CN113121549A - 立体选择性合成手性内酯的方法和手性化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成领域，公开了立体选择性合成手性内酯的方法、手性化合物及其在合成生物素中的应用。该方法包括：(1)将环酸酐、环状手性醇和有机碱叔胺进行第一反应，得到二羧酸单酯季铵盐；(2)将所述二羧酸单酯季铵盐经过或不经过中间处理后与还原剂进行第二反应，得到醇酸；(3)在酸性条件下，将所述醇酸进行第三反应，得到式(I)所示的手性内酯。本发明的方法能够高选择性且高收率地获得目标产物。

Description

立体选择性合成手性内酯的方法和手性化合物及其应用
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种立体选择性合成手性内酯的方法、手性化合物及其在合成生物素中的应用。
背景技术
1973年，Sumitomo公司(日本住友)发明了一种内酯的不对称合成方法(US3876656)，使用氯霉素的副产物氯霉氨与二羧酸发生脱水反应得到环酰亚胺，再经还原关环得到手性内酯。但是该方法非对映选择性差，导致拆分效率低，收率仅65％，产品内酯ee值98％，而且手性胺难以回收利用，影响生产成本。
Figure BDA0002351583930000011
1985年罗氏公司的US4687859中公开了一种用于环酸酐手性拆分的化合物，当化合物结构通式为III，特别当其为化合物IIIA时，将其用硼氢化物还原后再关环可以得到内酯I。
Figure BDA0002351583930000012
CN101284837A中使用内消旋环酸酐，在金鸡纳类生物碱存在下与醇经对映选择性开环制备二羧酸单酯，然后再经过选择性还原、酸催化关环能够得到手性内酯。CN102325779A将环酸酐在9-表奎宁磺酰胺催化剂的存在下与醇进行对映选择性开环制备手性内酯。然而，这些方法中配体的制备复杂，难以回收，成本昂贵。
2004年，帝斯曼公司在WO2004/094367中描述了使用如通式IV结构的手性醇作为手性助剂的非对映选择性开环方法，其是将通式IIIA的化合物的羧酸金属盐分离后进行还原反应。在这些手性醇中，(S)-1,1-二苯基-1,2-丙二醇具有更高的开环立体选择性，可以达到99％的de和89％的产率。但该现有技术中需要使用昂贵的氢氧化锂的水溶液处理拿到二羧酸酯的锂盐再进行还原，这个过程需要非常仔细的精确控制碱量和加碱的条件，即使如此，始终会导致部分二羧酸酯被皂化，返回原料。
Figure BDA0002351583930000021
默克公司2005年在US6884893中用麻黄碱类氨基醇衍生物对环酸酐进行开环非对映选择性反应，在经还原关环得到手性内酯。可以达到99％的de选择性和86％的收率。
CN109251207A中将环酸酐与如通式V所示结构的手性醇进行非对映选择性开环反应，得到的二羧酸单酯的季铵盐直接与还原剂进行还原反应，得到的醇酸在溶液条件下与碱性物质反应，形成醇酸的金属盐，再在酸性条件下关环，高选择性且高收率地得到手性内酯。
Figure BDA0002351583930000022
然而，这些方法均存在选择性不高且拆分困难以及收率低等缺点。
发明内容
本发明主要解决目前手性内酯生产工艺中的选择性不高且拆分困难以及收率低的问题。
本发明的发明人在研究中发现，将环状酸酐与环状手性醇薄荷醇或龙脑进行非对映选择性反应，得到二羧酸单酯的季铵盐；经过或不经过中间处理后与还原剂进行第二反应，得到醇酸；在酸性条件下，得到式(I)所示的内酯时能够优化反应选择性，并且高收率地立体选择性合成目标产物手性内酯。据此，完成了本发明的技术方案。
为了实现上述目的，本发明的第一方面提供一种立体选择性合成手性内酯的方法，该手性内酯具有式(I)所示的结构，该方法包括：
(1)在惰性气氛下，在二甲苯和/或甲苯存在下，将式(1)所示的环酸酐、式(2)所示的环状手性醇和NR3R4R5所示的有机碱叔胺进行第一反应，得到式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐，所述第一反应的温度为-15℃至25℃；所述有机碱叔胺选自1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、二异丙基乙基胺和三正丁胺中的至少一种；
(2)将所述式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐经过或不经过中间处理后与还原剂进行第二反应，得到式(4)所示的醇酸，所述中间处理为酸处理或碱处理；
(3)在酸性条件下，将所述式(4)所示的醇酸进行第三反应，得到式(I)所示的手性内酯，所述第三反应的温度为85℃至95℃；
Figure BDA0002351583930000031
HOR2式(2)，
Figure BDA0002351583930000032
Figure BDA0002351583930000041
其中，在式(I)、式(1)、式(3)和式(4)中，R1相同且选自苄基、苯乙基、α-甲基苯乙基、(4-甲氧基苯)甲基、(3,4-二甲氧基苯)甲基和烯丙基；
式(2)所示的环状手性醇为式(5)所示的(+)-D-薄荷醇或式(6)所示的(+)-D-龙脑；
NR3R4R5中的R3、R4和R5和式(3)中的R3、R4和R5分别对应相同，且R3、R4和R5各自独立地选自C1-12烷基，或者NR3R4R5为成环的有机碱叔胺。
本发明的第二方面提供式(9)所示的手性化合物：
Figure BDA0002351583930000042
其中，在式(9)中，M1选自-H、碱金属元素和-NH4。
本发明的第三方面提供式(10)所示的手性化合物：
Figure BDA0002351583930000043
其中，在式(10)中，M2选自-H、碱金属元素和-NH4。
本发明的第四方面提供所述第二方面和/或所述第三方面所述的化合物在合成生物素中的应用。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
如前所述，本发明的第一方面提供了一种立体选择性合成手性内酯的方法，该手性内酯具有式(I)所示的结构，该方法包括：
(1)在惰性气氛下，在二甲苯和/或甲苯存在下，将式(1)所示的环酸酐、式(2)所示的环状手性醇和NR3R4R5所示的有机碱叔胺进行第一反应，得到式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐，所述第一反应的温度为-15℃至25℃；所述有机碱叔胺选自1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、二异丙基乙基胺和三正丁胺中的至少一种；
(2)将所述式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐经过或不经过中间处理后与还原剂进行第二反应，得到式(4)所示的醇酸，所述中间处理为酸处理或碱处理；
(3)在酸性条件下，将所述式(4)所示的醇酸进行第三反应，得到式(I)所示的手性内酯，所述第三反应的温度为85℃至95℃；
Figure BDA0002351583930000051
HOR2式(2)，
Figure BDA0002351583930000061
其中，在式(I)、式(1)、式(3)和式(4)中，R1相同且选自苄基、苯乙基、α-甲基苯乙基、(4-甲氧基苯)甲基、(3,4-二甲氧基苯)甲基和烯丙基；
式(2)所示的环状手性醇为式(5)所示的(+)-D-薄荷醇或式(6)所示的(+)-D-龙脑；
NR3R4R5中的R3、R4和R5和式(3)中的R3、R4和R5分别对应相同，且R3、R4和R5各自独立地选自C1-12烷基，优选C1-6烷基，或者NR3R4R5为成环的有机碱叔胺。
在本文中，式(2)所示的环状手性醇为式(5)所示的(+)-D-薄荷醇或式(6)所示的(+)-D-龙脑，R2由式(5)所示的(+)-D-薄荷醇或式(6)所示的(+)-D-龙脑提供。
本文所述的“C1-12烷基”表示总碳原子数为1-12个的直链、支链或环状烷基。对于每一个碳原子，存在所有可能的异构结构。如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、环戊基、正己基、新己基、环己基、正庚基、环庚基、正辛基、环辛基、2-乙基己基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基等。应理解的是，本发明不局限于以上列举的基团。
优选情况下，在式(I)、式(1)、式(3)和式(4)中，R1为苄基。
本发明对步骤(1)中所述的惰性气氛的种类没有特别的限制，只要能够实现其不与式(1)所示的环酸酐进行反应即可，例如可以为氮气、氩气等。
优选地，在步骤(1)中，所述第一反应的操作步骤包括：先将式(1)所示的环酸酐、式(2)所示的手性醇和NR3R4R5所示的有机碱叔胺在-15℃至-5℃下反应2h以上，然后将获得的混合物升温以在20-25℃下反应1h以上。
在本发明中，对进行所述第一反应的具体时间没有特别的限制，本领域技术人员可以通过监测反应进行的程度确定第一反应的具体时间，并且随着加料量的不同，所述第一反应的时间有较大的变化范围。
优选情况下，在步骤(1)中，所述有机碱叔胺为三正丁胺。
优选情况下，在步骤(1)中，所述环酸酐、所述环状手性醇和所述有机碱叔胺的用量摩尔比为1：(1-1.2)：(0.8-1.5)。
根据一种优选的具体实施方式(以下称为具体实施方式1)，在步骤(2)中，将式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐不经过中间处理以进行所述第二反应。更优选地，在具体实施方式1中，所述还原剂与所述式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐的用量摩尔比为(1-2.5)：1。
根据另一种优选的具体实施方式(以下称为具体实施方式2)，在步骤(2)中，所述中间处理为碱处理，所述步骤(2)的操作包括：将式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐与通式MOH所示的无机碱进行接触反应，得到式(7)所示的二羧酸单酯金属盐，然后将所述式(7)所示的二羧酸单酯金属盐与还原剂接触以进行所述第二反应，
Figure BDA0002351583930000071
其中，在式(7)中，R1和R2如前文所定义；
在通式MOH和式(7)中，M选自碱金属元素。
在前述具体实施方式2中，优选地，在通式MOH和式(7)中，所述M选自钠、钾和锂。
在前述具体实施方式2中，优选地，所述通式MOH所示的无机碱与所述式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐的用量摩尔比为(1-1.5)：1。
在前述具体实施方式2中，优选地，在所述步骤(2)中，所述接触反应的条件包括：在30℃至45℃温度下，将式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐与1-10重量％的氢氧化物水溶液接触，再于40℃至45℃下保温搅拌反应。例如，所述接触反应的条件包括：在30℃至45℃温度下，缓慢滴加1-10重量％浓度的氢氧化物水溶液，滴加完于40℃至45℃下保温搅拌1小时，分相，有机叔胺进入有机溶剂相再回收利用，产品二羧酸单酯的盐进入水相，过滤，得到固体，真空干燥。
在前述具体实施方式2中，优选地，所述还原剂与所述式(7)所示的二羧酸单酯金属盐的用量摩尔比为(1-2.5)：1。
根据再一种优选的具体实施方式(以下称为具体实施方式3)，在步骤(2)中，所述中间处理为酸处理，所述步骤(2)的操作包括：将式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐与第一酸性物质接触以进行接触反应，得到式(8)所示的二羧酸单酯，然后将所述式(8)所示的二羧酸单酯与还原剂接触以进行所述第二反应，
Figure BDA0002351583930000081
其中，在式(8)中，R1和R2如前文所定义；
所述第一酸性物质选自盐酸、硫酸和磷酸中的至少一种。
特别优选情况下，在前述具体实施方式3中，所述第一酸性物质为盐酸。
优选地，在前述具体实施方式3中，所述第一酸性物质与所述式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐的用量摩尔比为(1-2)：1。
在前述具体实施方式3中，优选地，所述还原剂与所述式(8)所示的二羧酸单酯的用量摩尔比为(1-2.5)：1。
在前述具体实施方式1-3中，优选地，在步骤(2)中，所述还原剂为有机硼氢化物；更优选所述还原剂选自硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂和硼氢化钙中的至少一种；特别优选情况下，所述还原剂为硼氢化锂。
在本发明中，优选地，在步骤(2)中，所述还原剂与所述式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐的用量摩尔比为(1-2.5)：1。
优选地，在本发明中，在步骤(2)中，所述第二反应在选自水、甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的至少一种溶剂存在下进行。
特别优选情况下，在步骤(2)中，所述第二反应在水和四氢呋喃存在下进行；优选地，所述水和四氢呋喃的用量体积比为(1-15)：100。
优选地，在步骤(2)中，所述第二反应的温度为30℃至100℃，优选30℃至45℃。
在本发明中，对进行所述第二反应的具体时间没有特别的限制，本领域技术人员可以通过监测反应进行的程度确定第二反应的具体时间，并且随着加料量的不同，所述第二反应的具体时间有较大的变化范围，例如，在小试条件下，反应时间为0.5-3h。
优选情况下，在步骤(3)中，所述酸性条件由第二酸性物质提供，所述第二酸性物质选自盐酸、硫酸和磷酸中的至少一种。
根据一种优选的具体实施方式，在步骤(3)中，所述第二酸性物质与所述式(1)所示的环酸酐的用量摩尔比为(0.1-1.2)：1。
在本发明中，对进行所述第三反应的时间没有特别的限制，本领域技术人员可以通过监测反应进行的程度确定第四反应的时间，并且随着加料量的不同，所述第四反应的时间有较大的变化范围，例如，在小试条件下，反应时间为0.5-3h。
优选情况下，本发明的该方法还包括：将式(11)所示的环酸进行反应以制备所述式(1)所示的环酸酐，
Figure BDA0002351583930000101
其中，在式(11)中，R1的定义与前述定义相同。
更优选地，将式(11)所示的环酸进行反应的条件包括：将环酸与高沸点溶剂如甲苯或者二甲苯加热回流，时间为约10～20小时。
根据一种特别优选的具体实施方式，本发明的发明人发现，当应用(+)-D-薄荷脑或(+)-D-龙脑作为本发明的方法中的手性醇，配合采用“溶剂为甲苯和/或二甲苯，有机碱叔胺为三正丁胺，在-15℃至-5℃下反应2-10小时，然后将获得的混合物升温以在20-25℃下反应2h”等技术特征时，本发明的方法具有选择性更高且收率更高的优势。
如前所述，本发明的第二方面提供了式(9)所示的手性化合物：
Figure BDA0002351583930000102
其中，在式(9)中，M1选自-H、碱金属元素和-NH4。
优选地，M1选自-H、锂、钠、钾和-NH4。
如前所述，本发明的第三方面提供了式(10)所示的手性化合物：
Figure BDA0002351583930000111
其中，在式(10)中，M2选自-H、碱金属元素和-NH4。
优选地，M2选自-H、锂、钠、钾和-NH4。
如前所述，本发明的第四方面提供了所述第二方面和/或所述第三方面所述的化合物在合成生物素中的应用。
在本发明中，式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐、式(7)所示的二羧酸单酯金属盐和式(8)所示的二羧酸单酯的非对映选择性(de值)通过HPLC和1HNMR来测定，式(I)所示的手性内酯的对映体纯度(ee值)通过比旋光度测定，含量通过液相色谱分析，这些分析测定方法对于本领域的技术人员来说是公知的。
相对于现有技术，本发明的方法还具有如下具体的优点：
1)优化反应选择性；
2)高收率地立体选择性合成目标产物；
3)手性醇和有机叔胺的回收方便且回收率高。
以下将通过实例对本发明进行详细描述。以下实例中，在没有特别说明的情况下，使用的各种原料均为市售品。
在没有特别说明的情况下，以下实施例(R1均为苄基)均采用如下的合成路线进行：
Figure BDA0002351583930000112
Figure BDA0002351583930000121
其中，式(2)所示的HOR2为
Figure BDA0002351583930000122
制备例1：式(1)所示的环酸酐的制备
将17.8g式(11)所示的环酸加入装有200mL二甲苯的带有分水回流冷凝器的500mL反应瓶中，加热回流20小时，直至没有水被回流带出。冷却，即得式(1)所示的环酸酐的二甲苯溶液，旋干，得到式(1)所示的环酸酐。
实施例1-5用于制备式(7)所示的二羧酸单酯金属盐。
实施例1
1.1式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐的制备
氮气保护下，在25℃下，将(+)-D-薄荷醇(51.3mmol)加入到式(1)所示的环酸酐(50mmol)的二甲苯(180mL)悬浮液中，将混合液冷却到-15℃，开始用约60分钟滴加1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)(55mmol)的二甲苯(20mL)溶液到混合液中，滴加结束，于-15℃保温反应5小时。再缓慢升温到25℃反应2小时，体系逐渐溶清，得到式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐。
1.2式(9)所示的二羧酸单酯金属盐的制备
控制体系温度为45℃，缓慢滴加氢氧化锂水溶液(6重量％浓度水溶液，68mmol)，滴加完于45℃保温搅拌1小时。过滤，得到固体，真空干燥，得到式(7)所示的二羧酸单酯金属盐，即式(9)所示的二羧酸单酯金属盐(其中，M1为锂)，以式(1)所示的环酸酐为基准计算，收率为96.5％；非对映体过量de值99％。
HPLC分析：(ODS-3 4.6*250mm 5μm，波长：210nm，流速：2.0mL/min，柱温：35℃，流动相A：20体积％乙腈+80体积％缓冲液，流动相B：20体积％缓冲液+80体积％乙腈，流动相A：流动相B＝30:70，缓冲液：2.7g磷酸二氢钾+0.9mL磷酸+1000mL水)。保留时间：18.5min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17–7.33(m,10H),5.03–5.14(m,2H),4.71–4.75(td,J＝4.4Hz,10.8Hz,1H),4.60–4.67(td,J＝4.4Hz,10.8Hz,1H),3.90–4.10(m,4H),1.88–2.00(m,1H),1.59–1.69(m,2H),1.22–1.43(m,3H),0.68–0.98(m,12H)；MS(ESI-TOF)计算值C29H36N2O5:492.26([M-H]-)，实测值491.35。
实施例2
采用与实施例1类似的方法，不同之处在于，用D-龙脑代替(+)-D-薄荷醇作为环状手性醇。
2.1式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐的制备
氮气保护下，在25℃下，将D-龙脑(51.3mmol)加入到式(1)所示的环酸酐(50mmol)的二甲苯(180mL)悬浮液中，将混合液冷却到-15℃，开始用约60分钟滴加1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)(55mmol)的二甲苯(20mL)溶液到混合液中，滴加结束，于-15℃保温反应5小时。再缓慢升温到25℃反应2小时，体系逐渐溶清，得到式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐。
2.2式(10)所示的二羧酸单酯金属盐的制备
控制体系温度为45℃，缓慢滴加氢氧化锂水溶液(6重量％浓度水溶液，68mmol)，滴加完于45℃保温搅拌1小时。过滤，得到固体，真空干燥，得到式(7)所示的二羧酸单酯金属盐，即式(10)所示的二羧酸单酯金属盐(其中，M2为锂)，以式(1)所示的环酸酐为基准计算，收率为94.8％；非对映体过量de值98％。
HPLC分析：(ODS-3 4.6*250mm 5μm，波长：210nm，流速：2.0mL/min，柱温：35℃，流动相A：20体积％乙腈+80体积％缓冲液，流动相B：20体积％缓冲液+80体积％乙腈，流动相A：流动相B＝40:60，缓冲液：2.7g磷酸二氢钾+0.9mL磷酸+1000mL水)。保留时间：22min。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.25–7.35(m,6H),7.20–7.23(m,4H),5.11–5.12(d,J＝3.2Hz,1H),5.07–5.08(d,J＝3.2Hz,1H),4.88–4.92(dt,J＝3.2Hz,8.8Hz,1H),4.82–4.87(dt,J＝3.2Hz,8.8Hz,1H),3.90–4.08(m,4H),1.62–1.79(m,4H),1.51–1.58(m,1H),1.00–1.14(m,2H),0.78–0.88(m,9H)；MS(ESI-TOF)计算值C28H32N2O5:490.60([M+H]+)，实测值491.26。
实施例3
氮气保护下，在25℃下，将(+)-D-薄荷醇(51.3mmol)加入到式(1)所示的环酸酐(50mmol)的二甲苯(200mL)悬浮液中，将混合液冷却到-10℃，开始用约60分钟滴加二异丙基乙基胺(DIPEA)(55mmol)的二甲苯(20mL)溶液到混合液中，滴加结束，于-10℃保温反应3小时。再缓慢升温到25℃反应2小时，体系逐渐溶清，得到式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐。
控制体系温度为45℃，缓慢滴加氢氧化钾水溶液(4重量％浓度水溶液，60mmol)，滴加完于40℃保温搅拌1小时。过滤，得到固体，真空干燥，得到式(7)所示的二羧酸单酯金属盐，即式(9)所示的二羧酸单酯金属盐(其中，M1为钾)，以式(1)所示的环酸酐为基准计算，收率为92.8％；非对映体过量de值96％。
实施例4
各种非对映选择性筛选条件比较。
采用与实施例1类似的操作顺序和过程，不同之处在于，在步骤(1)中，在式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐的制备中，使用表1所示的不同的环状手性醇、溶剂、有机碱叔胺(有机碱叔胺与环酸酐的摩尔当量比为1:1.1)、加入有机碱叔胺的温度及保温反应时间，以筛选非对映选择性。数据见表1。
表1
编号 环状手性醇 溶剂 有机碱叔胺 加入有机碱叔胺的温度/℃ 保温时间/h de/％
4.1 (+)-D-薄荷醇 甲苯 三正丁胺 -5 7 98
4.2 (+)-D-薄荷醇 二甲苯 三正丁胺 -5 10 95
4.3 (+)-D-龙脑 甲苯 三正丁胺 -5 8 98
由实施例1-3及表1可见，使用甲苯或二甲苯作为溶剂，使用1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、二异丙基乙基胺、三正丁胺作为有机碱叔胺，在-15℃至-5℃下进行第一反应的步骤(1)，能够得到较高的de值。
对比例
采用与实施例1类似的操作顺序和过程，不同之处在于，在步骤(1)中，在式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐的制备中，使用表2所示的不同的环状手性醇、溶剂、有机碱叔胺(有机碱叔胺与环酸酐的摩尔当量比为1:1.1)、加入有机碱叔胺的温度及保温反应时间，以筛选非对映选择性。数据见表2。其中，DBU表示1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳烯，DMAP表示4-二甲胺基吡啶，DABCO表示1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
表2
Figure BDA0002351583930000161
对比表2与本发明实施例的结果可知，本发明的方法获得的产物的de值明显更高。
实施例5
如实施例1所述，在环酸酐、手性醇和有机碱叔胺反应结束后，使用不同种类的碱水(但是，保持碱性物质的摩尔总量相同)将式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐转化为相应的式(7)所示的二羧酸单酯金属盐。
基于环酸酐的摩尔数，二羧酸单酯金属盐的摩尔收率如表3所示。
表3
碱水 二羧酸单酯金属盐摩尔收率
氢氧化锂 95％
氢氧化钠 92％
氢氧化钾 89％
由上表可见，在本发明的方法中，用氢氧化锂作为碱处理的碱性物质时，形成二羧酸单酯金属盐的收率更高。
实施例6-8采用三条路线进行，第一条路线为：将式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐不经过中间处理，与还原剂反应，得到式(4)所示的醇酸；第二条路线为：将式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐经过酸处理得到式(8)所示的二羧酸单酯，然后与还原剂反应，得到式(4)所示的醇酸；第三条路线为：将式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐经过碱处理得到式(7)所示的二羧酸单酯金属盐，然后与还原剂反应，得到式(4)所示的醇酸。接着将式(4)所示的醇酸再在酸性条件下关环，用于制备本发明的式(I)所示的手性内酯。
实施例6：式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐的还原和手性内酯的制备
将得自实施例4.1的式(3)所示的二羧酸单酯三正丁胺盐(15mmol)缓慢加入到硼氢化锂的四氢呋喃(70mL，0.65M)溶液中，搅拌反应30分钟后，缓慢滴加水(0.5mL)和四氢呋喃(2.0mL)的混合液。滴加完后，将反应混合物在30℃下搅拌1小时，再在45℃下搅拌1小时。加入10重量％氢氧化钠水溶液30mL和甲苯20mL搅拌30分钟，静置15分钟。分相，水相用甲苯萃取三次(每次20mL)。合并甲苯相，甲苯相回收薄荷醇2.25g(以式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐为基准计算，回收率为96％)和三正丁胺2.64g(以式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐为基准计算，回收率为95％)。
水相用30重量％盐酸调节pH值至1.0，之后于90℃下搅拌反应1小时。加入甲苯20mL搅拌30分钟，静置15分钟。分相，回收有机相，浓缩后用水打浆，再经过滤，真空干燥，即得式(I)所示的手性内酯，以式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐为基准计算，收率为97.8％。
[α]D20＝+59.5°(c＝1,氯仿)，即98％ee，熔点119～121℃，HPLC分析：(ODS-3 4.6*250mm 5μm，波长：210nm，流速：2.0mL/min，柱温：35℃，流动相A：20体积％乙腈+80体积％缓冲液，流动相B：20体积％缓冲液+80体积％乙腈，流动相A：流动相B＝40:60，缓冲液：2.7g磷酸二氢钾+0.9mL磷酸+1000mL水)。保留时间：4.5min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28–7.37(m,8H),7.23–7.25(m,2H),5.01(d,J＝14.8Hz,1H),4.60(d,J＝15.6Hz,1H),4.36(d,J＝14.8Hz,1H),4.33(d,J＝15.6Hz,1H),4.08–4.14(m,3H),3.91(d,J＝8.4Hz,1H)；MS(ESI-TOF)计算值C19H18N2O3:322.36([M+H]+)，实测值323.11。
实施例7
式(8)所示的二羧酸单酯的还原和内酯的制备
7.1式(8)所示的二羧酸单酯的制备
采用与实施例1中步骤1.1相同的操作，得到式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐。
再在10℃下缓慢向此体系中加入2重量％的盐酸进行酸化至pH值为1.5，在10℃下搅拌2小时，过滤得到二羧酸单酯的湿品，真空烘干，得到式(8)所示的二羧酸单酯，以式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐为基准计算，收率为96.7％。母液回收得到DABCO(以式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐为基准计算，回收率为94.2％)。
7.2式(I)所示的内酯的制备
将式(8)所示的二羧酸单酯(15mmol)缓慢加入到硼氢化锂的四氢呋喃(50mL，0.65M)溶液中，搅拌反应30分钟后，缓慢滴加水(0.5mL)和四氢呋喃(2.0mL)的混合液。滴加完后，将反应混合物在30℃下搅拌1小时，再在45℃下搅拌1小时。加入水30mL和甲苯20mL搅拌30分钟，静置15分钟。分相，水相用甲苯萃取三次(每次20mL)。合并甲苯相，回收薄荷醇(以式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐为基准计算，回收率为95％)。
水相用30重量％盐酸调节pH值至1.0，之后于95℃下搅拌反应1小时。加入甲苯20mL搅拌30分钟，静置15分钟。分相，回收有机相，浓缩后用水打浆，再经过滤，真空干燥，即得式(I)所示的手性内酯，以式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐为基准计算，收率为93.2％，[α]D20＝+60.0°(c＝1，氯仿)，即97％ee，熔点119℃至120℃。
实施例8
式(7)所示的二羧酸单酯金属盐的还原和内酯的制备
将得自实施例1的式(7)所示的二羧酸单酯金属盐(其中，M为锂)(20mmol)缓慢加入到硼氢化锂的四氢呋喃(40mL，0.65M)溶液中，搅拌反应30分钟后，缓慢滴加水(0.5mL)和四氢呋喃(2.0mL)的混合液。滴加完后，将反应混合物在25℃下搅拌1小时，再在45℃下搅拌1小时。加入水30mL和甲苯20mL搅拌30分钟，静置15分钟。分相，水相用甲苯萃取三次(每次20mL)。合并甲苯相，回收薄荷醇(以式(7)所示的二羧酸单酯金属盐为基准计算，回收率为96％)。
水相用30重量％盐酸调节pH值至1.0，之后于95℃下搅拌反应1小时。内酯固体析出经过滤，真空干燥，即得式(I)所示的手性内酯，以式(7)所示的二羧酸单酯金属盐为基准计算，收率为96.2％，[α]D20＝+59.5°(c＝1，氯仿)，即97％ee，熔点119℃至120℃。
实施例9
基于不同种类的式(7)所示的二羧酸单酯金属盐，使用不同摩尔当量的硼氢化锂进行还原，式(I)所示的手性内酯的摩尔收率如表4所示。
表4
二羧酸单酯金属盐 硼氢化锂的摩尔当量 手性内酯的摩尔收率
锂 1.3 97％
钠 1.6 93％
钾 1.6 91％
由上述结果可知，本发明提供的立体选择性合成手性内酯的方法提供了优异的目标产物反应选择性和收率。
另外，相对于现有技术，本发明的方法中应用的原料(例如环状手性醇)成本低，容易获得，同时能够实现环状手性醇的便捷回收，使得本发明的方法具有能够工业化大型生产的重要意义。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种立体选择性合成手性内酯的方法，该手性内酯具有式(I)所示的结构，其特征在于，该方法包括：
(1)在惰性气氛下，在二甲苯和/或甲苯存在下，将式(1)所示的环酸酐、式(2)所示的环状手性醇和NR3R4R5所示的有机碱叔胺进行第一反应，得到式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐，所述第一反应的温度为-15℃至25℃；所述有机碱叔胺选自1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、二异丙基乙基胺和三正丁胺中的至少一种；
(2)将所述式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐经过或不经过中间处理后与还原剂进行第二反应，得到式(4)所示的醇酸，所述中间处理为酸处理或碱处理；
(3)在酸性条件下，将所述式(4)所示的醇酸进行第三反应，得到式(I)所示的手性内酯，所述第三反应的温度为85℃至95℃；
Figure FDA0002351583920000011
HOR2式(2)，
Figure FDA0002351583920000012
其中，在式(I)、式(1)、式(3)和式(4)中，R1相同且选自苄基、苯乙基、α-甲基苯乙基、(4-甲氧基苯)甲基、(3,4-二甲氧基苯)甲基和烯丙基；
式(2)所示的环状手性醇为式(5)所示的(+)-D-薄荷醇或式(6)所示的(+)-D-龙脑；
NR3R4R5中的R3、R4和R5和式(3)中的R3、R4和R5分别对应相同，且R3、R4和R5各自独立地选自C1-12烷基，或者NR3R4R5为成环的有机碱叔胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1为苄基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述第一反应的操作步骤包括：先将式(1)所示的环酸酐、式(2)所示的手性醇和NR3R4R5所示的有机碱叔胺在-15℃至-5℃下反应2h以上，然后将获得的混合物升温以在20-25℃下反应1h以上；
优选地，在步骤(1)中，所述环酸酐、所述环状手性醇和所述有机碱叔胺的用量摩尔比为1：(1-1.2)：(0.8-1.5)。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，在步骤(2)中，将所述式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐不经过所述中间处理以进行所述第二反应。
5.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，在步骤(2)中，所述中间处理为碱处理，所述步骤(2)的操作包括：将所述式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐与通式MOH所示的无机碱进行接触反应，得到式(7)所示的二羧酸单酯金属盐，然后将所述式(7)所示的二羧酸单酯金属盐与还原剂接触以进行所述第二反应，
Figure FDA0002351583920000031
其中，在式(7)中，R1和R2如权利要求1所定义；
在通式MOH和式(7)中，M选自碱金属元素；
优选地，所述M选自钠、钾和锂。
6.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，在步骤(2)中，所述中间处理为酸处理，所述步骤(2)的操作包括：将所述式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐与第一酸性物质接触以进行接触反应，得到式(8)所示的二羧酸单酯，然后将所述式(8)所示的二羧酸单酯与还原剂接触以进行所述第二反应，
Figure FDA0002351583920000032
其中，在式(8)中，R1和R2如权利要求1所定义；
所述第一酸性物质选自盐酸、硫酸和磷酸中的至少一种。
7.根据权利要求4-6中任意一项所述的方法，其中，在步骤(2)中，所述还原剂为有机硼氢化物；
优选地，所述还原剂选自硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂和硼氢化钙中的至少一种；
优选地，所述还原剂与所述式(3)所示的二羧酸单酯季铵盐的用量摩尔比为(1-2.5)：1。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中，在步骤(3)中，所述酸性条件由第二酸性物质提供，所述第二酸性物质选自盐酸、硫酸和磷酸中的至少一种；
优选地，所述第二酸性物质与所述式(4)所示的醇酸的用量摩尔比为(0.1-1.2)：1。
9.式(9)所示的手性化合物：
Figure FDA0002351583920000041
其中，在式(9)中，M1选自-H、碱金属元素和-NH4；
优选地，M1选自-H、锂、钠、钾和-NH4。
10.式(10)所示的手性化合物：
Figure FDA0002351583920000042
其中，在式(10)中，M2选自-H、碱金属元素和-NH4；
优选地，M2选自-H、锂、钠、钾和-NH4。
11.权利要求9和/或10所述的化合物在合成生物素中的应用。
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