JP5135889B2

JP5135889B2 - ブロモテトラフルオロアルカノール類の製造方法

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Publication number: JP5135889B2
Application number: JP2007144251A
Authority: JP
Inventors: 昌生藤原; 智成塚
Original assignee: Central Glass Co Ltd
Current assignee: Central Glass Co Ltd
Priority date: 2007-05-30
Filing date: 2007-05-30
Publication date: 2013-02-06
Anticipated expiration: 2027-05-30
Also published as: JP2008297234A

Description

本発明は医薬・農薬の中間体として、また含フッ素重合体等の機能性材料の製造原料または合成中間体として有用な、ブロモテトラフルオロアルカノール類及びその誘導体の製造法に関する。

従来、１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカノール類を製造する方法として、５，５，６，６−テトラフルオロ−６−ブロモヘキセンにトリフルオロボラン・ジエチルエーテル錯体と水素化ホウ素ナトリウムを作用させ、続いて、アルカリ性条件下、過酸化水素を作用させることによる、５，５，６，６−テトラフルオロ−６−ブロモヘキサノールを製造する例が知られている（非特許文献１）。また、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−エタンと酢酸アリルをＵＶ照射下で５日間反応させ、続いて水酸化ナトリウムで処理して、５−ブロモ−４，４，５，５−テトラフルオロペンタン−１−オールを３５％の収率で得る方法（非特許文献２）が知られている。
Journal of Organic Chemistry １９９９年、第６４巻、５９９３頁〜５９９９頁 Journal of The American Chemical Society １９９９年、第１２１巻、２１１０頁〜２１１４頁

上記のブロモテトラフルオロアルカノール類を製造する方法に関して、非特許文献１に開示された方法では、出発原料として、５，５，６，６−テトラフルオロ−６−ブロモヘキセンを必要とするが、高価である為、工業的に使用するのは困難である。非特許文献２に開示された方法では、反応に５日間という長時間を要し、しかも低収率でしか目的のブロモテトラフルオロアルカノールが得られない。さらにＵＶ照射を実施できる高価な反応装置が必要であり、工業的に採用するのは難しい。このように、ブロモテトラフルオロアルカノール類の製造はかなり困難であり、将来にわたって効率的かつ実施できる工業的な製造方法の確立が望まれていた。

本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた。その過程で、出発原料として工業的に安価に入手可能である１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルキルハライドを使用することをまず発案した。すなわち、１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルキルハライドにマロン酸ジアルキルエステルを作用させることで、炭素鎖を伸ばし（第１工程）、加水分解を伴って（第２工程）、１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸へと誘導し（第３工程）、これを還元することにより、１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカノールを製造する（第４工程）方法である。

一般に、フッ素置換基を有するアルカン酸を還元剤によって還元してフッ素置換基を有するアルコールを得る場合、還元剤として水素化アルミニウムリチウム（LiAlH₄）を用いる方法がよく知られている。ここでは、基質のフッ素置換基は全て残されたまま反応せず、カルボン酸部位のみ還元され、目的のアルコールが高収率で得られている。（例えば、Tetrahedron Letters ２０００年、第４１巻、２８８５頁〜２８８９頁参照）

一方、１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−エチル基を有するようなアルカン酸誘導体を還元した例は知られていない。

そこで上記反応を１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−エチル基を有するようなアルカン酸に適用し、１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカノールの合成を試みることとした。その結果、目的物は得られず、望まないブロモ置換基が選択的に還元された化合物である、１，１，２，２−テトラフルオロ−エチル基を有する化合物を与えるということがわかった（比較例１を参照）。また、他の還元剤として、ボラン-ＴＨＦ錯体も試みたが、同様にブロモ置換基が選択的に還元された化合物を与えた（比較例２を参照）。

また、１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸のカルボン酸部位をエステルとし、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）を作用させたが、この場合も、望まないブロモ置換基が選択的に還元された化合物を与えた（比較例３を参照）。

上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸のカルボン酸部位を酸塩化物とし（第３工程）、得られた酸塩化物に還元剤として水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）を作用させたところ（第４工程）、ブロモ置換基の還元が抑制され、目的のアルコールを良好な収率で得ることに、本発明者らは成功した。さらに溶媒が生成物の選択性を大きく影響することを確認し、エーテル系溶媒を反応溶媒として使用すると、反応速度、反応選択性が著しく向上し、高い収率で目的物が得られることを見出した。

上記の様に、安価で入手容易な一般式［３］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロアルキルハライド

を出発原料とし、一般式［６］

で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸塩化物を経由するという新規な方法によって、目的の、式［１］

（式中、Ｘはハロゲン（塩素、臭素またはヨウ素）表し、Ｒ^１は水素原子、置換もしくは非置換の炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基を表す。Ｒ^１の置換基はハロゲンである。ｎは１〜４の整数を表す。）
で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカノールが高収率で得られることを見出し、上記課題を解決することができた。

本発明の反応では、必要な原料はいずれも安価であり、各段階とも操作は簡便であり、操作上の負担も少なく実施できるため、目的とするブロモテトラフルオロアルカノールを工業的規模で製造する上で、従来の手段よりもはるかに有利である。

すなわち、本発明は、［発明１］〜［発明１０］を含む。

［発明１］
下記の４工程を含むことによる一般式［１］

（式中、Ｒ^１は水素原子、置換もしくは非置換の炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基を表す。Ｒ^１の置換基はハロゲンである。ｎは１〜４の整数を表す。）
で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカノールの製造方法。

第１工程：一般式［２］

（式中、Ｒ^１は前記定義に同じ。式中Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。式中ｘは金属の価数を表しており、１または２を示す。式中ｙは１または２を示す。式中、Ｒ^２、Ｒ^３は置換もしくは非置換の炭素数１〜２０の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基、置換もしくは非置換の炭素数６〜１５のアリール基又は炭素数４〜１５のヘテロアリール基を表す。Ｒ^２、Ｒ^３の置換基はカルボニル基、ヒドロキシル基、エステル、ラクトン、アミノ基、アミド基、エーテル結合性酸素原子である。Ｒ^２とＲ^３は互いに同じでも異なっていても良い。）
で表されるマロン酸ジアルキルエステルの金属塩を、一般式［３］

（式中、Ｘはハロゲン（塩素、臭素またはヨウ素）表す。式中、ｎは前記定義に同じ。）
で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルキルハライドを反応させ、一般式［４］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびｎは前記定義に同じ。）
で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロアルキル−マロン酸ジエステルを製造する工程。
第２工程：第１工程で得られた、一般式［４］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロアルキル−マロン酸ジエステルを、塩基の存在下、加水分解することにより、一般式［５］

（式中、Ｒ^１およびｎは前記定義に同じ。）
で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸を製造する工程。

第３工程：第２工程で得られた、一般式［５］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸を、塩素化剤により塩素化することにより、一般式［６］

（式中、Ｒ^１およびｎは前記定義に同じ。）
で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸塩化物を製造する工程。

第４工程：第３工程で得られた、一般式［６］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸塩化物に還元剤を作用させることにより、一般式［１］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカノールを製造する工程。

［発明２］一般式［２］で表されるマロン酸ジアルキルエステルの金属塩が、一般式［７］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は前記定義に同じ。）
で表されるマロン酸ジアルキルエステルを、極性溶媒中でアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属アルコラート、またはアルカリ土類金属アルコラートと反応させて製造したものである、発明１に記載の１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカノールの製造方法。

［発明３］ｎが１である、発明１または発明２に記載の１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカノールの製造方法。

［発明４］第４工程において、還元剤が水素化ホウ素ナトリウムであり、かつ、エーテル系溶媒の存在下、該作用が行なわれることを特徴とする、発明１乃至発明３の何れかに記載の１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカノールの製造方法。

［発明５］一般式［４］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびｎは前記定義に同じ。）
で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロアルキル−マロン酸ジエステル。

［発明６］一般式［５］

（式中、Ｒ^１およびｎは前記定義に同じ。）
で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸。

［発明７］
一般式［６］

（式中、Ｒ^１およびｎは前記定義に同じ。）
で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸塩化物。

［発明８］２−（４−ブロモ−３，３，４，４−テトラフルオロブチル）−マロン酸
ジエチルエステル。

［発明９］６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン酸。

［発明１０］６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサノイルクロリド。

本発明によれば、安価で入手できる１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロアルキルハライド類から、少ない工程で簡便に、しかも良好な収率で、医薬・農薬の中間体として、また含フッ素重合体等の機能性材料の製造原料または合成中間体として有用な、ブロモテトラフルオロアルカノール類を工業的規模で製造できるという効果を奏する。

以下、本発明につき、さらに詳細に説明する。本発明は一般式［２］で表されるマロン酸ジアルキルエステルの金属塩を、一般式［３］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルキルハライドと反応させ、一般式［４］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロアルキル−マロン酸ジエステルを製造する工程（「第１工程」：アルキル化工程）、得られた、一般式［４］をアルカリ加水分解することにより、一般式［５］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸を製造する工程（「第２工程」：加水分解工程）、得られた一般式［５］を塩素化剤により塩素化して１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸塩化物を製造する工程（「第３工程」：塩素化工程）および、得られた一般式［６］に還元剤を作用させて、一般式［１］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカノールを製造する工程（「第４工程」：還元工程）を含む（スキーム１）。

まず、本発明の第１工程について説明する。第１工程は、一般式［３］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルキルハライドを、一般式［２］で表されるマロン酸ジアルキルエステルをアルカリ金属塩と反応させ、一般式［４］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロアルキル−マロン酸ジエステルを製造する工程である。

本発明の出発原料である、一般式［３］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルキルハライドとしては、１、４−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−ブタン、１−ブロモ−４−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロ−ブタン、１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−４−ヨード−ブタン、１、６−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−ヘキサン、１−ブロモ−６−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロ−ヘキサン、１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−６−ヨード−ヘキサン、１、８−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−オクタン、１−ブロモ−８−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロ−オクタン、１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−８−ヨード−オクタン、１、１０−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−デカン、１−ブロモ−１０−クロロ−１，１，２，２−テトラフルオロ−デカン、１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−１０−ヨード−デカンが好ましい。

一般式［２］で表されるマロン酸ジアルキルエステルの金属塩において、Ｒ^１としては、例えば、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アダマンチル基、４−ブロモ−３，３，４，４−テトラフルオロブチル基、６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキシル基、８−ブロモ−７，７，８，８−テトラフルオロオクチル基、１０−ブロモ−９、９，１０，１０−テトラフルオロデシル基などが挙げられる。より好ましくは水素、メチル基、４−ブロモ−３，３，４，４−テトラフルオロブチル基である。

Ｒ^２、およびＲ^３としては、例えば、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。より好ましくはメチル基、エチル基である。

一般式［２］で表されるマロン酸ジアルキルエステルの金属塩を製造する方法に特別な限定はないが、一般式［７］で表されるマロン酸ジアルキルエステルを極性溶媒中でアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属アルコラート、またはアルカリ土類金属アルコラートと反応させることで製造することが好ましい。

例えば、極性溶媒中に、アルカリ金属水素化物を分散させたり、極性溶媒の一部とアルカリ金属を反応させたりして、アルカリ金属分散溶液とする。このアルカリ金属分散溶液に、一般式［７］で表されるマロン酸ジアルキルエステルを滴下すれば、マロン酸ジアルキルエステルアルカリ金属塩［２］が得られる。

次に、このマロン酸ジアルキルエステル金属塩に、一般式［３］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルキルハライドを滴下し、反応させる。こうして一般式［４］で表わされる新規１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロアルキル−マロン酸ジエステルを得ることができる。

第１工程において用いられる極性溶媒は、アルコール類、アルデヒド類、ケトン類、エステル類、スルホキシド類、ニトリル類、エーテル類、アミン類、アミド類、ニトロ化合物が挙げられる。これらの内、好ましい極性溶媒は、ジグライム、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、Ｎーメチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類である。特に好ましくはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドである。

また、これらの極性溶媒は必要に応じ混合して用いてもよい。溶媒の使用量は１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルキルハライドに対して、通常０．２倍〜１０倍容量、好ましくは０．５〜５倍容量の範囲から適宜選択される。

用いられるアルカリ金属塩類として、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ等のアルカリ金属、ＬｉＨ、ＮａＨ、ＫＨ等のアルカリ金属水素化物、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコラートを挙げることができる。また、アルカリ土類金属塩類としてはＭｇ，Ｃａ等のアルカリ土類金属、マグネシウムエトキシド、カルシウムエトキシド等のアルカリ土類金属アルコラートを挙げることができる。また、アルカリ金属、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属は、市販の流動パラフィン等に分散されたものを使用できる。これらのうち、反応性や経済性、および取り扱い易さからＮａＨが最も好ましい。

反応温度は−５０℃から１５０℃であり、好ましくは−２０℃から使用する溶媒の還流温度程度であるが、より好ましくは０℃から１１０℃である。また、反応時間は１〜２４時間程度であるが、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）や核磁気共鳴装置（ＮＭＲ）などの分析機器を使用し，原料である１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルキルハライドが消費された時点を反応の終点とすることが好ましい。

使用するマロン酸ジアルキルエステルは、アルカリ金属に対して、通常０．５〜１０倍モルであり、好ましくは０．８〜２倍モルである。１０倍モルを超えると未反応のマロン酸ジアルキルエステルが増加し、経済的に不利である。

使用する１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルキルハライドは、一般式［２］で表されるマロン酸ジアルキルエステルに対して、通常０．１〜３倍モルであり、より好ましくは０．８〜１．２倍モルである。０．１倍モル未満では、一般式［４］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロアルキル−マロン酸ジエステルの収率が低下し、３倍モルを超えると未反応の１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルキルハライドが増加し、経済的に不利である。

上記反応は通常窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下、常圧で行う。溶媒やアルキルハライドの性質に応じて、必要ならば、加圧下で反応を行っても差し支えない。また反応の方法は、通常、バッチ式で行うが、反応装置、製造量に応じて適宜、半連続式、連続式を選択しても良い。

得られた前記一般式［４］で表わされる１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロアルキル−マロン酸ジエステルを含む反応液は、ろ過および／または水洗した後、常法に従って、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、蒸留、もしくは再結晶を行うことにより分離精製する。こうして一般式［４］で表わされる１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロアルキル−マロン酸ジエステルが得られる。第１工程で得た反応混合物は精製をせず、次工程の原料として使用することもできるが、１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロアルキル−マロン酸ジエステルを精製単離しておくと、次工程以降での不純物処理の負担が著しく低減されるので、この時点で精製しておくことが好ましい。

次に第２工程について説明する。第２工程は、第１工程で得られた、一般式［４］で表わされる１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロアルキル−マロン酸ジエステルを加水分解した後、加熱処理することにより、一般式［５］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸を製造する工程である。すなわち、前記一般式［４］で表わされる１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロアルキル−マロン酸ジエステルは、そのまま、または必要に応じて水溶性の有機溶媒を加えた後、アルカリ水溶液を添加することで加水分解される。続いて鉱酸を加えて酸性とし、有機溶媒で抽出する。用いた有機溶媒を濃縮した後、加熱処理することで、目的の一般式［５］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸が合成できる。

使用できる水溶性の有機溶媒はアルコール類、ケトン類、エーテル類、スルホキシド類、アミド類等が挙げられる。

アルカリ溶液としては、５〜５０重量％の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等を含む水溶液が挙げられる。添加するアルカリ溶液量は、１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロアルキル−マロン酸ジエステル１モルに対して、２〜２０倍モルのアルカリを含む量であれば良く、より好ましくは２〜６倍モルである。アルカリが２倍モル未満では新規マロン酸誘導体の加水分解が完全に進行せず、また２０倍モルを超えて使用しても反応速度に変化はなく、経済性が損なわれる。

加水分解の反応温度は１０〜１５０℃であり、好ましくは６０〜１１０℃である。１０℃未満では反応速度が著しく遅く、反応を完結させるには長い時間を要する。一方１５０℃を超えると副生成物が増加し収率が低下する。

使用できる鉱酸としては、濃塩酸、濃硫酸、濃硝酸、酢酸、リン酸、またはこれらの水溶液が挙げられる。鉱酸は、反応液がｐＨ４以下の酸性溶液となるまで加える。この後、溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類を加えて、有機分を抽出する。

用いた有機溶媒を濃縮後、加熱処理して熱分解することで、目的の一般式［５］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸が合成できる。

熱分解の反応温度は通常５０〜３００℃であり、好ましくは１００〜２００℃である。８０℃未満では熱分解速度が遅く多大な分解時間を必要とする。また３００℃を超えると副反応が併発し、得られるアルカン酸の収率が低下し、また反応が急激に起こるため好ましくない。

熱分解は無溶媒でも進行するが必要ならば溶媒を添加してもよい。溶媒としては、例えば、水、ジメチルホルムアミド、スルホラン、キシレン、メシチレン、エチレングリコール、グライム等が挙げられる。また本熱分解では必要に応じて鉱酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等を添加して行っても差し支えない。

熱分解時間は通常０．１時間〜１０時間であり、空気中あるいは窒素、炭酸ガス、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行う。圧力は、大気圧で行うこともできるが、必要ならば加圧して行うこともできる。

得られた熱分解液を、常法により、例えば、蒸留、再結晶により分離、精製して、目的の一般式［５］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸を得ることができる。第２工程で得た反応混合物は精製をせず、次工程の原料として使用することもできる。

次に第３工程について説明する。第３工程は得られた一般式［５］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸を塩素化剤により塩素化して一般式［６］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸塩化物を得る工程である。塩素化は、無溶媒下もしくは溶媒の存在下で塩素化剤と接触させ、加熱することにより達せられる。

用いる塩素化剤として、塩化チオニル、塩化スルフリル、ホスゲン、塩化オキザリル、塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リン、ジクロロトリフェニルホスホラン、ジブロモトリフェニルホスホラン等の汎用の塩素化剤が挙げられる。塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキザリルは特に安価であり、反応性も高いので、これらの試薬を用いて塩素化することが特に好ましい。

用いる塩素化剤の量は１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸１モルに対し０．８〜１０倍モルであり、１〜５モル倍用いることが特に好ましい。

溶媒はハロゲン化の条件下で不活性なものならば特に制限なく用いることができ、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などを使用できる。塩素化剤として塩化チオニルのような液体を用いる場合にはこの塩素化剤が溶媒の役割も兼ねるため、敢えて溶媒を使用しなくてもよい。

塩素化の反応温度は２５〜２００℃であり、より好ましくは３０〜１２０℃である。

上記塩素化反応で得られた反応混合物は精製をせず、次工程の原料として使用することもできるが、常法により、例えば、蒸留、再結晶により分離、精製して、一般式［６］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸塩化物を単離することもできる。

次に第４工程について説明する。第４工程は、上記で得られた一般式［６］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸塩化物に還元剤を作用させて、一般式［１］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカノールを製造する工程である。

還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチル水素化アルミニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等、ビス（メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化金属化合物が挙げられるが、水素化ホウ素ナトリウムが特に好ましい。これらの使用量は、一般式［６］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸塩化物１モルに対し、通常０．４〜１０モル、好ましくは０．７〜５モルである。

反応溶媒としては例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン等の飽和炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、グリセリン等のアルコール類、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、もしくは水が例示できる。これらの溶媒は単独で用いても良いが、２種以上の溶媒を組み合わせて使用することもできる。

これらのうち、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル類（「エーテル系溶媒」）を反応溶媒として使用すると、反応速度、反応選択性が著しく向上し、特に高い収率で目的物が得られることを本発明者らは見出した。これらエーテル類の中でも、テトラヒドロフラン、とりわけエチレングリコールジメチルエーテルが、より好ましい結果を与える（後述の実施例１〜３、比較例１〜３を参照）。

用いる溶媒の量は、使用した一般式［６］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸塩化物に対し、通常０．２倍重量〜１０倍重量、好ましくは１〜５倍重量の範囲から適宜選択される。

上記反応は通常窒素、アルゴン等の不活性ガス中で行われる。反応温度は、通常、-３０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜１００℃で、さらに好ましくは、０℃〜６０℃の範囲である。反応時間は０．１〜２４時間程度であるが、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）や液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、核磁気共鳴装置（ＮＭＲ）などの分析機器を使用し，原料である１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸塩化物が消費された時点を反応の終点とすることが好ましい。圧力については特に制限はないが、不活性ガスを導入して大気圧下で反応を行うか、あるいは密閉して加圧条件で反応を行うことができる。反応終了後、水を加えて未反応の水素化金属化合物を分解し、鉱酸を加えて中和し、有機溶媒で抽出した後、常法に従って、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、蒸留、もしくは再結晶等を行うことにより分離精製する。こうして目的の純度の高い一般式［１］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカノールが得られる。

以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されない。
［実施例１］
（第１工程）２−（４−ブロモ−３，３，４，４−テトラフルオロブチル）−マロン酸
ジエチルエステル｛2-(4-Bromo-3,3,4,4-tetrafluoro-butyl)-malonic acid diethyl ester｝の製造

窒素雰囲気下、水素化ナトリウム３２０ｇ（６０％ミネラルオイル含有品）（７．１７ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１９００ｍＬに添加し、マロン酸ジエチル１２０８ｇ（７．１７ｍｏｌ）を氷浴下で添加した。１時間攪拌後、この溶液に１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−４−ヨード−ブタン２４００ｇ（７．１７ｍｏｌ）を反応液が１００℃以下になるよう制御しながら添加した。１時間攪拌後、１Ｎ塩酸水溶液を１０００ｍＬ添加し、ジイソプロピルエーテルで抽出した。有機層を濃縮し、減圧蒸留（１１５−１１６℃／０．５３ｋＰａ）により、目的物である２−（４−ブロモ−３，３，４，４−テトラフルオロブチル）−マロン酸ジエチルエステル１９４０ｇ（収率７４％、ＧＣ純度８９％）を淡黄色液体として得た。

［２−（４−ブロモ−３，３，４，４−テトラフルオロブチル）−マロン酸ジエチルエステルの物性］¹H-NMRスペクトル(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.23 (6H, t, J=7.1 Hz),2.05-2.18 (2H, m), 2.20-2.40(2H, m), 3.59 (1H, t, J=7.0 Hz), 4.00-4.22 (4H, m).
¹⁹F-NMRスペクトル(400MHz，CDCl₃)：-66.2 ppm(2F, s), -112.0 ppm(2F, br t, J=18 Hz) (CFCl₃=0 ppm).
（第２工程）６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン酸（6-Bromo-5,5,6,6-tetrafluoro-hexanoic acid）の製造

上記で得られた２−（４−ブロモ−３，３，４，４−テトラフルオロブチル）−マロン酸ジエチルエステル１９４０ｇ（５．２９ｍｏｌ）に１５％水酸化ナトリウム水溶液７０００ｇ（２６．４ｍｏｌ）を添加し、２時間加熱還流させた。室温まで冷却後、氷浴下濃塩酸（３６％）を２９００ｇ（２９．１ｍｏｌ）添加し、ジイソプロピルエーテルで抽出した。溶媒を留去した後、残渣を１７０℃に加熱し、目的物である６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン酸１３３８ｇ（収率９５％）を褐色液体として得た。

［６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン酸の物性］¹H-NMRスペクトル
(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.86-1.99 (2H, m), 2.05-2.24 (2H, m), 2.42-2.52 (2H, m).¹⁹F-NMRスペクトル(400MHz，CDCl₃)：-66.2 ppm(2F, s), -112.6 ppm(2F, br dd, J=18 Hz, 15 Hz) (CFCl₃=0 ppm).
（第３工程）６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサノイルクロリド（6-Bromo-5,5,6,6-tetrafluoro-hexanoyl chloride）の製造

窒素雰囲気下、上記で得られた６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン酸１３００ｇ（４．８７ｍｏｌ）に塩化チオニル７８０ｇ（６．３３ｍｏｌ）を添加し、５０℃で４時間攪拌した。減圧蒸留（１１０℃／１ｋＰａ）により、目的物である６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサノイルクロリド１２２３ｇ（収率８８％、ＧＣ純度９１％）を淡黄色液体として得た。
［６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサノイルクロリドの物性］¹H-NMRスペクトル(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.97-1.05 (2H, m), 2.09-2.24 (2H, m), 3.02 (2H,
t, J=7.1 Hz).
¹⁹F-NMRスペクトル(400MHz，CDCl₃)：-66.4 ppm(2F, br s), -112.6 ppm(2F, br dd, J=21 Hz, 9 Hz) (CFCl₃=0 ppm).
（第４工程）６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン−１−オール（6-Bromo-5,5,6,6-tetrafluoro-hexan-1-ol）の製造（溶媒にエチレングリコールジメチルエーテルを使用）

窒素雰囲気下、上記で得られた６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサノイルクロリド５００ｇ（１．７５ｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル１５００ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム５３ｇ（１．４０ｍｏｌ）を添加した。５０℃で２時間攪拌後、反応液を希硫酸水溶液に添加し、ジイソプロピルエーテルで抽出した。（ここで、反応液をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、目的生成物６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン−１−オールと、副生成物５，５，６，６−テトラフルオロ−ヘキサン−１−オールの生成比は１００％：０％であった。表１参照）
溶媒留去後、減圧蒸留（１１３℃／３．８ｋＰａ）により、目的物である６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン−１−オール３３２ｇ（収率９４％、ＧＣ純度９９．３％）を無色透明液体として得た。

［６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン−１−オールの物性］¹H-NMRスペクトル(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.53-1.67 (4H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 3.60 (2H,t, J=6.1 Hz).
¹⁹F-NMRスペクトル(400MHz，CDCl₃)：-66.1 ppm(2F, s), -112.6 ppm(2F, t, J=16 Hz )
(CFCl₃=0 ppm).
［実施例２］６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン−１−オールの製造（第４工程）（溶媒にテトラヒドロフランを使用）
窒素雰囲気下、上記（実施例１第３工程）で得られた６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサノイルクロリド１０ｇ（０．０３５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１．１ｇ（０．０３ｍｏｌ）を添加した後、６０℃で２０時間攪拌した。この反応液をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、目的生成物６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン−１−オールと、副生成物５，５，６，６−テトラフルオロ−ヘキサン−１−オールの生成比は８７％：１３％であった。表１参照。

［実施例３］６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン−１−オールの製造（第４工程）（溶媒にエタノールを使用）
窒素雰囲気下、上記（実施例１第３工程）で得られた６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサノイルクロリド１０ｇ（０．０３５ｍｏｌ）をエタノール３０ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１．１ｇ（０．０３ｍｏｌ）を添加した後、６０℃で２４時間攪拌した。この反応液をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、目的生成物６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン−１−オールと、副生成物５，５，６，６−テトラフルオロ−ヘキサン−１−オールの生成比は３％：１％であった。表１参照。

実施例１〜３の結果（第４工程）を表１にまとめる。

［比較例１］
窒素雰囲気下、６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン酸１ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン７ｍＬに溶解し、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ_４）２１３ｍｇ（５．６２ｍｍｏｌ）を添加した後、加熱還流下３時間攪拌した。反応液に硫酸水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出後、溶媒濃縮したところ、５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン酸が８７％の収率で得られた。目的生成物６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン−１−オールの生成は確認されなかった。

［比較例２］
窒素雰囲気下、６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン酸２．１ｇ（７．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＢＨ３−ＴＨＦ）のテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ溶液）を３９ｍＬ（３９．４ｍｍｏｌ）を添加した後、加熱還流下３時間攪拌した。反応液に硫酸水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出後、溶媒濃縮したところ、５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン酸が４０％の収率で得られた。目的生成物６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン−１−オールの生成は確認されなかった。

［比較例３］
窒素雰囲気下、６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン酸エチル１ｇ（３．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬおよびメタノール１ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１２９ｍｇ（３．３９ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１時間攪拌した。反応液に硫酸水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出後、溶媒濃縮したところ、５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン酸エチルが５０％の収率で得られた。目的生成物６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン−１−オールの生成は確認されなかった。

Claims

下記の４工程を含むことによる一般式［１］

（式中、Ｒ^１は水素原子、置換もしくは非置換の炭素数１〜１０の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基を表す。Ｒ^１の置換基はハロゲンである。ｎは１〜４の整数を表す。）
で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカノールの製造方法。
第１工程：一般式［２］

（式中、Ｒ^１は前記定義に同じ。式中Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。式中ｘは金属の価数を表しており、１または２を示す。式中ｙは１または２を示す。式中、Ｒ^２、Ｒ^３は置換もしくは非置換の炭素数１〜２０の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基、置換もしくは非置換の炭素数６〜１５のアリール基又は炭素数４〜１５のヘテロアリール基を表す。Ｒ^２、Ｒ^３の置換基はカルボニル基、ヒドロキシル基、エステル、ラクトン、アミノ基、アミド基、エーテル結合性酸素原子である。Ｒ^２とＲ^３は互いに同じでも異なっていても良い。）
で表されるマロン酸ジアルキルエステルの金属塩を、一般式［３］

（式中、Ｘはハロゲン（塩素、臭素またはヨウ素）表す。式中、ｎは前記定義に同じ。）
で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルキルハライドを反応させ、一般式［４］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびｎは前記定義に同じ。）
で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロアルキル−マロン酸ジエステルを製造する工程。
第２工程：第１工程で得られた、一般式［４］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロアルキル−マロン酸ジエステルを、塩基の存在下、加水分解することにより、一般式［５］

（式中、Ｒ１およびｎは前記定義に同じ。）
で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸を製造する工程。
第３工程：第２工程で得られた、一般式［５］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸を、塩素化剤により塩素化することにより、一般式［６］

（式中、Ｒ^１およびｎは前記定義に同じ。）
で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸塩化物を製造する工程。
第４工程：第３工程で得られた、一般式［６］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸塩化物に還元剤を作用させることにより、一般式［１］で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカノールを製造する工程。
一般式［２］で表されるマロン酸ジアルキルエステルの金属塩が、一般式［７］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は前記定義に同じ。）
で表されるマロン酸ジアルキルエステルを、極性溶媒中でアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属アルコラート、またはアルカリ土類金属アルコラートと反応させて製造したものである、請求項１に記載の１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカノールの製造方法。
ｎが１である、請求項１または請求項２に記載の１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカノールの製造方法。
第４工程において、還元剤が水素化ホウ素ナトリウムであり、かつ、エーテル系溶媒の存在下、該作用が行なわれることを特徴とする、請求項１乃至請求項３の何れかに記載の１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカノールの製造方法。
一般式［４］

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびｎは前記定義に同じ。）
で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロアルキル−マロン酸ジエステル。
一般式［５］

（式中、Ｒ^１およびｎは前記定義に同じ。）
で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸。
一般式［６］

（式中、Ｒ^１およびｎは前記定義に同じ。）
で表される１−ブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−アルカン酸塩化物。
２−（４−ブロモ−３，３，４，４−テトラフルオロブチル）−マロン酸ジエチルエステル。
６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサン酸。
６−ブロモ−５，５，６，６−テトラフルオロヘキサノイルクロリド。