JP6643735B2

JP6643735B2 - 含フッ素α−ケトカルボン酸エステル類の実用的な製造方法

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Publication number: JP6643735B2
Application number: JP2017500559A
Authority: JP
Inventors: 祥子石井; たか子山崎; 崇柏葉; 岡本　隆一; 隆一岡本; 石井　章央; 章央石井
Original assignee: Central Glass Co Ltd
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Priority date: 2015-02-16
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Description

本発明は、医農薬中間体として重要な含フッ素α−ケトカルボン酸エステル類の実用的な製造方法に関する。

含フッ素α−ケトカルボン酸エステル類は、医農薬中間体として重要な化合物である。含フッ素α−ケトカルボン酸エステル類の代表的な製造方法としては、非特許文献１から４が挙げられる。非特許文献１は、ヘキサフルオロプロペン−１，２−オキシドから３，３，３−トリフルオロピルビン酸エステルを製造する方法である。非特許文献２は、３，３，３−トリフルオロ乳酸エステル誘導体の脱フッ化水素と互変異性を鍵反応とする３，３−ジフルオロピルビン酸エステルの製造方法である。非特許文献３は、２−トリフルオロアセチルフラン誘導体の還元的脱フッ素化とフラン部位の酸化分解を鍵反応とする３，３−ジフルオロピルビン酸エステルの製造方法である。非特許文献４は、含フッ素α−ヒドロキシカルボン酸エステルを酸化する方法として、デス・マーチン試薬で酸化することにより対応する含フッ素α−ケトカルボン酸エステル類を製造する方法である。

一方、非特許文献５では、α位にトリフルオロメチル基を有するアルコールを、デス・マーチン試薬で酸化することにより対応するトリフルオロメチルケトンを製造する方法を開示しており、さらに、特許文献１では、α位にトリフルオロメチル基を有するアルコールを低含量（１から２０質量％）の次亜ハロゲン酸類の水溶液と反応させることによりトリフルオロメチルケトンを製造する方法を開示している。

特表平７−５０６３３７号公報

ＪｏｕｒｎａｌｏｆＦｌｕｏｒｉｎｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（オランダ），２００２年，第１１５巻，ｐ．６７−７４ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（米国），１９９６年，第６１巻，ｐ．７５２１−７５２８ＪｏｕｒｎａｌｏｆＦｌｕｏｒｉｎｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（オランダ），２００９年，第１３０巻，ｐ．６８２−６８３ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（米国），１９９５年，第６０巻，ｐ．５１７４−５１７９Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（英国），１９９１年，第４７巻，ｐ．３２０７−３２５８

本発明の課題は、医農薬中間体として重要な含フッ素α−ケトカルボン酸エステル類の実用的な製造方法を提供することである。

非特許文献１は、３，３，３−トリフルオロピルビン酸エステルの製造方法としては実用性の高いものであるが、本化合物だけに特化したものであり、例えば３，３−ジフルオロピルビン酸エステルの様な類縁化合物には上手く適用できなかった。非特許文献２は、互変異性で副反応が支配的となり低収率であった。非特許文献３は、極低温条件を必要としスケールアップが困難であった。

従来の製造方法の問題点を考慮すると、比較的入手容易な含フッ素α−ヒドロキシカルボン酸エステルを酸化する手法が実用性の観点から優れているものと考えられる。しかしながら、この様なアルコールの酸化で好結果を与える酸化剤は、高価で且つ取り扱いの危険が指摘されるデス・マーチン試薬に限られ、スケールアップに不向きであった（非特許文献４）。

特許文献１に記載の方法は、類縁原料をデス・マーチン試薬で酸化する非特許文献５に記載の方法と比べると、格段に実用的な製造方法である。しかしながら、実際に、本発明の原料である含フッ素α−ヒドロキシカルボン酸エステルを特許文献１の代表的な反応条件（該文献の例６を参照）に付しても、回収した有機層に含まれる目的物は少なく、特許文献１は、本発明の目的化合物の実用的な製造方法に成り得ないことが分かった（比較例１を参照）。逆に、特許文献１でクレームされている原料や類縁原料を本発明の好適な反応条件に付しても、満足の行く結果は得られなかった（比較例２と３を参照）。

従って、本発明の具体的な課題は、安価で且つスケールアップにおいても取り扱いの安全な酸化剤を用いて、含フッ素α−ヒドロキシカルボン酸エステルを酸化して含フッ素α−ケトカルボン酸エステルを得る新規な製造方法を見出すことである。

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、一般式［１］で示される含フッ素α−ヒドロキシカルボン酸エステル（以下、化合物［１］とする）を“組成の質量百分率が２１質量％以上の次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウム”と反応させることにより、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物（以下、化合物［２］とする）が製造できることを新たに見出した。

［式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子またはハロアルキル基を表し、Ｒ²はアルキル基または置換アルキル基を表す。］

［式中、Ｒ¹およびＲ²は、一般式［１］のＲ¹およびＲ²と同じである。］

本発明でも酸化剤として特許文献１で開示されている次亜塩素酸塩を用いるが、次亜塩素酸塩の含量が明確に異なり、また、対象とする原料基質も明確に異なる。

本来の酸化生成物は、一般式［３］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル（以下、化合物［３］とする）と考えられるが、酸化剤に由来する水や反応で等量副生する水によって、α−ケト基が水和された化合物［２］として得られてくる。よって、本発明では、化合物［２］を化合物［３］に脱水する工程も含まれてくる。

一方で、一般式［５］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・ヘミケタール（以下、化合物［５］とする）は、化合物［２］から容易に変換でき（実施例５と６を参照）、更に化合物［２］から化合物［３］への直接的な変換に比べて、化合物［５］を経由する方が効率的に回収できる場合がある（後記、実施例１１と１２も参照）。

［式中、Ｒ¹およびＲ²は、一般式［１］のＲ¹およびＲ²と同じであり、Ｒ³は炭素数１から４のアルキル基を表す。］
また、化合物［５］は、化合物［３］と同等の反応性を有すること（参考例４から６を参照）、更に化合物［５］は、長期保管においても化合物［３］に比べて優れていることを見出した。この様に、化合物［５］は、化合物［３］の合成等価体として有効に機能し得るものである。

本発明は、スキーム１で示される範囲を対象とする。工程Ａは、化合物［１］を“組成の質量百分率が２１質量％以上の次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウム”と反応させることにより化合物［２］を製造する酸化工程であり、工程Ｂは、工程Ａで製造した化合物［２］を脱水剤と反応させることにより化合物［３］を製造する脱水工程である。また、工程Ｃは、工程Ａで製造した化合物［２］を低級アルコールまたはオルトカルボン酸トリアルキルと反応させることにより化合物［５］を製造するヘミケタール化工程であり、工程Ｄは、工程Ｃで製造した化合物［５］を脱アルコール剤と反応させることにより化合物［３］を製造する脱アルコール工程である。因みに、化合物［３］は、水または低級アルコールと接触させることにより、それぞれ化合物［２］、化合物［５］に直ちに逆戻りする。また、化合物［５］も、水と接触させることにより化合物［２］に容易に逆戻りする。

工程Ａで用いる“組成の質量百分率が２１質量％以上の次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウム”の中でも、３１質量％以上のものが好ましく、ＮａＣｌＯ・５Ｈ₂ＯまたはＣａ（ＣｌＯ）₂・ｎＨ₂Ｏ［ｎは０から３の整数を表す］が特に好ましく、所望の反応を収率良く行うことができる。

本発明は、実用的な製造方法が限られていた３，３−ジフルオロピルビン酸エステル類の製造にも好適に適用できるため、化合物［１］の好ましい態様として、３，３−ジフルオロ乳酸エステルが挙げられる。

工程Ａは、相間移動触媒の存在下に反応させることにより、所望の反応を円滑に行うことができる。また、工程Ａは、反応溶媒を用いずに反応させることもでき、工業的な観点から高い生産性と廃棄物の削減に寄与できる。

工程Ａで製造した化合物［２］を脱水剤と反応させることにより、化合物［３］が製造できることも見出した。

脱水剤の中でも、五酸化二リンおよび濃硫酸が好ましく、化合物［３］を収率良く回収することができる。

また、工程Ａで製造した化合物［２］を低級アルコールと反応させることにより、化合物［５］が製造できることも見出した（以下、工程Ｃ−１とする）。

低級アルコールの中でも、メタノールおよびエタノールが好ましく、得られる化合物［５］の沸点を低く抑えることができ、熱的に不安定なヘミケタール構造であっても蒸留精製することができる。

工程Ｃ−１の副反応としてエステル交換｛化合物［２］のエステル部位（−ＣＯ₂Ｒ²）＋低級アルコール（Ｒ³ＯＨ）→−ＣＯ₂Ｒ³＋Ｒ²ＯＨ｝が起こり得るが、化合物［２］のＲ²と低級アルコールのＲ³を同一のアルキル基に揃えることで実質的に回避することができ、好ましい態様となる。

工程Ｃ−１は、酸触媒の存在下に反応させることにより、所望の反応を短時間で行うことができる。

さらに、工程Ａで製造した化合物［２］をオルトカルボン酸トリアルキルと反応させることにより、所望の反応を再現良く行うことができる（以下、工程Ｃ−２とする）。反応系内に存在する水を消費［例えば、Ｒ⁴Ｃ（ＯＲ³）₃＋Ｈ₂Ｏ→Ｒ⁴ＣＯ₂Ｒ³＋２Ｒ³ＯＨ］させることにより、化合物［２］⇔化合物［５］の平衡を化合物［５］の側に大きく傾けることができる。

オルトカルボン酸トリアルキルの中でも、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルト酢酸トリメチルおよびオルト酢酸トリエチルが好ましく、得られる化合物［５］の沸点を低く抑えることができ、熱的に不安定なヘミケタール構造であっても蒸留精製することができる。

工程Ｃ−２の副反応としてエステル交換｛化合物［２］のエステル部位（−ＣＯ₂Ｒ²）＋反応系内で生成する低級アルコール（Ｒ³ＯＨ）→−ＣＯ₂Ｒ³＋Ｒ²ＯＨ｝が起こり得るが、化合物［２］のＲ²とオルトカルボン酸トリアルキルのＲ³を同一のアルキル基に揃えることで実質的に回避することができ、好ましい態様となる。

工程Ｃ−２は、酸触媒の存在下に反応させることにより、所望の反応を短時間で行うことができる。

工程Ｃ−２で製造した化合物［５］を脱アルコール剤と反応させることにより、化合物［３］が製造できることも見出した。

脱アルコール剤の中でも、五酸化二リンおよび濃硫酸が好ましく、化合物［３］を収率良く回収することができる。

すなわち、本発明は、以下の［発明１］から［発明１７］を提供する。

［発明１］
一般式［１］で示される含フッ素α−ヒドロキシカルボン酸エステルを“組成の質量百分率が２１質量％以上の次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウム”と反応させることにより、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物を製造する方法。

［発明２］
“組成の質量百分率が３１質量％以上の次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウム”と反応させることを特徴とする、発明１に記載の方法。

［発明３］
ＮａＣｌＯ・５Ｈ₂ＯまたはＣａ（ＣｌＯ）₂・ｎＨ₂Ｏ［式中、ｎは０から３の整数を表す。］と反応させることを特徴とする、発明１に記載の方法。

［発明４］
一般式［１］で示される含フッ素α−ヒドロキシカルボン酸エステルのＲ¹が水素原子であることを特徴とする、発明１乃至３の何れかに記載の方法。

［発明５］
相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする、発明１乃至４の何れかに記載の方法。

［発明６］
反応溶媒を用いずに反応させることを特徴とする、発明１乃至５の何れかに記載の方法。

［発明７］
発明１乃至６の何れかに記載の方法により、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物を製造し、次に該エステル・水和物を脱水剤と反応させることにより、一般式［３］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステルを製造する方法。

［発明８］
脱水剤が五酸化二リンまたは濃硫酸であることを特徴とする、発明７に記載の方法。

［発明９］
発明１乃至６の何れかに記載の方法により、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物を製造し、次に該エステル・水和物を、一般式［４］で示される低級アルコールと反応させることにより、一般式［５］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・ヘミケタールを製造する方法。

［式中、Ｒ³は炭素数１から４のアルキル基を表す。］

［式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子またはハロアルキル基を表し、Ｒ²はアルキル基または置換アルキル基を表し、Ｒ³は炭素数１から４のアルキル基を表す。］

［発明１０］
一般式［４］で示される低級アルコールのＲ³がメチル基またはエチル基であることを特徴とする、発明９に記載の方法。

［発明１１］
一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物のＲ²と、一般式［４］で示される低級アルコールのＲ³が同一のアルキル基であることを特徴とする、発明９または１０に記載の方法。

［発明１２］
発明１乃至６の何れかに記載の方法により、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物を製造し、次に該エステル・水和物を、一般式［６］で示されるオルトカルボン酸トリアルキルと反応させることにより、一般式［５］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・ヘミケタールを製造する方法。

［式中、Ｒ³は炭素数１から４のアルキル基を表し、Ｒ⁴は水素原子、メチル基またはエチル基を表す。］

［発明１３］
一般式［６］で示されるオルトカルボン酸トリアルキルのＲ³がメチル基またはエチル基であることを特徴とする、発明１２に記載の方法。

［発明１４］
一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物のＲ²と、一般式［６］で示されるオルトカルボン酸トリアルキルのＲ³が同一のアルキル基であることを特徴とする、発明１２または１３に記載の方法。

［発明１５］
酸触媒の存在下に反応させることを特徴とする、発明９乃至１４の何れかに記載の方法。

［発明１６］
発明９乃至１５の何れかに記載の方法により、一般式［５］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・ヘミケタールを製造し、次に該エステル・ヘミケタールを脱アルコール剤と反応させることにより、一般式［３］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステルを製造する方法。

［発明１７］
脱アルコール剤が五酸化二リンまたは濃硫酸であることを特徴とする、発明１６に記載の方法。

本発明において、原料と反応条件を好適に組み合わせることにより、高収率で効率よく含フッ素α−ヒドロキシカルボン酸エステルを製造できるという効果を奏する。

本発明の詳細について、酸化工程、脱水工程、ヘミケタール化工程および脱アルコール工程の順に以下に説明する。

１．酸化工程
本工程は、一般式［１］で示される含フッ素α−ヒドロキシカルボン酸エステルを“組成の質量百分率が２１質量％以上の次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウム”と反応させることにより、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物を製造する工程である。

一般式［１］で示される含フッ素α−ヒドロキシカルボン酸エステルのＲ¹は、水素原子、ハロゲン原子またはハロアルキル基を表す。該ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。該ハロアルキル基は、炭素数１から１２の、直鎖もしくは分枝の鎖式または環式（炭素数３以上の場合）のアルキル基の、任意の炭素原子上に、任意の数および任意の組み合わせで、上記のハロゲン原子を有する。その中でも水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子および炭素数１から６のハロアルキル基が好ましく、水素原子が特に好ましい。

一般式［１］で示される含フッ素α−ヒドロキシカルボン酸エステルのＲ²は、アルキル基または置換アルキル基を表す。該アルキル基は、炭素数１から８の、直鎖もしくは分枝の鎖式または環式（炭素数３以上の場合）である。該置換アルキル基は、該アルキル基の、任意の炭素原子上に、任意の数および任意の組み合わせで、置換基を有する。係る置換基は、上記のハロゲン原子または炭素数１から４のアルコキシ基である。該アルコキシ基のアルキル部位は、直鎖もしくは分枝の鎖式または環式（炭素数３以上の場合）である。その中でも炭素数１から４のアルキル基が好ましく、メチル基およびエチル基が特に好ましい。

一般式［１］で示される含フッ素α−ヒドロキシカルボン酸エステルは、特開１９９３−２７９３１４号公報、特開２００４−０１８５０３号公報、国際公開２０１４−０７８２２０号公報（以下、特許文献２とする）および非特許文献４等を参考にして調製することができる（参考例１を参照）。Ｒ¹およびＲ²の置換基が若干異なる程度の狭義の新規化合物であっても、同様に調製することができる。その中でもＲ¹およびＲ²の好ましい組み合わせの化合物が好ましく、Ｒ¹およびＲ²の特に好ましい組み合わせの化合物が特に好ましい。

次亜塩素酸ナトリウムおよび次亜塩素酸カルシウムの化学式は、それぞれＮａＣｌＯ、Ｃａ（ＣｌＯ）₂で表される。次亜塩素酸ナトリウムおよび次亜塩素酸カルシウムは、多くの場合、水和物または水溶液の形態で用いられ、また製造上、酸化活性のない無機塩が含まれる場合もある。

“組成の質量百分率が２１質量％以上の次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウム”とは、ＮａＣｌＯまたはＣａ（ＣｌＯ）₂としての成分が２１質量％以上含まれることを意味する。具体的には、下記の質量百分率が例示されている化合物が挙げられる。その中でも３１質量％以上のものが好ましく、ＮａＣｌＯ・５Ｈ₂ＯおよびＣａ（ＣｌＯ）₂・ｎＨ₂Ｏが特に好ましい。Ｃａ（ＣｌＯ）₂・ｎＨ₂Ｏのｎは、０から３の整数を表す。質量百分率の例示として、ＮａＣｌＯ・５Ｈ₂Ｏは、“ＮａＣｌＯの分子量（７４．４）÷ＮａＣｌＯ・５Ｈ₂Ｏの分子量（１６４．５）×１００”より４５質量％となる。Ｃａ（ＣｌＯ）₂・Ｈ₂Ｏ、Ｃａ（ＣｌＯ）₂・２Ｈ₂Ｏ、Ｃａ（ＣｌＯ）₂・３Ｈ₂ＯおよびＣａ（ＣｌＯ）₂・ＣａＣｌ₂・２Ｈ₂Ｏ［ＣａＣｌ（ＣｌＯ）・Ｈ₂Ｏ］は、同様の計算より、それぞれ８９質量％、８０質量％、７３質量％、４９質量％となる。当然、１２質量％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液とＣａ（ＣｌＯ）₂は、それぞれ１２質量％、１００質量％となる。次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウムの含量については、酸化反応自体に実質的に影響を与えない（または酸化活性のない）添加物等を故意に加えて、酸化剤の見掛の含量を２１質量％未満にして反応を行っても、本発明の請求項に含まれるものとして扱う。

酸化剤として好適なＮａＣｌＯ・５Ｈ₂Ｏは、工業品グレードを利用することができ、低含量の次亜塩素酸ナトリウム水溶液に比べて長期保存安定性があり、工業的な実施において有利である。

次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸カルシウムの使用量は、一般式［１］で示される含フッ素α−ヒドロキシカルボン酸エステル１ｍｏｌに対して、ＮａＣｌＯまたはＣａ（ＣｌＯ）₂成分として０．７ｍｏｌ以上を用いれば良く、０．８から７ｍｏｌが好ましく、０．９から５ｍｏｌが特に好ましい。

本工程は、不均一系反応となる場合が多いため、必要に応じて相間移動触媒の存在下に反応させることもできる。当然、好適な反応条件を採用することにより、相間移動触媒を必ずしも用いる必要はない。

相間移動触媒は、特に制限はなく、第４級アンモニウム塩、ホスホニウム塩、ポリエーテル（ポリエチレングリコール、クラウンエーテル）等である。その中でも第４級アンモニウム塩が好ましく、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミドおよびテトラｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩が特に好ましい。

第４級アンモニウム塩は、一般式［７］で示される。

［式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立にアルキル基またはアラルキル基を表し、Ｘ^-はハロゲン化物イオンまたは硫酸水素イオン（ＨＳＯ₄ ^-）を表す。］
該アルキル基は、炭素数１から１２の、直鎖もしくは分枝の鎖式または環式（炭素数３以上の場合）である。該アラルキル基は、炭素数１から１２であり、アルキル部位は、直鎖もしくは分枝の鎖式または環式（炭素数９以上の場合）である。該ハロゲン化物イオンは、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンである。

相間移動触媒の使用量は、一般式［１］で示される含フッ素α−ヒドロキシカルボン酸エステル１ｍｏｌに対して０．７ｍｏｌ以下を用いれば良く、０．０００１から０．５ｍｏｌが好ましく、０．０００５から０．３ｍｏｌが特に好ましい。

反応溶媒は、特に制限はなく、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系等である。その中でも芳香族炭化水素系、ハロゲン系、エーテル系、エステル系およびニトリル系が好ましく、芳香族炭化水素系、エステル系およびニトリル系が特に好ましい。これらの反応溶媒は、単独でまたは組み合わせて用いることができる。本工程は、反応溶媒を用いずに反応させることもでき、ニートでの反応が好ましい態様となる場合がある。

反応溶媒の使用量は、一般式［１］で示される含フッ素α−ヒドロキシカルボン酸エステル１ｍｏｌに対して０．０１Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、０．０２から７Ｌが好ましく、０．０３から５Ｌが特に好ましい。

反応温度は、＋１５０℃以下で行えば良く、＋１２５から−５０℃が好ましく、＋１００から−２５℃が特に好ましい。

反応時間は、４８時間以内で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質の減少が殆ど認められなくなった時点を終点とすることが好ましい。

後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物を得ることができる。反応溶媒を用いずに反応させ、更に得られる目的物の沸点が十分に低い場合は、反応終了液から直接、蒸留回収する操作が簡便である（実施例４を参照）。回収した粗体は、必要に応じて分別蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、高い純度に精製することができる。

本工程とヘミケタール化工程は、ワンポット反応としても行うことができ、本発明の好ましい態様である（実施例８を参照）。

一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物のＲ¹およびＲ²は、一般式［１］で示される含フッ素α−ヒドロキシカルボン酸エステルのＲ¹およびＲ²に由来する。

本発明の原料である化合物［１］には、加水分解され易いエステル基があり、所望の酸化が起こる前に加水分解されると、副反応として減炭による含フッ素カルボン酸（Ｒ¹ＣＦ₂ＣＯ₂Ｈ）が相当量副生する（比較例４を参照）。一方で、酸化の後に目的物が加水分解されると、水溶性の高い含フッ素α−ケトカルボン酸・水和物［Ｒ¹ＣＦ₂Ｃ（ＯＨ）₂ＣＯ₂Ｈ］となり、水層に移行して有機層に回収することが困難となる。本発明では、高含量の次亜塩素酸塩を用いるため、酸化の反応性を向上できるだけでなく、反応系内に持ち込まれる水の量を最小限に抑えることができ、望まないエステル基の加水分解を防ぐことができる。また、特許文献１で多用されている１２質量％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液には、本発明の好適な酸化剤であるＮａＣｌＯ・５Ｈ₂ＯやＣａ（ＣｌＯ）₂・ｎＨ₂Ｏに比べて、不要なアルカリ分が多く含まれており、エステル基の加水分解を助長する傾向が強い（比較例１を参照）。この様に、本発明の好適な酸化剤を用いることにより、所望の化合物［２］を収率良く得ることができる。本発明では、所望の化合物［２］を高い選択率で得ることができる。例えば、カルボニル基（またはｇｅｍ−ジオール基）のα位に水素原子を有する目的物（化合物［２］のＲ¹が水素原子）であっても、副反応としてクロル化されることがなく、３，３−ジフルオロピルビン酸エステル類の高純度品の製造にも好適に適用できる（実施例３と４を参照）。

また、本発明では、特許文献１で必須とした相間移動触媒を必ずしも用いる必要がなく、工業的な観点からコストの低減と廃棄物の削減に寄与できる（実施例１を参照）。

さらに、本発明では、特許文献１で必須とした反応溶媒を必ずしも用いる必要がなく、工業的な観点から有利である（実施例４を参照）。

最後に、本発明で用いる好適な酸化剤は、工業的規模で安価に入手でき、且つ工業的規模での取り扱いも安全である。類縁原料の酸化が従来、デス・マーチン試薬の様な酸化剤に限定されていたことを鑑みると（非特許文献４を参照）、本発明の実用性の高さは容易に理解することができる。

２．脱水工程
本工程は、酸化工程で製造した、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物を脱水剤と反応させることにより、一般式［３］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステルを製造する工程である。

脱水剤は、五酸化二リン、濃硫酸、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、塩化カルシウム、モレキュラーシーブ（合成ゼオライト）、シリカゲル等の無機系、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸、無水コハク酸、無水マレイン酸、無水フタル酸、無水トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸等の有機系である。その中でも五酸化二リン、濃硫酸、塩化カルシウム、無水酢酸、無水安息香酸、無水コハク酸、無水フタル酸および無水トリフルオロ酢酸が好ましく、五酸化二リンおよび濃硫酸が特に好ましい。

モレキュラーシーブおよびシリカゲル以外の脱水剤の使用量は、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物１ｍｏｌに対して０．１ｍｏｌ以上を用いれば良く、０．２から５０ｍｏｌが好ましく、０．３から３０ｍｏｌが特に好ましい。

モレキュラーシーブおよびシリカゲルの使用量は、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物１ｇに対して０．０１ｇ以上を用いれば良く、０．０２から１０ｇが好ましく、０．０３から７ｇが特に好ましい。

有機系の脱水剤を用いる場合は、第３級アミンまたはピリジン類等の有機塩基の存在下に反応させることにより、所望の反応を円滑に行うことができる。当然、好適な反応条件を採用することにより、有機塩基を必ずしも用いる必要はない。

有機塩基の中でも、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、ルチジン（全ての位置異性体を含む）およびコリジン（全ての位置異性体を含む）が好ましく、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジンおよびルチジンが特に好ましい。

第３級アミンは、一般式［８］で示される。

［式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ独立にアルキル基またはアラルキル基を表す。］
該アルキル基は、炭素数１から１２の、直鎖もしくは分枝の鎖式または環式（炭素数３以上の場合）である。該アラルキル基は、炭素数１から１２であり、アルキル部位は、直鎖もしくは分枝の鎖式または環式（炭素数９以上の場合）である。

有機塩基の使用量は、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物１ｍｏｌに対して０．１ｍｏｌ以上を用いれば良く、０．２から５０ｍｏｌが好ましく、０．３から３０ｍｏｌが特に好ましい。

反応溶媒は、特に制限はなく、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド、メチルフェニルスルホキシド、スルホラン等の硫黄系等である。その中でも芳香族炭化水素系、ハロゲン系、エーテル系、エステル系およびニトリル系が好ましく、芳香族炭化水素系、ハロゲン系およびエーテル系が特に好ましい。これらの反応溶媒は、単独でまたは組み合わせて用いることができる。本工程は、反応溶媒を用いずに反応させることもでき、ニートでの反応が好ましい態様となる場合がある。

反応溶媒の使用量は、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物１ｍｏｌに対して０．０１Ｌ以上を用いれば良く、０．０２から５Ｌが好ましく、０．０３から３Ｌが特に好ましい。

反応温度は、＋２００℃以下で行えば良く、＋１７５から−５０℃が好ましく、＋１５０から−２５℃が特に好ましい。

反応時間は、２４時間以内で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質の減少が殆ど認められなくなった時点を終点とすることが好ましい。

後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、一般式［３］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステルを得ることができる。反応溶媒を用いずに反応させ、更に得られる目的物の沸点が十分に低い場合は、反応終了液から直接、蒸留回収する操作が簡便である。また、熱的に不安定な目的物に対しては、加熱した脱水剤に原料を滴下しながら、生成した目的物を逐次、減圧下で反応系外に抜き出す操作が好適に適用できる（実施例１１を参照）。回収した粗体は、必要に応じて分別蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、高い純度に精製することができる。

一般式［３］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステルのＲ¹およびＲ²は、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物のＲ¹およびＲ²に由来する。

３．ヘミケタール化
本工程は、酸化工程で製造した、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物を、一般式［４］で示される低級アルコールまたは、一般式［６］で示されるオルトカルボン酸トリアルキルと反応させることにより、一般式［５］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・ヘミケタールを製造する工程である。特に、一般式［４］で示される低級アルコールと反応させる場合をヘミケタール化工程−１とし、一般式［６］で示されるオルトカルボン酸トリアルキルと反応させる場合をヘミケタール化工程−２とする。

（ヘミケタール化工程−１に関連）
一般式［４］で示される低級アルコールのＲ³は、炭素数１から４のアルキル基を表す。該アルキル基は、直鎖もしくは分枝の鎖式または環式（炭素数３以上の場合）である。その中でも炭素数１から３のものが好ましく、メチル基およびエチル基が特に好ましい。

一般式［４］で示される低級アルコールの使用量は、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物１ｍｏｌに対して０．７ｍｏｌ以上を用いれば良く、０．８から２００ｍｏｌが好ましく、０．９から１５０ｍｏｌが特に好ましい。

（ヘミケタール化工程−２に関連）
一般式［６］で示されるオルトカルボン酸トリアルキルのＲ³は、炭素数１から４のアルキル基を表す。該アルキル基は、直鎖もしくは分枝の鎖式または環式（炭素数３以上の場合）である。その中でも炭素数１から３のものが好ましく、メチル基およびエチル基が特に好ましい。

一般式［６］で示されるオルトカルボン酸トリアルキルのＲ⁴は、水素原子、メチル基またはエチル基を表す。その中でも水素原子およびメチル基が好ましく、水素原子が特に好ましい。

一般式［６］で示されるオルトカルボン酸トリアルキルの中でも、Ｒ³およびＲ⁴の好ましい組み合わせの化合物が好ましく、Ｒ³およびＲ⁴の特に好ましい組み合わせの化合物が特に好ましく、オルトギ酸トリメチルが極めて好ましい。

一般式［６］で示されるオルトカルボン酸トリアルキルの使用量は、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物１ｍｏｌに対して０．３ｍｏｌ以上を用いれば良く、０．４から１００ｍｏｌが好ましく、０．５から７５ｍｏｌが特に好ましい。原料として用いる、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物に水が含まれる場合は、水分含量を加味して多目に用いれば良い。また、ヘミケタール化工程−２は、一般式［４］で示される低級アルコールの存在下に反応させることもできる。

（ヘミケタール化工程−１とヘミケタール化工程−２に共通）
本工程は、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物のｇｅｍ−ジオール基をヘミケタール基に変換する工程であるが、副反応として上記のエステル交換が起こり得る。当然、好適な反応条件を採用することにより、副反応を最小限に制御することができるが、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物のＲ²と、一般式［４］で示される低級アルコールまたは、一般式［６］で示されるオルトカルボン酸トリアルキルのＲ³を同一のアルキル基に揃えることで実質的に回避することができ、好ましい態様となる（例えば、Ｒ²とＲ³を共にメチル基またはエチル基に揃える、実施例５と６を参照）。

また、酸化工程で製造した、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物を水分含量が高い状態で長期保管すると、一般式［９ａ］または［９ｂ］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸・水和物またはヘミケタールに分解する。

［式中、Ｒ¹およびＲ²は、一般式［２］のＲ¹およびＲ²に由来する。］
本分解物は、本工程を通して、一般式［１０ａ］、［１０ｂ］、［１０ｃ］または［５］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・ヘミケタールに変換することができる。

［式中、Ｒ¹およびＲ²は、一般式［２］のＲ¹およびＲ²に由来し、Ｒ³は、一般式［４］で示される低級アルコールまたは、一般式［６］で示されるオルトカルボン酸トリアルキルのＲ³に由来する。］
一般式［９ａ］または［９ｂ］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸・水和物またはヘミケタールは、脱水工程または脱アルコール工程の原料基質に成り得ないが、一般式［１０ａ］、［１０ｂ］、［１０ｃ］または［５］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・ヘミケタールは、脱アルコール工程の原料基質に成り得る。この様な場合に、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物のＲ²と、一般式［４］で示される低級アルコールまたは、一般式［６］で示されるオルトカルボン酸トリアルキルのＲ³を同一のアルキル基に揃えることにより、一般式［１０ａ］、［１０ｂ］、［１０ｃ］および［５］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・ヘミケタールを同一の化合物に収束させることができる。よって、該化合物を経由することにより、一般式［３］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステルの回収率を改善することができ（前記）、好ましい態様となる（例えば、Ｒ²とＲ³をメチル基に揃える、実施例７を参照）。

酸触媒は、特に制限はなく、ホウ酸、リン酸、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸である。その中でもリン酸、塩化水素、硫酸、ベンゼンスルホン酸およびパラトルエンスルホン酸が好ましく、塩化水素、硫酸およびパラトルエンスルホン酸が特に好ましい。当然、好適な反応条件を採用することにより、酸触媒を必ずしも用いる必要はない（実施例５を参照）。

酸触媒の使用量は、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物１ｍｏｌに対して０．７ｍｏｌ以下を用いれば良く、０．０００１から０．５ｍｏｌが好ましく、０．０００５から０．３ｍｏｌが特に好ましい。

反応溶媒は、特に制限はなく、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート等のエステル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系等である。その中でも芳香族炭化水素系、ハロゲン系、エーテル系、エステル系およびニトリル系が好ましく、芳香族炭化水素系、ハロゲン系およびニトリル系が特に好ましい。これらの反応溶媒は、単独でまたは組み合わせて用いることができる。本工程は、反応溶媒を用いずに反応させることもでき、ニートでの反応が好ましい態様となる場合がある。

反応時間は、７２時間以内で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質の減少が殆ど認められなくなった時点を終点とすることが好ましい。

後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、一般式［５］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・ヘミケタールを得ることができる。反応溶媒を用いずに反応させ、更に得られる目的物の沸点が十分に低い場合は、反応終了液から直接、蒸留回収する操作が簡便である（実施例５と６を参照）。回収した粗体は、必要に応じて分別蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、高い純度に精製することができる。

一般式［５］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・ヘミケタールのＲ¹およびＲ²は、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物のＲ¹およびＲ²に由来する。

また、一般式［５］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・ヘミケタールのＲ³は、一般式［４］で示される低級アルコールまたは、一般式［６］で示されるオルトカルボン酸トリアルキルのＲ³に由来する。

上記の蒸留回収または分別蒸留において、一般式［５］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・ヘミケタールの脱アルコールが部分的に起こり、一般式［３］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステルとの混合物として回収される場合がある。この様な場合も、本発明の請求項に含まれるものとして扱う。

４．脱アルコール工程
本工程は、ヘミケタール化工程で製造した、一般式［５］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・ヘミケタールを脱アルコール剤と反応させることにより、一般式［３］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステルを製造する工程である。

本工程は、「２．脱水工程」に記載した全ての項目について同様に行うことができる（実施例１１を参照）。但し、“脱水剤”、“一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物”および“酸化工程で製造した”を、それぞれ“脱アルコール剤”、“一般式［５］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・ヘミケタール”、“ヘミケタール化工程で製造した”に読み替えて行うものとする。また、好ましい態様も全ての項目について同じである。

以下、本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

［実施例１］３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチル・水和物の製造（３，３，３−トリフルオロ乳酸エチルのＮａＣｌＯ・５Ｈ₂Ｏによる酸化）
アセトニトリル５８ｍＬ（１．０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、３，３，３−トリフルオロ乳酸エチル１０ｇ（５８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えて溶解した。さらに、ＮａＣｌＯ・５Ｈ₂Ｏ１１ｇ（６７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えて２０℃で３０分間攪拌した。反応終了液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率は１００％であり、選択率は９８％であった。反応終了液に、チオ硫酸ナトリウム五水和物０．３８ｇ（１．５ｍｍｏｌ、０．０２６ｅｑ）を加えて攪拌し、残存する酸化剤をクエンチした。さらに、炭酸水素ナトリウム０．３３ｇ（３．９ｍｍｏｌ、０．０６７ｅｑ）と硫酸ナトリウム１０ｇ（７０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えて攪拌し、固形分を濾過で取り除いた。濾液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法（内部標準物質；α，α，α−トリフルオロトルエン）で定量したところ、３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチル・水和物が５６ｍｍｏｌ（定量収率９７％）含まれていた。濾液の単蒸留（〜４８℃／０．５ｋＰａ）により、３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチル・水和物７．６ｇを得た。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ純度は９９％であり（４０ｍｍｏｌ）、トータル収率は６９％であった。
３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチル・水和物の¹Ｈ−ＮＭＲと¹⁹Ｆ−ＮＭＲを以下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；テトラメチルシラン、溶媒；重クロロホルム）、δ ｐｐｍ；１．３８（ｔ、３Ｈ）、４．４１（ｑ、２Ｈ）、ｇｅｍ−ジオール基のプロトンは帰属できず。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；ヘキサフルオロベンゼン、溶媒；重クロロホルム）、δ ｐｐｍ；７８．６（ｓ、３Ｆ）。
本実施例では、目的物のエステル基が加水分解された副生成物は全く観測されず、トリフルオロ酢酸の副生量は１％未満であった。

［実施例２］３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチル・水和物の製造（３，３，３−トリフルオロ乳酸エチルのＣａ（ＣｌＯ）₂・３Ｈ₂Ｏによる酸化）
酢酸エチル６．０ｍＬ（１．０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、３，３，３−トリフルオロ乳酸エチル１．０ｇ（５．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とテトラｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩０．０９８ｇ（０．２９ｍｍｏｌ、０．０５０ｅｑ）を加えて溶解した。さらに、Ｃａ（ＣｌＯ）₂・３Ｈ₂Ｏ１．２ｇ（６．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応終了液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率は９８％であり、選択率は９３％であった。
３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチル・水和物の¹Ｈ−ＮＭＲと¹⁹Ｆ−ＮＭＲは、実施例１のものと一致した。
本実施例では、目的物のエステル基が加水分解された副生成物は全く観測されず、トリフルオロ酢酸の副生量は３％であった。

［実施例３］３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・水和物の製造（３，３−ジフルオロ乳酸メチルのＮａＣｌＯ・５Ｈ₂Ｏによる酸化）
酢酸エチル２７０ｍＬ（１．０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、３，３−ジフルオロ乳酸メチル３８ｇ（２７０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とテトラｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩４．６ｇ（１４ｍｍｏｌ、０．０５２ｅｑ）を加えて溶解した。さらに、ＮａＣｌＯ・５Ｈ₂Ｏ４９ｇ（３００ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えて１５℃で３時間攪拌した。反応終了液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率は１００％であり、選択率は９５％であった。反応終了液に、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液６９ｇ（５５ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を加えて攪拌し、残存する酸化剤をクエンチした。回収した有機層を¹⁹Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法（内部標準物質；α，α，α−トリフルオロトルエン）で定量したところ、３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・水和物が２００ｍｍｏｌ（定量収率７４％）含まれていた。
３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・水和物の¹Ｈ−ＮＭＲと¹⁹Ｆ−ＮＭＲは、非特許文献３のものと一致した。
本実施例では、目的物のエステル基が加水分解された副生成物は全く観測されず、ジフルオロ酢酸の副生量は２％であった。また、α位の水素原子がクロル化された副生成物も全く観測されなかった。

［実施例４］３，３−ジフルオロピルビン酸エチル・水和物の製造（３，３−ジフルオロ乳酸エチルのＮａＣｌＯ・５Ｈ₂Ｏによる酸化）
３，３−ジフルオロ乳酸エチル１．０ｇ（６．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、テトラｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩０．１１ｇ（０．３２ｍｍｏｌ、０．０４９ｅｑ）とＮａＣｌＯ・５Ｈ₂Ｏ１．２ｇ（７．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えて３０℃で３０分間攪拌した。反応終了液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率は９６％であり、選択率は９７％であった。反応終了液のクーゲルロール蒸留（〜１３０℃／０．８ｋＰａ）により、３，３−ジフルオロピルビン酸エチル・水和物０．９３ｇを得た。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ純度は９４％（５．１ｍｍｏｌ）であり、トータル収率は７８％であった。
３，３−ジフルオロピルビン酸エチル・水和物の¹Ｈ−ＮＭＲと¹⁹Ｆ−ＮＭＲを以下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；テトラメチルシラン、溶媒；重クロロホルム）、δ ｐｐｍ；１．３４（ｔ、３Ｈ）、４．１８（ｂｒ、２Ｈ）、４．３５（ｑ、２Ｈ）、５．８８（ｔ、１Ｈ）。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；ヘキサフルオロベンゼン、溶媒：重クロロホルム）、δ ｐｐｍ；２６．５（ｄ、２Ｆ）。
本実施例では、目的物のエステル基が加水分解された副生成物は全く観測されず、ジフルオロ酢酸の副生量は１％であった。また、α位の水素原子がクロル化された副生成物も全く観測されなかった。

［実施例５］３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチル・エチルヘミケタールの製造（３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチル・水和物のエタノールによるヘミケタール化）
エタノール２５ｇ(５４０ｍｍｏｌ、２０ｅｑ)に、３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチル・水和物５．０ｇ（２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えて室温で２日間攪拌した。反応終了液の単蒸留（〜４４℃／１．５ｋＰａ）により、３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチル・エチルヘミケタール３．９ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲによる目的物とエタノールのモル比は１０：１であり、¹⁹Ｆ−ＮＭＲ純度は９８％（１９ｍｍｏｌ）であり、トータル収率は７０％であった。
３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチル・エチルヘミケタールの¹⁹Ｆ−ＮＭＲを以下に示す。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；トリクロロフルオロメタン、溶媒；重クロロホルム）、δ ｐｐｍ；−８１．９（ｓ、３Ｆ）。

［実施例６］３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・メチルヘミケタールの製造（３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・水和物のオルトギ酸トリメチルによるヘミケタール化）
オルトギ酸トリメチル２．７ｇ(２５ｍｍｏｌ、０．９６ｅｑ)に、３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・水和物４．０ｇ（２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と硫酸０．２５ｇ（２．５ｍｍｏｌ、０．０９６ｅｑ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応終了液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率は１００％であった。反応終了液の単蒸留（〜５９℃／２．１ｋＰａ）により、３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・メチルヘミケタール２．８ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲによる目的物とメタノールのモル比は５５：８であり、¹⁹Ｆ−ＮＭＲ純度は９７％（１８ｍｍｏｌ）であり、トータル収率は６９％であった。
３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・メチルヘミケタールの¹⁹Ｆ−ＮＭＲは、非特許文献３のものと一致した。

［実施例７］３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・メチルヘミケタールの製造（長期保管した３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・水和物のオルトギ酸トリメチルによるヘミケタール化／スキーム２を参照）
水５９ｍｍｏｌ（カールフィッシャー法で測定）を含む３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・水和物の長期保管品（合計３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、副生成物としてジフルオロ酢酸を含む）に、オルトギ酸トリメチル９．９ｇ(９３ｍｍｏｌ、２．９ｅｑ)と硫酸０．７４ｇ（７．５ｍｍｏｌ、０．２３ｅｑ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応終了液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法（内部標準物質；α，α，α−トリフルオロトルエン）で定量したところ、３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・メチルヘミケタールとジフルオロ酢酸メチルがそれぞれ２６ｍｍｏｌ、１．１ｍｍｏｌ（合計２７ｍｍｏｌ）含まれていた。また、反応終了液に水は０．３９ｍｍｏｌ含まれていた。反応終了液の単蒸留（〜６０℃／０．６ｋＰａ）により、３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・メチルヘミケタールと３，３−ジフルオロピルビン酸メチルそれぞれ１９ｍｍｏｌ、４．７ｍｍｏｌを得た。留出液に水は０．１２ｍｍｏｌ含まれていた。また、ジフルオロ酢酸メチルは単蒸留により取り除くことができた。
３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・メチルヘミケタールの¹⁹Ｆ−ＮＭＲは、実施例６のものと同等であった。また、３，３−ジフルオロピルビン酸メチルの¹Ｈ−ＮＭＲと¹⁹Ｆ−ＮＭＲは、非特許文献３のものと一致した。

［実施例８］３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・メチルヘミケタールの製造(３，３−ジフルオロ乳酸メチルのＮａＣｌＯ・５Ｈ₂Ｏによる酸化→３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・水和物のオルトギ酸トリメチルによるヘミケタール化／ワンポット反応)
アセトニトリル７３０ｍＬ（３５０ｍＬ／ｍｏｌ）に、３，３−ジフルオロ乳酸メチル３００ｇ（２．１ｍｏｌ、１．０ｅｑ）とテトラｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩３７ｇ（０．１１ｍｏｌ、０．０５２ｅｑ）を加えて溶解した。さらに、ＮａＣｌＯ・５Ｈ₂Ｏ３９０ｇ（２．４ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を氷冷下で加えて室温で３０分間攪拌した。反応終了液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率は１００％であり、選択率は９６％であった。反応終了液の減圧濃縮により、アセトニトリルを留去した。濃縮残渣に、オルトギ酸トリメチル１６００ｇ（１５ｍｏｌ、７．１ｅｑ）と硫酸１１ｇ（０．１１ｍｏｌ、０．０５２ｅｑ）を氷冷下で加えて室温で４時間３０分攪拌した。反応終了液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率は１００％であった。反応終了液の単蒸留（〜６０℃／０．６ｋＰａ）により、３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・メチルヘミケタールと３，３−ジフルオロピルビン酸メチルの混合物２７０ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲによる目的物と脱アルコール体のモル比は８６：１４であり、¹⁹Ｆ−ＮＭＲ純度は９８％以上（１．６ｍｏｌとする）であり、トータル収率は７６％であった。
３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・メチルヘミケタールの¹⁹Ｆ−ＮＭＲは、実施例６のものと同等であった。また、３，３−ジフルオロピルビン酸メチルの¹Ｈ−ＮＭＲと¹⁹Ｆ−ＮＭＲは、実施例７のものと一致した。

［実施例９］３−クロロ−３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・水和物の製造(３−クロロ−３，３−ジフルオロ乳酸メチルのＮａＣｌＯ・５Ｈ₂Ｏによる酸化)
アセトニトリル４．７ｍＬ（１Ｌ／ｍｏｌ）に、３−クロロ−３，３−ジフルオロ乳酸メチル０．８３ｇ（４．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とテトラｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩０．０８ｇ（０．２４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えて溶解した。さらに、ＮａＣｌＯ・５Ｈ₂Ｏ０．９４ｇ（５．７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を氷冷下で加えて室温で１時間間攪拌した。反応終了液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率は１００％となった。反応終了液に、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液１．２ｇ（０．９５ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を加えて攪拌し、残存する酸化剤をクエンチした。反応液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法（内部標準物質；α，α，α−トリフルオロトルエン）で定量したところ、３−クロロ−３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・水和物が４．５ｍｍｏｌ（定量収率９５％）含まれていた。
３−クロロ−３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・水和物の¹Ｈ−ＮＭＲと¹⁹Ｆ−ＮＭＲを以下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；テトラメチルシラン、溶媒；重クロロホルム）、δ ｐｐｍ；３．９６（ｓ、３Ｈ）、ｇｅｍ−ジオール基のプロトンは帰属できず。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；ヘキサフルオロベンゼン、溶媒；重クロロホルム）、δ ｐｐｍ；９３．８（ｓ、３Ｆ）。

［実施例１０］３，３、４，４，４−ペンタフルオロ−２，２−ジヒドロキシブタン酸メチルの製造(３，３、４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシブタン酸メチルのＮａＣｌＯ・５Ｈ₂Ｏによる酸化)
アセトニトリル１．９ｍＬ（１Ｌ／ｍｏｌ）に、３，３、４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシブタン酸メチル０．３９ｇ（１．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とテトラｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩０．０３２ｇ（０．０９１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えて溶解した。さらに、ＮａＣｌＯ・５Ｈ₂Ｏ０．６８ｇ（４．２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を氷冷下で加えて室温で３０分間攪拌した。反応終了液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率は１００％となった。反応終了液に、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液０．４８ｇ（０．３８ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を加えて攪拌し、残存する酸化剤をクエンチした。反応液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法（内部標準物質；α，α，α−トリフルオロトルエン）で定量したところ、３，３、４，４，４−ペンタフルオロ−２，２−ジヒドロキシブタン酸メチルが１．３ｍｍｏｌ（定量収率７１％）含まれていた。
３，３、４，４，４−ペンタフルオロ−２，２−ジヒドロキシブタン酸メチルの¹Ｈ−ＮＭＲと¹⁹Ｆ−ＮＭＲを以下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；テトラメチルシラン、溶媒；重クロロホルム）、δ ｐｐｍ；３．８７（ｓ、３Ｈ）、ｇｅｍ−ジオール基のプロトンは帰属できず。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；ヘキサフルオロベンゼン、溶媒；重クロロホルム）、δ ｐｐｍ；３６．８（ｓ、２Ｆ）、８２．６（ｓ、３Ｆ）。

［実施例１１］３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチルの製造（３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチル・水和物の濃硫酸による脱水）
濃硫酸５．２ｇ（５３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を９７℃に加熱した。減圧（１３．５〜３．３ｋＰａ）下に３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチル・水和物５．０ｇ（２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を滴下しながら留出物を抜き出すことにより、３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチル１．７ｇを得た。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ純度は１００％（１０ｍｍｏｌ）であり、収率は３７％であった。
３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチルの¹Ｈ−ＮＭＲと¹⁹Ｆ−ＮＭＲは、特開昭６３−０３５５３８号公報のものと一致した。

［実施例１２］３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチルの製造（３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチル・エチルヘミケタールの濃硫酸による脱エタノール）
濃硫酸５．７ｇ（５８ｍｍｏｌ、４．１ｅｑ）を９７℃に加熱した。減圧（６．６〜２．２ｋＰａ）下に３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチル・エチルヘミケタール３．１ｇ（１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を滴下しながら留出物を抜き出すことにより、３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチル１．６ｇを得た。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ純度は１００％（９．４ｍｍｏｌ）であり、収率は６７％であった。
３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチルの¹Ｈ−ＮＭＲと¹⁹Ｆ−ＮＭＲは、実施例１１のものと一致した。

［実施例１３］３，３−ジフルオロピルビン酸メチルの製造（３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・水和物のトリフルオロ酢酸無水物による脱水）
シクロペンチルメチルエーテル２．０ｍＬ（０．３１ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・水和物１．０ｇ（６．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えて溶解した。さらに、ピリジン１．１ｇ（１４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）とトリフルオロ酢酸無水物１．５ｇ（７．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えて１０℃で１時間攪拌した。反応終了液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率は１００％であり、選択率は７６％であった。
３，３−ジフルオロピルビン酸メチルの¹Ｈ−ＮＭＲと¹⁹Ｆ−ＮＭＲは、実施例７のものと一致した。

［実施例１４］３，３−ジフルオロピルビン酸メチルの製造（３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・水和物と３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・メチルヘミケタール混合物の五酸化二リンによる脱水）
３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・水和物０．５ｇ（３．３ｍｍｏｌ）と３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・メチルヘミケタール７４．５ｇ（４３８ｍｍｏｌ）の混合物に対して、五酸化二リン３１．３ｇ（２２１ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を室温でゆっくりと添加した。添加時の発熱により内温は４３℃まで上昇した。その後、さらに８０℃で６時間撹拌し、その後単蒸留（８１℃／１０ｋＰａ）を行うことにより、３，３−ジフルオロピルビン酸メチル５４．７ｇを得た。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ純度は１００％（３９６ｍｍｏｌ）であり、収率は９０％であった。
３，３−ジフルオロピルビン酸メチルの¹Ｈ−ＮＭＲと¹⁹Ｆ−ＮＭＲは、実施例７のものと一致した。

［比較例１］３，３−ジフルオロ乳酸メチルの酸化（特許文献１の例６の反応条件を採用）
塩化メチレン１８ｍＬ（２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、３，３−ジフルオロ乳酸メチル１．０ｇ（７．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド０．１１ｇ（０．３４ｍｍｏｌ、０．０４８ｅｑ）を加えて溶解した。さらに、１２質量％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液８．８ｇ（１４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えて２８℃で４時間激しく攪拌した（反応は２相系）。反応終了液を分液し、水層を塩化メチレンで抽出して分液した有機層と合わせた。回収した有機層を¹⁹Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法（内部標準物質；α，α，α−トリフルオロトルエン）で定量したところ、３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・水和物が１．１ｍｍｏｌ含まれていた。定量収率は１５％であった。因みに、回収した水層を¹⁹Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法（内部標準物質；トリフルオロメタンスルホン酸カリウム）で定量したところ、３，３−ジフルオロピルビン酸・水和物とジフルオロ酢酸がそれぞれ１．６ｍｍｏｌ、０．６ｍｍｏｌ含まれていた。
３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・水和物の¹Ｈ−ＮＭＲと¹⁹Ｆ−ＮＭＲは、実施例３のものと一致した。また、３，３−ジフルオロピルビン酸・水和物の¹⁹Ｆ−ＮＭＲを以下に示す。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；トリクロロフルオロメタン、溶媒：重水）、δ ｐｐｍ；−１３４．９（ｄ、２Ｆ）。

［比較例２］１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールの酸化（本発明の好適な反応条件を採用）
アセトニトリル４．４ｍＬ（１．０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール０．５０ｇ（４．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とテトラｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩０．０７４ｇ（０．２２ｍｍｏｌ、０．０５０ｅｑ）を加えて溶解した。さらに、ＮａＣｌＯ・５Ｈ₂Ｏ０．８６ｇ（５．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応終了液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、１，１，１−トリフルオロアセトンまたは該水和物は全く観測されなかった。

［比較例３］１，１−ジフルオロ−２−プロパノールの酸化（本発明の好適な反応条件を採用）
アセトニトリル５．２ｍＬ（１．０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、１，１−ジフルオロ−２−プロパノール０．５０ｇ（５．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えて溶解した。さらに、ＮａＣｌＯ・５Ｈ₂Ｏ１．０ｇ（６．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応終了液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、１，１−ジフルオロアセトンまたは該水和物は全く観測されなかった。

［比較例４］３，３，３−トリフルオロ乳酸の酸化（減炭によるトリフルオロ酢酸の副生）
３，３，３−トリフルオロ乳酸０．８５ｇ（５．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、１２質量％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液５．９ｇ（９．５ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）を加えて室温で２時間激しく攪拌した。反応終了液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率は４５％であり、トリフルオロ酢酸が２７％副生していた。本来の酸化生成物と考えられる３，３，３−トリフルオロピルビン酸・水和物は全く観測されなかった。

［参考例１］３，３−ジフルオロ乳酸メチルと３，３−ジフルオロ乳酸エチルの調製（特許文献２を参考にして３，３−ジフルオロ乳酸アミドを調製）
水１９０ｍＬ（１．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、３，３−ジフルオロ乳酸アミド２０ｇ（１６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と硫酸７８ｇ（８００ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えて１００℃で２０時間攪拌した。反応終了液を２−メチルテトラヒドロフランで抽出し、回収した有機層を減圧濃縮することにより、３，３−ジフルオロ乳酸１６ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を得た。収率は８１％であった。
メタノール３．８ｇ（１２０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）に、３，３−ジフルオロ乳酸１０ｇ（７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、オルトギ酸トリメチル１３ｇ（１２０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）と硫酸１．２ｇ（１２ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応終了液の単蒸留（〜４４℃／０．６ｋＰａ）により、３，３−ジフルオロ乳酸メチル９．７ｇ（６９ｍｍｏｌ）を得た。収率は８７％であった。
３，３−ジフルオロ乳酸メチルの¹Ｈ−ＮＭＲと¹⁹Ｆ−ＮＭＲを以下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；テトラメチルシラン、溶媒；重クロロホルム）、δ ｐｐｍ；３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｄｄｄ、１Ｈ）、５．９６（ｄｔ、１Ｈ）、ヒドロキシル基のプロトンは帰属できず。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；ヘキサフルオロベンゼン、溶媒；重クロロホルム）、δ ｐｐｍ；３１．３（ｄｄｄ、１Ｆ）、３２．７（ｄｄｄ、１Ｆ）。
同様にエチルエステル化することにより、３，３−ジフルオロ乳酸エチルを調製することができた。
３，３−ジフルオロ乳酸エチルの¹Ｈ−ＮＭＲと¹⁹Ｆ−ＮＭＲを以下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；テトラメチルシラン、溶媒；重クロロホルム）、δ ｐｐｍ；１．２８（ｔ、３Ｈ）、４．２８（ｄｑ、２Ｈ）、４．３５（ｄｄｄ、１Ｈ）、５．９２（ｄｔ、１Ｈ）、ヒドロキシル基のプロトンは帰属できず。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；ヘキサフルオロベンゼン、溶媒；重クロロホルム）、δ ｐｐｍ；３１．３（ｄｄｄ、１Ｆ）、３２．８（ｄｄｄ、１Ｆ）。

［参考例２］３−クロロ−３，３−ジフルオロ乳酸メチルの調製
特許文献２を参考にして参考例１と同様の手法で２−クロロ−２，２−ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール４．５ｇ（２８ｍｍｏｌ）から３−クロロ−３，３−ジフルオロ乳酸アミドを調製した。これに水３２ｍＬ（１．１ｍＬ／ｍｍｏｌ）と、硫酸１３．６ｇ（１３５ｍｍｏｌ、４．８ｅｑ）を加えて還流下、８０時間攪拌した。反応終了液を２−メチルテトラヒドロフランで抽出し、回収した有機層を硫酸ナトリウムで脱水、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノール１０．３ｇ（３２１ｍｍｏｌ）と、オルトギ酸トリメチル４．９ｇ（４６．１ｍｍｏｌ）と硫酸０．２ｇ（２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２２時間攪拌した。反応終了液の単蒸留（〜４８℃／２．８ｋＰａ）により、３−クロロ−３，３−ジフルオロ乳酸メチル１．７ｇ（９．７ｍｍｏｌ）を得た。収率は３５％であった。
３，３−ジフルオロ乳酸メチルの¹Ｈ−ＮＭＲと¹⁹Ｆ−ＮＭＲを以下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；テトラメチルシラン、溶媒；重クロロホルム）、δ ｐｐｍ；３．９３（ｓ、３Ｈ）、４．５６（ｄｄ、１Ｈ）、ヒドロキシル基のプロトンは帰属できず。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；ヘキサフルオロベンゼン、溶媒；重クロロホルム）、δ ｐｐｍ；９９．５（ｄｄ、１Ｆ）、１０１．（ｄｄ、１Ｆ）。

［参考例３］３，３、４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシブタン酸メチルの調製
参考例２と同様の手法により２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−メトキシ−１−プロパノール９．０ｇ（４９．８ｍｍｏｌ）から３，３、４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシブタン酸を合成した。これにメタノール２３．８ｇ（７４１ｍｍｏｌ）と、オルトギ酸トリメチル１０．６ｇ（９９．６ｍｍｏｌ）と硫酸０．５ｇ（５．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。その後、オルトギ酸トリメチル５．０ｇ（４７．１ｍｍｏｌ）を追加してオイルバスで５０℃に加熱して２．５時間攪拌した。反応終了液を単蒸留（〜４３℃／４．０ｋＰａ）により３，３、４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシブタン酸メチル５．８ｇ（目的物含量２２．０ｍｍｏｌ）を得た。収率４４％であった。
３，３、４，４，４−ペンタフルオロ−２−ヒドロキシブタン酸メチルの¹Ｈ−ＮＭＲと¹⁹Ｆ−ＮＭＲを以下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；テトラメチルシラン、溶媒；重クロロホルム）、δ ｐｐｍ；３．９３（ｓ、３Ｈ）、４．５６（ｄｄ、１Ｈ）、ヒドロキシル基のプロトンは帰属できず。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；ヘキサフルオロベンゼン、溶媒；重クロロホルム）、δ ｐｐｍ；８０．１（ｓ、３Ｆ）、４１．２（ｄｄｄ、１Ｆ）、３４．５（ｄｄｄ、１Ｆ）。

［参考例４］３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチル・メチルヘミケタールの反応性を調査
トルエン８３ｍＬ（１．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、３，３，３−トリフルオロピルビン酸エチル・メチルヘミケタール１２ｇ（５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とエチレンジアミン３．５ｇ（５８ｍｍｏｌ、０．９８ｅｑ）を氷冷下で加えて室温で１５時間攪拌した（結晶析出）。反応終了液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率は１００％であった。反応終了液の減圧濃縮により、トルエンの一部を留去した。析出した結晶を濾過し、トルエンで洗浄して乾燥することにより、下記式で示されるトリフルオロヘミアミナールアミド閉環体１１ｇ（６０ｍｍｏｌ）を得た。収率は定量的であった。

トリフルオロヘミアミナールアミド閉環体の¹Ｈ−ＮＭＲと¹⁹Ｆ−ＮＭＲを以下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ（標準物質；テトラメチルシラン、溶媒；重ジメチルスルホキシド）、δ ｐｐｍ；２．８１（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｂｒ、１Ｈ）、７．００（ｂｒ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（標準物質；ヘキサフルオロベンゼン、溶媒；重ジメチルスルホキシド）、δ ｐｐｍ；８２．８（ｓ、３Ｆ）。

［参考例５］３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・メチルヘミケタールの反応性を調査
トルエン８３ｍＬ（１．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・メチルヘミケタール１０ｇ（５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とエチレンジアミン３．５ｇ（５８ｍｍｏｌ、０．９８ｅｑ）を氷冷下で加えて室温で１５時間攪拌した（結晶析出）。反応終了液を¹⁹Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率は１００％であった。反応終了液の減圧濃縮により、トルエンの一部を留去した。析出した結晶を濾過し、トルエンで洗浄して乾燥することにより、下記式で示されるジフルオロヘミアミナールアミド閉環体９．８ｇ（５９ｍｍｏｌ）を得た。収率は定量的であった。

ジフルオロヘミアミナールアミド閉環体の¹Ｈ−ＮＭＲと¹⁹Ｆ−ＮＭＲを以下に示す。
¹Ｈ−ＮＭＲ（標準物質；テトラメチルシラン、溶媒；重ジメチルスルホキシド）、δ ｐｐｍ；２．８１（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、４Ｈ）、５．９４（ｔ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（標準物質；ヘキサフルオロベンゼン、溶媒；重ジメチルスルホキシド）、δ ｐｐｍ；１７．７（ｄｄ、１Ｆ）、３６．１（ｄｄ、１Ｆ）。

［参考例６］３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・メチルヘミケタールの反応性を調査
トルエン１４ｍＬ（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、３，３−ジフルオロピルビン酸メチル・メチルヘミケタール１．６ｇ（９．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とエチレンジアミン０．５８ｇ（９．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を氷冷下で加えて室温で１５時間攪拌した（結晶析出）。さらに、パラトルエンスルホン酸一水和物０．１７ｇ（０．８９ｍｍｏｌ、０．０９５ｅｑ）を加えてディーン・スタークを用いて１３０℃で３時間共沸脱水した。反応終了液をアセトニトリルで均一溶解して¹⁹Ｆ−ＮＭＲによる内部標準法（内部標準物質；α，α，α−トリフルオロトルエン）で定量したところ、下記式で示されるジフルオロイミノアミド閉環体が０．９９ｇ（６．７ｍｍｏｌ）含まれていた。定量収率は７１％であった。

ジフルオロイミノアミド閉環体の¹⁹Ｆ−ＮＭＲを以下に示す。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（標準物質；ヘキサフルオロベンゼン、溶媒；重クロロホルム）、δ ｐｐｍ；３８．０（ｄ、２Ｆ）。

本発明で対象とする含フッ素α−ケトカルボン酸エステル類は、医農薬中間体として利用できる。

Claims

一般式［１］で示される含フッ素α−ヒドロキシカルボン酸エステルをＮａＣｌＯ・５Ｈ _２ＯまたはＣａ（ＣｌＯ） _２・ｎＨ _２Ｏ［式中、ｎは０から３の整数を表す。］と反応させることにより、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物を製造する方法。

［式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子またはハロアルキル基を表し、Ｒ^２はアルキル基または置換アルキル基を表す。］

［式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子またはハロアルキル基を表し、Ｒ^２はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
一般式［１］で示される含フッ素α−ヒドロキシカルボン酸エステルのＲ^１が水素原子であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の方法。
反応溶媒を用いずに反応させることを特徴とする、請求項１乃至請求項３の何れか１項に記載の方法。
請求項１乃至請求項４の何れか１項に記載の方法により、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物を製造し、次に該エステル・水和物を脱水剤と反応させることにより、一般式［３］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステルを製造する方法。

［式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子またはハロアルキル基を表し、Ｒ^２はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
脱水剤が五酸化二リンまたは濃硫酸であることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
請求項１乃至請求項４の何れか１項に記載の方法により、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物を製造し、次に該エステル・水和物を、一般式［４］で示される低級アルコールと反応させることにより、一般式［５］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・ヘミケタールを製造する方法。

［式中、Ｒ^３は炭素数１から４のアルキル基を表す。］

［式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子またはハロアルキル基を表し、Ｒ^２はアルキル基または置換アルキル基を表し、Ｒ^３は炭素数１から４のアルキル基を表す。］
一般式［４］で示される低級アルコールのＲ^３がメチル基またはエチル基であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物のＲ^２と、一般式［４］で示される低級アルコールのＲ^３が同一のアルキル基であることを特徴とする、請求項７または請求項８に記載の方法。
請求項１乃至請求項４の何れか１項に記載の方法により、一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物を製造し、次に該エステル・水和物を、一般式［６］で示されるオルトカルボン酸トリアルキルと反応させることにより、一般式［５］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・ヘミケタールを製造する方法。

［式中、Ｒ^３は炭素数１から４のアルキル基を表し、Ｒ^４は水素原子、メチル基またはエチル基を表す。］

［式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子またはハロアルキル基を表し、Ｒ^２はアルキル基または置換アルキル基を表し、Ｒ^３は炭素数１から４のアルキル基を表す。］
一般式［６］で示されるオルトカルボン酸トリアルキルのＲ^３がメチル基またはエチル基であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物のＲ^２と、一般式［６］で示されるオルトカルボン酸トリアルキルのＲ^３が同一のアルキル基であることを特徴とする、請求項１０または請求項１１に記載の方法。
一般式［２］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・水和物から、一般式［５］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・ヘミケタールを製造する前記反応を、酸触媒の存在下に行うことを特徴とする、請求項７乃至請求項１２の何れか１項に記載の方法。
請求項７乃至請求項１３の何れか１項に記載の方法により、一般式［５］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステル・ヘミケタールを製造し、該エステル・ヘミケタールを脱アルコール剤と反応させることにより、一般式［３］で示される含フッ素α−ケトカルボン酸エステルを製造する方法。

［式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子またはハロアルキル基を表し、Ｒ^２はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
脱アルコール剤が五酸化二リンまたは濃硫酸であることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。