CN115490591A - 一种磷酸奥司他韦中间体杂质化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种磷酸奥司他韦基毒杂质及制备方法和用途。有利于提高对磷酸奥司他韦原料药的质量控制。本发明提供的制备方法反应条件温和，后处理简单，可以规模化制备出纯度符合要求的式I化合物。以作为磷酸奥司他韦的中间体质量研究的杂质对照品。

Description

一种磷酸奥司他韦中间体杂质化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种磷酸奥司他韦中间体杂质及其制备方法和用途。
背景技术
磷酸奥司他韦(Oselatmivirphsophate)，化学名称为(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐，其商品名为达菲。磷酸奥司他韦(Oseltamivir)是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。
奥司他韦是全球公认的最有效的防治流感的药物之一。其化学结构如下：
Figure BDA0003871623060000011
奥司他韦的合成路线较多，一是以天然化合物为起始原料来合成磷酸奥司他韦，例如奎尼酸、莽草酸、糖类、氨基酸等；二是使用普通的化工原料，利用不对称合成、去对称化、手性拆分等方法引入手性来合成磷酸奥司他韦。其中，罗氏专利CN1759093A中报道的非叠氮路线最具有工业化价值。其路线如下所示：
Figure BDA0003871623060000012
但是这条路线比较长，生产过程中会产生很多杂质，明确杂质的结构并研究其性质，并加以控制对于提高磷酸奥司他韦的质量意义重大，尤其是基毒杂质的控制。其中第一步反应中会生成一种中间体杂质，其化学名为：(3R,4R,5S)-4-氯-5-羟基-3-(戊烷-3-基氧基)-环己-1-烯-1-羧酸乙酯，结构如下所示：
Figure BDA0003871623060000021
其结构含有氯代烷烃的结构，具有警示结构，是该条合成路线存在的基毒杂质。
发明内容
本发明提供了一种磷酸奥司他韦中间体杂质化合物及其制备方法和用途，有利于提高对磷酸奥司他韦原料药的质量控制。
一方面，本发明提供一种磷酸奥司他韦中间体杂质化合物，结构如式I所示：
Figure BDA0003871623060000022
化学名为(3R,4R,5S)-4-氯-5-羟基-3-(戊烷-3-基氧基)-环己-1-烯-1-羧酸乙酯。
本发明还提供了一种所述的磷酸奥司他韦中间体杂质化合物的制备方法，以式II化合物(化学名为：(1S,5R,6S)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧代-双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯)发生开环反应得到式I化合物，具体的反应路线如下：
Figure BDA0003871623060000031
具体包括式II化合物在有机溶剂1中，在反应温度下，在无水氯化镁作用下，与有机胺进行开环反应制得式I化合物。反应完毕后，经过后处理，得到纯度较高的式I化合物。
所述的有机溶剂1为二甲苯、甲苯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯中的一种或者多种。优选为甲苯。
所述的有机胺为苄胺、C1～C4的脂肪胺和二烯丙基胺中的至少一种，优选为苄胺和二烯丙基胺中的至少一种。其中，有机胺与化合物II的摩尔比为1.5-1：1，优选为1.35：1。
所述的反应温度为40-80℃，优选为45-60℃。
作为优选，反应时，先将所述的无水氯化镁与有机胺在有机溶剂1中搅拌形成第一溶液，同时将式II化合物溶解于有机溶剂1的得到第二溶液，再将第二溶液加入到第一溶液中，升温进行所述开环反应。进一步的，形成第一溶液时的温度为20～30℃，时间为4～8小时。
作为优选，所述后处理包括：停止反应，降温，中和，分液和萃取。收集有机层经过水洗，减压浓缩。得到粗品。粗品溶于有机溶剂2，经过稀酸洗涤，水洗得到纯度较高的式I化合物。
作为优选，所述的中和采用的试剂为柠檬酸，中和后的pH值为8～10。
所述的有机溶剂2包括二氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯中的至少一种。优选为甲苯。
所述的稀酸为1-6M的盐酸。优选为6M的盐酸。
本发明还提供了一种所述的磷酸奥司他韦中间体杂质化合物作为磷酸奥司他韦基毒杂质标准品的用途。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明提供了一种新的磷酸奥司他韦中间体杂质化合物，并给出了其制备方法，按照该制备方法得到的产物的纯度较高，可以作为磷酸奥司他韦基毒杂质标准品，可以有利于提高对磷酸奥司他韦原料药的质量控制。
附图说明
图1是化合物I的高分辨质谱；
图2是化合物I的碳谱；
图3是化合物1的氢谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释而本发明并不局限于以下实施例。
实施例1：
氮气保护下，在100mL反应瓶中，安装机械搅拌，温度计和回流冷凝管，加入无水MgCl2(3.4g，0.036mol)和甲苯(30ml)和二烯丙基胺(5.3g，0.054mol)。保持25℃以下继续反应6h。
在50mL反应瓶中加入化合物II(10.2g，0.04mol)和甲苯(30ml)，搅拌1h，使固体全部溶解。将化合物II的甲苯溶液加入到上述100mL反应瓶中，氮气保护下，开始升温，控制温度50～60℃反应过夜(20h)。
水浴降温至0～10℃，用10％柠檬酸调节pH至8。分液，水相用甲苯(30ml)萃取两次，合并有机相，水洗(30ml)。有机相浓缩至干，得到油状物13.6g。
在100ml反应瓶中加入上述油状物(5g)和甲苯(50ml)，开启搅拌。加入6MHCl(20ml)洗涤。有机相加入1M NaHCO3(30ml)洗涤一次，再用水(20ml)洗涤一次。有机相减压浓缩至干，得到淡黄色油状物5.4g。收率为46.5％。纯度为98.7％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.93(t,6H),1.30(t,3H),1.52-1.63(m,4H),2.62(dd,1H),2.88(dd,1H)，3.00-3.06(m,1H),3.46(m,1H),3.96(t,1H),4.22(q,2H),4.32(s,1H),4.35(q,1H),6.81(s,1H)ppm.
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ165.9,135.1,129.2,82.1,71.0,69.5,60.9,56.1,30.6,26.3,26.2,14.2,9.7,9.4ppm.
Q-TOF-MS(M+1):291.1355/293.1317.
比旋度([α]D 20，C＝1.0％，w/v，甲醇)：-135.5°。
实施例2：
氮气保护下，在100mL反应瓶中，安装机械搅拌，温度计和回流冷凝管，加入无水MgCl2(3.4g，0.036mol)和甲苯(30ml)和二烯丙基胺(5.8g，0.06mol)。保持25℃以下继续反应6h。
在50mL反应瓶中加入化合物II(10.2g，0.04mol)和甲苯(30ml)，搅拌1h，使固体全部溶解。将化合物II的甲苯溶液加入到上述100mL反应瓶中，氮气保护下，开始升温，控制温度50～60℃反应过夜(20h)。
水浴降温至0～10℃，用10％柠檬酸调节pH至9。分液，水相用甲苯(30ml)萃取两次，合并有机相，水洗(30ml)。有机相浓缩至干，得到油状物14.0g。
在100ml反应瓶中加入上述油状物(5g)和甲苯(50ml)，开启搅拌。加入6MHCl(20ml)洗涤。有机相加入1MNaHCO3(30ml)洗涤一次，再用水(20ml)洗涤一次。有机相减压浓缩至干，得到淡黄色油状物4.3g。收率为37.1％，纯度为97.9％。
实施例3：
氮气保护下，在100mL反应瓶中，安装机械搅拌，温度计和回流冷凝管，加入无水MgCl2(3.4g，0.036mol)和乙酸乙酯(30ml)和二烯丙基胺(5.3g，0.054mol)。保持25℃以下继续反应6h。
在50mL反应瓶中加入化合物II(10.2g，0.04mol)和乙酸乙酯(30ml)，搅拌1h，使固体全部溶解。将化合物II的乙酸乙酯溶液加入到上述100mL反应瓶中，氮气保护下，开始升温，控制温度50～60℃反应过夜(20h)。
水浴降温至0～10℃，用10％柠檬酸调节pH至9。分液，水相用乙酸乙酯(30ml)萃取两次，合并有机相，水洗(30ml)。有机相浓缩至干，得到油状物13.0g。
在100ml反应瓶中加入上述油状物(5g)和乙酸乙酯(50ml)，开启搅拌。加入6MHCl(30ml)洗涤。有机相加入1M NaHCO3(30ml)洗涤一次，再用水(20ml)洗涤一次。有机相减压浓缩至干，得到淡黄色油状物3.95g。收率为34％。纯度为96.1％。
实施例4：
氮气保护下，在100mL反应瓶中，安装机械搅拌，温度计和回流冷凝管，加入无水MgCl2(3.4g，0.036mol)和甲基叔丁基醚(30ml)和二烯丙基胺(5.3g，0.054mol)。保持25℃以下继续反应6h。
在50mL反应瓶中加入化合物II(10.2g，0.04mol)和甲基叔丁基醚(30ml)，搅拌1h，使固体全部溶解。将化合物II的甲基叔丁基醚溶液加入到上述100mL反应瓶中，氮气保护下升温，控制温度50～60℃反应过夜(20h)。
水浴降温至0～10℃，用10％柠檬酸调节pH至9。分液，水相用甲基叔丁基醚(30ml)萃取两次，合并有机相，水洗(30ml)。有机相浓缩至干，得到油状物12.8g。油状物(5g)和甲苯(50ml)，开启搅拌。加入6MHCl(20ml)洗涤。有机相加入1M NaHCO3(30ml)洗涤一次，再用水(20ml)洗涤一次。有机相减压浓缩至干，得到淡黄色油状物4.7g。收率为40％。纯度为97.5％。
实施例5：
氮气保护下，在100mL反应瓶中，安装机械搅拌，温度计和回流冷凝管，加入无水MgCl2(3.4g，0.036mol)和甲苯(30ml)和苄胺(6.4g，0.054mol)。保持25℃以下继续反应6h。
在50mL反应瓶中加入化合物II(10.2g，0.04mol)和甲苯(30ml)，搅拌1h，使固体全部溶解。将化合物II的甲苯溶液加入到上述100mL反应瓶中，氮气保护下，开始升温，控制温度50～60℃反应过夜(20h)。
水浴降温至0～10℃，用10％柠檬酸调节pH至9。分液，水相用甲苯(30ml)萃取两次，合并有机相，水洗(30ml)。有机相浓缩至干，得到油状物16.0g。
在100ml反应瓶中加入油状物(5g)和甲苯(50ml)，开启搅拌。加入6MHCl(20ml)洗涤。有机相加入1MNaHCO3(30ml)洗涤一次，再用水(20ml)洗涤一次。有机相减压浓缩至干，得到淡黄色油状物2.6g。收率为22.4％，纯度为96.2％。

Claims (10)

1.一种磷酸奥司他韦中间体杂质化合物，其特征在于，化学名为(3R,4R,5S)-4-氯-5-羟基-3-(戊烷-3-基氧基)-环己-1-烯-1-羧酸乙酯，其结构如下所示：
Figure FDA0003871623050000011
2.一种如权利要求1所述的磷酸奥司他韦中间体杂质化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
式II化合物在有机溶剂1中，在无水氯化镁与有机胺的作用下进行开环反应，反应结束后经过后处理得到式I化合物，即为所述的磷酸奥司他韦中间体杂质化合物；
反应式如下：
Figure FDA0003871623050000012
3.根据权利要求2所述的磷酸奥司他韦中间体杂质化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂1为二甲苯、甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯和乙酸乙酯中的一种或者多种。
4.根据权利要求2所述的磷酸奥司他韦中间体杂质化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机胺为苄胺和二烯丙基胺中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的磷酸奥司他韦中间体杂质化合物的制备方法，其特征在于，所述的无水氯化镁与式II化合物的摩尔比为0.5-1.5：1，
所述的有机胺与式II化合物的摩尔比为1.5-1：1。
6.根据权利要求2所述的磷酸奥司他韦中间体杂质化合物的制备方法，其特征在于，所述的开环反应温度为45-60℃，所述的开环反应时间为10h-20h。
7.根据权利要求2-6任一项所述的磷酸奥司他韦中间体杂质化合物的制备方法，其特征在于，所述的后处理操作包括：停止反应，降温，中和，分液和萃取，收集有机层经过水洗，减压浓缩，得到粗品；
粗品溶于有机溶剂2，经过稀酸洗涤，饱和碳酸氢钠洗涤、水洗得到纯度较高的式I化合物。
8.根据权利要求7所述的磷酸奥司他韦中间体杂质化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂2为二氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯中的至少一种。
9.根据权利要求7所述的磷酸奥司他韦中间体杂质化合物的制备方法，其特征在于，所述的稀酸为1-6M的盐酸。
10.一种如权利要1所述的磷酸奥司他韦中间体杂质化合物作为磷酸奥司他韦基毒杂质标准品的用途。
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