CN105198808B - 一种高效生产贝达喹啉的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高效生产贝达喹啉的方法，通过光学拆分1‑（6‑溴‑2‑甲氧基‑3‑喹啉基）‑4‑二甲氨基‑2‑（1‑萘基）‑1‑苯基‑2‑丁醇得到贝达喹啉和其他异构体，将其他异构体在碱作用下，生成并分离关键中间体化合物A和化合物B，再利用化合物A和化合物B合成贝达喹啉的方法，该方法能够高效生产贝达喹啉，避免大量物料浪费，节约成本，适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及抗结核药物的生产方法，具体的为高效生产贝达喹啉的方法。
背景技术
贝达喹啉是由强生公司研发的一种用于治疗耐药性结核病的药物，该药成为近40多年来首个具有全新作用机制的抗结核药物，同时也是有史以来首个明确用于治疗耐药性结核病的药物，其50%治愈率的时间为13周（原联合用药2年），其80%治愈率的时间为6个月，与联合用药（2-4种药物）相比，该药的治愈率大幅度提高，治疗周期大幅缩短，贝达喹啉的化学名为（1R,2S）-1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇，具体结构式为：
CN1325475C中公开了贝达喹啉的合成方法，首先以对溴苯胺和苯丙酰氯为原料，经过酰化、环合、取代反应得到3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉（化合物A）；再以萘、氯丙酰氯、二甲胺盐酸盐为原料，经Fridel-Crafts酰基化、亲核取代反应制得3-二甲氨基-1-（1-萘基）-1-丙酮（化合物B）。在二异丙基氨基锂作用下化合物A与化合物B反应，生成1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇，该产物有两个手性碳原子，因此产物中包括四个光学异构体的混旋体，经采用手性硅胶柱色谱纯化得到贝达喹啉，剩余三个异构体作为反应废料丢弃，导致大量的物料浪费，该专利中并没有对三种异构体的回收处理的做出过报道，该工艺不适合规模化生产。
发明内容
本发明在对贝达喹啉合成路线进行研究时，意外的发现，光学拆分1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇得到贝达喹啉后的反应废料（其他异构体）在碱的作用下能够发生分解反应，生成3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉（化合物A）和3-二甲氨基-1-（1-萘基）-1-丙酮（化合物B），经简单后处理，能够得到高产率、高纯度的化合物Ａ和化合物Ｂ，而化合物A和化合物B又是合成贝达喹啉的关键中间体，二者反应后生成1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇，再经光学拆分即得贝达喹啉，反应废料又在碱的作用下发生分解，如此循环往复，可最大程度的对反应废物进行再利用，且步骤简单易操作，适合规模化生产。
本发明涉及1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇的分解方法，该方法是将上述化合物分散到有机溶剂中，再加入碱，反应生成化合物A和化合物B
。
上述分解反应中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化铯、叔丁醇锂。
上述分解反应中，有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。限定有机溶剂的用量为，1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇质量与有机溶剂的体积比为1:10-40（g/ml）。
上述分解反应中，还可以加入水，具体步骤为：
（1）将1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇分散到有机溶剂中；
（2）向步骤（1）所得混合物中加入水和碱，反应得到产物化合物A和化合物B。
上述分解反应中加入水的目的在于，碱与水混合后可以增大碱与1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇的接触面积，使整个反应更加快速、完全。另外，化合物A和化合物B在碱性环境中不稳定，容易继续降解，需严格控制反应条件才能得到较高产率，加入一定水的量使碱溶解后的浓度为0.1mol/L-5mol/L，优选浓度为0.5mol/L-2.5mol/L时，可以使碱与1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇充分发生反应，同时可以有效控制反应进度，减少副反应发生，使反应后处理简单、易操作。
本发明还提供了分离化合物A和化合物B的方法，该方法可以很好的将化合物A与化合物B进行分离，且操作步骤简单易行，适合工业化大规模生产。具体步骤为：
（1）将混合物溶于有机溶剂，加入酸，分离有机层，干燥有机层得化合物A；
（2）向酸层加入碱，调成碱性后，加入有机溶剂萃取，干燥得化合物B。
其中，上述分离方法中，有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯；酸为盐酸、醋酸、磷酸；碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾。
由于1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇有两个手性碳原子，在制备贝达喹啉的过程中，会同时产生贝达喹啉和其他三个异构体，得到的贝达喹啉产率较低。本发明人发现，可以采用碱分解法分解其他三个异构体，再次得到用于制备贝达喹啉的中间体3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉（化合物A）和3-二甲氨基-1-（1-萘基）-1-丙酮（化合物B），再利用得到的化合物A和化合物B重新合成贝达喹啉，对合成贝达喹啉产生的其他异构体进行回收利用不仅避免在合成贝达喹啉时产生大量物料浪费，提高生产效率，同时还可以降低环境污染，节约成本，适合工业化大规模生产。
本发明提供的一种高效利用1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇生产贝达喹啉的方法，具体步骤为：
（1）光学拆分1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇得到贝达喹啉和其他异构体；
（2）将步骤（1）所得其他异构体分散到有机溶剂中，加入碱，反应得到化合物A和化合物B；
（3）分离步骤（2）所得化合物A和化合物B；
（4）化合物A与化合物B在二异丙基氨基锂作用下生成1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇；
（5）重复步骤（1）。
上述高效生产方法中的“其他异构体”包括（1R,2R）-1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇；（1S,2S）-1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇和（1S,2R）-1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇中的一种或几种。
上述高效生产方法中步骤（1）拆分以及步骤（4）中合成方法为常规制备贝达喹啉的方法，在实施过程中参照CN1325475C、CN101180302B等现有技术中公开的方法步骤。
上述高效生产方法步骤（2）中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化铯、叔丁醇锂。
上述方法步骤（2）中还可以加入水，具体步骤为：
（1）将其他异构体分散到有机溶剂中；
（2）向步骤（1）所得混合物中加入水和碱，反应得到产物化合物A和化合物B。
其中，碱与水混合后可以增大碱与其他异构体的反应接触面积，使整个反应更加快速、完全进行。另外，化合物A和化合物B在碱性环境中不稳定，容易继续降解，产生副产物，需严格控制反应条件才能保证较高的产率和纯度，加入一定水的量使碱溶解后的浓度为0.1mol/L-5mol/L，优选浓度为0.5mol/L-2.5mol/L时，可以使碱与其他异构体充分反应，同时有效控制反应进度，避免化合物A与化合物B进一步降解，减少副反应发生，使反应后处理简单、易操作。
上述高效生产方法步骤（2）的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。其他异构体质量与有机溶剂的体积比为1:10-40（g/ml）。
上述高效生产方法步骤（3）分离的具体步骤为：
(a)将步骤(2)所得产物溶于有机溶剂，加入酸，分离有机层，干燥有机层得化合物A；
(b)向酸层加入碱，调成碱性后，加入有机溶剂萃取，干燥得化合物B。
其中，上述分离反应中，有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯；酸为盐酸、醋酸、磷酸；碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾。
具体实施方式
实施例1
将1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇0.1kg加入到2L四氢呋喃中，搅拌后加入0.1kg氢氧化钠，室温下搅拌反应，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品混合物化合物A和化合物B。
将所得粗品混合物溶于乙酸乙酯中，加入盐酸，有机层旋干得51.06g化合物A，产率为86.4%，纯度为97.8%；将酸层用碳酸氢钠调成碱性，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，得33.82g化合物B，产率82.7%，纯度94.5%。
实施例2
将1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇0.1kg加入到1L二氯甲烷中，搅拌后加入0.45kg氢氧化铯，室温下搅拌反应，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品混合物化合物A和化合物B。
将所得粗品混合物溶于甲苯中，加入磷酸，有机层旋干得50.7g化合物A，产率为85.8%，纯度为97.3%；将酸层用碳酸氢钾调成碱性，用甲苯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，得33.74g化合物B，产率82.5%，纯度94.4%。
实施例3
将1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇0.1kg加入到4L乙腈中，搅拌后加入0.15kg乙醇钠，室温下搅拌反应，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品混合物化合物A和化合物B。
将所得粗品混合物溶于二氯甲烷中，加入盐酸，有机层旋干得50.35g化合物A，产率为85.2%，纯度为97.6%；将酸层用碳酸钠调成碱性，用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，得33.17g化合物B，产率81.1%，纯度94.6%。
实施例4
将1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇0.1kg加入到2L四氢呋喃中，搅拌后加入2L水和0.1kg氢氧化钠，室温搅拌反应，将分离有机层，甲苯萃取水层，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品混合物化合物A和化合物B。
将所得粗品混合物溶于乙酸乙酯中，加入盐酸，有机层旋干得54.26g化合物A，产率91.8%，纯度98.2%；将酸层用碳酸钾调成碱性，用甲苯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，得34.86g化合物B，产率85.2%，纯度95.2%。
实施例5
将1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇0.1kg加入到2.5L三氯甲烷中，搅拌后加入2.2L水和0.31kg氢氧化钾，室温搅拌反应，分离有机层，乙酸乙酯萃取水层，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品混合物化合物A和化合物B。
将所得粗品混合物溶于甲苯中，加入磷酸，有机层旋干得53.82g化合物A，产率91.1%，纯度97.8%；将酸层用氢氧化钠调成碱性，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，得34.8g化合物B，产率85.1%，纯度95.1%。
实施例6
将1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇0.1kg加入到1.5L的二氧六环中，搅拌后加入1.8L水和0.1kg叔丁醇钾，室温搅拌反应，分离有机层，用二氯甲烷萃取水层，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品混合物化合物A和化合物B。
将所得粗品混合物溶于乙酸乙酯中，加入醋酸，有机层旋干得53.69g化合物A，产率90.8%，纯度97.8%；将酸层用磷酸氢钠调成碱性，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，得34.78g化合物B，产率85.0%，纯度95.3%。
实施例7
将1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇0.1kg加入到1L的二甲基亚砜中，搅拌后加入1.5L水和0.18kg氢氧化锂，室温搅拌反应，分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品混合物化合物A和化合物B。
将所得粗品混合物溶于三氯甲烷中，加入盐酸，有机层旋干得51.83g化合物A，产率87.7%，纯度96.8%；将酸层用碳酸氢钠调成碱性，用三氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，得34.15g化合物B，产率83.5%，纯度94.2%。
实施例8
将1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇0.1kg加入到4L的二氯甲烷中，搅拌后加入3.5L水和20g甲醇钠，室温搅拌反应，分离有机层，用二氯甲烷萃取水层，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品混合物化合物A和化合物B。
将所得粗品混合物溶于乙酸乙酯中，加入盐酸，有机层旋干得51.95g化合物A，产率87.9%，纯度96.5%；将酸层用碳酸氢钾调成碱性，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，得33.98g化合物B，产率83.1%，纯度93.8%。
实施例9
将在N2气和20-25℃下，向100ml四氢呋喃加入23.4g二异丙基氨基化锂，将该溶液冷却至-70至-80℃，逐滴加入57.4g的化合物A的四氢呋喃溶液。将反应混合物在-70至-80℃搅拌。向该反应混合物中逐滴加入40g的化合物B的四氢呋喃溶液，将反应混合物在-70至-80℃搅拌。向反应混合物加入39g乙酸，反应得到32.5g 1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇。
通过硅胶色谱柱法拆分上述产物，得到9.1g贝达喹啉，和22.75g其他异构体。
将22.75g其他异构体加入到400ml四氢呋喃中，搅拌后加入20g氢氧化钠，室温下搅拌反应，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品混合物化合物A和化合物B。
将所得粗品混合物溶于乙酸乙酯中，加入盐酸，有机层旋干得11.35g化合物A，产率为84.4%，纯度为96.8%；将酸层用碳酸氢钠调成碱性，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，得7.5g化合物B，产率80.6%，纯度94.5%。
实施例10
将在N2气和20-25℃下，向90ml四氢呋喃加入23.4g二异丙基氨基化锂，将该溶液冷却至-70至-80℃，逐滴加入57.4g的化合物A的四氢呋喃溶液。将反应混合物在-70至-80℃搅拌。向该反应混合物中逐滴加入40g的化合物B的四氢呋喃溶液，将反应混合物在-70至-80℃搅拌。向反应混合物加入39g乙酸，反应得到34.97g 1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇。
通过硅胶色谱柱法拆分上述产物，得到9.45g贝达喹啉，和25.18g其他异构体。
将25.18g其他异构体加入到500ml的四氢呋喃中，搅拌后加入500ml水和25g氢氧化钠，室温搅拌反应，分离有机层，用二氯甲烷萃取水层，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品混合物化合物A和化合物B。
将所得粗品混合物溶于乙酸乙酯中，加入盐酸，有机层旋干得13.42g化合物A，产率90.2%，纯度97.2%；将酸层用碳酸钾调成碱性，用甲苯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，得8.73g化合物B，产率84.8%，纯度95.2%。
Claims (14)
1.一种分解1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇的方法，其特征在于，包括如下步骤：将1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇分散到有机溶剂中，加入水和碱，反应得到产物化合物A和化合物B，其中所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化铯、叔丁醇锂。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法中1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇与有机溶剂的质量体积比为1:10-40（g/ml）。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，加入水的量能够使碱溶解后的浓度为0.1mol/L-5mol/L。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，加入水的量能够使碱溶解后的浓度为0.5mol/L-2.5mol/L。
6.一种分离权利要求1所述化合物A和化合物B的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将混合物溶于有机溶剂，加入酸，分离有机层，干燥有机层得化合物A；
（2）向酸层中加入碱，调成碱性后，加入有机溶剂萃取，干燥得化合物B。
7.根据权利要求6所述的分离方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯；酸选自盐酸、醋酸、磷酸；碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾。
8.一种高效利用1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇生产贝达喹啉的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）光学拆分1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇得贝达喹啉和其他异构体；
（2）将步骤（1）所得其他异构体分散到有机溶剂中，加入水和碱，反应得到化合物A和化合物B，其中有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；
（3）分离步骤（2）所得化合物A和化合物B；
（4）化合物A与化合物B在二异丙基氨基锂作用下生成1-（6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基）-4-二甲氨基-2-（1-萘基）-1-苯基-2-丁醇；
（5）重复步骤（1）；
。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化铯、叔丁醇锂。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中其他异构体与有机溶剂的质量体积比为1:10-40（g/ml）。
11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中加入水的量能够使碱溶解后的浓度为0.1mol/L-5mol/L。
12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤（2）中加入水的量能够使碱溶解后的浓度为0.5mol/L-2.5mol/L。
13.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤（3）包括如下步骤：
(a)将步骤(2)所得产物溶于有机溶剂，加入酸，分离有机层，干燥有机层得化合物A；
(b)向酸层加入碱，调成碱性后，加入有机溶剂萃取，干燥得化合物B。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯；酸为盐酸、醋酸、磷酸；碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾。
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