DE3109086C2

DE3109086C2 -

Info

Publication number: DE3109086C2
Application number: DE3109086A
Authority: DE
Inventors: Tetsuo Yokohama Kanagawa Jp Miyadera; Yukio Tokio/Tokyo Jp Sugimura; Teruo Yokohama Kanagawa Jp Tanaka; Toshihiko Toda Saitama Jp Hashimoto; Kimio Iino; Shinichi Tokio/Tokyo Jp Sugawara
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1980-03-10
Filing date: 1981-03-10
Publication date: 1991-05-02
Also published as: DK108581A; ES8205808A1; GB2074563A; CH653034A5; FR2477547A1; ES500253A0; PL230074A1; IT1172228B; DE3109086A1; GB2074563B; IT8167330A0; US4639441A; SE8101464L; NL8101167A; DD157801A5; FR2477547B1

Description

Die Penicilline bilden eine gut bekannte Klasse von Anti biotika, die in der Human- und Tiermedizin seit vielen Jah ren in starkem Ausmaß verwendet werden. Tatsächlich wird Benzylpenicillin, welches das erste der praktisch verwen deten Antibiotika ist, heute noch in großem Ausmaß einge setzt. Chemisch besitzen die Penicilline alle eine β-Lactam- Struktur, die häufig als "Penam" bezeichnet wird und die folgende Formel aufweist:

Obgleich die Penicilline noch eine wertvolle Waffe auf dem Gebiet der pharmazeutischen Mittel darstellen, hat die Entwicklung neuer oft penicillin-resistenter Stämme von pathogenen Bakterien in zunehmendem Maße die Forderung mit sich gebracht, daß man nach neuen Arten von Antibiotika suchen muß. Seit kurzem haben Verbindungen mit Penem-Struktur zunehmend Interesse gefunden, d. h. Verbindungen mit einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den 2- und 3-Stellungen der Grund-Penamstruktur. Die Penem-Struktur ist wie folgt:

Diese Penam- und Penem-Strukturen sind die Grundlage für die semi-systematische Nomenklatur der Penicillinderivate. Diese Nomenklatur wird im allgemeinen von den Fachleuten auf der ganzen Welt verwendet und wird auch in der vor liegenden Anmeldung eingesetzt. Das Bezifferungssystem ist das in den obigen Strukturen erläuterte.

Von den in den letzten Jahren entdeckten Penem-Derivaten ist eine Verbindung von besonderem Wert, nämlich die 2-[(2- Aminoethyl)-thio]-6-(1-hydroxyethyl)-penem-3-carbonsäure, die die Formel

aufweist. Diese Verbindung und ihre extrem wertvolle anti biotische Eigenschaft, insbesondere gegenüber Mikroorga nismen, die gegenüber den meisten Penicillinen resistent sind, besonders gegenüber Mikroorganismen des Genus Pseudo monas, wird in der DE-OS 30 13 997 beschrieben. 2-Penem-3- carbonsäure-Derivate mit antibiotischen Eigenschaften sind auch aus der EP-A-3 960 bekannt. Aufgabe der Erfindung ist es, 2-Penem-3-carbonsäure-Derivate bereitzustellen, die die Herstellung bereits vorbeschriebener sowie neuer Endverbin dungen mit wertvollen antibiotischen Eigenschaften ermöglichen.

Gegenstand der Erfindung sind 2-Penem-3-carbonsäure-Derivate, der Formel (I)

worin
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxy gruppe oder eine Gruppe der Formel R⁴A- bedeutet, worin R⁴ für eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acyloxy gruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxy gruppe, eine Trialkylsilyloxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Aminogruppe, eine Acylamino gruppe oder eine Azidogruppe steht und A eine zweiwertige gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die ge gebenenfalls einen Trifluormethyl- und/oder Phenylsubstiu enten enthalten kann, darstellt, und
R³ eine Carboxygruppe oder eine geschützte Carboxy gruppe bedeutet,
einschließlich der Tautomeren dieser Verbindungen und ihrer Salze.

In neutralem Medium liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise nicht in der Thiolform sondern in der dargestellten Thioketonform vor.

Wenn R³ eine Carboxygruppe bedeutet, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Carbonsäuren und bilden somit Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem folgen den Verfahren hergestellt werden:

(a) Umsetzung eines 4-Niederalkylthio-azetidin-2-ons der Formel (II) worin
R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel R¹⁴A- bedeutet (in der R¹⁴ für eine Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, eine Trialkylsilyloxygruppe, eine Acylthiogruppe, eine Alkyl thiogruppe oder eine Acylaminogruppe steht und A die zuvor gegebene Bedeutung hat);
R⁹ eine niedere Alkylgruppe bedeutet und
R¹⁰ eine geschützte Carboxygruppe darstellt;
mit einer Base;
(b) Umsetzung des Produktes der Stufe (a) mit Schwefelkohlenstoff;
(c) Umsetzung des Produktes der Stufe (b) mit einer Verbindung der Formel (III) (worin X ein Halogenatom bedeutet)
oder einem Dicarbonsäure-dihalogenid der Formel (III′)XCO-B-COX (III′)(worin B einen zweiwertigen Rest darstellt und X die angegebene Bedeutung besitzt)
oder mit einer Verbindung der Formel (VI) (worin X für ein Halogenatom steht, und R¹¹ eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt);
(d) Halogenierung des Produktes der Stufe (c) unter Bildung einer Verbindung der Formel (VII) oder (VIIa): (worin B den Rest der Dicarbonsäure bedeutet)
(e) Umsetzung der Verbindung der Formel (VII) oder (VIIa) mit einem aliphatischen primären Amin, einem Arylamin, einem Aralkylamin oder einem Alkalimetallalkoxid unter Bildung einer Verbindung der Formel (XII) (worin R⁸ und R¹⁰ die oben angegebenen Bedeutungen haben);
(f) gegebenenfalls Abspaltung irgendwelcher Schutz gruppen und gegebenenfalls Umwandlung einer Hydroxygruppe, die durch R⁴ dargestellt wird, in eine Acyloxygruppe, eine Azidogruppe, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe oder eine Alkylthiogruppe;
(g) gegebenenfalls Überführung des Produktes der Stufe (e) oder (f) in dessen Salz.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen kann die Alkylgruppe von R¹ geradkettig oder verzweigt sein und ist bevorzugt eine niedere Alkylgruppe, z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, t-Butyl-, Pentyl- oder Isopentylgruppe. Wenn R¹ eine Alkoxygruppe be deutet, kann diese geradkettig oder verzweigt sein und ist bevorzugt eine niederer Alkoxygruppe, z. B. eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.- Butoxy- oder t-Butoxygruppe.

Wenn R¹ eine Gruppe der Formel R⁴A- bedeutet, kann R⁴ eine Alkoxygruppe sein, die geradkettig oder verzweigt sein kann, bevorzugt eine niedere Alkoxygruppe, z. B. eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe. Wenn R⁴ eine Acyloxygruppe bedeutet, kann diese eine niedere aliphatische Acyloxygruppe (z. B. eine Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy- oder Isobutyryloxygruppe) oder eine Aralkyl oxycarbonyloxygruppe (z. B eine Benzyloxycarbonyloxy- oder p-Nitrobenzyloxycarbonyloxygruppe) sein. Wenn R⁴ eine Alkyl sulfonyloxygruppe bedeutet, ist sie bevorzugt eine niedere Alkylsulfonyloxygruppe, z. B. eine Methansulfonyloxy-, Ethan sulfonyloxy- oder Propansulfonyloxygruppe. Wenn R⁴ eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, ist sie bevorzugt eine Ben zolsulfonyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe. Wenn R⁴ eine Trialkylsilyloxygruppe bedeutet, sind die Alkylgruppen bevorzugt niedere Alkylgruppen und Beispiele solcher durch R⁴ dargestellten Gruppen sind die Trimethyl silyloxy- und t-Butyldimethylsilyloxygruppen. Wenn R⁴ eine Alkylthiogruppe bedeutet, ist sie bevorzugt eine niedere Alkylthiogruppe, z. B. eine Methylthio-, Ethylthio-, Propyl thio- oder Isopropylthiogruppe. Wenn R⁴ eine Acylamino gruppe bedeutet, ist sie bevorzugt eine niedere aliphati sche Acylaminogruppe, z. B. eine Acetylamino-, Propionyl amino-, Butyrylamino- oder Isobutyrylaminogruppe.

Wenn R¹ für eine Gruppe der Formel R⁴A- steht, bedeutet A eine zweiwertge, gesättigte, aliphatische Kohlenwasser stoffgruppe, z. B. eine Alkylen- oder Alkylidengruppe, und kann einen Trifluormethyl- und/oder Phenylsubstituenten aufweisen. Beispiele solcher durch A dargestellten Gruppen sind Methylen-, Ethylen-, Ethyliden-, Trimethylen-, Propyliden-, Tetramethylen-, Butyliden-, Pentamethylen-, Pentyliden-, 2,2,2-Trifluorethyliden-, 3,3,3-Trifluor propyliden- und Benzylidengruppen.

Wenn R³ eine geschützte Carboxygruppe bedeutet, ist die Schutzgruppe bevorzugt eine der folgenden: geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder t-Butyl); halogenierte niedere Alkylgruppen (z. B. 2-Jodethyl, 2,2-Dibromethyl oder 2,2,2-Trichlorethyl); niedere Alkoxymethylgruppen (z. B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxy methyl, Butoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, But oxymethyl oder Isobutoxymethyl); niedere aliphatische Acyl oxymethylgruppen (z. B. Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl oder Pivaloyloxy methyl); 1-(Niedrigalkoxy)-carbonyloxyethylgruppen (z. B. 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Äthoxycarbonyloxyethyl, 1-Prop oxycarbonyloxyethyl, 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl, 1-Butoxy carbonyloxyethyl oder 1-Isobutoxycarbonyloxyethyl); Ar alkylgruppen (z. B. Benzyl, p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl oder p-Nitrobenzyl); die Benzhydrylgruppe oder die Phthalidyl gruppe.

Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R¹ ein Wasser stoffatom eine Ethylgruppe, eine Ethylgruppe mit einem Hydroxy-, Amino-, C₂-₄ aliphatischen Acyloxy- oder C₂-₄ aliphatischen Acylaminosubstituenten, bevorzugt in ihrer α-Stellung (z. B. eine α-Hydroxyethyl-, α-Acetoxyethyl-, α-Propionyloxyethyl-, α-Butyryloxyethyl-, α-Aminoethyl-, α-Acetylaminoethyl-, α-Propionylaminoethyl- oder α-Butyryl aminoethylgruppe), oder eine Methoxygruppe bedeutet.

Es ist ferner bevorzugt, daß R³ eine Carboxygruppe oder eine Pivaloyloxymethyloxycarbonylgruppe darstellt.

In der folgenden Liste sind Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen aufgeführt, und diese Verbindungen werden im folgenden, sofern erforderlich, durch die Zahlen angegeben, die ihnen in dieser Liste zugeordnet sind.

1. 2-Thioxopenam-3-carbonsäure
2. p-Nitrobenzyl-2-thioxopenam-3-carboxylat
11. p-Nitrobenzyl-6-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)- 2-thioxopenam-3-carboxylat
12. p-Nitrobenzyl-6-(1-hydroxyethyl)-2-thioxopenam-3- carboxylat
13. 6-(1-Hydroxyethyl)-2-thioxopenam-3-carbonsäure
14. 6-Methoxy-2-thioxopenam-3-carbonsäure
15. 6-Ethyl-2-thioxopenam-3-carbonsäure
16. p-Nitrobenzyl-6-(1-acetoxyethyl)-2-thioxopenam-3- carboxylat
17. p-Nitrobenzyl-6-(1-nitrobenzyloxycarbonyloxy- ethyl)-2-thioxopenam-3-carboxylat

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen und obgleich alle Isomeren durch die einzige Formel in der obigen Beschreibung ange geben werden, sind die individuellen Isomeren und Gemische aus zwei oder mehreren Isomeren ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Es sind besonders solche Verbin dungen bevorzugt, die die (5R,6S)- oder (5R,6R)-Konfiguration aufweisen und worin R¹ eine α-substituierte Alkylgruppe (z. B. eine α-Hydroxyalkyl-, α-Acetoxyalkyl-, α-Aminoalkyl- oder α-Acetamidoalkylgruppe) bedeutet. Es ist bevorzugt, daß der α-Substituent in der Alkylgruppe in der R-Konfiguration vorliegt.

Solche erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R³ eine Carboxy gruppe bedeutet, können auf gleiche Weise wie die üblichen Carbon säuren Salze bilden. Die Natur des salzbildenden Kations ist nicht kritisch, obgleich, wie es auf diesem Gebiet gut bekannt ist, das Kation nicht bewirken sollte, daß das Salz pharmazeutisch unannehmbar wird. Geeignete Salze umfassen solche mit Metallen (wie die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze), die Ammoniumsalze und die organischen Aminsalze (z. B. die Cyclohexylammonium-, Diiso propylammonium- und Triethylammoniumsalze). Von diesen sind die Natrium- und Kaliumsalze besonders bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.

Verfahren A

Die vorliegenden Verbindungen können wie im folgenden Reaktions schema dargestellt hergestellt werden:

(worin R¹, R³, R⁸, R⁹, R¹⁰ und X die obigen Definitionen besitzen).

Stufen (a), (b) und (c)

Bei der ersten Stufe des Verfahrens A wird das Azetidinon (II) mit Schwefelkohlenstoff in Anwesenheit einer Base umge setzt und dann wird die entstehende Verbindung mit einer Ver bindung der Formel (III)

(worin X ein Halogenatom bedeutet) umgesetzt.

Die gesamte Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Hinsichtlich der Art des ver wendeten Lösungsmittel gibt es keine besondere Beschränkung, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion keinen nachteiligen Einfluß ausübt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Ether (wie Tetrahydrofuran oder Diethylether), Fettsäure-dialkylamide (wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid) und Gemische dieser organischen Lösungsmittel. Die bei dem ersten Teil dieser Reaktion verwendete Base ist bevorzugt Lithiumdiiso propylamid oder Lithiumhexamethyldisilazan. Die Reaktions temperatur ist nich kritisch. Die Reaktion wird bevorzugt bei einer relativ niedrigen Temperatur, z. B. -78 bis -20°C, durchgeführt, um die Nebenreaktionen kontrollieren zu können. In einigen Fällen kann es ebenfalls bevorzugt sein, die Reaktion unter einer Atmosphäre von Inertgas, wie Stickstoff, durchzuführen. Die für die Reaktion mit der Base erforder liche Zeit beträgt im allgemeinen 5 Minuten bis 1 Stunde; die Zeit, die für die Reaktion mit Schwefelkohlenstoff er forderlich ist, beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 2 Stun den, und die für die Umsetzung mit dem Carbonylhalogenid (III) erforderliche Zeit beträgt im allgemeinen 10 Minuten bis 5 Stunden.

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt der Formel (XXI) aus dem Reaktionsgemisch nach an sich be kannten Verfahren isoliert werden. Bei einem geeigneten Ge winnungsverfahren wird Eisessig zu dem Reaktionsgemisch zur Beendigung der Reaktion zugegeben; ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel und Wasser werden zuge fügt; die organische Phase wird abgetrennt; die organische Phase wird nacheinander beispielsweise mit wäßrigem Natrium bicarbonat und Wasser gewaschen; die organische Phase wird getrocknet; und dann wird das organische Lösungsmittel ab destilliert, wobei man das gewünschte Produkt erhält. Ge wünschtenfalls kann das entstehende Produkt nach an sich bekannten Verfahren, wie durch Umkristallisation, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.

Alternativ kann man anstelle, daß man das Carbonylhalogenid (III) verwendet, ein Dicarbonsäurehalogenid verwenden, wobei eine Verbindung der Formel (XXIa):

erhalten wird, worin R⁸, R⁹ und R¹⁰ die oben gegebene Defi nition besitzen und B den Rest des Dicarbonsäuredihaloge nids XCO-B-COX bedeutet, worin X für ein Halogenatom steht. Die bevorzugten Dicarbonsäuredihalogenide sind die Dimethyl malonyl- und Phthaloyldihalogenide, insbesondere die Dichlo ride. Die Reaktionsbedingungen und die darauffolgende Wieder gewinnungsverfahren sind die gleichen wie bei Verwendung des Carbonylhalogenids (III).

Stufe (d)

Bei dieser Stufe wird die Verbindung der Formel (XXI) oder (XXIa) mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung der Verbindung der Formel (VII) oder (VIIa) umgesetzt.

Die Halogenierungsreaktion wird vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, obgleich die Natur des Lösungsmittels nicht besonders kritisch ist, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung ausübt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan. Die Natur des Halogenierungsmittels ist nicht besonders kritisch, vorausgesetzt, daß es nicht andere Teile des Moleküls angreift. Geeignete Halogenierungsmittel sind Chlor, Brom, Sulfuryl chlorid und Sulfurylbromid. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, obgleich zur Kontrolle von Nebenreaktionen relativ niedrige Temperaturen bevorzugt sind, und aus diesem Grund ist es bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur von -20°C bis etwa Zimmertemperatur durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit wird in Abhängigkeit von der Natur der Ausgangsmaterialien und der Reaktionstemperatur variieren, aber die Reaktion wird im allgemeinen innerhalb von 1 Minute bis 1 Stunde beendet sein.

Nach Beendigung der Reaktion kann die Verbindung der Formel (VII) oder (VIIa) aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Ver fahren, z. B. durch einfache Destillation des Lösungsmittels und Abdestillation überschüssiger Reagentien, gewonnen wer den. Im allgemeinen kann das Produkt als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe ohne jegliche Reinigung verwendet wer den.

Gegebenenfalls kann das durch X in der Verbindung der Formel (VII) und (VIIa) dargestellte Halogen in irgendein anderes Halogen nach an sich bekannten Verfahren überführt werden. Beispielsweise kann die Chlorverbindung in die entsprechende Brom- oder Jodverbindung durch Behandlung der Chlorverbindung mit einem anorganischen Bromid oder Jodid (z. B. Lithiumbromid oder Kaliumjodid) in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Diethylether oder Aceton) überführt werden.

Stufe (e)

Bei dieser Stufe wird die Verbindung der Formel (VII) oder (VIIa) mit einer Base behandelt, um den Ringschluß zu bewirken und die Verbindung der Formel (XXII) zu ergeben. Die Ringschlußreak tion wird bevorzugt in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, obgleich die Natur des Lösungsmittels nicht be sonders kritisch ist, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung ausübt. Geeignete Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenwasserstoff und 1,2-Dichlorethan; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Propanol; Ether, wie Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran; aromatische Kohlen wasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; Ketone, wie Aceton und Methylethylketon; Fettsäure-dialkylamide, wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid; Ester, wie Methyl acetat und Ethylacetat; und Gemische aus einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser.

Zur Erleichterung der Ringschlußreaktion kann eine große Vielzahl von Basen verwendet werden, und irgendeine Base, die mit der Thiocarbonylbindung als nukleophiles Mittel zur Eliminierung der Bindung reagieren kann, kann verwendet werden. Bevorzugte organische Basen sind: aliphatische primär Amine, z. B. Methylamin, Ethylamin, Propylamin und Butylamin; Arylamine, z. B. Anilin und p-Chloranilin; Ar alkylamine, z. B. Benzylamin und Phenethylamin; Alkalimetall alkoxide in Alkoholen, z. B. Natriummethoxid/Methanol, Natriumethoxid/Ethanol und Kalium-t-butoxid/t-Butanol. Be vorzugte anorganische Basen sind Ammoniak, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid und Natrium hydroxid.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird bevorzugt bei einer Temperatur von -20°C bis etwa Zim mertemperatur durchgeführt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit wird von der Natur der Ausgangsmaterialien und der Reaktionstemperatur abhängen, aber die Reaktion wird normalerweise innerhalb einer Zeit von 30 Minuten bis 12 Stunden beendet sein.

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt der Formel (XXII) aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Verfahren gewonnen werden, abhängig von der Natur des Produktes und des Reaktionsmediums, in dem es gebildet wurde. Ein geeignetes Gewinnungsverfahren umfaßt die Abdestillation des Reaktionslösungsmittels unter vermindertem Druck; Verdünnung des Gemisches mit einem mit Wasser mischbaren or ganischen Lösungsmittel, Waschen des Gemisches mit Wasser und Abdestillation des Lösungsmittels unter Bildung des gewünschten Produkts. Die so erhaltene Verbindung (XXII) kann erforderlichenfalls mittels an sich bekannter Verfahren, z. B. durch Umkristallisation, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromato graphie, weiter gereinigt werden.

Stufe (f)

Erforderlichenfalls kann die Verbindung der Formel (XXII) in die entsprechende freie Carbonsäure durch Umwandlung der geschützten Carboxygruppe R¹⁰ in die freie Carboxy gruppe nach an sich bekannten Verfahren umgewandelt werden. Die zur Entfernung der Schutzgruppe erforderliche Reaktion wird abhängig von der Natur der Schutzgruppe variieren, aber man kann irgendein bekanntes Verfahren verwenden.

Wenn beispielsweise die Schutzgruppe eine halogenierte Alkyl gruppe, eine Arylgruppe oder eine Benzhydrylgruppe ist, kann sie entfernt werden, indem man die Verbindung der For mel (XXII) mit einem Reduktionsmittel behandelt. Im Falle halogenierter Alkylgruppen (z. B. 2,2-Dibromethyl oder 2,2,2-Trichlorethyl) ist ein bevorzugtes Reduktionsmittel eine Kombination von Zink mit Essigsäure. Im Falle der Aralkylgruppen (z. B. Benzyl oder p-Nitrobenzyl) oder der Benzhydrylgruppe ist ein bevorzugtes Reduktionsmittel ein katalytisches Reduktionsmittel (z. B. Palladium-auf-Tier kohle) in Anwesenheit von Wasserstoff oder ein Alkalimetall sulfid (z. B. Natriumsulfid oder Kaliumsulfid). Die Reaktion wird normalerweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung ausübt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole (wie Methanol oder Ethanol), Ether (wie Tetrahydrofuran oder Dioxan), Fettsäuren (wie Essigsäure) oder Gemische aus einem oder mehreren dieser organsichen Lösungsmittel mit Wasser. Die Reaktionstemperatur wird normalerweise bei 0°C bis etwa Zimmertemperatur liegen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit wird in Abhängigkeit von den Reagentien und der Reak tionstemperatur variieren, aber die Reaktion ist normaler weise innerhalb von 5 Minuten bis 12 Stunden beendet.

Nach Beendigung der Reaktion kann das Produkt mittels an sich bekannter Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, z. B. durch Abfiltrieren der unlöslichen Materialien, Waschen der organischen Lösung mit Wasser und Trocknen sowie Abdestillieren des Lösungsmittels. Erforderlichenfalls kann das Produkt durch übliche Verfahren, wie Umkristallisation, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromato graphie, weiter gereinigt werden.

Wenn die durch R⁸ in der Verbindung der Formel (XXII) darge stellte Gruppe eine geschützte Hydroxy-, geschützte Mercapto- oder geschützte Aminogruppe enthält, kann die Schutzgruppe, falls erforderlich, durch an sich bekannte Verfahren ent fernt werden, um die freie Hydroxy-, Mercapto- oder Amino gruppe wieder herzustellen. Die wiederhergestellte Hydroxy gruppe kann dann gegebenenfalls in eine Acyloxygruppe, ein Halogenatom, eine Azidogruppe, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe oder eine Alkylthiogruppe überführt werden. Diese Reaktionen können vor, nach oder zusammen mit der Entfernung der Carboxy-Schutzgruppe in R¹⁰ durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel (Ib), in denen R¹ eine Gruppe der Formel R⁴A- bedeutet und R⁴ eine Hydroxygruppe darstellt, können hergestellt werden durch Entfernen der Hydroxy- Schutzgruppe (z. B. Acrylgruppe oder Trialkylsilylgruppe) in der Verbindung der Formel (XXII). Wenn die geschützte Hydroxygruppe eine niedere aliphatische Acyloxygruppe (z. B. eine Acetoxygruppe) ist, kann die Schutzgruppe durch Be handlung der entsprechenden Verbindung mit einer Base in Anwesenheit eines wäßrigen Lösungsmittels entfernt werden. Hinsichtlich des Lösungsmittels gibt es keine besondere Be schränkung und jedes Lösungsmittel, das üblicherweise bei der Hydrolyse verwendet wird, kann eingesetzt werden. Je doch ist Wasser oder ein Gemisch von Wasser mit einem orga nischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol oder Propanol) oder einem Ether (z. B. Tetrahydro furan oder Dioxan), bevorzugt. Die verwendete Base ist nicht besonders kritisch, vorausgesetzt, daß sie andere Teile der Verbindung, insbesondere den β-Lactamring, nicht beeinflußt. Bevorzugte Basen sind Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Die Reaktionstempe ratur ist nicht kritisch, bevorzugt ist jedoch eine Tempe ratur von 0°C bis etwa Zimmertemperatur, um Nebenreaktionen kontrollieren zu können. Die für die Reaktion erforderliche Zeit wird in Abhängigkeit von der Natur der Ausgangsmaterialien und der Reaktionstemperatur variieren, die Reaktion wird aber normalerweise innerhalb einer Zeit von 1 bis 6 Stunden beendet sein.

Wenn die geschützte Hydroxygruppe eine Aralkyloxycarbonyl oxygruppe (z. B. Benzyloxycarbonyloxy- oder eine p-Nitro benzyloxycarbonyloxygruppe) ist, kann die Schutzgruppe durch Behandlung der entsprechenden Verbindung mit einem Reduktionsmittel entfernt werden. Die verwendeten Reduk tionsmittel und Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie die für die Entfernung der Aralkylgruppen aus der geschützten Carboxygruppe R¹⁰ verwendeten. Demgemäß ist es durch Auswahl geeigneter Schutzgruppen möglich, Schutzgruppen aus R⁸ und R¹⁰ gleichzeitig zu entfernen.

Wenn die geschützte Hydroxygruppe eine Tri-(niedrigalkyl)- silyloxygruppe (z. B. t-Butyldimethylsilyloxy) ist, kann die Schutzgruppe durch Behandlung der entsprechenden Verbindung mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem geeigneten Lösungs mittel, dessen Natur nicht kritisch ist, solange es auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung hat, entfernt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Reaktion wird bevorzugt bei etwa Zimmer temperatur durchgeführt und erfordert normalerweise 10 bis 18 Stunden.

Wenn die Gruppe R⁸ eine geschützte Mercaptogruppe (z. B. eine Acylthiogruppe) enthält, kann diese durch Entfernung der Acyl- Schutzgruppe in eine Mercaptogruppe überführt werden. Bevor zugte Acylthiogruppen sind niedere aliphatische Acylthio gruppen (z. B. Acetylthio), und in diesem Fall kann die Acyl gruppe durch Behandlung der entsprechenden Verbindung mit einer Base in Gegenwart eines wäßrigen Lösungsmittels ent fernt werden. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen sind gleich wie die zur Entfernung der Acylgruppen verwendeten, wenn eine Acylgruppe als Schutzgruppe für eine Hydroxy gruppe verwendet wird.

Verbindungen der Formel (Ib), in der R⁴ eine Azidogruppe be deutet, können hergestellt werden durch Umsetzung der ent sprechenden Verbindungen, in der R⁴ eine Hydroxygruppe dar stellt, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder Diphenylphosphor azid in Anwesenheit eines Phosphinderivats und eines Azo dicarbonsäure-dialkylesters. Bevorzugte Phosphinderivate sind Tributylphosphin und Triphenylphosphin, und bevorzugte Azo dicarbonsäure-dialkylester umfassen Dimethylazodicarboxylat und Diethylazodicarboxylat. Bevorzugte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform; und Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Reaktionstemperatur beträgt bevorzugt 0 bis 50°C und die für die Umsetzung erforderliche Zeit liegt gewöhnlich bei 10 Minuten bis 2 Stunden.

Verbindungen der Formel (Ib), worin R⁴ eine Aminogruppe be deutet, können durch Reduktion der entsprechenden Verbin dungen, worin R⁴ eine Azidogruppe darstellt, hergestellt werden. Diese Reduktion kann durchgeführt werden, indem man die Azidoverbindung mit einem Reduktionsmittel in Gegen wart eines Lösungsmittels behandelt. Die Reduktionsmittel, die verwendet werden können, und die Reaktionsbedingungen sind ähnlich wie diejenigen, die vorstehend für die Ent fernung der Aralkylgruppen, die als Carboxy-Schutzgruppen in der Gruppe R¹⁰ dienen, beschrieben wurden. Alternativ kann die Reduktion bei einer Temperatur von 0°C bis etwa Zimmer temperatur unter Verwendung von Ammoniumsulfid oder Hydrogensulfid/Triethylamin als Reduktionsmittel durchgeführt werden. Demgemäß ist es möglich, die Carboxy-Schutzgruppen gleichzeitig zu entfernen, abhängig von der Art des ver wendeten Reduktionsmittels.

Verbindungen der Formel (Ib), worin R⁴ eine Acyloxygruppe oder eine Acylaminogruppe bedeutet, können hergestellt werden durch Acylierung der entsprechenden Verbindung (Ib), worin R⁴ eine Hydroxygruppe bzw. eine Aminogruppe bedeutet. Diese Reaktion kann durchgeführt werden, indem man die ent sprechende Hydroxy- oder Aminoverbindung mit einem Acylie rungsmittel in Anwesenheit eines Lösungsmittels behandelt. Hinsichtlich der Natur des verwendeten Lösungsmittels gibt es keine besondere Beschränkung, solange es die Reaktion nicht nachteilig beeiflußt. Bevorzugte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid; und Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Hinsichtlich der Natur des Acylierungsmittels, das verwendet wird, gibt es keine besondere Beschränkung, und es kann irgendein Acylierungsmittel verwendet werden, das üblicher weise für die Acylierung von Hydroxy- oder Aminogruppen ein gesetzt wird. Bevorzugte Acylierungsmittel sind Fettsäure anhydride, wie Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, und Fettsäurehalogenide, wie Acetylchlorid, Propionyl chlorid, Butyrylbromid, Isobutyrylbromid oder Methoxalyl chlorid. Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer Base, z. B. einer organische Base (wie Triethylamin oder Pyridin) oder eines Alkalimetallsalzes einer Fettsäure (z. B. Natriumacetat oder Kaliumacetat) durchgeführt. Die Reak tionstemperatur ist nicht kritisch, aber es wird bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur von 0°C bis etwa Zimmer temperatur durchgeführt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit wird in Abhängigkeit von der Natur des Acylierungs mittels und der Reaktionstemperatur variiren, üblicher weise beträgt sie 0,5 bis 5 Stunden.

Eine Verbindung der Formel (Ib), worin R⁴ eine Alkylthio gruppe bedeutet, kann hergestellt werden durch Halogenierung der entsprechenden Verbindung (Ib), worin R⁴ eine Hydroxy gruppe bedeutet, und anschließende Umsetzung der halogenier ten Verbindung mit einem Alkalimetallsalz von Alkylmercaptan, bevorzugt dem Natrium- oder Kaliumsalz. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol. Die Reaktion wird normalerweise bei etwa Zimmertemperatur durchgeführt und erfordert 30 Minuten bis 5 Stunden.

Verfahren B

Verbindungen der Formel (Ib), die mit den Verbindungen der Formel (I) tautomer sind, können ebenfalls nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

(worin R¹, R³, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ und X die oben gegebenen Bedeutungen besitzen).

Stufen (a), (b) und (c)

Beim Verfahren B erfolgt zunächst die Umsetzung des Azetidinons (II) mit Schwefelkohlenstoff in Anwesenheit einer Base und Umsetzung der resultierenden Verbindung mit einer Verbindung der Formel (VI)

(worin X ein Halogenatom bedeutet und R¹¹ die oben gegebene Bedeutung hat).

Die vorstehenden Reaktionen können hierbei durch Behandlung des Azetidionons (II) mit der Base in Anwesenheit eines Lösungs mittels, Umsetzung der Verbindung mit Schwefelkohlenstoff und schließlich Umsetzung des erhaltenen Produktes mit dem Acylchlorid (VI) durchgeführt werden. Die Lösungsmittel und Basen, die bei dieser Reaktion verwendet werden können, die Reaktionstemperatur und die für die Umsetzung erforder liche Zeit sowie das Verfahren zur Gewinnung des Produktes sind alle ähnlich den in bezug auf die entsprechenden Reak tionen bei der Stufe (a) des Verfahrens A beschriebenen.

Stufe (d)

Diese Reaktion besteht in der Behandlung der wie vorstehend hergestellten Verbindung der Formel (XXIII) mit einem Halo genierungsmittel. Die Lösungsmittel, Reagentien und Reak tionsbedingungen sind alle ähnlich den bei Stufe (d) des Verfahrens A beschrieben.

Stufe (e)

In dieser Stufe wird die in Stufe (d) hergestellte Verbin dung der Formel (X) mit einer Base behandelt, um einen Ring schluß zu bewirken. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen sind ähnlich den bei der Stufe (e) des Verfahrens A be schrieben.

Stufe (f)

In dieser Stufe werden erforderlichenfalls die Schutzgruppen entfernt und gewünschtenfalls wird die durch R⁴ dargestellte Hydroxygruppe in dem Produkt der Formel (Ib) in eine Azido gruppe, eine Aminogruppe, eine Acyloxygruppe, eine Acylamino gruppe oder Alkylthiogruppe überführt. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen sind in Stufe (f) des Verfahrens A beschrieben.

Wenn die Verbindung der Formel (I), hergestellt gemäß irgend einem der oben beschriebenen Verfahren, in ihrer durch R¹ in Formel (I) dargestellten Gruppe eine sekundäre Alkohol gruppierung enthält (d. h. R¹ bedeutet eine hydroxysubstituierte Alkylgruppe), kann die Konfiguration der Hydroxygruppe erforderlichenfalls durch auf dem Gebiet der β-Lactam- Chemie gut bekannte Reaktionen geändert werden. Wird bei spielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ eine 1-Hydroxyethylgruppe bedeutet, in der S-Konfiguration mit einer organischen Säure in Gegenwart eines Phosphinderivats (wie Triphenylphosphin) und eines Anzodicarbonsäure-diesters (wie Diethylazodicarboxylat) behandelt, ist es möglich, die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R¹ eine 1-Acyloxyethylgruppe bedeutet, in der R-Konfiguration zu erhalten, in anderen Worten, der Substituent in der 1-Stellung der 6-Seitenkette wurde invertiert. Bevorzugte organische Säuren sind niedere Fettsäuren, wie Ameisensäure, Essig säure oder Propionsäure; aromatische Carbonsäuren, wie Benzoe säure; und Aralkansäuren, wie Phenylessigsäure. Das ver wendetet Lösungsmittel und die Reaktionsbedingungen sind ähn lich wie die bei der obigen Stufe (f) von Verfahren A im Zusammenhang mit der Acylierungsreaktion beschriebenen. Die so erhaltene Acyloxyverbindung kann dann in verschiedene Derivate (gewünschtenfalls mit Einschluß der entsprechenden Hydroxyverbindungen) durch Kombination der verschiedenen, in Stufe (f) von Verfahren A beschriebenen Reaktion über führt werden. Nach Beendigung dieser Reaktionen kann die gewünschte Verbindung aus jeder Stufe nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden, z. B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Zugabe von Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungs mittel zu dem Rückestand, Abtrennen der organischen Schicht und Waschen derselben mit Wasser, Trocknen der entstehenden organischen Lösung über einem Trocknungsmittel und schließ lich Destillieren des Lösungsmittels aus dieser organischen Lösung unter Bildung des gewünschten Produkt, das erforder lichenfalls durch an sich bekannte Verfahren, wie Umkristal lisation, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulen chromatographie, weiter gereinigt werden kann.

Wenn die nach irgendeinem der obigen Verfahren hergestellten Verbindung der Formel (I) eine freie Carboxygruppe um fassen, z. B wenn R³ eine Carboxylgruppe darstellt, kann sie in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, insbesondere solche Salze, wie sie zuvor ausgeführt wurden, durch an sich bekannte Methoden überführt werden.

Die 4-Niederalkylthio-2-azetidinon-Verbindungen der Formel (II), die die Ausgangsmaterialien für die vorliegenden Verfahren darstellen, können durch verschiedene Verfahrensweisen, einschließlich der in den folgenden Verfahren C, D und E, beschriebenen, synthe tisiert werden.

Verfahren C

Das Verfahren von T. Kobayashi, Y. Iwano und K. Hirai in Chem. Parm. Bull, 26, 1761 (1978) kann durch die folgende Gleichung zusammengefaßt werden:

In den vorstehenden Formeln besitzen R⁸, R⁹ und R¹⁰ die oben gegebenen Bedeutungen. Bei Durchführung des in dem zitierten Artikel beschriebenen Verfahrens ist es nur möglich, die Verbindung der Formel (II), worin R¹⁰ eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe bedeutet, in sehr niedrigen Ausbeuten zu erhalten. Diese Verbindung kann jedoch in größeren Ausbeuten erhalten werden, indem man die Verbin dung der Formel (XXVIII) mit einem p-Nitrobenzylester, einer halogenierten Essigsäure in Gegenwart von gepulvertem Kaliumhydroxid und in einem Ether-Lösungsmittel, z. B. Tetra hydrofuran, umsetzt.

Verfahren D

Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) wird durch das folgende Reaktionsschema er läutert:

In den vorstehenden Formeln besitzt R⁸, R⁹, R¹⁰ und X die oben gegebenen Bedeutungen.

Bei der ersten Stufe dieser Reaktion wird die Verbindung der Formel (XXVIII), die eine bekannte Verbindung ist, mit einem Glyoxylsäureester der Formel (XXXI)

OHC-R¹⁰ (XXXI)

(worin R¹⁰ eine geschützte Carboxygruppe bedeutet) umge setzt. Diese Umsetzung kann mit Hilfe an sich bekannter Ver fahren in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels erfolgen.

Die zweite Stufe bei dieser Reaktion umfaßt die Umsetzung der so erhaltenen Verbindung der Formel (XXIX) mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart einer Base. Das verwendete Halogenierungsmittel kann irgendeines der üblicherweise für die Halogenierung von Azetidin-2-on-Derivate verwendeten sein.

Die dritte Stufe bei dieser Reaktion besteht in der Redu zierung der Verbindung der Formel (XXX) unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel (II). Diese Reaktion kann durchgeführt werden durch Behandlung der Verbindung der Forml (XXX) mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart eines Lösungsmittels. Hinsichtlich der Natur des verwendeten Lö sungsmittels besteht keine besondere Beschränkung, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt, und bevorzugte Lösungsmittel sind Fettsäure-dialkylamide (wie Dimethylform amid oder Dimethylacetamid) oder Hexamethylphosphoramid. Be vorzugte Reduktionsmittel sind Borverbindungen, wie Natrium cyanoborhydrid. Wenn X in der Verbindung der Formel (XXX) für Chlor oder Brom steht, kann die Reduktion durch die An wesenheit einer anorganischen Jodverbindung, wie Natriumjodid oder Kaliumjodid, beschleunigt werden. Die Reaktionstempe ratur ist nicht kritisch und die Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur von 0 bis 100°C durchgeführt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit wird in Abhängigkeit von der Natur der Ausgangsmaterialien und Lösungsmittel und von der Reaktionstemperatur variieren, aber die Reaktion ist normalerweise innerhalb von 10 Minuten bis 10 Stunden ver vollständigt.

Nach Beendigung der Umsetzung kann die gewünschte Verbindung der Formel (II) nach üblichen Verfahren aus dem Reaktionsge misch gewonnen werden. Beispielsweise kann das Reaktions gemisch in Eis-Wasser gegegossen und die ausgefallene Ver bindung durch Filtration gesammelt werden. Alternativ kann das Gemisch mit Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel (wie Ethylacetat) verdünnt werden, worauf die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewa schen und über einem Trocknungsmittel getrocknet wird und dann wird das Lösungsmittel unter Bildung der gewünschten Verbindung eingedampft. Die so erhaltene Verbindung kann erforderlichenfalls nach üblichen Verfahren, z. B. durch Um kristallisation, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, gereinigt werden.

Verfahren E

3-Alkoxy-4-niederalkylthio-2-azetidinon-Verbindungen, die zu den Ausgangsmaterialien gehören, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, können gemäß dem folgenden Reak tionsschema hergestellt werden:

In den vorstehenden Formeln haben R⁹ und R¹⁰ die oben an gegebenen Bedeutungen und R¹⁵ steht für eine niedere Alkylgruppe.

Die erste Stufe dieses Reaktionsschemas umfaßt die Umsetzung der Verbindung der Formel (XXXII) mit einem Alkylierungs mittel unter Bildung einer Schiff′schen Base der Formel (XXXIII). Man kann irgendein Alkylierungsmittel, das üblicher weise zur Herstellung von Thioformamid-Derivaten verwendet wird, bei dieser Reaktion einsetzen. Die Schiff′sche Base (XXXIII) wird normalerweise bei der nächsten Stufe ohne Isolierung verwendet.

Die zweite Stufe dieses Reaktionsschemas besteht in der Um setzung der Schiff′schen Base (XXXIII) mit einem Säure halogenid der Formel (XXXV)

R¹⁵OCH₂COX (XXXV)

(worin R¹⁵ die oben gegebene Bedeutung hat und X für ein Halogenatom steht) in Gegenwart einer Base unter Bildung der gewünschten Azetidinon-Verbindung (XXXIV). Diese Um setzung kann nach dem bekannten Verfahren zur Herstellung von Azetidinon-Derivaten erfolgen, wie es von A. K. Bose, Y. H. Chang und M. S. Manhas, Tetrahedron Letters, 4091 (1972), beschrieben wird.

Der hierin verwendete Ausdruck "niedere Alkylgruppen" be deutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und andere "niedere" Gruppen besitzen entsprechende Bedeutung.

Die erfindungsgemäßen Penem-3-carbonsäure-Derivate sind nützlich als Zwischenprodukte bei der Synthese anderer Penem-Derivate, die als antibak terielle Mittel verwendet werden.

Die Aktivitäten der über die erfindungsgemäßen Verbindungen erhältlichen Penem-Derivate wurden nach dem Agarplatten-Verdünnungsverfahren geprüft. Bestimmte derartige Penem-Derivate zeigten sehr potente antibakterielle Aktivitäten gegenüber einem großen Bereich pathogener Mikroorganismen mit Einschluß sowohl grampositiver Mikroorganismen (wie Staphylococcus aureus und Bacillus subtilis) als auch gramnegativer Mikroorganismen (wie Escherichia coli, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus-Spezies und Pseudomonas aeruginosa). Die minimalen Hemmkonzentrationen verschiedener untersuchter Verbindungen gegenüber einer Vielzahl von Mikro organismen sind in der folgenden Tabelle angegeben. In der Tabelle werden die verwendeten Testverbindungen wie folgt identifiziert:

A: Isomeres B der Natrium- (5R,6S)-2-(1-carbamoylethylthio)-6-(1-(R)-hydroxyethyl)- penem-3-carbonsäure;
B: Natrium-(5R,6S)-2-carba moylmethylthio-6-(1-(R)-hydroxyethyl)-penem-3-carbonsäure;
C: Natrium-(5R,6S)-2-(1- carbamoylpropylthio)-6-(1-(R)-hydroxyäthyl)-penem-3-carbon säure;
D: 2-[(2-Aminoethyl)-thio]-6-(1-hydroxyethyl)- penem-3-carbonsäure (bekannte Verbindung).

Tabelle

Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die untersuchten neuen Verbindungen antibakterielle Aktivitäten besitzen, die gleich oder besser sind (und gegenüber bestimmten Mikro organismen wesentlich besser sind) als die Aktivitäten der bekannten Verbindungen 2-[(2-Aminoethyl)-thio]-6-(1-hydroxy ethyl)-penem-3-carbonsäure. Außerdem zeigt die Verbindung A eine wesentlich schwächere aktute Toxizität bei Mäusen. Während die bekannte Verbindung eine Maus tötet, wenn sie intravenös in einer Menge von 500 bis 1000 mg/kg Körperge wicht verabreicht wird, zeigt die Verbindung A keine nachteilige Wirkung, selbst wenn sie intravenös in einer Menge von 1000 mg/kg verabreicht wird.

Die über die erfindungsgemäßen Verbindungen erhältlichen Penem-Derivate können somit für die Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die durch viele pathogene Mikroorganismen hervorgerufen werden. Zu diesem Zweck können die Verbindungen oral (z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder als Sirupe) oder parenteral (z. B. durch intravenöse Injek tion oder intramuskuläre Injektion) verabreicht werden. Die Dosis wird abhängig von dem Alter, dem Körpergewicht und dem Zustand des Patienten und von dem Weg der Art der Verabreichung variieren. Im allgemeinen werden aber die Verbindungen in täglichen Dosen von 250 bis 3000 mg für Erwachsene, entweder in Form einer einzigen Dosis oder in Form unterteilter Dosismengen, verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung bestimmter erfindungsgemäßer Verbindungen, deren Weiterverarbeitung und die Herstellung bestimmter, in den Beispielen verwendeter Ausgangsmaterialien.

Beispiel 1 (a) p-Nitrobenzol-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-2-(4- oxo-1,3-dithietan-2-yliden)-acetat

Zu einer Lösung von 740 µl Hexamethyldisilazan in 12 ml Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von Butyllithium in Hexan (2,4 ml, 163 mMol/ml) bei Zimmertemperatur und rührt das Gemisch anschließend 30 min. Dann gibt man eine Lösung von 620 mg p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)- acetat in 8 ml Tetrahydrofuran, kühlt das Gemisch auf -78°C und rührt es dann 5 min. Zu der entstehenden Lösung wird Schwefelkohlenstoff (181,1 µl) zugesetzt und das Gemisch wird 20 min gerührt. Eine Lösung von Phosgen (198 mg) in Benzol (486 µl) wird zu der Lösung zugegeben und man rührt eine weitere Stunde bei -78°C. Dann wird Essigsäure (680 µl) zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die entstehende Mischung wird mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit Wasser und wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird un ter vermindertem Druck abdestilliert und der entstehende Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluie rungsmittel: ein 4 : 1 (Volumen) Gemisch aus Benzol und Ethyl acetat); man erhält 703 mg der angestrebten Verbindung in Form einer schaumigen Substanz.

IR-Absorptionsspektrum (CHCL₃) ν_maxcm^-1: 1773, 1730, 1708
NMR-Spektrum (CDCL₃)δ ppm:1,93 (3H, S), 2,85 (1H, dD, J=15,9 und 3,0 Hz), 3,19 (1H, dD, J=15,9 und 5,0 Hz), 5,08 (1H, dD, J=5,0 und 3,0 Hz), 5,23 (2H, S), 7,44, 8,11, (4H, A₂B₂, J=8,7 Hz).

(b) p-Nitrobenzyl-2-thioxopenam-3- carboxylat (Verbindung Nr. 2)

Eine Lösung von Chlor (0,726 mMol) in Tetrachlorkohlenstoff (522 µl) wird zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-2-(4-methyl thio-2-azetidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiethan-2-yliden)- acetat (300 mg, 0,726 mMol) in Methylenchlorid (2 ml) gegeben, mit Eis gekühlt und gerührt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 5 min gerührt und dann wird das Lösungsmittel bei 0°C abdestilliert; man erhält die rohe 4-Chlorazetidinon- Verbindung, die in Methylenchlorid (4,5 ml) ohne Reinigung gelöst wird. Zu der Lösung gibt man eine 30%ige Methanollösung von Methylamin (1,596 mMol, 206 µl) und eine Lösung von Triethyl amin (1,596 mMol, 221 µl) in Methylenchlorid (0,5 ml) unter Kühlen mit Eis. Das Gemisch wird 1 h bei dieser Temperatur gerührt und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der entstehende Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: ein 97,5 : 2,5 (Vol) Gemisch aus Chloroform und Methanol) gereinigt; man erhält 155 mg der gewünschten Verbindung.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃)ν_maxcm^-1:
1792, 1750
NMR-Spektrum (CDCl₃)δ ppm:
3,49 (1H, dD, J=16,3 und 2,0 Hz), 3,91 (1H, dD, J=16,3 und 4,0 Hz), 5,31 (2H, S), 5,40 (1H, S), 5,88 (1H, dD, J=4,0 und 2,0 Hz), 7,50, 8,19 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz).

Beispiel 2 (a) p-Nitrobenzyl-2-[bis-(acetylthio)-methyliden]-2-(4- methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat

Eine Lösung von Butyllithium (1,04 ml, 1,63 mMol/ml) in Hexan (6 ml) wird zu einer Lösung von Hexamethyldisilazan (309 µl) in Tetrahydrofuran (6 ml) bei Zimmertemperatur zu gesetzt, und dann wird das Gemisch 30 min gerührt. Eine Lö sung von p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)- acetat (250 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) wird zu der ent stehenden Lösung gegeben, worauf das Ganze auf -78°C ge kühlt wird. Die Lösung wird 5 min gerührt und dann mit Schwefelkohlenstoff (73 µl) versetzt, worauf das Gemisch 20 min gerührt wird. Zu der resultierenden Lösung gibt man Acetylchlorid (120 µl) und rührt anschließend 1 h. Nach Zugabe von Essigsäure (250 µl) wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Das Ge misch wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der entstehende Rückstand wird durch Silikagel-Säulenchroma tographie (Eluierungsmittel: 10 : 1 (Vol) Gemisch von Benzol und Ethylacetat) gereinigt; man erhält 303 mg des gewünschten Produkts in Form von Kristallen.
IR-Absorptionsspektrum (KBr)ν_maxcm^-1: 1780, 1700
NMR-Spektrum (CDCl₃)δ ppm:
2,10 (3H, S), 2,21 (3H, S), 2,37 (3H, S), 3,12 (1H, dD, J=16,5 und 3,5 Hz), 3,50 (1H, dD, J=16,5 und 5 Hz), 5,37 (2H, S), 5,44 (1H, dD, J=5 und 3,5 Hz), 7,61, 8,29 (4H, A₂B₂, J=9 Hz).

(b) p-Nitrobenzyl-2-thioxopenam-3-carboxylat (Verbindung Nr. 2)

Man arbeitet gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(b) und gibt eine Tetrachlorkohlenstofflösung, die eine äquimolare Menge Chlor enthält, zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-2-[bis- (acetylthio)-methyliden]-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)- acetat (144 mg, 0,306 mMol) in Methylenchlorid (2 ml); man erhält p-Nitrobenzyl-2-[bis-(acetylthio)-methyliden]-2-(4- chlor-2-azetidinon-1-yl)-acetat. Dieses rohe 4-Chlorazetidi non-Derivat wird in Methylenchlorid (3 ml) und Triethylamin (43 µl) gelöst und dann werden 135 µl einer 30%igen Methanol lösung von Methylamin zugegeben, wonach das Gemisch 15 min gerührt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromato graphie (Eluierungsmittel: Ethylacetat) gereinigt; man er hält 60 mg der gewünschten Verbindung.

Beispiel 3 (a) p-Nitrobenzyl-2-(4-oxo-1,3-dithietan-2-yliden)-2-[3-(1- t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetidinon- 1-yl)-acetat

Man arbeitet gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(a) und er hält 76 mg des gewünschten Produktes aus p-Nitrobenzyl-[3- (1-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetidinon- 1-yl]-acetat (100 mg, 0,213 mMol).
IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃)ν_maxcm^-1: 1758, 1730, 1700
NMR-Spektrum (CDCl₃)δ ppm:
0,04 (6H, S), 0,82 (9H, S), 1,23 (3H, D, J=6,0 Hz), 2,07 (3H, S), 3,22 (1H, dD, J=4,5 und 2,0 Hz), 4,29 (1H, M), 5,36 (1H, D, J=2,0 Hz), 5,25, 5,53 (2H, AB-Quartett, J=12.9 Hz), 7,66, 8,35 (4H, A₂B₂, J=8,7 Hz).

(b) p-Nitrobenzyl-6-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-thi oxopenam-3-carboxylat (Verbindung Nr. 11)

Man arbeitet gemäß dem Verfahren von Beispiel 1(b) und erhält 46 mg der gewünschten Verbindung aus p-Nitrobenzyl-2-(4-oxo- 1,3-dithietan-2-yliden)-2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxy ethyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-acetat (76 mg).
NMR-Spektrum (CDCl₃)δ ppm:
0,12 (6H, S), 0,85 (9H, S), 1,36 (3H, D, J=6,0 Hz), 3,83 (1H, dD, J=10 und 4 Hz), etwa 4,2 (1H, M), 5,22 (3H, S), 5,91 (1H, D, J=4 Hz), 7,40, 8,10 (4H, A₂B₂, J=8,5 Hz).

Beispiel 4 (a) p-Nitrobenzyl-2-(3,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-dithian-2- yliden)-2-(4-methylthio)-2-azetidinon-1-yl)-acetat

Zu einer Lösung von Hexamethyldisilazan (619 µl) in Tetra hydrofuran (10 ml) gibt man bei Zimmertemperatur eine Lösung von Butyllithium in Hexan (2,08 ml, 163 mMol/ml) und rührt die entstehende Lösung 30 min. Die Lösung wird dann auf -78°C abgekühlt und mit einer Lösung von p-Nitrobenzyl-2- (4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat (500 mg) in Tetra hydrofuran (10 ml) versetzt. Die Lösung wird 20 min gerührt und danach gibt man 2,2-Dimethylmalonsäure-dichlorid (324 mg) zu und rührt die Lösung 1 h bei -78°C. Man gibt 1,5 ml Essig säure zu dem Reaktionsgemisch, das dann mit Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasser freiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der ent stehende Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluie rungsmittel: 2 : 1 (Vol) Gemisch aus Benzol und Ethylacetat) gereinigt; man erhält 338 mg der gewünschten Verbindung.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃)ν_maxcm^-1: 1782, 1715
NMR-Spektrum (CDCl₃)δ ppm:
1,52 (3H, S), 1,61 (3H, S), 2,13 (3H, S), 3,12 (1H, dD, J=2,0 und 15,0 Hz), 3,37 (1H, dD, J=4,0 und 15,0 Hz), 5,28 (1H, dD, J=2,0 und 4,0 Hz), 5,34 (2H, S), 7,54, 8,21 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz).

(b) p-Nitrobenzyl-2-thioxopenam-3-carboxylat (Verbindung Nr. 2)

Man arbeitet gemäß dem Verfahren von Beispiel 2(b) und gibt eine Lösung, die eine äquimolare Menge Chlor in Tetrachlor kohlenstoff enthält, zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-2- (3,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-dithian-2-yliden)-2-(4-methyl- thio-2-azetidinon-1-yl)-acetat (150 mg) in Methylenchlorid (3 ml); man erhält p-Nitrobenzyl-2-(2,3-dimethyl-2,4-dioxo- 1,3-dithian-2-yliden)-2-(4-chlor-2-azetidinon-1-yl)-acetat. Dieses rohe 4-Chlorazetidinon-Derivat wird in Methylen chlorid (2 ml) und Triethylamin (47 µl) gelöst. Unter Kühlen mit Eis gibt man dazu eine 30%ige Lösung von Methyl amin in Methanol (98 µl), wonach das Gemisch 15 min gerührt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck ab destilliert und der entstehende Rückstand wird durch Säulen chromatographie (Eluierungsmittel: Ethylacetat) gereinigt; man erhält 60 mg der gewünschten Verbindung, die die glei chen Eigenschaften wie das Produkt von Beispiel 1 aufweist.

Beispiel 5 (a) p-Nitrobenzyl-2-(1,5-dioxo-1,5-dihydro-2,4-benzo[e]di thiepin-3-yliden-2-[3-1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)- 4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]acetat

Man arbeitet gemäß den Verfahren von Beispiel 4(a) und setzt p-Nitrobenzyl-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4- methylthio-2-azetidinon-1-yl]-acetat (2,24 g), Hexamethyl disilazan (1,99 ml), eine Lösung von Butyllithium in Hexan (5,82 ml), Schwefelkohlenstoff (427 µl) und Phthaloyl chlorid (750 µl) um. Das Reaktionsgemisch wird mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Methylen chlorid) gereinigt; man erhält 3,02 g der gewünschten Ver bindung.
NMR-Spektrum (CDCl₃)δ ppm:
0,05 (6H, s), 0,85 (9H, S), 1,24 (3H, D, J=6,0 Hz), 2,17 (3H, S), 3,22 (1H, dD, J=2,5 und 4,0 Hz), 4,0-4,5 (1H, M), 5,18 (1H, D, J=2,5 Hz), 5,28, 5,47 (2H, AB-Quartett, J=13 Hz), 7,5-8,4 (8H, M).

(b) p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-(1-(R)-t-butyldimethylsilyl oxyethyl)-2-thioxopenam-3-carboxylat (Verbindung Nr. 11)

p-Nitrobenzyl-2-(1,5-dioxo-1,5-dihydro-2,4-benzo[e]di thiepin-3-yliden)-2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4- methylthio-2-azetidinon-1-yl]-acetat (3,0 g) wird mit einer äquimolaren Menge an Chlor in ähnlicher Weise, wie in Bei spiel 4(b) beschrieben, chloriert. Das Produkt wird in Diethylether (120 ml) gelöst. Unter Kühlung mit Eis wird das Reaktionsgemisch 10 min mit Ammoniak, gelöst in Di ethylether, versetzt. Der Ether wird abdestilliert und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösungen ge waschen und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rück stand wird durch Chromatographie an einer kurzen Säule (Eluierungsmittel: Ethylacetat) gereinigt; man erhält 1,87 g der gewünschten Verbindung.

Weiterverarbeitung Natrium-(5R,6S)-2-(1-Carbomylethylthio)-6-(1(R)-hydroxy ethyl)-penem-3-carbonsäure (Verbindung A) Stufe 1 p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxy ethyl]-2-(1-carbamoylethylthio)-penem-3-carboxylat (Isomere A und B)

Triethylamin (36,9 mg) und 2-Jodpropionamid (165 mg) werden zu einer Lösung von p-Nitrobenzyl-6-(1-t-butyldimethyl silyloxyethyl)-2-thioxopenam-3-carboxylat (165 mg), herge stellt gemäß Beispiel 3(b), in Methylenchlorid (3 ml) gege ben. Das entstehende Gemisch wird 6 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Das Reaktions gemisch wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lö sungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mittels Silikage-Chromatographie (Eluierungsmittel: ein 1 : 1 (Vol) Gemisch von Benzol und Ethylacetat) gereinigt; man erhält die gewünschte Verbindung (Isomeres A, 31 mg; Isomeres B, 32 mg).

Isomeres A

IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃)ν_maxcm^-1:
3520, 3400, 1782, 1688
NMR-Spektrum (CDCl₃)δ ppm:
0,12 (6H, S), 0,84 (9H, S), 1,33 (3H, D, J=5,8 Hz), 1,54 (3H, D, J=6,5 Hz), 3,75 (1H, dD, J=10,0 und 4,0 Hz), 3,82 (1H, Qu, J=6,5 Hz), 3,98-4,47 (1H, M), 5,11, 5,37 (2H, AB-Quartett, J=14,4 Hz), 5,63 (1H, D, J=4,0 Hz), 6,05 (2H, br. S), 7,53, 8,15 (4H, A₂B₂, J=9,0 Hz).

Isomeres B

IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃)ν_maxcm^-1:
3520, 3400, 1782, 1688
NMR-Spektrum (CDCl₃)δ ppm:
0,13 (6H, S), 0,84 (9H, S), 1,36 (3H, D, J=5,5 Hz), 1,54 (3H, D, J=7,0 Hz), 3,74 (1H, dD, J=10,0 und 4,0 Hz), 3,77 (1H, Qu, J=7,0 Hz), 3,98-4,48 (1H, M), 5,09, 5,35 (2H, AB-Quartett, J=14,4 Hz), 5,60 (1H, D, J=4,0 Hz), 6,24 (2H, br.S), 7,53, 8,13 (4H, A₂B₂, J=9,3 Hz).

Stufe 2 p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxyethyl]- 2-(1-carbamoylethylthio)-penem-3-carboxylat Isomeres A

Das Isomere A von p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[1-(R)-t-butyldi methylsilyloxyethyl]-2-(1-carbamoylethylthio)-penem-3-carb oxylat (51 mg) wird in Xylol (5 ml) gelöst und die Lösung wird mit Hydrochinon (2,5 mg) versetzt. Das Gemisch wird 1 H auf einem Ölbad bei 140°C in einem Stickstoffgasstrom ge rührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck ab destilliert. Der Rückstand wird durch Silikagel-Säulen chromatographie (Eluierungsmittel: 1 : 1 (Vol) Gemisch von Benzol und Ethylacetat) gereinigt; man erhält die ge wünschte Verbindung und nichtumgesetztes Ausgangsmaterial. Das rückgewonnene Ausgangsmaterial wird erneut erhitzt, um mehr an der gewünschten Verbindung zu erhalten. Die Ge samtausbeute beträgt 36 mg.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃)ν_maxcm^-1:
3520, 3400, 1785, 1685
NMR-Spektrum (CDCl₃)δ ppm:
0,03 (3H, S), 0,08 (3H, S), 0,78 (9H, S), 1,15 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,52 (3H, D, J=7,0 Hz), 3,71 (1H, dD, J=4,0 und 1,8 Hz), 3,58 (1H, Qu, J=7,0 Hz), 4,0-4,4 (1H, M), 5,16, 5,38 (2H, AB-Quartett, J= 13,5 Hz), 5,64 (1H, D, J=1,8 Hz), 6,40 (2H, br. S), 7,62, 8,20 (4H, A₂B₂, J=8,7 Hz).

Isomeres B

Das Isomere B von p-Nitrobenzyl-(5S,6S)-6-[1-(R)-t-butyl- dimethylsilyloxyethyl)-2-(1-carbamoylethylthio)-penem-3- carboxylat (60 mg) wird in Xylol unter den gleichen Be dingungen, wie sie für die Herstellung des Isomeren A ver wendet wurden, erhitzt; man erhält 39 mg der gewünschten Verbindung.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃)ν_maxcm^-1:
3520, 3400, 1785, 1685
NMR-Spektrum (CDCl₃)δ ppm:
0,04 (3H, S), 0,07 (3H, S), 0,83 (9H, S), 1,22 (3H, D, J=5,8 Hz), 1,60 (3H, D, J=7,2 Hz, 3,78 (1H, dD, J=4,0 und 1,8 Hz), 3,92 (1H, Qu, J=7,2 Hz), 4,1-4,5 (1H, M), 5,25-5,47 (2H, AB-Quartett, J= 13,8 Hz), 5,73 (1H, D, J=1,8 Hz), 6,44 (2H, br. S), 7,73, 8,33 (4H, A₂B₂, J=8,1 Hz).

Stufe 3 p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroxyethyl]-2-(1-carbamoyl ethylthio)-penem-3-carboxylat Isomeres A

Essigsäure (38,9 µl) und Tetrabutylammoniumfluorid (102 mg) werden zu einer Lösung des Isomeren A von p-Nitrobenzyl- (5R,6S)-6-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-2-(1-carbamoyl ethylthio)-penem-3-carboxylat (35 mg) in Tetrahydro furan (1 ml) gegeben. Das Gemisch wird 2 Tage bei Zimmer temperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit einer gesättig ten, wäßrigen Natriumchloridlösung, einer 5%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand durch Silikagel-Chroma tographie (Eluierungsmittel: ein 10 : 1 (Vol) Gemisch von Chloroform und Methanol) gereinigt; man erhält 20 mg der gewünschten Verbindung.

IR-Absorptionsspektrum (KBr)ν_maxcm^-1:
3420, 1780, 1673, 1655
NMR-Spektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid)δ ppm:
1,20 (3H, D, J=5,0 Hz), 1,48 (3H, D, J=6,5 Hz), 3,63-4,43 (3H, M), 5,22, 5,40 (2H, AB-Quartett, J=14,1 Hz), 5,70 (1H, D, J=1,5 Hz), 7,03-7,25 (2H, br. S), 7,68, 8,15 (4H, A₂B₂, J=8,7 Hz).

Isomeres B

Das Isomere B von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-t-butyl]- dimethylsilyloxyethyl]-2-(1-carbamoylethylthio)-penem-3- carboxylat (38 mg) wird auf gleiche Weise wie das obige Isomere A behandelt; man erhält 20 mg der gewünschten Ver bindung.
IR-Absorptionsspektrum (KBr)ν_maxcm^-1:
3430, 1788, 1685, 1655
NMr-Spektrum (heptadeuterisiertes Dimethylformamid)δ ppm:
1,25 (3H, J=3,5 Hz), 1,58 (3H, D, J=7,5 Hz), 3,62-4,30 (3H, M), 5,24, 5,45 (2H, AB-Quartett, J=13,8 Hz), 5,78 (1H, D, J=1,5 Hz), 7,06-7,38 (2H, br. S), 7,75, 8,21 (2H, A₂B₂, J=8,70 Hz).

Stufe 4 Natrium-(5R,6S)-2-(1-carbamoylethylthio)-6-[1-(R)-hydroxy ethyl]-penem-3-carboxylat Isomeres A

Das Isomere A von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroxy ethyl]-2-(1-carbamoylethylthio)-penem-3-carboxylat (20 mg) wird in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (4 ml) und einer Phosphatpufferlösung (pH 7,10, 4 ml) gelöst. Ein 10%iger (Gew./Gew.) Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (38 mg) wird in der obigen Lösung suspendiert. Die Suspension wird 1,5 h in Kontakt mit Wasserstoffgas gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch unter Verwendung eines Celite®-Filterhilfsmittels unter vermindertem Druck zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Filtrat wird ex trahiert und mit Ethylacetat gewaschen. Die organische Phase wird verworfen und Wasser aus der wäßrigen Phase abdestilliert, wobei man etwa 1 ml eines Gemisches erhält, das durch Chro matographie durch Diaion HP-20AG (ein Produkt der Mitsubishi Chemical Industries, Co., 100 bis 200 Mesh) gereinigt wird; man erhält 10 mg der gewünschten Verbindung.
IR-Absorptionsspektrum (KBr)ν_maxcm^-1:
3400, 1760, 1670, 1585
NMR-Spektrum (D₂O)δ ppm:
1,30 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,51 (3H, D, J=7,0 Hz), 3,93 (1H, dD, J=6,0 und 1,5 Hz), 4,02 (1H, Qu, J= 7,0 Hz), 4,15-4,4 (1H, M), 5,68 (1H, D, J=1,5 Hz).

Isomeres B

Das Isomere B von p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[1-(R)-hydroxy ethyl]-2-(1-carbamoylethylthio)-penem-3-carboxylat (20 mg) wird auf gleiche Weise wie das obige Isomere A behandelt; man erhält 10 mg der gewünschten Verbindung.
IR-Absorptionsspektrum (KBr)ν_maxcm^-1:
3400, 1760, 1670, 1585
NMR-Spektrum (D₂O)δ ppm:
1,29 (3H, D, J=6,0 Hz), 1,54 (3H, D, J=7,0 Hz), 3,91 (1H, dD, J=6,0 und 1,5 Hz), 4,01 (1H, Qu, J= 7,0 Hz), 4,15-4,40 (1H, M), 5,69 (1H, D, J=1,5 Hz).

Herstellungsbeispiel 1 p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat

Natriumjodid (687 mg) und Natriumcyanoborhydrid (576 mg) werden zu einer Lösung von rohem p-Nitrobenzyl-2-chlor-2- (4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat (1,58 g) in Hexa methylphosphoramid (15 ml) gegeben und das resultierende Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reak tionsgemisch wird dann in Eis-Wasser gegossen und die ge bildeten Präzipitate werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethylacetat um kristallisiert; man erhält 844 mg der gewünschten Verbindung.
IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃):
1768, 1760
NMR-Spektrum (CDCl₃):
2,07 (3H, S), 3,08 (1H, dD, J=15,8 und 2,5 Hz), 3,44 (1H, dD, J=15,8 und 5,0 Hz), 3,85, 4,36 (2H, AB-Quartett, J=19,0 Hz), 4,95 (1H, dD, J=5,0 und 2,5 Hz), 5,34 (2H, S), 7,62, 8,35 (4H, A₂B₂, J=8,5 Hz).

Herstellungsbeispiel 2 p-Nitrobenzyl-2-(4-methylthio-2-azetidinon-1-yl)-acetat

Pulverförmiges Kaliumhydroxid (36 mg), 0,64 mMol) und Tetrabutylammoniumbromid (21 mg) werden in Tetrahydrofuran (3 ml) suspendiert. Zu der Suspension gibt man unter Rühren bei -20°C langsam tropfenweise eine Lösung von 4-Methyl thio-2-azetidinon (72,5 mg, 0,62 mMol) und p-Nitrobenzyl jodacetat (493 mg, 1,25 mMol) in Tetrahydrofuran (1 ml) zu. Die Temperatur des Gemisches wurde nach und nach auf Zim mertemperatur erhöht und das Gemisch wird 1,5 h bei Zimmer temperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und einer natürlichen Filtration unterworfen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der entstehende Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie (Eluierungsmittel: 1 : 1 (Vol.) Gemisch von Ethylacetat und Benzol) gereinigt; man erhält 49 mg der gewünschten Verbindung in Form von Kristallen.

Herstellungsbeispiel 3 p-Nitrobenzyl-2-[3-(1-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-4- methylthio-2-azetidinon-1-yl]-acetat

Man arbeitet nach dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 1, verwendet jedoch p-Nitrobenzyl-2-[3-(1-t-butyldimethyl silyloxyethyl)-4-methylthio-2-azetidinon-1-yl]-2-chlor acetat (1,272 g), Natriumjodid (379 mg) und Natriumcya noborhydrid (314 mg) und reinigt das Rohprodukt mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: 10 : 1 (Vol) Gemisch von Benzol und Ethylacetat); man erhält 785 mg der gewünschten Verbindung.
NMR-Spektrum (CDCl₃):
0,06 (3H, S), 0,09 (3H, S), 0,97 (9H, S), 1,28 (3H, D, J=6,5 Hz), 2,09 (3H, S), 3,24 (1H, dD, J=2,2 und 4,5 Hz), 3,98, 4,25 (2H, AB-Quartett, J=18,5 Hz), 4,0-4,5 (1H, M), 4,96 (1H, D, J=2,2 Hz), 5,34 (2H, S), 7,65, 8,31 (4H, A₂B₂, J=8,5 Hz)
IR-Absorptionsspektrum (CHCl₃):
1770, 1750.

Claims

1. 2-Penem-3-carbonsäure-Derivate der Formel (I) worin
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxy gruppe oder eine Gruppe der Formel R⁴A- bedeutet, worin R⁴ für eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acyloxy gruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxy gruppe, eine Trialkylsilyloxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Aminogruppe, eine Acylamino gruppe oder eine Azidogruppe steht und A eine zweiwertige, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die ge gebenenfalls einen Trifluormethyl- und/oder Phenylsubstiu enten enthalten kann, darstellt, und
R³ eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxy gruppe bedeutet,
einschließlich der Tautomeren dieser Verbindungen und ihre Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Wasserstoffatom, eine Ethylgruppe, eine Ethylgruppe, die in ihrer α-Stellung einen Hydroxy-, Amino-, C_2-4 aliphatischen Acyloxy- oder C_2-4 aliphatischen Acyl aminosubstituenten enthält, oder eine Methoxygruppe bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Wasserstoffatom, eine Ethylgruppe, eine α-Hydroxyethylgruppe, eine α-Acetoxyethylgruppe, eine α- Propionyloxyethylgruppe, eine α-Butyryloxyethylgruppe, eine α-Aminoethylgrupe, eine α-Acetylaminoethylgruppe, eine α-Propionylaminoethylgruppe, eine α-Butylrylaminoethylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet.

4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, da durch gekennzeichnet, daß R³ eine Carboxygruppe, eine Natrium- oder Kaliumcarboxylatgruppe, eine Pivaloyloxymethyloxycarbonylgruppe oder eine p-Nitrobenzyl oxycarbonylgruppe bedeutet.

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, da durch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel (I) in der (5R, 6S)- oder (5R,6R)-Konfiguration vorliegen.

6. Verfahren zur Herstellung von 2-Penem-3-carbonsäure- Derivaten der Formel (I) gemäß Anspruch 1, ihren Tautomeren und Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren die folgenden Stufen umfaßt:

(a) Umsetzung eines 4-Niederalkylthio-azetidin-2-ons der Formel (II) [worin
R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Gruppe der Formel R¹⁴A- bedeutet (in der R¹⁴ für eine Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, eine Trialkylsilyloxygruppe, eine Acylthiogruppe, eine Alkylthiogruppe oder eine Acylaminogruppe steht und A die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzt);
R⁹ eine niedere Alkylgruppe bedeutet; und
R¹⁰ eine geschützte Carboxygruppe darstellt]
mit einer Base;
(b) Umsetzung des Produktes der Stufe (a) mit Schwefelkohlenstoff;
(c) Umsetzung des Produktes der Stufe (b) mit einer Verbindung der Formel (III) (worin X ein Halogenatom bedeutet) oder mit einem Dicar bonsäure-dihalogenid der Formel (III′)XCO-B-COX (III′)(worin B einen zweiwertigen Rest darstellt und X die angegebene Bedeutung besitzt);
(d) Halogenierung des Produktes der Stufe (c);
(e) Umsetzung des Produktes der Stufe (d) mit einem aliphatischen primären Amin, einem Arylamin, einem Aralkylamin oder einem Alkalimetallalkoxid unter Bildung einer Verbindung der Formel (XII) (worin R⁸ und R¹⁰ die oben gegebenen Bedeutungen haben);
(f) gegebenenfalls Abspaltung etwaiger Schutz gruppen und gegebenenfalls Umwandlung einer durch R⁴ dar gestellten Hydroxygruppe in eine Acyloxygruppe, eine Azidogruppe, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe oder eine Alkylthiogruppe; und
(g) gegebenenfalls Überführung des Produktes der Stufe (e) oder (f) in dessen Salz.

7. Verfahren zur Herstellung von 2-Penem-3-carbon säure-Derivaten der Formel (I) gemäß Anspruch 1, ihren Tautomeren und Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren die folgenden Stufen umfaßt:

(a) Umsetzung eines 4-Niederalkylthio-azetidin-2-ons der Formel (II) [worin
R⁸ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder ein Gruppe der Formel R¹⁴A- bedeutet, (in der R¹⁴ für eine Alkoxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe, eine Trialkylsilyloxygruppe, eine Acylthiogruppe, eine Alkyl thiogruppe oder eine Acylaminogruppe steht und A die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat),
R⁹ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und
R¹⁰ für eine geschützte Carboxygruppe steht]
mit einer Base;
(b) Umsetzung des Produktes der Stufe (a) mit Schwefelkohlenstoff;
(c) Umsetzung des Produktes der Stufe (b) mit ei ner Verbindung der Formel (VI) (worin X ein Halogenatom bedeutet und R¹¹ eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt);
(d) Halogenierung des Produktes der Stufe (c);
(e) Umsetzung des Produktes der Stufe (d) mit einem aliphatischen primären Amin, einem Arylamin, einem Aralkylamin oder einem Alkalimetallalkoxid unter Bildung einer Verbindung der Formel (XII)
(f) gegebenenfalls Entfernung etwaiger Schutz gruppen und gegebenenfalls Überführung einer durch R⁴ dar gestellten Hydroxygruppe in eine Acyloxygruppe, eine Azidogruppe, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe oder eine Alkylthiogruppe; und
(g) gegebenenfalls Umwandlung des Produktes der Stufe (e) oder (f) in dessen Salz.

8. Verfahren gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch ge kennzeichnet, daß man in Stufe (a) als Base Lithiumdiisopropyl amin doder Lithiumhexamethyldisilazan einsetzt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Wasserstoffatom, eine Ethylgruppem, eine α-Hydroxyethylgruppe, eine α-Acetoxyethyl gruppe, eine α-Propionyloxyethylgruppe, eine α-Butyryloxy ethylgruppe, eine α-Aminoethylgruppe, eine α-Acetylamino ethylgruppe, eine α-Propionylaminoethylgruppe, eine α- Butyrylaminoethylgruppe oder eine Methoxygruppe bedeutet und R³ für eine Carboxygruppe, eine Pivaloyloxymethyloxy carbonylgruppe oder eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe steht.