KR20060024550A - β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법 - Google Patents

β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20060024550A
KR20060024550A KR1020040073342A KR20040073342A KR20060024550A KR 20060024550 A KR20060024550 A KR 20060024550A KR 1020040073342 A KR1020040073342 A KR 1020040073342A KR 20040073342 A KR20040073342 A KR 20040073342A KR 20060024550 A KR20060024550 A KR 20060024550A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydroxybutyrate
chloro
ethyl
acid alkyl
hydroxybutyronitrile
Prior art date
Application number
KR1020040073342A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100625649B1 (ko
Inventor
황순욱
이태임
정선호
Original Assignee
엔자이텍 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엔자이텍 주식회사 filed Critical 엔자이텍 주식회사
Priority to KR1020040073342A priority Critical patent/KR100625649B1/ko
Publication of KR20060024550A publication Critical patent/KR20060024550A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100625649B1 publication Critical patent/KR100625649B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/18—Preparation of carboxylic acid esters by conversion of a group containing nitrogen into an ester group
    • C07C67/22—Preparation of carboxylic acid esters by conversion of a group containing nitrogen into an ester group from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
    • C07C67/54—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation by distillation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids

Abstract

본 발명은 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법에 관한 것이다. 상세하게는 β-히드록시부티로니트릴로부터 알코올과 황산을 이용하여 일반식 2로 표시되는 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르를 높은 수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
[반응식 1]
일반식 1
Figure 112004041637481-PAT00001
↓
일반식 2
Figure 112004041637481-PAT00002
(X = Br, Cl, H, OH 등)
(R = CH3, C2H5, C3H7, C4H9 등)
에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트, 에틸 3-히드록시부티레이트, 메틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트, n-부틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트, 황산

Description

β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법{The method of preparing β-hydroxybutyric acid alkyl esters}
본 발명은 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법에 관한 것이다. 더 상세하게는 일반식 1로 표시되는 β-히드록시부티로니트릴로 부터 알코올과 진한황산을 이용하여 일반식 2로 표시되는 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르를 높은 수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명이 합성하는 상기 일반식 2로 표시되는 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트(Ethyl 4-chloro-3-hydroxy butyrate) 또는 에틸 3-히드록시부티레이트 (Ethyl 3-hydroxy butyrate)는 의약 중간체로 널리 쓰이고 있으며 이용범위가 넓다. 이 중 (S)-에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트는 고지혈증 치료제(Pfizer 사의 Atorvastatin)의 중간체로 쓰이며, 중요한 중간체인 (S)-히드록시-γ-부티로락톤 (HGBL)의 제조 방법에 쓰인다.[미국특허 제 5,780,749]
또한, 에틸 3-히드록시부티레이트는 항녹내장 (anti-glaucoma)[Chirality in industry Ⅱ: Wiley, 1997, pp.245-262], 페로몬 (pheromone)[Tetraheron, 1987, 45:3233-3298]과 카바페넘 (carbapenem) [Journal of the Chemical Society. Perkin Transaction, 1999, 1:2489-2494)의 합성에 중간체로 쓰이고 있다.
현재까지의 보고에 따르면 β-히드록시부티로니트릴의 에스테르 치환반응은 알코올과 염산가스를 사용하여 제조하는 방법이 알려져 있다.
Braun (J.Am.Chem.Soc., 1930, vol.52, 3176-3175)에 의하면 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴 500g을 알코올 260 ml(absolut alcohol)과 에테르 500 ml(dry ether)에 넣고 염산가스(dry hydrochloric acid)로 포화시켜 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트(수율 81%)를 합성하는 방법이 알려져 있으나, 염산 가스의 사용이 인체에 유해하며, 반응 조건이 복잡하다는 단점이 있다.
한편, Adams 와 Thal (Organic syntheses, 1941, vol.1, 270-271)에 의하면, 벤질 시아나이드(Benzyl cyanide) 450g 을 진한 황산 840 ml 과 에탄올 918ml에 넣어 7 시간동안 가열하고, 반응이 끝난 후 물로 씻은 다음 증류하여 에틸 페닐아세트산(Ethyl phenylacetate)을 합성하는 방법이 있다.
이에 본 발명자들은 알코올과 진한황산을 사용하여 합성함으로써 기존의 방법을 보완하여 높은 수율의 에스테르 치환반응이 용이하도록 하는 방법을 개발하고자 하였다. 경제적으로 저렴하고, 공정이 간단하며 높은 수율을 갖는 상기 일반식 2로 표시되는 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트, 메틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트와 에틸 3-히드록시부티레이트등을 제조하고자 하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 기존의 방법과는 달리 인체에 유해한 염산 가스를 쓰지 않고 안전하고 반응이 간단하며 생성물의 수율 또한 높은 공정을 개발하는데 있다.
본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다. 본 발명은 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴를 반응물로 에탄올과 진한 황산을 사용하여 일반식 2로 표시되는 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트를 제조하고, 메탄올과 진한 황산을 사용하여 메틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트를 제조하였다. 또한 n-부탄올과 진한 황산을 사용하여 부틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트를 제조하였다. 한편 에틸 3-히드록시부티레이트는 3-하이드록시부티로니트릴를 출발 물질로 하여 앞에서와 마찬가지로 에탄올과 진한 황산을 사용하여 제조하였으며, 위의 반응들은 높은 수율로 생성물을 제조하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명에서 제조되는 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르는 상기의 에스테르화합물에 한정되는것은 아니다. 또한 본 발명의 제조방법은 광학활성 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 합성에도 가능하다.
본 발명에 있어서, 반응에 사용되는 반응물들과 생성물들은 기체크로마토그래피와 NMR을 이용하여 확인하였다.
극성 컬럼인 HP-FFAP( Agilent사, 30 mm X 0.53 m )을 이용하여 100 ℃ 에서 5 분간 가열하고 분당 20 ℃ 씩 220 ℃ 까지 증가시킨 후 220 ℃ 에서 20 분간 유지시키고, 담체(carrier gas)인 He 기체를 분당 2 ml 의 속도로 흘려 반응물인 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴(4-chloro-hydroxy butyronitrile)은 23.89 분에서, 생성물인 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트는 15.63 분에서 확인하였다. 한 편 극성 컬럼인 HP-FFAP( Agilent사, 30 mm X 0.53 m )을 70 ℃ 에서 5 분간 가열하고 분당 20 ℃ 씩 220 ℃ 까지 증가시킨 후 220 ℃ 에서 30 분간 유지시키고, 담체(carrier gas)인 He 기체를 분당 2 ml 의 속도로 흘렸다. 반응물인 4-클로로-3-히드록시부티로니트릴은 25.87 분에서, 생성물인 메틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트는 17.04 분에서 확인하였다. n-부틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트는 위와 같은 조건으로 분석하여 20.03 분에서 확인 하였다.
HP-FFAP 컬럼을 60 ℃ 에서 5 분간 가열하고 분당 10 ℃ 씩 220 ℃ 까지 증가시킨 후 220 ℃ 에서 10 분간 유지시키고, 담체(carrier gas)인 He 기체를 분당 2 ml 의 속도로 흘려 3-히드록시부티로니트릴은 19.13 분에서, 생성물인 에틸 3-히드록시부티레이트는 14.39 분에서 확인 하였다.
이상에서 설명한 바와 같이 본 발명은 다음의 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명이 이에 한정되는것은 아니다.
실시예 1. 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트의 제조
4-클로로-3-히드록시부티로니트릴 35.37 g 을 에탄올 73.2 ml 에 넣고 진한 황산 32.2 ml 를 천천히 가한 후, 80 ~ 85 ℃ 에서 16 ~ 24시간 교반하면 반응수율 90.2 % 의 생성물이 생긴다. 반응이 끝난 후 포화된 중탄산나트륨 수용액을 넣어 씻어준 뒤, 아세트산 에틸로 추출하고 무수 황산마그네슘을 가하여 여과한 다음, 감압증류에 의해 아세트산 에틸을 제거하여 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트를(순도 95%) 얻었다.
라세믹 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트는 다음과 같이 분석되었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 1.28 (3H,t), 2.62 (2H,d), 3.53 (1H,br),
3.60 (2H,d), 4.20 (2H,q), 4.33 (1H,m)
실시예 2. 메틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트의 제조
4-클로로-3-히드록시부티로니트릴 10 g 을 메탄올 14 ml 에 넣고 진한 황산 9 ml 를 천천히 가한 후, 65 ~ 70 ℃ 로 21시간 동안 반응한 후 물과 아세트산 에틸로 추출하고 무수 황산마그네슘을 가하여 여과한 다음, 감압증류에 의해 아세트산 에틸을 제거하여 수율 92.0 %의 메틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 2.64 (2H,d), 3.61 (2H,d), 3.72 (3H,s)
4.15 (1H,br), 4.26 ~ 4.31 (1H,m)
실시예 3. n-부틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트의 제조
4-클로로-3-히드록시부티로니트릴 10 g 을 n-부탄올 30 ml 에 넣고 진한 황산 9 ml 를 천천히 가한 후, 110 ~ 120 ℃ 로 6시간 동안 반응한 후 물과 아세트산 에틸로 추출하고 무수 황산마그네슘을 가하여 여과한 다음, 감암증류에 의해 아세트산 에틸을 제거하여 95 %의 n-부틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트를얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 0.94 (3H,t), 1.36 ~ 1.43 (2H,m), 1.59 ~1.66
(2H,m), 2.64 (2H,d), 3.45 (1H,br), 3.63 (2H,d), 4.12 (2H,t), 4.24 ~
4.29 (1H,m)
실시예 4. 에틸 3-히드록시부티레이트의 제조
3-하이드록시부티로니트릴 8.92 g 을 에탄올 11.4 ml 에 넣고 진한 황산 25.8 ml 를 천천히 가한 후, 80 ~ 85 ℃ 에서 16 ~ 24시간 반응하여 에틸 3-히드록시부티레이트를(반응수율 89.0%) 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) = 1.23 (3H,d), 1.26 (3H,t), 2.39 ~ 2.51 (2H,m)
3.15 (OH,s), 4.15 ~ 4.23 (3H,m)
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조 공정은 β-히드록시부티로니트릴로부터 제조 하는 것을 특징으로 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이트와 에틸 3-히드록시부티레이트등을 보다 높은 수율과, 저렴한 가격으로 제조하는데 매우 유용하다. 또한 라세믹 화합물뿐아니라 산업적으로 의약품제조에 널리 쓰이는 광학활성 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르 제조에도 매우 유용하다.

Claims (4)

  1. 일반식 1로 표시되는 라세믹 β-히드록시부티로니트릴로 부터 일반식 2로 표시되는 라세믹 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르를 알코올과 진한 황산을 이용하여 제조하는 방법.
  2. 일반식 1로 표시되는 광학활성 β-히드록시부티로니트릴로 부터 일반식 2로 표시되는 광학활성 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르를 알코올과 진한 황산을 이용하여 제조하는 방법.
  3. 제 1, 2항에서 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, n-부탄올임을 특징으로 하는 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르를 제조하는 방법.
  4. 제 1, 2항에서 일반식의 X는 Cl, H, OH임을 특징으로하는 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르를 제조하는 방법.
KR1020040073342A 2004-09-14 2004-09-14 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법 KR100625649B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020040073342A KR100625649B1 (ko) 2004-09-14 2004-09-14 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020040073342A KR100625649B1 (ko) 2004-09-14 2004-09-14 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060024550A true KR20060024550A (ko) 2006-03-17
KR100625649B1 KR100625649B1 (ko) 2006-09-20

Family

ID=37130359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020040073342A KR100625649B1 (ko) 2004-09-14 2004-09-14 β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100625649B1 (ko)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9163202B2 (en) 2013-08-02 2015-10-20 Eastman Chemical Company Aqueous cleaning compositions including an alkyl 3-hydroxybutyrate
US9249378B2 (en) 2013-08-02 2016-02-02 Eastman Chemical Company Aqueous cleaning compositions having enhanced properties
US9255059B2 (en) 2013-08-02 2016-02-09 Eastman Chemical Company Method for producing an alkyl 3-hydroxybutyrate
US9388114B2 (en) 2013-08-02 2016-07-12 Eastman Chemical Company Compositions including an alkyl 3-hydroxybutyrate

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100313668B1 (ko) * 1999-02-03 2001-11-26 박영구 (ｒ)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르의 제조방법
KR20040090062A (ko) * 2003-04-16 2004-10-22 주식회사 엘지생명과학 4-클로로-3-히드록시부탄산 에스테르의 제조방법

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9163202B2 (en) 2013-08-02 2015-10-20 Eastman Chemical Company Aqueous cleaning compositions including an alkyl 3-hydroxybutyrate
US9249378B2 (en) 2013-08-02 2016-02-02 Eastman Chemical Company Aqueous cleaning compositions having enhanced properties
US9255241B2 (en) 2013-08-02 2016-02-09 Eastman Chemical Company Aqueous cleaning compositions including an alkyl 3-hydroxybutyrate
US9255059B2 (en) 2013-08-02 2016-02-09 Eastman Chemical Company Method for producing an alkyl 3-hydroxybutyrate
US9388114B2 (en) 2013-08-02 2016-07-12 Eastman Chemical Company Compositions including an alkyl 3-hydroxybutyrate
US9506017B2 (en) 2013-08-02 2016-11-29 Eastman Chemical Company Aqueous cleaning compositions including an alkyl 3-hydroxybutyrate

Also Published As

Publication number Publication date
KR100625649B1 (ko) 2006-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6980648B2 (ja) ３−ヒドロキシ−３，６−ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン−２−オンおよびその誘導体の製造
US3733352A (en) Preparation of d-threo-1-p-methyl-sulfonylphenyl-2-dichloro-acet-amidopropane-1,3-diol
KR100625649B1 (ko) β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법
WO2011086570A1 (en) Process for preparation of cyanoalkylpropionate derivatives
KR100313668B1 (ko) (ｒ)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르의 제조방법
JP3777408B2 (ja) カルボン酸誘導体の製造法
AU2002344438B2 (en) Process for producing (R)-3-hydroxy-3-(2-phenylethyl)hexanoic acid and its intermediate
EP0349217A2 (en) Novel process for the preparation of bronopol
JP2010229097A (ja) 新規オキサゾリジン誘導体及び新規オキサゾリジン誘導体塩、並びに該オキサゾリジン誘導体塩を不斉有機分子触媒とした光学活性化合物の製造方法
JP2002114737A (ja) 光学活性ｏ−クロロマンデル酸の製造法
JP2010037206A (ja) 光学活性なｏ−メチルセリンまたはその塩の製造法
KR20070024390A (ko) 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그유도체를 제조하는 방법
JPH06199747A (ja) Ｌ−アラニノールの製造方法
KR20050010050A (ko) 1,2,4-부탄트리올의 제조 방법
KR101085170B1 (ko) (ｓ)-리바스티그민의 제조방법
KR101142052B1 (ko) 자나미비어의 제조방법
KR20070082985A (ko) 오셀타미비르의 제조방법
JPS6334860B2 (ko)
EP0138468B1 (en) Method for preparing optically active dialkyl trans-epoxysuccinates
JP3254746B2 (ja) 末端アセチレン化合物およびその製造法
KR100638171B1 (ko) 2,ｎ-디메틸-ｎ-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올의제조방법
JP3959178B2 (ja) ヒドラジン誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法
EP1293494B1 (de) Verfahren zur Herstellung von alpha-Halogenketonen
JP2000063321A (ja) 光学純度の高い長鎖β−ヒドロキシカルボン酸の製造方法
JP4560309B2 (ja) 光学活性なアミノ酸誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20111118

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee