JP6980648B2 - 3−ヒドロキシ−3,6−ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン−2−オンおよびその誘導体の製造 - Google Patents
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Description
本出願は、合衆国法典第35章第119条(e)のもと、2015年9月11日に出願された米国仮出願第62/217,094号および2015年11月24日に出願された米国仮出願第62/259,269の優先権の利益を主張するものである。前記の各特許出願の全体的な開示は、参照により全体に包含させる。
本発明は一般に、3−ヒドロキシ−3,6−ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン−2−オンからのミントラクトンの製造方法に関する。より具体的には、本発明はイソプレゴールからの3−ヒドロキシ−3,6−ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン−2−オンの製造方法ならびに新たなおよび既存の感覚刺激性化合物を生産するための3−ヒドロキシ−3,6−ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン−2−オンの誘導化方法に関する。
を提供する。このハライド中間体(XIII)は脱ハロゲン化され、化合物(VII)および(VIII)を提供し得る。
本発明はミントラクトン、その誘導体および関連物質の産業上利用可能であり、経済的で有利な製造方法に関する。当業者に明らかな種々の変更は、本発明の概念および範囲内であるとみなされる。
実施例1:化合物(III)からの化合物(VI)の合成
イソプレゴール(150g、0.97mmol)を水と混合させ、この混合物をオーバーヘッドスターラーおよびガスディフューザを備えたジャケットガラス反応器で10℃に冷却した。反応物が15℃を超えないように注意しながら、O3/O2混合物を反応中5時間バブリングした。出発物質の消費が完了した後、NaHSO3(121g)を0℃で添加し、一晩室温まで昇温させた。水相をその後MTBE(350mLx2)で抽出し、Na2CO3(10%水溶液)で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。
これにより138.7gの白色結晶性固体を得て、理論収率は91.3%、概算純度は97.9%であった。1H NMR(CDCl3、500MHz)、δ0.87(d、J=6.5Hz、3H、−CH3)、0.86−0.96(m、2H、−CH2−)、1.16−1.25(m、1H、−CH2−)、1.37−1.44(m、1H、−CH3)、1.62−1.67(m、1H、−CH2−)、1.84−1.91(m、2H、−CH2−)、2.10(s、3H、−CH3)、2.22−2.27(m、1H、−CH−)、3.00(s、ブロード、1H、−OH)、3.71−3.76(m、1H、−CHO−)。
31.2g(20mmol)のヒドロキシケトン(II)、メチルt−ブチルエーテル(100mL)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.1g)および飽和NH4Cl水溶液(150mL)を、温度計および250mLの滴下漏斗を備えた500mLの三つ口丸底フラスコに充填した。十分に換気しているフードの中で器具を組み立て、フラスコを氷浴に浸した。温度を15℃以下に保持するように注意しながら、NaCN(19.8g、40mmol)水溶液(100mL)を滴下漏斗により滴下添加した。反応物をこの条件でさらに2時間撹拌した。メチルt−ブチルエーテル(100mL)および水(100mL)を反応混合物に添加し、混合物を分液漏斗に移し、水層を除去した。
有機層を再び水(100mL)で洗浄した。有機層をその後蒸発させ、粗生成物を透明な油状物として得た。生成物をその後80℃〜90℃で、HCl(35%)で2時間処理した。反応物をその後H2O(150mL)でクエンチし、Na2CO3(10%)水溶液でpH=5〜6まで中性にした。水性混合物を抽出するためにメチルt−ブチルエーテル(250mLx2)を用い、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて全ての溶媒を除去した。得られた半固体をヘプタン(50mL)で結晶化させ、即時に白色粉末が形成された。
主要異性体:1HNMR(CDCl3、500MHz)、δ0.92(d、J=6.5Hz、3H、−CH3)、0.95−1.01(m、1H、−CH2−)、1.12−1.22(m、2H、−CH2−)、1.22(s、3H、−CH3)、1.46−1.54(m、1H、−CH2−)、1.71−1.74(m、1H、−CH2−)、1.77−1.82(m、1H、−CH2−)、1.84−1.89(m、1H、−CH−)、2.11−2.15(m、1H、−CH−)、3.72(td、J=11Hz、J=4.0Hz、1H、−CHO−)、3.81(s、ブロード、1H、−OH)。13C NMR(125MHz、CDCl3)δ17.5、21.6、22.1、30.9、33.5、38.5、53.4、74.6、79.5、180.3。
3.7g(2mmol)のヒドロキシラクトンおよびピリジン(10mL)を水コンデンサーを備えた250mL三つ口丸底フラスコに加えた。撹拌しながらトシルクロリド(5.7g、3mmol)を固体でゆっくりと添加した。反応物をその後120℃で10時間加熱した。反応物をその後室温まで冷却し、水(100mL)を添加し、pH=5〜6までHCl(1N)を添加した。メチルt−ブチルエーテル(100mLx2)を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物として赤色液体を得た。その後クロマトグラフィーにより精製し(シリカゲル、EtOAc/ヘプタン:5〜25%)、生成物(2g)を液体として得た。1H NMR(CDCl3、500MHz)、δ0.90−1.06(m、5H、−CH3、−CH2−)、1.65−1.74(m、1H、−CH2−)、1.79−1.80(m、3H、−CH3)、1.91−1.95(m、1H、−CH2−)、2.18(td、J=14Hz、J=5.5Hz、1H、−CH2−)、2.38−2.43(m、1H、−CH2−)、2.78(dt、J=14Hz、J=2.5Hz、1H、−CH−)、4.60(dd、J=11Hz、J=6.0Hz、1H、−CHO−)。
工程1:化合物(IV)からの化合物(XVIII)の合成
室温で、丸底フラスコで化合物(IV)(36.8g、0.2mol)をTHF(500mL)に溶解し、その後SOCl2(47.6g、0.4mol)で処理した。反応物をその後還流させた。20分後、ピリジン(20mL)を反応物にゆっくりと添加した。全ての出発物質が消費されるまで、反応をGCおよびTLCにより約3時間観察した。反応物をその後室温まで冷却し、相が分離するまで水をゆっくりと添加した。有機相を除去し、水相をMTBE(200mL)で2回抽出した。その後有機相を合わせ、水相がpH8になるまで塩基性水溶液で処理した。
相分離後、有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、ヘプタン(3x100mL)でその後結晶化し、以下の1H NMRを有する主要異性体として灰白色固体(22.0g)として化合物(XVI)を得た:1H NMR(CDCl3、500MHz)、δ1.00−1.12(m、4H、−CH2−、−CH3)、1.18−1.25(m、1H、−CH2−)、1.49−1.72(m、6H、−CH2−、−CH3)、1.72−1.87(m、2H、−CH2−)、2.24−2.27(m、1H、−CH−)、4.11−4.18(m、1H、−CHO−)。13C NMR(125MHz、CDCl3)δ21.9、22.9、23.8、31.0、33.4、37.8、55.5、65.6、80.2、173.9。
化合物(XVI)(22.0g、108.5mmol)を酢酸に溶解し(62ml)、マグネティックスターラーを備えた丸底フラスコで80℃に昇温した。亜鉛粉末(14g、217mmol)を溶液にゆっくりと添加した。GCおよびTLCが出発原料の完全な消費を示すまで、反応物を2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し(200mL)、MTBE(2x150mL)で抽出した。水相が塩基性になるまで、合わせた有機相を10重量% Na2CO3水溶液で処理した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過および濃縮し、18.8gの粗製の固体を得た。この固体をその後冷却したヘプタンを用いて結晶化させ、ろ過し、主要異性体として9.0gの(VII)の白色結晶および少量異性体として(VIII)を得た。
次の1H NMRを有する主要異性体(約95%)を得た:1H NMR(CDCl3、500MHz)、δ0.97−1.15(m、4H、−CH−、−CH3)、1.13−1.27(m、5H、−CH2−、−CH3)、1.39−1.47(m、1H、−CH2−)、1.56−1.63(m、1H、−CH2−)、1.76−1.79(m、1H、−CH2−)、1.88−.191(m、1H、−CH−)、2.17−2.25(m、2H、−CH2−)、3.69−3.75(m、1H、−CHO−)。13C NMR(125MHz、CDCl3)δ12.4、21.9、26.6、31.3、34.1、38.2、41.3、51.4、82.3、179.3。
マグネティックスターラーおよびラバーセプタムを備えた丸底フラスコで、化合物(IV)(5g、27mmol)をN,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.33g、2.7mmol)および100mLのテトラヒドロフラン(THF)と混合した。シリンジを用いて無水酢酸(4.2mL、44mmol)を滴下添加した。GC FID分析により反応が完了したとき、0.8mLのH2Oを添加して、残りの無水物をクエンチし、その後さらに10mLのH2Oを添加した。その後ロータリーエバポレーターを用いて混合物からTHFを除去し、pH=8まで10% Na2CO3水溶液を添加した。水性の混合物をその後酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して5.9gの有機残渣を得た。
この残渣をその後、シリカクロマトグラフィーを用いて精製した。ヘプタン中8〜15% 酢酸エチルの溶媒系を溶出液として使用し2つの主生成物を得た。
次の1H NMRを有する主要異性体として一方の化合物を得た:1H NMR(CDCl3、500MHz)、δ1.01(d、J=6.5Hz、3H、−CH3)、1.01−1.08(m、1H、−CH2−)、1.26−1.40(m、2H、−CH2−)、1.41(s、3H、−CH3)、1.55−1.61(m、1H、−CH2−)、1.79−1.88(m、2H、−CH2−)、2.08(s、3H、−CH3)、2.25(dt、J=11Hz、J=1.0Hz、1H、−CH−)、2.65−2.70(m、1H、−CH−)、3.78(td、J=11Hz、J=3.5Hz、1H、−CHO−)。
4.6gのAmberlyst(登録商標)15触媒を充填した230g(1.47mol)の化合物(VI)のトルエン(500mL)溶液を、水を除去するためのDean Stark装置を備えた丸底フラスコに充填した。全ての水の生成が停止していると考えられるまで、混合物を80〜140℃(その間の全ての範囲および部分範囲を含む)、好ましくは110〜130℃で7時間加熱した。いくつかの実施態様において、脱水は継続的に実施した。その後Amberlyst(登録商標)をろ過し、トルエンを除去した。単離した残渣を1.0ミリバール付近および65〜70℃(ヘッド温度42〜48℃)で加熱し、純度>97%の所望の生成物(173.2g)、(R)−1−(4−メチルシクロヘキシ−1−エン−1−イル)エタノン(すなわち、化合物(XIX))を得た:1H NMR(CDCl3、500MHz)、δ0.97(d、J=6.5Hz、3H、−CH3)、1.13−1.21(m、1H、−CH2−)、1.61−1.67(m、1H、−CH2−)、1.80−1.88(m、1H、−CH2−)、2.05−2.14(m、1H、−CH2−)、2.27(s、3H、−CH3)、2.30−2.45(m、2H、−CH2−)、6.85(m、1H、−CH=C)。
以下の1H NMRを有する第2の少量異性体を得た:1H NMR(CDCl3、500MHz)、δ1.02(d、J=6.5Hz、3H、−CH3)、1.00−1.08(m、1H、−CH2−)、1.13−1.20(m、1H、−CH2−)、1.28−1.36(m、1H、−CH2−)、1.61(s、3H、−CH3)、1.57−1.63(m、2H、−CH2−)、1.82−1.86(m、1H、−CH2−)、1.89−1.93(m、1H、−CH−)、2.06(s、3H、−CH3)、2.24−2.28(m、1H、−CH−)、4.13−4.19(m、1H、−CHO−)。
Claims (20)
- (a)シアノヒドリン形成を経由して、ヒドロキシケトンからニトリルを含むシアノヒドリン中間体を形成する工程であって、ここで前記ヒドロキシケトンが1−(2−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)エタノンである、工程;および、
(b)酸性水溶液の存在下、前記シアノヒドリン中間体の前記ニトリルを加水分解およびラクトン化し、α−ヒドロキシラクトンを形成する工程であって、ここで前記α−ヒドロキシラクトンが3−ヒドロキシ−3,6−ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン−2−オンである、工程
を含む、α−ヒドロキシラクトンを製造する方法。 - 前記シアノヒドリン形成が、塩化アンモニウム存在下、シアニド塩水溶液混合物を用いて実施される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記シアニド塩がシアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムを含む、請求項3に記載の方法。
- 前記シアノヒドリン形成中に、非水相との反応を容易にするために相間移動触媒を使用する、請求項3に記載の方法。
- 前記シアノヒドリン中間体の加水分解工程が強酸性水溶液を用いて実施され、該酸性水溶液が濃塩酸を含む、請求項1または2に記載の方法。
- イソプレゴールをO3で処理して二重結合を開裂させ、亜硫酸水素ナトリウムでクエンチして1−(2−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)エタノンを形成させる工程をさらに含む、請求項1または2に記載の方法。
- Xが塩素である、請求項8に記載の方法。
- α−ヒドロキシラクトン化合物を、クロロ化し、酸存在下で亜鉛を用いて還元することにより脱酸素化する、請求項10に記載の方法。
- 前記酸が酢酸である、請求項11に記載の方法。
- 塩化チオニルまたは三塩化リンを用いて前記クロロ化を実施する、請求項11または12に記載の方法。
- ヒドロキシル基を脱離する工程(c)を、前記α−ヒドロキシラクトンをハロゲン化し、ハロゲンを脱離することにより実施する、請求項16に記載の方法。
- ヒドロキシル基を脱離する工程(c)を、強酸を用いて昇温して実施する、請求項16に記載の方法。
- 前記強酸がリン酸である、請求項18に記載の方法。
- 前記強酸がH 2 SO 4 、HBr、HClまたはHIである、請求項18に記載の方法。
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