CN112645945B - 乌美溴铵中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及乌美溴铵中间体的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将式I化合物经环合反应，再与盐酸成盐制得式II‑1化合物；将所得式II‑1化合物经加成反应制得乌美溴铵中间体III。本发明的乌美溴铵中间体的制备方法具有收率高、纯度高、易精制且操作简便，适合于工业化。

Description

乌美溴铵中间体的制备方法
技术领域
本发明具体涉及乌美溴铵中间体的制备方法。
背景技术
长效抗胆碱能药物乌美溴铵(Umeclidinium Bromide) ，其1-[2-(苯基甲氧基)乙基]-4-[羟基(二苯基)甲基]-1-氮鎓双环[2,2,2]辛烷, 溴，分子式：C29H34NO2.Br，分子量：508.5，由葛兰素史克公司研发，适应症为成年慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的治疗，实现单日用药一次，结构式如下：
Figure 310681DEST_PATH_IMAGE001
现有技术中公开了乌美溴铵的合成工艺，如专利CN201380043392和CN201010558078公开了以1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯或其盐为原料，经环合、加成和季铵化反应制备乌美溴铵，反应路线如下：
Figure 962242DEST_PATH_IMAGE002
其中中间体III是经环合和加成反应一锅法制备，两步反应收率低，式III粗品纯度较差，且含有较多的式IV和式V化合物，精制纯化困难，增加了原料药的杂质风险。
Figure 882924DEST_PATH_IMAGE003
中间体式II
Figure 746975DEST_PATH_IMAGE004
游离碱为油状物，暂无文献报道其精制和分离方法。
为更好的满足制药需要，开发低成本、高收率和高质量的原料药制备工艺具有较高的商业实用价值，也更符合绿色化学的要求。本发明的制备工艺解决了中间体II的分离精制，可使环合和加成反应的收率达到75%，中间体III纯度达到99.5%，单杂含量降至0.1%以下，而且结晶工艺稳定，适合于工业化生产，以克服现有技术上的诸多缺陷，保证了原料药的成本和质量。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中乌美溴铵中间体III的制备方法成本高、收率低和纯度低的缺陷，而提供了一种新的乌美溴铵中间体III的制备方法。本发明的乌美溴铵中间体的制备工艺操作简便、收率高、成本低、质量高、适合于工业化生产，保障了原料药的成本和质量。
本发明提供了乌美溴铵中间体III的制备方法，包括如下步骤：
(a) 将式I化合物在碱性条件经环合反应，再与盐酸在溶剂中成盐制得式II化合物
Figure 420402DEST_PATH_IMAGE005
式II化合物中HX为盐酸；
Base为二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基钾。
本发明所述的乌美溴铵中间体的制备方法中，步骤(a)中所述的溶剂能够溶解所述式II游离碱和所述盐酸；所述的溶剂包括C1-6烷基醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；更优选溶剂为异丙醇、乙醇、四氢呋喃和/或乙酸乙酯。所述的酸的用量包括1～10倍摩尔当量(相对式I化合物)。步骤(a)中成盐反应温度为0℃～100℃。所述的环合反应中Base的用量包括1～8倍摩尔当量(相对式I化合物)；反应温度为-20℃～80℃。
将所得式II化合物经加成反应，制得乌美溴铵中间体III。
Figure 711706DEST_PATH_IMAGE006
本发明所述的乌美溴铵中间体的制备方法中，步骤(b)包括如下步骤：用碱中和游离，将盐化合物II转化为游离碱，再经加成反应，制得中间体III或直接经加成反应，制得中间体III。步骤(b)中所述的加成反应中苯基锂的用量包括2～8倍摩尔当量(相对式II化合物)；反应温度为-20℃～60℃。
本发明所述的乌美溴铵中间体的制备方法中，所述中间体式II包括式II-1所示的结构：
Figure 526209DEST_PATH_IMAGE007
本发明所述的乌美溴铵中间体的制备方法中，化合物II-1为结晶固体，其特征是在使用辐射源Cu-Kα的X-射线粉末衍射图谱中，衍射角2θ在14.41、15.73、18.18、19.43、20.33、25.83、28.27、29.85、30.73、32.05、32.33、35.13、36.76、39.16°处有吸收峰；优选的，其X-射线粉末衍射图谱中，衍射角2θ在12.76、14.41、15.73、18.18、19.43、20.33、23.50、23.69、25.83、28.27、29.85、30.73、32.05、32.33、35.13、36.76、37.37、39.16°处有吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°；更优选的，II-1的结晶固体的XPRD图谱如图1所示。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明乌美溴铵中间体III的制备方法操作简便、收率高、成本低、质量高、适合于工业化生产，保障了原料药的成本和质量。
附图说明
图1为1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯盐酸盐的粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明的技术方案进行说明，更好理解本发明的技术特征、目的和有益效果，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1: 1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯盐酸盐的制备
向500mL反应瓶中加入1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(10.0g，纯度98.2%)和甲苯(100ml)，搅拌溶解，冷却至-20℃，缓慢滴加KHMDS甲苯溶液(364ml,0.5M)，滴毕，-20℃下搅拌4小时，TLC检测反应完全。在0℃下，依次滴加乙醇(10.0g)和乙酸(15.0g)，在40℃下搅拌1小时，缓慢滴加碳酸钾溶液(150g,25%)，搅拌15分钟，静置分层，水相用甲苯(50ml)萃取2次，合并有机相，用水洗1次，在减压下将有机相浓缩，得1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯粗品淡黄色油状物。
室温下，向上述粗品中加入乙醇(80mL)的，搅拌溶清，在80℃下，加入HCl乙醇溶液(23ml,2M)，搅拌溶解后，在室温下搅拌4小时，过滤，用乙醇洗涤，60℃烘干8小时，得白色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯盐酸盐(8.2g)，收率为82.2%。
1δH(ppm): 4.25 (q, J=8.0Hz, 2H), 3.45 (t, J=8.0Hz, 6H), 2.21 (t, J=10.0Hz, 6H), 1.31 (t, J=6.0Hz, 3H)。元素分析：C元素：53.80% (理论值：54.67%)，H元素：8.04% (理论值：8.26%)，N元素：6.41% (理论值：6.38%)。
Figure DEST_PATH_IMAGE008
实施例2: 1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇的制备
室温下，向反应瓶中加入中间体II-1(8.0g)、甲苯(120ml)，加入80mL NaOH(22ml,2M)水溶液，搅拌10分钟。静置分层，水相用甲苯萃取1次，合并有机相，用水洗涤1次，有机相经减压浓缩，得淡黄色油状物-式II游离碱。
向500mL反应瓶中加入上述中间体II游离碱和甲苯(120ml)，搅拌溶解，冷却至-20℃，缓慢滴加苯基锂的正丁醚溶液(42ml,1.9M)，滴毕，在-20℃下搅拌2小时，TLC检测反应完全。在0℃下，依次滴加水(25ml)和正丁醇(17ml)，在75℃下搅拌1小时，静置分层，有机相用水洗涤2次，在减压下，将有机相浓缩至50ml，室温下搅拌12小时，过滤，用甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(9.7g)，收率为91.5%。HPLC纯度为99.5%(面积归一化法)，单杂含量小于0.10%。HPLC杂质分析方法：流动相：流动相A(水/乙腈(90:10)+0.05%TFA, pH3.0)和流动相B(水：乙腈=10:90)梯度洗脱；色谱柱：C18柱(3.5μm, 4.6*150mm)；检测波长：220nm；柱温：40℃；流速：1.0ml/min。
实施例3: 1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯盐酸盐的制备
向500mL反应瓶中加入1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(10.0g，纯度98.2%)和甲苯(100ml)，搅拌溶解，在40℃下，缓慢滴加KHMDS甲苯溶液(110ml,0.5M)，滴毕，40℃下搅拌4小时，TLC检测反应完全。在0℃下，依次滴加乙醇(10.0g)和乙酸(15.0g)，在40℃下搅拌1小时，缓慢滴加碳酸钾溶液(150g,25%)，搅拌15分钟，静置分层，水相用甲苯(50ml)萃取2次，合并有机相，用水洗1次，在减压下将有机相浓缩，得1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯粗品淡黄色油状物。
室温下，向上述粗品中加入四氢呋喃(40mL)的，搅拌溶清，在0℃下，加入HCl四氢呋喃溶液(91ml,2M)，搅拌溶解后，在0℃下搅拌4小时，过滤，用四氢呋喃洗涤，60℃烘干8小时，得白色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯盐酸盐(8.5g)，收率为84.8%。
实施例4: 1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇的制备
室温下，向反应瓶中加入中间体II-1(8.0g)、甲苯(120ml)，加入80mL NaOH(22ml,2M)水溶液，搅拌10分钟。静置分层，水相用甲苯萃取1次，合并有机相，用水洗涤1次，有机相经减压浓缩，得淡黄色油状物-式II游离碱。
向500mL反应瓶中加入上述中间体II游离碱和甲苯(120ml)，搅拌溶解，在25℃下，缓慢滴加苯基锂的正丁醚溶液(76ml,1.9M)，滴毕，在25℃下搅拌2小时，TLC检测反应完全。在0℃下，依次滴加水(25ml)和正丁醇(17ml)，在75℃下搅拌1小时，静置分层，有机相用水洗涤2次，在减压下，将有机相浓缩至50ml，室温下搅拌12小时，过滤，用甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(9.4g)，收率为88.3%。HPLC纯度为99.6%(面积归一化法)，单杂含量小于0.10%。HPLC杂质分析方法同实施例2。
实施例5: 1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯盐酸盐的制备
向500mL反应瓶中加入1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(10.0g，纯度98.2%)和甲苯(100ml)，搅拌溶解，在25℃下，缓慢滴加LDA四氢呋喃溶液(45ml,2.0M)，滴毕，25℃下搅拌4小时，TLC检测反应完全。在0℃下，依次滴加乙醇(10.0g)和乙酸(15.0g)，在40℃下搅拌1小时，缓慢滴加碳酸钾溶液(150g,25%)，搅拌15分钟，静置分层，水相用甲苯(50ml)萃取2次，合并有机相，用水洗1次，在减压下将有机相浓缩，得1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯粗品淡黄色油状物。
室温下，向上述粗品中加入乙酸乙酯(40mL)的，搅拌溶清，再60℃下，加入HCl乙酸乙酯溶液(45ml, 2M)，搅拌溶解后，在60℃下搅拌4小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤，60℃烘干8小时，得白色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯盐酸盐(7.9g)，收率为78.9%。
实施例6: 1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇的制备
向500mL反应瓶中加入中间体II-1(8.0g)和甲苯(120ml)，在搅拌下，于0℃，缓慢滴加苯基锂的正丁醚溶液(114ml,1.9M)，滴毕，在0℃下搅拌2小时，TLC检测反应完全。在0℃下，依次滴加水(25ml)和正丁醇(17ml)，在75℃下搅拌1小时，静置分层，有机相用水洗涤2次，在减压下，将有机相浓缩至50ml，室温下搅拌12小时，过滤，用甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(9.7g)，收率为90.8%。HPLC纯度为99.6%(面积归一化法)，单杂含量小于0.10%。HPLC杂质分析方法同实施例2。
对比实施例：中间体III的制备(参考专利CN201380043392)
1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇的制备
室温下，向反应瓶中加入中间体I盐酸盐(8.0g)、甲苯(120ml)，加入80mL K2CO3(24ml, 2M)水溶液，搅拌10分钟。静置分层，水相用甲苯萃取1次，合并有机相，用水洗涤1次，有机相经减压浓缩至80ml，得中间体I甲苯溶液。在40℃下，缓慢滴加KHMDS甲苯溶液(68ml,0.5M)，滴毕，40℃下搅拌2小时，TLC检测反应完全。在0℃下，滴加乙酸(15.0g)，在40℃下搅拌1小时，缓慢滴加碳酸钾溶液(150g,25%)，搅拌15分钟，静置分层，水相用甲苯(50ml)萃取2次，合并有机相，用水洗1次，在减压下将有机相浓缩至100ml，得1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯的甲苯溶液。
在-15℃下，向上述溶液中滴加苯基锂的正丁醚溶液(41ml,1.9M)，滴毕，在-15℃下搅拌2小时，TLC检测反应完全。在0℃下，依次滴加水(25ml)和正丁醇(17ml)，在75℃下搅拌1小时，静置分层，有机相用水洗涤2次，在减压下，将有机相浓缩至50ml，室温下搅拌12小时，过滤，用甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇(5.0g)，总收率为54.5%。HPLC纯度为95.3%(面积归一化法)，单杂含量小于1.0%。HPLC杂质分析方法同实施例2。
Figure 787426DEST_PATH_IMAGE009

Claims (3)

1.一种合成乌美溴铵中间体III的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（一）1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯盐酸盐的制备
向500mL反应瓶中加入纯度为98.2%的1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯10.0g和甲苯100ml，搅拌溶解，冷却至-20℃，缓慢滴加0.5M KHMDS甲苯溶液364ml ，滴毕，-20℃下搅拌4小时，TLC检测反应完全；在0℃下，依次滴加乙醇10.0g和乙酸15.0g，在40℃下搅拌1小时，缓慢滴加25%碳酸钾溶液150g，搅拌15分钟，静置分层，水相用甲苯50ml萃取2次，合并有机相，用水洗1次，在减压下将有机相浓缩，得1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯粗品淡黄色油状物；
室温下，向上述粗品中加入乙醇80mL，搅拌溶清，在80℃下，加入2M HCl乙醇溶液23ml，搅拌溶解后，在室温下搅拌4小时，过滤，用乙醇洗涤，60℃烘干8小时，得白色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯盐酸盐8.2g，即中间体II；
（二）1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇的制备
室温下，向反应瓶中加入中间体II 8.0g、甲苯120ml，加入80mL 2M NaOH水溶液，搅拌10分钟；静置分层，水相用甲苯萃取1次，合并有机相，用水洗涤1次，有机相经减压浓缩，得淡黄色油状物，为中间体II游离碱；
向500mL反应瓶中加入上述中间体II游离碱和甲苯120ml，搅拌溶解，冷却至-20℃，缓慢滴加苯基锂的1.9M正丁醚溶液42ml，滴毕，在-20℃下搅拌2小时，TLC检测反应完全；在0℃下，依次滴加水25ml和正丁醇17ml，在75℃下搅拌1小时，静置分层，有机相用水洗涤2次，在减压下，将有机相浓缩至50ml，室温下搅拌12小时，过滤，用甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇9.7g，即中间体III。
2.一种合成乌美溴铵中间体III的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（一）1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯盐酸盐的制备
向500mL反应瓶中加入纯度为98.2%的1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯10g和100ml甲苯，搅拌溶解，在40℃下，缓慢滴加0.5M KHMDS甲苯溶液110ml，滴毕，40℃下搅拌4小时，TLC检测反应完全；在0℃下，依次滴加乙醇10.0g和乙酸15.0g，在40℃下搅拌1小时，缓慢滴加25%碳酸钾溶液150g，搅拌15分钟，静置分层，水相用甲苯(50ml)萃取2次，合并有机相，用水洗1次，在减压下将有机相浓缩，得1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯粗品淡黄色油状物；
室温下，向上述粗品中加入四氢呋喃40mL，搅拌溶清，在0℃下，加入2M HCl四氢呋喃溶液91mL，搅拌溶解后，在0℃下搅拌4小时，过滤，用四氢呋喃洗涤，60℃烘干8小时，得自色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯盐酸盐8.5g，即中间体II；
（二）1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇的制备
室温下，向反应瓶中加入上述中间体II 8.0g、甲苯120ml，加入80mL 2M的NaOH水溶液，搅拌10分钟；静置分层，水相用甲苯萃取1次，合并有机相，用水洗涤1次，有机相经减压浓缩，得淡黄色油状物，为中间体II游离碱；
向500mL反应瓶中加入上述中间体II游离碱和甲苯120ml，搅拌溶解，在25℃下，缓慢滴加1.9M的苯基锂的正丁醚溶液76ml，滴毕，在25℃下搅拌2小时，TLC检测反应完全；在0℃下，依次滴加水25ml和正丁醇17ml，在75℃下搅拌1小时，静置分层，有机相用水洗涤2次，在减压下，将有机相浓缩至50ml，室温下搅拌12小时，过滤，用甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇9.4g，即中间体III。
3.一种合成乌美溴铵中间体III的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（一）1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯盐酸盐的制备
向500mL反应瓶中加入纯度为98.2%的1-(2-氯乙基)-4-哌啶甲酸乙酯10.0g和甲苯100ml，搅拌溶解，在25℃下，缓慢滴加2.0M的LDA四氢呋喃溶液45ml，滴毕，25℃下搅拌4小时，TLC检测反应完全；在0℃下，依次滴加乙醇10.0g和乙酸15.0g，在40℃下搅拌1小时，缓慢滴加25%碳酸钾溶液150g，搅拌15分钟，静置分层，水相用甲苯50ml萃取2次，合并有机相，用水洗1次，在减压下将有机相浓缩，得1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯粗品淡黄色油状物；
室温下，向上述粗品中加入乙酸乙酯40mL，搅拌溶清，再60℃下，加入2M HCl乙酸乙酯溶液45ml，搅拌溶解后，在60℃下搅拌4小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤，60℃烘干8小时，得白色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-甲酸乙酯盐酸盐7.9g，即中间体II；
（二）1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇的制备
向500mL反应瓶中加入上述中间体II 8.0g和甲苯120ml，在搅拌下，于0℃，缓慢滴加1.9M苯基锂的正丁醚溶液114ml，滴毕，在0℃下搅拌2小时，TLC检测反应完全；在0℃下，依次滴加水25ml和正丁醇17ml，在75℃下搅拌1小时，静置分层，有机相用水洗涤2次，在减压下，将有机相浓缩至50ml，室温下搅拌12小时，过滤，用甲苯洗涤，60℃烘干8小时，得白色粉末固体产品1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基(二苯基)甲醇9.7g，即中间体III。
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