 0,05 <SEP> 12,5 <SEP> - <SEP> 3,1 <SEP> - <SEP> 0,2 <SEP> 0,4
<tb> Proteus <SEP> rettgeri <SEP> 8479 <SEP> 0,8 <SEP> 1,6 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> 1,6 <SEP> 1,6 <SEP> 0,2 <SEP> 0,05 <SEP> 0,8 <SEP> 100 <SEP> 0,4 <SEP> - <SEP> 0,05 <SEP> 0,4
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> 9416 <SEP> 0,8 <SEP> 1,6 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,

  05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <SEP> 12,5 <SEP> 100 <SEP> 6,3 <SEP> - <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Salmonella <SEP> typhosa <SEP> 1195 <SEP> 0,8 <SEP> 6,3 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> 1,6 <SEP> 0,4 <SEP> 0,4 <SEP> 0,05 <SEP> 12,5 <SEP> - <SEP> 3,1 <SEP> - <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> Shigella <SEP> sonnei <SEP> 8449 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 0,8 <SEP> 1,6 <SEP> 0,1 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> 3,1 <SEP> - <SEP> 0,4 <SEP> 6,3
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 8236 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 25 <SEP> 0,8 <SEP> 1,6 <SEP> 1,6 <SEP> 0,8 <SEP> 0,1 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 3,1 <SEP> - <SEP> 0,2 <SEP> 6,3
<tb> Enterobacter <SEP> aerogenes <SEP> 10078 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 100 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 6,3 <SEP> - <SEP> 0,4 <SEP> 6,3
<tb> Citrobacter <SEP> freundii <SEP> 9518 <SEP> 1,

   <SEP> 6 <SEP> 25 <SEP> 0,8 <SEP> 3,1 <SEP> 1,6 <SEP> 3,1 <SEP> 0,4 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> 3,1 <SEP> - <SEP> 0,2 <SEP> 3,1
<tb> Serratia <SEP> marcescens <SEP> 9783 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 3,1 <SEP> - <SEP> 0,4 <SEP> 3,1
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> 9545 <SEP> 3,1 <SEP> 12,5 <SEP> 0,8 <SEP> 3,1 <SEP> 12,5 <SEP> 6,3 <SEP> 0,4 <SEP> - <SEP> - <SEP> 50 <SEP> - <SEP> 0,8 <SEP> 6,3
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> 8329 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 3,1 <SEP> 100 <SEP> 12,5 <SEP> 12,5 <SEP> 1,6 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 12,5 <SEP> 50
<tb> Acinetobacter <SEP> calcoaceticus <SEP> 8333 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 12,5 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 100 <SEP> 50
<tb>

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Amino-ss-lactam-1-sulfonsäuren und ihren Salzen der allgemeinen Formel EMI34.1 EMI34.2 stellt, die Gruppe R. eine basische Funktion enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende Lactam der allgemeinen Formel EMI34.3 worin R., R , R, und R4 wie oben definiert sind, sulfoniert, in der erhaltenen Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls eine Aminoschutzgruppe oder eine Acylgruppe in 3-Stellung abspaltet oder eine Azidogruppe in 3-Stellung zur Aminogruppe reduziert, gegebenenfalls einen so erhaltenen Aminosubstituenten in 3-Stellung acyliert und gegebenenfalls eine erhaltene Sulfonsäure mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Acylrest in 3-Stellung, der in der eingesetzten Verbindung vorliegt oder der in die erhaltene Verbindung, in der R 1 = H, eingeführt wird, einer der folgenden Reste ist : a) ein Acylrest der allgemeinen Formel EMI34.4 ist, in der R5 eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Cyclo- hexadienylgruppe oder eine durch mindestens ein Halogenatom, eine Cyano-, Nitro-, Amino-, Mereapto-, Alkylthio- oder Cyanomethylthiogruppe substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, oder b) eine Acylgruppe der allgemeinen Formel EMI34.5 <Desc/Clms Page number 35> EMI35.1 EMI35.2 EMI35.3 <Desc/Clms Page number 36> EMI36.1 EMI36.2 eine Carboxylgruppe in der Salzform,
    eine geschützte Carboxylgruppe, eine Formyloxygruppe, eine Sulfogruppe in der Salzform, eine Sulfoaminogruppe in der Salzform, EMI36.3 [ (Alkylthio)-thioxomethyl]-thiogruppe1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff-und Schwefelatomen ist, oder d) ein Acylrest der allgemeinen Formel EMI36.4 ist, in der Rll entweder (i) eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI36.5 ist, in der R-, R, und R 8 jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen, C 1-4 -Alkyl- oder Cl -4- Alkoxyreste oder Aminomethylgruppen bedeuten, oder (ii) ein substituierter oder unsubstituierter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer EMI36.6 EMI36.7 EMI36.8 Halogenatom, eine Cyano-, Nitro-,
    Amino- oder Mercaptogruppe substituierte Alkylgruppe ist, oder e) eine Acylgruppe der allgemeinen Formel EMI36.9 ist, in der R 11 entweder <Desc/Clms Page number 37> (i) eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI37.1 in der R, R und R8 jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen, C1-4 -Alkylreste, C1-4- - Alkoxyreste oder Aminomethylgruppen bedeuten, oder (ii) ein substituierter oder unsubstituierter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocycli- scher Ring mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff-und Schwefelatomen ist und R13 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkylaminocarbonylrest, die Gruppe EMI37.2 oder eine durch mindestens ein Halogenatom, eine Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto- oder Alkylthiogruppe substituierte Alkylgruppe,
    der Rest Roll , veine Carboxylgruppe, eine Carboxylgruppe in der Salzform, eine Amido-, Alkoxycar- EMI37.3 oder Dialkoxyphosphinylgruppe ist, oder f) eine Acylgruppe der allgemeinen Formel EMI37.4 ist, in der Rll entweder (i) eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI37.5 in der R,, Ry und R 8 jeweils Wasserstoff- oder Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen, C 1-4 -Alkylreste oder Cl-4- - Alkoxyreste oder Aminomethylgruppen bedeuten, oder (ii) ein substituierter oder unsubstituierter 5-, 6- oder 7gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen ist,
    und R14 eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI37.6 <Desc/Clms Page number 38> EMI38.1 EMI38.2 EMI38.3 EMI38.4 EMI38.5 EMI38.6 EMI38.7 EMI38.8 EMI38.9 <Desc/Clms Page number 39> Halogenatom, eine Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe substituierte Alkylgruppe ist.
    3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Acylrest in 3-Stellung der eingesetzten Verbindung als Rest R eine 2-Amino-4-thiazolylgruppe enthält bzw. dass man eine erhaltene Verbindung, in der R1 = H ist, mit einem diesen Rest Rll enthaltenden Säurederivat acyliert. EMI39.1 Salz überführt.
    5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Salzes der {3S- [3ot (Z), 4ss]}-3- [I { [ (Carb- EMI39.2 -2- (amino-4-thiazolyl)-acetyl}-amino L-4-methyl-2-oxo-l-azetidinsulfonsäure,imino)-4-thiazolessigsäure einsetzt und die erhaltene Säure in ein Salz, z. B. das Dikaliumsalz, überführt.
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Sulfonierung mit einem Schwefeltrioxydkomplex oder einem äquivalenten Sulfonierungsmittel durchführt.
    8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schwefeltrioxydkomplex den Pyridin-Schwefeltrioxydkomplex verwendet.
    9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schwefeltrioxydkomplex den Dimethylformamid-Schwefeltrioxydkomplex verwendet.
    10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminoschutzgruppe in der eingesetzten Verbindung eine Benzyloxycarbonyl-oder Butyloxycarbonylgruppe ist.
    11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Kation M"ein Pyridinium-, Tetrabutylammonium- oder Kaliumion eingeführt wird.
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5112968A (en) * 1989-07-28 1992-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monobactam hydrazide derivatives
CA2024282A1 (en) * 1989-09-21 1991-03-22 Peter H. Ermann Heterocyclic hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5030724A (en) * 1990-01-22 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monobactam hydrazides containing catechol sulfonic acid groups
US5077432A (en) * 1990-01-22 1991-12-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monobactam hydrazides containing catechol sulfonic acid groups
US5194604A (en) * 1990-06-29 1993-03-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process and intermediates for beta-lactams having aminothiazole(iminooxyacetic acid)acetic acid sidechains
ZA918014B (en) * 1990-11-05 1992-07-29 Squibb & Sons Inc Heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
BR9206371A (pt) * 1991-08-14 1995-10-17 Procter & Gamble Pharma Novas uréias cíclicas utilzáveis como agentes antirrítmicos e antifibrilatórios
EP0598061B1 (de) * 1991-08-14 2002-07-17 Procter & Gamble Pharmaceuticals 4-oxozyklische harnstoffe mit antiarrhythmische und entfibrillatorische wirkung
BR9206353A (pt) * 1991-08-14 1995-11-07 Procter & Gamble Pharma Uretanos cíclicos utilizáveis como agentes antiarrítmicos e antifibrilatórios
US5250691A (en) * 1991-09-09 1993-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5888998A (en) * 1997-04-24 1999-03-30 Synphar Laboratories, Inc. 2-oxo-1-azetidine sulfonic acid derivatives as potent β-lactamase inhibitors
US5994340A (en) * 1997-08-29 1999-11-30 Synphar Laboratories, Inc. Azetidinone derivatives as β-lactamase inhibitors
US6335324B1 (en) 1998-06-25 2002-01-01 Bristol-Myers Squibb Co. Beta lactam compounds and their use as inhibitors of tryptase
US6498170B2 (en) * 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
DK1353647T3 (da) * 2000-12-27 2011-06-14 Gilead Sciences Inc Inhalerbar aztreonam til behandling og forebyggelse af bakterielle lungeinfektioner
US7214364B2 (en) 2000-12-27 2007-05-08 Corus Pharma, Inc. Inhalable aztreonam lysinate formulation for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections
US7138419B2 (en) * 2000-12-27 2006-11-21 Corus Pharma, Inc. Process for manufacturing bulk solutions and a lyophilized pure α-aztreonam lysinate
AU2002322247A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-17 Chirologix Pharmaceutical Inc. Antibacterial oxazinones and methods for their use and synthesis
US20030232820A1 (en) * 2001-08-29 2003-12-18 Saul Wolfe Method for synthesizing oxazinones
CN1681812A (zh) 2002-08-05 2005-10-12 特瓦药厂有限公司 氨曲南的制备
CN1802371A (zh) * 2003-05-15 2006-07-12 特瓦药厂有限公司 残余溶剂含量极低的阿兹托南β多晶型
JP4741487B2 (ja) 2003-07-02 2011-08-03 コーラス ファーマ，インコーポレイティド アズトレオナムｌ−リジン及びそれを調製するための方法
US20050005101A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-06 Yenduri Bhargava K. Kernel cryptographic module signature verification system and method
ES2321336T3 (es) * 2005-05-09 2009-06-04 Sicor Inc. Procedimiento para la fabricacion de aztreonam.
ATE529111T1 (de) * 2005-12-07 2011-11-15 Basilea Pharmaceutica Ag Nützliche monobactam-antibiotika
CN100469777C (zh) * 2006-12-15 2009-03-18 北京赛科药业有限责任公司 氨曲南的制备方法
CN100486964C (zh) * 2006-12-15 2009-05-13 北京赛科药业有限责任公司 一种合成（2s-反式）-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁基磺酸的方法
CN102584811A (zh) * 2011-12-29 2012-07-18 蚌埠丰原涂山制药有限公司 一种氨曲南的制备方法
CN102807519A (zh) * 2012-08-14 2012-12-05 济南瑞丰医药科技有限公司 一种氨曲南侧链小环的制备方法
PL3122745T3 (pl) 2014-03-24 2019-08-30 Novartis Ag Monobaktamowe związki organiczne do leczenia zakażeń bakteryjnych
ES2817537T3 (es) 2015-09-23 2021-04-07 Novartis Ag Sales y formas sólidas de un antibiótico monobactámico
CN105481731A (zh) * 2015-12-21 2016-04-13 山东金城医药化工股份有限公司 N-磺基-n-苄氧羰基-o-甲烷磺酸基-l-苏氨酸酰胺钠盐的制备方法
CN108341764B (zh) * 2017-01-25 2021-02-09 重庆常捷医药有限公司 一种氨曲南母核的合成方法
US11414411B2 (en) 2017-08-02 2022-08-16 Novartis Ag Chemical process for manufacturing monobactam antibiotic and intermediates thereof
CN111448182A (zh) * 2017-10-02 2020-07-24 阿里萨制药有限公司 氨曲南衍生物及其用途
WO2020219258A1 (en) 2019-04-25 2020-10-29 Arixa Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing aztreonam derivatives
CN112279783B (zh) * 2020-09-27 2022-09-02 山东新和成精化科技有限公司 一种超临界条件下制备3-羟基丙腈的方法
CN113072475A (zh) * 2021-03-30 2021-07-06 山东金城医药化工有限公司 氨曲南中间体的合成方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3048581A (en) * 1960-04-25 1962-08-07 Olin Mathieson Acetals and ketals of 16, 17-dihydroxy steroids
US3971772A (en) * 1975-01-06 1976-07-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroidal[16α,17-b]1,4-dioxanes and Steroidal[16α,17-b]1,4-dioxins
JPS6046955B2 (ja) * 1977-12-30 1985-10-18 武田薬品工業株式会社 抗生物質ｇ−６３０２
JPS5549394A (en) * 1978-10-03 1980-04-09 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic substance sb-72310
JPS55164672A (en) * 1979-06-08 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Azetidine derivative and its preparation
DE3069587D1 (en) * 1979-06-08 1984-12-13 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives, their production and pharmaceutical compositions thereof
US4533660A (en) * 1980-10-31 1985-08-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antibacterial O-sulfated β-lactam hydroxamic acids
US4529698A (en) * 1981-01-19 1985-07-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing a 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salt
US4483797A (en) * 1981-04-27 1984-11-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. (S)-3-Isocyanato-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
US4734496A (en) * 1981-05-29 1988-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-amino derivatives of 2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
US4501697A (en) * 1983-06-17 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
US4610824A (en) * 1984-10-09 1986-09-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US4647660A (en) * 1985-05-02 1987-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
US4632985A (en) * 1985-06-03 1986-12-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
US4638062A (en) * 1985-06-17 1987-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids

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