CN105481731A - N-磺基-n-苄氧羰基-o-甲烷磺酸基-l-苏氨酸酰胺钠盐的制备方法 - Google Patents

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叶德坤
蔡会敏
马永祥
赵奇
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    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
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Abstract

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种N-磺基-N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺钠盐的制备方法。向反应釜中加入N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺固体，加入有机溶剂搅拌降温，然后加入甲基磺酰氯和缚酸剂得到混合反应液，加入氯磺酸升温反应，蒸干溶剂后得到N-磺基-N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺钠盐。本发明工艺操作简单，避免了废水和废气的产生，实现绿色工艺的生产，产品收率较高。

Description

N-磺基-N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺钠盐的制备方法
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种N-磺基-N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺钠盐的制备方法。
背景技术
氨曲南为单环β内酰胺类抗生素，对革兰氏阴性菌感染具有良好的治疗效果。氨曲南主环是合成氨曲南的重要中间体，主环的生产过程特别是四步甲磺酰化和磺化过程中产生大量的废水、废气和废渣，对环境危害较大，同时较高的环境治理费用和生产中溶剂的回收费用大大的增加了氨曲南主环的生产成本。
美国专利US4775670和US4946838报道的合成路线以L-苏氨酸为原料，经过酯化、氨解、氨基保护、羟基保护和磺化合环得到粗品钠盐N-磺基-N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺钠盐；中国专利CN104592081A，CN102382026A和CN102925510A均采用L-苏氨酸为原料，经过酯化、氨解、氨基保护、羟基保护和磺化合环得到粗品钠盐N-磺基-N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺钠盐，只是对中间的工序进行改进和调整，但是以上专利存在以下缺点：羟基保护工序和磺化合环采用不同溶剂且溶剂种类较多，后处理繁琐，产生较大的废水和废渣，生产周期较长。
发明内容
本发明的目的是提供一种N-磺基-N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺钠盐的制备方法，绿色环保，工艺简单、成本较低。
本发明所述的N-磺基-N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺钠盐的制备方法是向反应釜中加入N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺固体，加入有机溶剂搅拌降温，然后加入甲基磺酰氯和缚酸剂得到混合反应液，加入氯磺酸升温反应，蒸干溶剂后得到N-磺基-N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺钠盐。
所述的N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺的质量与有机溶剂的体积配比为1:3-7，质量以kg计，体积以L计。
所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷中的一种，优选氯仿。
所述的降温温度为-5－15℃。
所述的缚酸剂为吡啶、2-甲基吡啶、三乙胺、二乙胺或三丁胺中的一种。
所述的升温反应温度为30-50℃。
所述的升温反应时间为15-20h。
本发明中溶剂可以回收套用，减少了羟基保护和磺化合环反应的后处理，减少三废的产生缩短生产周期。
羟基保护中加入甲基磺酰氯和缚酸剂后反应液不经过任何处理直接进行下步反应。
磺化完成后直接进行蒸馏溶剂的方法得到产品。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
本发明工艺操作简单，避免了废水和废气的产生，实现绿色工艺的生产，产品收率较高。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
向500L反应釜中加入N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺50kg，加入150L氯仿降温至-5℃，加入甲基磺酰氯23kg和108kg三乙胺得到混合反应液，加入氯磺酸55kg，升温30℃反应20h，检测反应完毕后，蒸馏溶剂得到干品76g。
实施例2
向500L反应釜中加入N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺50kg，加入250L氯仿降温至15℃，加入甲基磺酰氯23kg和108kg三乙胺得到混合反应液，加入氯磺酸55kg，升温50℃反应15h，检测反应完毕后，蒸馏溶剂得到干品77g。
实施例3
向500L反应釜中加入N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺50kg，加入200L氯仿降温至10℃，加入甲基磺酰氯23kg和108kg2-甲基吡啶得到混合反应液，加入氯磺酸55kg，升温40℃反应15h，检测反应完毕后，蒸馏溶剂得到干品77.2g。
实施例4
向500L反应釜中加入N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺50kg，加入200L二氯甲烷降温至7℃，加入甲基磺酰氯23kg和108kg二乙胺得到混合反应液，加入氯磺酸55kg，升温42℃反应18h，检测反应完毕后，蒸馏溶剂得到干品76.7g。
实施例5
向500L反应釜中加入N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺50kg，加入250L氯仿降温至0℃，加入甲基磺酰氯23kg和108kg三丁胺得到混合反应液，加入氯磺酸55kg，升温36℃反应17h，检测反应完毕后，蒸馏溶剂得到干品78.1g。

Claims (7)

1.一种N-磺基-N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺钠盐的制备方法，其特征在于向反应釜中加入N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺固体，加入有机溶剂搅拌降温，然后加入甲基磺酰氯和缚酸剂得到混合反应液，加入氯磺酸升温反应，蒸干溶剂后得到N-磺基-N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺钠盐。
2.根据权利要求1所述的N-磺基-N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺钠盐的制备方法，其特征在于所述的N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺的质量与有机溶剂的体积配比为1:3-7，质量以kg计，体积以L计。
3.根据权利要求1或2所述的N-磺基-N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺钠盐的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷中的一种。
4.根据权利要求1所述的N-磺基-N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺钠盐的制备方法，其特征在于所述的降温温度为-5－15℃。
5.根据权利要求1所述的N-磺基-N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺钠盐的制备方法，其特征在于所述的缚酸剂为吡啶、2-甲基吡啶、三乙胺、二乙胺或三丁胺中的一种。
6.根据权利要求1所述的N-磺基-N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺钠盐的制备方法，其特征在于所述的升温反应温度为30-50℃。
7.根据权利要求1或6所述的N-磺基-N-苄氧羰基-O-甲烷磺酸基-L-苏氨酸酰胺钠盐的制备方法，其特征在于所述的升温反应时间为15-20h。
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