CN114437044B - 一种奈玛特韦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供的一种奈玛特韦的制备方法，涉及医药技术领域。该奈玛特韦的制备方法，包括如下制备步骤：（1）将式1所示的化合物、式2所示的化合物以及第一酸胺缩合剂加入第一溶剂中，加碱催化剂，再加入第二酸胺缩合剂，反应完毕后，得到式3所示的络合物；（2）将所述式3所示的络合物溶解于异丙醇中，析晶，得到式4所示的络合物；（3）将所述式4所示的络合物溶解于第二溶剂后，再加入至第三溶剂中，析晶，得到式5所示的奈玛特韦。该奈玛特韦的制备方法产生的废液量少、无需柱层析，且使用的原料成本低、反应条件温和、操作简单、副反应少、生产周期短，大大节约了生产成本，特别适合工业化生产。

Description

一种奈玛特韦的制备方法
技术领域
本申请涉及医药技术领域，具体涉及一种奈玛特韦的制备方法。
背景技术
奈玛特韦（Nirmatrelvir），化学名：(1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-氰基-2-(2-氧代-吡咯烷-3-基)乙基]-3-[(S)-3,3-二甲基-2-(三氟乙酰胺基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酰胺；结构式如下：
Figure 689648DEST_PATH_IMAGE001
式5。
奈玛特韦是一款3CL蛋白酶抑制剂，它在多种冠状病毒的生命周期中起到重要作用，其潜在优势是对目前所有的新冠病毒变种都可以产生作用。
奈玛特韦单药在分子水平对新冠病毒的抑制活性IC50为19nM，在可表达ACE2蛋白的人气道上皮细胞、HeLa和A549细胞中，奈玛特韦单药对病毒抑制活性EC50分别为62、99和56nM，表现出良好的抗病毒活性。
辉瑞的奈玛特韦具备广谱抗新冠病毒能力，意味着其潜力很大，虽然理论上病毒仍可能发生变异逃过其作用机制，但实际发生的机会很小。目前临床试验中，辉瑞采用的是奈玛特韦+利托那韦的联合疗法。
文献(An Oral SARS-CoV-2 Mpro Inhibitor Clinical Candidate for theTreatment of COVID-19)中描述了奈玛特韦的制备和分离方法，合成路线如下所示：
Figure 75630DEST_PATH_IMAGE002
上述奈玛特韦的制备和分离方法中，使用了危化品丁酮作溶剂，并使用了高成本、不稳定的伯吉斯试剂进行脱水反应，后处理需多次柱层析，难以实现工业化生产。
发明内容
为了解决现有上述技术问题，本申请提出了一种奈玛特韦的制备方法。该奈玛特韦的制备方法产生的废液量少、无需柱层析，且使用的原料成本低、反应条件温和、操作简单、副反应少、生产周期短，大大节约了生产成本，特别适合工业化生产。
本申请提供的奈玛特韦的制备方法，采用如下技术方案：
一种奈玛特韦的制备方法，包括如下制备步骤：
（1）将式1所示的化合物、式2所示的化合物以及第一酸胺缩合剂加入第一溶剂中，加碱催化剂，再加入第二酸胺缩合剂，反应完毕后，得到式3所示的络合物；
Figure 120946DEST_PATH_IMAGE003
式1；
Figure 854504DEST_PATH_IMAGE004
式2；
Figure 137718DEST_PATH_IMAGE005
式3；
（2）将所述式3所示的络合物溶解于异丙醇中，析晶，得到式4所示的络合物；
Figure 553656DEST_PATH_IMAGE006
式4；
（3）将所述式4所示的络合物溶解于第二溶剂后，再加入至第三溶剂中，析晶，得到式5所示的奈玛特韦；
Figure 23951DEST_PATH_IMAGE001
式5。
具体的，式1所示的化合物的化学名称为：（1R，2S，5S）-3-（（S）-3,3-二甲基-2-（2,2,2-三氟乙酰氨基）丁酰基）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸；
式2所示的化合物的化学名称为：（S）-2-氨基-3-（（S）-2-氧吡咯烷-3-基）丙腈盐酸盐；
式3所示的络合物的化学名称为：（1R，2S，5S）-N-（（S）-1-氰基-2-（（S）-2-氧吡咯烷-3-基）乙基）-3-（（S）-3,3-二甲基-2-（2,2,2-三氟乙酰氨基）丁酰基）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺与甲基叔丁基醚（1:1）的络合物；
式4所示的络合物的化学名称为：（1R，2S，5S）-N-（（S）-1-氰基-2-（（S）-2-氧吡咯烷-3-基）乙基）-3-（（S）-3,3-二甲基-2-（2,2,2-三氟乙酰氨基）丁酰）-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺与丙烷-2-醇（1:1）的络合物。
本申请提供的奈玛特韦的制备方法，其合成路线如下：
Figure 567059DEST_PATH_IMAGE007
其中，步骤（1）中第一酸胺缩合剂、碱催化剂和第二酸胺缩合剂是该步骤反应的催化剂，这三种催化剂以及第一溶剂对该步骤得到的式3所示络合物的收率及纯度有影响。
为了进一步提高步骤（1）制备的式3所示络合物的纯度及收率，步骤（1）在反应完毕后，进一步包括后处理步骤，所述后处理步骤具体包括：向反应完毕后的体系中加入乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，降温至0～10℃，1N盐酸调pH为2～3，分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，减压浓缩得到黄色固油混合物，加入甲基叔丁基醚打浆，保持温度为0～10℃，搅拌8～16h，过滤，得到式3所示的络合物。
作为一种实施方式，步骤（1）中，第一溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、水、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷和乙酸异丙酯中的一种或几种。
作为一种实施方式，步骤（1）中，本申请提供的第一酸胺缩合剂选自1-羟基苯并三唑、 1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑、三氯氧磷、草酰氯、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N´,N´-四甲基脲六氟磷酸酯、2-羟基吡啶-N-氧化物、4-二甲基吡啶、四甲基脲四氟硼酸盐和O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N,N,N´,N´-四甲基脲四氟硼酸盐中的一种或几种。
作为一种实施方式，步骤（1）中，本申请提供的碱催化剂选自三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和碳酸钾水溶液中的一种或几种；
在向反应混合液中加入碱催化剂时以滴加的方式加入，此时需要对反应液进行降温，使反应液的温度保持在-5～10℃。在此温度下将碱催化剂滴加到反应液中，可以有效降低反应副产物的产生。
作为一种实施方式，步骤（1）中，本申请提供的第二酸胺缩合剂选自2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物、N,N-碳酰二咪唑、N,N-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、碳二亚胺盐酸盐和碳酸二丙酯中的一种或几种；
在加入第二酸胺缩合剂后，需要控制步骤（1）反应体系的反应温度，反应温度控制在10～25℃，反应过程中需要搅拌，反应时间为8～16h。
作为一种实施方式，步骤（1）中，本申请提供的式1所示的化合物、式2所示的化合物、第一酸胺缩合剂、碱催化剂和第二酸胺缩合剂的物质的量之比为1:（1.05～1.3）:（0.1～2）:（2～6）:（1～2）；
所述式1所示的化合物与第一溶剂的体积比为1：（3～10）。
本申请中化合物或络合物与溶剂的体积比是指化合物或络合物的质量（单位为g）与溶剂的体积（单位为ml）之间的比值。
作为一种实施方式，步骤（2）具体包括：式3所示的络合物溶解于异丙醇中，溶解温度为50～80℃，溶解过程中需要搅拌，搅拌时间为6～8h，后降温析晶，降温析晶温度为0～10℃，析晶时间8～16h，过滤，得到式4所示的络合物。
作为一种实施方式，步骤（2）中，所述式3所示的络合物与异丙醇的体积比为1：（4～10）。
作为一种实施方式，步骤（3）中，所述式3所示的络合物在第二溶剂中的溶解温度为40～70℃，溶解过程中需要搅拌，搅拌时间为3～8h；完全溶解后，将上述溶液滴加至第三溶剂中，第三溶剂的温度保持在0～15℃，后搅拌析晶，搅拌析晶时间为6～10h。
作为一种实施方式，步骤（3）中，所述第二溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、水、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷和乙酸异丙酯中的一种或几种；
所述第三溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、水、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷和乙酸异丙酯中的一种或几种。
作为一种实施方式，步骤（3）中，所述式3所示的络合物与第二溶剂的体积比为1:（1～5）；
所述式3所示的络合物与第三溶剂的体积比为1:（8～20）。
本申请提供的奈玛特韦的制备方法，步骤（2）中将式3所示的络合物转换成式4所述的络合物是为了提高最终制备的奈玛特韦的纯度。
综上所述，本申请具有如下的有益技术效果：
本申请提供的奈玛特韦的制备方法，使用的原料成本低、反应条件温和、操作简单、副反应少、生产周期短，且产生的废液量少，也无需柱层析，大大节约了生产成本，获得的产品收率高、具有晶型、纯度达到99.8%以上，单杂小于0.1%，特别适用于工业化生产，对药品质量控制与临床疗效具有重要意义。
附图说明
图1是本申请实施例1制备的奈玛特韦的高效液相色谱图；
图2是本申请实施例1制备的奈玛特韦的H-NMR谱图；
图3是本申请实施例1制备的奈玛特韦的红外色谱图；
图4是本申请实施例1制备的奈玛特韦的高分辨质谱图；
图5是本申请实施例1制备的奈玛特韦的X射线粉末衍射谱图。
具体实施方式
下面对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
其中，以下实施例所用原料或试剂均为市售或自制。
实施例1
向500 L反应釜中加入四氢呋喃（150 L）、式1所示的化合物（30Kg）、式2所示的化合物（17.17 Kg）和1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑（12.33 Kg），降温至2℃，滴加N,N-二异丙基乙胺（63.85Kg），随后加入碳二亚胺盐酸盐（23.68Kg），升温至15℃，搅拌16 h，反应完毕后，加入乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，降温至2℃，1N盐酸调pH为3，分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，减压浓缩得到黄色固油混合物，加入甲基叔丁基醚（300 L）打浆，保持温度为3℃，搅拌16 h，过滤得到式3所示的络合物（45.97Kg），收率95%；
将式3所示的络合物（45.97Kg）加入异丙醇（183.9 L）中，80℃搅拌7 h，降温至10℃，搅拌16 h，过滤得到式4所示的络合物（39.84Kg），收率91%；
将式4所示的络合物（39.84Kg）加入丙酮（79.7 L）中，55℃搅拌8 h，滴加至5℃水（597.6 L）中，搅拌10 h，过滤得到奈玛特韦22.74 Kg，收率78%，纯度为99.929%，单杂小于0.1%（高效液相色谱法检测纯度和单杂，结果如图1所示）。
通过核磁检测方法、红外检测方法以及高分辨质谱检测方法对制备的产物进行确认。
核磁共振氢谱图（图2）显示，1H NMR (600 MHz, DMSO)δ9.41 (d, J = 8.4 Hz,1H), 9.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.98 (ddd, J = 10.8, 8.7, 5.2Hz, 1H), 4.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.92 (dd, J =10.3, 5.5 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 16.2 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 21.4, 12.3 Hz,1H), 3.05 (dd, J = 16.5, 9.2 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 19.1, 10.3, 4.4 Hz, 1H),2.18 – 2.12 (m, 1H), 2.11 – 2.04 (m, 1H), 1.77 – 1.66 (m, 2H), 1.57 (dd, J =7.3, 5.8 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 0.99(s, 9H), 0.86 (s, 3H)。
核磁共振氢谱图（图2）、红外色谱图（图3）和高分辨质谱图（图4）证明本实施例制备的产物为奈玛特韦。
图5为本实施例制备的奈玛特韦的X射线粉末衍射图谱，说明本申请制备的奈玛特韦具有晶型。
实施例2
向200 L反应釜中加入二氯甲烷（35 L）、式1所示的化合物（5Kg）、式2所示的化合物（3.12 Kg）和1-羟基苯并三唑（1.2Kg），降温至0℃，滴加三乙胺（4.17 Kg），随后加入N,N-碳酰二咪唑（2.23 Kg），升温至20℃，搅拌10h，反应完毕后，加入乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，降温至5℃，1N盐酸调pH为2，分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，减压浓缩得到黄色固油混合物，加入甲基叔丁基醚（50 L）打浆，保持温度为0℃，搅拌8h，过滤得到式3所示的络合物（7.4 Kg），收率92%；
将式3所示的络合物（7.4 Kg）加入异丙醇（74 L）中，60℃搅拌6h，降温至5℃，搅拌8h，过滤得到式4所示的络合物（6.7 Kg），收率95%；
将式4所示的络合物（6.7 Kg）加入甲醇（13.4 L）中，40℃搅拌3h，滴加至10℃正庚烷（53.6 L）中，搅拌6h，过滤得到奈玛特韦4.8 Kg，收率80%，经高效液相色谱法检测，纯度为99.935%，单杂小于0.1%。
实施例3
向200 L反应釜中加入乙酸乙酯（30 L）、式1所示的化合物（10Kg）、式2所示的化合物（5.46 Kg）和1-羟基苯并三唑（5.6Kg），降温至1℃，滴加三乙胺（5.55 Kg），随后加入二环己基碳二亚胺（8.94Kg），升温至22℃，搅拌12h，反应完毕后，加入乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，降温至4℃，1N盐酸调pH为2，分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，减压浓缩得到黄色固油混合物，加入甲基叔丁基醚（100 L）打浆，保持温度为1℃，搅拌9h，过滤得到式3所示的络合物（15.48 Kg），收率96%；
将式3所示的络合物（15.48 Kg）加入异丙醇（93 L）中，65℃搅拌5h，降温至2℃，搅拌8h，过滤得到式4所示的络合物（13.71 Kg），收率93%；
将式4所示的络合物（13.71 Kg）加入乙酸异丙酯（27.4 L）中，40℃搅拌3h，滴加至10℃正庚烷（137.1 L）中，搅拌6h，过滤得到奈玛特韦10 Kg，收率82%，经高效液相色谱法检测，纯度为99.912%，单杂小于0.1%。
实施例4
向500 L反应釜中加入乙腈（120 L）、式1所示的化合物（15Kg）、式2所示的化合物（10.15 Kg）和2-羟基吡啶-N-氧化物（2.29 Kg），降温至5℃，滴加二乙胺（12.04Kg），随后加入二环己基碳二亚胺（10.19Kg），升温至25℃，搅拌12 h，反应完毕后，加入乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，降温至0℃，1N盐酸调pH为2.5，分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，减压浓缩得到黄色固油混合物，加入甲基叔丁基醚（150 L）打浆，保持温度为2℃，搅拌12 h，过滤得到式3所示的络合物（22.74Kg），收率94%；
将式3所示的络合物（22.74Kg）加入异丙醇（181.9 L）中，50℃搅拌8 h，降温至3℃，搅拌10 h，过滤得到式4所示的络合物（19.92Kg），收率92%；
将式4所示的络合物（19.92Kg）加入乙醇（99.6 L）中，50℃搅拌4 h，滴加至0℃正己烷（398.4 L）中，搅拌8 h，过滤得到奈玛特韦13.34 Kg，收率75%，经高效液相色谱法检测，纯度为99.826%，单杂小于0.1%。
实施例5
向500 L反应釜中加入丙酮（200 L）、式1所示的化合物（20Kg）、式2所示的化合物（12.49 Kg）和4-二甲基吡啶（13.41 Kg），降温至0℃，滴加N,N-二异丙基乙胺（35.47 Kg），随后加入N,N-碳酰二咪唑（22.65 Kg），升温至24℃，搅拌15h，反应完毕后，加入乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，降温至1℃，1N盐酸调pH为3，分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，减压浓缩得到黄色固油混合物，加入甲基叔丁基醚（200 L）打浆，保持温度为1℃，搅拌10h，过滤得到式3所示的络合物（30.64 Kg），收率95%；
将式3所示的络合物（30.64 Kg）加入异丙醇（245.2 L）中，70℃搅拌8h，降温至2℃，搅拌8h，过滤得到式4所示的络合物（27.43 Kg），收率94%；
将式4所示的络合物（27.43 Kg）加入乙酸乙酯（137.2 L）中，42℃搅拌3h，滴加至10℃正庚烷（411.5 L）中，搅拌6h，过滤得到奈玛特韦19.34 Kg，收率79%，经高效液相色谱法检测，纯度为99.924%，单杂小于0.1%。
以上均为本申请的较佳实施例，并非依此限制本申请的保护范围，故：凡依本申请的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本申请的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种奈玛特韦的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：
（1）将式1所示的化合物、式2所示的化合物以及第一酸胺缩合剂加入第一溶剂中，加碱催化剂，再加入第二酸胺缩合剂，反应完毕后，向反应完毕后的体系中加入乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，降温至0～10℃，1N盐酸调pH为2～3，分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，减压浓缩得到黄色固油混合物，加入甲基叔丁基醚打浆，保持温度为0～10℃，搅拌8～16h，过滤，得到式3所示的溶剂化物；
所述第一酸胺缩合剂选自1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑、三氯氧磷、草酰氯、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N´,N´-四甲基脲六氟磷酸酯、2-羟基吡啶-N-氧化物和O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸盐中的一种或几种；
所述碱催化剂选自三乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和碳酸钾水溶液中的一种或几种；
所述第二酸胺缩合剂选自2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物、N,N-碳酰二咪唑、N,N-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、碳二亚胺盐酸盐和碳酸二丙酯中的一种或几种；
所述第一溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、水、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷和乙酸异丙酯中的一种或几种；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式1；
Figure DEST_PATH_IMAGE003
式2；
Figure 571407DEST_PATH_IMAGE004
式3；
（2）将所述式3所示的溶剂化物溶解于异丙醇中，析晶，得到式4所示的溶剂化物；
Figure DEST_PATH_IMAGE005
式4；
（3）将所述式4所示的溶剂化物溶解于第二溶剂后，再加入至第三溶剂中，析晶，得到式5所示的奈玛特韦；
所述第二溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、水、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷和乙酸异丙酯中的一种或几种；
所述第三溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、水、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷和乙酸异丙酯中的一种或几种；
Figure 832756DEST_PATH_IMAGE006
式5。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述碱催化剂以滴加的方式加入，在滴加碱催化剂时保持反应液的温度为-5～10℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述式1所示的化合物、式2所示的化合物、第一酸胺缩合剂、碱催化剂和第二酸胺缩合剂的物质的量之比为1：（1.05～1.3）：（0.1～2）：（2～6）：（1～2）；
所述式1所示的化合物与第一溶剂的体积比为1：（3～10）。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，反应温度为10～25℃，反应时进行搅拌，反应时间为8～16h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）具体包括：所述式3所示的溶剂化物溶解于异丙醇，溶解温度为50～80℃，溶解过程中需要搅拌，搅拌时间为6～8h，后降温析晶，降温析晶温度为0～10℃，析晶时间8～16h，过滤，得到式4所示的溶剂化物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述式3所示的溶剂化物与异丙醇的体积比为1：（4～10）。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述式4所示的溶剂化物在第二溶剂中的溶解温度为40～70℃，溶解过程中需要搅拌，搅拌时间为3～8h；
完全溶解后，滴加至第三溶剂中，第三溶剂的温度保持在0～15℃，搅拌析晶，搅拌析晶时间为6～10h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述式4所示的溶剂化物与第二溶剂的体积比为1：（1～5）；
所述式4所示的溶剂化物与第三溶剂的体积比为1：（8～20）。
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